CN102429874A - 硝苯地平骨架型缓释微丸及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种硝苯地平骨架型缓释微丸及其制备方法和应用，属医药技术领域。一种硝苯地平骨架型缓释微丸，它是由下述原料按所述重量份数制备而成：硝苯地平液态共研磨物为10-40份，骨架材料为15-25份，稀释剂为40-60份，表面活性剂为10-20份，崩解剂为1-5份，辅助崩解剂0-5份。本发明将将硝苯地平与亲水性载体溶液共研磨，可极大改善药物在体外的释放行为，有利于其生物利用度的提高；以该液态共研磨物为粘合剂结合其他骨架型辅料制备的硝苯地平骨架型缓释微丸口服后，在体内表现出长效缓释效果，生物利用度得到极大的改善。

Description

硝苯地平骨架型缓释微丸及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及一种改进的口服缓释剂型，具体地涉及硝苯地平骨架型缓释微丸及其制备方法和在药物制剂中的应用，属医药技术领域。

背景技术

硝苯地平为二氢吡啶类钙离子拮抗剂，临床常用于治疗高血压和心绞痛，然而其普通口服制剂存在生物利用度低、不良反应显著、服用频繁等诸多缺点，因此，硝苯地平长效缓控释制剂逐渐受到青睐。德国拜尔公司最先开发了硝苯地平控释片，商品名为拜新同；随后法国爱地发公司成功研制了硝苯地平缓释胶囊，商品名为爱地清。这些产品可长时间维持血药浓度稳定，极大程度地降低了药物不良反应，并显著提高了药物的生物利用度。国内目前已有多种硝苯地平控释制剂上市，多为片剂，而硝苯地平缓释制剂的上市品种不多，价格与进口商品相比无明显优势，生产技术有待创新。

硝苯地平普通口服制剂生物利用度低的主要原因在于，硝苯地平是一种疏水性药物，水中溶解度仅为5.6ug/g，药物进入人体胃肠道后，大部分以聚集体的形式存在，仅有少量为分子形态；然而其脂溶性良好，膜透过率高，以分子形态存在的药物可迅速跨膜吸收，为人体所利用。其次，硝苯地平在吸收过程中还存在首过效应，若药物溶出速率低且溶解量少，则体内代谢酶总处于未饱和状态，因而，药物在体内未发挥作用之前大多被代谢排出体外。基于上述原因，改善硝苯地平在体内的溶出速度和程度是提高其口服固体制剂体内生物利用度的关键所在。

提高难溶性药物体外溶出度的方法较多，如微粉化技术，环糊精包合技术和固体分散体技术；其中固体分散体技术较为常用，且效果显著。固体分散技术是固体分散在固体中的新技术。通常是一种药物以分子、胶态、微晶或无定形状态分散在另一种水溶性材料中呈固体分散体，或分散在难溶性、肠溶性材料中呈分散体。其制备方法主要有：溶剂法、熔融法、溶剂-熔融法、喷雾干燥法和研磨法等。然而制备固体分散体存在很多弊端，如有机溶剂残留、存在“老化”现象，采用熔融法温度可能对药物稳定性有影响。公开号为CN101416965的专利是采用熔融法或溶剂法制备硝苯地平固体分散体，该方法可能存在上述弊端的同时，还存在耗时长的问题。硝苯地平为光降解药物，而该方法却需要将药物与蜡质材料熔融或用溶剂溶解，室温冷却或采用某种方法将有机溶剂除去，这样延长了药物与外界接触的时间，容易引起药物降解。

在中国发明专利申请号93110336.3中公开了青岛黄海制药厂发明的“硝苯地平控释片及其工艺方法”[1]。其中涉及发明了一种硝苯地平控释片，选用高分子多糖类及其衍生物作为控释骨架基质与硝苯地平混合，制粒，压片，即得。该法将硝苯地平和控释骨架材料直接混合，混合效率低，稳定性差，生产能力小，不适合应用于工业化生产。

中国发明专利 CN 101190207A（公开号）公开了广东环球制药有限公司发明的“一种硝苯地平缓释片的制备方法”[2]。其中涉及发明了一种硝苯地平缓释片的制备方法，采用熔融法制备硝苯地平固体分散体，通过选择不同的亲水性载体来改善溶解性，制备成速释部分；将硝苯地平与一种或几种缓控释材料混合制备成颗粒，为缓释部分；两部分按一定比例混合压片，制备成具有一定缓释效果的缓释片。该方法虽然在一定程度上解决了硝苯地平水溶性问题，但是两部分相混合压片，易混合不均匀，而导致体外释放差异较大。

