NO325102B1 - Pellets som har en kjerne belagt med itrakonazol og en polymer, farmasoytisk doseringsform inneholdende det samme, samt fremgangsmate ved fremstilling av pelletene. - Google Patents
Pellets som har en kjerne belagt med itrakonazol og en polymer, farmasoytisk doseringsform inneholdende det samme, samt fremgangsmate ved fremstilling av pelletene. Download PDFInfo
- Publication number
- NO325102B1 NO325102B1 NO19992114A NO992114A NO325102B1 NO 325102 B1 NO325102 B1 NO 325102B1 NO 19992114 A NO19992114 A NO 19992114A NO 992114 A NO992114 A NO 992114A NO 325102 B1 NO325102 B1 NO 325102B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- itraconazole
- pellets
- weight
- coating
- polymer
- Prior art date
Links
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 title claims description 61
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 title claims description 60
- 239000008188 pellet Substances 0.000 title claims description 59
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 title claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 24
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 title description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 34
- 239000011162 core material Substances 0.000 claims description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 32
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 32
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 26
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 26
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 25
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 25
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical group OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 claims description 22
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 20
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 claims description 13
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 12
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 11
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 238000007789 sealing Methods 0.000 claims description 10
- 229920001688 coating polymer Polymers 0.000 claims description 9
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 7
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 7
- 229940031705 hydroxypropyl methylcellulose 2910 Drugs 0.000 claims description 5
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 5
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 16
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 14
- -1 itraconazole compound Chemical class 0.000 description 13
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 12
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 7
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Inorganic materials [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- HUADITLKOCMHSB-AVQIMAJZSA-N 2-butan-2-yl-4-[4-[4-[4-[[(2s,4r)-2-(2,4-difluorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N(C(C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@H]3O[C@@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(F)=CC=3)F)=CC=2)C=C1 HUADITLKOCMHSB-AVQIMAJZSA-N 0.000 description 5
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 5
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 5
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 5
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 229950005137 saperconazole Drugs 0.000 description 5
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 4
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 4
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 4
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Natural products C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 3
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 3
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 2
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 2
- LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)O LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N levoglucosan Chemical group O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2CO[C@@H]1O2 TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- PWMWNFMRSKOCEY-UHFFFAOYSA-N 1-Phenyl-1,2-ethanediol Chemical compound OCC(O)C1=CC=CC=C1 PWMWNFMRSKOCEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropan-2-ol Chemical compound CC(O)CN HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOLQKTGDSGKSKJ-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxypropan-2-ol Chemical compound CCOCC(C)O JOLQKTGDSGKSKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-tetramine Chemical compound NCCNCCNCCN VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXFQFBNBSPQBJW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-methylpropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)(C)CO UXFQFBNBSPQBJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LODHFNUFVRVKTH-ZHACJKMWSA-N 2-hydroxy-n'-[(e)-3-phenylprop-2-enoyl]benzohydrazide Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)NNC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 LODHFNUFVRVKTH-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- ZFEKANLLFQEKED-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-yloxypropan-1-ol Chemical compound CC(C)OC(C)CO ZFEKANLLFQEKED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRFYIYOXJWKONR-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC(Br)=CC=C1N WRFYIYOXJWKONR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBIWNQVZKHSHTI-UHFFFAOYSA-N 4-n,4-n-dimethylbenzene-1,4-diamine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CN(C)C1=CC=C(N)C=C1 KBIWNQVZKHSHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N Amitrole Chemical group NC1=NC=NN1 KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144730 Amygdalus persica Species 0.000 description 1
- 244000099147 Ananas comosus Species 0.000 description 1
- 235000007119 Ananas comosus Nutrition 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- MRABAEUHTLLEML-UHFFFAOYSA-N Butyl lactate Chemical compound CCCCOC(=O)C(C)O MRABAEUHTLLEML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 235000019499 Citrus oil Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 240000000560 Citrus x paradisi Species 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical group COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000004281 Eucalyptus maculata Species 0.000 description 1
- 229920003148 Eudragit® E polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 1
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 1
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 1
- 229920000926 Galactomannan Polymers 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N L-rhamnopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N L-rhamnose Natural products CC(O)C(O)C(O)C(O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 241000220225 Malus Species 0.000 description 1
- 235000011430 Malus pumila Nutrition 0.000 description 1
- 235000015103 Malus silvestris Nutrition 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 240000005561 Musa balbisiana Species 0.000 description 1
- 235000018290 Musa x paradisiaca Nutrition 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Natural products OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 235000009827 Prunus armeniaca Nutrition 0.000 description 1
- 244000018633 Prunus armeniaca Species 0.000 description 1
- 235000006040 Prunus persica var persica Nutrition 0.000 description 1
- 235000014443 Pyrus communis Nutrition 0.000 description 1
- 240000001987 Pyrus communis Species 0.000 description 1
- 240000007651 Rubus glaucus Species 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N Salicylic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 240000006909 Tilia x europaea Species 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 244000263375 Vanilla tahitensis Species 0.000 description 1
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 description 1
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 description 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 1
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000010617 anise oil Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000010620 bay oil Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- BMRWNKZVCUKKSR-UHFFFAOYSA-N butane-1,2-diol Chemical compound CCC(O)CO BMRWNKZVCUKKSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWBTYPJTUOEWEK-UHFFFAOYSA-N butane-2,3-diol Chemical compound CC(O)C(C)O OWBTYPJTUOEWEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001191 butyl (2R)-2-hydroxypropanoate Substances 0.000 description 1
- NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N butyl 2-methylprop-2-enoate;2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)=C.CCCCOC(=O)C(C)=C.CN(C)CCOC(=O)C(C)=C NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Substances [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000010630 cinnamon oil Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000010500 citrus oil Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011363 dried mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000000686 essence Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZANNOFHADGWOLI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxyacetate Chemical compound CCOC(=O)CO ZANNOFHADGWOLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116333 ethyl lactate Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 210000003736 gastrointestinal content Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000010514 hydrogenated cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229940079302 itraconazole 200 mg Drugs 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940037627 magnesium lauryl sulfate Drugs 0.000 description 1
- HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L magnesium;dodecyl sulfate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N methadone hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N methylphosphonyl difluoride Chemical group CP(F)(F)=O PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920000233 poly(alkylene oxides) Polymers 0.000 description 1
- 229920005606 polypropylene copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011165 process development Methods 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005137 succinic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N tetraethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCO UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010678 thyme oil Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCO ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000009637 wintergreen oil Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye, små pelleter belagt med itrakonazol og en polymer som angitt i krav 1, en fremgangsmåte ved fremstilling av pelletene og orale doseringsformer omfattende en terapeutisk effektiv mengde av slike pelleter hvorved en enkel slik doseringsform kan administreres en gang daglig til en pasient som lider av en sopp-infeksj on.
Utviklingen av effektive farmasøytiske sammensetninger av azol antisoppmidler, slike som itrakonazol, hemmes betyde-lig av det faktum at antisoppmidlene bare er svært dårlig løslig i vann. Løsligheten og biotilgjengeligheten av for-bindelsene kan økes ved kompleksering med cyklodekstriner eller derivater derav, som beskrevet i WO85/02767 og US 4,764,604.
I WO94/05263, publisert 17. mars 1994, er det brakt for dagen korn som har en 600-710 ^.m (25-30 mesh) sukkerkjerne belagt med et antisoppmiddel, mer spesielt itrakonazol (eller saperkonazol), og en polymer, mer spesielt hydroksypropylmetylcellulose. Avsluttet med et forseglende filmbelegg er slike kjerner omtalt som korn. Kornene fylles i kapsler egnet for oral administrasjon. Itrakonazolen frigjøres lett fra overflaten av de belagte korn, hvilket fører til forbedret biotilgjengelighet av itrakonazol (eller saperkonazol) over de da kjente orale doseringsformer av itrakonazol .
