CN106667915A - 一种用于治疗仔猪腹泻的黄芩苷铝干混悬剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种治疗仔猪腹泻的黄芩苷铝干混悬剂，该干混悬剂是通过从黄芩中提取有效成分黄芩苷后制备成铝盐，再经过合理的辅料配比，制备而成的一种兽药制剂，包括：由含量为50％的黄芩苷铝组成的铝盐活性成分；以及，助悬剂、矫味剂、填充剂。其中由如下重量比例的成分组成；活性成分：200‑500份；助悬剂：2‑10份；矫味剂：20‑100份；填充剂：390‑750份。该剂适合于断奶前后仔猪，药效显著，可替代同类抗生素药物，避免耐药性的产生的同时也避免了使用抗生素所具有的毒副作用和药物残留；有益于动物和人类的健康。

Description

一种用于治疗仔猪腹泻的黄芩苷铝干混悬剂

技术领域

本发明属于兽药技术或畜牧领域，涉及一种仔猪用干混悬剂的制备方法和用途。

背景技术

中国是全球第一养猪大国，猪肉在人类肉食品消费中占首位。仔猪培育是养猪过程的重要阶段。目前，断奶前后仔猪腹泻的发生和死亡率高，部分仔猪发生腹泻后虽然没有死亡，但是后期的生长速度明显较慢，给养殖户造成了不少的经济损失。治疗腹泻最常用的方法是使用抗菌药物，由于目前细菌耐药性严重，导致治疗效果较差且易造成药物残留；中药具有多功效和价格低廉的优势，越来越多的被应用于兽医临床，是兽用抗生素药物替代的主要研究方向。

黄芩是一种传统中药，具有清热燥湿，泻火解毒，止血安胎的作用，尤其是对细菌性感染后期毒血症、败血症疗效显著。明矾性寒，味酸涩，具有解毒杀虫、燥湿止痒、止血止泻、清热消痰的药理作用。

目前已有将黄芩等多种中药材制备成胶囊用于治疗人的腹泻的报道，结果显示该胶囊具有良好的效果。黄芩作为提取物或复方制剂中的有效成分，应用于在畜牧业治疗猪腹泻已有报道。李国忠等(中国饲料，2012年)报道了日粮中添加发酵黄芩可降低仔猪的腹泻率。然而，该报道中添加的黄芩为体外微生物发酵过的，该产品增加了原药材的吸收，且包含了难以除去的其他不利成分，同时发酵工艺和产品质量难以控制，综合以上因素影响了该产品应用的安全性。

沈国权(广东畜牧兽医科技，2013)报道了复方制剂黄芩解毒散对仔猪细菌性腹泻的治疗，该制剂中使用了9种中药成分；邱妍等公开了由黄芩等六种成分制成的中药制剂，治疗仔猪黄白痢具有较好的效果。然而，上述两种制剂都存在成分过多，成本过高，质量标准难以控制的缺陷；其中制剂二中使用的是未加工的黄芩，有效成分溶出较低，难以保障最终的产品质量和成分稳定性。

中国专利申请20121000100.0、发明名称“一种用于预防和治疗仔猪黄白痢的中药复方粉剂及其制备方法”公开了由黄芩4-8份、马齿苋3-6份、杨树花3-6份、大蒜2-4份、石榴皮1-2份、大米16-20份制成的中药制剂，在拥有治疗仔猪黄白痢中具有良好的效果。然而，该制剂同样存在成分过多，且使用未加工的黄岑，吸收利用率低，且其制备方法缺少标准，难以保障最终的产品质量和成分稳定性。

此外，已有将黄芩或者黄芩苷与一些活性成分组合做为原料制备饲料添加剂，应用于增强仔猪免疫，提高仔猪腹泻治疗效果的报道。但现有的报道显示这些组合物主要通过药物组合来增强黄芩苷活性成分的吸收，提高治疗效果，上述方法均极易造成药物的残留。

