CN107625887B - 包含肉苁蓉的药物组合物及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种包含肉苁蓉的药物组合物及其应用，属于中药领域。其由肉苁蓉、百合、黄精和低聚糖制成。所述药物组合物的重量份比为：1‑20份的肉苁蓉、1‑20份的百合、1‑20份的黄精和1‑20份的低聚糖。

Description

包含肉苁蓉的药物组合物及其应用

技术领域

本发明涉及一种包含肉苁蓉的药物组合物及其应用，属于中药领域。

背景技术

自古以来，列当科(Cistanche)草本植物的新鲜茎对于不孕症、阳痿、便秘等的治疗是有效的。而且，由这些多年生草本植物的新鲜茎所制得的制备物可作为血液和肾脏的营养。中药肉苁蓉为列当科肉苁蓉属多年生寄生草本植物，主产于中国西北各省，其在治疗疾病、保障健康中发挥着重要的作用。传统医学认为肉苁蓉具有补肾阳、益精血、润肠通便等作用，常用于治疗男子阳痿、女子不孕、腰膝冷痛、血枯便秘等症。

从八十年代初，日本学者等对列当科(Cistanche)植物的化学成分和药理活性进行了系统的研究，结果发现苯乙醇苷类化合物是这些多年生草本植物的主要活性成分。这些活性成分可作为有效的抗氧化剂、代谢促进剂、记忆改善剂、性欲促进剂等。

近年来，很多研究者对肉苁蓉的活性成分进行了深入研究。例如，北京大学屠鹏飞教授经多年研究表明肉苁蓉中的有效成分分为苯乙醇苷类、环烯醚萜苷类、木质素苷类、多糖类等，具有润肠通便、抗疲劳、抗衰老、抗肿瘤、增强机体免疫等药理作用。进一步地通过对肉苁蓉的有效部位的提取工艺，以及各有效部位的作用机制及相关的药物代谢和药物动力学也进行了深入研究，使人们对肉苁蓉的药理活性及代谢情况有了更深刻的了解。

现代科研工作者围绕肉苁蓉也进行了大量中药复方或药物组合物的配伍研究，以期发挥出肉苁蓉的最佳疗效。例如，中国专利CN201210156840公开了一种包含肉苁蓉的中药复方，其由：锁阳、肉苁蓉和双歧因子组成。所述复方具有润肠通便、补钙及补血作用。中国专利CN 201710092194公开了一种包含肉苁蓉的药物组合物，其由肉苁蓉、红景天、灵芝和沙棘组成，所述药物组合物具有一定的提高人体免疫力作用。中国专利CN201610998387一种包含肉苁蓉的药物组合物，其由海参胶原蛋白肽粉、西洋参粉、沙棘粉、G蛋白、肉从蓉粉、药用硫酸锌、砸化卡拉胶组成，所述组合物具有一定排毒提高免疫力的作用。

发明内容

本发明的第一方面是提供一种包含肉苁蓉的药物组合物，其由肉苁蓉、百合、黄精和低聚糖制成。

在一个实施方案中，所述药物组合物的重量份比为：1-20份的肉苁蓉、1-20份的百合、1-20份的黄精和1-20份的低聚糖。

在又一个实施方案中，所述药物组合物的重量份比为：2-10份的肉苁蓉、1-5份的百合、1-5份的黄精和5-15份的低聚糖。

在一个具体地实施方案中，所述药物组合物的重量份比为：5份的肉苁蓉、2份的百合、2份的黄精和10份的低聚糖。

在另一个实施方案中，所述低聚糖选自乳果低聚糖、低聚木糖、低聚异麦芽糖、大豆低聚糖、低聚甘露糖、水苏糖、低聚果糖、低聚乳糖、棉籽糖、帕拉金糖、低聚龙胆糖、聚葡萄糖、野芝麻四糖、壳聚糖、低聚葡萄糖、低聚焦糖中的一种或几种。进一步地，所述低聚糖为低聚果糖。

