CN105168169B - 一种吉非替尼片剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

发明人提供一种溶出快速的吉非替尼片剂，所述片剂45min可以完全溶出。所述片剂中含有微粉化的吉非替尼、微粉化的乳糖、微粉化的微晶纤维素、崩解剂、粘合剂和润滑剂。

Description

一种吉非替尼片剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种吉非替尼片剂及其制备方法。

背景技术

吉非替尼(化学名：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4-胺)，是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，适用于表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR TK)基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的三线、二线甚至一线治疗。

吉非替尼片(商品名“Iressa”，易瑞沙)由英国阿斯利康制药有限公司首先研制开发，2003年被美国、日本批准作为治疗非小细胞肺癌的三线药物上市，其在亚裔人群中有效率较高。随后的研究表明，其疗效与EGFR突变密切相关，并于2009年7月1日获欧盟药品管理局批准上市为靶向治疗药物，用于成人的EGFR基因突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌一线、二线和三线治疗。2004年12月份，“易瑞沙”进入中国，用于既往接受过化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌，2010年底，“易瑞沙”在我国又获准用于治疗表皮生长因子受体酪氨酸激酶基因具有敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的一线治疗。

目前，全世界范围只有阿斯利康制药有限公司和印度NATCO Pharma公司生产销售该品种，由于易瑞沙(阿斯利康产吉非替尼片，下同)价格昂贵(约600元/片)，许多患者不得不选择使用相对便宜的印度NATCO Pharma公司的吉非替尼片，但通过对比研究发现，印度NATCO Pharma公司生产的吉非替尼片剂的体外溶出非常差。

固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透。由于药物的溶出对吸收具有重要影响，因此，体外溶出度试验可以在一定程度上预测其体内行为。吉非替尼在BCS(生物药剂分类系统)中属于低溶解性-高渗透性药物，该类药物的溶出是药物吸收的限速步骤，具有较好的体内外相关性；即通过体外不同介质中测定的溶出曲线可以间接反映体内药物释放过程；因此，吉非替尼制剂在不同溶出介质中的体外溶出可以作为评价药物疗效的重要指标。

吉非替尼为难溶性药物，其在水溶液中的溶解性呈pH依赖性，吉非替尼是一种弱碱性化合物，含有两个碱性基团，其pKa分别为5.3和7.2，所以吉非替尼可溶于pH1的环境中，但随着pH升高，溶解度在pH4至pH6之间急剧下降，在高于pH7下则几乎不能溶解。一项健康志愿者的实验结果显示，当pH值维持在5以上时，吉非替尼的吸收减少47％。由于吉非替尼在pH5以上时难溶于水，给吉非替尼的制剂研究带来了很大困难。欧、美对于本品的体外溶出测定，均选用5％的吐温-80水溶液为溶出介质，该条件下印度NATCO Pharma公司的吉非替尼片60分钟仅溶出30％左右，90分钟时溶出度没有明显上升，说明大量吉非替尼根本没有释放出来，也就无法达到治疗有效浓度。

此外，在对市场上的易瑞沙的试验研究发现，其稳定性并不理想，接近效期产品的溶出曲线发生了明显改变，即使在非常容易释放的盐酸溶液中，45分钟溶出度也由99％下降为75％左右，已经不能达到该药品的质量标准要求。也就是说，该药品在体内的释放已经不能很好的达到治疗所需的速度，这无疑会导致疗效的下降，轻则延长治愈周期，重则延误治疗最佳时期以致患者失去康复的机会。

CN103006608A公开了一种含有吉非替尼的药物组合物，吉非替尼片剂采用粒度分布为：D(0.1)＝2-6μm，D(0.5)＝11-20μm，D(0.9)＝35-50μm的吉非替尼制成。但即使控制粒径，45min溶出也仅为92％，药物并未完全溶出。

CN102631347A公开了一种吉非替尼药物组合物，由吉非替尼、稀释剂、增溶剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂组成。吉非替尼还可以非结晶态存在，从而进一步提高溶出效率。但无定形的吉非替尼，其稳定性理论上较结晶态差，因此该发明解决了溶出慢的问题，但带来的新问题是稳定性差。

