发明内容
本发明目的是提供一种新的兽用抗病毒退热药物组合物,该组合物具有抗病毒作用,对猪圆环病毒II型、猪流感病毒、鸡新城疫病毒(NDV)等多种病毒感染均有很好的防治作用;本发明药物为中西复方,协同增效,比单方化药制剂和纯中药制剂的解热效果都好,且药效持久,不反弹。
本发明的目的是通过如下技术方案实现的:
本发明提供一种兽用抗病毒退热药物组合物,其药物成分由柴胡、桂枝、板蓝根、葛根、金银花、安乃近组成。
本发明的药物组合物中各药物成分的重量份配比为:柴胡1~8份、桂枝1~6份、板蓝根1~12份、葛根1~8份、金银花1~6份、安乃近1~5份。
进一步,上述各药物成分的重量份配比为:柴胡2~5份、桂枝2~5份、板蓝根3~7份、葛根2~5份、金银花2~5份、安乃近2~4份。
更进一步,上述各药物成分的重量份配比为:柴胡4份、桂枝3份、板蓝根5份、葛根4份、金银花3份、安乃近3份。
本发明的药物组合物可以制成其它剂型,但为更好的达到本发明的效果,本发明的药物组合物优选注射剂或口服制剂。
其中,所述的口服制剂为口服液、颗粒剂或粉剂。
本发明的药物组合物可按照常规的制剂制备方法处理各原料后制得,必要时可再加入适量的动物医学可接受的其他药用辅料。
其中,所述的辅料包括附加剂、填充剂(稀释剂)、助流剂、粘合剂、矫味剂等。
所述的附加剂包括:抑菌剂、增溶剂、助溶剂及pH调节剂及抗氧化剂等,附加剂可以是吐温80、苯甲醇、苯甲酸,乙醇、丙二醇、丙三醇、聚乙二醇类、尼泊金类、盐酸、枸橼酸或氢氧化钠(钾)、碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸盐、枸橼酸盐、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、乙二胺四乙酸二钠等中的一种一种、两种或两种以上混合。
所述的填充剂为乳糖、蔗糖粉、壳聚糖、滑石粉、淀粉、羧甲基淀粉钠、糊精、脱脂米糠、麦糠粉、麸皮、玉米芯粉、稻壳粉、小麦粗粉和大豆皮粉等中的一种一种、两种或两种以上混合。
所述的助流剂为滑石粉、微粉硅胶的一种或两种混合。
所述的粘合剂为羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、糊精、聚乙二醇类辅料中的一种一种、两种或两种以上混合。
所述的矫味剂为蔗糖、乳糖、葡萄糖、甜菊糖、甜菜碱、甜蜜素、三氯蔗糖、糖精钠、木糖醇、蛋白糖、果糖、柠檬油酪酸、乳酸丁酯、乳酸乙酯、茴香油、槟榔籽油和大葱油、香橙粉中的一种一种、两种或两种以上混合。
本发明的兽用抗病毒退热药物组合物注射剂和口服液的制备可按如下方法进行:1)将柴胡、桂枝、金银花分别粉碎,混合,加水浸泡后提取挥发油,备用;2)在1)中提取挥发油后的药渣、药液混合物中加入板蓝根,加水煎煮2~3次。合并煎液,浓缩,醇沉2次,回收乙醇,即得提取液,冷藏备用;3)将葛根用60%乙醇回流提取3次,合并三次提取液,回收乙醇后在提取液中加乙醇,使醇含量达70%,静置沉淀,过滤,滤液回收乙醇,即得葛根提取液,备用;4)取适量注射用水边加热边搅拌,加入抗氧化剂溶解后,降温至40℃以下,加入1)中提取的挥发油、2)和3)中所制备的提取液,搅拌均匀,加入适当的助溶剂使溶液澄明,再加入安乃近,在充氮状态下迅速搅拌至完全溶解,调pH值,过滤,分装,充氮,封口,灭菌,即得注射剂和口服液。