本发明的第二方面是提供制备上述药物组合物的方法，具体步骤如下：

1)分别将肉苁蓉、百合以及黄精用8-10倍量的水回流提取三次，减压浓缩后，干燥得提取物；

2)将上步获得的肉苁蓉、百合以及黄精提取物混合均匀，然后加入低聚糖，再次混合均匀即得。

本发明的第三方面是提供所述包含上述药物组合物的制剂，其由所述药物组合物和药学上可接受的载体组成。

在一个实施方案中，所述药物制剂为口服制剂，所述口服制剂包括片剂、口服液、胶囊、缓释片剂、丸剂、颗粒剂、分散片、散剂。所述口服制剂所选用的辅料可以为淀粉、预胶化淀粉、淀粉浆、β-环糊精、卡波姆、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、聚乙二醇(PEG)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素、甘露醇、十二烷基硫酸钠、交联羧甲基纤维素钠、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁、菊粉、滑石粉、微粉硅胶、阿斯巴甜、甜橙香精、碳酸氢钠、碳酸钠、肠溶包衣粉中的部分或全部。上述制剂的所用辅料及制备方法均可采用其常规的辅料和制备方法制得。

本发明的第四方面是提供所述药物组合物在制备润肠通便药物中的应用。

本发明的第五方面是提供所述药物组合物在制备抗衰老药物中的应用。

本发明的第六方面是提供所述药物组合物在制备提高免疫力药物中的应用。

上述所述的医药用途中，根据动物病情以及用药部位可以将药物组合物制备成合适的药物制剂以方便用药，对于本发明的药物组合物的给药时间和给药次数需要根据病情的具体诊断结果而定，这在本领域技术人员掌握的技术范围之内。例如，将对小鼠的治疗方案应用于人身上，所有药物对人的有效剂量可以通过该药物对小鼠的有效剂量进行换算，这对于本领域的普通技术人员来说是显而易见的。

本发明在肉苁蓉和低聚糖的组合基础上，结合传统的中医药理论和现代临床医学研究进展，通过现代药理学研究手段对中药材进行了筛选组合，所获得的药物组合物在润肠通便、抗衰老以及提高免疫力方面取得了明显的协同作用，效果也较肉苁蓉和低聚糖组合有了明显提高。

具体实施方式

还可进一步通过实施例来理解本发明，其中所述实施例说明了一些制备或使用方法。然而，要理解的是，这些实施例不限制本发明。现在已知的或进一步开发的本发明的变化被认为落入本文中描述的和以下要求保护的本发明范围之内。

在本发明中，所述协同作用是指上述组分组合后的生物学效应，与基于单独使用单个组分时期望产生给定的生物效应所要求的含量相比，组合物的活性明显高于单个组分的叠加效应。

黄精为百合科植物黄精的根茎，传统医学认为黄精药用具有除风湿、安五脏、久服轻身、延年不肌的功效。现代药理学研究表明黄精具有增强免疫、降血脂、降血糖以及延缓衰老的功效。

百合为百合科植物百合的根茎，传统医学认为百合具有养阴润肺、清心安神的功效，现代药理学研究表明百合具有止咳、镇静催眠、提高免疫力、抗肿瘤以及降血糖等功效。

本发明发现肉苁蓉、低聚糖、黄精和百合在润肠通便和抗衰老方面产生了明显的协同作用。这体现在添加黄精和百合后，组合物的疗效明显提高，并降低了肉苁蓉的用量，由于肉苁蓉属于名贵中药，因此本发明的药用组合物不仅疗效提高，并且可以降低生产成本。出人意料地是，本发明发现当肉苁蓉用量过高时，这四种组分的协同作用不仅不会明显提高，还会出现一定程度的疗效降低，这说明四种组分需要在一定的重量配比内其协同作用最佳，而其协同机制还需要更深一步地研究。

本发明的药物组合物制剂中，低聚糖不仅具有治疗作用，并且其可以一定程度上可以改善制剂的口味，当然为了进一步地改善药物制剂的口味，可以在制剂中添加少量的菊粉从而使制剂口味更佳，从而更好地提高患者的顺从性。