CN201110196655.7公开了一种吉非替尼分散片及其制备方法和应用，采用加入酸化剂的方法，提高吉非替尼的溶出速度。吉非替尼为碱性物质，在酸性条件下溶解度提高是可以预见的，但经试验发现，该分散片及制备方法实际并不能达到改善药物溶出的作用，经分析认为这是因为分散片的特点是快速释放，因此按照该方法制备的吉非替尼分散片一经服用即在胃部迅速释放，而胃部本身就是酸性环境，并不需要额外增加酸化剂，吉非替尼在胃部吸收有限，而肠道才是该药的主要吸收部位，因此该方法制得产品并不能有效提高药物在胃肠道的吸收，并且过多的摄入酸性物质可能会增加胃的负担，引起患者不适。

发明内容

鉴于现有技术的不足，发明人拟提供一种完全溶出的吉非替尼片剂，所述片剂45min可以完全溶出。

具体而言，本发明是通过如下技术实现的：

本发明提供了一种吉非替尼片剂，片剂中含有微粉化的吉非替尼、微粉化的乳糖、微粉化的微晶纤维素、崩解剂、粘合剂和润滑剂。

所述的吉非替尼片剂，吉非替尼D90＝10-20μm，

所述的吉非替尼片剂，乳糖D90<10μm，微晶纤维素D90<10μm。

优选地，乳糖D90<5μm，微晶纤维素D90<5μm。

所述的吉非替尼片剂，崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。

所述的吉非替尼片剂，粘合剂为聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素中的一种或多种。

所述的吉非替尼片剂，以重量比计，吉非替尼与乳糖、微晶纤维素的比例为1:0.4-0.7，优选为1：0.5-0.6。

所述的吉非替尼片剂，片剂由如下方法制备：

(1)将吉非替尼微粉化处理，控制D90＝10-20μm；

(2)将乳糖、微晶纤维素分别微粉化处理，控制D90<10μm，备用；

(3)处方量称取羧甲基淀粉钠、粘合剂和微粉化的乳糖、微晶纤维素、吉非替尼，混合均匀，加入纯水适量，制粒，干燥，整粒，然后加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压片，包衣。

与现有技术相比，本发明具有如下优势：

(1)制备工艺简单，适于工业化生产；

(2)药物在45min可以完全溶出，保证药物疗效；

(3)不需要添加表面活性剂，避免了表面活性剂对胃肠道的刺激。

具体实施方式

现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。

实施例1

制备工艺：

(1)将吉非替尼微粉化处理，D90＝19.8μm；

(2)将乳糖、微晶纤维素分别微粉化处理，乳糖D90＝9.6μm，微晶纤维素D90＝9.3μm，备用；

(3)处方量称取羧甲基淀粉钠、聚维酮和微粉化的乳糖、微晶纤维素、吉非替尼，混合均匀，加入纯水适量，制粒，干燥，整粒，然后加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压片，包胃溶衣，增重3％。

实施例2

制备工艺：

(1)将吉非替尼微粉化处理，D90＝12.5μm；

(2)将乳糖、微晶纤维素分别微粉化处理，乳糖D90＝7.1μm，微晶纤维素D90＝6.4μm，备用；

(3)处方量称取羟丙基纤维素、聚维酮、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和微粉化的乳糖、微晶纤维素、吉非替尼，混合均匀，加入纯水适量，制粒，干燥，整粒，然后加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压片，包胃溶衣，增重4％。

实施例3

制备工艺：

(1)将吉非替尼微粉化处理，D90＝12.5μm；

(2)将乳糖、微晶纤维素分别微粉化处理，乳糖D90＝4.6μm，微晶纤维素D90＝3.9μm，备用；

(3)处方量称取羧甲基淀粉钠、聚维酮和微粉化的乳糖、微晶纤维素、吉非替尼，混合均匀，加入纯水适量，制粒，干燥，整粒，然后加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压片，包胃溶衣，增重3.2％。

实施例4

制备工艺：

(1)将吉非替尼微粉化处理，D90＝12.5μm；

(2)将乳糖、微晶纤维素分别微粉化处理，乳糖D90＝4.6μm，微晶纤维素D90＝3.9μm，备用；

(3)处方量称取羧甲基淀粉钠、聚维酮和微粉化的乳糖、微晶纤维素、吉非替尼，混合均匀，加入纯水适量，制粒，干燥，整粒，然后加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压片，包胃溶衣，增重3.2％。

对比实施例1

制备工艺：

(1)将吉非替尼微粉化处理，D90＝12.5μm；

(3)处方量称取羧甲基淀粉钠、聚维酮、乳糖、微晶纤维素和微粉化的吉非替尼，混合均匀，加入纯水适量，制粒，干燥，整粒，然后加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压片，包胃溶衣，增重3.2％。