目前，虽然黄芩类药物已经用于治疗动物腹泻并取得了良好的效果，但现有的黄芩类兽用中药，成分非常复杂，如果用简单的方法提取，往往不能使有效成分完全溶出，同时对于复方制剂的有效成分难以确定，因此影响了含有黄芩的兽用复方制剂的治疗效果(李艳玲，2011)。此外，尽管中兽药相对于西兽药，其具有耐药性低、副作用小、绿色环保等优点，但中兽药同样也存在药物残留的问题，目前证实有50多种植物成分具有强烈的致癌作用。因此中兽药的成分过于复杂、活性成分质量和剂量缺少统一标准，及中兽药的药物残留等缺陷影响了其进一步的发展。

人医临床上已经使用黄芩素铝胶囊剂治疗肠炎和菌痢，该黄芩素铝由黄芩和明矾制得，具有清热解毒、燥湿止泻的功效，用于肠炎、痢疾的治疗，效果显著且副作用少。但是黄芩素铝在动物体内的吸收程度远远大于黄芩苷铝，易造成药物残留，给食品安全带来隐患，因此认为其可能不适合用于中兽药领域，目前其在兽药领域的应用仍是空白。

由此，目前需要一种用于治疗仔猪腹泻的黄芩类药物，该药物应当具有成本低廉、成分单一和稳定、易于检测、药物低残留的效果。同时在临床使用过程中，希望能有一种适用性广、使用方便的制剂产品。

发明内容

本发明第一个目的是提供了一种治疗仔猪腹泻的黄芩苷铝干混悬剂，该干混悬剂是通过从黄芩中提取有效成分黄芩苷后制备成铝盐，再经过合理的辅料配比，制备而成的一种兽药制剂，包括：由含量为50％的黄芩苷铝组成的铝盐活性成分；以及，助悬剂、矫味剂、填充剂。

在一个实施方案中，各成分的含量重量比例为：

活性成分：200-500份

助悬剂：2-10份

矫味剂：20-100份

填充剂：390-750份。

在一个具体实施方案中，所述重量比例为：活性成分470份，助悬剂2-10份，矫味剂50份，填充剂478-470份。

在另一个具体实施方案中，所述助悬剂为黄原胶、海藻酸钠或羧甲基纤维素钠，所述矫味剂为阿斯巴甜、菠萝香精、橘子香精，填充剂选自甘露醇、微晶纤维素或乳糖。

在其他具体实施方案中，所述助悬剂为黄原胶，份数为50份。其中，助悬剂的活性成分粒径要求为可过100目、150目、200目筛；优选的，粒径要求过200目筛。

本发明第二个目的是提供上述黄芩苷铝的干混悬剂的制备方法。

在一个实施方案中，所述方法包括：

(1)制备黄芩苷铝干浸膏；

(2)称取处方量的黄芩苷铝干浸膏通过万能粉碎机粉碎后过100-200目筛；

(3)分别称取上述重量比例的的填充剂、矫味剂和助悬剂，通过万能粉碎机粉碎后分别过100目筛后，等量递加法混合均匀；

(4)将步骤(2)和(3)混合均匀；

(5)中间检测合格后，分装即可得干混悬剂成品。

在一个具体实施方案中，所述制备黄芩苷铝干浸膏的步骤包括：

①称取黄芩饮片30kg，65℃下用8倍药材体积(即240L)的50％乙醇溶液浸泡1.5h，收集滤液；65℃下再用6倍药材体积(即180L)的50％乙醇溶液浸泡1.5h，收集滤液；