中国发明专利 CN 101966164A（公开号）公开了安徽永生堂药业有限责任公司发明的“一种硝苯地平缓释片”[3]。其中涉及发明了硝苯地平缓释片及其制备方法，利用分散技术将硝苯地平和高分子材料进行混合做成亲水凝胶骨架片，从而达到缓释的目的。

中国发明专利 CN 102038662A（公开号）公开了杭州塞利药物研究所有限公司和海南普利制药有限公司联合发明的“一种硝苯地平控释微丸制剂及其制备方法”[4]。其中涉及发明了一种硝苯地平微丸制剂及其制备方法，将药用活性成分包在空白丸芯表面再包控释衣制备得硝苯地平控释微丸。但采用包衣造粒机具有粉尘污染大、微丸收率低且硬度差、干燥速率低，批间重现性差等缺点。

虽然已有的硝苯地平缓释制剂很多，但制备工艺存在一定局限性，基于此原因，需要研究开发硝苯地平的新的制剂技术以进一步改善硝苯地平的溶出度和生物利用度。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术之缺陷，提供一种硝苯地平骨架型缓释微丸，该硝苯地平骨架型缓释微丸具有溶出度好和生物利用度高的特点。本发明进一步提供实现本发明所述硝苯地平骨架型缓释微丸的制备方法。此外本发明还提供所述硝苯地平骨架型缓释微丸的应用。

为了解决上述技术问题，本发明是通过下述技术方案实现的：

一种硝苯地平骨架型缓释微丸，它主要是由下述原料按所述重量份数制备而成：硝苯地平液态共研磨物为10-40份，骨架材料为15-25份，稀释剂为40-60份，表面活性剂为10-20份，崩解剂为1-5份，辅助崩解剂0-5份。

所述的硝苯地平骨架型缓释微丸，优选的它主要是由下述原料按所述重量份数制备而成：硝苯地平液态共研磨物为10-40份，微晶纤维素为15-25份，甘露醇、乳糖或淀粉为40-60份，吐温-80、十二烷基硫酸钠或泊洛沙姆为10-20份，交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠或可压性淀粉为1-5份，碳酸钠和或碳酸氢钠0-5份。

所述的硝苯地平液态共研磨物由硝苯地平和亲水性载体溶液在篮式研磨机中研磨制得，其中硝苯地平与亲水性载体溶液的重量比为1：1-5，亲水性载体溶液的浓度为5-15%。

所述的亲水性载体为不同型号的羟丙甲纤维素、聚维酮、PEG6000、可压性淀粉中的一种或多种，优选为羟丙甲纤维素E5。

配制所述的亲水性载体溶液所使用的溶剂选自水或乙醇水溶液。

所述的硝苯地平液态共研磨物是由下述步骤制备而成，将硝苯地平原料药粉碎，过100目筛；将过筛后的硝苯地平混悬于亲水性载体溶液中，硝苯地平与亲水性载体溶液的重量比为1：1—5；将混悬液置于篮式升降研磨机中，在1500rpm条件下，研磨2-6小时，即得硝苯地平液态共研磨物。

本发明可以提供药物制剂，所述药物制剂由上述硝苯地平骨架型缓释微丸制备而成，如片剂、胶囊剂等多种剂型，优选为胶囊剂。

一种所述硝苯地平骨架型缓释微丸的制备方法，包括如下步骤：取符合所述重量份数的骨架材料、稀释剂、表面活性剂，崩解剂和辅助崩解剂，混匀，以符合所述重量份数的硝苯地平液态共研磨物由为粘合剂制备软材，使得硝苯地平质量百分含量在10-15%（w/w）；将软材置于杆挤出机中挤成条状物；将条状物置于离心式制丸机中，先以15rpm的速率滚圆2-4min，再以60rpm的速率滚圆6-10min；于40℃烘箱中烘干后过筛，选取粒径在24-40目之间的微丸，得到硝苯地平骨架型缓释微丸。

所述的硝苯地平骨架型缓释微丸的制备方法，它还包括下述步骤：称取一定遮光包衣剂，配成质量百分含量为15%（w/v）的溶液，将硝苯地平骨架型微丸置于底喷式流化床中，调节鼓风速率36.7Hz为，气压为0.18MPa，使呈流化状态，在室温条件下，以较低的喷液速率进行包衣。

