CN100379406C

CN100379406C - 一种难溶性药物微丸的制备方法及包含该微丸的制剂

Info

Publication number: CN100379406C
Application number: CNB2004100003114A
Authority: CN
Inventors: 罗德球; 朱斯坦
Original assignee: Beijing Dezhong Wanquan Medicines Technological Development Co Ltd
Current assignee: Beijing Dezhong Wanquan Medicines Technological Development Co Ltd
Priority date: 2003-09-22
Filing date: 2004-01-07
Publication date: 2008-04-09
Anticipated expiration: 2024-01-07
Also published as: CN1600296A

Abstract

一种廉价的、利于工业化生产的、使难溶性药物迅速并完全溶出的、适于包衣使用的表面光滑圆整的微丸制备方法。本发明中将难溶性药物及助溶剂与适合的溶剂形成溶液，用此溶液与常规辅料混匀后制备软材，结果发现可以显著增加所制备的固体制剂中药物迅速溶出至完全。采用上述方式制备的微丸，可进一步用来制备具有缓释和控释性能的释药系统。

Description

一种难溶性药物微丸的制备方法及包含该微丸的制剂

技术领域

本发明涉及一种难溶性药物微丸的制备方法，并以此微丸为基础制备的速释、缓释和控释释药系统。

技术背景

难溶性药物，如非洛地平(Felodipine)、特非那丁(Terfenadine)、硝苯地平(Nifedipine)、尼卡地平(Nicardipine)、茶碱(Theophylline)、吲哚美辛(Indomethacin)、尼群地平(Nitrendipine)等，由于在水中溶解度低，易导致其口服固体制剂生物利用度低，因此制备它们的片剂、胶囊剂、颗粒剂和散剂应解决其制剂溶出低的问题。

通常提高难溶性药物的溶出采用的方法有固体分散技术、药物微粉化、环糊精包合技术、药物与表面活性剂或与亲水性辅料共同研磨等。

专利WO9702017(CN1189774)公开了一种难溶性活性成分在亲水性泊洛沙姆聚合物中形成固体分散相的片剂或胶囊。将泊洛沙姆熔化，然后把药物活性成分和其它药用辅料分散于其中；或者药物活性成分、药用辅料和泊洛沙姆溶于一种或几种有机溶剂中，将溶剂蒸发，熔融的泊洛沙姆冷却，与药物、辅料共同形成一种干燥而坚硬的固体，将其磨碎成微米缀颗粒。然而固体分散技术难于适应工业化大生产，并且存在老化等问题。

专利CN1029935和专利WO0105376(CN1319004)中将难溶于水的二氢吡啶类钙离子拮抗剂溶于或分散于增溶剂中。增溶剂为在环境温度下呈半固体或液体的非离子表面活性剂，其中药物包含在由增溶剂形成的胶束结构中。将该混合物与适宜的载体材料混合，用溶剂润湿该混合物，制粒并干燥，所得颗粒包衣装胶囊或压片。使用溶剂制软材，通常由于溶剂的迅速挥发，易导致颗粒的表面粗糙，不利于包衣，且难于控制成球形。前者中也将药物微粉化提高溶出，但所需费用较高。

本发明的目的是提供一种能迅速提高难溶性药物溶出至完全、且适于包衣用的表面光滑圆整的微丸制备方法及含有此微丸的制剂。

本发明的另一目的是提供一种廉价的并且适合于工业化生产的工艺制备方法。

制备微丸的常规方法有湿法制软材后挤出制粒、滚圆。湿法制软材需要使软材有弹性，使之易于滚圆成球形：挤出制粒的优点是无需挥干溶剂。制备表面结构连续一致的圆整微丸是制备膜控小丸最理想的条件，通过加一控释衣层可达到延迟或修饰释放。

本发明者为了达到上述目的，进行了反复深入的研究和试验，结果发现难溶性药物及助溶剂与适合的溶剂形成溶液，用此溶液与常规辅料混匀后制备软材，可以显著增加固体制剂中药物的溶出。用这种方法制备的难溶性药物微丸迅速溶出，可使接近100％的药物在1小时内释放，且方法安全、可重现。

本发明者进一步发现，采用上述方式制备的微丸表面光滑、结构连续一致，适于包衣或压片，可以用来制备具有缓释和控释性能的释药系统。

实施发明的技术措施

本发明中的生理活性成分为难溶性药物如非洛地平(Felodipine)、特非那丁(Terfenadine)、硝苯地平(Nifedipine)、尼卡地平(Nicardipine)、茶碱(Theophylline)、吲哚美辛(Indomethacin)、尼群地平(Nitrendipine)等，优选地平类药物。在本发明的药物微丸中，生理活性物质的重量百分比为0.1％-60.0％，优选1.0％-20.0％。

