BG64434B1 - Pellets containing core enveloped by intraconazol and polymer - Google Patents

Pellets containing core enveloped by intraconazol and polymer Download PDF

Info

Publication number
BG64434B1
BG64434B1 BG103356A BG10335699A BG64434B1 BG 64434 B1 BG64434 B1 BG 64434B1 BG 103356 A BG103356 A BG 103356A BG 10335699 A BG10335699 A BG 10335699A BG 64434 B1 BG64434 B1 BG 64434B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
itraconazole
polymer
coating
pellets
water
Prior art date
Application number
BG103356A
Other languages
English (en)
Other versions
BG103356A (bg
Inventor
Roger Vandecruys
Conde Valentin De
Paul Gilis
Jozef Peeters
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of BG103356A publication Critical patent/BG103356A/bg
Publication of BG64434B1 publication Critical patent/BG64434B1/bg

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds

Description

Област на техниката
Настоящото изобретение се отнася до нови малки пелети (гранули) от итраконазол, до метод за получаването на цитираните пелети и до орални дозирани форми, съдържащи терапевтично активно количество от тези пелети, като единична дозирана форма може да се прилага един път дневно на пациент, страдащ от гъбична инфекция.
Предшестващо състояние на техниката
Разработването на ефикасни фармацевтични състави от азолови противогъбични средства, като итраконазол, значително се затруднява поради факта, че споменатите противогъбични средства са незначително разтворими във вода. Разтворимостта и биодостъпността на цитираните съединения може да бъде увеличена чрез образуването на комплекси с циклодекстрини или с техни производни, както е описано в WO1985/002767 и US-4 764 604.
В WO1994/005263, публикуван на 17 март 1994 г. се разкриват перли, притежаващи захарна сърцевина 25-30 меша (600 710 цт), покрита с противогъбично средство, по-специално итраконазол (или саперконазол), и полимер, по-специално хидроксипропилметил-целулоза. Завършващи със запечатващо филмово покритие, такива сърцевини се наричат перли. Перлите се поставят в капсули, подходящи за перорално прилагане. Итраконазолът се освобождава лесно от повърхността на обвитите перли, което води до подобрена биологична усвояемост на итраконазола (или саперконазола) спрямо известните до момента орални дозирани форми на итраконазол.
Получаването на покрити перли, както е описано в WO1994/005263, изисква специални методи и специално оборудване в предназначен за тази цел завод. Действително, перлите, описани в предишната работа, се получават по доста сложен начин, изискващ множество манипулации. Първо се получава разтвор за лекарственото покритие чрез разтваряне в подходяща система разтворители на съответ ните количества от противогьбичното средство и хидрофобен полимер, за предпочитане хидроксипропил-метилцелулоза (НРМС). Подходяща система разтворители е смес от метиленхлорид и алкохол. Тази смес трябва да съдържа 50% тегловни метиленхлорид, който е разтворител за лекарствената субстанция. Тъй като хидроксипропилметилцелулозата не се разтваря напълно в метиленхлорид, необходимо е да се прибавят най-малко 10% алкохол. Следва нанасяне на покритието върху захарните сърцевини, 25-30 меша, в гранулатор с кипящ слой, снабден на дъното с разпръскващо устройство. Необходимо е да се регулира внимателно не само скоростта на струята, критична е също така и температурата в гранулатора с кипящ слой. Следователно този метод изисква строг контрол, за да се получи продукт с възпроизводимо добро качество. Освен това методът решава само частично въпроса с остатъчните органични разтворители, като метиленхлорид и етанол, които участват в покритието. За да бъдат отстранени всякакви разтворители, които могат да останат в покрития с лекарство междинен продукт, е необходим допълнителен етап на сушене. Впоследствие се нанася запечатващото покритие.
В WO1994/005263 по-нататък се споменава, че размерът на сърцевините е от голямо значение. От една страна, ако сърцевините са много големи, свободната повърхност, върху която се нанася покривният лекарствен слой, е малка, Което води до получаване на по-дебели покрития. Това създава проблеми за производствения процес, тъй като се изисква етап на интензивно сушене, за да се намалят количествата остатъчен разтворител в покривния слой. Условията на интензивно сушене могат да предизвикат неблагоприятно отделяне на лекарството от пелетите и следователно то трябва да бъде контролирано много внимателно по време на производствения процес. От друга страна малките сърцевини имат по-голяма обща повърхност, върху която се нанася покритието, в резултат на което се получават по-тънки покривни слоеве. Следователно за намаляване на количеството на остатъчните разтворители може да бъде използван етап на далеч по-малко интензивно сушене. Сърцевините, които са твърде малки, например с размер 500 600 цт (30- 36 меша), обаче притежават недостатъка, че проявяват тенденция към агре тиране по време на процеса на нанасяне на покритието. Следователно може да се заключи, че размер на сърцевините 600 - 710 μιη (25 30 меша) е оптималният размер, при който производственият процес не се ограничава излишно нито от агломерацията, нито от етап на интензивно сушене.
Около 460 mg перли, еквивалентни на около 100 mg итраконазол, се поставят в твърди желатинови капсули (размер 0) и две от тези капсули се дават два пъти дневно на пациент, страдащ от гъбична инфекция. Общото количество на поетия по този начин медикамент възлиза на 2 х (460 + 97) = 1010 mg. В много страни капсулите се набавят под търговската марка Sporanox™. С цел да се постигне желаният противогъбичен ефект за съжаление е съществено две капсули да бъдат приети в края на яденето. Особено желателно е наличието на фармацевтична дозирана форма, при която необходимата дневна доза от активния компонент се съдържа в една единична доза, а не в две такива дози.
Итраконазолът или (±)-цис-4-[4-[4-[4[[2-(2,4-дихлорофенил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-
1- илметил)-1,3-диоксолан-4-ил]метокси]фенил]-1 -пиперазинил]фенил]-2,4-дихидро-2-( 1 метилпропил)-ЗН-1,2,4-триазол-3-он е широкоспектърно протибогъбично съединение, разработено за перорално, парентерално и локално прилагане и е разкрито в US 4 267 179. Неговият дифлуорен аналог саперконазол или (±)-цис-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-дифлуорофенил)-
2- ( 1 Η-1,2,4-триазол-1 -илметил)-1,3-диоксолан-4-ил]метокси]фенил]-1 -пиперазинил] фенил]-2,4-дихидро-2-( 1 -метилпропил)-ЗН-
1,2,4-триазол-З-он има подобрена активност срещу Aspergillus spp. и е разкрит в US 4 916 134. И двете съединения, итраконазол и саперконазол, се състоят от смес от четири диастереоизомера, чието получаване и използване е разкрито в WO1993/019061: диастереоизомерите на итраконазола и саперконазола са означени като [2R-[2a,4a,4(R*)]J, [2R-[2a,4a, 4(S*)]], [2S-[2a,4a,4(S*)]J и [2S-[2a,4a, 4(R*)]]. Терминът “итраконазол”, както е използван оттук-нататък, е с широка интерпретация и включва свободната базична форма и фармацевтично приемливите киселинно присъединителни соли на итраконазола, или на един от неговите стереоизомери, или на смес от два или три от неговите стереоизомери.
Предпочитаното итраконазолово съединение е (±)-цис формата на свободната базична форма. Киселинните присъединителни форми могат да се получат чрез реакция на базата с подходяща киселина. Подходящите киселини включват например неорганични киселини, като халогеноводородни киселини, например солна или бромоводородна киселина; сярна киселина; азотна киселина; фосфорна киселина; или органични киселини, например като оцетна, пропанова, хидроксиоцетна, 2-хидроксипропанова, 2-оксопропанова, етандиова, бутандиова (Е)-бутендиова, (Е)-бутендиова, 2-хидроксибутандиова, 2,3-дихидрокси-бутандиова, 2хидрокси-1,2,3-пропантрикарбоксилна, метансулфонова, етансулфонова, бензенсулфонова,
4-метилбензенсулфонова, циклохексансулфамова, 2-хидроксибензоена, 4-амино-2-хидроксибензоена.
Трябва да се отбележи, че терапевтично ефективните плазмени нива на итраконазола могат да бъдат поддържани лесно в продължение на най-малко 24 h, поради достатъчно дългото време на полуразпад. Необходимо условие е итраконазолът да достигне плазмата. Абсорбцията на разтворения итраконазол от стомаха сама по себе си не представлява проблем. Следователно не е необходима дозирана форма със забавено освобождаване на итраконазола, а формата с незабавно освобождаване играе същата роля. С други думи главният проблем с прилагането на итраконазола в терапевтично ефективни количества на първо място се свежда до това да се осигури оставането на достатъчно количество итраконазол в разтвор толкова продължително време, колкото е необходимо той да навлезе в циркулацията и да се предотврати превръщането му обратно във форма, която не е лесно усвоима, по-специално кристален итраконазол (който се образува например при утаяване на итраконазола във водна среда).