所述的遮光包衣剂的用量为，当硝苯地平骨架型微丸重量为100g时遮光包衣剂为3-5g，遮光包衣剂为褐色欧巴代或二氧化钛。

由于采用上述技术方案，使得本发明具有如下优点和效果：

本发明将硝苯地平与亲水性载体溶液共研磨，可极大改善药物在体外的释放行为，有利于其生物利用度的提高；以该液态共研磨物为粘合剂结合其他骨架型辅料制备的硝苯地平骨架型缓释微丸口服后，在体内表现出长效缓释效果，生物利用度得到极大的改善。

本发明创新的液态研磨技术与挤出-滚圆技术相结合，提供了一种工艺简便、适合工业化生产的硝苯地平骨架型缓释微丸及其制备方法。采用该工艺制备出的含有硝苯地平的骨架型缓释微丸，在体内外均可达到5-8小时缓释，生物利用度有极大的改善；其次，该制剂物理稳定性良好，加速6个月实验表明，其体外释放结果均无明显差异。本发明涉及的液态共研磨技术，为一种难溶药物前处理技术。该方法操作简便、重现性好、适合工业化生产。本发明创新性地将羟丙甲纤维素、聚维酮、PEG6000等亲水性高分子材料的水溶液作为液态共研磨的载体，目的在于利用亲水性高分子材料的亲水性来改善难溶性药物的水溶性。因为，难溶性药物与亲水性载体在液态条件下充分研磨的过程中，药物与亲水性载体间可能会产生一定的作用力，这种相互作用能够在一定程度上改善难溶性药物在水中的溶出速率。亲水性载体结构中亲水性基团越多，其改善难溶性药物体外释放的效果越明显。

本发明将硝苯地平制备成骨架型缓释微丸，其释药行为是组成一个剂量的多个小丸的释药行为的总和，与缓释片相比，个别小丸在制备上的缺陷不至于对整个制剂的释药行为产生严重影响，因此释药规律具有重现性；而且体内很少受到胃排空功能变化的影响，在体内的吸收具有良好的重现性。

附图说明

图1为不同种类亲水性载体与硝苯地平共研磨后所制备的骨架型缓释微丸的体外溶出曲线。◇表示亲水性载体为8%羟丙甲纤维素E5和2% PEG6000；□表示亲水性载体为5%羟丙甲纤维素E5；△表示亲水性载体为5%羟丙甲纤维素E5和5%可压性淀粉；×表示亲水性载体为12%羟丙甲纤维素E5；＊表示亲水性载体为15%羟丙甲纤维素E5；○表示亲水性载体为10%聚维酮；∣表示亲水性载体为8%羟丙甲纤维素E5。

图2 为市售硝苯地平缓释胶囊、物理混合物制备的硝苯地平骨架缓释小丸胶囊、液态共研磨物制备的硝苯地平骨架缓释小丸胶囊在水中的体外溶出曲线。△表示市售硝苯地平缓释胶囊；□表示载药量为10%的液态共研磨物所制备的硝苯地平缓释胶囊；◇表示载药量为10%的物理混合物所制备的硝苯地平缓释胶囊。

图3 为自制硝苯地平骨架型缓释微丸6个月加速试验体外溶出曲线。◇表示加速1个月体外释放结果；□表示加速2个月；△表示加速3个月；×表示加速6个月。

图4 为实施例1所得硝苯地平骨架型缓释微丸与市售硝苯地平缓释胶囊内容物的体外溶出曲线。◇表示实施例1所得硝苯地平骨架型缓释微丸，□表示市售硝苯地平缓释胶囊内容物。

图5 为实施例2所得硝苯地平骨架型缓释微丸与市售硝苯地平缓释胶囊内容物的体外溶出曲线。◇表示实施例2所得硝苯地平骨架型缓释微丸，□表示市售硝苯地平缓释胶囊内容物。

图6 为实施例3所得硝苯地平骨架型缓释微丸与市售硝苯地平缓释胶囊内容物的体外溶出曲线。◇表示实施例3所得硝苯地平骨架型缓释微丸，□表示市售硝苯地平缓释胶囊内容物。

图7 为实施例4所得硝苯地平骨架型缓释微丸与市售硝苯地平缓释胶囊内容物的体外溶出曲线。◇表示实施例4所得硝苯地平骨架型缓释微丸，□表示市售硝苯地平缓释胶囊内容物。