Fremstillingen av belagte korn som beskrevet i WO94/052 63 krever spesielle teknikker og spesialutstyr i et hensiktsmessig bygget anlegg. Kornene beskrevet i tidligere kjent teknikk fremstilles på en ganske kompleks måte som krever mange manipulasjonstrinn. Først fremstilles en medikamentbeleggende løsning ved å løse hensiktsmessige mengder av antisoppmidlet og en hydrofil polymer, fortrinnsvis hydroksypropylmetylcellulose (HPMC), i et egnet løsemiddelsystem. Et egnet løsemiddelsystem omfatter en blanding av metylenklorid og en alkohol. Blandingen bør omfatte minst 50 vekt-% metylenklorid som virker som et løsemiddel for medikamentsubstansen. Fordi hydroksypropylmetylcellulose ikke lø-ses fullstendig i metylenklorid, må minst 10 % alkohol tilsettes. Deretter belegges de 25-30 mesh store sukkerkjerner med medikament i en fluidisert sjiktgranulator utstyrt med et bunnspray-innløp. Ikke bare bør sprayhastigheten reguleres forsiktig, men også temperaturkontroll i den fluidiserte sjiktgranulator er avgjørende. Således krever denne prosess mye kontroll for å oppnå en god kvalitet produkt reproduserbarhet. Videre løser denne teknikk adekvat, men fremdeles bare delvis, problemet med organiske restløse-midler, slik som metylenklorid og metanol eller etanol, som er til stede i belegget. For å fjerne ethvert løsemiddel som kan forbli i det medikamentbelagte mellomliggende produkt, er et ekstra tørketrinn krevet. Deretter appliseres et forseglende belegg.
WO94/05263 nevner videre at størrelsen på kjernene er av stor viktighet. På den ene side, hvis kjernene er for store, er det mindre overflateareal tilgjengelig for å app-lisere det medikamentbeleggende lag, hvilket resulterer i tykkere belegglag. Dette reiser problemer i fremstillingsprosessen fordi et intensivt tørketrinn er krevd for å re-dusere restløsemiddelnivåene i det beleggende lag. De in-tense tørkebetingelser kan påvirke medikamentoppløsning fra pelletene ugunstig og bør derfor kontrolleres ekstremt godt under fremstillingsprosessen. På den annen side, har små kjerner en større total overflate tilgjengelig for beleg-ging hvilket resulterer i tynnere belegglag. Følgelig kan et mye mindre intensivt tørketrinn anvendes for å senke restløsemiddelnivåer. Kjerner som var for små, for eksempel 500-600 nm (30-35 mesh) kjerner, hadde imidlertid den ulempe at de viste vesentlig tendens til å agglomerere under beleggingsprosessen. Derfor ble det konkludert at 600-710 [ Lm (25-30 mesh) kjerner representerte den optimale størrelse hvor verken agglomerering eller et intensivt tør-ketrinn la urimelig bånd på fremstillingsprosessen.
Ca. 460 mg korn, ekvivalent med ca. 100 mg itrakonazol, ble fylt i en hard gelatinkapsel (størrelse 0) og to av disse kapsler ble administrert en gang daglig til en pasient som lider av en soppinfeksjon. Totalvekten av medikament inn-tatt daglig utgjør således 2x(460+97)«1010 mg. Kapslene er kommersielt tilgjengelige i mange land under varemerket Sporanox™. For å oppnå den ønskede antifungale effekt, er det dessverre essensielt at to kapsler inntas ved slutten av et måltid. Det ville være svært ønskelig å ha en farma-søytisk doseringsform, en enhet som inneholder den krevde daglige dose av den aktive ingrediens, isteden for to slike enheter.
Itrakonazol eller (±)-cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-diklorfenyl)-2-( 1H- 1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-yl]metoksy]-fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-(1-metylpropyl)-3H- 1, 2,4-triazol-3-on, er en bredspektret antifungal for-bindelse utviklet for oral, parenteral og topisk anvendelse og bringes for dagen i US 4,267,179. Dens difluor-analog, saperkonazol eller (±)-cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluor-fenyl)-2-( 1H- 1,2,4-triazol-l-ylmetyl)-1,3-dioksolan-4-yl]-metoksy]fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-(1-metok-sypropyl)- 3H- 1, 2,4-triazol-3-on, har forbedret aktivitet mot Aspergillus spp. og bringes for dagen i US 4,916,134. Både itrakonazol og saperkonazol består av en blanding av fire diasteromere, fremstillingen og anvendeligheten av hvilken er brakt for dagen i WO93/19061: diasteromerene av itrakonazol og saperkonazol er betegnet [2R-[2a,4a,4(R<*>)]], [2R-[2a,4a,4(S<*>)]], [2S-[2a,4a,4(S<*>)]] og [2S-[2a,4a,4(R<*>)]]. Begrepet "itrakonazol" anvendt heretter skal forståes bredt og omfatter den frie baseform og de farmasøytisk akseptable addisjonssalter av itrakonazol, eller av én av dens stereoisomere, eller av en blanding av to eller tre av dens stereoisomere. Den foretrukne itrakona-zolforbindelse er (+)-(cis)-formen av den frie baseform. Syreaddisjonssaltformene kan oppnås ved reaksjon av base-formen med en passende syre. Passende syrer omfatter, for eksempel uorganiske syrer slik som hydrohalosyrer, for eksempel saltsyre eller hydrobromsyre; svovelsyre; salpeter-syre; fosforsyre og lignende; eller organiske syrer slik som, for eksempel eddiksyre, propansyre, hydroksyeddiksyre, 2-hydroksypropansyre, 2-oksopropansyre, etandisyre, propan-disyre, butandisyre, (Z)-butendisyre, (E)-butendisyre, 2-hydroksybutandisyre, 2,3-dihydroksybutandisyre, 2-hydroksy-1,2,3-propantrikarboksylsyre, metansulfonsyre, etansulfon-syre, benzensulfonsyre, 4-metylbenzensulfonsyre, cyklo-heksansulfamsyre, 2-hydroksybenzosyre, 4-amino-2-hydroksybenzosyre og lignende syrer.
Det kan bemerkes at terapeutisk effektive plasmanivåer av itrakonazol lett kan opprettholdes i minst 24 timer fordi dens halveringstid er tilstrekkelig høy. Betingelsen er at itrakonazolen må nå plasmaet. Absorpsjonen av oppløst itrakonazol fra magen er i seg selv ikke et problemet. Det er således intet behov for en doseringsform med forsinket frigivelse av itrakonazol, en mellomliggende frigivelsesform er likeså bra. Med andre ord er hovedproblemet med admini-strasjonen av itrakonazol i terapeutisk aktive mengder i første hånd opptatt med å sikre at en tilstrekkelig mengde itrakonazol forblir i løsning tilstrekkelig lenge til å tillate den å komme inn i sirkulasjonen, og ikke konverte-rer til en form som ikke er lett biotilgjengelig, spesielt krystallinsk itrakonazol (hvilken dannes for eksempel når itrakonazol presipiterer i et vandig medium).
Uventet har det nå blitt funnet at pelleter vesentlig mindre enn de beskrevet i WO94/05263 og med god biotilgjengelighet hensiktsmessig kan fremstilles når alt kommer til alt. I disse nye pelleter er hoveddelen av kjernen vesentlig mindre enn i tidligere kjente korn og totalvolumet av en 200 mg itrakonazoldose kan nå fylles i én, isteden for to kapsler. I tillegg er totalvekten av medikamentet inn-tatt daglig mindre enn 1010 mg.