对比实施例2

其中吉非替尼的粒度分布为：D(0.1)＝3μm，D(0.5)＝13μm，D(0.9)＝40μm。

制备工艺：

先将辅料(即，吉非替尼以外的物料)分别过80目筛，备用；

取处方量的吉非替尼、乳糖、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠和交联羧甲基纤维素钠，混合约15分钟，使之均匀；

将聚维酮K30溶于水，制成浓度为8％的粘合剂溶液，加入到上述混合粉末中，搅拌，制备软材，14目筛制颗粒，湿颗粒于60℃±5℃干燥，至水分低于2％，干颗粒经20目筛整粒，加入处方量硬脂酸镁混匀，压片。

包衣：将胃溶型薄膜包衣预混剂加水制成浓度为18％的包衣液，该包衣液过100目筛对片芯进行包衣，得本发明所述的吉非替尼片剂。

对比实施例3

制备工艺：

聚维酮和十二烷基硫酸钠溶于pH1的盐酸溶液中，成制粒溶液；

按处方量称取未经粉碎的吉非替尼、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠粉末匀；加入制粒溶液制粒；将所得颗粒使用流化床干燥；整粒，加入硬脂酸镁，混合均匀；压制成片。

对比实施例4

制备工艺：

(1)将吉非替尼微粉化处理，D90＝12.5μm；

(2)将甘露醇、微晶纤维素分别微粉化处理，甘露醇D90＝4.3μm，微晶纤维素D90＝3.4μm，备用；

(3)处方量称取羧甲基淀粉钠、聚维酮和微粉化的乳糖、微晶纤维素、吉非替尼，混合均匀，加入纯水适量，制粒，干燥，整粒，然后加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压片，包胃溶衣，增重3.0％。

验证实施例

1.溶出度测定法。照中国药典2010年版二部附录ⅩC第二法，转速：每分钟50转；取样时间：15分钟；供试品溶液；取溶液10ml，滤过，精密量取续滤液2ml，置50ml容量瓶中，加溶出介质稀释至刻度；对照品溶液：10μg/ml；测定方法：UV法；测定波长：334nm。

2.有关物质。色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以醋酸铵溶液(取醋酸铵6g，加水620ml混合均匀)-乙腈(620：380)为流动相；检测波长为247nm，柱温60℃。理论板数按吉非替尼峰计算应不低于2000，拖尾因子不得过1.5。

取含量测定项下的供试品溶液，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液0.4ml，置100ml量瓶中，加0.2％(v/v)三氟乙酸-乙腈(600：400)溶液稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件，取对照溶液5μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使对照溶液主峰高为满量程的20％；再精密量取供试品溶液和对照溶液各5μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至供试品主峰保留时间的3倍，供试品溶液色谱图中单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的1/2(0.2％)。

各实施例测定结果

从表中可知，本发明实施例1-3，溶出迅速，15min完全溶出，加速考察，稳定性好，有关物质基本不变；对比实施例1，未将乳糖、微晶纤维素微粉处理，溶出慢；对比实施例2,采用现有技术，微粉处理原料并控制粒度，溶出较本发明慢；对比实施例3，将原料溶解在盐酸中，溶出有所提高，但稳定性差，加速后有关物质增加明显；对比实施例4，用甘露醇代替乳糖，溶出慢。

Claims (3)

1.一种吉非替尼片剂，其特征在于，片剂中含有微粉化的吉非替尼、微粉化的乳糖、微粉化的微晶纤维素、崩解剂、粘合剂和润滑剂；吉非替尼D90 ＝ 10-20μm，乳糖D90<10μm，微晶纤维素D90<10μm，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种，所述粘合剂为聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素中的一种或多种，以重量比计，吉非替尼：乳糖和微晶纤维素＝ 1:0.4-0.7，所述吉非替尼片剂的制备采用如下方法：

(1) 将吉非替尼微粉化处理，控制D90 ＝ 10-20μm ；

(2) 将乳糖、微晶纤维素分别微粉化处理，控制D90<10μm，备用；

(3) 处方量称取羧甲基淀粉钠、粘合剂和微粉化的乳糖、微晶纤维素、吉非替尼，混合均匀，加入纯水适量，制粒，干燥，整粒，然后加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压片，包衣。

2.根据权利要求1所述的吉非替尼片剂，其特征在于，乳糖D90<5μm，微晶纤维素D90<5μm。

3.根据权利要求1所述的吉非替尼片剂，其特征在于，以重量比计，吉非替尼：乳糖和微晶纤维素＝ 1:0.5-0.6。