本发明的兽用抗病毒退热药物组合物颗粒剂的制备可按如下方法进行:1)将柴胡、桂枝、金银花分别粉碎,混合,置入挥发油提取器中,加水浸泡后提取挥发油,在挥发油中加入辅料环糊精,制备成环糊精包合物备用;2)在提取挥发油后的药渣、药液混合物中再加入板蓝根,煎煮两次,合并煎煮液,浓缩,醇沉,过滤,滤液回收乙醇后直接喷雾干燥成浸膏粉,或浓缩成膏后再减压真空烘干,粉碎成浸膏粉;3)将葛根用60%乙醇回流提取3次,合并三次提取液,回收乙醇。加乙醇,使醇含量达70%,静置沉淀,过滤,滤液回收乙醇后直接喷雾干燥成浸膏粉,或浓缩成膏后再减压真空烘干,粉碎成浸膏粉;4)将1)中制得的挥发油包合物、2)和3)中制得的浸膏粉与安乃近原粉充分混合,可拌入适量的矫味剂和润湿剂,置于混合机中搅拌制成软材。然后制粒,干燥,整粒,分装,即得。
本发明的兽用抗病毒退热药物组合物粉剂的制备可按如下方法进行:
粉剂制备方法(1):按照上述制备颗粒剂的制备方法制备挥发油环糊精包合物,两种浸膏粉后,将包合物、浸膏粉与安乃近原粉充分混合,然后加入矫味剂、填充剂至全量,充分混匀,过50目筛,分装,即得。
粉剂制备方法(2):将柴胡、桂枝、板蓝根、葛根、金银花分别烘干,粉碎成50~300目的粉末,加入安乃近后混合,可同时加入淀粉或微粉硅胶改善流动性,充分混匀,分装,即得。
与现有技术相比,本发明的有益效果是:
1、抗病毒作用:临床试验证明:本发明药物对猪圆环病毒II型、猪流感病毒、鸡新城疫病毒(NDV)等多种病毒感染均有很好的防治作用;
2、解热作用:本发明药物为中西复方,协同增效。试验证明,本发明药物比单方化药制剂和纯中药制剂的解热效果都好。用药后能将动物体温降至正常水平,有效率达到90%以上,而且药效持久,不反弹;
3、毒副作用小:三倍剂量用药也未见毒副反应,而且在应用本发明药物治疗畜禽疾病的过程中未发现明显不良反应;
4、成本低:组方中化药安乃近价格低廉,中药为常见药材,而且中西复方制剂的用量比传统的中药用量少,施用方便,在较低的成本下即能达到更好的效果。
通过下列实施例将更具体的说明本发明,但是应理解所述实施例仅是为了说明本发明,而不是以任何方式限制本发明的范围。
具体实施方式
实施例1
本实施例药物由以下原料制得:柴胡4000g、桂枝3000g、板蓝根5000g、葛根4000g、金银花3000g、安乃近3000g。
制备过程如下:1)将柴胡、桂枝、金银花、分别粉碎,混合,置于挥发油提取器中,加水浸泡2h,加水量为药材总量的4倍以上。煮沸回流6h以上,提取挥发油,备用;2)在1)中提取挥发油后的药渣、药液混合物中加入板蓝根,加水煎煮3次,每次加煎煮水量为药材总重量的4倍以上。合并煎液,浓缩至药材总重量的0.5倍,加入乙醇,使醇含量达60%,静置沉淀12h,过滤,滤液再加入乙醇,使醇含量达70%,静置沉淀12h,回收乙醇,即得提取液,冷藏备用;3)将葛根用60%乙醇回流提取3次,合并三次提取液,回收乙醇后在提取液中加入乙醇,使醇含量达70%,静置沉淀,过滤,滤液回收乙醇即得葛根提取液,备用;4)取适量注射用水,在边加热边搅拌的情况下加入抗氧化剂亚硫酸氢钠20g溶解后,降温至40℃以下,加入1)中提取的挥发油、2)和3)中所制备的提取液,搅拌均匀,加入少量吐温80搅拌至溶液澄明,再加入安乃近,在充氮状态下迅速搅拌至完全溶解,调pH值,加注射用水至总量10000ml。过滤,分装,充氮,封口,灭菌,即得注射液。
实施例2
本实施例药物由以下原料制得:柴胡1000g、桂枝1000g、板蓝根1000g、葛根1000g、金银花1000g、安乃近1000g。