Den foreliggende oppfinnelse frembringer farmasøytiske sammensetninger av itrakonazol og en vannløselig polymer som kan administreres til en pasient som lider av en soppinfeksjon, hvorved en enkel slik doseringsform kan administreres en gang daglig. Doseringsformene omfatter en terapeutisk effektiv mengde av nye pelleter som beskrevet i detalj under.
Spesielt vedrører den foreliggende oppfinnelse pelleter hvilke omfatter (a) en sentral, avrundet eller sfærisk kjerne, (b) en beleggingsfilm av en vannløselig polymer og itrakonazol og (c) et forseglingsbeleggende polymerlag, karakterisert ved at kjernen har en diameter fra 250 til 355 Hm (45-60 mesh).
Pelleter, korn eller kjerner av dimensjonene nevnt her kan oppnås ved å sikt gjennom nominelle standard testsikter som beskrevet i CRC Handbook 64.utg. side F-114. Nominelle standardsikter karakteriseres ved maske-/hullvidden (nm), DIN 4188 (mm), ASTM E 11-70 (No), Tyler® (mesh) eller BS 410 (mesh) standardverdier. Gjennom denne beskrivelse og kravene betegnes partikkelstørrelser ved referanse til maske/hullvidden i nm og til det tilsvarende sikt No i ASTM E 11-70 standarden.
Materialer egnet for anvendelse som kjerner i pelletene i henhold til den foreliggende oppfinnelse er mangfoldige, forutsatt at materialene er farmasøytisk akseptable og har passende dimensjoner (ca 45-60 mesh) og fasthet. Eksempler på slike materialer er polymerer for eksempel plastikk re-siner; uorganiske substanser, for eksempel silika, glass, hydroksyapatitt, salter (natrium- eller kaliumklorid, kal-sium- eller magnesiumkarbonat) og lignende; organiske substanser, for eksempel aktivert karbon, syrer (sitronsyre, fumarsyre, vinsyre, askorbinsyre og lignende syrer) og sakarider og derivater derav. Spesielt egnede materialer er sakarider slik som sukkere, oligosakarider, polysakarider og deres derivater, for eksempel glukose, rhamnose, galak-tose, laktose, sukrose, mannitol, sorbitol, dekstrin, mal-todekstrin, cellulose, mikrokrystallinsk cellulose, natriumkarboksymetylcellulose, stivelser (mais, ris, potet, hvete, tapioca) og lignende sakarider.
Et spesielt foretrukket materiale egnet for anvendelse som kjerner i pelletene i henhold til den foreliggende oppfinnelse representeres ved 45-60 mesh sukkersfærer (USP 22/NF XVII, s. 1989) hvilke består av 62,5 % - 91,5 %(vekt/vekt) sukrose, det gjenværende er stivelse og mulig også dekstri-ner, og som er farmasøytisk inerte eller nøytrale. Følgelig er disse kjerner også kjent i faget som nøytrale pelleter.
Pelleter oppnåelige fra 45-60 mesh sukkerkjerner omfatter, basert på vekt av den totale pelletvekten: (a) 10 til 25 % kjernematerial; (b) 39 til 60 % vannløselig polymer; (c) 26 til 40 % itrakonazol; og (d) 4 til 7 % forseglingsbeleggende polymer.
Den vannløselige polymer i pelletene i henhold til den foreliggende oppfinnelse er en polymer som har en tilsynelatende viskositet på 1 til 100 mPa.s når den er løst i en 2 % vandig løsning ved 20 °C løsning. For eksempel kan den vannløselige polymer velges fra gruppen omfattende
• alkylcelluloser slik som metylcellulose,
• hydroksyalkylcelluloser slik som hydroksymetylcellulose, hydroksyetylcellulose, hydroksypropylcellulose og hyd-roksybutylcellulose, • hydroksyalkylalkylcelluloser slik som hydroksyetylmetyl-cellulose og hydroksypropylmetylcellulose, • karboksyalkylcelluloser slik som karboksymetylcellulose, • alkalimetallsalter av karboksyalkylcelluloser slik som natriumkarboksymetylcellulose, • karboskyalkylalkylcelluloser slik som karboksymetyletyl-cellulose,
• karboksyalkylcellulose-etere,
• stivelser,
• pektiner slik som natriumkarboksymetylamylopektin,
• kitinderivater slik som kitosan,
• polysakarider slik som alginsyre, alkalimetall- og ammoniumsalter derav, karragenaner, galaktomannaner, tragant, agar-agar, gum arabikum, guar gummi og xantan-gummi,
• polyakrylsyrer og salter derav,
• polymetakrylsyrer og salter derav, metakrylatkopolymere,
• polyvinylalkohol,
• polyvinylpyrrolidon, kopolymerer av polyvinylpyrrolidon med vinylacetat, • polyalkylenoksider slik som polyetylenoksid og poly-propylenoksid og kopolymerer av etylenoksid og propylenoksid.
Ikke-oppregnede polymerer som er farmasøytisk akseptable og har egnede fysikokjemiske egenskaper som definert tidligere er like godt egnet for å fremstille partikler i henhold til den foreliggende oppfinnelse.
Det medikament beleggende lag omfatter fortrinnsvis en vannløselig polymer slik som hydroksypropylmetylcellulose (Methocel®, Pharmacoat®, metakrylat (Eudragit E®) , hydroksypropylcellulose (Klucel®) eller en polyvidon. Foretrukne vannløselige polymere er hydroksypropylmetylcelluloser eller HPMC. HPMCen inneholder tilstrekkelig hydroksypropyl-og metoksygrupper til å gjøre den vannløselig. HPMC som har en metoksy-substitusjongsgrad fra 0,8 til ca. 2,5 og en hydroksypropyl molar substitusjon fra ca. 0,05 til ca. 3,0 er generelt vannløselige. Metoksy-substitusjonsgrad refe-rerer til det gjennomsnittlige antall metyletergrupper til stede per anhydroglukoseenhet i cellulosemolekylet. Hydroksypropyl molar substitusjon referer til det gjennom-snittelige antall mol propylenoksid som har reagert med hver anhydroglukoseenhet av cellulosemolekylet. Hydroksypropylmetylcellulose er US-bruksnavnet for hypromellose (se Martindale, "The Extra Pharmacopoeia", 29 utg., s. 1435). Fortrinnsvis anvendes hydroksypropylmetylcellulose med lav viskositet, dvs. ca 5 mPa.s, for eksempel hydroksypropylmetylcellulose 2910 5 mPa.s. I nummeret "2910", bestående av fire tall, representerer de to første tallene den omtrentlige prosent metoksylgrupper og det tredje og fjerde tallet angir den omtrentlige prosentsammensetning av hyd-roksypropoksylgrupper. 5 mPa.s. er en verdi indikativ for den tilsynelatende viskositet av en 2 % vandig løsning ved 20°C.
Egnet HPMC inkluderer de som har en viskositet fra ca. 1 til ca. 100 mPa.s, spesielt fra ca. 3 til ca. 15 mPa.s, fortrinnsvis ca 5 mPa.s. Den mest foretrukne type HPMC som har en viskositet på 5 mPa.s er kommersielt tilgjengelig HPMC 2 910 5 mPa.s.
Foretrukne antisoppmidler for anvendelse som medikamenter i det medikamentbeleggende lag er lipofile azol antisoppmidler, spesielt itrakonazol. Optimale oppløsningsresulta-ter oppnås når medikamentsubstansen er til stede i en fast dispersjon eller løsningstilstand hvilken kan bekreftes ved differensiell scanningkalorimetri.