图8 为实施例5所得硝苯地平骨架型缓释微丸与市售硝苯地平缓释胶囊内容物的体外溶出曲线。◇表示实施例5所得硝苯地平骨架型缓释微丸，□表示市售硝苯地平缓释胶囊内容物。

图9 为实施例6所得硝苯地平骨架型缓释微丸与市售硝苯地平缓释胶囊内容物的体外溶出曲线。◇表示实施例6所得硝苯地平骨架型缓释微丸，□表示市售硝苯地平缓释胶囊内容物。

图10 为实施例7所得硝苯地平骨架型缓释微丸与市售硝苯地平缓释胶囊内容物的体外溶出曲线。◇表示实施例7所得硝苯地平骨架型缓释微丸，□表示市售硝苯地平缓释胶囊内容物。

图11 为实施例8所得硝苯地平骨架型缓释微丸与市售硝苯地平缓释胶囊内容物的体外溶出曲线。□表示实施例8所得硝苯地平骨架型缓释微丸，◇表示市售硝苯地平缓释胶囊内容物。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明进行进一步描述。以下实施例仅为本发明的几个具体实施例，但本发明的设计构思并不局限于此，凡利用此构思对本发明进行非实质性的改动，均应属于侵犯本发明保护范围的行为。

下述实施例中的方法，如无特别说明，均为常规方法。

下述的实施例中的百分含量如无特别说明，均为质量百分含量(重量/重量)。

实施例1：

液态共研磨物的原料如下：硝苯地平500g、羟丙甲纤维素E5为40g、PEG6000为10g、水500ml；

    微丸的原料如下： 硝苯地平液态共研磨物26g、微晶纤维素15g、甘露醇 57g、十二烷基硫酸钠12g、羧甲基淀粉钠 2g；

包衣的原料如下：硝苯地平骨架型微丸500g、褐色欧巴代15g、水 100ml；

规格为20mg/粒。

其制备方法如下：

（1）硝苯地平液态共研磨物的制备：硝苯地平500g混悬于亲水性载体水溶液中，亲水性载体水溶液是由40 g羟丙甲纤维素E5、10g PEG6000和水500ml混合而成，亲水性载体水溶液浓度为10%（重量/体积）。将混悬物置于篮式研磨机中，在研磨速率为1500rpm的条件下，研磨4小时，即得；

（2）硝苯地平骨架型缓释微丸的制备：称取微晶纤维素15g 、甘露醇57g、 十二烷基硫酸钠12g、羧甲基淀粉钠2g，混匀；取步骤（1）制得的硝苯地平液态共研磨物26g作为粘合剂制备软材，将软材置于挤出机中挤出，条状挤出物在滚圆机中先以15rpm滚圆2min，再以60rpm滚圆8min。微丸在40℃烘箱中烘干后过筛，取粒径在24-40目之间的微丸。

（3）包衣：称取褐色欧巴代15g，混合于100ml水中配成浓度为15%（重量/体积）的溶液。将500g硝苯地平骨架型微丸置于底喷式流化床中，调节鼓风速率36.7Hz为，气压为0.18MPa，使呈流化状态，在室温条件下，以较低的喷液速率进行包衣。

 本实施例制备的硝苯地平缓释微丸在以水为释放介质的体外溶出试验中的测定结果见表1和图4，图中□表示市售硝苯地平缓释胶囊的内容物，◇表示本实施例的缓释微丸。由图可见，本产品体外释放行为与市售产品相似。

实施例2：

液态共研磨物的原料如下：硝苯地平400g、羟丙甲纤维素E5为 30g、水600ml；

微丸的原料如下： 硝苯地平液态共研磨物35g、微晶纤维素18g、乳糖54g、十二烷基硫酸钠12g、交联羧甲基纤维素钠3g；

包衣的原料如下：硝苯地平骨架型微丸500g、褐色欧巴代20g、水 133.33ml；

规格为20mg/粒。

其制备方法如下：

   （1）硝苯地平液态共研磨物的制备：硝苯地平400g混悬于亲水性载体水溶液中，亲水性载体水溶液是由30 g羟丙甲纤维素E5、水600ml混合而成，羟丙甲纤维素E5水溶液的浓度为5（w/v）%，将混悬物置于篮式研磨机中，在研磨速率为1500rpm的条件下，研磨4小时，即得。