Установено е, че в крайна сметка могат да бъдат произведени лесно пелети, значително помалки от тези, описани в WO1994/005263, и с добра биодостьпност. При тези нови пелети насипният обем на сърцевината е значително помалък в сравнение с описаните в предишната работа и общият обем на 200 mg итраконазолова доза може да бъде напълнен в една, вместо в две капсули. Освен това общият обем лекарство, което се приема дневно, е по-малко от 1010 mg.
Техническа същност на изобретението
Настоящото изобретение предоставя фармацевтични състави от итраконазол и водоразтворим полимер, които могат да се прилагат на пациент, страдащ от гъбична инфекция, като една единична дозирана форма може да бъде приемана един път дневно. Дозираните форми съдържат терапевтично ефективно количество от новите пелети, както подробно са описани по-долу.
По-специално настоящото изобретение се отнася до пелети, които съдържат (а) централна закръглена или сферична сърцевина, (Ь) покривен филм от водоразтворим полимер и итраконазол и (с) запечатващ полимерен слой, характеризиращи се с това, че сърцевината има диаметър от 250 до 355 цт (45 - 60 меша).
Пелети, перли или сърцевини със споменатите тук размери могат да бъдат получени чрез пресяване през стандартни сита за анализ, както е описано в CRC Handbook, 64 издание, стр. F-114. Номиналните стандартни сита се характеризират с ширината (цт) на отворите на мрежата. В описанието и претенциите размерите на частичките са означени от гледна точка на ширината на отворите на мрежата в μ m и до съответния номер сито по стандарта ASTM Е11-70.
Материалите, които могат да се използват като сърцевини за пелетите от настоящото изобретение, са многобройни и условието е да бъдат фармацевтично приемливи и да са с подходящи размери (около 45-60 меша) и твърдост. Примери за такива материали са полимери, например полимерни смоли, неорганични субстанции, например силициев диоксид, стъкло, хидроксиапатит, соли (натриев или калиев хлорид, калциев или магнезиев карбонат); органични вещества, например активен въглен, киселини (лимонена фумарова, винена, аскорбинова и други подобни киселини) и захариди и техни соли. Особено подходящи са захаридите като захар, олигозахариди, полизахариди и техните производни, например глюкоза, рамноза, галактоза, лактоза, захароза, манитол, сорбитол, декстрин, малтодекстрин, целулоза, микрокристална целулоза, натриева карбоксиметилцелулоза, нишесте (царевично, оризено, картофено, пшеничено, от тапиока).
Особено подходящ материал, който може да се използва за сърцевини в пелетите съгласно настоящото изобретение, са 40-50 меша захарни сфери (USP 22/NF XVII, р. 1989), които се състоят от 62.5% - 91.5% (тегловни) захароза, а останалото е нишесте, може и декстрини, и които са фармацевтично инертни или неутрални. В практиката тези сърцевини са известни също и като неутрални пелети.
Пелети, които се получават от 45-60 меша захарни сърцевини, съдържат приблизително - в тегловни проценти на базата на общото тегло на пелетите: (а) 10 до 25% сърцевинен материал; (Ь) 39 до 60% водоразтворим полимер; (с) 26 до 40% итраконазол и (d) 4 до 7% запечатващо полимерно покритие.
Водоразтворимият полимер в пелетите съгласно настоящото изобретение е полимер, който е с привиден вискозитет от 1 до 100 mPa.s на 2% воден разтвор при 20°С. Водоразтворимият полимер да бъде избран например от групата, включваща:
- алкилцелулоза като метилцелулоза,
- хидроксиалкилцелулози като хидроксиметилцелулоза, хидроксиетилцелулоза, хидроксипропилцелулоза и хидроксибутил целулоза,
- хидроксиалкилалкилцелулози като хидроксиетилметилцелулоза и хидроксипропилметилцелулоза,
- карбоксиалкилцелулози като карбоксиметилцелулоза,
- соли на алкални метали на карбоксиалкилцелулози като натриева карбоксиметилцелулоза,
- карбоксиалкилалкилцелулози като карбоксиметилетилцелулоза,
- карбоксиалкилцелулозни естери,
- нишестета,
- пектини като натриев карбоксиметиламилопектин,
- хитинови производни като хитозан,
- полизахариди като алгинова киселина, нейни соли с алкални метали и амониеви соли, карагинани, галактоманани, трагант, агар-агар, гуми арабика, растителни смоли и ксантанова смола,
- полиакрилови киселини и техните соли,
- полиметакрилови киселини и техните соли, метакрилатни съполимери,
- поливинилалкохол,
- поливинилпиролидон, съполимери на поливинилпиролидона с винил ацетат,
- полиалкиленови оксиди като полиетиленоксид и полипропиленоксид и съполимери на етиленоксида с пропиленоксид.
Полимери, които не са изброени по-горе, но са фармацевтично приемливи и имат определените по-горе подходящи физико-химични свойства, са равностойно подходящи за получаване на частици съгласно настоящото изобретение.
За предпочитане съдържащото лекарство покритие включва водоразтворим полимер като хидроксипропилметилцелулоза (Methocel®, Pharmacoat®), метакрилат (Eudragit®), хидроксипропил-целулоза (Klucel®) или поливидон. Предпочитани водоразтворими полимери са хидроксипропилметилцелулозите или НРМС. Споменатите хидроксипропилметилцелулози съдържат достатъчен брой хидроксипропилови или метоксигрупи, които да ги направят водоразтворими. Хидроксипропилметилцелулози, които имат степен на заместване на метокси групите от около 0.8 до 2.5 и хидроксипропилово моларно заместване от около 0.05 до около 3.0, общо взето са водоразтворими. Степен на заместване на метокси групите означава средният брой метило етерни групи в една анхидроглюкозна единица от целулозната молекула. Моларно хидроксипропилово заместване означава средният брой молове пропиленоксид, които взаимодействат с всяка анхидроглюкозна единица от целулозната молекула. Хидроксипропилметилцелулоза е възприетото в US наименование за хипромелоза (виж Martindale, The Extra Pharmacopeia, 29 издание, стр. 1435). Предпочитано се използва хидроксипропилметилцелулоза с нисък вискозитет, т.е. около 5 mPa.s, например хидроксипропилметилцелулоза 2910 5 mPa.s. В четирицифровия номер “2910” първите две цифри означават средното процентно съдържание на метокси групи, а третата и четвъртата цифра - средното процентно съдържание на хидроксипропилови групи. 5 mPa.s. е стойността, показваща привидния вискозитет на 2% воден разтвор при 20°С.
Подходящите хидроксипропилметилцелулози включват тези, които имат вискозитет от около 1 до 100 mPa.s., по-специално от 3 до 15 mPa.s., за предпочитане - 5 mPa.s. Найпредпочитаният тип хидроксипропилметилцелулоза с вискозитет 5 mPa.s. е търговският продукт хидроксипропилметилцелулоза НРМС
2910, 5 mPa.s. Оптимално разтваряне се постига, когато лекарствената субстанция участва в твърда дисперсия или в разтворено състояние, което се потвърждава от диференциалната сканираща калориметрия.
Тегловното съотношение лекарство: полимер е в интервала от 1:1 до 1:12., за предпочитане от 1:1 до 1:5. В случая с (итраконазол) : (НРМС 2910, 5 mPa.s.) цитираното съотношение може да бъде в границите от около 1:1 до около 1:2, като оптималното е 1:1.5 (или 2:3). Тегловното съотношение на итраконазола към другите водоразтворими полимери може бъде определено експериментално от специалист в тази област. Долната граница се определя от практически съображения. И така, при терапевтично ефективно количество итраконазол ( от около 50 mg до около 300 mg, за предпочитане около 200 mg дневно) долната граница се определя от максималното количество смес за получаване на една доза лекарствена форма с практически възможната големина. Когато относителното количество водоразтворим полимер е твърде голямо, необходимото абсолютно количество за достигане на терапевтично количество, е твърде голямо, за да може то да бъде вложено в една капсула или таблетка. Например капсулите имат максимален обем от около 0.95 ml (размер 00) и пелетите могат да възлизат максимално на около 70% (тегло/обем) от тях, което отговаря на тегло около 0.665 g. Следователно долната граница на количеството итраконазол към хидроксипропилметилцелулоза трябва да бъде около 1:12 (50 mg итраконазол + 600 mg водоразтворим полимер).
От друга страна, ако отношението е твърде голямо, количеството на итраконазола е относително високо в сравнение с количеството водоразтворим полимер и съществува риск итраконазолът да не се разтвори достатъчно във водоразтворимия полимер и по този начин да не се постигне необходимата биодостъпност. Горната граница 1:1 е определена въз основа на факта, че при такова отношение е наблюдавано, че не всичкия итраконазол се разтваря в хидроксипропилметилцелулозата. Разбираемо е, че горната граница от 1:1 може да бъде подценена за някои водоразтворими полимери. Това може лесно да се установи, но е необходимо да се включи време за експериментиране, ето защо твърди дисперсии с отношение (а):(Ь) по-голямо от 1:1 също са включени в обхвата на това изобретение.
Покритието на пелетите, включващо лекарственото средство, както е описано по-горе, може да съдържа допълнително един или повече фармацевтично приемливи ексципиента, например пластификатори, ароматизатори, багрила, консерванти и др. Тези пълнители трябва да бъдат инертни, или с други думи, да не се разпадат или разлагат в условията на производство.