Vekt-til-vekt-forholdet av medikament:polymer er i området 1:1 til 1:12, fortrinnsvis 1:1 til 1:5. I tilfellet (itrakonazol) :(HPMC 2910 5 mPa.s), kan forholdet strekke seg fra 1:1 til 1:2, og er optimalt 1:1,5 (eller 2:3). Vekt-til-vekt-f orholdet av itrakonazol til andre vannløselige polymerer kan bestemmes av en fagman ved enkel eksperimentering. Den nedre grense bestemmes ved praktiske vurderinger. Gitt den terapeutisk effektive mengde av itrakonazol (fra 50 til 300 mg, fortrinnsvis 200 mg per dag), bestemmes den nedre grense av forholdet ved maksimumsmengden av blandingen som kan prosesseres til en doseringsform av praktisk størrelse. Når den relative mengde av vannløselig polymer er for høy, vil den absolutte mengde av blanding som trengs for å nå det terapeutiske nivå være for høy til å bli prosessert inn i én kapsel eller tablett. Kapsler har for eksempel et maksimumsvolum på ca. 0,95 ml (størrelse 00) og pelletene kan maksimalt utgjøre ca. 70 % (vekt/volum) derav, som tilsvarer en vekt på ca. 0,665 g. Følgelig vil den nedre grense av mengden av itrakonazol over hydroksypropylmetylcellulose være ca. 1:12 (50 mg itrakonazol + 600 mg vannløselig polymer).
På den annen side, hvis forholdet er for høyt, betyr dette at mengden av itrakonazol er relativt høy sammenlignet med mengden av vannløselig polymer, så er det en risiko for at itrakonazolen ikke vil løses tilstrekkelig i den vannløse-lige polymer, og således vil ikke den krevde biotilgjengelighet bli oppnådd. Den 1:1 øvre grense bestemmes ved det faktum at det ble observert at over nevnte forhold hadde ikke all itrakonazolen blitt løst i HPMC. Det vil verdset-tes at den øvre grense på 1:1 kan være underestimert for spesielle vannløselige polymerer. Siden dette enkelt kan fastslås, men pga. den eksperimentelle tid involvert, er faste dispersjoner hvor forholdet medikament:polymer er større enn 1:1 også ment å bli omfattet innenfor omfanget av den foreliggende oppfinnelse.
Det medikamentbeleggende lag på pelletene, som beskrevet over, kan ytterligere omfatte en eller flere farmasøytisk akseptable eksipienter slik som, for eksempel myknere, smaksstoffer, fargestoffer, konserveringsmidler og lignende. Eksipientene bør være inerte, med andre ord bør de ikke vise noen degradering eller dekomponering under frem-stillingsbetingelsene.
I de nåværende itrakonazol:HPMC 2910 5 mPa.s formuleringer er mykningsmiddelmengden fortrinnsvis liten, i størrelses-orden 0 % til 15 % (vekt/vekt), fortrinnsvis mindre enn 5 %
(vekt/vekt), mest foretrukket 0 % (vekt/vekt). Skjønt med
andre vannløselige polymerer kan mykningsmidlene anvendes i forskjellige, ofte høyere mengder. Egnede mykningsmidler er farmasøytisk akseptable og inkluderer polyalkoholer med lav molekylvekt slik som etylenglykol, propylenglykol, 1,2-butylenglykol, 2,3-butylenglykol, styrenglykol; polyetylenglykoler slik som dietylenglykol, trietylenglykol, tetra-etylenglykol; andre polyetylenglykoler som har en molekyl-
vekt lavere enn 1000 g/mol; polypropylenglykoler som har en molekylvekt lavere enn 200 g/mol; glykoletere slik som mo-nopropylenglykol-monoisopropyleter; propylenglykol-monoetyleter; dietylenglykol-monoetyleter; estertype mykgjørings-midler slik som sorbitollaktat, etyllaktat, butyllaktat, etylglykolat, allylglykolat; og aminer slik som monoetano-lamin, dietanolamin, trietanolamin, monoisopropanolamin; trietylentetramin, 2-amino-2-metyl-l,3-propandiol og lignende. Av disse er de lavmolekylære polyetylenglykoler, etylenglykol, lavmolekylære polypropylenglykoler og spesielt propylenglykol foretrukket.
Et forseglingsbeleggende polymerlag appliseres på de medikamentbelagte kjerner for å forhindre klistring av pelletene hvilket ville ha den uønskede effekt av en ledsagende senkning av oppløsningshastigheten og biotilgjengeligheten. Fortrinnsvis anvendes et tynt lag av polyetylenglykol (PEG), spesielt polyetylenglykol 20000 (Macrogol 20000) som et forseglingsbeleggende polymerlag.
De foretrukne pelleter omfatter tilnærmet: (a) 16,5 til
19 % sukkerkjerne; (b) 43 til 48 % hydroksypropylmetylcellulose 2910 5 mPa.s; (c) 29 til 33 % itrakonazol; og (d) 5 til 6 % polyetylenglykol 20000.
I tillegg kan pelletene i henhold til den foreliggende oppfinnelse ytterligere inneholde forskjellige tilsettings-stoffer slik som tykningsmidler, lubrikanter, surfaktanter, konserveringsmidler, komplekserings- og chelateringsmidler, elektrolytter eller andre aktive ingredienser, for eksempel antiinflammatoriske midler, antibakterielle midler, desin-feksjonsmidler eller vitaminer.
Pelletene i henhold til den foreliggende oppfinnelse kan hensiktsmessig formuleres i forskjellige farmasøytiske doseringsformer. Egnede doseringsformer omfatter en antisopp-middelmengde av pelletene som beskrevet her tidligere. Fortrinnsvis fylles pelletene i harde gelatinkapsler slik at en mengde på, for eksempel 100 eller 200 mg av den aktive ingrediens er tilgjengelig per doseringsform. For eksempel er harde gelatinkapsler med størrelse 00 egnet for å formulere pelleter omfattende 29 til 33 vekt-% itrakonazol, ekvivalent med ca. 200 mg aktiv ingrediens.
Pelletene i henhold til den foreliggende oppfinnelse fremstilles hensiktsmessig på den følgende måte. En medikamentbeleggende løsning fremstilles ved å løse en passende mengder av itrakonazol og en vannløselig polymer i et egent lø-semiddelsystem. Et egnet løsemiddelsystem omfatter en blanding av metylenklorid og en alkohol, fortrinnsvis etanol, som kan være denaturert for eksempel med butanol. Blandingen bør omfatte minst 50 vekt-% metylenklorid som virker som et løsemiddel for medikamentsubstansen. Ettersom hydroksypropylmetylcellulose ikke løses fullstendig i metylenklorid må minst 10 % alkohol tilsettes. Fortrinnsvis anvendes et relativt lavt forhold av metylenklorid/alkohol i den beleggende løsning, for eksempel et metylenklorid/etanol forhold som strekker seg fra 75/25 (vekt/vekt) til 55/45 (vekt/vekt), spesielt ca. 60/40 (vekt/vekt). Mengden av faste stoffer, dvs. itrakonazol og vannløselig polymer, i den medikamentbeleggende løsning kan strekke seg fra 7 til 10 % (vekt/vekt) og er fortrinnsvis ca. 8,7 %.
Den medikamentbeleggende prosess (i en industriell skala) utføres hensiktsmessig i en fluidisert sjiktgranulator (for eksempel Glatt type WSG-30 eller GPCG-30) utstyrt med et Wurster bunnspray-innløp (for eksempel en 18" Wurster inn-løp) . Laboratorieskala prosess utvikling kan utføres i en Glatt-type WSG-1 med et 6" Wurster bunninnløp. Prosessparameterene avhenger åpenbart av det anvendte utstyr.