按照实施例1制备注射液的方法制备口服液即得。
实施例3
本实施例药物由以下原料制得:柴胡8000g、桂枝6000g、板蓝根12000g、葛根8000g、金银花6000g、安乃近5000g。
制备过程如下:1)将柴胡、桂枝、金银花分别粉碎,混合,置入挥发油提取器中,加水浸泡2h,加水量为药材总重量的4倍以上。煮沸回流6h以上,充分提取挥发油,在挥发油中加入辅料β-环糊精,制备成环糊精包合物,备用;2)在提取挥发油后的药渣、药液混合物中再加入板蓝根,加水煎煮两次,每次加水量为药材总重量的4倍以上。合并煎煮液,浓缩至原药材总重量的0.5倍,加入乙醇,使醇含量达60%,静置沉淀12h,过滤,滤液回收乙醇后直接喷雾干燥成浸膏粉,备用;3)将葛根用60%乙醇回流提取3次,合并三次提取液,回收乙醇后在提取液中加乙醇,使醇含量达70%,静置沉淀12h,过滤,滤液回收乙醇后直接喷雾干燥成浸膏粉,备用;4)将1)中制得的挥发油包合物、2)和3)中制得的浸膏粉与安乃近原粉充分混合,可拌入乳糖作为矫味剂和填充剂使药材总量达20000,以适量乙醇作为润湿剂,置于混合机中搅拌制成软材。然后制粒,干燥,整粒,分装,即得颗粒剂。
实施例4
本实施例药物由以下原料制得:柴胡1000g、桂枝1000g、板蓝根1000g、葛根1000g、金银花1000g、安乃近5000g。
将上述五味中药烘干粉碎成50目的粉末,混合后再混入安乃近,充分混匀,分装,即得粉散剂。
实施例5
本实施例药物由以下原料制得:柴胡8000g、桂枝6000g、板蓝根12000g、葛根8000g、金银花6000g、安乃近1000g。
按照上述制备颗粒剂的制备方法制备挥发油环糊精包合物、柴胡、桂枝、板蓝根及葛根浸膏粉后,将包合物、浸膏粉与安乃近原粉充分混合,然后加入适量蔗糖粉和玉米芯粉至全量10000g,充分混匀,过50目筛,分装,即得粉散剂。
实施例6
本实施例药物由以下原料制得:柴胡2000g、桂枝2000g、板蓝根3000g、葛根2000g、金银花2000g、安乃近2000g。
按照实施例1的制备方法制备成注射剂。
实施例7
本实施例药物由以下原料制得:柴胡5000g、桂枝5000g、板蓝根7000g、葛根5000g、金银花5000g、安乃近4000g。
按照实施例3的制备方法制备成颗粒剂。
实施例8
本实施例药物由以下原料制得:柴胡2000g、桂枝2000g、板蓝根3000g、葛根2000g、金银花2000g、安乃近4000g。
将上述五味中药烘干粉碎成300目的粉末,混合,加入适量相同粒度的微粉硅胶,改善流动性,再混入安乃近,充分混匀,分装即得粉散剂。
实施例9
本实施例药物由以下原料制得:柴胡5000g、桂枝5000g、板蓝根7000g、葛根5000g、金银花5000g、安乃近2000g。
按照实施例3的制备方法制备成颗粒剂。
实施例10
本实施例药物由以下原料制得:柴胡6000g、桂枝2000g、板蓝根8000g、葛根6000g、金银花5500g、安乃近4500g。将上述五味药分别烘干,粉碎成100目的粉末,混合,加入适量滑石粉改善流动性,再混入安乃近,充分混匀,分装即得粉散剂。
以下通过试验进一步说明本发明的有益效果:
试验例1本发明药物对人工感染鸡新城疫病毒的预防效果观察
1试验材料与方法
1.1试验动物:未进行免疫接种的400只1月龄来航鸡,由北京大兴某鸡场提供。
1.2毒株:鸡新城疫病毒株,由中国兽药监察所提供。
