CN101675944A - 含有黄杞叶提取物的组合物及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种器官移植排斥反应中使用的特异性的中药免疫抑制剂，并提供了用于改善药物溶出度和生物利用度的药物制备方法，包括将药物微粉化处理至微米级和表面活性剂分散处理，可明显提高药物的溶出度，从而提高其生物利用度。按照本发明，黄杞叶提取物可以制备成不同的剂型形式。
Description
技术领域
本发明提供了一种抗器官移植排斥反应的药物组合物，具体地说是含有黄杞叶提取物的药物组合物。
背景技术
黄杞叶为胡桃科植物黄杞(Engelhardia roxburghiana Wall.)的干燥叶。该植物分布于广东、广西、云南等省，资源丰富。具有清热止痛之功效，用于治疗感冒发热、疝气腹痛。民间常作茶饮，可预防高血压，并有降血脂作用。黄杞叶中的黄酮类化合物具有降低胆固醇和降血脂的作用、具有抗氧化和自由基清除的作用和降糖的功效，还有报道其具有抗癌作用。
我们的研究发现黄杞叶提取物达到一定剂量时具有免疫抑制作用，能做为器官移植排斥反应的免疫抑制剂使用，此提取物中主要为黄酮类化合物，同时我们的研究发现黄杞叶提取物微溶于水。鉴于黄杞叶提取物有效剂量大，溶解度小的特点，提高此药物的溶解度，促进其在胃肠道的吸收是提高其生物利用度的关键。
发明内容
本发明提供了一种药物组合物，含有黄杞叶提取物250-5000mg。
申请人经过动物体内试验和体外试验，通过选择经典的器官移植抗排斥反应药效评价模型-小鼠同种异体心脏移植，发现黄杞叶提取物的有效剂量为75mg/kg-500mg/kg，根据药效学动物与人体应用剂量的估算，换算成人体施用剂量在500-5000mg/天之间。为了减少服用次数或每次服用的药剂数量，必须制备单剂量比较大的制剂，以单位制剂中有黄杞叶提取物250-5000mg为宜，优选500-5000mg，最佳为1000-2000mg。
本发明所公开的药物组合物所含有黄杞叶提取物是从黄杞叶中提取、分离、纯化而得到的，包括落新妇苷、异落新妇苷、新异落新妇苷、新落新妇苷、黄杞苷、槲皮苷、紫杉素等黄酮苷类化合物及其相关的苷元，提取物中总黄酮的含量在50-100％之间。
黄杞叶提取物还具有溶解度小的特点，本发明公开了一种改善了黄杞叶提取物体外溶出度的方法，包括原料微粉化至微米级或加入表面活性剂增溶，增加体外溶出度，以提高其生物利用度，具体地为可在微粉处理前加入表面活性剂，或微粉处理后加入表面活性剂，也可以只加表面活性剂而不进行微粉处理。
本发明黄杞叶提取物的微粉化使用药剂学上应用的各种粉碎设备包括球磨机、冲式击式粉碎机、气流粉碎机等设备用物理的方式进行粉碎，要求经微粉化后的提取物中85％的粒度直径小于50μm。
在本发明的微粉化黄杞叶提取物中使用的表面活性剂选自亲水亲油平衡值范围为4-16之间非离子型表面活性剂，包括蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、泊洛沙姆类等。根据蔗糖脂肪酸酯的HLB值偏大的特点，优选蔗糖脂肪酸酯为表面活性剂。
本发明中表面活性物质重量百分比为1％-10％。
本发明公开的药物组合物为口服制剂，活性成分可以是黄杞叶提取物、黄杞叶提取物中加入1％-10％的表面活性剂、黄杞叶提取物微粉化、黄杞叶提取物加入表面1％-10％的活性剂后再微粉化。优选杞叶提取物微粉化及加入表面活性剂后再微粉化。
本发明加入方法可以是将表面活性剂与提取物混合一起粉碎和微粉化，或者将表面活性剂与提取物分别粉碎和微粉化后再混合一起。
本发明所公开的药物组合物可以制成片剂、胶囊、液体胶囊、颗粒剂、干混悬剂、乳剂、糖浆剂、散剂等剂型。按常规制剂方法制备。
附图说明