В настоящите състави от итраконазол : НРМС 2910 5 mPa.s. количеството на пластификатора е за предпочитане малко - от 0% до 15% (тегло/тегло), за предпочитане по-малко от 5% (тегло/тегло) и най-предпочитано 0% (тегло/тегло). При използване на други водоразтворими полимери е възможно пластификаторите да бъдат често в много по-големи количества. Подходящите пластификатори са фармацевтично приемливи и включват нискомолекулни полиалкохоли като етиленгликол, пропиленгликол, 1,2-бутиленгликол, 2,3-бутиленгликол, стиренгликол, полиетилен-гликол като диетиленгликол, триетиленгликол, тетраетиленгликол; други полиетиленгликоли с молекулно тегло под 1,000 g/mol; полипропиленгликоли с молекулно тегло под 200 g/mol; гликолетери като монопропиленгликол моноизопропилов етер; пропиленгликол моноетилов етер, диетиленгликол моноетилов етер; пластификатори от естерен тип като сорбитоллактат, етиллактат, бутиллактат, етилгликолат, алилгликолат; и амини като моноетаноламин, диетаноламин, триетаноламин, моноизопропаноламин; триетилентетрамин, 2-амино-2-метил-1,3-пропандиол и др. От всички изброени пластификатори предпочитани са нискомолекулните полиетиленгликоли, етиленгликол, нискомолекулни полипропиленгликоли и по-специално пропиленгликол.
Запечатващият полимерен слой се нанася върху покритите с лекарство сърцевини за предотвратяване на слепването на пелетите, което може да даде нежелан ефект на намаляване скоростта на разтваряне и на биодостьпностга. За предпочитане като запечатващ полимерен слой се използва тънък слой от полиетиленгликол (PEG) и по-специално полиетиленгликол 20000 (Macrogol 20000).
Предпочитаните пелети съдържат: (а) 16.5 до 19 % захарна сърцевина; (Ь) 43 до 48% хидроксипропилметилцелулоза 2910 5 mPa.s.; (с) до 33% итраконазол; и (d) 5 до 6% полиетиленгликол 20000.
Освен това пелетите съгласно изобретението могат да съдържат допълнително редица добавки като сгъстители, мазилни вещества, консерванти, комплексо- и хелатообразуващи средства, електролити и други активни съставки, например противовъзпалителни, противобактериални, дезинфектиращи средства или витамини.
Пелетите съгласно настоящото изобретение могат да бъдат формулирани подходящо в различни фармацевтични дозирани форми. Подходящата дозирана форма съдържа ефективно противогъбично количество пелети, според описаното по-горе. За предпочитане пелетите се напълват в твърди желатинови капсули, така че на една дозирана форма се пада количество от например 100 или 200 mg от активния компонент. Например твърди желатинови капсули с размер 00 са подходящи за включване на пелети, съдържащи 29 до 33% тегловни итраконазол, еквивалентни на около 200 mg активен компонент.
Пелетите съгласно настоящото изобретение се получават удобно по следния метод. Разтворът за лекарственото покритие се получава чрез разтваряне на подходящи количества итраконазол и водоразтворим полимер в подходяща система разтворители. Една подходящата система разтворители се състои от смес от метиленхлорид и алкохол, за предпочитане етанол, който може да бъде денатуриран, например с бутанон. Тази смес трябва да съдържа най-малко 50% тегловни метиленхлорид, действащ като разтворител за лекарствената субстанция. Тъй като хидроксипропилметилцелулозата не се разтваря напълно в метиленхлорид, трябва да се прибавят поне 10% алкохол. За предпочитане в разтвора за покритието се използва относително ниско отношение метиленхлорид/алкохол, например отношение метиленхлорид/етанол в интервала от 75/25 (тегло/тегло) до 55/45 (тегло/тегло) и по-специално около 60/40 (тегло/тегло). Количеството на твърдите вещества, например итраконазол, и водоразтворимия полимер в разтвора за лекарственото покритие са в интервала от 7 до 10% (тегло/тегло) и за предпочитане около 8.7 %.
Методът за нанасяне на лекарственото покритие (в индустриален мащаб) се провеж да в гранулатор с кипящ слой (например Glatt, тип WSG-30 или GPCG-30), снабден на дъното с разпръскващо устройство Wurster (например Wurster 18 inch (457.2 mm)). В лабораторен мащаб процесът може да се извърши в Glatt, тип WSG-1 с Wurster 6 inch (226.6 mm). Естествено параметрите на процеса зависят от използваното съоръжение.
Трябва да се контролира внимателно скоростта на разпръскване. Твърде ниската скорост на разпръскване може да предизвика известно изсъхване на разтвора за лекарственото покритие по време на разпръскването и да доведе до загуба на продукта. Много високата скорост на разпръскване може да стане причина за прекомерно омокряне и последваща агломерация. Агломерацията е най-сериозният проблем, първоначално може да се използват по-ниски скорости на разпръскване, да се увеличат по време на протичане на процеса и пелетите да нараснат по размер.
Върху характеристиките на покритието влияние оказва и налягането на въздуха, с който става разпръскването на разтвора за лекарственото покритие. Ниското налягане на въздуха води до образуване на по-големи капки и повишена тенденция към агломериране. Високото налягане на въздуха естествено носи риск от изсъхване на струята от лекарствен разтвор, но е установено, че това не е проблем. Следователно налягането на въздуха може да бъде настроено близко до максималните стойности.
Обемът на флуидизиращия въздух може да бъде проследяван чрез управляване на вентила за отработения въздух на съоръжението и трябва да бъде поставен в такова положение, че да се получи оптимална циркулация на пелетите. Много малкият обем предизвиква недостатъчна флуидизация на пелетите; много големият обем пречи на циркулацията на пелетите, поради образуващите се в съоръжението насрещни въздушни потоци. При настоящия метод оптимални условия се постигат при отваряне на вентила за отработения въздух на около 50% от максимума и степенно увеличаване на отвора по време на процеса до около 60% от максимума.
Процесът на нанасяне се извършва успешно при температура на входящия въздух в интервала от около 50 до около 55°С. По-високите температури могат да ускорят процеса, но имат недостатъка, че изпарението на разтворителя е толкова бързо, че течното покритие не се разнася равномерно върху повърхността на пелетите, което води до формиране на лекарствено покритие с голяма порьозност. Тъй като насипният обем на покритите пелети нараства, разтварянето на лекарството може да намалее значително до неприемливи нива. Очевидно, оптималната за процеса температура зависи също и от използваното съоръжение, от естеството на сърцевината и на противогъбичното средство, от обема на партидата, от разтворителя и от скоростта на разпръскване.
Настройването на параметрите за постигане на оптимални резултати е описано по-подробно в дадените по-долу примери. Установено е, че провеждането на процеса при тези условия дава силно възпроизводими резултати.
За да се намали количеството на остатъчния разтворител в лекарственото покритие, покритите с лекарство сърцевини могат да бъдат подходящо изсушени във всеки удобен за целта сушилен апарат. Добри резултати се получават при използването на вакуумна барабанна сушилня при температура от около 60°С до около 90°С, за предпочитане около 80°С, понижено налягане от около 150 - 400 mbar (15-40 кРа), за предпочитане 200 - 300 mbar (20 - 30 кРа), в продължение на най-малко 24 h, за предпочитане около 36 h. Вакуумната барабанна сушилня се върти с минималната си скорост, например 2 до 3 об./min. След изсушаване покритие с лекарство пелети могат да бъдат пресята.
Запечатващият полимерен слой се нанася върху покритите с лекарствен слой сърцевини в гранулатор с кипящ слой на дъното с разпръскващо устройство Wurster. Разтворът за запечатващото покритие се получава чрез разтваряне на съответното количество от запечатващия полимер в подходяща система разтворители. Такава система е например смес от метиленхлорид и алкохол, за предпочитане етанол, който може да бъде денатуриран, например с бутанон. Използваното съотношението метиленхлорид/алкохол може да бъде подобно на отношението, което се използва при нанасяне на лекарственото покритие и е в интервала от около 75/25 (тегло/тегло) до около 55/45 (тегло/тегло) и по-специално около 60/ 40 (тегло/тегло). Количеството на полимера в нанасяния чрез разпръскване разтвор за запечатващото покритие е в интервала от 7 до 12% (тегло/тегло) и за предпочитане е около 10%. Уместно е по време на процеса на нанасяне чрез разпръскване разтворът за запечатващото покритие да се разбърква. Установяването на параметрите за този последен етап е предимно както в процеса на нанасяне на лекарственото покритие. По-подробно подходящите условия са описани в дадения по-долу пример.
След нанасяне на запечатващото полимерно покритие може да се наложи допълнителен стадий на сушене. Излишните разтворители се отстраняват лесно, ако апаратът се настрои да работи 5 до 15 min след завършване на разпръскването.