1.3药物:
试验药物:实施例3制备的颗粒剂;对照药物:盐酸吗啉双胍粉。
1.4试验方法
1.4.1试验分组
将试验动物分为4组,每组100只,第1组为本发明药物预防组;第2组为对照药物组;第3组为不给药的感染对照组;第4组为未感染空白对照组。各组在相同饲养条件下分开隔离饲养。
1.4.2试验方法
第1组鸡给药:将本发明颗粒剂100g溶解于100公斤水中,让鸡自由饮用,连饮5天;第2组鸡给药:将盐酸吗啉双胍粉配成含吗啉双胍浓度为0.1mg/ml的口服液给鸡自由饮用,连饮5天;第3组,第4组不给药。
攻毒:5天后,空白对照组不进行攻毒,其余各组采用注射攻毒法。将鸡新城疫强毒用pH7.4缓冲溶液稀释1000倍后给攻毒组的每只鸡胸肌注射1ml。
试验前后共观察21天,记录发病情况、症状变化、死亡等情况。
2试验结果与分析
试验结果见表1。
表1本发明药物对人工感染鸡新城疫病毒的预防效果
攻毒5天后,没有预防给药的第3组全部出现鸡新城疫症状:精神沉郁,食欲下降,羽毛粗乱无光,嗜睡,排黄绿色稀粪,嗉囊膨胀,口腔流出大量的黏液,张口呼吸,少数病鸡出现神经症状。病理解剖见盲肠扁桃体肿大、出血;小肠、盲肠粘膜有出血点;腺胃乳头有出血点、坏死。
截止第21日,感染对照组仅有2只鸡存活,发病率100%,死亡率98%;对照药物组发病率42%,有3只发病鸡耐过没有死亡,其他发病鸡全部死亡,死亡率为39%。试验结果说明:本发明药物对鸡新城疫病毒的感染保护率为100%,效果极佳。
试验例2本发明药物对猪圆环病毒II型感染的治疗效果观察
1.材料与方法
1.1试验药物取实施例1制备的注射液作为试验药物;对照药物(1):市售兽用安乃近注射液;对照药物(2);只含本发明药物组合物中药成分的注射液,其制备方法为:取实施例1处方量的上述五味中药,按照实施例1的中药提取方法进行提取,然后按照相同的配制方法,加入相同的辅料配制成注射液,但是配制过程中不加安乃近。其药物含量和实施例1制备的注射液中中药含量相同,均为1ml∶1.9g(中药材)。
1.2试验动物自然感染猪圆环病毒II型的10~14周龄100头生长猪。
2009年7月中旬,天气炎热,北京某猪场的10~14周龄100多头生长猪突然发病,食欲废绝,体温升高达41.5℃左右,呼吸困难,部分猪严重下痢,被毛粗乱,有些猪发生皮下水肿,皮肤出现紫红色病变斑块,在会阴部和四肢最为明显。剖检发现浅表淋巴结肿大,出现黄色胸水或心包积液;肾脏呈肾小球性肾炎和间质性肾炎,表面可见淤血点。根据发病情况、临床症状和病理变化,初步诊断该猪群为猪圆环病毒II型感染。挑选其中体重相近,病情典型的猪100头进行试验,观察本发明药物的临床疗效。
1.3试验方法将100头病猪随机分为4组,每组25头。第1组为本发明药物组,肌内注射本发明药物0.3ml/kg,1天1次,连用3天;第2组为安乃近注射液对照组,肌内注射对照药物(1),用法用量同第1组;第3组为中药注射液对照组,肌内注射对照药物(2),用法用量同第1组;第4组为空白对照组,不给药,正常饲养。对所有试验动物,用药期间及用药后连续观察15天,每天记录死亡数、症状变化、食欲、精神状态等情况。
1.4疗效判定标准无效:给药及观察期内,没有效果或效果不明显视为无效;有效:给药及观察期内各种临床症状缓解,体温降低,呼吸困难、皮下水肿等症状好转,精神状态好转,食欲增加,或完全治愈的猪均视为有效;治愈:各种临床症状消失,体温、呼吸恢复正常,食欲、精神状态良好,停药一周后不复发。