②将前后两次的提取滤液收集到一起，40℃下浓缩并回收乙醇，待剩余药液体积大约为浓缩前的一半时停止浓缩，收集药液；

③药液温度达到60℃后将事先配好的41L明矾饱和溶液(按药材质量8％的明矾)缓慢的加入药液中，并不断用棍子搅拌，加热使充分反应15min，将药液收集静置沉淀；

④离心过滤，用水洗涤沉淀至滤液无SO₄ ^2-。55℃下烘干沉淀，即得。

在另一具体实施方案中，所述制备黄芩苷铝干浸膏还包括步骤⑤：黄芩苷铝含量检测合格后，即可进行制剂制备。

本发明第三个目的是提供上述黄芩苷铝干混悬剂，或上述制备方法所制备的干混悬剂，用于制备治疗仔猪腹泻的口服药物的用途。

在一个实施方案中，其中所述仔猪腹泻主要是由于细菌感染引起的腹泻，以及断奶、转群应激等原因引起的腹泻，或对庆大霉素和恩诺沙星等抗生素治疗效果不明显的腹泻。

技术效果

本发明以常见中药黄芩为原料，采用现代中药技术，提取黄芩苷后，对其进行结构修饰制备成铝盐，并通过合理的辅料配伍，制备成针对仔猪药用的干混悬剂。其中，干混悬剂，是指难溶性药物与适宜辅料制成粉状物或颗粒状物，临用时加水振摇成混悬液供口服使用。理想的干混悬剂除应具有有效性和化学稳定性外，还应沉降缓慢、沉降后轻轻振摇能再分散，其良好的沉降分散性能，主要取决于原料与辅料的配比。目前，还未见将该类物质的金属配合物产品制备成干混悬剂的相关报道。

本发明创新在于，①以人用黄芩素铝胶囊剂为研究基础，通过摸索和调整，获得质量稳定、易于检测残留且活性成分高的黄芩苷铝浸膏。②选用新的药物剂型即干混悬剂，使黄芩苷铝既能保留固体制剂的优点(携带方便、稳定性好、剂量准确)，又有液体制剂的优点(给药方便)，同时避免胶囊剂制备复杂、成本过高的缺点。③将制备的黄芩苷铝干混悬剂用于治疗哺乳期细菌感染等原因引起的仔猪腹泻，或对庆大霉素和恩诺沙星等抗生素治疗效果不明显的断奶仔猪腹泻。

因此，与现有技术相比，本发明具有如下有益效益：

(1)本发明制备的干混悬剂适合于断奶前后仔猪，药效显著，可替代同类抗生素药物，避免耐药性的产生的同时也避免了使用抗生素所具有的毒副作用和药物残留；有益于动物和人类的健康。

(2)本发明黄芩苷铝干混悬剂粒径分布均匀，迅速均匀分散，显著提高了黄芩苷铝在水中的分散性，并长时间均匀分布在水中，方便临床灌服给药。

(3)本发明黄芩苷铝不易吸收，口服给药后血药浓度低，不易造成残留；药物多富集于肠道，发挥治疗腹泻的作用。

(4)本发明所制备的干混悬剂，具有良好的化学稳定性，易于储藏和运输。临用时加水振摇成混悬液，分散迅速，沉降缓慢，沉降后轻轻振摇能再分散，用连续注射器给仔猪灌喂容易掌握给药剂量，易于给药。

(5)相比较现有的黄芩素铝产品，产品的主要活性成分为黄芩苷铝，成分较为稳定(黄芩苷铝含量不低于50％)，并且有相应质量标准来保障终产品质量和成分的稳定，与现行研究中的制剂比，具有较明显的优势。

(6)本发明对仔猪口服给药后，药物不易被吸收，并富集在肠道发挥作用，血液中检测到的药物浓度极低(Cmax＝0.49±0.09mg/L)，不易造成药物残留。

具体实施方式

下面申请人将结合具体的实施例对本发明的产品加以详细说明，以便本领域的技术人员对本发明有更进一步的理解，但以下实施例不以任何方式解释为对本发明保护范围的限制。

实施例1：一种黄芩苷铝干混悬剂的制备

黄芩苷铝干浸膏的制备：①称取黄芩饮片30kg，65℃下用8倍药材体积(即240L)的50％乙醇溶液浸泡1.5h，收集滤液；65℃下再用6倍药材体积(即180L)的50％乙醇溶液浸泡1.5h，收集滤液；②将前后两次的提取滤液收集到一起，40℃下浓缩并回收乙醇，待剩余药液体积大约为浓缩前的一半时停止浓缩，收集药液；③药液温度达到60℃后将事先配好的41L明矾饱和溶液(按药材质量8％的明矾)缓慢的加入药液中并不断搅拌，加热使充分反应15min，将药液收集静置沉淀；④离心过滤，用水洗涤沉淀至滤液无SO₄ ^2-。55℃下烘干沉淀，即得。黄芩苷铝含量检测合格后，即可进行制剂制备。