本发明中为了增加难溶性药物的溶出，在微丸中加入助溶剂如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、泊洛沙姆、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚或它们的混合物。其中助溶剂在微丸中的重量百分比为1.0％-60.0％，优选百分比为4.0％-20.0％。将上述物质与难溶性药物进行简单共混，仅能部分地增加药物的溶出。为显著增加难溶药物在固体制剂中的溶出，将其及助溶剂与适合的溶剂形成溶液，用此溶液与常规辅料混匀后制备软材，可以显著增加固体制剂中药物的溶出。

本发明中为得到表面光滑圆整的微丸，适于包衣，所选的用于溶解药物与助溶剂的适合溶剂为水和能溶解难溶性药物的有机溶剂，如丙酮、甘油、丙二醇、氯仿、乙醇等。对于地平类药物，优选乙醇和水，药物可先溶于醇再与助溶剂的水溶液混匀，也可以溶于部分助溶剂的醇中再与其余助溶剂的水溶液混匀，也可以溶于助溶剂的醇中再与水混匀，或药物直接溶于助溶剂的醇水溶液中。其中醇和水的重量比为1∶1至10∶1，优选重量比为2.5∶1至4.5∶1。

为实现本发明，在助溶剂、药物的混合溶液中可进一步加入其它常规辅料，如稀释剂微晶纤维素、乳糖、蔗糖或淀粉；崩解剂交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮或低取代羟丙基纤维素；助流剂微粉硅胶或滑石粉；抗氧剂等。上述物质共混后制软材，必要时也可再加润湿剂制软材。对于地平类药物，润湿剂为水、乙醇或乙醇溶液，优选乙醇水溶液。

本发明中用来溶解药物及助溶剂的溶剂用量与构成药物微丸的其它部分重量比为0.35∶1至0.55∶1，最优重量比为0.4∶1至0.5∶1。

采用本发明制备的软材可以过筛制备颗粒，制成片剂、胶囊剂、颗粒剂和散剂等。也可于球形造粒机中采用挤出-滚圆法制得圆整微丸后，制成片剂、胶囊剂、颗粒剂和散剂等。

用上述各组分制备的微丸，具有如下的优点：难溶性药物从微丸中溶出迅速、完全，易成圆整的微丸，选用常用的药用辅料，制备方法适于大生产工艺。

可以将发明所述的微丸直接灌装于胶囊内，实现难溶性活性成分的迅速释放完全；也可以将发明所述的微丸先包聚合物衣层，再灌装于胶囊内或与常规的制剂辅料混合压成片剂，使药物具有延长和可控的释放特性。其药物的缓释和控释性能主要通过聚合物膜的成分和厚度来调节活性成分从微丸中释放的速度。

本发明中用来进行微丸包衣的聚合物材料为单独的或混合在一起的可溶或不溶性纤维素衍生物，如羟丙甲纤维素酞酸酯、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、乙基纤维素或其与纤维素类衍生物的混合物，或丙烯酸树脂，如Eudragit RL^*、Eudragit RS^*、Eudragit NE^*、EudragitL^*、Eudragit S^*或相互间的混合物等。

实施例

下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明。

结合实施例具体说明本发明，但并不局限于下述的实施例。其中“％”是指“重量％”。

对比实施例

非洛地平叔丁基对羟基茴香醚微晶纤维素pH101乳糖聚乙二醇6000聚乙烯吡咯烷酮k30二氧化硅交联羧甲基纤维素钠

2.0％0.1％50.0％30.0％8.0％4.0％2.0％3.9％

制备工艺：

非洛地平、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、乳糖、二氧化硅和交联羧甲基纤维素钠按等量递加法混匀，叔丁基对羟基茴香醚溶于上述组合物重量45％的乙醇水溶液(醇与水重量比为3.5∶1)加入到上述混合物中制软材，烘干制备颗粒，装入胶囊。

实施例1

2.0％0.1％50.0％30.0％8.0％4.0％2.0％3.0％

制备工艺：

非洛地平、叔丁基对羟基茴香醚溶于聚乙烯吡咯烷酮的醇溶液后，与聚乙二醇的水溶液混匀得到溶液A。溶液A中乙醇水溶液用量为上述组合物量的45％，醇与水重量比为3.5∶1。微晶纤维素、乳糖、二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠按等量递加法混匀，其中加入溶液A制软材，再另加少量醇水溶液，制备得到最终软材。于球形造粒机中采用挤出-滚圆法制备微丸，装入胶囊。