За предпочитане и двата процеса - нанасянето на лекарственото покритие и нанасянето на запечатващия полимерен слой, се извършват в инертна атмосфера, например азот. Съоръжението за нанасяне на покритието трябва да бъде заземено и снабдено с подходяща система за възстановяване на разтворителя, съдържаща ефективна кондензираща система.
Пелетите с нанесено лекарствено и запечатващо покритие могат да бъдат напълнени в твърди желатинови капсули с помощта на стандартни автоматични машини за пълнене на капсули. Създаването на електростатични товари се избягва посредством заземяващи и дейонизиращи съоръжения.
Скоростта на пълнене на капсулите може да влияе върху тегловното разпределение и трябва да се следи непрекъснато. Добри резултати се получават, когато съоръжението работи при 75% до 85% от максималната скорост и в повечето случаи, когато работи при максимална скорост.
Имат се предвид също и фармацевтични дозирани форми за перорално приложение като таблетки. Те могат да бъдат произведени по конвенционалните методи за таблетиране с конвенционалните компоненти или помощни вещества и с конвенционалните таблетиращи машини. Освен това те могат да се произвеждат с ниска себестойност, формата на таблетките може да бъде кръгла, овална или продълговата. За да се улесни поглъщането на големите дозирани форми от пациента, препоръчително е на таблетките да се придаде подходяща форма. Следователно таблетките, които се поглъщат добре, са по-скоро с удължена, отколкото с кръгла форма. Особено предпочитани са биконвексни (двойно изпъкнали) сплескани по осите таблетки. Както се обсъжда в подробности по-долу, филмовото покритие върху таблетката допринася допълнително за лесното й поглъщане.
Таблетките, които са с незабавно освобождаване на противогъбичното средство при пероралното им приемане и които са с добра биологична усвояемост, са конструирани по такъв начин, че таблетките се разпадат бързо в стомаха (незабавно освобождаване) и че освободените при това частички се задържат на разстояние една от друга, без да се слепват, давайки високи концентрации на противогъбично средство и възможността за утаяване на лекарството (бионаличност). Желаният ефект може да бъде постигнат чрез хомогенното разпределение на споменатите частички в сместа от дезинтегрант и разредител.
Подходящи дезинтегранти са тези, които имат голям коефициент на разширение. Примери за тях са хидрофилни, неразтворими или слабо водоразтворими омрежени полимери като кросповидон (омрежен поливинилпиролидон) и кроскармелоза (омрежена натриева карбоксиметилцелулоза). Количеството на дезинтегранта в таблетките с незабавно освобождаване съгласно настоящото изобретение за удобство може да бъде в интервала от около 3 до около 15% (тегло/тегло) и за предпочитане е около 7 до 9% и по-специално около 8.5% (тегло/тегло). В таблетките това количество трябва да клони към по-големи стойности в сравнение с обичайните, за да бъде сигурно, че при поглъщане частичките се разпростират по целия обем на стомашното съдържимо. Тъй като дезинтегрантите със своята природа дават лекарствени форми със поддържащо освобождаване, когато се използват в голямо количество, препоръчително е те да бъдат разредени с инертно вещество, наричано разредител или пълнител.
Като разредители или пълнители могат да се използват различни материали. Примери за тях са изсушена чрез разпрашаване или безводна лактоза, захароза, декстроза, манитол, сорбитол, нишесте, целулоза (например микрокристална целулоза Avicel™), дехидратиран или безводен двуосновен калциев фосфат и други известни в практиката вещества, както и смеси от тях. Предпочитана е изсуше на смес от лактоза монохидрат (75%) и микрокристална целулоза (25%), предлагана като търговски продукт Microcelac™. Уместно е количеството на разредителя или пълнителя в таблетките да бъде в интервала от около 20% до около 40% (тегло/тегло) и за предпочитане в границите от около 25% до около 32% (тегло/ тегло).
Таблетката може да включва една или повече конвенционални помощни вещества като свързващи вещества, буфери, мазилни вещества, сгъстители, подсладители, ароматизатори и оцветители. Някои помощни вещества могат да изпълняват различни роли.
Мазилните вещества могат да се използват при производството на някои дозирани форми и обикновено служат за производството на таблетки. Примери за мазилни вещества са хидрогенирани растителни масла, например хидрогенирано памуково масло, магнезиев стеарат, стеаринова киселина, натриев лаурилсулфат, магнезиев лаурилсулфат, колоидален силициев диоксид, талк, смес от тях и други известни в практиката вещества. По-интересни мазилни вещества са магнезиевият стеарат и смес от магнезиев стеарат и колоидален силициев диоксид. Предпочитано течно мазилно вещество е хидрогенирано растително масло тип I (микронизирано) и най-предпочитано е хидрогенирано дезодорирано масло от памуково семе (намиращо се на пазара като AkofineNF™ от Karlshamns (наричано по-рано Sterotex™)). Обикновено мазилните вещества съставляват
0.2 до 7.0% от общото тегло на таблетката.
Към таблетките от настоящото изобретение могат да бъдат прибавени и други помощни вещества като оцветители и пигменти. Оцветителите и пигментите включват титандиоксид и бои, предназначени за хранителни продукти. Оцветителят е евентуален компонент в таблетката от настоящето изобретение, но когато се използва, той участва в количество до 3.5% по отношение на общото тегло на таблетката.
Ароматизаторите са незадължителни за лекарствената форма и могат да бъдат избрани от синтетични ароматизиращи масла и есенции или натурални масла, екстракти от листа на растения, цветове, плодове и др., както и комбинации от тях. Те могат да включват канелено масло, масло от ароматичното канадско растение Caultheria ментови масла, лавро во масло, анасоново масло, евкалиптово масло и масло от мащерка. Използват се и ароматични добавки като ванилия, цитрусово масло, в това число лимонено, портокалово, гроздено, от грейпфрут и други, както и плодови есенции, включително ябълка, банан, круша, праскова, ягода, малина, череша, слива, ананас, кайсия и други. Количеството ароматична добавка зависи от редица фактори, в това число и от желания органолептичен ефект. Обикновено ароматизиращото вещество участва в количество от около 0% до около 3% (тегло/тегло).
Както е известно в тази област на техниката, смесите за таблетки преди таблетирането могат да бъдат гранулирани по сух или мокър начин. Процесът на таблетиране сам по себе си е стандартен и се изпълнява лесно чрез формуване на таблетка от желаната смес от компоненти с удобна форма, като се използва конвенционална таблетираща преса.
Таблетките от настоящото изобретение могат да бъдат покрити допълнително за подобряване на вкуса, с което се осигурява лесното им поглъщане и естетичния им вид. В практиката са известни редица подходящи полимерни филмообразубащи материали. Предпочитан филмообразуващ материал е хидроксипропилметил-целулозата, по-специално НРМС 2910 5 mPa.s. Могат да се използват и други подходящи филмообразуващи полимери, в това число хидроксипропилцелулоза и акрилат-метакрилатни съполимери. Наред с филмообразуващия полимер филмовото покритие може допълнително да съдържа пластификатор (например пропилен-гликол) и евентуално пигмент (например титандиоксид). Филмообразуващата суспензия може да включва и талк като противослепващо средство. В таблетките за незабавно освобождаване съгласно изобретението филмовото покритие е тънко и като тегло възлиза на по-малко от около 3.5% (тегло/тегло) от общото тегло на таблетката.
Предпочитани дозирани форми са тези, при които теглото на частичките е в интервала от 40% до 60% от общото тегло на дозираната форма, това на разредителя е в границите от 20 до 40%, на дезинтегранта от 3 до 10%, а останалото е един или повече от описаните погоре помощни вещества.
Като пример за орална дозирана форма, съдържаща 200 mg итраконазол, може да се даде следната формула: захарни сфери 250-355 gm (45-60 меша/265 mg) итраконазол (200 mg); НРМС 2910 5 mPa.s. (200 mg); микрокристална целулоза (529 mg) и хидрогенирано растително масло тип I, микронизирано (6 mg).
Като се използват параметрите на процеса, описани по-горе, може да се получи удобен, възпроизводим производствен метод за получаване на пелети, съдържащи сърцевина 45-60 меша, лекарствено покритие от противогъбично средство и водоразтворим полимер и тънък запечатващ полимерен слой. Фармакокинетичните изследвания показват, че така получените пелети притежават превъзходна биодостъпност.
Предпочитани дозирани форми съгласно настоящото изобретение са тези форми, при които най-малко 85% от наличния итраконазол се разтварят за 60 min при тестване на дозирана форма, еквивалентна на 200 mg итраконазол, съгласно USP тест <711> в апарат за разтваряне USP-2 в среда най-малкото силна като следната: 900 ml изкуствен стомашен сок (1.8 g NaCl, 6.3 ml концентрирана НС1 и 9 g полисорбат 20, разредени с дестилирана вода до 900 ml), 37°С и бъркалка, въртяща се със 100 об./min. Може да се каже, че капсули, съответстващи на горната дефиниция, имат Q > 85% (60 min). За предпочитане е капсулите съгласно настоящото изобретение да се разтварят по-бързо и да имат Q > 85% (30 min).