Sprayhastigheten bør reguleres forsiktig. For lav sprayhastighet kan forårsake noe spraytørking av den medikamentbeleggende løsning og resulterer i et produkttap. For høy sprayhastighet vil forårsake over-fukting med etterfølgende agglomerering. Agglomerering er det mest alvorlige problemet, lavere sprayhastigheter kan anvendes initielt, for å bli øket når beleggingsprosessen fortsetter og pelletene blir større.
Det atomiserende lufttrykket hvor den medikamentbeleggende løsning appliseres influerer også beleggingsyteevnen. Lavt atomiserende lufttrykk resulterer i dannelsen av større dråper og en økt tendens til agglomerering. Høyt atomiserende lufttrykk kunne muligens bære risikoen av å spraytørke medikamentløsningen, men dette ble ikke funnet å være et problem. Følgelig kan det atomiserende lufttrykk settes nesten på maksimumsnivåene.
Fluidiserende luftvolum kan monitoreres ved å operere ut-blåsnings-luftventilen til apparatet og bør settes på en slik måte at optimal pelletsirkulasjon oppnås. For lavt luftvolum vil forårsake utilstrekkelig fluidisering av pelletene; for høyt luftvolum vil interferere med pelletsirku-las jonen pga. motstrøms luftstrømmer som utvikles i apparatet. I den foreliggende prosess ble optimale betingelser oppnådd ved å åpne utblåsningsluftventilen til ca. 50 % av dens maksimum og gradvis øke åpningen derav til ca. 60 % av maksimum når beleggingsprosessen fortsatte.
Beleggingsprosessen utføres fordelaktig ved å bruke en inn-løps-lufttemperatur som strekker seg fra ca. 50 °C til ca. 55 °C. Høyere temperaturer kan fremskynde prosessen, men har den ulempe at løsemiddel fordampningen er så hurtig at beleggingsvæsken ikke spres uniformt på overflaten av pelletene hvilket resulterer i dannelsen av et medikamentbeleggende lag med høy porøsitet. Når bulkvolumet av de belagte pelletter øker, kan medikamentoppløsning avta signi-fikant til uakseptable nivåer. Den optimale prosesstempera-tur vil åpenbart videre avhenge av det anvendte utstyr, kjernens og antisoppmidlets natur, batchvolumet, løsemidlet og sprayhastigheten.
Parameterinnstillinger for optimale beleggingsresultater er beskrevet i større detalj i eksemplene heretter. Kjøring av beleggingsprosessen under disse betingelser ble funnet å gi svært reproduserbare resultater.
For å senke restløsemiddelnivåer i medikamentbeleggingsla-get kan de medikamentbelagt kjerner hensiktsmessig tørkes i ethvert egnet tørkeapparat. Gode resultater kan oppnås ved å bruke en vakuumtørketrommel operert ved en temperatur fra ca. 60 °C til ca. 90 °C, fortrinnsvis ca. 80 °C, et redusert trykk som strekker seg fra ca. 150-400 mbar (15-40 kPa) , fortrinnsvis 200-300 mbar (20-30 kPa), i minst 24 timer, fortrinnsvis ca. 3 6 timer. Vakuumtørketrommelen roteres hensiktsmessig ved dens minimums hastighet, for eksempel 2 til 3 rpm. Etter tørking kan de medikamentbelagte kjerner siktes.
Det forseglingsbeleggende polymerlag appliseres på de medikamentbelagte kjerner i den fluidiserte sjiktgranulatoren med Wurster bunnspray-innløp. Den forseglingsbeleggende løsning kan fremstilles ved å løse en passende mengde av en forseglingsbeleggende polymer i et egnet løsemiddelsystem. Et slikt system er, for eksempel en blanding av metylenklorid og en alkohol, fortrinnsvis etanol som kan være denaturert med for eksempel butanol. Det anvendte forhold av metylenklorid/alkohol kan være tilsvarende forholdet anvendt i den medikamentbeleggende prosess og kan således strekke seg fra 75/25 (vekt/vekt) til ca. 55/45 (vekt/vekt) og er spesielt 60/40 (vekt/vekt). Mengden av forseglingsbeleggende polymer i den forseglingsbeleggende sprayløsning kan strekke seg fra 7 til 12 % (vekt/vekt) og er fortrinnsvis ca. 10 %. Den forseglingsbeleggende sprayløsning omrøres fortrinnsvis under den forseglingsbeleggende prosess. Para-meterinnstillingen for å utføre dette siste trinn er i ho-vedsak tilsvarende den anvendt i medikamentbeleggings-prosessen. Formålstjenlige betingelse er beskrevet i mer detalj i eksemplene heretter.
Et ytterligere trinn kan være krevet etter appliseringen av det forseglingsbeleggende polymerlag. Overskudd løsemidler kunne lett fjernes mens apparatet opereres ved parameter-innstillingene anvendt i ca. 5 til 15 minutter etter at sprayingen hadde blitt fullført.
Både den medikamentbeleggende prosessen og den forseglingsbeleggende prosess utføres fortrinnsvis under en inert at-mosfære av for eksempel nitrogen. Beleggingsutstyret bør fortrinnsvis være grunnet og utstyrt med et formålstjenlig gjenvinningssystem for løsemidler inneholdende et effektivt kondensasj onssystem.
De medikamentbelagte og forseglingsbelagte pelleter kan fylles i harde gelatinkapsler ved å bruke standard automatiske kapselfyllingsmaskiner. Egnet jordings- og deioni-sasjonsutstyr kan fordelaktig forhindre utvikling av elek-trostatiske ladninger.
Kapselfyllingshastighet kan influere vektfordeling og bør monitoreres. Gode resultater oppnås når utstyret opereres ved ca. 75 % til 85 % av maksimumshastigheten og i mange tilfeller når det opereres ved full hastighet.
Farmasøytiske doseringsformer for oral administrasjon slik som tabletter er også forutsett. De kan fremstilles ved konvensjonelle tabletteringsteknikker med konvensjonelle ingredienser eller eksipienter og med konvensjonelle tabletteringsmaskiner. I tillegg kan de fremstilles med lave kostnader. Formen på tablettene kan være rund, oval eller avlang. For å fremme svelgingen av store doseringsformer av en pasient er det fordelaktig å gi tablettene en formålstjenlig fasong. Tabletter som kan svelges komforta-belt er derfor fortrinnsvis langstrakte heller enn runde i fasongen. Spesielt foretrukket er bikonvekse oblattablet-ter. Som diskutert under i større detalj, bidrar et filmbelegg på tabletten ytterligere til lettheten den kan svelges med. Tabletter som gir en øyeblikkelig frigivelse av antisoppmiddel ved oralt inntak og som har god biotilgjengelighet er designet på en slik måte at tablettene oppløses hurtig i magen (øyeblikkelig frigivelse) og at partiklene, hvilke frigjøres, derved holds vekk fra hverandre slik at de ikke vokser sammen, gir lokalt høye konsentrasjoner av antisoppmiddel og sjansen til at medikamentet presipiterer (biotilgj engelighet ) . Den ønskede effekt kan oppnås ved å distri-buere partiklene homogent gjennom en blanding av en desin-tegrator og et fortynningsmiddel.
Egnede desintegratorer er de som har en stor ekspansjons-koeffisient. Eksempler på dette er hydrofile, uløselige eller dårlig vannløselige kryssbundede polymerer slik som crospovidon (kryssbundet polyvinylpyrrolidon) og croscar-mellose (kryssbundet natriumkarboksymetylcellulose). Desin-tegratormengden i øyeblikkelig frigivende tabletter i henhold til den foreliggende oppfinnelse kan hensiktsmessig strekke seg fra ca. 3 til ca. 15 % (vekt/vekt) og er fortrinnsvis ca. 7 til 9 %, spesielt ca. 8,5 % (vekt/vekt). Denne mengde tenderer til å være større enn vanlig i tabletter for å sikre at partiklene spres over et større volum av mageinnholdet ved fordøyelse. Fordi desintegratorene av natur gir vedvarende frigivelsesformuleringer når de anvendes i bulk, er det fordelaktig å fortynne dem med en inert substans kalt et fortynningsmiddel eller fyllstoff.