处方：有效成分(黄芩苷铝干浸膏)211.5g，黄原胶2.25g，阿斯巴甜22.5g，乳糖213.75g。

干混悬剂制备方法如下：

(1)精密称取处方量的有效成分用万能粉碎机粉碎后过200目筛；

(2)分别精密称取处方量的乳糖、黄原胶、阿斯巴甜，通过万能粉碎机粉碎后过100目筛，等量递增混合均匀；

(3)将步骤(1)和(2)所得粉混合均匀得混粉；

(4)中间检测合格后，分装成30袋即可得成品。

实施例2：一种黄芩苷铝干混悬剂的制备

黄芩苷铝干浸膏的制备同实施例1

处方：有效成分(黄芩苷铝干浸膏)211.5g，黄原胶2.25g，阿斯巴甜22.5g，乳糖213.75g。

制备方法如下：

(1)精密称取处方量的有效成分通过万能粉碎机粉碎后过150目筛；

制备方法(2)-(4)同实施例1

实施例3：一种黄芩苷铝干混悬剂的制备

黄芩苷铝干浸膏的制备同实施例1

处方：有效成分(黄芩苷铝干浸膏)211.5g，黄原胶2.25g，阿斯巴甜22.5g，乳糖213.75g。

制备方法如下：

(1)精密称取处方量的有效成分通过万能粉碎机粉碎后过100目筛；

制备方法(2)-(4)同实施例1

实施例4：一种黄芩苷铝干混悬剂的制备

黄芩苷铝干浸膏的制备同实施例1

处方：有效成分(黄芩苷铝干浸膏)211.5g，黄原胶0.9g，阿斯巴甜22.5g，乳糖215.1g。

制备方法同实施例1

实施例5：一种黄芩苷铝干混悬剂的制备

黄芩苷铝干浸膏的制备同实施例1

处方：有效成分(黄芩苷铝干浸膏)211.5g，黄原胶4.5g，阿斯巴甜22.5g，乳糖211.5g。

制备方法同实施例1

实施例6：一种黄芩苷铝干混悬剂的制备

黄芩苷铝干浸膏的制备同实施例1

处方：有效成分(黄芩苷铝干浸膏)211.5g，海藻酸钠0.9g，阿斯巴甜22.5g，乳糖215.1g。

制备方法同实施例1

实施例7：一种黄芩苷铝干混悬剂的制备

黄芩苷铝干浸膏的制备同实施例1

处方：有效成分(黄芩苷铝干浸膏)211.5g，海藻酸钠2.25g，阿斯巴甜22.5g，乳糖213.75g。

制备方法同实施例1

实施例8：一种黄芩苷铝干混悬剂的制备

黄芩苷铝干浸膏的制备同实施例1

处方：有效成分(黄芩苷铝干浸膏)211.5g，海藻酸钠4.5g，阿斯巴甜22.5g，乳糖211.5g。

制备方法同实施例1

实施例9：一种黄芩苷铝干混悬剂的制备

黄芩苷铝干浸膏的制备同实施例1

处方：有效成分(黄芩苷铝干浸膏)211.5g，羧甲基纤维素钠0.9g，阿斯巴甜22.5g，乳糖215.1g。

制备方法同实施例1

实施例10：一种黄芩苷铝干混悬剂的制备

黄芩苷铝干浸膏的制备同实施例1

处方：有效成分(黄芩苷铝干浸膏)211.5g，羧甲基纤维素钠2.25g，阿斯巴甜22.5g，乳糖213.75g。

制备方法同实施例1

实施例11：一种黄芩苷铝干混悬剂的制备

黄芩苷铝干浸膏的制备同实施例1

处方：有效成分(黄芩苷铝干浸膏)211.5g，羧甲基纤维素钠4.5g，阿斯巴甜22.5g，乳糖211.5g。

制备方法同实施例1

实施例12：干混悬剂沉降性能和混悬性能试验