2.试验结果与分析
试验结果见表2。对试验数据采用SPSS12.0软件进行方差分析,对试验结果数据进行显著性检验。
表2猪圆环病毒II型感染的治疗效果
试验结果发现:在试验过程中,本发明药物组的猪用药后全部有所好转,总效率为100%,截止观察期满,有76%的猪完全恢复;安乃近注射液对照组总效率仅为56%,治愈率为40%;中药注射液对照组总有效率76%,治愈率60%;空白对照组有44%的病猪耐过且有所好转,其中32%的猪自然恢复,剩余猪全部死亡。经x2检验,本发明药物组与安乃近注射液对照组和中药注射液对照组相比,差异极显著(P<0.01)。说明本发明药物为中西复方,标本兼治,既有很好的解表退热作用,又有抗病毒作用,对猪圆环病毒II型感染有极佳的疗效。
试验例3本发明药物治疗猪流行性感冒和猪副嗜血杆菌混合感染的效果观察
1材料与方法
1.1试验药物取实施例6制备的注射剂作为试验药物;对照药物(1)为自制的只含本发明药物组合物中中药成分注射液,其制备方法:取和实施例6处方量相同的上述5味中药,按照相同的方法进行中药提取,然后按照相同的方法,加入相同的辅料制备注射液,但配制过程中不加入安乃近,其药物含量与实施例6的中药含量相同,均为1ml∶1.1g(中药材);对照药物(2)为自制20%安乃近注射液,其制备方法为:取5000ml注射用水,加入亚硫酸氢钠20g、EDTA-2Na3g,搅拌溶解后,再充氮状态下加入2000g安乃近迅速搅拌溶解,灌封,灭菌,即得。
1.2试验动物猪流行性感冒和猪副嗜血杆菌混合感染的成年猪100头。
2008年12月,北京某养猪场的300多头成年猪突然发病,体温升高40℃~41.5℃,精神沉郁,食欲减退或不食,肌肉疼痛,不愿站立,眼和鼻有黏性液体流出,眼结膜充血,个别病猪呼吸困难,喘气,咳嗽,呈腹式呼吸,有犬坐姿势,夜里可听到病猪哮喘声,个别病猪关节疼痛,尤其是膘情较好的猪发病较严重。根据发病情况、临床症状、病理变化和实验室病原菌检查,初步诊断该猪群为流行性感冒混合感染猪副嗜血杆菌病。挑选其中体重相近,病情典型的猪100头进行试验,观察本发明药物的临床疗效。
1.3试验方法将100头病猪随机分为4组,每组25头。第1组为本发明药物组,肌内注射本发明药物剂量为0.3ml/kg,1天1次,连用3天,同时在饮水中添加盐酸多西环素可溶性粉进行抗菌治疗;第2组为纯中药注射液对照组,肌内注射对照药物(1),用法用量同第1组,同时也应用盐酸多西环素可溶性粉饮水进行抗菌治疗;第3组为安乃近注射液对照组,肌内注射对照药物(2),用法用量同第1组,同时也应用盐酸多西环素可溶性粉饮水进行抗菌治疗;第4组为空白对照组,不给退热消炎药,只用盐酸多西环素可溶性粉饮水进行抗菌治疗。对所有试验动物,用药期间及用药后连续观察15天,记录死亡数、症状变化、精神状态、食欲等情况。
1.4疗效判定标准无效:给药及观察期内,没有效果或效果不明显视为无效;有效:给药及观察期内各种临床症状缓解,体温降低,呼吸困难、流涕症状缓解、咳嗽次数减少、关节疼痛减轻,愿意站立,精神状态好转,食欲增加,或完全治愈的猪均视为有效;治愈:各种临床症状消失,体温、呼吸恢复正常,关节炎症状消失,饮食欲、精神状态良好,停药一周后不复发。
2试验结果与分析
试验结果见表3。对试验数据采用SPSS12.0软件进行方差分析,对试验结果数据进行显著性检验。
表3猪流行性感冒和猪副嗜血杆菌混合感染的治疗效果