实施例1药物组合物制备

组方：肉苁蓉：2kg；百合：5kg；黄精；1kg；低聚果糖：10kg。

1)将肉苁蓉、百合以及黄精药材粉碎过20目筛，分别用8-10倍量的水回流提取三次，过滤合并滤液，减压浓缩后，真空干燥得相应提取物；

2)将上步获得的肉苁蓉提取物、百合提取物以及黄精提取物混合均匀，然后加入低聚麦芽糖，再次混合均匀即得。

实施例2药物组合物制备

组方：肉苁蓉：5kg；百合：2kg；黄精；2kg；低聚果糖：10kg。

制备方法同实施例1.。

实施例3药物组合物制备

组方：肉苁蓉：10kg；百合：5kg；黄精；2kg；低聚果糖：5kg。

制备方法同实施例1.。

实施例4药物组合物制备

组方：肉苁蓉：5kg；百合：5kg；黄精；2kg；低聚果糖：2kg。

制备方法同实施例1.。

实施例5药物组合物对大鼠润肠通便模型的影响

取SPF级SD大鼠，体重150g左右，随机分为正常组、模型组和给药组，每组8只。对模型组和给药组大鼠灌胃5mg/kg的盐酸咯派丁胺，每天一次，灌胃3天，正常组给予等量生理盐水。造模结束后，给药组大鼠灌胃给予相应的含药溶液，正常组与模型组给予等量生理盐水(给药组、模型组和给药组的灌胃给药溶液体积相同)，各给药组的技术方案如下：

给药组1：实施例1制备的药物组合物，给药剂量50mg/kg；

给药组2：实施例2制备的药物组合物，给药剂量50mg/kg；

给药组3：实施例3制备的药物组合物，给药剂量50mg/kg；

给药组4：药物组合物制备方法同实施例2，组方中去除黄精和百合，给药剂量50mg/kg；

给药组5：药物组合物制备方法同实施例2，组方中去除黄精，给药剂量50mg/kg；

给药组6：药物组合物制备方法同实施例2，组方中去除百合，给药剂量50mg/kg；

给药组7：按肉苁蓉提取物、水苏糖、香菇多糖重量比4：9：9配制药物组合物，给药剂量50mg/kg；

给药7天后，检测下列指标：

1)大鼠排便检测

分别记录造模3d后与给药7d后期间各组大鼠的体重增量、最后24h粪便粒数、粪便鲜质量(m1)等，然后将新鲜粪便至于烘箱烘干记录粪便干质量(m2)，计算粪便含水率，粪便含水率＝(m1-m2)/m2×100％。

结果如下：

	体重增量	粪便粒数	粪便含水率
				正常组	24.6±3.9	49.4±4.1	67.6±1.7
模型组	10.2±2.8<sup>##</sup>	30.7±3.2<sup>##</sup>	55.4±3.9<sup>##</sup>
				给药组1	18.3±3.1**	40.2±3.3**	61.7±3.8*
给药组2	24.2±3.7**<sup>$</sup>	46.7±3.8**<sup>$</sup>	67.2±4.1**<sup>$</sup>
				给药组3	20.4±3.3**	42.9±3.7**	62.9±3.6**
给药组4	14.2±3.2*	34.1±3.2*	58.1±3.2
				给药组5	15.7±3.4**	35.9±2.9*	60.2±3.6*
给药组6	16.5±2.7**	37.1±3.4*	61.1±3.3*
				给药组7	15.1±2.4**	35.2±3.1*	60.7±3.1*

经Oneway-ANOVA检验，##代表与正常组相比，p<0.01；**代表与模型组相比，p<0.01；$代表与正常组相比，p<0.05.

2)小肠炭末推进试验

给药7d后，每只大鼠灌胃给予1ml炭末溶液，30min后处死大鼠，打开腹腔分离肠系膜，剪取上端从幽门至下端回盲部的小肠肠管，轻轻将小肠拉成直线，记录小肠全长，以及从幽门至炭末前沿的炭末推进长度，计算小肠炭末推进率＝炭末推进长度/小肠全长×100％；具体结果如下：

经Oneway-ANOVA检验，##代表与正常组相比，p<0.01；**代表与模型组相比，p<0.01；$代表与正常组相比，p<0.05.

3)肠道菌落检测

给药7d后收集的大鼠新鲜粪便，用无菌棉签挑去0.5g粪便样本，立即加入到含有玻璃珠的50ml生理盐水中震荡30min，用PBS缓冲液稀释，在无菌条件下将样本稀释液10ul接种在培养基上(双歧杆菌培养用TPY培养基，乳酸杆菌培养用MRS培养基，肠杆菌用EMB琼脂培养基，肠球菌用EC琼脂培养基)，在37℃孵箱中有氧(TPY和MRS)或厌氧(EMB和EC)恒温培养48h，以革兰氏染色镜检等指标鉴定菌落数。

具体结果如下：

经Oneway-ANOVA检验，##代表与正常组相比，p<0.01；**代表与模型组相比，p<0.01；$代表与正常组相比，p<0.05.

