BG64434B1 - Pellets containing core enveloped by intraconazol and polymer - Google Patents
Pellets containing core enveloped by intraconazol and polymer Download PDFInfo
- Publication number
- BG64434B1 BG64434B1 BG103356A BG10335699A BG64434B1 BG 64434 B1 BG64434 B1 BG 64434B1 BG 103356 A BG103356 A BG 103356A BG 10335699 A BG10335699 A BG 10335699A BG 64434 B1 BG64434 B1 BG 64434B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- itraconazole
- polymer
- coating
- pellets
- water
- Prior art date
Links
- 239000008188 pellet Substances 0.000 title claims abstract description 57
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 title claims abstract description 23
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims abstract description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 33
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 30
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 claims abstract description 23
- 238000007789 sealing Methods 0.000 claims abstract description 19
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims abstract description 13
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 claims description 58
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 claims description 57
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 31
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 31
- 239000011162 core material Substances 0.000 claims description 30
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 29
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 27
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 27
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 23
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical group OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 13
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 11
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 claims description 10
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 9
- 238000003892 spreading Methods 0.000 claims description 9
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 7
- 229940031705 hydroxypropyl methylcellulose 2910 Drugs 0.000 claims description 5
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000565 sealant Substances 0.000 claims description 2
- 229920001688 coating polymer Polymers 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 5
- 230000001857 anti-mycotic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000002543 antimycotic Substances 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- -1 1-1,2,4-triazol-1-ylmethyl Chemical group 0.000 description 12
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HUADITLKOCMHSB-AVQIMAJZSA-N 2-butan-2-yl-4-[4-[4-[4-[[(2s,4r)-2-(2,4-difluorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N(C(C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@H]3O[C@@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(F)=CC=3)F)=CC=2)C=C1 HUADITLKOCMHSB-AVQIMAJZSA-N 0.000 description 5
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 5
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 5
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 5
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 5
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 239000011049 pearl Substances 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 229950005137 saperconazole Drugs 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Inorganic materials [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 4
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 4
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 4
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 3
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 3
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 3
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 3
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 3
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 2
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 2
- 239000000686 essence Substances 0.000 description 2
- LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)O LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N levoglucosan Chemical group O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2CO[C@@H]1O2 TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- MDTUWBLTRPRXBX-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N=CN=N1 MDTUWBLTRPRXBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWMWNFMRSKOCEY-UHFFFAOYSA-N 1-Phenyl-1,2-ethanediol Chemical compound OCC(O)C1=CC=CC=C1 PWMWNFMRSKOCEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropan-2-ol Chemical compound CC(O)CN HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOLQKTGDSGKSKJ-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxypropan-2-ol Chemical class CCOCC(C)O JOLQKTGDSGKSKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Natural products C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-tetramine Chemical compound NCCNCCNCCN VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXFQFBNBSPQBJW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-methylpropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)(C)CO UXFQFBNBSPQBJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFEKANLLFQEKED-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-yloxypropan-1-ol Chemical compound CC(C)OC(C)CO ZFEKANLLFQEKED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N Amitrole Chemical group NC1=NC=NN1 KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144730 Amygdalus persica Species 0.000 description 1
- 244000099147 Ananas comosus Species 0.000 description 1
- 235000007119 Ananas comosus Nutrition 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRABAEUHTLLEML-UHFFFAOYSA-N Butyl lactate Chemical compound CCCCOC(=O)C(C)O MRABAEUHTLLEML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 235000019499 Citrus oil Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 240000000560 Citrus x paradisi Species 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical group COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical class FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 1
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 1
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 1
- 229920000926 Galactomannan Polymers 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N L-rhamnopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N L-rhamnose Natural products CC(O)C(O)C(O)C(O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000017858 Laurus nobilis Nutrition 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 241000220225 Malus Species 0.000 description 1
- 235000011430 Malus pumila Nutrition 0.000 description 1
- 235000015103 Malus silvestris Nutrition 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 240000005561 Musa balbisiana Species 0.000 description 1
- 235000018290 Musa x paradisiaca Nutrition 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004760 Pimpinella anisum Species 0.000 description 1
- 235000012550 Pimpinella anisum Nutrition 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 244000018633 Prunus armeniaca Species 0.000 description 1
- 235000009827 Prunus armeniaca Nutrition 0.000 description 1
- 235000006040 Prunus persica var persica Nutrition 0.000 description 1
- 235000014443 Pyrus communis Nutrition 0.000 description 1
- 240000001987 Pyrus communis Species 0.000 description 1
- 240000007651 Rubus glaucus Species 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 244000125380 Terminalia tomentosa Species 0.000 description 1
- 235000005212 Terminalia tomentosa Nutrition 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 244000263375 Vanilla tahitensis Species 0.000 description 1
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 description 1
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 description 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 1
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- BMRWNKZVCUKKSR-UHFFFAOYSA-N butane-1,2-diol Chemical compound CCC(O)CO BMRWNKZVCUKKSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWBTYPJTUOEWEK-UHFFFAOYSA-N butane-2,3-diol Chemical compound CC(O)C(C)O OWBTYPJTUOEWEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001191 butyl (2R)-2-hydroxypropanoate Substances 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Substances [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 239000010630 cinnamon oil Substances 0.000 description 1
- 239000010500 citrus oil Substances 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical class CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- ZANNOFHADGWOLI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxyacetate Chemical compound CCOC(=O)CO ZANNOFHADGWOLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116333 ethyl lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000010642 eucalyptus oil Substances 0.000 description 1
- 229940044949 eucalyptus oil Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000010514 hydrogenated cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- VHVPQPYKVGDNFY-ZPGVKDDISA-N itraconazole Chemical compound O=C1N(C(C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-ZPGVKDDISA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000010687 lubricating oil Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940037627 magnesium lauryl sulfate Drugs 0.000 description 1
- HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L magnesium;dodecyl sulfate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N methadone hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 229920000233 poly(alkylene oxides) Polymers 0.000 description 1
- 239000002952 polymeric resin Substances 0.000 description 1
- 229920005606 polypropylene copolymer Polymers 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940063138 sporanox Drugs 0.000 description 1
- 238000004544 sputter deposition Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N tetraethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCO UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010678 thyme oil Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCO ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
Област на техниката
Настоящото изобретение се отнася до нови малки пелети (гранули) от итраконазол, до метод за получаването на цитираните пелети и до орални дозирани форми, съдържащи терапевтично активно количество от тези пелети, като единична дозирана форма може да се прилага един път дневно на пациент, страдащ от гъбична инфекция.
Предшестващо състояние на техниката
Разработването на ефикасни фармацевтични състави от азолови противогъбични средства, като итраконазол, значително се затруднява поради факта, че споменатите противогъбични средства са незначително разтворими във вода. Разтворимостта и биодостъпността на цитираните съединения може да бъде увеличена чрез образуването на комплекси с циклодекстрини или с техни производни, както е описано в WO1985/002767 и US-4 764 604.
В WO1994/005263, публикуван на 17 март 1994 г. се разкриват перли, притежаващи захарна сърцевина 25-30 меша (600 710 цт), покрита с противогъбично средство, по-специално итраконазол (или саперконазол), и полимер, по-специално хидроксипропилметил-целулоза. Завършващи със запечатващо филмово покритие, такива сърцевини се наричат перли. Перлите се поставят в капсули, подходящи за перорално прилагане. Итраконазолът се освобождава лесно от повърхността на обвитите перли, което води до подобрена биологична усвояемост на итраконазола (или саперконазола) спрямо известните до момента орални дозирани форми на итраконазол.
Получаването на покрити перли, както е описано в WO1994/005263, изисква специални методи и специално оборудване в предназначен за тази цел завод. Действително, перлите, описани в предишната работа, се получават по доста сложен начин, изискващ множество манипулации. Първо се получава разтвор за лекарственото покритие чрез разтваряне в подходяща система разтворители на съответ ните количества от противогьбичното средство и хидрофобен полимер, за предпочитане хидроксипропил-метилцелулоза (НРМС). Подходяща система разтворители е смес от метиленхлорид и алкохол. Тази смес трябва да съдържа 50% тегловни метиленхлорид, който е разтворител за лекарствената субстанция. Тъй като хидроксипропилметилцелулозата не се разтваря напълно в метиленхлорид, необходимо е да се прибавят най-малко 10% алкохол. Следва нанасяне на покритието върху захарните сърцевини, 25-30 меша, в гранулатор с кипящ слой, снабден на дъното с разпръскващо устройство. Необходимо е да се регулира внимателно не само скоростта на струята, критична е също така и температурата в гранулатора с кипящ слой. Следователно този метод изисква строг контрол, за да се получи продукт с възпроизводимо добро качество. Освен това методът решава само частично въпроса с остатъчните органични разтворители, като метиленхлорид и етанол, които участват в покритието. За да бъдат отстранени всякакви разтворители, които могат да останат в покрития с лекарство междинен продукт, е необходим допълнителен етап на сушене. Впоследствие се нанася запечатващото покритие.