（2）硝苯地平骨架型缓释微丸的制备：称取以上处方量的微丸辅料微晶纤维素、乳糖、十二烷基硫酸钠和交联羧甲基纤维素钠，混匀；取步骤（1）制得的35g硝苯地平液态共研磨物为粘合剂制备软材，将软材置于挤出机中挤出，条状挤出物在滚圆机中先以15rpm滚圆2min，再以60rpm滚圆8min。微丸在40℃烘箱中烘干后过筛，取粒径在24-40目之间的微丸。

（3）包衣：称取褐色欧巴代20g，混合于133.33ml水中配成浓度为15%（重量/体积）的溶液。将500g硝苯地平骨架型微丸置于底喷式流化床中，调节鼓风速率36.7Hz为，气压为0.18MPa，使呈流化状态，在室温条件下，以较低的喷液速率进行包衣。

本实施例制备的硝苯地平缓释微丸在以水为释放介质的体外溶出试验中的测定结果见表1和图5，图中□表示市售硝苯地平缓释胶囊的内容物，◇表示本实施例的缓释微丸。由图可见，本产品体外释放行为与市售产品相似。

实施例3：

液态共研磨物的原料如下：硝苯地平200g、羟丙甲纤维素E5为30g、可压性淀粉30g、乙醇120ml、水480ml；

微丸的原料如下： 硝苯地平液态共研磨物40g、微晶纤维素20g、甘露醇 54g、十二烷基硫酸钠15g、羧甲基淀粉钠2g、碳酸氢钠2g；

包衣的原料如下：硝苯地平骨架型微丸500g、二氧化钛25g、水 166.67ml；

规格为20mg/粒。

其制备方法如下：

（1）硝苯地平液态共研磨物的制备：硝苯地平200g混悬于亲水性载体乙醇水溶液中，亲水性载体乙醇水溶液是由30g羟丙甲纤维素E5、30g可压性淀粉、水480ml和乙醇120ml混合而成，亲水性载体水溶液浓度为10%（重量/体积），将混悬物置于篮式研磨机中，在研磨速率为1500rpm的条件下，研磨4小时，即得。

（2）硝苯地平骨架型缓释微丸的制备：称取以上处方量的微丸辅料微晶纤维素、甘露醇、十二烷基硫酸钠、羧甲基淀粉钠和碳酸氢钠，混匀；取步骤（1）制得的硝苯地平液态共研磨物40g为粘合剂制备软材，将软材置于挤出机中挤出，条状挤出物在滚圆机中先以15rpm滚圆2min，再以60rpm滚圆8min。微丸在40℃烘箱中烘干后过筛，取粒径在24-40目之间的微丸。

（3）包衣：称取二氧化钛25g，混合于166.67ml水中配成浓度为15%（重量/体积）的溶液。将500g硝苯地平骨架型微丸置于底喷式流化床中，调节鼓风速率36.7Hz为，气压为0.18MPa，使呈流化状态，在室温条件下，以较低的喷液速率进行包衣。

本实施例制备的硝苯地平缓释微丸在以水为释放介质的体外溶出试验中的测定结果见表1和图6，图中□表示市售硝苯地平缓释胶囊的内容物，◇表示本实施例的缓释微丸。由图可见，本产品体外释放行为与市售产品相似。

实施例4：

液态共研磨物的原料如下：硝苯地平400g、羟丙甲纤维素E5为72g、乙醇240ml、水360ml；

微丸的原料如下： 硝苯地平液态共研磨物33g、微晶纤维素25g、乳糖40g、十二烷基硫酸钠15g、羧甲基淀粉钠3g、碳酸钠3g；

包衣的原料如下：硝苯地平骨架型微丸500g、褐色欧巴代25g、水 166.67ml；

规格为20mg/粒。

其制备方法如下：

（1）硝苯地平液态共研磨物的制备：硝苯地平400g混悬于亲水性载体水溶液中，亲水性载体水溶液是由72g羟丙甲纤维素E5、水360ml和乙醇240ml混合而成，硝苯地平混悬于浓度为12（w/v）%的羟丙甲纤维素E5水溶液中，将混悬物置于篮式研磨机中，在研磨速率为1500rpm的条件下，研磨4小时，即得。