实施例6药物组合物的抗衰老活性考察

快速老化模型小鼠SAM-P/8(3月龄)，雌雄各半，随机分组，每组15-20只，各给药组均按照给药剂量10mg/kg进行灌胃给药(各给药组给药方案除给药剂量不同外，其他同实施例5)，对照组给予等量生理盐水，每天灌胃一次直至试验结束，常规条件饲养，饲养10个月后统计各组小鼠寿命及死亡率并对存活小鼠进行以下测试：

1)水迷宫测试：将小鼠放入含有圆形平台的圆形水池中，水深30cm，如果小鼠超过60s找不到平台，由试验者将小鼠放到平台熟悉环境10s，连续训练3天后，记录每只小鼠找到平台时间。

2)骨髓细胞增殖能力测定：无菌取小鼠双侧股骨上段，用Hanks液冲洗后，剪开两端，1640冲洗出骨髓细胞，离心获取细胞，用1640培养基调细胞浓度至1×10⁶个/ml，每孔100微升接种至96孔板，培养3天，采用MTT法测定590nm的OD值。

3)端粒酶活性测定：取小鼠生殖器官，液氮研磨，匀浆后采用ELISA法测定端粒酶活性(450nm OD值)。

具体结果如下：

1)水迷宫测试结果

经Oneway-ANOVA检验，**代表与模型组相比，p<0.01.

2)饲养10个月后各组小鼠平均寿命及死亡率

	死亡率(％)	平均寿命(天)
			对照组	58.1	143.2
给药组1	9.1	246.3
			给药组2	3.2	281.4
给药组3	7.3	252.8
			给药组4	16.7	204.1
给药组5	13.3	219.4
			给药组6	11.6	228.3
给药组7	15.1	211.8

3)端粒酶测定结果

经Oneway-ANOVA检验，**代表与模型组相比，p<0.01.

4)骨髓细胞增殖能力

	OD值
		对照组	0.18±0.06
给药组1	0.39±0.08**
		给药组2	0.67±0.11**
给药组3	0.53±0.05**
		给药组4	0.29±0.07*
给药组5	0.36±0.05**
		给药组6	0.39±0.06**
给药组7	0.32±0.07**

经Oneway-ANOVA检验，**代表与模型组相比，p<0.01

实施例7口服液

组方：肉苁蓉：5kg；百合：2kg；黄精；2kg；低聚果糖：10kg。

1)将肉苁蓉、百合以及黄精药材粉碎过20目筛，分别用8-10倍量的水回流提取三次，过滤合并滤液，减压浓缩后，混合均匀；

2)向步骤1的混合浓缩液中添加低聚果糖，搅拌均匀后，高压灭菌，灌装密封即得，每瓶口服液容量15ml。

实施例8泡腾片

组方：实施例2制备的药物组合物：100g；碳酸氢钠：30g；淀粉：15g；无水柠檬酸10g，PEG-6000：3g；硬脂酸镁：1g。

将50g药物组合物，碳酸氢钠和10g淀粉粉碎混合，添加5％的水进行制粒，过20目筛；另取50g药物组合物、污水柠檬酸、PEG-6000粉碎混合，添加5％的水进行制粒，过20目筛.

将上述两种颗粒混合整粒，加入硬脂酸镁，压片即得(片重300mg)。

本发明内容仅仅举例说明了要求保护的一些具体实施方案，其中一个或更多个技术方案中所记载的技术特征可以与任意的一个或多个技术方案相组合，这些经组合而得到的技术方案也在本申请保护范围内，就像这些经组合而得到的技术方案已经在本发明公开内容中具体记载一样。

Claims (4)

1.包含肉苁蓉的药物组合物在制备用于润肠通便、抗衰老和提高免疫力药物中的应用，其特征在于，药物组合物由以下重量份比药物制成：5份的肉苁蓉、2份的百合、2份的黄精和10份的低聚果糖。

2.一种根据权利要求1所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法步骤如下：

1)分别将肉苁蓉、百合以及黄精用8-10倍量的水回流提取三次，减压浓缩后，干燥得提取物；

2)将步骤1获得的肉苁蓉、百合以及黄精提取物混合均匀，然后加入低聚果糖，再次混合均匀即得。

3.一种包含权利要求1所述的药物组合物的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂由所述药物组合物和药学上可接受的载体组成。

4.根据权利要求3所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂为口服制剂，所述口服制剂为片剂、口服液、胶囊、丸剂、颗粒剂。