В WO1994/005263 по-нататък се споменава, че размерът на сърцевините е от голямо значение. От една страна, ако сърцевините са много големи, свободната повърхност, върху която се нанася покривният лекарствен слой, е малка, Което води до получаване на по-дебели покрития. Това създава проблеми за производствения процес, тъй като се изисква етап на интензивно сушене, за да се намалят количествата остатъчен разтворител в покривния слой. Условията на интензивно сушене могат да предизвикат неблагоприятно отделяне на лекарството от пелетите и следователно то трябва да бъде контролирано много внимателно по време на производствения процес. От друга страна малките сърцевини имат по-голяма обща повърхност, върху която се нанася покритието, в резултат на което се получават по-тънки покривни слоеве. Следователно за намаляване на количеството на остатъчните разтворители може да бъде използван етап на далеч по-малко интензивно сушене. Сърцевините, които са твърде малки, например с размер 500 600 цт (30- 36 меша), обаче притежават недостатъка, че проявяват тенденция към агре тиране по време на процеса на нанасяне на покритието. Следователно може да се заключи, че размер на сърцевините 600 - 710 μιη (25 30 меша) е оптималният размер, при който производственият процес не се ограничава излишно нито от агломерацията, нито от етап на интензивно сушене.
Около 460 mg перли, еквивалентни на около 100 mg итраконазол, се поставят в твърди желатинови капсули (размер 0) и две от тези капсули се дават два пъти дневно на пациент, страдащ от гъбична инфекция. Общото количество на поетия по този начин медикамент възлиза на 2 х (460 + 97) = 1010 mg. В много страни капсулите се набавят под търговската марка Sporanox™. С цел да се постигне желаният противогъбичен ефект за съжаление е съществено две капсули да бъдат приети в края на яденето. Особено желателно е наличието на фармацевтична дозирана форма, при която необходимата дневна доза от активния компонент се съдържа в една единична доза, а не в две такива дози.
Итраконазолът или (±)-цис-4-[4-[4-[4[[2-(2,4-дихлорофенил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-
1- илметил)-1,3-диоксолан-4-ил]метокси]фенил]-1 -пиперазинил]фенил]-2,4-дихидро-2-( 1 метилпропил)-ЗН-1,2,4-триазол-3-он е широкоспектърно протибогъбично съединение, разработено за перорално, парентерално и локално прилагане и е разкрито в US 4 267 179. Неговият дифлуорен аналог саперконазол или (±)-цис-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-дифлуорофенил)-
2- ( 1 Η-1,2,4-триазол-1 -илметил)-1,3-диоксолан-4-ил]метокси]фенил]-1 -пиперазинил] фенил]-2,4-дихидро-2-( 1 -метилпропил)-ЗН-
1,2,4-триазол-З-он има подобрена активност срещу Aspergillus spp. и е разкрит в US 4 916 134. И двете съединения, итраконазол и саперконазол, се състоят от смес от четири диастереоизомера, чието получаване и използване е разкрито в WO1993/019061: диастереоизомерите на итраконазола и саперконазола са означени като [2R-[2a,4a,4(R*)]J, [2R-[2a,4a, 4(S*)]], [2S-[2a,4a,4(S*)]J и [2S-[2a,4a, 4(R*)]]. Терминът “итраконазол”, както е използван оттук-нататък, е с широка интерпретация и включва свободната базична форма и фармацевтично приемливите киселинно присъединителни соли на итраконазола, или на един от неговите стереоизомери, или на смес от два или три от неговите стереоизомери.
Предпочитаното итраконазолово съединение е (±)-цис формата на свободната базична форма. Киселинните присъединителни форми могат да се получат чрез реакция на базата с подходяща киселина. Подходящите киселини включват например неорганични киселини, като халогеноводородни киселини, например солна или бромоводородна киселина; сярна киселина; азотна киселина; фосфорна киселина; или органични киселини, например като оцетна, пропанова, хидроксиоцетна, 2-хидроксипропанова, 2-оксопропанова, етандиова, бутандиова (Е)-бутендиова, (Е)-бутендиова, 2-хидроксибутандиова, 2,3-дихидрокси-бутандиова, 2хидрокси-1,2,3-пропантрикарбоксилна, метансулфонова, етансулфонова, бензенсулфонова,
4-метилбензенсулфонова, циклохексансулфамова, 2-хидроксибензоена, 4-амино-2-хидроксибензоена.
Трябва да се отбележи, че терапевтично ефективните плазмени нива на итраконазола могат да бъдат поддържани лесно в продължение на най-малко 24 h, поради достатъчно дългото време на полуразпад. Необходимо условие е итраконазолът да достигне плазмата. Абсорбцията на разтворения итраконазол от стомаха сама по себе си не представлява проблем. Следователно не е необходима дозирана форма със забавено освобождаване на итраконазола, а формата с незабавно освобождаване играе същата роля. С други думи главният проблем с прилагането на итраконазола в терапевтично ефективни количества на първо място се свежда до това да се осигури оставането на достатъчно количество итраконазол в разтвор толкова продължително време, колкото е необходимо той да навлезе в циркулацията и да се предотврати превръщането му обратно във форма, която не е лесно усвоима, по-специално кристален итраконазол (който се образува например при утаяване на итраконазола във водна среда).
Установено е, че в крайна сметка могат да бъдат произведени лесно пелети, значително помалки от тези, описани в WO1994/005263, и с добра биодостьпност. При тези нови пелети насипният обем на сърцевината е значително помалък в сравнение с описаните в предишната работа и общият обем на 200 mg итраконазолова доза може да бъде напълнен в една, вместо в две капсули. Освен това общият обем лекарство, което се приема дневно, е по-малко от 1010 mg.
Техническа същност на изобретението
Настоящото изобретение предоставя фармацевтични състави от итраконазол и водоразтворим полимер, които могат да се прилагат на пациент, страдащ от гъбична инфекция, като една единична дозирана форма може да бъде приемана един път дневно. Дозираните форми съдържат терапевтично ефективно количество от новите пелети, както подробно са описани по-долу.
По-специално настоящото изобретение се отнася до пелети, които съдържат (а) централна закръглена или сферична сърцевина, (Ь) покривен филм от водоразтворим полимер и итраконазол и (с) запечатващ полимерен слой, характеризиращи се с това, че сърцевината има диаметър от 250 до 355 цт (45 - 60 меша).
Пелети, перли или сърцевини със споменатите тук размери могат да бъдат получени чрез пресяване през стандартни сита за анализ, както е описано в CRC Handbook, 64 издание, стр. F-114. Номиналните стандартни сита се характеризират с ширината (цт) на отворите на мрежата. В описанието и претенциите размерите на частичките са означени от гледна точка на ширината на отворите на мрежата в μ m и до съответния номер сито по стандарта ASTM Е11-70.
Материалите, които могат да се използват като сърцевини за пелетите от настоящото изобретение, са многобройни и условието е да бъдат фармацевтично приемливи и да са с подходящи размери (около 45-60 меша) и твърдост. Примери за такива материали са полимери, например полимерни смоли, неорганични субстанции, например силициев диоксид, стъкло, хидроксиапатит, соли (натриев или калиев хлорид, калциев или магнезиев карбонат); органични вещества, например активен въглен, киселини (лимонена фумарова, винена, аскорбинова и други подобни киселини) и захариди и техни соли. Особено подходящи са захаридите като захар, олигозахариди, полизахариди и техните производни, например глюкоза, рамноза, галактоза, лактоза, захароза, манитол, сорбитол, декстрин, малтодекстрин, целулоза, микрокристална целулоза, натриева карбоксиметилцелулоза, нишесте (царевично, оризено, картофено, пшеничено, от тапиока).
Особено подходящ материал, който може да се използва за сърцевини в пелетите съгласно настоящото изобретение, са 40-50 меша захарни сфери (USP 22/NF XVII, р. 1989), които се състоят от 62.5% - 91.5% (тегловни) захароза, а останалото е нишесте, може и декстрини, и които са фармацевтично инертни или неутрални. В практиката тези сърцевини са известни също и като неутрални пелети.