试验结果发现:本发明药物治疗组的总有效率为96%,治愈率为84%;纯中药注射液对照组的总有效率为80%,治愈率72%;安乃近注射液对照组的总有效率为72%,治愈率为64%;只进行抗菌治疗不给退热消炎药的对照组总有效率为68%,痊愈率也仅为60%。从试验结果可以看出,前3组的治疗效果要好于空白对照组,这证明,在家畜患高热性呼吸道感染时,针对危重症状,及时应用退热消炎药物控制症状,可以提高治愈率;本发明药物组与纯中药注射液对照组相比,经x2检验,差异极显著(0.01<P<0.05),与安乃近注射液对照组相比,差异极显著(P<0.05),试验结果说明本发明中西复方药物,协同增效,效果更好,对猪流行性感冒和猪副嗜血杆菌混合感染有极佳的疗效。
试验例4本发明药物对松节油致热家兔体温的效果
1试验材料与方法
1.1试验药物试验药物为实施例1制备注射剂;对照药物(1)为市售的含量为30%的安乃近注射液;对照药物(2)自制的只含有本发明药物组合物中中药成分的注射液,其制备方法同试验例2对照药物(2)的制备。
1.2试验动物健康家兔40只,平均体重为2.5±0.3公斤。
1.3试验方法将家兔随机平均分为4组。每组10只。给所有家兔背部皮下注射松节油0.4ml/kg,24小时后家兔体温平均升高2.0℃左右。给第1组、第2组和第3组分别肌内注射本发明药物、对照药物(1)、对照药物(2)0.5ml/kg;第4组为对照组肌内注射生理盐水0.5ml/kg。给药后第0.5h、1h、2h、3h、4h、5h、6h、12h各测一次体温。
2试验结果与分析
试验结果,见表4。
表4本发明药物对松节油致热家兔体温的效果
结果发现:安乃近注射液组的体温在用药1小时内迅速下降至近正常体温,但维持不到4小时后又开始反弹;中药注射液对照组在用药0.5小时后体温有所下降,一直维持到12小时,但未降低至正常体温范围;本发明药物在用药1小时内迅速下降至近正常体温,到12小时后体温仍然低于用药前水平,退热消炎作用可以维持10小时以上。试验结果证明本发明药物退热消炎作用强而持久,能使人工致热的家兔体温降至正常水平,其退热消炎作用优于安乃近注射液和纯中药注射液。
试验例5本发明药物应用于猪、鸡的毒副作用观察
1试验材料与方法
1.1试验药物试验药物为实施例1制备注射剂和实施例9制备的颗粒剂。
1.2试验动物健康仔猪60头,平均体重为35±0.37公斤。健康20日龄雏鸡120只。
1.3试验方法将仔猪随机分为4组,每组15头。第1、2、3组为试验组,分别肌内注射实施例1制备的注射液0.3ml/kg、0.6ml/kg、0.9ml/kg,每天1次,连用3天;第4组为空白对照组,不给药,正常饲养。对所有试验仔猪用药后观察15天,记录不良反应、饮食欲、精神状态及体重变化等情况。
将雏鸡随机分为4组,每组30只,第1、2、3组为试验组,将实施例9制备的颗粒剂分别按照2g∶1kg、4g∶1kg、6g∶1kg的比例兑水,搅拌溶解,分别给3组雏鸡自由饮用,每天饮药水2小时,连饮3天;第4组为对照组,不给药,正常饲养。对所有实验雏用药后观察15天,记录不良反应、饮食欲、精神状态及体重变化等情况。
2试验结果与分析
与未用药的对照组比较,前3组用药的仔猪均未发生明显不良反应,饮食欲、精神状态均正常,平均体重增长差异也不大。与未用药的对照组比较,前3组用药的雏鸡均未发生明显不良反应,饮食欲、精神状态均正常,平均体重增长差异不大。上述试验结果说明,本发明药物毒副作用小,应用后不会影响动物的生长发育。