（2）硝苯地平骨架型缓释微丸的制备：称取以上处方量的微丸辅料微晶纤维素、乳糖、十二烷基硫酸钠、羧甲基淀粉钠和碳酸钠，混匀；取步骤（1）制得的硝苯地平液态共研磨物33g为粘合剂制备软材，将软材置于挤出机中挤出，条状挤出物在滚圆机中先以15rpm滚圆2min，再以60rpm滚圆8min。微丸在40℃烘箱中烘干后过筛，取粒径在24-40目之间的微丸。

（3）包衣：称取褐色欧巴代25g，混合于166.67ml水中配成浓度为15%（重量/体积）的溶液。将500g硝苯地平骨架型微丸置于底喷式流化床中，调节鼓风速率36.7Hz为，气压为0.18MPa，使呈流化状态，在室温条件下，以较低的喷液速率进行包衣。

本实施例制备的硝苯地平缓释微丸在以水为释放介质的体外溶出试验中的测定结果见表1和图7，图中□表示市售硝苯地平缓释胶囊的内容物，◇表示本实施例的缓释微丸。由图可见，本产品体外释放行为与市售产品相似。

实施例5：

液态共研磨物的原料如下：硝苯地平200g、羟丙甲纤维素E5为120g、水800ml；

微丸的原料如下： 硝苯地平液态共研磨物20g、微晶纤维素20g、甘露醇 48g、十二烷基硫酸钠20g、羧甲基淀粉钠1g、碳酸氢钠5g；

包衣的原料如下：硝苯地平骨架型微丸500g、褐色欧巴代25g、水 166.67ml；

规格为20mg/粒。

其制备方法如下：

（1）硝苯地平液态共研磨物的制备：硝苯地平200g混悬于亲水性载体水溶液中，亲水性载体水溶液是由120g羟丙甲纤维素E5和水800ml混合而成，硝苯地平混悬于浓度为15（w/v）%的羟丙甲纤维素E5水溶液中，将混悬物置于篮式研磨机中，在研磨速率为1500rpm的条件下，研磨6小时，即得。

（2）硝苯地平骨架型缓释微丸的制备：称取以上处方量的微丸辅料微晶纤维素、甘露醇、十二烷基硫酸钠、羧甲基淀粉钠和碳酸氢钠，混匀；取步骤（1）制得的硝苯地平液态共研磨物20g为粘合剂制备软材，将软材置于挤出机中挤出，条状挤出物在滚圆机中先以15rpm滚圆2min，再以60rpm滚圆8min。微丸在40℃烘箱中烘干后过筛，取粒径在24-40目之间的微丸。

（3）包衣：称取褐色欧巴代25g，混合于166.67ml水中配成浓度为15%（重量/体积）的溶液。将500g硝苯地平骨架型微丸置于底喷式流化床中，调节鼓风速率36.7Hz为，气压为0.18MPa，使呈流化状态，在室温条件下，以较低的喷液速率进行包衣。

本实施例制备的硝苯地平缓释微丸在以水为释放介质的体外溶出试验中的测定结果见表1和图8，图中□表示市售硝苯地平缓释胶囊的内容物，◇表示本实施例的缓释微丸。由图可见，本产品体外释放行为与市售产品相似。

实施例6：

液态共研磨物的原料如下：硝苯地平200g、聚维酮60g、水600ml；

微丸的原料如下： 硝苯地平液态共研磨物35g、微晶纤维素25g、淀粉42g、吐温-80 为10g、可压性淀粉5g、碳酸钠1g；

包衣的原料如下：硝苯地平骨架型微丸500g、褐色欧巴代20g、水 133.33ml；

规格为20mg/粒。

其制备方法如下：

（1）硝苯地平液态共研磨物的制备：硝苯地平200g混悬于亲水性载体水溶液中，亲水性载体水溶液是由聚维酮60g和水600ml混合而成，硝苯地平混悬于浓度为10（w/v）%的聚维酮水溶液中，将混悬物置于篮式研磨机中，在研磨速率为1500rpm的条件下，研磨5小时，即得。

（2）硝苯地平骨架型缓释微丸的制备：称取以上处方量的微丸辅料微晶纤维素、淀粉、吐温-80、碳酸钠，混匀；取步骤（1）制得的硝苯地平液态共研磨物35g为粘合剂制备软材，将软材置于挤出机中挤出，条状挤出物在滚圆机中先以15rpm滚圆2min，再以60rpm滚圆8min。微丸在40℃烘箱中烘干后过筛，取粒径在24-40目之间的微丸。