Пелети, които се получават от 45-60 меша захарни сърцевини, съдържат приблизително - в тегловни проценти на базата на общото тегло на пелетите: (а) 10 до 25% сърцевинен материал; (Ь) 39 до 60% водоразтворим полимер; (с) 26 до 40% итраконазол и (d) 4 до 7% запечатващо полимерно покритие.
Водоразтворимият полимер в пелетите съгласно настоящото изобретение е полимер, който е с привиден вискозитет от 1 до 100 mPa.s на 2% воден разтвор при 20°С. Водоразтворимият полимер да бъде избран например от групата, включваща:
- алкилцелулоза като метилцелулоза,
- хидроксиалкилцелулози като хидроксиметилцелулоза, хидроксиетилцелулоза, хидроксипропилцелулоза и хидроксибутил целулоза,
- хидроксиалкилалкилцелулози като хидроксиетилметилцелулоза и хидроксипропилметилцелулоза,
- карбоксиалкилцелулози като карбоксиметилцелулоза,
- соли на алкални метали на карбоксиалкилцелулози като натриева карбоксиметилцелулоза,
- карбоксиалкилалкилцелулози като карбоксиметилетилцелулоза,
- карбоксиалкилцелулозни естери,
- нишестета,
- пектини като натриев карбоксиметиламилопектин,
- хитинови производни като хитозан,
- полизахариди като алгинова киселина, нейни соли с алкални метали и амониеви соли, карагинани, галактоманани, трагант, агар-агар, гуми арабика, растителни смоли и ксантанова смола,
- полиакрилови киселини и техните соли,
- полиметакрилови киселини и техните соли, метакрилатни съполимери,
- поливинилалкохол,
- поливинилпиролидон, съполимери на поливинилпиролидона с винил ацетат,
- полиалкиленови оксиди като полиетиленоксид и полипропиленоксид и съполимери на етиленоксида с пропиленоксид.
Полимери, които не са изброени по-горе, но са фармацевтично приемливи и имат определените по-горе подходящи физико-химични свойства, са равностойно подходящи за получаване на частици съгласно настоящото изобретение.
За предпочитане съдържащото лекарство покритие включва водоразтворим полимер като хидроксипропилметилцелулоза (Methocel®, Pharmacoat®), метакрилат (Eudragit®), хидроксипропил-целулоза (Klucel®) или поливидон. Предпочитани водоразтворими полимери са хидроксипропилметилцелулозите или НРМС. Споменатите хидроксипропилметилцелулози съдържат достатъчен брой хидроксипропилови или метоксигрупи, които да ги направят водоразтворими. Хидроксипропилметилцелулози, които имат степен на заместване на метокси групите от около 0.8 до 2.5 и хидроксипропилово моларно заместване от около 0.05 до около 3.0, общо взето са водоразтворими. Степен на заместване на метокси групите означава средният брой метило етерни групи в една анхидроглюкозна единица от целулозната молекула. Моларно хидроксипропилово заместване означава средният брой молове пропиленоксид, които взаимодействат с всяка анхидроглюкозна единица от целулозната молекула. Хидроксипропилметилцелулоза е възприетото в US наименование за хипромелоза (виж Martindale, The Extra Pharmacopeia, 29 издание, стр. 1435). Предпочитано се използва хидроксипропилметилцелулоза с нисък вискозитет, т.е. около 5 mPa.s, например хидроксипропилметилцелулоза 2910 5 mPa.s. В четирицифровия номер “2910” първите две цифри означават средното процентно съдържание на метокси групи, а третата и четвъртата цифра - средното процентно съдържание на хидроксипропилови групи. 5 mPa.s. е стойността, показваща привидния вискозитет на 2% воден разтвор при 20°С.
Подходящите хидроксипропилметилцелулози включват тези, които имат вискозитет от около 1 до 100 mPa.s., по-специално от 3 до 15 mPa.s., за предпочитане - 5 mPa.s. Найпредпочитаният тип хидроксипропилметилцелулоза с вискозитет 5 mPa.s. е търговският продукт хидроксипропилметилцелулоза НРМС
2910, 5 mPa.s. Оптимално разтваряне се постига, когато лекарствената субстанция участва в твърда дисперсия или в разтворено състояние, което се потвърждава от диференциалната сканираща калориметрия.
Тегловното съотношение лекарство: полимер е в интервала от 1:1 до 1:12., за предпочитане от 1:1 до 1:5. В случая с (итраконазол) : (НРМС 2910, 5 mPa.s.) цитираното съотношение може да бъде в границите от около 1:1 до около 1:2, като оптималното е 1:1.5 (или 2:3). Тегловното съотношение на итраконазола към другите водоразтворими полимери може бъде определено експериментално от специалист в тази област. Долната граница се определя от практически съображения. И така, при терапевтично ефективно количество итраконазол ( от около 50 mg до около 300 mg, за предпочитане около 200 mg дневно) долната граница се определя от максималното количество смес за получаване на една доза лекарствена форма с практически възможната големина. Когато относителното количество водоразтворим полимер е твърде голямо, необходимото абсолютно количество за достигане на терапевтично количество, е твърде голямо, за да може то да бъде вложено в една капсула или таблетка. Например капсулите имат максимален обем от около 0.95 ml (размер 00) и пелетите могат да възлизат максимално на около 70% (тегло/обем) от тях, което отговаря на тегло около 0.665 g. Следователно долната граница на количеството итраконазол към хидроксипропилметилцелулоза трябва да бъде около 1:12 (50 mg итраконазол + 600 mg водоразтворим полимер).
От друга страна, ако отношението е твърде голямо, количеството на итраконазола е относително високо в сравнение с количеството водоразтворим полимер и съществува риск итраконазолът да не се разтвори достатъчно във водоразтворимия полимер и по този начин да не се постигне необходимата биодостъпност. Горната граница 1:1 е определена въз основа на факта, че при такова отношение е наблюдавано, че не всичкия итраконазол се разтваря в хидроксипропилметилцелулозата. Разбираемо е, че горната граница от 1:1 може да бъде подценена за някои водоразтворими полимери. Това може лесно да се установи, но е необходимо да се включи време за експериментиране, ето защо твърди дисперсии с отношение (а):(Ь) по-голямо от 1:1 също са включени в обхвата на това изобретение.
Покритието на пелетите, включващо лекарственото средство, както е описано по-горе, може да съдържа допълнително един или повече фармацевтично приемливи ексципиента, например пластификатори, ароматизатори, багрила, консерванти и др. Тези пълнители трябва да бъдат инертни, или с други думи, да не се разпадат или разлагат в условията на производство.
В настоящите състави от итраконазол : НРМС 2910 5 mPa.s. количеството на пластификатора е за предпочитане малко - от 0% до 15% (тегло/тегло), за предпочитане по-малко от 5% (тегло/тегло) и най-предпочитано 0% (тегло/тегло). При използване на други водоразтворими полимери е възможно пластификаторите да бъдат често в много по-големи количества. Подходящите пластификатори са фармацевтично приемливи и включват нискомолекулни полиалкохоли като етиленгликол, пропиленгликол, 1,2-бутиленгликол, 2,3-бутиленгликол, стиренгликол, полиетилен-гликол като диетиленгликол, триетиленгликол, тетраетиленгликол; други полиетиленгликоли с молекулно тегло под 1,000 g/mol; полипропиленгликоли с молекулно тегло под 200 g/mol; гликолетери като монопропиленгликол моноизопропилов етер; пропиленгликол моноетилов етер, диетиленгликол моноетилов етер; пластификатори от естерен тип като сорбитоллактат, етиллактат, бутиллактат, етилгликолат, алилгликолат; и амини като моноетаноламин, диетаноламин, триетаноламин, моноизопропаноламин; триетилентетрамин, 2-амино-2-метил-1,3-пропандиол и др. От всички изброени пластификатори предпочитани са нискомолекулните полиетиленгликоли, етиленгликол, нискомолекулни полипропиленгликоли и по-специално пропиленгликол.
Запечатващият полимерен слой се нанася върху покритите с лекарство сърцевини за предотвратяване на слепването на пелетите, което може да даде нежелан ефект на намаляване скоростта на разтваряне и на биодостьпностга. За предпочитане като запечатващ полимерен слой се използва тънък слой от полиетиленгликол (PEG) и по-специално полиетиленгликол 20000 (Macrogol 20000).
Предпочитаните пелети съдържат: (а) 16.5 до 19 % захарна сърцевина; (Ь) 43 до 48% хидроксипропилметилцелулоза 2910 5 mPa.s.; (с) до 33% итраконазол; и (d) 5 до 6% полиетиленгликол 20000.
