KR100520936B1

KR100520936B1 - 항진균제 및 중합체로 코팅된 코어를 갖는 펠릿제

Info

Publication number: KR100520936B1
Application number: KR10-1999-7003848A
Authority: KR
Inventors: 로저 페트러스 게레베른 반데크루이스; 발렌틴 플로렌트 빅터 데콘데; 폴 마리 빅터 길리스; 조제프 피터즈
Original assignee: 얀센 파마슈티카 엔.브이.
Priority date: 1997-03-26
Filing date: 1998-03-18
Publication date: 2005-10-17
Also published as: JP2001520663A; JP3608800B2; SK54499A3; EE03904B1; SI0969821T1; DE69815316T2; TR199900990T2; EE9900453A; KR20000052971A; CZ295502B6; HUP0002056A2; PL190566B1; CY2384B1; AU7210798A; SK284813B6; CN1206984C; BG103356A; IL129575A; BR9806174A; ES2201485T3

Abstract

본 발명은 250 내지 355 ㎛ (45 - 60 메쉬)의 당 구, 수용성 고분자 및 항진균제의 코팅 필름 및 밀봉 코팅층을 포함하는 펠릿, 상기 펠릿을 포함하는 제약학상 투여형 및 상기 펠릿의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

항진균제 및 중합체로 코팅된 코어를 갖는 펠릿제 {Pellets having a core coated with an antifungal and a polymer}

본 발명은 이트라코나졸의 신규한 소형 펠릿제, 이 펠릿의 제조 방법 및 치료학상 유효량의 상기 펠릿을 포함함으로써 진균 감염으로부터 고통을 받고 있는 환자에 일일 1회 투여될수 있는 단위 투여형에 관한 것이다.

이트라코나졸 등의 아졸 항진균제의 효능있는 제약 조성물의 개발은 상기 항진균제가 수난용성이라는 사실에 의해 상당히 제약을 받아왔다. 상기 화합물의 용해도 및 생체내이용성은 WO-85/02767호 및 US-4,764,604호에 기술된 바와 같은 사이클로덱스트린 및 이들의 유도체와의 착화(complexation)에 의해 증가될 수 있다.

1994년 3월 17일에 공개된 WO-94/05263에는 항진균제, 더욱 구체적으로는 이트라코나졸 (또는 사페르코나졸) 및 중합체, 더욱 구체적으로는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스로 코팅된 25 내지 30 메쉬의 당 코어를 가지는 비이드가 개시되어 있다. 밀봉 필름 코트로 처리되면, 상기 코어는 비이드라고 한다. 이 비이드들은 경구 투여에 적합한 캡슐 내에 충전된다. 이트라코나졸은 코팅 비이드의 표면으로부터 용이하게 방출되어, 이는 이트라코나졸의 공지의 경구 투여형에 비하여 개선된 생체내이용성을 초래한다.

WO-94/05263에 기재된 바의 코팅 비이드의 제조는 특정 목적으로 제조된 플랜트(a purpose-built plant)에서의 특별한 기술 및 특별한 장비를 요한다. 실제로, 이 종래 기술에 기재된 비이드는 다수의 조작 단계를 요하는 아주 복잡한 방식으로 제조된다. 먼저, 약제 코팅 용액을 적합한 용매계 내에 적당량의 항진균제 및 친수성 중합체, 바람직하게는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC)를 용해시킴으로써 제조한다. 적합한 용매계는 염화 메틸렌 및 알코올의 혼합물을 포함한다. 상기 혼합물은 약제 물질에 대한 용매로서 작용하는 염화 메틸렌을 50 중량이상 함유해야 한다. 히드록시프로필 메틸셀룰로오스는 염화 메틸렌 중에서 완전히 용해되지 않기 때문에 10이상의 알코올을 첨가해야 한다. 이어서 25-30 메쉬 당 코어를 저면 스프레이 삽입구가 구비된 유동상 과립화기에서 약물-코팅시킨다. 분무 속도를 주의깊게 조절해야할 뿐만 아니라, 유동상 과립화기에서 온도 조절이 중요하다. 따라서, 이 공정은 재현가능하게 양호한 품질을 얻기 위해서는 다수의 제어가 필요하다. 더욱이, 이 기술은 코팅물에 존재하는 염화 메틸렌 및 메탄올 또는 에탄올 등의 잔류 유기 용매의 문제를 적절히, 그러나 여전히 부분적으로만 해결하고 잇다. 약물-코팅된 중간체 산물에 존재할 수도 있는 임의의 용매를 제거하기 위해서는, 별도의 건조 단계가 필요하다. 이어서 밀봉 코팅을 가한다.

WO-94/05263은 추가로 코어의 크기가 상당히 중요하다고 언급하고 있다. 한편, 코어가 너무 크면, 약물 코팅층을 가할만한 표면적이 적어지고, 이는 코팅층이 더 두꺼워지는 것을 유발한다. 이는 코팅층에서 잔류 용매 농도를 줄이기 위해 강력한 건조 단계가 필요하기 때문에 제조 공정에서 문제를 야기한다. 강력한 건조 조건은 펠릿으로부터 약물 용해에 악영향을 미치므로 제조 공정 동안 극히 잘 제어되어야 한다. 한편, 적은 코어는 코팅에 필요한 보다 큰 전체 표면을 가지므로 보다 얇은 코팅층을 초래한다. 결과적으로 훨씬 약한 건조 단계를 사용하여 잔류 용매 농도를 감소시킬 수 있다. 그러나, 너무 작은 코어, 예컨대 500 - 600㎛ (30 - 35 메쉬)의 코어는 코팅 공정 동안 상당히 응집되는 경향을 나타내는 결점이 있다. 따라서, 예컨대 600 - 710㎛ (25 - 30 메쉬)의 코어가 응집이나 강한 건조 단계가 제조 공정을 과도하게 구속하지 않는 최적의 크기를 나타낸 것으로 결론지어졌다.

약 100 mg 이트라코나졸에 상당하는 약 460 mg 비이드가 경질 젤라틴 캡슐(크기 0) 내로 충전되며 이들 캡슐 중 2 개가 진균 감염으로부터 고통을 겪는 환자에게 하루 1회 투여된다. 따라서 하루에 섭취되는 의약의 총량은 2 x (460 + 97) ≒ 1010 mg의 양에 이른다. 이 캡슐은 다수 국가에서 상표명 Sporanox로서 상업적으로 입수가능하다.

목적하는 항진균 효과를 얻기 위하여, 불행히도 2개의 캡슐을 식후 필히 섭취해야 한다. 2개의 그러한 단위 대신에 유효 성분의 필요한 일일 투여량을 함유하는 한 단위인 제약학상 투여형를 가지는 것이 아주 바람직하다.