（3）包衣：称取褐色欧巴代20g，混合于133.33ml水中配成浓度为15%（重量/体积）的溶液。将500g硝苯地平骨架型微丸置于底喷式流化床中，调节鼓风速率36.7Hz为，气压为0.18MPa，使呈流化状态，在室温条件下，以较低的喷液速率进行包衣。

本实施例制备的硝苯地平缓释微丸在以水为释放介质的体外溶出试验中的测定结果见表1和图9，图中□表示市售硝苯地平缓释胶囊的内容物，◇表示本实施例的缓释微丸。由图可见，本产品体外释放行为与市售产品相似。

实施例7：

液态共研磨物的原料如下：硝苯地平250g、羟丙甲纤维素E5 为48g、水600ml；

微丸的原料如下： 硝苯地平液态共研磨物40g、微晶纤维素20g、乳糖 40g、吐温-80 为10g、交联羧甲基纤维素钠5g、碳酸氢钠 2g；

包衣的原料如下：硝苯地平骨架型微丸500g、褐色欧巴代20g、水 133.33ml；

规格为20mg/粒。

其制备方法如下：

（1）硝苯地平液态共研磨物的制备：硝苯地平250g混悬于亲水性载体水溶液中，亲水性载体水溶液是由48g羟丙甲纤维素E5和水600g混合而成，硝苯地平混悬于亲水性载体水溶液中，将混悬物置于篮式研磨机中，在研磨速率为1500rpm的条件下，研磨6小时，即得。

（2）硝苯地平骨架型缓释微丸的制备：称取以上处方量的微丸辅料微晶纤维素、乳糖、吐温-80和碳酸氢钠，混匀；取步骤（1）制得的硝苯地平液态共研磨物40g为粘合剂制备软材，将软材置于挤出机中挤出，条状挤出物在滚圆机中先以15rpm滚圆2min，再以60rpm滚圆8min。微丸在40℃烘箱中烘干后过筛，取粒径在24-40目之间的微丸。

（3）包衣：称取褐色欧巴代20g，混合于133.33ml水中配成浓度为15%（重量/体积）的溶液。将500g硝苯地平骨架型微丸置于底喷式流化床中，调节鼓风速率36.7Hz为，气压为0.18MPa，使呈流化状态，在室温条件下，以较低的喷液速率进行包衣。

本实施例制备的硝苯地平缓释微丸在以水为释放介质的体外溶出试验中的测定结果见表1和图10，图中□表示市售硝苯地平缓释胶囊的内容物，◇表示本实施例的缓释微丸。由图可见，本产品体外释放行为与市售产品相似。

实施例8：

液态共研磨物的原料如下：硝苯地平100g、羟丙甲纤维素E5 为75g、水500ml；

微丸的原料如下： 硝苯地平液态共研磨物60g、微晶纤维素25g、乳糖 40g、泊洛沙姆为15g、可压性淀粉4g；

包衣的原料如下：硝苯地平骨架型微丸500g、褐色欧巴代20g、水 133.33ml；

    规格为20mg/粒。

其制备方法如下：

（1）硝苯地平液态共研磨物的制备：硝苯地平100g混悬于亲水性载体水溶液中，亲水性载体水溶液是由75g羟丙甲纤维素E5和水500ml混合而成，硝苯地平混悬于浓度为15（w/v）%的羟丙甲纤维素E5水溶液中，将混悬物置于篮式研磨机中，在研磨速率为1500rpm的条件下，研磨6小时，即得。

（2）硝苯地平骨架型缓释微丸的制备：称取以上处方量的微丸辅料微晶纤维素、乳糖、泊洛沙姆、可压性淀粉，混匀；取步骤（1）制得的硝苯地平液态共研磨物60g为粘合剂制备软材，将软材置于挤出机中挤出，条状挤出物在滚圆机中先以15rpm滚圆2min，再以60rpm滚圆8min。微丸在40℃烘箱中烘干后过筛，取粒径在24-40目之间的微丸。

（3）包衣：称取褐色欧巴代20g，混合于133.33ml水中配成浓度为15%（重量/体积）的溶液。将500g硝苯地平骨架型微丸置于底喷式流化床中，调节鼓风速率36.7Hz为，气压为0.18MPa，使呈流化状态，在室温条件下，以较低的喷液速率进行包衣。

本实施例制备的硝苯地平缓释微丸在以水为释放介质的体外溶出试验中的测定结果见表1和图11，图中◇表示市售硝苯地平缓释胶囊的内容物，□表示本实施例的缓释微丸。由图可见，本产品体外释放行为与市售产品相似。