Освен това пелетите съгласно изобретението могат да съдържат допълнително редица добавки като сгъстители, мазилни вещества, консерванти, комплексо- и хелатообразуващи средства, електролити и други активни съставки, например противовъзпалителни, противобактериални, дезинфектиращи средства или витамини.
Пелетите съгласно настоящото изобретение могат да бъдат формулирани подходящо в различни фармацевтични дозирани форми. Подходящата дозирана форма съдържа ефективно противогъбично количество пелети, според описаното по-горе. За предпочитане пелетите се напълват в твърди желатинови капсули, така че на една дозирана форма се пада количество от например 100 или 200 mg от активния компонент. Например твърди желатинови капсули с размер 00 са подходящи за включване на пелети, съдържащи 29 до 33% тегловни итраконазол, еквивалентни на около 200 mg активен компонент.
Пелетите съгласно настоящото изобретение се получават удобно по следния метод. Разтворът за лекарственото покритие се получава чрез разтваряне на подходящи количества итраконазол и водоразтворим полимер в подходяща система разтворители. Една подходящата система разтворители се състои от смес от метиленхлорид и алкохол, за предпочитане етанол, който може да бъде денатуриран, например с бутанон. Тази смес трябва да съдържа най-малко 50% тегловни метиленхлорид, действащ като разтворител за лекарствената субстанция. Тъй като хидроксипропилметилцелулозата не се разтваря напълно в метиленхлорид, трябва да се прибавят поне 10% алкохол. За предпочитане в разтвора за покритието се използва относително ниско отношение метиленхлорид/алкохол, например отношение метиленхлорид/етанол в интервала от 75/25 (тегло/тегло) до 55/45 (тегло/тегло) и по-специално около 60/40 (тегло/тегло). Количеството на твърдите вещества, например итраконазол, и водоразтворимия полимер в разтвора за лекарственото покритие са в интервала от 7 до 10% (тегло/тегло) и за предпочитане около 8.7 %.
Методът за нанасяне на лекарственото покритие (в индустриален мащаб) се провеж да в гранулатор с кипящ слой (например Glatt, тип WSG-30 или GPCG-30), снабден на дъното с разпръскващо устройство Wurster (например Wurster 18 inch (457.2 mm)). В лабораторен мащаб процесът може да се извърши в Glatt, тип WSG-1 с Wurster 6 inch (226.6 mm). Естествено параметрите на процеса зависят от използваното съоръжение.
Трябва да се контролира внимателно скоростта на разпръскване. Твърде ниската скорост на разпръскване може да предизвика известно изсъхване на разтвора за лекарственото покритие по време на разпръскването и да доведе до загуба на продукта. Много високата скорост на разпръскване може да стане причина за прекомерно омокряне и последваща агломерация. Агломерацията е най-сериозният проблем, първоначално може да се използват по-ниски скорости на разпръскване, да се увеличат по време на протичане на процеса и пелетите да нараснат по размер.
Върху характеристиките на покритието влияние оказва и налягането на въздуха, с който става разпръскването на разтвора за лекарственото покритие. Ниското налягане на въздуха води до образуване на по-големи капки и повишена тенденция към агломериране. Високото налягане на въздуха естествено носи риск от изсъхване на струята от лекарствен разтвор, но е установено, че това не е проблем. Следователно налягането на въздуха може да бъде настроено близко до максималните стойности.
Обемът на флуидизиращия въздух може да бъде проследяван чрез управляване на вентила за отработения въздух на съоръжението и трябва да бъде поставен в такова положение, че да се получи оптимална циркулация на пелетите. Много малкият обем предизвиква недостатъчна флуидизация на пелетите; много големият обем пречи на циркулацията на пелетите, поради образуващите се в съоръжението насрещни въздушни потоци. При настоящия метод оптимални условия се постигат при отваряне на вентила за отработения въздух на около 50% от максимума и степенно увеличаване на отвора по време на процеса до около 60% от максимума.
Процесът на нанасяне се извършва успешно при температура на входящия въздух в интервала от около 50 до около 55°С. По-високите температури могат да ускорят процеса, но имат недостатъка, че изпарението на разтворителя е толкова бързо, че течното покритие не се разнася равномерно върху повърхността на пелетите, което води до формиране на лекарствено покритие с голяма порьозност. Тъй като насипният обем на покритите пелети нараства, разтварянето на лекарството може да намалее значително до неприемливи нива. Очевидно, оптималната за процеса температура зависи също и от използваното съоръжение, от естеството на сърцевината и на противогъбичното средство, от обема на партидата, от разтворителя и от скоростта на разпръскване.
Настройването на параметрите за постигане на оптимални резултати е описано по-подробно в дадените по-долу примери. Установено е, че провеждането на процеса при тези условия дава силно възпроизводими резултати.
За да се намали количеството на остатъчния разтворител в лекарственото покритие, покритите с лекарство сърцевини могат да бъдат подходящо изсушени във всеки удобен за целта сушилен апарат. Добри резултати се получават при използването на вакуумна барабанна сушилня при температура от около 60°С до около 90°С, за предпочитане около 80°С, понижено налягане от около 150 - 400 mbar (15-40 кРа), за предпочитане 200 - 300 mbar (20 - 30 кРа), в продължение на най-малко 24 h, за предпочитане около 36 h. Вакуумната барабанна сушилня се върти с минималната си скорост, например 2 до 3 об./min. След изсушаване покритие с лекарство пелети могат да бъдат пресята.
Запечатващият полимерен слой се нанася върху покритите с лекарствен слой сърцевини в гранулатор с кипящ слой на дъното с разпръскващо устройство Wurster. Разтворът за запечатващото покритие се получава чрез разтваряне на съответното количество от запечатващия полимер в подходяща система разтворители. Такава система е например смес от метиленхлорид и алкохол, за предпочитане етанол, който може да бъде денатуриран, например с бутанон. Използваното съотношението метиленхлорид/алкохол може да бъде подобно на отношението, което се използва при нанасяне на лекарственото покритие и е в интервала от около 75/25 (тегло/тегло) до около 55/45 (тегло/тегло) и по-специално около 60/ 40 (тегло/тегло). Количеството на полимера в нанасяния чрез разпръскване разтвор за запечатващото покритие е в интервала от 7 до 12% (тегло/тегло) и за предпочитане е около 10%. Уместно е по време на процеса на нанасяне чрез разпръскване разтворът за запечатващото покритие да се разбърква. Установяването на параметрите за този последен етап е предимно както в процеса на нанасяне на лекарственото покритие. По-подробно подходящите условия са описани в дадения по-долу пример.
След нанасяне на запечатващото полимерно покритие може да се наложи допълнителен стадий на сушене. Излишните разтворители се отстраняват лесно, ако апаратът се настрои да работи 5 до 15 min след завършване на разпръскването.
За предпочитане и двата процеса - нанасянето на лекарственото покритие и нанасянето на запечатващия полимерен слой, се извършват в инертна атмосфера, например азот. Съоръжението за нанасяне на покритието трябва да бъде заземено и снабдено с подходяща система за възстановяване на разтворителя, съдържаща ефективна кондензираща система.
Пелетите с нанесено лекарствено и запечатващо покритие могат да бъдат напълнени в твърди желатинови капсули с помощта на стандартни автоматични машини за пълнене на капсули. Създаването на електростатични товари се избягва посредством заземяващи и дейонизиращи съоръжения.
Скоростта на пълнене на капсулите може да влияе върху тегловното разпределение и трябва да се следи непрекъснато. Добри резултати се получават, когато съоръжението работи при 75% до 85% от максималната скорост и в повечето случаи, когато работи при максимална скорост.
Имат се предвид също и фармацевтични дозирани форми за перорално приложение като таблетки. Те могат да бъдат произведени по конвенционалните методи за таблетиране с конвенционалните компоненти или помощни вещества и с конвенционалните таблетиращи машини. Освен това те могат да се произвеждат с ниска себестойност, формата на таблетките може да бъде кръгла, овална или продълговата. За да се улесни поглъщането на големите дозирани форми от пациента, препоръчително е на таблетките да се придаде подходяща форма. Следователно таблетките, които се поглъщат добре, са по-скоро с удължена, отколкото с кръгла форма. Особено предпочитани са биконвексни (двойно изпъкнали) сплескани по осите таблетки. Както се обсъжда в подробности по-долу, филмовото покритие върху таблетката допринася допълнително за лесното й поглъщане.