이트라코나졸 즉 (±)-cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-디클로로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일-메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2,4-디히드로-2-(1-메틸프로필)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온은 경구, 비경구 및 국소용으로 개발된 광범위 스펙트럼의 항진균 화합물로서 US-4,267,179호에 개시되어 있다. 그의 디플루오로 유사체, 사페르코나졸 즉 (±)-cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시]페닐]-1-피페라지닐]페닐]-2,4-디히드로-2-(1-메톡시프로필)-3H-1,2,4-트리아졸-3-온은 아스퍼길루스 종에 대하여 개선된 활성을 가지며 US-4,916,134에 개시되어 있다. 이트라코나졸 및 사페르코나졸 모두는 4개의 디아스테레오이성체의 혼합물로 이루어지고, 그의 제조 및 이용성은 WO-93/19061에 개시되어 있다: 이트라코나졸 및 사페르코나졸의 디아스테레오이성체는 [2R-[2α,4α,4(R*)]],[2R-[2α,4α,4(S*)]], [2S-[2α,4α, 4(S*)]], 및 [2S-[2α,4α,4(R*)]]로 표시된다. 이후 사용되는 바의 용어, "이트라코나졸"은 넓은 의미로 사용되며 유리 염기 형태 및 제약학상 허용되는 산부가염 형태 또는 그의 스테레오이성체 또는 그의 스테레오이성체의 두개 또는 세개의 혼합물을 포함한다. 바람직한 이트라코나졸 화합물은 유리 염기 형태의 (±)-(cis) 형이다. 산부가염 형태는 유리 염기와 적절한 산의 반응에 의해 얻을 수 있다. 적절한 산은 예를 들면 염화수소산 또는 브롬화수소산 등의 할로겐화수소산; 황산; 질산; 인산 등의 무기산; 또는 예컨대 아세트산, 프로판산, 히드록시아세트산, 2-히드록시프로판산, 2-옥소프로판산, 에탄디오산, 프로판디오산, 부탄디오산, (Z)-부텐디오산, (E)-부텐디오산, 2-히드록시부탄디오산, 2,3-디히드록시-부탄디오산, 2-히드록시-1,2,3-프로판트리카르복실산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-메틸벤젠술폰산, 시클로헥산술팜산, 2-히드록시벤조산, 4-아미노-2-히드록시벤조산 등의 유기산을 포함한다.

이트라코나졸의 치료학상 유효한 혈장 농도는 그의 반감기가 충분히 높으므로 적어도 24 시간 동안 용이하게 유지될 수 있는 것으로 주목된다. 조건은 이트라코나졸이 혈장에 도달해야한다는 것이다. 용해된 이트라코나졸의 위로부터의 흡수 자체는 문제는 아니다. 따라서, 이트라코나졸의 지연된 방출 투여형에 대한 필요성은 없고, 즉시 방출형이면 된다. 다시말해서, 치료학상 유효량의 이트라코나졸의 투여와 관련된 주된 문제는 처음에는 충분량의 이트라코나졸이 이것이 순환으로 들어가도록 허락하기에 충분히 오랫동안 용액으로 남아있고 용이하게 생체내이용 가능하지 않은 형태, 특히 결정형 이트라코나졸(이는 예컨대 이트라코나졸이 액상 매질 중에서 침전될 때 일어난다)로 전환되지 않음을 보장하는 것이다.

예기치 않게, 본 발명자들은 펠릿제가 WO-94/05263에 개시된 것보다 상당히 작으며, 양호한 생체내이용성을 가진 것이 결국 제조될 수 있음을 발견하였다. 이들 신규 펠릿제에 있어서, 코어의 벌크는 종래 기술의 비이드 보다 상당히 적으며 200 mg 이트라코나졸의 전체 부피가 이제는 두개의 캡슐 대신에 하나로 충전될 수 있다. 또한, 하루에 섭취되는 의약의 총중량은 1010 mg 이하이다.

본 발명은 진균 감염으로부터 고통을 겪는 환자에 투여될 수 있는 이트라코나졸(또는 사페르코나졸) 및 수용성 중합체의 제약 조성물을 제공함으로써 단일 투여형이 일일 1회 투여될 수 있다. 투여형은 이하 후술하는 바의 신규 펠릿의 치료학상 유효량을 포함한다.

특히 본 발명은 코어가 약 250 내지 약 600 ㎛ (30 - 60 메쉬), 바람직하게는 약 250 내지 약 500 ㎛ (35 - 60 메쉬), 더욱 바람직하게는 약 250 내지 약 425 ㎛ (40 - 60 메쉬), 최적으로는 약 250 내지 약 355 ㎛ (45 - 60 메쉬)의 직경을 가짐을 특징으로 하는, (a) 중심의, 원형 또는 구형의 코어, (b) 수용성 중합체 및 항진균제의 코팅 필름 및 (c) 밀봉 코팅으로 이루어진 펠릿에 관한 것이다.

본 명세서에서 언급하는 치수를 가지는 펠릿, 비이드 또는 코어는 문헌 [CRC Handbook, 64th ed., page f-114]에 기술된 바와 같이 명목 표준 시험 체를 통해 체질함으로서 얻을 수 있다. 명목 표준 체는 메쉬/호울 너비 (㎛), DIN 4188 (mm), ASTM E 11-70(No), Tyler™(mesh) 또는 BS 410 (mesh) 표준 값에 의해 특징화된다. 본 명세서 및 특허청구범위에 걸쳐서, 입도는 ㎛의 메쉬/호울 너비 및 대응하는 ASTM E11-70 표준의 체 번호를 참고로 하여 표시한다.

본 발명에 따른 펠릿에서 코어로서 사용하기에 적합한 재료는 이 물질이 제약학상 허용되고 적절한 치수 (약 45 - 60 메쉬) 및 견고도를 가지는 한 다양하다. 그러한 재료의 예로는 플라스틱 수지 등의 중합체; 실리카, 유리, 히드록시아파타이트, 염(염화 나트륨 또는 칼륨, 탄산 칼슘 또는 마그네슘) 등의 무기물; 활성탄, 산(시트르산, 푸마르산, 타르타르산, 아스코르브산 등) 등의 유기 물질, 사카라이드류 및 이들의 유도체들이다. 특히 적합한 재료는 당, 올리고사카라이드, 폴리사카라이드 및 이들의 유도체, 예컨대 포도당, 람노오스, 갈락토오스, 락토오스, 수크로오스, 만니톨, 소르비톨, 덱스트린, 말토덱스트린, 셀룰로오스, 미세결정형 셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 전분(옥수수, 쌀, 감자, 밀, 타피오카) 및 기타 사카라이드이다.