根据《中华人民共和国兽药典》2010年版一部有关干混悬剂沉降体积比的规定进行试验，结果见表1。

按照中国兽药典(2010版)关于干混悬剂的质量评价方法测定本发明干混悬剂的混悬性能。结果见表1。

表1黄芩苷铝干混悬剂配方的优选结果

《中华人民共和国兽药典》2010年版一部附录15内服混悬剂项下的有关规定，重量差异＜10％，干燥失重＜2％，判定干混悬剂是否合格的主要指标为沉降体积比不小于0.90，故本品符合规定。

由表1数据可见，本发明黄芩苷铝干混悬剂沉降体积比均大于0.9，符合药典规定。且选用活性成分过200目筛，黄原胶为助悬剂，50份的实施例1的再分散性明显好于其它实施例。

以下通过试验例具体说明本发明的有益效果。

病例诊断：以自然病例根据流行病学、临床症状、病理变化，实验室确诊。综合分析，进行确诊。

结果判定

治愈：用药3-4次后患畜病症完全消失，精神、体温、食欲恢复正常，尿液粪便正常。

有效：用药3-4次后患畜病症基本消失，精神、体温、食欲有所改善，尿液粪便正常。

无效：用药4次后患畜病症未消失，病情恶化或死亡，尿液粪便颜色、性状不正常。

实施例13：黄芩苷铝干混悬剂对5日龄仔猪腹泻的疗效试验

实验对象：5日龄腹泻仔猪10头

给药方式：每15.0g一包，使用时加水混匀，使成50ml的混悬液，灌服1天，1次/天，每次5ml/头

实验结果：按照实施例1制备的黄芩苷铝干混悬剂，给药1天后，治愈率达到100％。

实施例14：黄芩苷铝干混悬剂对10日龄仔猪腹泻的疗效试验

实验对象：10日龄严重腹泻仔猪10头

给药方式：每15.0g一包，使用时加水混匀，使成50ml的混悬液，灌服2天，2次/天，每次5ml/头

实验结果：按照实施例1制备的黄芩苷铝干混悬剂，给药2天后，治愈率达到80％。

实施例15：黄芩苷铝干混悬剂对15日龄仔猪腹泻的疗效试验

实验对象：15日龄腹泻仔猪10头

给药方式：每15.0g一包，使用时加水混匀，使成50ml的混悬液，灌服1天，1次/天，每次5ml/头

实验结果：按照实施例1制备的黄芩苷铝干混悬剂，给药1天，治愈率达到90％。

实施例16：黄芩苷铝干混悬剂对断奶一周仔猪腹泻的疗效试验

实验对象：断奶一周后出现腹泻症状的仔猪共13头

给药方式：每15.0g一包，使用时加水混匀，使成50ml的混悬液，每天灌喂2次(早晚各1次)，每次5ml/头

实验结果：按照实施例1制备的黄芩苷铝干混悬剂，连续给药3天后，治愈率达到77％。

实施例17：黄芩苷铝干混悬剂对抗生素耐药仔猪腹泻的疗效试验

实验对象：庆大霉素和恩诺沙星治疗效果不明显的仔猪20头

给药方式：每15.0g一包，使用时加水混匀，使成50ml的混悬液，每天灌喂2次(早晚各1次)，每次5ml/头

实验结果：按照实施例1制备的黄芩苷铝干混悬剂，在第三次给药后效果明显，第4次给药后仅剩1头还存在腹泻症状，第3天腹泻基本痊愈；

实施例18：黄芩苷铝在仔猪体内的血药浓度检测

实验对象：12kg左右的健康断奶仔猪12头。

给药方式：灌胃给予黄芩苷铝干混悬剂，给药剂量以50mg/kg黄芩苷计，在规定时间点采取血样后，用高效液相色谱检测血浆中的黄芩苷浓度，使用DAS2.0进行数据分析。