Таблетките, които са с незабавно освобождаване на противогъбичното средство при пероралното им приемане и които са с добра биологична усвояемост, са конструирани по такъв начин, че таблетките се разпадат бързо в стомаха (незабавно освобождаване) и че освободените при това частички се задържат на разстояние една от друга, без да се слепват, давайки високи концентрации на противогъбично средство и възможността за утаяване на лекарството (бионаличност). Желаният ефект може да бъде постигнат чрез хомогенното разпределение на споменатите частички в сместа от дезинтегрант и разредител.
Подходящи дезинтегранти са тези, които имат голям коефициент на разширение. Примери за тях са хидрофилни, неразтворими или слабо водоразтворими омрежени полимери като кросповидон (омрежен поливинилпиролидон) и кроскармелоза (омрежена натриева карбоксиметилцелулоза). Количеството на дезинтегранта в таблетките с незабавно освобождаване съгласно настоящото изобретение за удобство може да бъде в интервала от около 3 до около 15% (тегло/тегло) и за предпочитане е около 7 до 9% и по-специално около 8.5% (тегло/тегло). В таблетките това количество трябва да клони към по-големи стойности в сравнение с обичайните, за да бъде сигурно, че при поглъщане частичките се разпростират по целия обем на стомашното съдържимо. Тъй като дезинтегрантите със своята природа дават лекарствени форми със поддържащо освобождаване, когато се използват в голямо количество, препоръчително е те да бъдат разредени с инертно вещество, наричано разредител или пълнител.
Като разредители или пълнители могат да се използват различни материали. Примери за тях са изсушена чрез разпрашаване или безводна лактоза, захароза, декстроза, манитол, сорбитол, нишесте, целулоза (например микрокристална целулоза Avicel™), дехидратиран или безводен двуосновен калциев фосфат и други известни в практиката вещества, както и смеси от тях. Предпочитана е изсуше на смес от лактоза монохидрат (75%) и микрокристална целулоза (25%), предлагана като търговски продукт Microcelac™. Уместно е количеството на разредителя или пълнителя в таблетките да бъде в интервала от около 20% до около 40% (тегло/тегло) и за предпочитане в границите от около 25% до около 32% (тегло/ тегло).
Таблетката може да включва една или повече конвенционални помощни вещества като свързващи вещества, буфери, мазилни вещества, сгъстители, подсладители, ароматизатори и оцветители. Някои помощни вещества могат да изпълняват различни роли.
Мазилните вещества могат да се използват при производството на някои дозирани форми и обикновено служат за производството на таблетки. Примери за мазилни вещества са хидрогенирани растителни масла, например хидрогенирано памуково масло, магнезиев стеарат, стеаринова киселина, натриев лаурилсулфат, магнезиев лаурилсулфат, колоидален силициев диоксид, талк, смес от тях и други известни в практиката вещества. По-интересни мазилни вещества са магнезиевият стеарат и смес от магнезиев стеарат и колоидален силициев диоксид. Предпочитано течно мазилно вещество е хидрогенирано растително масло тип I (микронизирано) и най-предпочитано е хидрогенирано дезодорирано масло от памуково семе (намиращо се на пазара като AkofineNF™ от Karlshamns (наричано по-рано Sterotex™)). Обикновено мазилните вещества съставляват
0.2 до 7.0% от общото тегло на таблетката.
Към таблетките от настоящото изобретение могат да бъдат прибавени и други помощни вещества като оцветители и пигменти. Оцветителите и пигментите включват титандиоксид и бои, предназначени за хранителни продукти. Оцветителят е евентуален компонент в таблетката от настоящето изобретение, но когато се използва, той участва в количество до 3.5% по отношение на общото тегло на таблетката.
Ароматизаторите са незадължителни за лекарствената форма и могат да бъдат избрани от синтетични ароматизиращи масла и есенции или натурални масла, екстракти от листа на растения, цветове, плодове и др., както и комбинации от тях. Те могат да включват канелено масло, масло от ароматичното канадско растение Caultheria ментови масла, лавро во масло, анасоново масло, евкалиптово масло и масло от мащерка. Използват се и ароматични добавки като ванилия, цитрусово масло, в това число лимонено, портокалово, гроздено, от грейпфрут и други, както и плодови есенции, включително ябълка, банан, круша, праскова, ягода, малина, череша, слива, ананас, кайсия и други. Количеството ароматична добавка зависи от редица фактори, в това число и от желания органолептичен ефект. Обикновено ароматизиращото вещество участва в количество от около 0% до около 3% (тегло/тегло).
Както е известно в тази област на техниката, смесите за таблетки преди таблетирането могат да бъдат гранулирани по сух или мокър начин. Процесът на таблетиране сам по себе си е стандартен и се изпълнява лесно чрез формуване на таблетка от желаната смес от компоненти с удобна форма, като се използва конвенционална таблетираща преса.
Таблетките от настоящото изобретение могат да бъдат покрити допълнително за подобряване на вкуса, с което се осигурява лесното им поглъщане и естетичния им вид. В практиката са известни редица подходящи полимерни филмообразубащи материали. Предпочитан филмообразуващ материал е хидроксипропилметил-целулозата, по-специално НРМС 2910 5 mPa.s. Могат да се използват и други подходящи филмообразуващи полимери, в това число хидроксипропилцелулоза и акрилат-метакрилатни съполимери. Наред с филмообразуващия полимер филмовото покритие може допълнително да съдържа пластификатор (например пропилен-гликол) и евентуално пигмент (например титандиоксид). Филмообразуващата суспензия може да включва и талк като противослепващо средство. В таблетките за незабавно освобождаване съгласно изобретението филмовото покритие е тънко и като тегло възлиза на по-малко от около 3.5% (тегло/тегло) от общото тегло на таблетката.
Предпочитани дозирани форми са тези, при които теглото на частичките е в интервала от 40% до 60% от общото тегло на дозираната форма, това на разредителя е в границите от 20 до 40%, на дезинтегранта от 3 до 10%, а останалото е един или повече от описаните погоре помощни вещества.
Като пример за орална дозирана форма, съдържаща 200 mg итраконазол, може да се даде следната формула: захарни сфери 250-355 gm (45-60 меша/265 mg) итраконазол (200 mg); НРМС 2910 5 mPa.s. (200 mg); микрокристална целулоза (529 mg) и хидрогенирано растително масло тип I, микронизирано (6 mg).
Като се използват параметрите на процеса, описани по-горе, може да се получи удобен, възпроизводим производствен метод за получаване на пелети, съдържащи сърцевина 45-60 меша, лекарствено покритие от противогъбично средство и водоразтворим полимер и тънък запечатващ полимерен слой. Фармакокинетичните изследвания показват, че така получените пелети притежават превъзходна биодостъпност.
Предпочитани дозирани форми съгласно настоящото изобретение са тези форми, при които най-малко 85% от наличния итраконазол се разтварят за 60 min при тестване на дозирана форма, еквивалентна на 200 mg итраконазол, съгласно USP тест <711> в апарат за разтваряне USP-2 в среда най-малкото силна като следната: 900 ml изкуствен стомашен сок (1.8 g NaCl, 6.3 ml концентрирана НС1 и 9 g полисорбат 20, разредени с дестилирана вода до 900 ml), 37°С и бъркалка, въртяща се със 100 об./min. Може да се каже, че капсули, съответстващи на горната дефиниция, имат Q > 85% (60 min). За предпочитане е капсулите съгласно настоящото изобретение да се разтварят по-бързо и да имат Q > 85% (30 min).
Настоящото изобретение се отнася също и до подобрен метод за определяне на скоростта на разтваряне на пелетизирани лекарствени форми, който се характеризира с това, че разтварящата среда съдържа около 1% (тегло/ обем) нискомолекулно нейонно повърхностно активно вещество като полисорбат 20. Предимството на тази модифицирана разтваряща среда пред известната в практиката разтваряща среда е това, че неочаквано се получи значително по-голяма корелация между фармакокинетичните параметри, изчислени от експерименти in vivo, и данните от разтваряне in vitro.
При изследването бяха сравнени различни партиди от наши лекарствени форми - и известни, и нови пелетирани лекарствени форми, както и редица неавторизирани копия на пелетизирани лекарствени форми.
При сравняване на скоростта на разтваряне в изкуствен стомашен сок (1.8 g NaCl и
6.3 ml концентрирана НС1, разредени с дести лирана вода до 900 ml) на тези лекарствени форми с измереното съотношение AUC (площ под кривата~индекс на биодостъпност) и отношенията (максимална плазмена концентрация) корелационните коефициенти са съответно 0.900 (AUC) и 0.8913 (С^); при новия метод тези корелационните коефициенти са съответно 0.957 (AUC) и 0.9559 (Стах).