본 발명에 따른 펠릿의 코어로서 사용하기에 적합한 특히 바람직한 재료는 62.5% - 91.5%(w/w) 수크로오스로 구성되고 나머지는 전분 및 가능하게는 덱스트린 이고 및 제약학상 불활성이거나 중성인 45 - 65 메쉬 당 구형(USP 22/ NF XVII, p. 1989)로 대표된다. 따라서, 이들 코어들은 또한 중성 펠릿으로 당업계에 알려져 있다.

45-60 메쉬 당 코어로부터 얻을 수 있는 펠릿은 대략 펠릿의 전체 중량을 기준으로 (a) 10 내지 25코어 재료; (b) 39 내지 60수용성 중합체; (c) 26 내지 40항진균제; 및 (d) 4 내지 7밀봉 코팅 중합체를 포함한다.

본 발명에 따른 펠릿의 수용성 중합체는 20 ℃에서 2수용액에 용해되었을 때 1 내지 100 mPa.s의 겉보기 점도를 가지는 중합체이다. 예를 들면 수용성 중합체는 다음의 군 중에서 선택될 수 있다.

- 메틸셀룰로오스 등의 알킬셀룰로오스,

- 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 및 히드록시부틸셀룰로오스 등의 히드록시알킬셀룰로오스,

- 히드록시에틸 메틸셀룰로오스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 등의 히드록시알킬 알킬셀룰로오스,

- 카르복시메틸셀룰로오스 등의 카르복시알킬셀룰로오스,

- 소듐 카르복시메틸셀룰로오스 등의 카르복시알킬셀룰로오스의 알칼리 금속염,

- 카르복시메틸에틸셀룰로오스 등의 카르복시알킬알킬셀룰로오스,

-카르복시알킬셀룰로오스 에스테르류,

- 전분류,

- 소듐 카르복시메틸아밀펙틴 등의 펙틴류,

- 키토산 등의 키틴류,

- 알긴산, 알칼리 금속 및 그의 암모늄염, 카라기난, 갈락토만난, 트라가칸쓰, 아가-아가, 아라비아 고무, 구아르 고무 및 잔탄 고무 등의 다당류,

- 폴리아크릴산 및 이들의 염,

- 폴리메타크릴산 및 이들의 염, 메타크릴레이트 공중합체,

- 폴리비닐알코올,

- 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈 및 비닐 아세테이트의 공중합체,

- 폴리에틸렌 옥사이드 및 폴리프로필렌 옥사이드 등의 폴리알킬렌옥사이드 및 에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드의 공중합체,

제약학상 허용되고 이하 정의하는 적당한 물리화학적 특성을 가진 헤아릴 수 없이 많은 중합체들도 마찬가지로 본 발명의 입자를 제조하는데 적합하다.

약제 코팅층은 바람직하게는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(Methocel™, Pharmacoat™), 메타크릴레이트(Eudragit E™), 히드록시프로필셀룰로오스(Klucel™) 또는 폴리비돈 등의 수용성 중합체를 포함한다. 바람직한 수용성 중합체는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 또는 HPMC이다. 상기 HPMC는 충분한 히드록시프로필 및 메톡시기를 포함하므로 수용성을 제공한다. 약 0.8 내지 약 2.5의 메톡시 치환도 및 약 0.05 내지 약 3.0의 히드록시프로필 몰 치환도를 가진 HPMC가 일반적으로 수용성이다. 메톡시 치환도는 셀룰로오스의 무수글루코오스 단위 당 존재하는 메틸 에테르 기의 평균수를 의미한다. 히드록시프로필 몰 치환은 셀룰로오스 분자의 각각의 무수글루코오스 단위와 반응하는 프로필렌 옥사이드의 평균 수를 의미한다. 히드록시프로필 메틸셀룰로오스는 하이프로멜로오스에 대한 미국 채택명이다(Martindale, The Extra Pharmacopeia, 29th edition, page 1435). 바람직하기로는 낮은 점도, 즉 약 5 mPa.s를 갖는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 예컨대 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 2910 5 mPa.s가 좋다. 4개의 숫자 "2910"에서 처음의 두자리수는 적절한 메톡시기 백분률을, 세번째 및 네번째 숫자는 적절한 히드록시프로필기의 백분률 조성을 나타낸다. 5 mPa.s는 20℃에서 2수용액의 겉보기 점도를 나타낸다.

적합한 HPMC는 약 1 내지 약 100 mPa.s, 특히 약 3 내지 약 15 mPa.s, 바람직하게는 약 5 mPa.s의 점도를 갖는 것들이다. 5 mPa.s를 갖는 HPMC의 가장 바람직한 형태는 상업적으로 입수가능한 HPMC 2910 5 mPa.s이다.

상기 약물 코팅층에서 약물로서 사용하기에 가장 바람직한 항진균제는 친지성 아졸 항진균제, 특히 이트라코나졸이다. 최적 용해 결과는 위상차 주사 열량계에 의해 확인될 수 있는 바와 같이 약물이 고체 분산 또는 용액 상태로 존재할 때 얻어진다.

약물:중합체의 중량 대 중량비는 1:1 내지 1:12, 바람직하게는 1:1 내지 1:5의 범위이다. (이트라코나졸):(HPMC 2910 5 mPa.s)의 경우, 상기 비는 약 1:1 내지 약 1:2의 범위일 수 있으며, 약 1:1.5(또는 2:3)가 최적이다. 이트라코나졸 대 기타 수용성 고분자의 중량대 중량비는 당업자에 의해 직접 실험에 의해 결정될 수 있다. 하한은 실용적인 고려에 의해 결정된다. 실제로, 이트라코나졸의 주어진 치료학상 유효량(일일 약 50 mg 내지 약 300 mg, 바람직하게는 약 200 mg)에서 비율의 하한은 실질적인 크기의 1회 투여형으로 가공될 수 있는 혼합물의 최대량에 의해 결정될 수 있다. 수용성 고분자의 상대량이 너무 높을 경우, 치료학적인 농도에 도달하는데 필요한 혼합물의 절대량이 너무 높아서 하나의 캡슐 또는 정제로 처리될 수 없다. 예컨대 캡슐은 약 0.95 ml(크기 00)의 최대 부피를 가지며, 펠릿은 약 0.665 g의 중량에 해당하는 약 70(w/v)를 차지할 수 있다. 결과적으로, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스에 대한 이트라코나졸의 양의 하한은 약 1:12(50 mg 이트라코나졸 + 600 mg 수용성 고분자)일 것이다.