实施例2

非洛地平叔丁基对羟基茴香醚微晶纤维素pH101乳糖聚乙二醇4000聚乙烯吡咯烷酮k30二氧化硅

6.0％0.1％43.5％28.4％10.0％10.0％2.0％

制备工艺：

非洛地平、叔丁基对羟基茴香醚溶于含有聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮的醇水溶液得到溶液A。溶液A中乙醇水溶液用量为上述组合物量的55％，醇与水重量比为3∶1。微晶纤维素、乳糖、二氧化硅按等量递加法混匀，其中加入溶液A制软材，再另加少量醇水溶液，制备得到最终软材。于球形造粒机中采用挤出-滚圆法制备微丸，装入胶囊。

实施例3

非洛地平叔丁基对羟基茴香醚微晶纤维素pH101乳糖聚乙二醇6000聚乙烯吡咯烷酮k30二氧化硅

2.0％0.2％54.2％34.5％4.1％2.0％3.0％

制备工艺：

非洛地平、叔丁基对羟基茴香醚溶于醇后，与含有聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮的水溶液混匀得到溶液A。溶液A中乙醇水溶液用量为上述组合物量的35％，醇与水重量比为8∶1。微晶纤维素、乳糖、二氧化硅按等量递加法混匀，其中加入溶液A中制软材，再另加少量醇水溶液，制备得到最终软材，于球形造粒机中采用挤出-滚圆法制备微丸，压片。

实施例4

硝苯地平叔丁基对羟基茴香醚微晶纤维素pH101乳糖泊洛沙姆二氧化硅交联羧甲基纤维素钠

10.0％0.1％40.0％29.0％15.0％2.0％3.9％

制备工艺：

硝苯地平、叔丁基对羟基茴香醚溶于泊洛沙姆的醇水溶液得到溶液A。溶液A中乙醇水溶液用量为上述组合物量的50％，醇与水重量比为4∶1。微晶纤维素、乳糖、二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠按等量递加法混匀，其中加入溶液A制软材，再另加少量醇水溶液，制备得到最终软材。过18目筛制颗粒，装入袋中得颗粒剂。

实施例5

以例1制备得到的微丸为丸心，先包隔离层，再以含有Eudragit RL^*和Eudragit RS^*的水性分散体包衣，包衣增重为7.5％，制备得到缓释微丸，装入胶囊。

实施例6

以例1制备得到的微丸为丸心，先包隔离层，再以乙基纤维素的水性分散体Surelease包衣，包衣增重为12％，制备得到缓释微丸，装入胶囊。

溶出度或释放度试验：

将胶囊、片剂或颗粒剂按溶出度测定法(中国药典2000年版二部附录XC第一法)，以0.5％十二烷基硫酸钠水溶液500ml为溶出介质，转速为100转/分。

溶出度结果比较：

释放度结果

如上述说明，对比实施例为难溶性药物与助溶剂简单共混，仅能部分增加药物的溶出。按照本发明，可以制备得到难溶性药物的圆整微丸或颗粒，速释制剂溶出迅速、完全，缓释制剂中药物缓释性能良好，且利于工业化生产。

Claims

1.一种使难溶性药物迅速并完全溶出的、适于包衣用的表面光滑圆整的微丸的制备方法，其特征在于该方法包括使难溶性药物及助溶剂与溶剂形成溶液，用此溶液与常规辅料混匀后制备软材，其中所述难溶性药物为非洛地平或硝苯地平，所述助溶剂为聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇或泊洛沙姆，所述溶剂为水和乙醇。

2.如权利要求1所述的制备方法，所述难溶性药物在微丸中的重量百分比为1.0％-20.0％。

3.如权利要求1所述的制备方法，所选用助溶剂在微丸中的重量百分比为4.0％-20.0％。

4.如权利要求1所述的制备方法，所述溶剂中醇和水的重量比为2.5∶1至4.5∶1。

5.如权利要求1所述的制备方法，其中常规辅料包括稀释剂、崩解剂、助流剂、抗氧剂，所述稀释剂为微晶纤维素，乳糖、蔗糖、淀粉，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素，所述助流剂为微粉硅胶、滑石粉。

6.如权利要求1所述的制备方法，所使用的溶剂用量与所述微丸中难溶性药物、助溶剂和常规辅料重量之和的重量比为0.4∶1至0.5∶1。

7.一种制剂，其特征为包含权利要求1-6任一项所述方法制备的微丸。

8.如权利要求7所述的制剂，可以为缓释或控释制剂，通过对微丸包聚合物衣或加入常规的制剂辅料达到延迟或修饰释放，所选用的包衣聚合物材料为Eudragit RL^、Eudragit RS^、Eudragit NE^、Eudragit L^、Eudragit S^、羟丙甲纤维素酞酸酯、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、乙基纤维素。