Освен това настоящото изобретение се отнася до пелети, съгласно описаното по-горе, които се използват при получаване на фармацевтична дозирана форма за перорално прилагане на пациент, страдащ от гъбна инфекция, като такава единична дозирана форма може да се прилага на пациента един път дневно.
Настоящото изобретение се отнася също така до използване на пелети съгласно описаното по-горе за получаване на фармацевтична дозирана форма за перорално прилагане на пациент, страдащ от гъбна инфекция, като такава единична дозирана форма може да се прилага на пациента един път дневно.
Пример за изпълнение на изобретението
Следващият процес на нанасяне се извършва в малък апарат с ограничен капацитет. Поради това ходът на процеса се прекъсва около средата като материалът се разделя на две равни порции, всяка от които се обработва отделно от другата. Очевидно е, че в голям апарат, подходящ за производство в промишлен мащаб, не е необходимо да се прекъсва процесът и нанасянето се извършва в един етап.
a) Разтвор 1 на итраконазол за нанасяне чрез разпръскване
Съд от неръждаема стомана (151) се зарежда с метиленхлорид (6.383 kg) и етанол (4.255 kg), преминаващи през филтър (5 g). При разбъркване се прибавят итраконазол (370 g) и хидроксипропилметилцелулоза 2910 5 mPa.s. (555 g). Разбъркването продължава, докато се получи пълно разтваряне.
b) Разтвори 2 и 3 на итраконазол за нанасяне чрез разпръскване
Съд от неръждаема стомана (101) се зарежда с метиленхлорид (5.434 kg) и етанол (3.623 kg), преминаващи през филтър (5g). При разбъркване се прибавят итраконазол (315 g) и хидроксипропилметилцелулоза 2910 5 mPa.s.
(472.5 g). Разбъркването на разтвор 2 на итраконазол продължава, докато се получи пълно разтваряне. Процесът се повтаря за получаване на разтвор 3 на итраконазол.
c) Разтвори 1 и 2 за нанасяне на запечатващото покритие чрез разпръскване
Съд от неръждаема стомана (5 1) се зарежда при разбъркване с метиленхлорид (472.5 g) и етанол (315 g). Прибавя се полиетиленгликол (Macrogol 20000) (87.5 g) и разтворът се разбърква до хомогенизирането му. По идентичен начин се приготвя и разтвор 2.
d) Нанасяне на лекарственото покритие
Гранулатор с кипящ слой (Glatt, type WSG 1), снабден на дъното с разпръскващо устройство Wurster 6 inch, се зарежда с 250355 цт (45-60 меша) захарни сфери (575 g). Сферите са затоплят със сух въздух до около 50°С. Обемът на флуидизиращия въздух се регулира чрез отваряне на вентила за отработения въздух до около 45% от максималното му положение. Разтворът се разпръсква със скорост на подаване от около 15 g.min'1 при налягане на разпръскващия въздух около 1.9-2.0 bar (0.19-0.2 МРа). След завършване на процеса на разпръскване сферите с нанесено покритие се изсушават чрез допълнително подаване на сух въздух с температура 60°С за около 2 min. След това покритите сфери се оставят да се охладят в апарата чрез подаване на сух въздух с температура 20 - 25°С за около 10 до 20 min. Апаратът се изпразва и частично покритите с лекарство сфери се събират и разделят на две равни части -всяка по 730 g.
Апаратът се зарежда с първата част от частично покритите с лекарство сфери. Сферите се загряват със сух въздух с температура около 50°С. Обемът на флуидизиращия въздух се регулира чрез отваряне на вентила за отработения въздух на около 45% от максималното му положение. Тогава разтвор 2 на итраконазол за нанасяне чрез разпръскване се впръсква върху сферите, движещи се в апарата. Разтворът се разпръсква със скорост на подаване около 15 g-min'1 при налягане на въздуха около 1.9 - 2.0 bar (0.19 - 0.2 МРа). След завършване на процеса на разпръскване, покритите сфери се изсушават чрез допълнително подаване на сух въздух с температура 60°С за около 2 min. Покритите сфери се оставят да се охладят в апарата, като се подава сух въздух с температура 20 - 25°С в продължение на около 10 до 20 min. Апаратът се изпразва и изцяло покритите сфери се събират и съхраняват в барабан от неръждаема стомана.
Втората част от частично покритите сфери се превръща в изцяло покрити сфери по същия начин с разтвор 3 на итраконазол за нанасяне чрез разпръскване.
e) Междинно сушене
За да се намали количеството на остатъчните разтворители, покритите сфери преминават през етап на сушене. Покритите сфери се сушат в продължение на 24 h при температура около 80°С и налягане около 200 - 300 mbar (20 - 30 KPa). Изсушените покрити сфери се пресяват през сито (Sweco SW U; широчина на отворите на ситото 0.75 mm), за да се отстранят агломератите (около 300 g), което дава около 2.594 kg пелети, които отново се разделят на две равни части.
f) Нанасяне на запечатващо покритие
Първата част от изсушените покрити сфери се въвежда отново в гранулатора с кипящ слой, снабден на дъното с разпръскващо устройство Wurster, и се загряват със сух въздух до около 50°С. Тогава разтвор 1 за нанасяне на запечатващото покритие се разпръсква върху движещите се в апарата покрити сфери. Разтворът се разпръсква със скорост на подаване около 15 g.min'1 при налягане на въздуха около 1.6 bar (0.16 МРа). След завършване на процеса на разпръскване, покритите сфери се изсушават чрез допълнително подаване на сух въздух с температура 60°С за около 4 min. Покритите сфери се оставят да се охладят в апарата, като се подава сух въздух с температура 20 - 25°С в продължение на около 5 до 15 min. Пелетите се изваждат от апарата и се съхраняват в подходящ съд. Втората част от изсушените покрити сфери се покрива със запечатващо покритие по идентичен начин с разтвор 2 за нанасяне на запечатващото покритие.
g) Пълнене на капсулите
Покритите с лекарство пелети се зареждат в твърди желатинови капсули (размер 00), като се използват автоматични машини за пълнене на капсули (например модел GFK-1500, Hoeffliger and Karg, Германия). За да се получат капсули с добро тегловно разпределение, скоростта на пълнене се намалява на около 7585% от максималната. Всяка капсула получава приблизително 650 mg пелети, еквивален тни на около 200 mg итраконазол. Като се използват дадените по-горе параметри на процеса, се получават твърди желатинови капсули 200 mg, които отговарят на всичките изисквания и по-специално на тези за специфицирана- 5 та разтворимост.
h) Параметри на разтворимост Изследванията на разтворимостта на in vitro се провеждат върху капсули 200 mg. Средата е 900 ml изкуствен стомашен сок (1.8 g NaCI, 6.3 mi концентрирана НС1и 9 g полисорбат 20, разредени с дестилирана вода до 900 ml 37°С, в апарат 2 (USP-23, <711> Dissolution, стр. 1791-1793) (бъркалка, 100 об./min). Получени са следните резултати:
| Време (min) | Изчислена концентрация (% теал./тегл.) от активната доза | ||||||
| проба 1 | проба 2 | проба 3 | проба 4 | проба 5 | проба 6 | средно | |
| 0 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 | 0.00 |
| 5 | 13.23 | 9.95 | 11.41 | 10.87 | 10.90 | 12.68 | 11.51 |
| 15 | 62.55 | 57.38 | 71.55 | 62.37 | 55.45 | 64.62 | 62.32 |
| 30 | 104.13 | 95.36 | 106.20 | 100.13 | 106.52 | 98.28 | 101.77 |
| 45 | 108.27 | 99.54 | 108.59 | 101.25 | 108.99 | 101.43 | 104.68 |
| 60 | 108.18 | 99.09 | 108.36 | 101.34 | 108.45 | 101.97 | 104.57 |
i) Таблетирани лекарствени форми
Като се следва описаният по-горе метод, се получава партида от пелети с тегловно съотношение (итраконазол): (НРМС 2910 5 mPa.s) = 1:1. 665 mg пелети (съдържащи 265 mg захарни сфери 250 - 355 gm; 200 mg итраконазол и 200 mg полимер) се смесват с 529 mg микрокристална целулоза и 6 mg хидрогенирано растително масло, тип I (микронизирано) и се пресоват на екстендерпреса Courtois 27. Използва се матрица 20 mm х 9.5 mm, с овална форма с площ = 167.26 mmi) 2 при компресия 2700 kg/cm2, което дава таблетка с номинално тегло 1200 mg и твърдост 10.2 DaN. Така получената таблетка се разпада за по-малко от 2 min.