En rekke materialer kan anvendes som fortynningsmidler eller fyllstoffer. Eksempler er spraytørket eller vannfri laktose, sukrose, dekstrose, mannitol, sorbitol, stivelse, cellulose (for eksempel mikrokrystallinsk cellulose Avi-cel™) , dihydratisert eller vannfri dibasisk kalsiumfosfat, og andre kjent i faget og blandinger derav. Foretrukket er en kommersielt spraytørket blanding av laktose-monohydrat (75 %) med mikrokrystallinsk cellulose (25 %) hvilken er kommersielt tilgjengelig som Microcelac™. Mengden med fortynningsmiddel eller fyllstoff i tablettene kan formålstjenlig strekke seg fra ca. 2 til ca. 40 % (vekt/vekt) og strekker seg fortrinnsvis fra ca. 25 % til ca. 32 %
(vekt/vekt).
Tabletten kan inkludere en rekke av en eller flere andre konvensjonelle eksipienter slik som bindemidler, buffering-smidler, lubrikanter, glidemidler, tyknere, søtnings-stoffer, smaksstoffer og farger. Noen eksipienter kan tjene flere hensikter.
Lubrikanter og glidemidler kan anvendes i fremstillingen av visse doseringsformer og vil vanligvis anvendes når tabletter fremstilles. Eksempler på lubrikanter og glidemidler er hydrogenerte vegetabilske oljer, for eksempel hydrogenert bomullsfrøolje, magnesiumstearat, stearinsyre, natriumlau-rylsulfat, magnesiumlaurylsulfat, kolloidal silika, talk, blandinger derav og andre kjent i faget. Interessante lubrikanter og glidemidler er magnesiumstearat, og blandinger av magensiumstearat med kolloidal silika. En foretrukket lubrikant er hydrogenert vegetabilsk olje type I (mikorni-sert), mest foretrukket hydrogenert, luktfri bomullsfrøolje (kommersielt tilgjengelig fra Karlshamns as Akofine NF™
(tidligere kalt Sterotex™) ) . Lubrikanter og glidemidler omfatter generelt 0,2 til 7,0 % av den totale tablettvekt.
Andre eksipienter slik som fargestoffer og pigmenter kan også tilsettes til tablettene av den foreliggende oppfinnelse. Fargestoffer og pigmenter inkluderer titandioksid og farger egnet for mat. Et fargestoff er en optimal ingrediens i tabletten av den foreliggende oppfinnelse, men når det anvendes kan fargestoffet være tilstede i en mengde opp til 3,5 % basert på den totale tablettvekt.
Smaksstoffer er valgfrie i sammensetningen og kan velges fra syntetiske smaksoljer og aromatiske smaksstoffer eller naturlige oljer, ekstrakter fra planteblader, blomster, frukter og så videre og kombinasjoner derav. Disse kan inkludere kanelolje, olje av vintergrønn, peppermynteoljer, bayolje, anisolje, eukalyptus, timianolje. Også nyttige som smaksstoffer er vanilje, citrusolje, inklusive sitron, ap-pelsin, grape, lime og grapefrukt, og fruktessenser, inklusive eple, banan, pære, fersken, jordbær, bringebær, kirse-bær, plomme, ananas, aprikos og så videre. Smaksstoff-mengden avhenger av en rekke faktorer inklusive den ønskede organoleptiske effekt. Generelt vil smaksstoffet være tilstede i en mengde fra ca. 0 % til ca. 3 % (vekt/vekt).
Som kjent i faget, kan tablettblandinger bli tørr-granulert eller våt-granulert før tablettering. Tabletteringsproses-sen i seg selv er ellers standard og enkelt praktisert ved å danne en tablett fra ønsket blanding eller mikstur av ingredienser til den hensiktsmessige fasong ved å bruke en konvensjonell tablettpresse.
Tabletter av den foreliggende oppfinnelse kan videre film-belegges for å forbedre smak, for å frembringe enkel svel-ging og et elegant utsende. Mange egnede polymere filmbe-leggingsmaterialer er kjent i faget. Et foretrukket filmbe-leggingsmateriale er hydroksypropylmetylcellulose HPMC, spesielt HPMC 2 910 5 mPa.s. Andre egnede filmdannende polymerer kan også anvendes her, inklusive hydroksypropylcellulose og akrylat-metakrylat kopolymerer. Ved siden av en filmdannende polymer kan filmbelegget ytterligere omfatte en mykner (for eksempel propylenglykol) og valgfritt et pigment (for eksempel titandioksid). Filmbeleggingssuspen-sjonen kan også inneholde talk som et anti-adhesiv. I øyeblikkelig frigjørende tabletter i henhold til oppfinnelsen er filmbelegget lite og uttrykket som vekt utgjør det mindre enn ca. 3,5 % (vekt/vekt) av den totale tablettvekt.
Foretrukne doseringsformer er de hvor vekten av partiklene strekker seg fra 40 % til 60 % av den totale vekten av den totale doseringsformen, den av fortynningsmidlet strekker seg fra 20 til 40 %, og den av desintegratoren strekker seg fra 3 til 10 %, det gjenværende utgjøres av en eller flere eksipienter beskrevet over.
Som et eksempel på en oral doseringsform omfattende 200 mg itrakonazol kan den følgende resept gis: sukkersfærer 250-355 nm (45-60 mesh/265 mg) itrakonazol (200 mg)
HPMC 2910 5 mPa.s (200 mg)
mikrokrystallinsk cellulose (529 mg)
hydrogenert vegetabilsk olje Type I mikronisert (6 mg)
Ved å bruke prosessparameterne beskrevet over kan en formålstjenlig, reproduserbar fremstillingsmetode ved fremstilling av pelleter omfattende en 45-60 mesh kjerne, et medikamentbeleggende lag av et antisoppmiddel og en vannløselig polymer og et tynt forseglingsbeleggende polymerlag oppnås. Farmakokinetiske studier viste at de således oppnådde pelletene har utmerket oppløsnings- og biotilgj enge1ighetsegenskaper.
Foretrukne doseringsformer i henhold til den foreliggende oppfinnelse er de fra hvilke minst 85 % av den tilgjengelige itrakonazol løses innen 60 minutter når en doseringsform ekvivalent med 200 mg itrakonazol testes som fremsatt i USP test <711> i et USP-2 oppløsningsapparat under betingelser minst like strenge som det følgende: 900 ml kunstig magesaft (1,8 g NaCl, 6,3 ml konsentrert HC1 og 9 g polysorbat 20 fortynnet med destillert vann til 900 ml), 37 °C med skovler som dreier ved 100 rpm. Kapsler som imøte-kommer de foregående definisjoner kan sies å ha Q > 85 %
(60'). Kapsler i henhold til den foreliggende oppfinnelse vil fortrinnsvis løses raskere og ha Q > 85 % (30') .
En forbedret fremgangsmåte for å måle oppløsningshastighe-ter fra pelletformuleringer karakteriseres ved det faktum at oppløsningsmediet omfatter ca. 1 % (vekt/volum) av en ikke-ionisk surfaktant med lav molekylvekt, slik som polysorbat 20. Fordelen ved disse modifiserte oppløsningsmedier over kjente oppløsningsmedier i faget er at en uventet opp-når en mye bedre korrelasjon mellom farmakokinetikkparame-tere beregnet fra in vivo eksperimenter og in vitro oppløs-ningsdataene.