Настоящото изобретение се отнася също и до подобрен метод за определяне на скоростта на разтваряне на пелетизирани лекарствени форми, който се характеризира с това, че разтварящата среда съдържа около 1% (тегло/ обем) нискомолекулно нейонно повърхностно активно вещество като полисорбат 20. Предимството на тази модифицирана разтваряща среда пред известната в практиката разтваряща среда е това, че неочаквано се получи значително по-голяма корелация между фармакокинетичните параметри, изчислени от експерименти in vivo, и данните от разтваряне in vitro.
При изследването бяха сравнени различни партиди от наши лекарствени форми - и известни, и нови пелетирани лекарствени форми, както и редица неавторизирани копия на пелетизирани лекарствени форми.
При сравняване на скоростта на разтваряне в изкуствен стомашен сок (1.8 g NaCl и
6.3 ml концентрирана НС1, разредени с дести лирана вода до 900 ml) на тези лекарствени форми с измереното съотношение AUC (площ под кривата~индекс на биодостъпност) и отношенията (максимална плазмена концентрация) корелационните коефициенти са съответно 0.900 (AUC) и 0.8913 (С^); при новия метод тези корелационните коефициенти са съответно 0.957 (AUC) и 0.9559 (Стах).
Освен това настоящото изобретение се отнася до пелети, съгласно описаното по-горе, които се използват при получаване на фармацевтична дозирана форма за перорално прилагане на пациент, страдащ от гъбна инфекция, като такава единична дозирана форма може да се прилага на пациента един път дневно.
Настоящото изобретение се отнася също така до използване на пелети съгласно описаното по-горе за получаване на фармацевтична дозирана форма за перорално прилагане на пациент, страдащ от гъбна инфекция, като такава единична дозирана форма може да се прилага на пациента един път дневно.
Пример за изпълнение на изобретението
Следващият процес на нанасяне се извършва в малък апарат с ограничен капацитет. Поради това ходът на процеса се прекъсва около средата като материалът се разделя на две равни порции, всяка от които се обработва отделно от другата. Очевидно е, че в голям апарат, подходящ за производство в промишлен мащаб, не е необходимо да се прекъсва процесът и нанасянето се извършва в един етап.
a) Разтвор 1 на итраконазол за нанасяне чрез разпръскване
Съд от неръждаема стомана (151) се зарежда с метиленхлорид (6.383 kg) и етанол (4.255 kg), преминаващи през филтър (5 g). При разбъркване се прибавят итраконазол (370 g) и хидроксипропилметилцелулоза 2910 5 mPa.s. (555 g). Разбъркването продължава, докато се получи пълно разтваряне.
b) Разтвори 2 и 3 на итраконазол за нанасяне чрез разпръскване
Съд от неръждаема стомана (101) се зарежда с метиленхлорид (5.434 kg) и етанол (3.623 kg), преминаващи през филтър (5g). При разбъркване се прибавят итраконазол (315 g) и хидроксипропилметилцелулоза 2910 5 mPa.s.
(472.5 g). Разбъркването на разтвор 2 на итраконазол продължава, докато се получи пълно разтваряне. Процесът се повтаря за получаване на разтвор 3 на итраконазол.
c) Разтвори 1 и 2 за нанасяне на запечатващото покритие чрез разпръскване
Съд от неръждаема стомана (5 1) се зарежда при разбъркване с метиленхлорид (472.5 g) и етанол (315 g). Прибавя се полиетиленгликол (Macrogol 20000) (87.5 g) и разтворът се разбърква до хомогенизирането му. По идентичен начин се приготвя и разтвор 2.
d) Нанасяне на лекарственото покритие
Гранулатор с кипящ слой (Glatt, type WSG 1), снабден на дъното с разпръскващо устройство Wurster 6 inch, се зарежда с 250355 цт (45-60 меша) захарни сфери (575 g). Сферите са затоплят със сух въздух до около 50°С. Обемът на флуидизиращия въздух се регулира чрез отваряне на вентила за отработения въздух до около 45% от максималното му положение. Разтворът се разпръсква със скорост на подаване от около 15 g.min'1 при налягане на разпръскващия въздух около 1.9-2.0 bar (0.19-0.2 МРа). След завършване на процеса на разпръскване сферите с нанесено покритие се изсушават чрез допълнително подаване на сух въздух с температура 60°С за около 2 min. След това покритите сфери се оставят да се охладят в апарата чрез подаване на сух въздух с температура 20 - 25°С за около 10 до 20 min. Апаратът се изпразва и частично покритите с лекарство сфери се събират и разделят на две равни части -всяка по 730 g.
Апаратът се зарежда с първата част от частично покритите с лекарство сфери. Сферите се загряват със сух въздух с температура около 50°С. Обемът на флуидизиращия въздух се регулира чрез отваряне на вентила за отработения въздух на около 45% от максималното му положение. Тогава разтвор 2 на итраконазол за нанасяне чрез разпръскване се впръсква върху сферите, движещи се в апарата. Разтворът се разпръсква със скорост на подаване около 15 g-min'1 при налягане на въздуха около 1.9 - 2.0 bar (0.19 - 0.2 МРа). След завършване на процеса на разпръскване, покритите сфери се изсушават чрез допълнително подаване на сух въздух с температура 60°С за около 2 min. Покритите сфери се оставят да се охладят в апарата, като се подава сух въздух с температура 20 - 25°С в продължение на около 10 до 20 min. Апаратът се изпразва и изцяло покритите сфери се събират и съхраняват в барабан от неръждаема стомана.
Втората част от частично покритите сфери се превръща в изцяло покрити сфери по същия начин с разтвор 3 на итраконазол за нанасяне чрез разпръскване.
e) Междинно сушене
За да се намали количеството на остатъчните разтворители, покритите сфери преминават през етап на сушене. Покритите сфери се сушат в продължение на 24 h при температура около 80°С и налягане около 200 - 300 mbar (20 - 30 KPa). Изсушените покрити сфери се пресяват през сито (Sweco SW U; широчина на отворите на ситото 0.75 mm), за да се отстранят агломератите (около 300 g), което дава около 2.594 kg пелети, които отново се разделят на две равни части.
f) Нанасяне на запечатващо покритие
Първата част от изсушените покрити сфери се въвежда отново в гранулатора с кипящ слой, снабден на дъното с разпръскващо устройство Wurster, и се загряват със сух въздух до около 50°С. Тогава разтвор 1 за нанасяне на запечатващото покритие се разпръсква върху движещите се в апарата покрити сфери. Разтворът се разпръсква със скорост на подаване около 15 g.min'1 при налягане на въздуха около 1.6 bar (0.16 МРа). След завършване на процеса на разпръскване, покритите сфери се изсушават чрез допълнително подаване на сух въздух с температура 60°С за около 4 min. Покритите сфери се оставят да се охладят в апарата, като се подава сух въздух с температура 20 - 25°С в продължение на около 5 до 15 min. Пелетите се изваждат от апарата и се съхраняват в подходящ съд. Втората част от изсушените покрити сфери се покрива със запечатващо покритие по идентичен начин с разтвор 2 за нанасяне на запечатващото покритие.
g) Пълнене на капсулите
Покритите с лекарство пелети се зареждат в твърди желатинови капсули (размер 00), като се използват автоматични машини за пълнене на капсули (например модел GFK-1500, Hoeffliger and Karg, Германия). За да се получат капсули с добро тегловно разпределение, скоростта на пълнене се намалява на около 7585% от максималната. Всяка капсула получава приблизително 650 mg пелети, еквивален тни на около 200 mg итраконазол. Като се използват дадените по-горе параметри на процеса, се получават твърди желатинови капсули 200 mg, които отговарят на всичките изисквания и по-специално на тези за специфицирана- 5 та разтворимост.
h) Параметри на разтворимост Изследванията на разтворимостта на in vitro се провеждат върху капсули 200 mg. Средата е 900 ml изкуствен стомашен сок (1.8 g NaCI, 6.3 mi концентрирана НС1и 9 g полисорбат 20, разредени с дестилирана вода до 900 ml 37°С, в апарат 2 (USP-23, <711> Dissolution, стр. 1791-1793) (бъркалка, 100 об./min). Получени са следните резултати:
Време (min) Изчислена концентрация (% теал./тегл.) от активната доза
проба 1 проба 2 проба 3 проба 4 проба 5 проба 6 средно
0 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00
5 13.23 9.95 11.41 10.87 10.90 12.68 11.51
15 62.55 57.38 71.55 62.37 55.45 64.62 62.32
30 104.13 95.36 106.20 100.13 106.52 98.28 101.77
45 108.27 99.54 108.59 101.25 108.99 101.43 104.68
60 108.18 99.09 108.36 101.34 108.45 101.97 104.57
i) Таблетирани лекарствени форми
Като се следва описаният по-горе метод, се получава партида от пелети с тегловно съотношение (итраконазол): (НРМС 2910 5 mPa.s) = 1:1. 665 mg пелети (съдържащи 265 mg захарни сфери 250 - 355 gm; 200 mg итраконазол и 200 mg полимер) се смесват с 529 mg микрокристална целулоза и 6 mg хидрогенирано растително масло, тип I (микронизирано) и се пресоват на екстендерпреса Courtois 27. Използва се матрица 20 mm х 9.5 mm, с овална форма с площ = 167.26 mmi) 2 при компресия 2700 kg/cm2, което дава таблетка с номинално тегло 1200 mg и твърдост 10.2 DaN. Така получената таблетка се разпада за по-малко от 2 min.