Claims (10)
1. Пелета, съдържаща
a) централна, закръглена или сферична сърцевина;
b) покритие от водоразтворим полимер и итраконазол и
c) запечатващ полимерен слой, характеризираща се с това, че сърцевината е с диаметър от 250 до 355 gm (45 - 60 меша).
2. Пелета съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че съдържа в %: 10 до 25 сърцевинен материал; 39 до 60 водоразтворим полимер; 26 до 40 итраконазол и 4 до 7 запечатващ полимер, по отношение на общото тегло на пелетата.
3. Пелета съгласно претенция 2, характеризираща се с това, че сърцевинният материал е 250 - 355 gm (45 - 60 меша) захарна сфера и водоразтворимият полимер е хидроксипропилметилцелулоза.
4. Пелета съгласно претенция 3, характеризираща се с това, че тегловното съотношение итраконазол: водоразтворим полимер е 1:1 до 1:2.
5. Пелета съгласно претенция 2, характеризираща се с това, че полимерът за запечатващото покритие е полиетиленгликол.
6. Пелета съгласно претенция 3, характеризираща се с това, че съдържа в %: 16.5 до 19 захарни сърцевини; 43 до 48 хидроксипропилметилцелулоза 2910 5 mPa.s.; 29 до 33 итраконазол и 5 до 6 полиетиленгликол 20 000.
7. Фармацевтична дозирана форма, характеризираща се с това, че съдържа ефективно противогьбично количество пелети, как то са заявени във всяка претенция от 1 до 6.
8. Дозирана форма съгласно претенция 7, характеризираща се с това, че дозираната форма е твърда желатинова капсула.
9. Метод за получаване на пелети, както 5 са заявени във всяка претенция от 1 до 6, характеризиращ се с това, че включва нанасяне на покритие върху 250 - 355 цт (45 - 60 меша) захарни сфери чрез разпръскване на разтвор от итраконазол и водоразтворим полимер в органичен разтворител, състоящ се от метиленхлорид и етанол, в гранулатор с кипящ слой, снабден с разпръскващо устройство Wurster (разпръскване от дъното); изсушаване на получените покрити сърцевини и нанасяне върху изсушените сърцевини на запечатващо покритие с разтвор на запечатващ полимер в органичен разтворител, състоящ се от метиленхлорид и етанол, в гранулатор с кипящ слой, снабден с разпръскващо устройство Wurster (разпръскване от дъното).
10. Покрити с лекарство пелети, характеризиращи се с това, че се получават по метода съгласно претенция 9.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP97200914 | 1997-03-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG103356A BG103356A (bg) | 2000-03-31 |
| BG64434B1 true BG64434B1 (en) | 2005-02-28 |
Family
ID=8228147
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG103356A BG64434B1 (en) | 1997-03-26 | 1999-04-23 | Pellets containing core enveloped by intraconazol and polymer |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0969821B1 (bg) |
| JP (1) | JP3608800B2 (bg) |
| KR (1) | KR100520936B1 (bg) |
| CN (1) | CN1206984C (bg) |
| AP (1) | AP1227A (bg) |
| AT (1) | ATE241969T1 (bg) |
| AU (1) | AU734248B2 (bg) |
| BG (1) | BG64434B1 (bg) |
| BR (1) | BR9806174A (bg) |
| CA (1) | CA2269501C (bg) |
| CY (1) | CY2384B1 (bg) |
| CZ (1) | CZ295502B6 (bg) |
| DE (1) | DE69815316T2 (bg) |
| DK (1) | DK0969821T3 (bg) |
| EE (1) | EE03904B1 (bg) |
| ES (1) | ES2201485T3 (bg) |
| HK (1) | HK1022840A1 (bg) |
| HU (1) | HU224217B1 (bg) |
| ID (1) | ID21477A (bg) |
| IL (1) | IL129575A (bg) |
| NO (1) | NO325102B1 (bg) |
| NZ (1) | NZ335364A (bg) |
| OA (1) | OA11162A (bg) |
| PL (1) | PL190566B1 (bg) |
| PT (1) | PT969821E (bg) |
| RU (1) | RU2218153C2 (bg) |
| SI (1) | SI0969821T1 (bg) |
| SK (1) | SK284813B6 (bg) |
| TR (1) | TR199900990T2 (bg) |
| UA (1) | UA60318C2 (bg) |
| WO (1) | WO1998042318A1 (bg) |
Families Citing this family (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1104291B1 (en) * | 1998-07-17 | 2005-09-07 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pellets having a core coated with an antifungal and a polymer |
| ES2157731B1 (es) | 1998-07-21 | 2002-05-01 | Liconsa Liberacion Controlada | Preparacion farmaceutica oral de un compuesto de actividad antifungica y procedimiento para su preparacion. |
| DE60023465T2 (de) | 1999-03-24 | 2006-07-20 | R.P. Scherer Technologies, Inc., Las Vegas | Pharmazeutische formulierungen mit verbesserter löslichkeit in wasser |
| KR100432949B1 (ko) * | 2000-06-13 | 2004-05-31 | 코오롱제약주식회사 | 생체이용율이 향상된 이트라코나졸의 분립체 조성물과이를 이용한 이트라코나졸 제제 및 그 제조방법 |
| US6663897B2 (en) * | 2001-02-06 | 2003-12-16 | Dsm Ip Assets B.V. | Oral itraconazole formulations and methods of making the same |
| ATE343567T1 (de) | 2001-02-14 | 2006-11-15 | Tibotec Pharm Ltd | Breitspektrum 2-(substituierte-amino)- benzothiazol-sulfonamide hiv protease inhibitoren |
| PL367084A1 (en) | 2001-04-09 | 2005-02-21 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Broadspectrum 2-(substituted-amino)-benzoxazole sulfonamide hiv protease inhibitors |
| AU2002310818B2 (en) | 2001-05-11 | 2007-12-13 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Broadspectrum 2-amino-benzoxazole sulfonamide HIV protease inhibitors |
| AU2002317063A (en) * | 2001-06-12 | 2002-12-23 | Smartrix Technologies Inc | Itraconazole granulations: pharmaceutical formulations for oral administration and method of preparing same |
| US8071133B2 (en) | 2001-08-20 | 2011-12-06 | Stiefel Laboratories, Inc. | Oral dosage forms of water insoluble drugs and methods of making the same |
| HUP0500164A3 (en) | 2001-12-21 | 2009-03-30 | Tibotec Pharm Ltd | Heterocyclic substituted benzenesulfonamides as hiv protease inhibitors and pharmaceutical compositions containing them |
| MY142238A (en) | 2002-03-12 | 2010-11-15 | Tibotec Pharm Ltd | Broadspectrum substituted benzimidazole sulfonamide hiv protease inhibitors |
| PL373425A1 (en) | 2002-05-17 | 2005-08-22 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Broadspectrum substituted benzisoxazole sulfonamide hiv protease inhibitors |
| KR100994759B1 (ko) | 2002-08-14 | 2010-11-16 | 티보텍 파마슈티컬즈 | 광역스펙트럼의 치환된 옥신돌 설폰아미드 ｈｉｖ프로테아제 저해제 |
| KR100557680B1 (ko) * | 2002-11-23 | 2006-03-07 | 한국유나이티드제약 주식회사 | 이트라코나졸의 용해도 개선을 위한 펠렛제제 및 그제조방법 |
| ATE357235T1 (de) * | 2003-01-14 | 2007-04-15 | Cimex Pharma Ag | Bioaequivalente zusammensetzung in der form einer festen dispersion enthaltend itraconazol und ein hydrophiles polymer |
| DK1438960T4 (da) * | 2003-01-14 | 2013-03-25 | Cimex Pharma Ag | Sammensætning af itraconazol dispergeret i en hydrofil polymer med forhøjet biotilgængelighed |
| US7897179B2 (en) * | 2003-08-06 | 2011-03-01 | Nostrum Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical composition containing water soluble drug |
| MXPA06002780A (es) | 2003-09-11 | 2006-06-14 | Tibotec Pharm Ltd | Inhibidores de entrada del virus de vih. |
| EP1568369A1 (en) | 2004-02-23 | 2005-08-31 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of meloxicam for the treatment of respiratory diseases in pigs |
| AR048650A1 (es) | 2004-05-04 | 2006-05-10 | Tibotec Pharm Ltd | Derivados de (1,10b-dihidro-2-(aminocarbonil-fenil)-5h-pirazolo[1,5 c][1,3]benzoxazin-5-il)fenil metanona como inhibidores de la replicacion viral del vih |
| CA2566340C (en) | 2004-05-07 | 2014-05-06 | Sequoia Pharmaceuticals, Inc. | Resistance-repellent retroviral protease inhibitors |
| WO2005111047A1 (en) | 2004-05-17 | 2005-11-24 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | 1-heterocyclyl-1,5-dihydro-pyrido[3,2-b]indol-2-ones |