I en studie sammenlignet vi flere batcher med våre egne pelletformuleringer, både kjente og nye pelletformuleringer, samt en rekke uautoriserte, kopierte pelletformuleringer .
Når oppløsningshastigheten i kunstig magesaft (1,8 g NaCl, 6,3 ml konsentrert HC1 fortynnet med destillert vann til 900 ml) av disse formuleringer ble sammenlignet med målte forhold av AUC (areal under kurven - biotilgjengelighets-indeks) og forhold av Cmax (maksimum plasmanivå) var korre-lasjonskoeffisientene henholdsvis 0,900 (AUC) og 0,8913 (Cmax) ; i den nye metoden var disse korrelasjonskoeffisien-ter henholdsvis 0, 957 (AUC) og 0, 9550 (Cmax) .
Pelleter som beskrevet her tidligere kan anvendes i fremstilling av en farmasøytisk doseringsform for oral administrasjon til en pasient som lider av soppinfeksjon, hvor en enkel slik doseringsform kan administreres en gang daglig til pasienten.
Pelleter i henhold til oppfinnelsen som beskrevet tidligere kan anvendes i fremstillingen av en farmasøytisk doseringsform for oral administrasjon til en pasient som lider av en soppinfeksjon, hvor en enkel slik doseringsform kan administreres en gang daglig til pasienten.
Eksempel
Den følgende beleggingsprosess utføres i et lite apparat som har begrenset kapasitet. Prosessen avbrytes derfor ca. halvveis for å dele materialet i to like porsjoner hvilke prosesseres separat derfra. Det er åpenbart at i et større apparat egnet for fremstilling i industriell skala trenger prosessen ikke å bli avbrutt og beleggingsprosessen kan ut-føres i ett trinn,
a) Itrakonazol- sprayløsning 1
Et rustfritt stålkar (15 1) ble fylt med metylenklorid (6,383 kg) og etanol (4,255 kg) gjennom et filter (5 nm). Itrakonazol (370 g) og hydroksypropylmetylcellulose 2910 5 mPa.s (555 g) ble tilsatt under omrøring. Omrøringen ble opprettholdt inntil fullstendig oppløsning ble oppnådd.
b) Itrakonazol- sprayløsninger 2 og 3
Et rustfritt stålkar (10 1) ble fylt med metylenklorid
(5,434 kg) og etanol (3,623 kg) gjennom et filter (5 nm). Itrakonazol (315 g) og hydroksypropylmetylcellulose 2910 5 mPa.s (472,5 g) ble tilsatt under omrøring. Omrøring av itrakonazol-sprayløsning 2 ble opprettholdt inntil fullstendig oppløsning ble oppnådd. Prosessen ble gjentatt for itrakonazol-sprayløsning 3.
c) Forseglingsbeleggende- sprayløsninger 1 og 2
Et rustfritt stålkar (5 1) ble fylt med metylenklorid
(472,5 g) og etanol (315 g) under omrøring. Polyetylenglykol 20000 (marcrogol 20000) (87,5 g) ble tilsatt og løs-ning 1 ble omrørt inntil homogen. Løsning 2 ble fremstilt på en identisk måte.
d) Medikamentbeleggende prosess
En fluidisert sjiktgranulator (Glatt, type WSG) utstyrt med
et 6" Wuster (bunnspray) innløp ble fylt med 250-355 [ im (45-60 mesh) sukkersfærer (575 g). Sfærene ble varmet med tørr luft på ca. 50°C. Det fluidiserende luftvolumet ble kontrollert ved å åpne utblåsningsluftventilen til omtrent 45 % av dens maksimum. Itrakonazol-sprayløsning 1 ble deretter sprayet på sfærene som beveger seg i apparatet. Løsningen ble sprayet med en leveringshastighet på ca. 15 g.min-<1> ved et atomiserende lufttrykk på ca. 1,9-2,0 bar (0,19-0,2 MPa). Da sprayprosessen var fullstendig ble de belagte sfærer tørket ved å ytterligere levere tørr luft på 60°C i ca. 2 minutter. De belagte sfærer ble deretter tillatt å kjøle i apparatet ved å levere tørr luft på 20-25°C i ca. 10 til 20 minutter. Apparatet ble tømt, de delvis me-
dikamentbelagte sfærer ble samlet og delt i to like deler på ca. 730 g hver.
Apparatet ble fylt med del 1 av de delvis medikamentbelagte sfærer. Sfærene ble varmet med tørr luft på ca 50°C. Det fluidiserende luftvolum ble kontrollert ved å åpne utblåsningsluftventilen til omtrent 45 % av dens maksimum. Itrakonazol-sprayløsning 2 ble deretter sprayet på sfærene som beveget seg i apparatet. Løsningen ble sprayet med en leveringshastighet på ca. 15 g.min<-1> ved et atomiserende lufttrykk på ca. 1,9-2,0 bar (0,19-0,2 MPa). Da sprayprosessen var fullstendig ble de belagte sfærer tørket ved å ytterligere levere tørr luft på 60°C i ca. 2 minutter. De belagte sfærer ble deretter tillatt å kjøle i apparatet ved å levere tørr luft på 20-25 °C i ca. 10 til 20 minutter. Apparatet ble tømt, de fullstendig medikamentbelagte sfærer ble samlet og lagret i en rustfri stål trommel.
Del 2 av de delvis medikamentbelagte sfærer ble konvertert på samme måte med itrakonazol-sprayløsning 3 til fullstendig medikamentbelagte sfærer.
e) Mellomtørking
For å minimalisere restløsemiddelnivåer ble de belagte sfærer deretter underkastet et tørketrinn. De belagte sfærer ble tørket i 24 timer ved en temperatur på ca. 80 °C ved et trykk på ca. 200-300 mbar (20-30 kPa). De tørkede, belagte sfærer ble siktet med en sikt (Sweco SW; siktmaskevidde 0,75mm) for å fjerne agglomerater (ca. 300 g) som gir ca. 2,594 kg pelleter hvilke ble delt i to like deler igjen.
f) Forseglingsbeleggende prosess
Del 1 av de tørkede, belagte sfærer ble igjen introdusert i
den fluidiserte sjiktgranulator utstyrt med Wurster innlø-pet og varmet med tørr luft på ca. 50 °C. Den forseglingsbeleggende-sprayløsning 1 ble deretter sprayet på de belagt
sfærene som beveget seg i apparatet. Løsningen ble sprayet med en leveringshastighet på ca. 15 g.min-<1> ved et atomiserende lufttrykk på ca. 1,6 bar (0,16 MPa). Da sprayprosessen var fullstendig, ble pelletene tørket ved å ytterligere levere tørr luft på 60°C i ca. 4 minutter. De belagte sfærer ble deretter tillatt å kjøle i apparatet ved å levere tørr luft på 20-25°C i ca. 5 til 15 minutter. Pelletene ble fjernet fra apparatet og lagret i egnede beholdere. Del 2 av de tørkede, belagte sfærer ble forseglingsbelagt med den forseglingsbeleggende-sprayløsning 2 på en identisk måte.
g) Kapsel fylling
De medikamentbelagte pelleter ble fylt i harde gelatinkapsler (størrelse 00) ved å bruke standard automatiske kapselfyllingsmaskiner (for eksempel Modell GFK-1500, Hoffliger and Karg. Tyskland). For å oppnå kapsler med god vektfordeling ble kapselfyllingshastigheten redusert til ca. 75-85 % av maksimumshastigheten. Hver kapsel mottok omtrent 650 mg pelleter, ekvivalent med ca. 200 mg itrakonazol. Ved å bruke prosessparameterene beskrevet over ble itrakonazol 200 mg harde gelatinkapsler oppnådd hvilke møtte alle kravene, spesielt oppløsningsspesifikasjonene.