Claims (10)

1. Пелета, съдържаща
a) централна, закръглена или сферична сърцевина;
b) покритие от водоразтворим полимер и итраконазол и
c) запечатващ полимерен слой, характеризираща се с това, че сърцевината е с диаметър от 250 до 355 gm (45 - 60 меша).
2. Пелета съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че съдържа в %: 10 до 25 сърцевинен материал; 39 до 60 водоразтворим полимер; 26 до 40 итраконазол и 4 до 7 запечатващ полимер, по отношение на общото тегло на пелетата.
3. Пелета съгласно претенция 2, характеризираща се с това, че сърцевинният материал е 250 - 355 gm (45 - 60 меша) захарна сфера и водоразтворимият полимер е хидроксипропилметилцелулоза.
4. Пелета съгласно претенция 3, характеризираща се с това, че тегловното съотношение итраконазол: водоразтворим полимер е 1:1 до 1:2.
5. Пелета съгласно претенция 2, характеризираща се с това, че полимерът за запечатващото покритие е полиетиленгликол.
6. Пелета съгласно претенция 3, характеризираща се с това, че съдържа в %: 16.5 до 19 захарни сърцевини; 43 до 48 хидроксипропилметилцелулоза 2910 5 mPa.s.; 29 до 33 итраконазол и 5 до 6 полиетиленгликол 20 000.
7. Фармацевтична дозирана форма, характеризираща се с това, че съдържа ефективно противогьбично количество пелети, как то са заявени във всяка претенция от 1 до 6.
8. Дозирана форма съгласно претенция 7, характеризираща се с това, че дозираната форма е твърда желатинова капсула.
9. Метод за получаване на пелети, както 5 са заявени във всяка претенция от 1 до 6, характеризиращ се с това, че включва нанасяне на покритие върху 250 - 355 цт (45 - 60 меша) захарни сфери чрез разпръскване на разтвор от итраконазол и водоразтворим полимер в органичен разтворител, състоящ се от метиленхлорид и етанол, в гранулатор с кипящ слой, снабден с разпръскващо устройство Wurster (разпръскване от дъното); изсушаване на получените покрити сърцевини и нанасяне върху изсушените сърцевини на запечатващо покритие с разтвор на запечатващ полимер в органичен разтворител, състоящ се от метиленхлорид и етанол, в гранулатор с кипящ слой, снабден с разпръскващо устройство Wurster (разпръскване от дъното).
10. Покрити с лекарство пелети, характеризиращи се с това, че се получават по метода съгласно претенция 9.
BG103356A 1997-03-26 1999-04-23 Pellets containing core enveloped by intraconazol and polymer BG64434B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97200914 1997-03-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG103356A BG103356A (bg) 2000-03-31
BG64434B1 true BG64434B1 (en) 2005-02-28