반대로 비율이 너무 높으면, 이는 이트라코나졸의 양이 수용성 고분자의 양에 비하여 비교적 높음을 의미하며, 이트라코나졸이 수용성 고분자 중에 충분히 용해되지 않을 위험이 있고, 따라서 필요한 생체내유용성이 얻어지지 않을 것이다. 1:1 상한은 상기 비율 이상에서 모든 이트라코나졸이 HPMC 중에 용해되지는 않음이 관찰되었다는 사실에 의해 결정된다. 1:1의 상한이 특정 수용성 고분자에 대해서는 과소평가된 것임을 이해하여야 한다. 이는 또한 수반된 실험 시간을 제외하고는 용이하게 설정될 수 있으므로, 약물:고분자의 비가 1:1 이상인 고체 분산물이 본 발명의 범위 내에 포함될 수 있음을 의미한다.

상기한 바의 펠릿의 약물 코팅층은 또한 하나 이상의 제약학상 허용되는 부형제, 예컨대 가소제, 향미제, 착색제, 보존제 등을 포함할 수 있다. 상기 부형제는 불활성이어야 하는데, 다시말해서 이들은 제조 조건하에서 어떠한 붕괴 또는 분해를 나타내지 않아야 한다.

본 이트라코나졸:HPMC 2910 5 mPa.s 제형에 있어서, 가소제의 양은 0내지 15(w/w)의 정도로 적은 것이 좋고, 바람직하게는 5(w/w), 가장 바람직하게는 0(w/w)가 좋다. 다른 수용성 중합체가 사용되더라도 가소제는 다른, 간혹 더 높은 양으로 사용될 수 있다. 적합한 가소제들은 제약학상 허용되는 것으로 에틸렌 글리콜, 프로필렌글리콜, 1,2-부틸렌 글리콜, 2,3-부틸렌 글리콜, 스티렌 글리콜 등의 폴리알코올; 디에틸렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜, 테트라에틸렌 글리콜 등의 폴리에틸렌 글리콜; 1,000 g/mol 이하의 분자량을 갖는 기타 폴리에틸렌 글리콜; 200 g/mol 이하의 분자량을 갖는 폴리프로필렌 글리콜; 모노프로필렌 글리콜 모노이소프로필 에테르 등의 글리콜 에테르; 프로필렌글리콜 모노에틸 에테르; 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르; 소르비톨 락테이트, 에틸 락테이트, 부틸 락테이트, 에틸 글리콜레이트, 알릴 글리콜레이트 등의 에스테르형 가소제; 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 모노이소프로판올아민 등의 아민류; 트리에틸렌테트라아민, 2-아미노-2-메틸-1,3-프로판디올 등을 포함한다. 이들 중, 저분자량 폴리에틸렌 글리콜, 에틸렌 글리콜, 저분자량 프로필렌 글리콜 및 특히 프로필렌 글리콜이 바람직하다.

밀봉 코팅 중합체층은 약물 코팅된 코어에 가하여 용해율 및 생체내이용성의 동시 감소라는 바람직하지 못한 효과를 가져올 수 있는 펠릿의 늘어붙음을 방지한다. 바람직하게는, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 특히 폴리에틸렌 글리콜 20000 (Macrogol 20000)의 박층이 밀봉 코팅 중합체층으로 사용된다.

바람직한 펠릿은 대략 (a) 16.5 내지 19당 코어; (b) 43 내지 48히드록시프로필 메틸셀룰로오스 2910 5 mPa.s; (c) 29 내지 33이트라코나졸; 및 (d) 5 내지 6폴리에틸렌 글리콜 20000을 포함한다.

또한, 본 발명에 따른 펠릿은 추가로 증점제, 활택제, 계면활성제, 보존제, 착화 및 킬레이트제, 전해제 등의 다양한 첨가제 또는 다른 유효 성분, 예컨대 소염제, 살균제, 소독제 또는 비타민을 함유할 수 있다.

본 발명에 따른 펠릿은 다양한 제약학적 투여 형으로 편리하게 제조될 수 있다. 적합한 투여형은 상기한 바의 펠릿을 항진균 유효량으로 포함한다. 바람직하게는 펠릿은 예컨대 유효 성분 100 또는 200 mg의 양이 투여형에 유용한 경질 젤라틴 캡슐로 충전시킨다. 예를 들면 크기 00의 경질 젤라틴 캡슐이 유효성분 약 200 mg에 해당하는 이트라코나졸 또는 사페르코나졸 29 내지 33 중량를 포함하는 펠릿을 제형화하기에 적합하다.

본 발명에 따른 펠릿은 다음의 방식으로 편리하게 제조된다. 약물 코팅액은 적합한 용매계 내에 적당량의 항진균제 및 수용성 중합체를 용해시킴으로써 제조된다. 적합한 용매계는 염화 메틸렌 및 알코올, 바람직하게는 예컨대 부타논으로 변성될 수 있는 에탄올의 혼합물을 포함한다. 상기 혼합물은 약제 물질에 대한 용매로서 작용하는 염화 메틸렌을 50 중량이상 함유해야 한다. 히드록시프로필 메틸셀룰로오스는 염화 메틸렌 중에서 완전히 용해되지 않기 때문에 10이상의 알코올을 첨가해야 한다. 바람직하게는 비교적 낮은 비율의 염화 메틸렌/알코올, 예컨대 75/25 (w/w) 내지 55/45 (w/w), 특히 바람직하게는 약 60/40 (w/w)의 비가 코팅액에 사용된다. 약물 코팅액에서 고체의 양, 즉 항진균제 및 수용성 고분자의 양은 7 내지 10(w/w) 및 바람직하게는 약 8.7이다.

약물 코팅 공정(산업적 규모의)은 부르스터(Wurster) 저면 스프레이 삽입구(예, 18 인치 Wurster 삽입구)가 구비된 유동상 과립화기(예, Glatt type WSG-30 또는 GPCG-30)에서 편리하게 수행한다. 실험실 규모의 공정 개발은 6 인치 부스터 저면 삽입구가 구비된 Glatt 형 WSG-1 상에서 수행할 수 있다. 명백히 공정 변수들은 사용된 장치에 의존한다.

분무 속도는 주의깊게 조절해야 한다. 너무 낮은 분무 속도는 약물 코팅액의 일부 분무 건조를 유발하여 생성물의 손실을 초래할 수 있다. 너무 높은 분무 속도는 과습윤에 이은 응집을 일으킬 것이다. 응집은 가장 심각한 문제로서, 낮은 분부속도를 처음에 사용하고 코팅 공정이 진행되고 펠릿이 커짐에 따라 속도를 증가시킬 수 있다.

약물 코팅액이 사용되는 분무 기압이 또한 코팅 성능에 영향을 미칠 수 있다. 낮은 분무 기압은 큰 방울(droplets)의 형성 및 응집에 대한 증가된 경향을 초래한다. 높은 분무 기압은 약물액의 분무 건조의 위험을 수반할 것으로 여겨질 수 있으나, 이는 문제가 되지 않은 것으로 밝혀졌다. 따라서, 분무 기압은 거의 최상 수준으로 설정해도 좋다.