实验结果：按照实施例1制备的黄芩苷铝干混悬剂，仔猪灌胃给予后，血液中仅能检测到微量的黄芩苷，最大血药浓度为0.49±0.09mg/L，说明大部分药物并未入血，体内基本无残留。

结论：

1.本发明干混悬剂虽为固体制剂，但使用时加水即成为溶液剂，在水中分散均匀，给药方便，剂量易控制，可以节约大量的人力物力。

2.本干混悬剂无论在制造还是在贮存过程中，始终都处于干燥无水的状态，由于没有水的介质作用，因而较液体制剂更稳定。

3.本干混悬剂给药后，动物体内血药浓度较低，不易造成药物残留。

综上所述，本发明黄芩苷铝干混悬剂，通过合理的辅料配伍，用于仔猪口服给药，疗效显著，尤其针对抗生素耐药的腹泻仔猪，有利于疾病治疗。基本无残留，可作为抗生素替代药物。

以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种治疗仔猪腹泻的黄芩苷铝干混悬剂，该干混悬剂是通过从黄芩中提取有效成分黄芩苷后制备成铝盐，再经过合理的辅料配比，制备而成的一种兽药制剂，包括：由含量为50％的黄芩苷铝组成的铝盐活性成分；以及，助悬剂、矫味剂、填充剂。

2.权利要求1的干混悬剂，其中由如下重量比例的成分组成；

活性成分：200-500份

助悬剂：2-10份

矫味剂：20-100份

填充剂：390-750份。

3.权利要求2的干混悬剂，其中活性成分470份，助悬剂2-10份，矫味剂50份，填充剂478-470份。

4.权利要求1至3的干混悬剂，其中所述助悬剂为黄原胶、海藻酸钠或羧甲基纤维素钠，所述矫味剂为阿斯巴甜、菠萝香精、橘子香精，填充剂选自甘露醇、微晶纤维素或乳糖。

5.权利要求4的干混悬剂，其中所述助悬剂为黄原胶，份数为50份。其中，助悬剂的活性成分粒径要求为可过100目、150目、200目筛；优选的，粒径要求过200目筛。

6.制备权利要求1-5的干混悬剂的方法，包括：

(1)制备黄芩苷铝干浸膏；

(2)称取处方量的黄芩苷铝干浸膏通过万能粉碎机粉碎后过100-200目筛；

(3)分别称取上述重量比例的的填充剂、矫味剂和助悬剂，通过万能粉碎机粉碎后分别过100目筛后，等量递加法混合均匀；

(4)将步骤(2)和(3)混合均匀；

(5)中间检测合格后，分装即可得干混悬剂成品。

7.权利要求6的方法，其中所述制备黄芩苷铝干浸膏的步骤包括：

①称取黄芩饮片30kg，65℃下用8倍药材体积(即240L)的50％乙醇溶液浸泡1.5h，收集滤液；65℃下再用6倍药材体积(即180L)的50％乙醇溶液浸泡1.5h，收集滤液；

②将前后两次的提取滤液收集到一起，40℃下浓缩并回收乙醇，待剩余药液体积大约为浓缩前的一半时停止浓缩，收集药液；

③药液温度达到60℃后将事先配好的41L明矾饱和溶液(按药材质量8％的明矾)缓慢的加入药液中，并不断用棍子搅拌，加热使充分反应15min，将药液收集静置沉淀；

④离心过滤，用水洗涤沉淀至滤液无SO₄ ^2-。55℃下烘干沉淀，即得。

8.权利要求7的方法，其中所述制备黄芩苷铝干浸膏还包括步骤⑤：黄芩苷铝含量检测合格后，即可进行制剂制备。

9.权利要求1-5的黄芩苷铝干混悬剂，或权利要求6-8的方法所制备的干混悬剂，用于制备治疗仔猪腹泻的口服药物的用途。

10.权利要求9的用途，其中其中所述仔猪腹泻主要是由于细菌感染引起的腹泻，以及断奶、转群应激等原因引起的腹泻，或对庆大霉素和恩诺沙星等抗生素治疗效果不明显的腹泻。