Family

ID=8228147

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG103356A BG64434B1 (en) 1997-03-26 1999-04-23 Pellets containing core enveloped by intraconazol and polymer

Country Status (31)

Country Link
EP (1) EP0969821B1 (bg)
JP (1) JP3608800B2 (bg)
KR (1) KR100520936B1 (bg)
CN (1) CN1206984C (bg)
AP (1) AP1227A (bg)
AT (1) ATE241969T1 (bg)
AU (1) AU734248B2 (bg)
BG (1) BG64434B1 (bg)
BR (1) BR9806174A (bg)
CA (1) CA2269501C (bg)
CY (1) CY2384B1 (bg)
CZ (1) CZ295502B6 (bg)
DE (1) DE69815316T2 (bg)
DK (1) DK0969821T3 (bg)
EE (1) EE03904B1 (bg)
ES (1) ES2201485T3 (bg)
HK (1) HK1022840A1 (bg)
HU (1) HU224217B1 (bg)
ID (1) ID21477A (bg)
IL (1) IL129575A (bg)
NO (1) NO325102B1 (bg)
NZ (1) NZ335364A (bg)
OA (1) OA11162A (bg)
PL (1) PL190566B1 (bg)
PT (1) PT969821E (bg)
RU (1) RU2218153C2 (bg)
SI (1) SI0969821T1 (bg)
SK (1) SK284813B6 (bg)
TR (1) TR199900990T2 (bg)
UA (1) UA60318C2 (bg)
WO (1) WO1998042318A1 (bg)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE303798T1 (de) * 1998-07-17 2005-09-15 Janssen Pharmaceutica Nv Granulat mit einem fungizid und einem polymer umhüllten kern
ES2157731B1 (es) * 1998-07-21 2002-05-01 Liconsa Liberacion Controlada Preparacion farmaceutica oral de un compuesto de actividad antifungica y procedimiento para su preparacion.
US6497905B1 (en) 1999-03-24 2002-12-24 R.P. Scherer Technologies, Inc. Aqueous solubility pharmaceutical formulations
KR100432949B1 (ko) * 2000-06-13 2004-05-31 코오롱제약주식회사 생체이용율이 향상된 이트라코나졸의 분립체 조성물과이를 이용한 이트라코나졸 제제 및 그 제조방법
US6663897B2 (en) * 2001-02-06 2003-12-16 Dsm Ip Assets B.V. Oral itraconazole formulations and methods of making the same
EA006096B1 (ru) 2001-02-14 2005-08-25 Тиботек Фармасьютикалз Лтд. Ингибиторы протеазы вич широкого спектра действия на основе сульфонамидов 2-(замещенных-амино)бензотиазолов
EA007383B1 (ru) 2001-04-09 2006-10-27 Тиботек Фармасьютикалз Лтд. 2-(замещенный амино)бензоксазолсульфонамидные ингибиторы вич-протеазы широкого спектра
OA13134A (en) 2001-05-11 2006-12-13 Tibotec Pharm Ltd Broadspectrum 2-amino-benzoxazole sulfamide HIV protease inhibitors.
WO2002100407A1 (en) * 2001-06-12 2002-12-19 Smartrix Technologies Inc. Itraconazole granulations: pharmaceutical formulations for oral administration and method of preparing same
US8071133B2 (en) 2001-08-20 2011-12-06 Stiefel Laboratories, Inc. Oral dosage forms of water insoluble drugs and methods of making the same
BR0215260A (pt) 2001-12-21 2004-12-07 Tibotec Pharm Ltd Inibidores de hiv protease de sulfonamida contendo fenila substituìda heterocìclica de amplo espectro
MY142238A (en) 2002-03-12 2010-11-15 Tibotec Pharm Ltd Broadspectrum substituted benzimidazole sulfonamide hiv protease inhibitors
JP4674084B2 (ja) 2002-05-17 2011-04-20 テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド 広域スペクトルの置換ベンズイソキサゾールスルホンアミドｈｉｖプロテアーゼ阻害剤
CN1688586B (zh) 2002-08-14 2012-05-09 泰博特克药品有限公司 取代的羟吲哚磺酰胺类广谱hiv蛋白酶抑制剂
KR100557680B1 (ko) * 2002-11-23 2006-03-07 한국유나이티드제약 주식회사 이트라코나졸의 용해도 개선을 위한 펠렛제제 및 그제조방법
ATE357234T1 (de) * 2003-01-14 2007-04-15 Cimex Pharma Ag Zusammensetzung in form eines festen dispersion enthaltend itraconazol und ein hydrophilisches polymer mit einer verbesserten bioverfügbarkeit
SI1438961T2 (sl) * 2003-01-14 2014-12-31 Cimex Pharma Ag Bioekvivalenten sestavek itrakonazola, dispergiranega v hidrofilnem polimeru
WO2005013939A1 (en) * 2003-08-06 2005-02-17 Nirmal Mulye Pharmaceutical composition containing water soluble drug
SG145742A1 (en) 2003-09-11 2008-09-29 Tibotec Pharm Ltd Entry inhibitors of the hiv virus
EP1568369A1 (en) 2004-02-23 2005-08-31 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of meloxicam for the treatment of respiratory diseases in pigs
AR048650A1 (es) 2004-05-04 2006-05-10 Tibotec Pharm Ltd Derivados de (1,10b-dihidro-2-(aminocarbonil-fenil)-5h-pirazolo[1,5 c][1,3]benzoxazin-5-il)fenil metanona como inhibidores de la replicacion viral del vih
WO2005110428A2 (en) 2004-05-07 2005-11-24 Sequoia Pharmaceuticals, Inc. Resistance-repellent retroviral protease inhibitors
WO2005111044A1 (en) 2004-05-17 2005-11-24 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. 4-substituted-1,5-dihydro-pyrido[3,2-b]indol-2-ones
BRPI0511173A (pt) 2004-05-17 2007-12-04 Tibotec Pharm Ltd 1-fenil-1,5-diidro-pirido-(3,2b)indol-2-onas substituìdas nas posições 6,7,8,9, de utilidade como agentes farmacêuticos antiinfecciosos
WO2005111047A1 (en) 2004-05-17 2005-11-24 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. 1-heterocyclyl-1,5-dihydro-pyrido[3,2-b]indol-2-ones
WO2007113290A1 (en) 2006-04-03 2007-10-11 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Hiv inhibiting 3,4-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-5-ones
EP2068844A4 (en) * 2006-09-04 2013-01-23 Panacea Biotec Ltd PROGRAMMABLE RELEASE TECHNIQUE BY FLOATING SYSTEM
KR100809903B1 (ko) * 2006-09-05 2008-03-06 주식회사유한양행 안정화된 클로피도그렐-함유 입자, 그의 제조방법, 및 이를포함하는 약학 조성물
CN101283984B (zh) * 2007-04-12 2010-05-26 永胜药品工业股份有限公司 高生物使用率的经杀真菌剂和聚合物涂覆的核心微粒状物
JP2008280254A (ja) * 2007-05-08 2008-11-20 Everest Pharm Industrial Co Ltd 生体に使用される比率が高い、殺菌剤と重合物を塗粧してる核心微粒状物
US8313527B2 (en) 2007-11-05 2012-11-20 Allergan, Inc. Soft prosthesis shell texturing method
JP5745855B2 (ja) 2007-11-28 2015-07-08 セコイア、ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッドＳｅｑｕｏｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． シトクロムｐ４５０ ２ｄ６を阻害するための組成物および方法
WO2009105776A1 (en) 2008-02-21 2009-08-27 Sequoia Pharmaceuticals, Inc. Diamide inhibitors of cytochrome p450
US9050184B2 (en) 2008-08-13 2015-06-09 Allergan, Inc. Dual plane breast implant
US8877822B2 (en) 2010-09-28 2014-11-04 Allergan, Inc. Porogen compositions, methods of making and uses
US9205577B2 (en) 2010-02-05 2015-12-08 Allergan, Inc. Porogen compositions, methods of making and uses
US9138309B2 (en) 2010-02-05 2015-09-22 Allergan, Inc. Porous materials, methods of making and uses
SG174658A1 (en) 2010-04-01 2011-10-28 Theravida Inc Pharmaceutical formulations for the treatment of overactive bladder
EP2569021B1 (en) * 2010-05-11 2017-01-04 Allergan, Inc. Porogen compositions, methods of making and uses
US11202853B2 (en) 2010-05-11 2021-12-21 Allergan, Inc. Porogen compositions, methods of making and uses
US8679279B2 (en) 2010-11-16 2014-03-25 Allergan, Inc. Methods for creating foam-like texture
CN102100678B (zh) * 2011-02-18 2012-10-17 天津力生制药股份有限公司 伊曲康唑硫酸盐微丸及其制备方法
EP2931490A1 (en) 2012-12-13 2015-10-21 Allergan, Inc. Device and method for making a variable surface breast implant
US10092392B2 (en) 2014-05-16 2018-10-09 Allergan, Inc. Textured breast implant and methods of making same
WO2017127073A1 (en) 2016-01-20 2017-07-27 Theravida, Inc. Methods and compositions for treating hyperhidrosis
JP7382957B2 (ja) * 2018-04-16 2023-11-17 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー アピキサバン製剤
CN114767636B (zh) * 2022-04-11 2023-11-07 苏州中化药品工业有限公司 伊曲康唑微丸、制备方法及伊曲康唑微丸胶囊