유동화 기체 부피는 장치의 배기 밸브를 작동함으로써 관찰할 수 있으며 최적 펠릿 순환이 얻어지는 방식으로 설정되어야 한다. 너무 낮은 공기 부피는 펠릿의 불충분한 유동화를 유발할 것이며; 너무 높은 공기 부피는 장치에서 발생되는 역류 공기 스트림에 기인하여 펠릿 순환을 방해할 것이다. 본 공정에 있어서 최적 조건은 배기 밸브를 그의 최대의 약 50로 열고 코팅 공정이 진행됨에 따라 그의 최대의 약 60까지 점차 증가시킴으로써 얻어진다.

코팅 공정은 유입 공기 온도를 약 50 ℃ 내지 약 55 ℃의 범위로 사용함으로써 유리하게 수행될 수 있다. 보다 높은 온도는 공정을 가속시킬 수 있지만 용매 증발이 신속해져서 코팅액은 펠릿의 표면을 균일하게 분무하지 않아서 높은 다공도의 약물 코팅층의 형성을 초래할 것이다. 코팅 펠릿의 벌크 부피가 증가함에 따라, 약물 용해는 허용될 수 없는 수준으로 상당히 감소할 수도 있다. 명백히, 최적 공정 온도는 또한 사용된 장치, 코어 및 항진균제의 성질, 뱃취 부피, 용매 및 분무 속도에도 의존할 것이다.

최적 코팅 결과를 위한 변수 설정은 이하에 더욱 상세히 설명한다. 이들 조건하에서 코팅 공정의 가동은 매우 생산적인 결과를 초래한 것으로 밝혀졌다.

약물 코팅 층에서 잔류 용매 농도를 감소시키기 위해서, 약물 코팅된 코어는 임의의 적합한 건조 장치에서 편리하게 건조시킬 수 있다. 양호한 결과는 약 60 ℃ 내지 약 90 ℃, 바람직하게는 약 80 ℃의 온도, 약 150-400 mbar (15-40 kPa), 바람직하게는 200-300 mbar (20 - 30 kPa)의 감압에서 적어도 24 시간, 바람직하게는 36시간 동안 가동되는 진공 전동-건조기를 사용하여 얻을 수 있다. 진공 전동-건조기는 그의 최소 속도, 즉 2 내지 3 rpm으로 회전시키는 것이 편리하다. 건조후, 약물 코팅 코어를 체질할 수도 있다.

밀봉 코팅 중합체는 부르스터 저면 분부 삽입기가 구비된 유동상 과립화기에서 약물 코팅 코어에 가해진다. 밀봉 코팅액은 적절한 양의 밀봉 코팅액을 적합한 용매계 내로 용해시킴으로써 제조될 수 있다. 적합한 용매계는 염화 메틸렌 및 알코올, 바람직하게는 예컨대 부타논으로 변성될 수 있는 에탄올의 혼합물을 포함한다. 사용되는 염화 메틸렌/알코올의 비는 약물 코팅 공정에서 사용된 비와 유사하고, 따라서 약 75/25 (w/w) 내지 약 55/45 (w/w), 및 특히 바람직하게는 약 60/40 (w/w)의 비가 좋다. 밀봉 코팅 분무액 중의 밀봉 코팅 중합체의 양은 7 내지 12(w/w) 및 바람직하게는 약 10이다. 밀봉 코팅 분무액은 밀봉 코팅 공정 동안 교반시키는 것이 유리하다. 이 마지막 단계에 대한 변수 설정은 약물 코팅 공정에서 사용된 것과 본질적으로 유사하다. 적절한 조건들은 이후 실시예에서 더욱 상세히 설명한다.

추가의 건조 단계가 밀봉 코팅 중합체층을 가한 후에 필요할 수도 있다. 과량의 용매는 장치를 분무를 종료한 후 약 5 내지 15분 동안 사용된 변수 설정으로 가동하는 동안 용이하게 제거될 수 있다.

약물 코팅 공정 및 밀봉 코팅 공정 모두는 바람직하게는 불활성 분위기, 예컨대 질소 하에서 수행하는 것이 좋다. 코팅 장치는 접지되어야 하고 효율적인 응축계를 포함하는 적절한 용매 회수 시스템이 제공되어야 한다.

약물 코팅 및 밀봉된 펠릿은 표준 자동 캡슐 충전기를 사용하여 경질 젤라틴 캡슐 내로 충전시킬 수 있다. 적합한 어쓰 및 탈이온화 장치를 사용하여 정전기의 발생을 유리하게 방지시킬 수 있다.

캡슐 충전 속도는 중량 분포에 영향을 미칠 수 있으므로 관찰해야 한다. 양호한 결과는 최대 속도의 75내지 85에서 가동할 때 및 다수의 경우 최대 속도에서 가동할 때 얻어진다.

경구 투여를 위한 정제 등의 제약학상 투여형이 또한 검토되었다. 이들은 통상적인 성분 또는 부형제와 통상적인 타정기를 사용하여 통상적인 타정 기술에 의해 생산될 수 있다. 또한 이들은 낮은 비용으로 생산될 수 있다. 정제의 모양은 원형이거나, 타원형 또는 직사각형일 수 있다. 환자가 큰 투여형을 삼키는 것을 촉진하기 위하여, 정제를 적절한 형상으로 얻는 것이 유리하다. 따라서 편안하게 삼킬 수 있는 정제는 모양에 있어서 둥근 것 보다는 긴 것이 바람직하다. 특히 바람직한 것은 양볼록의 편원의 정제이다. 이후 상세히 설명하는 바와 같이, 정제 상의 필름 코팅은 삼킴의 용이성을 제공한다.

항진균제의 경구 섭취시 즉시 방출을 나타내고 양호한 생체내이용성을 가지는 정제는 정제가 위에서 신속히 붕해되고(즉시 방출) 이로서 유리되는 입자들이 서로 멀리 떨어지게 되어, 응집되고, 항진균제의 국부적 고농도를 나타내며 약물이 침전되는 기회를 주지않는(생체내이용성) 방식으로 설계된다. 목적하는 효과는 상기 입자들을 붕해제 또는 희석제의 혼합물을 통하여 균일하게 분포시킴으로써 얻을 수 있다.