图1经处理的黄杞叶提取物与未经处理的黄杞叶提取物体外溶出度比较曲线
具体实施方式
通过以下实例来对本发明做进一步具体说明，但并不仅限于以下实例。
实施例1：黄杞叶提取物小鼠体内抗排斥反应实验
以小鼠同种异体心脏模型考查黄杞叶提取物的有效施用剂量。以C57BL/6小鼠为受者，受者小鼠麻醉后固定在简易手术台上，采用纵行切口，上至下颌骨下至锁骨，暴露右侧颈部。切除下颌腺体及部分切除胸锁乳突肌，游离右侧颈外静脉，结扎后，近心端用血管夹封闭血流，近结扎端切断，50U/ml肝素生理盐水冲洗。尽可能游离颈内动脉，远心端结扎后，近心端用血管夹阻断血流，于结扎点的近心端切断，50U/ml肝素生理盐水冲洗，安装0.4mm内径的Cuff，用11-0的缝线固定。将供心的装好Cuff的左肺动脉套入受者右侧颈外静脉，10-0的缝线固定，将受者的装好Cuff的颈内动脉套入供心的主动脉，10-0的缝线固定。在热盐水迅速复温的同时，开放血流。开放血流后，迅速恢复窦性心率。7-0的缝线缝合关闭切口。采用直接观察好颈部触摸法判断移植心脏的心跳。
以健康BALB/c小鼠作为供体、C57BL/6小鼠为受体，将其随机分为5组，每组各10只，进行血管化的小鼠颈部同种心脏移植，移植后分为以下组进行不同的治疗，术后每日通过观察颈部移植心脏的跳动及颈部触诊确定移植心脏跳动的强度及频率，记录心脏存活时间。对照组、给药量分别为50mg/kg/d、75mg/kg/d、200mg/kg/d和500mg/kg/d的剂量组，心脏移植物存活时间依次为8天、10天、13天、20.5天和60天，结果发现与对照组相比，黄杞叶提取物能有效的延长移植心脏的存活。根据人与小鼠服用剂量间的估算关系，初定人的服用量为5005000mg/人/天。
实施例2：原料微粉化
黄杞叶经提取，将提取物粉末用100目药筛过筛得到原料A，直接经气流粉碎使粒径85％小于50μm，得到微粉化原料C；
实施例3：原料微粉化
黄杞叶经提取，将提取物粉末用100目药筛过筛得到原料A，在原料A里加入5％蔗糖脂肪酸酯混合后得到原料B，气流粉碎处理使粒径85％小于50μm，得到原料D。
实施例4：片剂
处方
| 组分 | 用量 |
| 原料A | 500g |
| 蔗糖脂肪酸酯 | 50g |
| 糊精 | 80g |
| 共制成 | 1000片 |
制备方法：
将原料A与辅料混匀，加入水、乙醇或不同比例的醇水溶液制粒，烘干，过20目筛整粒，压片，即得。
实施例5：胶囊剂
处方
| 组分 | 用量 |
| 原料B | 250g |
| 糊精蔗糖脂肪酸酯 | 100g |
| 共制成 | 1000粒 |
制备方法：
将原料B与辅料混匀，加入水、乙醇或不同比例的醇水溶液制粒，烘干，过20目筛整粒，装胶囊，即得。
实施例6：干混悬剂
处方
| 组分 | 用量 |
| 原料C | 1500g |
| 泊洛沙姆188 | 200g |
| 糊精 | 200g |
| 羧甲基纤维素钠 | 100g |
| 滑石粉 | 40g |
| 共制成 | 1000包 |
制备方法：
将原料C与辅料混匀，加入水、乙醇或不同比例的醇水溶液制粒，烘干，过40目筛整粒，加入滑石粉混匀，分装，即得。
实施例7：液体胶囊
处方
| 组分 | 用量 |
| 原料D | 1500g |
| 大豆油 | 800ml |
| 乙醇 | 适量 |
| 巴西棕榈蜡 | 5g |
| 共制成 | 1000粒 |
制备方法：
将大豆油加热至60℃，加入巴西棕榈蜡等粘度调节剂，搅拌至溶解；将原料D溶于适量乙醇中，倒入大豆油中，高速搅拌至混悬均匀，继续搅拌15min，注入胶囊壳中，密封，包装，即得。
实施例8：咀嚼片
处方
| 组分 | 用量 |
| 原料D | 1500g |
| 蔗糖 | 100g |
| 糊精 | 200g |
| 微晶纤维素 | 100g |