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1985002767A1 (en) * 1983-12-21 1985-07-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmaceutical compositions containing drugs which are instable or sparingly soluble in water and methods for their preparation
US4764604A (en) * 1985-03-15 1988-08-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Derivatives of gamma-cyclodextrin
WO1994005263A1 (en) * 1992-09-03 1994-03-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Beads having a core coated with an antifungal and a polymer

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL330864A1 (en) * 1996-06-28 1999-06-07 Schering Corp Orally administered composition containing antimycotic compounds of triazole

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1985002767A1 (en) * 1983-12-21 1985-07-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmaceutical compositions containing drugs which are instable or sparingly soluble in water and methods for their preparation
US4764604A (en) * 1985-03-15 1988-08-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Derivatives of gamma-cyclodextrin
US4764604B1 (bg) * 1985-03-15 1990-06-12 Janssen Pharmaceutica Nv
WO1994005263A1 (en) * 1992-09-03 1994-03-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Beads having a core coated with an antifungal and a polymer

Also Published As

Publication number Publication date
CZ295502B6 (cs) 2005-08-17
EP0969821A1 (en) 2000-01-12
DK0969821T3 (da) 2003-09-15
SK284813B6 (sk) 2005-12-01
AP9901516A0 (en) 1999-06-30
JP2001520663A (ja) 2001-10-30
HU224217B1 (hu) 2005-06-28
NO325102B1 (no) 2008-02-04
DE69815316T2 (de) 2004-04-29
IL129575A0 (en) 2000-02-29
AP1227A (en) 2003-11-24
BR9806174A (pt) 1999-10-19
EE9900453A (et) 2000-04-17
HK1022840A1 (en) 2000-08-25
OA11162A (en) 2003-04-16
PL335542A1 (en) 2000-04-25
KR100520936B1 (ko) 2005-10-17
UA60318C2 (uk) 2003-10-15
SK54499A3 (en) 2000-01-18
AU734248B2 (en) 2001-06-07
EP0969821B1 (en) 2003-06-04
IL129575A (en) 2004-06-20
NO992114L (no) 1999-08-26
JP3608800B2 (ja) 2005-01-12
SI0969821T1 (en) 2003-10-31
CA2269501A1 (en) 1998-10-01
RU2218153C2 (ru) 2003-12-10
NZ335364A (en) 2000-08-25
PT969821E (pt) 2003-10-31
CN1206984C (zh) 2005-06-22
CY2384B1 (en) 2004-06-04
CZ139899A3 (cs) 1999-10-13
EE03904B1 (et) 2002-12-16
WO1998042318A1 (en) 1998-10-01
NO992114D0 (no) 1999-04-30
CN1244796A (zh) 2000-02-16
AU7210798A (en) 1998-10-20
ID21477A (id) 1999-06-17
ES2201485T3 (es) 2004-03-16
BG103356A (bg) 2000-03-31
HUP0002056A2 (hu) 2000-12-28
TR199900990T2 (xx) 1999-10-21
HUP0002056A3 (en) 2001-01-29
PL190566B1 (pl) 2005-12-30
CA2269501C (en) 2005-11-08
ATE241969T1 (de) 2003-06-15
KR20000052971A (ko) 2000-08-25
DE69815316D1 (de) 2003-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG64434B1 (en) Pellets containing core enveloped by intraconazol and polymer
AU766041B2 (en) Pellets having a core coated with an antifungal and a polymer
RU2125445C1 (ru) Гранула, способ ее получения и фармацевтическая композиция
RU2207114C2 (ru) Пероральный фармацевтический препарат, содержащий соединение, обладающее противоязвенным действием, и способ получения указанного препарата
CZ293841B6 (cs) Částice s obsahem itrakonazolu
HU225236B1 (en) Pharmaceutical formulations containing darifenacin
JP2005516020A (ja) ゼロ次持続放出剤形およびその製造方法
KR20010041460A (ko) 지질 저하제 및 중합체로 피복된 핵을 갖는 펠릿
MXPA99004411A (en) Pellets having a core coated with an antifungal and a polymer
MXPA00008322A (en) Pellets having a core coated with an antifungal and a polymer