| TW200613307A (en) | 2004-05-17 | 2006-05-01 | Tibotec Pharm Ltd | 4-substituted-1,5-dihydro-pyrido[3,2-b]indol-2-ones |
| TW200607502A (en) | 2004-05-17 | 2006-03-01 | Tibotec Pharm Ltd | 6, 7, 8, 9-substituted 1-phenyl-1, 5-dihydro-pyrido[3, 2-b]indol-2-ones |
| JP2009534311A (ja) | 2006-04-03 | 2009-09-24 | テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド | ＨＩＶ阻害性３，４−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−オン |
| EP2068844A4 (en) * | 2006-09-04 | 2013-01-23 | Panacea Biotec Ltd | PROGRAMMABLE RELEASE TECHNIQUE BY FLOATING SYSTEM |
| KR100809903B1 (ko) * | 2006-09-05 | 2008-03-06 | 주식회사유한양행 | 안정화된 클로피도그렐-함유 입자, 그의 제조방법, 및 이를포함하는 약학 조성물 |
| CN101283984B (zh) * | 2007-04-12 | 2010-05-26 | 永胜药品工业股份有限公司 | 高生物使用率的经杀真菌剂和聚合物涂覆的核心微粒状物 |
| JP2008280254A (ja) * | 2007-05-08 | 2008-11-20 | Everest Pharm Industrial Co Ltd | 生体に使用される比率が高い、殺菌剤と重合物を塗粧してる核心微粒状物 |
| US8313527B2 (en) | 2007-11-05 | 2012-11-20 | Allergan, Inc. | Soft prosthesis shell texturing method |
| CN101965186A (zh) | 2007-11-28 | 2011-02-02 | 塞阔伊亚药品公司 | 抑制细胞色素p450 2d6的化合物和方法 |
| CA2716348C (en) | 2008-02-21 | 2017-04-04 | Sequoia Pharmaceuticals, Inc. | Diamide inhibitors of cytochrome p450 |
| US9050184B2 (en) | 2008-08-13 | 2015-06-09 | Allergan, Inc. | Dual plane breast implant |
| US8877822B2 (en) | 2010-09-28 | 2014-11-04 | Allergan, Inc. | Porogen compositions, methods of making and uses |
| US9138309B2 (en) | 2010-02-05 | 2015-09-22 | Allergan, Inc. | Porous materials, methods of making and uses |
| US9205577B2 (en) | 2010-02-05 | 2015-12-08 | Allergan, Inc. | Porogen compositions, methods of making and uses |
| SG174658A1 (en) | 2010-04-01 | 2011-10-28 | Theravida Inc | Pharmaceutical formulations for the treatment of overactive bladder |
| US11202853B2 (en) | 2010-05-11 | 2021-12-21 | Allergan, Inc. | Porogen compositions, methods of making and uses |
| CA2799201C (en) * | 2010-05-11 | 2016-09-20 | Allergan, Inc. | Porogen compositions, methods of making and uses |
| US8679279B2 (en) | 2010-11-16 | 2014-03-25 | Allergan, Inc. | Methods for creating foam-like texture |
| CN102100678B (zh) * | 2011-02-18 | 2012-10-17 | 天津力生制药股份有限公司 | 伊曲康唑硫酸盐微丸及其制备方法 |
| EP2931490A1 (en) | 2012-12-13 | 2015-10-21 | Allergan, Inc. | Device and method for making a variable surface breast implant |
| US10092392B2 (en) | 2014-05-16 | 2018-10-09 | Allergan, Inc. | Textured breast implant and methods of making same |
| KR102495757B1 (ko) | 2016-01-20 | 2023-02-06 | 테라비다, 인코포레이티드 | 다한증을 치료하기 위한 방법 및 조성물 |
| BR112020020941A2 (pt) * | 2018-04-16 | 2021-03-02 | Bristol-Myers Squibb Company | formulações apixaban |
| CN114767636B (zh) * | 2022-04-11 | 2023-11-07 | 苏州中化药品工业有限公司 | 伊曲康唑微丸、制备方法及伊曲康唑微丸胶囊 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1985002767A1 (en) * | 1983-12-21 | 1985-07-04 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pharmaceutical compositions containing drugs which are instable or sparingly soluble in water and methods for their preparation |
| US4764604A (en) * | 1985-03-15 | 1988-08-16 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Derivatives of gamma-cyclodextrin |
| WO1994005263A1 (en) * | 1992-09-03 | 1994-03-17 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Beads having a core coated with an antifungal and a polymer |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU731704B2 (en) * | 1996-06-28 | 2001-04-05 | Schering Corporation | Oral composition comprising a triazole antifungal compound |
-
1998
- 1998-03-18 AT AT98919155T patent/ATE241969T1/de active
- 1998-03-18 RU RU99112123/15A patent/RU2218153C2/ru active
- 1998-03-18 AU AU72107/98A patent/AU734248B2/en not_active Expired
- 1998-03-18 CZ CZ19991398A patent/CZ295502B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-03-18 TR TR1999/00990T patent/TR199900990T2/xx unknown
- 1998-03-18 PL PL98335542A patent/PL190566B1/pl unknown
- 1998-03-18 SI SI9830489T patent/SI0969821T1/xx unknown
- 1998-03-18 SK SK544-99A patent/SK284813B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-03-18 EP EP98919155A patent/EP0969821B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-18 UA UA99042468A patent/UA60318C2/uk unknown
- 1998-03-18 IL IL12957598A patent/IL129575A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-03-18 EE EEP199900453A patent/EE03904B1/xx unknown
- 1998-03-18 ID IDW990316A patent/ID21477A/id unknown
- 1998-03-18 JP JP54490198A patent/JP3608800B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-18 WO PCT/EP1998/001773 patent/WO1998042318A1/en active IP Right Grant
- 1998-03-18 HU HU0002056A patent/HU224217B1/hu active IP Right Grant
- 1998-03-18 NZ NZ335364A patent/NZ335364A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-03-18 DE DE69815316T patent/DE69815316T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-18 KR KR10-1999-7003848A patent/KR100520936B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-03-18 BR BR9806174-7A patent/BR9806174A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-03-18 CA CA002269501A patent/CA2269501C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-18 AP APAP/P/1999/001516A patent/AP1227A/en active
- 1998-03-18 ES ES98919155T patent/ES2201485T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-18 DK DK98919155T patent/DK0969821T3/da active
- 1998-03-18 CN CNB988020181A patent/CN1206984C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-18 PT PT98919155T patent/PT969821E/pt unknown
-
1999
- 1999-04-23 BG BG103356A patent/BG64434B1/bg unknown
- 1999-04-30 NO NO19992114A patent/NO325102B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-09-24 OA OA9900215A patent/OA11162A/en unknown
-
2000
- 2000-03-29 HK HK00101919A patent/HK1022840A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-11-04 CY CY0300079A patent/CY2384B1/xx unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1985002767A1 (en) * | 1983-12-21 | 1985-07-04 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pharmaceutical compositions containing drugs which are instable or sparingly soluble in water and methods for their preparation |
| US4764604A (en) * | 1985-03-15 | 1988-08-16 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Derivatives of gamma-cyclodextrin |
| US4764604B1 (bg) * | 1985-03-15 | 1990-06-12 | Janssen Pharmaceutica Nv | |
| WO1994005263A1 (en) * | 1992-09-03 | 1994-03-17 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Beads having a core coated with an antifungal and a polymer |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG64434B1 (en) | Pellets containing core enveloped by intraconazol and polymer | |
| AU766041B2 (en) | Pellets having a core coated with an antifungal and a polymer | |
| RU2125445C1 (ru) | Гранула, способ ее получения и фармацевтическая композиция | |
| RU2207114C2 (ru) | Пероральный фармацевтический препарат, содержащий соединение, обладающее противоязвенным действием, и способ получения указанного препарата | |
| CZ293841B6 (cs) | Částice s obsahem itrakonazolu | |
| HU225236B1 (en) | Pharmaceutical formulations containing darifenacin | |
| JP2005516020A (ja) | ゼロ次持続放出剤形およびその製造方法 | |
| KR20010041460A (ko) | 지질 저하제 및 중합체로 피복된 핵을 갖는 펠릿 | |
| MXPA99004411A (en) | Pellets having a core coated with an antifungal and a polymer | |
| MXPA00008322A (en) | Pellets having a core coated with an antifungal and a polymer |