| 甜菊素 | 10g |
| 硬脂酸镁 | 10g |
| 共制成 | 1000片 |
制备方法：
将原料D与辅料(除硬脂酸镁外)混匀，加入水、乙醇或不同比例的醇水溶液制粒，烘干，过20目筛，加入硬脂酸镁，混匀，异型冲压片，包装，即得。
实施例9：糖浆剂
处方
| 组分 | 用量 |
| 原料D | 1500g |
| 乙醇 | 1500g |
| 单糖浆 | 加至10000ml |
| 共制成 | 1000瓶 |
制备方法：
将原料D溶于乙醇中，再加单糖浆至10000ml，分装，即得。
实施例10：乳剂
处方
| 组分 | 用量 |
| 原料C | 1500g |
| 乙醇 | 1500g |
| 植物油 | 5000ml |
| 卵黄 | 10g |
| 加水至 | 10000ml |
| 共制成 | 1000瓶 |
制备方法：
将原料C溶于乙醇中，将卵黄溶于植物油中，两者混合，加水至10000ml，同时高速搅拌至乳化均匀，继续搅拌15min，分装，即得。
实施例11：散剂
处方
| 组分 | 用量 |
| 原料C | 2000g |
| 滑石粉 | 40g |
| 共制成 | 1000包 |
制备方法：
将原料C与滑石粉混和打粉，分装，即得。
实施例12：颗粒剂
处方
| 组分 | 用量 |
| 原料C | 5000g |
| 蔗糖 | 200g |
| 糊精 | 200g |
| 共制成 | 1000包 |
制备方法：
将原料C与辅料混匀，加入水、乙醇或不同比例的醇水溶液制粒，烘干，过20目筛整粒，分装，即得。
实施例13：微粉化及表面活性物质对药物体外溶出度的作用
取实施例1及实施例2中制备的原料A(附图中的“提取物”)、B(附图中的“提取物+SE”)、C(附图中的“提取物微粉化”)和D(附图中的“提取物+SE微粉化)，照实施例5中方法制备胶囊，进行体外溶出度比较，根据2005版《中国药典》二部附录(XXC)溶出度测定方法，选择篮法，溶出介质为900ml纯水，对未处理和处理过的样品进行体外溶出度比较，取样样品用紫外分光光度计测定，根据黄杞叶提取物的紫外吸收图谱特点，选择测定最大吸收波长为290nm进行测定，结果附图1所示，微粉化处理和加入同时表面活性剂的样品能明显的提高黄杞叶提取物的体外溶出度。
Claims (8)
1.一种抗器官移植排斥反应的药物组合物，含有黄杞叶提取物250-5000mg。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征是所述的黄杞叶提取物中总黄酮含量为50％-100％。
3.如权利要求1或2所述的药物组合物，其特征是黄杞叶提取物中85％的粒度小于50μm。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征是微粉化处理前或后加入1％-10％表面活性剂。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其特征是表面活性剂为亲水亲油平衡值在4-16之间的非离子型表面活性剂。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征是表面活性剂为蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚或泊洛沙姆类。
7.如权利要求1所述的药物组合物，为口服制剂。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其特征是所述的口服制剂为：颗粒剂、片剂、胶囊、干混悬剂、液体胶囊、咀嚼片、乳剂或散剂。
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