적합한 붕해제는 큰 팽창 계수를 가진 것들이다. 이들의 예로는 크로스포비돈(가교된 폴리비닐피롤리돈) 및 크로스카멜로스 (가교된 소듐 카르복시메틸셀룰로오스) 등의 친수성, 불용성 또는 난용성 가교 중합체가 있다. 본 발명에 따른 즉시 방출 정제에서 붕해제의 양은 약 3 내지 약 15 (w/w)의 범위가 편리하고 바람직하게는 7 내지 9 (w/w), 특히 바람직하게는 약 8.5(w/w)가 좋다. 이 양은 섭취시 입자들이 큰 부피의 위 내용물에 퍼지는 것을 보장하기 위하여 정제에서는 통상의 양보다 더 많아지는 경향이 있다. 붕해제는 이들의 성질에 의해 벌크로 사용될 때는 지연 방출을 초래할 수 있기 때문에 희석제 또는 충전제로 불리우는 불활성 물질로 이들을 희석시키는 것이 유리하다.

희석제 또는 충전제로서 다양한 재료를 사용할 수 있다. 예로서는 분무 건조 또는 무수 락토오스, 수크로오스, 만니톨, 소르비톨, 전분, 셀룰로오스(예, 미세결정형 셀룰로오스 Avicel™), 이수소화 또는 무수 이염기성 인산 칼슘 및 당업계에 공지된 것들 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 바람직한 것으로는 Microcelac™으로 시판되는 락토오스 모노하이드레이트(75)와 미세결정형 셀룰로오스(25)의 혼합물인 분무 건조 혼합물을 들 수 있다. 정제 중의 희석제 또는 충전제의 양은 약 20내지 약 40(w/w)의 범위이며, 바람직하게는 약 25내지 약 32(w/w)의 범위이다.

정제는 결합제, 완충제, 활택제, 활주제, 증후제, 감미제, 향미제, 착색제 등의 다양한 통상의 부형제를 하나 이상 포함할 수 있다. 일부 부형제는 다목적으로 사용될 수 있다.

활택제 및 활주제는 특정 투여형의 제조에 사용될 수 있으며, 통상적으로 정제를 사용할 때 사용될 것이다. 활택제 및 활주제의 예로는 수소화 식물유, 예 수소화 면실유, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산, 황산 라우릴 나트륨, 황산 라우릴 마그네슘, 교질 실리카, 탈크, 이들의 혼합물 및 당업계에 공지된 기타의 것들이 있다. 흥미로운 활택제 및 활주제는 스테아르산 마그네슘 및 스테아르산 마그네슘과 교질 실리카의 혼합물이다. 바람직한 활택제는 수소화 식물유 타입 I(초미분됨), 가장 바람직하게는 수소화, 탈취화 면실유(Akofine NF™(종전에는 Sterotex™ 으로 불리움)로서 Karlshamns에서 시판됨)이다. 활택제 및 활주제는 총중량의 0.2 내지 7.0를 포함한다.

착색제 및 안료 등의 기타의 부형제도 또한 본 발명의 정제에 첨가해도 좋다. 착색제 및 안료는 이산화 티탄 및 식품용에 적합한 염료를 포함한다. 착색제는 본 발명의 정제에서 임의의 성분이나, 착색제가 사용될 때 이는 전체 정제 중량을 기준으로 3.5까지의 양으로 존재할 수 있다.

향미제는 조성물에서 임의적이며 합성 향유 및 향미 방향족 또는 중성유, 식물 잎, 꽃, 과실 등의 추출물 및 이들의 조합 중에서 선택될 수 있다. 이들은 계피유, 동록유, 페퍼민트유, 베이(bay)유, 아니스유, 유칼립투스유, 백리향을 포함한다. 또한 향미제로서 유용한 것은 바닐라, 레몬을 포함하는 감귤유, 오랜지, 포도, 라임 및 그레이프푸르트가 있으며, 사과, 배, 복숭아, 딸기, 나무딸기, 버찌, 서양자두, 파인애플, 살구 등을 포함하는 과일 엑기스가 있다. 향미제의 양은 목적하는 감각기 효과를 포함하는 다수의 인자에 의해 의존할 수 있다. 일반적으로 향미제는 약 0% 내지 약 3% (w/w)의 양으로 존재할 것이다.

당업계에 알려져 있는 바와 같이, 정제 배합물은 타정하기 전에 건조-과립화 또는 습윤-과립화시킬 수 있다. 타정 공정 자체는 다른 표준 방법이며 통상의 정제 압착기를 사용하여 성분들의 목적하는 배합물 또는 혼합물로부터 정제를 적절한 형태로 형성시킴으로써 용이하게 실시할 수 있다.

본 발명의 정제는 추가로 필름-코팅시켜 맛을 개선하고 삼킴의 용이성 및 뛰어난 외관을 제공할 수 있다. 많은 적합한 중합체성 필름 코팅 재료는 당업계에 알려져 있다. 바람직한 필름-코팅 재료는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 HPMC, 특히 HPMC 2910 5 mPa.s이다. 기타 적합한 필름-형성 중합체를 또한 본 발명에 사용할 수 있으며, 히드록시프로필셀룰로오스 및 아크릴레이트-메타크릴레이트 공중합체를 포함한다. 필름-형성 중합체 이외에, 필름 코트는 추가로 가소제(예, 프로필렌 글리콜) 및 임의로 안료(예, 이산화티탄)을 포함해도 좋다. 필름-코팅 현탁액은 또한 접착방지제 등의 탈크를 함유할 수 있다. 본 발명의 즉시 방출 정제에 있어서, 필름 코트는 소량이며 중량으로 전체 정제 중량의 약 3.5(w/w) 미만으로 포함된다.

바람직한 투여형은 입자의 중량이 전체 투여형의 전체 중량의 40내지 60에 걸치고, 희석제의 중량이 20 내지 40, 붕해제의 중량이 3 내지 10, 나머지가 상기한 바의 하나 이상의 부형제인 것이다.

이트라코나졸 200 mg을 포함하는 경구 투여형의 일례로서 다음의 식이 주어질 수 있다:

당(糖) 구(球) 250 - 355 ㎛ (45-60 메쉬/265 mg)

이트라코나졸 (200 mg)

HPMC 2910 5 mPa.s (200 mg)

미세결정형 셀룰로오스 (529 mg)

극미분화된 수소화 식물유 타입 I (6 mg)

상기한 바의 공정 변수를 사용하여, 편리하고, 재현가능한 45 - 60 메쉬 코어, 항진균제 및 수용성 중합체의 약제 코트층 및 박막 밀봉-코팅 중합체층을 포함하는 펠릿의 제조 방법이 얻어질 수 있다. 약물동력학적 연구에 의해 이와 같이 얻어진 펠릿은 뛰어난 용해 및 생체내이용성 특성을 가진 것으로 밝혀졌다.