表1.实施例1-8制备的微丸与市售缓释胶囊内容物的体外溶出度数据

（溶出度百分数%）

本发明将新型液态研磨技术与挤出-滚圆技术相结合，提供了一种工艺简便、适合工业化生产的硝苯地平骨架型缓释微丸的制备方法。采用该工艺制备出的含有硝苯地平的骨架型缓释微丸，在体内外均可达到5-8小时缓释。从溶出度测定可知，8个实施例制备的硝苯地平骨架型缓释微丸胶囊均能在体外缓慢释放，并且实施例2、5的缓释性最优，体内测定。与背景技术部分公开的专利相比较，本发明所采用的新型前处理技术的优点总结如下：

        从比对结果可以看出，本专利所使用的技术具有高效、低耗、低成本、环保的优点，极易实现工业化生产。

Claims (9)

1.一种硝苯地平骨架型缓释微丸，其特征在于它主要是由下述原料按所述重量份数制备而成：硝苯地平液态共研磨物为10-40份，骨架材料为15-25份，稀释剂为40-60份，表面活性剂为10-20份，崩解剂为1-5份，辅助崩解剂0-5份。

2.根据权利要求1所述的硝苯地平骨架型缓释微丸，其特征在于它主要是由下述原料按所述重量份数制备而成：硝苯地平液态共研磨物为10-40份，微晶纤维素为15-25份，甘露醇、乳糖或淀粉为40-60份，吐温-80、十二烷基硫酸钠或泊洛沙姆为10-20份，交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠或可压性淀粉为1-5份，碳酸钠和或碳酸氢钠0-5份。

3.根据权利要求1所述的硝苯地平骨架型缓释微丸，其特征在于所述的硝苯地平液态共研磨物由硝苯地平和亲水性载体溶液在篮式研磨机中研磨制得，其中硝苯地平与亲水性载体溶液的重量比为1：1-5，亲水性载体溶液的浓度为5-15%。

4.根据权利要求3所述的硝苯地平骨架型缓释微丸，其特征在于所述的亲水性载体为不同型号的羟丙甲纤维素、聚维酮、PEG6000、可压性淀粉中的一种或多种，优选为羟丙甲纤维素E5，配制所述的亲水性载体溶液所使用的溶剂选自水或乙醇水溶液。

5.一种权利要求1所述硝苯地平骨架型缓释微丸的制备方法，其特征在于包括如下步骤：取符合所述重量份数的骨架材料、稀释剂、表面活性剂，崩解剂和辅助崩解剂，混匀，以符合所述重量份数的硝苯地平液态共研磨物由为粘合剂制备软材，使得硝苯地平质量百分含量在10-15%（w/w）；；将软材置于杆挤出机中挤成条状物；将条状物置于离心式制丸机中，先以15rpm的速率滚圆2-4min，再以60rpm的速率滚圆6-10min；于40℃烘箱中烘干后过筛，选取粒径在24-40目之间的微丸，得到硝苯地平骨架型缓释微丸。

6.根据权利要求5所述的硝苯地平骨架型缓释微丸的制备方法，其特征在于它还包括下述步骤：称取一定遮光包衣剂，配成质量百分含量为15%（w/v）的溶液，将硝苯地平骨架型微丸置于底喷式流化床中，调节鼓风速率36.7Hz为，气压为0.18MPa，使呈流化状态，在室温条件下，以较低的喷液速率进行包衣。

7.根据权利要求6所述的硝苯地平骨架型缓释微丸的制备方法，其特征在于所述的遮光包衣剂的用量为：当硝苯地平骨架型微丸重量为100g时遮光包衣剂为3-5g，遮光包衣剂为褐色欧巴代或二氧化钛。

8.根据权利要求5所述的硝苯地平骨架型缓释微丸的制备方法，其特征在于所述的硝苯地平液态共研磨物是由下述步骤制备而成那个，将硝苯地平原料药粉碎，过100目筛；将过筛后的硝苯地平混悬于亲水性载体溶液中，硝苯地平与亲水性载体溶液的重量比为1：1—5；将混悬液置于篮式升降研磨机中，在1500rpm条件下，研磨2-6小时，即得硝苯地平液态共研磨物。

9.权利要求1所述的硝苯地平骨架型缓释微丸在制备药物中的应用。

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