본 발명에 따른 바람직한 투여형은 단위 투여형을, 다음과 같은: 900 ml 인공위액(증류수를 사용하여 900ml로 희석한 1.8 g NaCl, 6.3 ml 진한 HCl 및 9g 폴리소르베이트 20), 37 ℃, 100 rpm의 패들 회전수와 같은 엄격한 조건하에서 USP-2 용해 장치에서 USP 시험<711>에 나타나 있는 바와 같이 시험하였을 때, 유용한 이트라코나졸의 적어도 85이상이 60분 이내에 용해되는 것들이다. 공정 정의에 부합되는 캡슐은 Q>85(60')를 가진 것으로 할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 캡슐은 더욱 빠르게 용해되고, Q>85(30')를 갖는 것이 좋다.

본 발명은 또한 용해 매질이 폴리소르베이트 20 등의 저분자량 비이온성 계면활성제 약 1(w/w)를 포함하는 것을 특징으로 하는 펠릿 제형으로부터 용해율을 측정하기 위한 개선된 방법에 관한 것이다. 이들 변형된 용해 매질의 업계 공지된 용해 매질에 비한 이점은 생체내 실험으로부터 계산된 약물동력학적인 변수 및 시험관내 용해 데이터 사이의 아주 큰 상관관계가 예기치 않게 얻어진다는 것이다.

한 연구에 있어서, 본 발명자들은 본인들의 펠릿 제형의 몇개의 뱃취, 공지된 것 및 신규 펠릿 제형 모두 뿐만 아니라 다수의 미허가 복제 펠릿 제형을 비교하였다.

이들 제형의 인공 위액(증류수를 사용하여 900ml로 희석한 1.8 g NaCl 및 6.3 ml 진한 HCl)에서 용해율을 측정된 AUC(곡선하 면적 ~ 생체내이용성 지수)의 비 및 C_max(최대 혈장 농도)의 비에 비교하였을 때, 상관 계수는 각각 0.900 (AUC) 및 0.8913 C_max이었고, 신규 방법에 있어서 이들 상관 계수는 각각 0.957 (AUC) 및 0.9559 C_max이었다.

또한, 본 발명은 단일 투여형이 환자에 하루에 1회 투여될 수 있는, 진균 감염으로부터 고통을 겪고 있는 환자에 경구투여하기 위한 제약학적 투여량 단위를 제조하는데 사용하기 위한 상기한 바의 펠릿에 관한 것이다.

본 발명은 또한 단일 투여형이 환자에 하루에 1회 투여될 수 있는, 진균 감염으로부터 고통을 겪고 있는 환자에 경구투여하기 위한 제약학적 투여량 단위를 제조하기 위한 상기한 바의 펠릿의 용도에 관한 것이다.

다음의 코팅 공정들은 제한된 용량을 갖는 소형 장치에서 수행하였다. 따라서 이 공정은 약 절반 정도에서 중단시키고 재료를 이것으로부터 개별적으로 처리되는 두개의 동일한 부분으로 분할한다. 산업적 규모 제조에 적합한 대형 장치에 있어서 이 공정을 중단할 필요없이 코팅 공정이 한 단계로 수행될 수 있음은 명백하다.

a) 이트라코나졸 분무액 1

스테인레스 스틸 용기(15 ℓ)를 염화 메틸렌 6.383 kg 및 에탄올 4.255 kg을 필터 5 μ를 통하여 충전시켰다. 이트라코나졸 370 g 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 2910 5 mPa.s 555 g을 교반하면서 첨가하였다. 완전한 용해가 얻어질 때까지 교반을 계속하였다.

b) 이트라코나졸 분무액 2 및 3

스테인레스 스틸 용기(10 ℓ)를 염화 메틸렌 5.434 kg 및 에탄올 3.623 kg을 필터 5 μ를 통하여 충전시켰다. 이트라코나졸 315 g 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 2910 5 mPa.s 472.5 g을 교반하면서 첨가하였다. 이트라코나졸 분무액 2의 교반은 완전한 용해가 얻어질 때까지 계속하였다. 이 공정을 이트라코나졸 분무액 3에 대해서도 반복하였다.

c) 밀봉-코팅 분무액 1 및 2

스테인레스 스틸 용기(5 ℓ)를 염화 메틸렌 472.5g 및 에탄올 315g으로 교반하에 충전시켰다. 폴리에틸렌 글리콜 20000 (Macrogol 20000) 87.5g을 첨가하고 용액 1을 균질할 때까지 교반시켰다. 용액 2도 동일한 방식으로 제조하였다.

d) 약물 코팅 공정

6 인치 부르스터(Wurster)(저면 분무) 삽입구가 장착된 유동상 과립화기(Glatt, type WSG 1)에 250 - 355 ㎛ (45 - 60 메쉬) 당 구(球) 575g을 로딩하였다. 구들을 약 50 ℃의 건조 공기로 데웠다. 유동 공기 부피는 배기 밸브를 그의 최대치의 약 45%로 열어서 조절하였다. 이어서 이트라코나졸 분무액 1을 장치에서 이동하는 구 상에 분무시켰다. 용액을 약 1.9 - 2.0 bar (0.19 - 0.2 MPa)의 분무 기압에서 약 15 g.min^-1의 전달 속도로 분무시켰다. 분무 공정을 종료했을 때, 코팅 구들을 60 ℃의 건조 온도를 2 분 동안 추가로 공급하여 건조시켰다. 이어서 코팅 구들은 장치에 10 내지 20 분 동안 20 - 25 ℃의 건조 공기를 공급함으로써 냉각시켰다. 장치를 비우고, 부분적으로 약물 코팅된 구들을 모으고 각각 약 730g의 두 동일한 부분으로 나누었다.

장치를 부분적으로 약물 코팅된 구들의 부분 1로 충전시켰다. 구들을 약 50℃의 건조 공기로 데웠다. 유동 공기 부피는 배기 밸브를 그의 최대치의 약 45%로 열어서 조절하였다. 이어서, 이트라코나졸 분무액 2를 장치에서 이동하는 구 상에 분무시켰다. 용액을 약 1.9 - 2.0 bar (0.19 - 0.2 MPa)의 분무 기압에서 약 15 g.min^-1의 전달 속도로 분무시켰다. 분무 공정을 종료했을 때, 코팅 구들을 60 ℃의 건조 온도를 2 분 동안 추가로 공급하여 건조시켰다. 이어서 코팅 구들은 장치에 10 내지 20 분 동안 20 - 25 ℃의 건조 공기를 공급함으로써 냉각시켰다. 장치를 비우고, 완전히 약물 코팅된 구들을 모으고 스테인레스 스틸 드럼에 저장하였다.

부분적으로 코팅된 구의 부분 2를 이트라코나졸 분무액 3으로 동일한 방식으로 완전히 약물 코팅된 구로 전환시켰다.

e) 내부-사이(in-between) 건조

잔류 용매 농도를 최소화하기 위하여, 코팅된 구들을 건조 단계를 행하였다. 코팅된 구들을 약 80 ℃에서 약 200 - 300 mbar (20-30 kPa)의 압력에서 24 시간 동안 건조시켰다. 건조된 코팅 구들을 응집괴 (약 300 g)를 제거하기 위하여 체(Sweco SW U; sieve mesh width 0.75 mm)로 체질하여, 재차 두개의 동일 부분으로 나누어진 약 2.594 kg 펠릿을 얻었다.

f) 밀봉 코팅 공정

건조 코팅 구들의 부분 1을 재차 부르스터 삽입구가 장착된 유동상 과립화기 내에 도입시키고, 약 50 ℃의 건조 공기로 덥혔다. 이어서 밀봉-코팅 분무액 1을 장치에서 이동하는 코팅된 구 상에 분무시켰다. 용액을 약 1.6 bar (0.16 MPa)의 분무 기압에서 약 15 g.min^-1의 전달 속도로 분무시켰다. 분무 공정을 종료했을 때, 펠릿들을 60 ℃의 건조 공기를 4 분 동안 추가로 공급하여 건조시켰다. 이어서 펠릿들을 장치에 5 내지 15 분 동안 20 - 25 ℃의 건조 공기를 공급함으로써 냉각시켰다. 펠릿들을 장치로부터 제거하고, 적당한 용기 중에 저장하였다. 건조된 코팅 구의 부분 2를 동일한 방식으로 밀봉-코팅 분무액 2로 밀봉 코팅시켰다.

g) 캡슐 충전

약물 코팅된 펠릿들을 표준 자동 캡슐 충전기(예, Model GFK-1500, Hoeffliger and Karg, Germany)를 사용하여 경질-젤라틴 캡슐(크기 00) 내에 충전시켰다. 양호한 중량 분포를 가진 캡슐을 얻기 위하여, 캡슐 충전 속도를 최대 속도의 75-85로 줄였다. 각각의 캡슐은 약 200 mg 이트라코나졸에 상당하는 약 650 mg 펠릿을 수용하였다. 상기한 바의 공정 변수들을 사용하여, 모든 요건, 특히 용해 세목을 만족시키는 이트라코나졸 200 mg 경질 젤라틴 캡슐을 얻었다.

h) 용해 특성

시험관내 용해 연구는 200 mg 캡슐 제형 상에서 수행하였다. 매질은 장치 2 (USP 23, <711> 용해, pp. 1791 - 1793)(패들, 100 rpm) 중의 37 ℃의 900 ml 인공 위액 (증류수를 사용하여 900ml로 희석한 1.8 g NaCl, 6.3 ml 진한 HCl 및 9g 폴리소르베이트 20)이었다. 다음의 결과를 얻었다:

시간(분)	유효 투여량의 계산된 농도(w/w)
시간(분)	시료 1	시료 2	시료 2	시료 3	시료 5	시료 6	평균
0	0.00	0.00	0.00	0.00	0.00	0.00	0.00
5	13.23	9.95	11.41	10.87	10.90	12.68	11.51
15	62.55	57.38	71.55	62.37	55.44	64.62	62.32
30	104.13	95.36	106.20	100.13	106.52	98.28	101.77
45	108.27	99.54	108.59	101.25	108.99	101.43	104.68
60	108.18	99.09	108.36	101.34	108.45	101.97	104.57

i) 정제 제형

상기한 바의 공정에 따라서 (이트라코나졸): (HMPC 2910 5 mPa.s)= 1:1의 중량 대 중량을 가지는 펠릿의 뱃취를 제조하였다. 펠릿 665 mg(265 mg 당 구 250 - 355 ㎛; 200 mg 이트라코나졸 및 200 mg 중합체)을 미세결정형 셀룰로오스 529 mg 및 수소화 식물유 타입 I(극미세화함) 6 mg과 혼합시키고 Exenterpress courtois 27 상에서 압착시켯다. 20 mm x 9.5 mm, 타원형, 표면적 = 167.26 ㎟의 다이를 2700 kg/㎠의 압착 압력에서 사용하여 명목 중량 1200 mg 및 10.2 DaN의 경도를 가지는 정제를 얻었다. 이와 같이 제조된 정제는 2 분 이내에 붕해되었다.

Claims

코어가 250 - 355 ㎛ (45 - 60 메쉬)의 직경을 가짐을 특징으로 하는,

a) 중심의, 원형 또는 구형의 코어,

b) 수용성 중합체 및 이트라코나졸의 코팅 필름 및

c) 밀봉-코팅 중합체층을 포함하는 펠릿.
제1항에 있어서, 펠릿의 총중량을 기준으로

a) 코어 재료 10 내지 25 중량%,

b) 수용성 중합체 39 내지 60 중량%,

c) 이트라코나졸 26 내지 40 중량% 및

d) 밀봉-코팅 중합체 4 내지 7 중량%

를 포함하는 펠릿.
제2항에 있어서, 상기 코어 재료가 250 - 355 ㎛ (45 - 60 메쉬) 당 구이고, 수용성 고분자가 히드록시프로필 메틸셀룰로오스인 펠릿.
제3항에 있어서, 이트라코나졸:수용성 고분자의 중량 대 중량비가 1:1 내지 1:2인 펠릿.
제2항에 있어서, 밀봉 코팅 중합체가 폴리에틸렌 글리콜인 펠릿.
제3항에 있어서,

a) 16.5 내지 19중량%의 당코어;

b) 43 내지 48중량%의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 2910 5 mPa.s;

c) 29 내지 33중량%의 이트라코나졸; 및

d) 5 내지 6중량%의 폴리에틸렌 글리콜 20000을 포함하는 펠릿.
항진균 유효량의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 청구된 펠릿을 포함하는 제약학상 투여형.
제7항에 있어서, 상기 투여형이 경질-젤라틴 캡슐인 투여형.
a) 250 내지 355 ㎛ (45 - 60 메쉬) 당 구를 이트라코나졸의 용액 및 염화 메틸렌 및 에탄올로 이루어진 유기 용매 중의 수용성 고분자의 용액으로 부르스터(Wurster)(저면 분무) 삽입구가 장착된 유동상 과립화기에서 분무시킴으로써 코팅시키고,

b) 얻어진 코팅 코어를 건조시키고;

c) 건조된 코어를 염화 메틸렌 및 에탄올로 이루어진 유기 용매 중의 밀봉-코팅 중합체의 용액으로 부루스터(저면 분무) 삽입구가 장착된 유동상 과립화기에서 분무시킴으로써 밀봉-코팅시킴을 특징으로 하는,

제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 펠릿의 제조 방법.
제9항에 따른 공정에 의해 얻어진 약물-코팅된 펠릿.