h) Oppløsningsegenskaper
In vitro oppløsningsstudier ble utført på 200 mg kapselfor-muleringen. Mediumet var 900 ml kunstig magesaft (1,8 g NaCl, 6,3 ml konsentrert HC1 og 9 g polysorbat 20 fortynnet med destillert vann til 900 ml) ved 37°C i apparat 2 (USP 23, <711> Dissolution, s. 1791-1793) (skovle, 100 rpm). De følgende resultater ble oppnådd:
i) Tablettformulering
Ved å følge prosedyren beskrevet tidligere ble en batch med pelleter fremstilt som har et vekt-til-vektforhold av (itrakonazol):(HPMC 2910 5 mPa.s) = 1:1. 665 mg pelleter (omfattende 265 mg sukkersfærer 250-355 nm; 200 mg itrakonazol og 200 mg polymer) ble blandet med 529 mg mikrokrystallinsk cellulose og 6 mg hydrogenert vegetabilsk olje type I (mikronisert) og sammenpresset på en Exenterpress Courtios 27. En pressform på 20 mm x 9,5 mm, oval, overflateareal = 167,26 mm<2> ble brukt ved et sammenpressings-trykk på 2700 kg/cm<2> som gir en tablett med en nominell vekt på 1200 mg og som har en hardhet på 10,2 DaN. Den således fremstilte tablett desintegrerte på mindre enn 2 minutter .
Claims (10)
1. Pellet omfattende a) en sentral, avrundet eller sfærisk kjerne; b) en beleggingsfilm av en vannløselig polymer og itrakonazol, og c) et forseglingsbeleggende polymerlag, karakterisert ved at kjernen har en diameter fra 250 til 355 nm (45-60 mesh).
2. Pellet i følge krav 1,
karakterisert ved at den omfatter, basert på vekt av den totale pelletvekten: a) 10 til 25 % kjernematerial; b) 39 til 60 % vannløselig polymer; c) 26 til 40 % itrakonazol; og d) 4 til 7 % forseglingsbeleggende polymer.
3. Pellet i følge krav 2,
karakterisert ved at kjernematerialet er en 250-355 jun (45-60 mesh) sukkerkjerne og den vannløse-lige polymer er hydroksypropylmetylcellulose.
4. Pellet i følge krav 3,
karakterisert ved at vekt-til-vekt-forholdet av itrakonazol:vannløselig polymer er 1:1 til 1:2 .
5. Pellet i følge krav 2,
karakterisert ved at den forseglingsbeleggende polymer er polyetylenglykol.
6. Pellet i følge krav 3,
karakterisert ved at den omfatter omtrent : a) 16,5 til 19 % sukkerkjerner; b) 43 til 48 % hydroksypropylmetylcellulose 2910 5 mPa.s; c) 29 til 33 % itrakonazol; og d) 5 til 6 % polyetylenglykol 20000.
7. Farmasøytisk doseringsform,
karakterisert ved at den omfatter en effektiv antisoppmengde av pelleter ifølge ethvert av kravene 1 til 6.
8. Doseringsform i følge krav 7,
karakterisert ved at doseringsformen er en hard gelatinkapsel.
9. Fremgangsmåte ved fremstilling av pelleter ifølge ethvert av kravene 1 til 6,
karakterisert veda) å belegge 250-355 nm (45-60 mesh) sukkerkjerner ved å spraye på dem med en løsning av itrakonazol og en vannløselig polymer i et organisk løsemiddel bestående av metylenklorid og etanol i en fluidisert sjiktgranulator utstyrt med et Wurster (bunnspray) innløp; b) å tørke de resulterende belagte kjerner; og c) å forseglingsbelegge de tørkede kjerner ved å spraye på dem med en løsning av en forseglingsbeleggende polymer i et organisk løsemiddel bestående av metylenklorid og etanol i en fluidisert sjiktgranulator utstyrt med et Wurster (bunnspray) innløp.
10. Medikamentbelagte pelleter oppnålige ved en fremgangsmåte i følge krav 9.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP97200914 | 1997-03-26 | ||
| PCT/EP1998/001773 WO1998042318A1 (en) | 1997-03-26 | 1998-03-18 | Pellets having a core coated with an antifungal and a polymer |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO992114D0 NO992114D0 (no) | 1999-04-30 |
| NO992114L NO992114L (no) | 1999-08-26 |
| NO325102B1 true NO325102B1 (no) | 2008-02-04 |
Family
ID=8228147
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19992114A NO325102B1 (no) | 1997-03-26 | 1999-04-30 | Pellets som har en kjerne belagt med itrakonazol og en polymer, farmasoytisk doseringsform inneholdende det samme, samt fremgangsmate ved fremstilling av pelletene. |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0969821B1 (no) |
| JP (1) | JP3608800B2 (no) |
| KR (1) | KR100520936B1 (no) |
| CN (1) | CN1206984C (no) |
| AP (1) | AP1227A (no) |
| AT (1) | ATE241969T1 (no) |
| AU (1) | AU734248B2 (no) |
| BG (1) | BG64434B1 (no) |
| BR (1) | BR9806174A (no) |
| CA (1) | CA2269501C (no) |
| CY (1) | CY2384B1 (no) |
| CZ (1) | CZ295502B6 (no) |
| DE (1) | DE69815316T2 (no) |
| DK (1) | DK0969821T3 (no) |
| EE (1) | EE03904B1 (no) |
| ES (1) | ES2201485T3 (no) |
| HK (1) | HK1022840A1 (no) |
| HU (1) | HU224217B1 (no) |
| ID (1) | ID21477A (no) |
| IL (1) | IL129575A (no) |
| NO (1) | NO325102B1 (no) |
| NZ (1) | NZ335364A (no) |
| OA (1) | OA11162A (no) |
| PL (1) | PL190566B1 (no) |
| PT (1) | PT969821E (no) |
| RU (1) | RU2218153C2 (no) |
| SI (1) | SI0969821T1 (no) |
| SK (1) | SK284813B6 (no) |
| TR (1) | TR199900990T2 (no) |
| UA (1) | UA60318C2 (no) |
| WO (1) | WO1998042318A1 (no) |
Families Citing this family (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SI1104291T1 (sl) | 1998-07-17 | 2006-02-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pelete, ki imajo jedro oblozeno s fungicidom in polimerom |
| ES2157731B1 (es) * | 1998-07-21 | 2002-05-01 | Liconsa Liberacion Controlada | Preparacion farmaceutica oral de un compuesto de actividad antifungica y procedimiento para su preparacion. |
| BR0009176A (pt) | 1999-03-24 | 2001-12-18 | Fmc Corp | Partìcula granular, forma de dosagem, métodopara preparar uma partìcula granular, misturaseca, e, formulação granular |
| KR100432949B1 (ko) * | 2000-06-13 | 2004-05-31 | 코오롱제약주식회사 | 생체이용율이 향상된 이트라코나졸의 분립체 조성물과이를 이용한 이트라코나졸 제제 및 그 제조방법 |
| US6663897B2 (en) * | 2001-02-06 | 2003-12-16 | Dsm Ip Assets B.V. | Oral itraconazole formulations and methods of making the same |
| CZ304273B6 (cs) | 2001-02-14 | 2014-02-12 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | 2-(Substitovaná-amino)benzothiazolsulfonamidová sloučenina, způsob její přípravy a farmaceutická kompozice s jejím obsahem |
| NZ528954A (en) | 2001-04-09 | 2005-04-29 | Tibotec Pharm Ltd | Broadspectrum 2-(substituted-amino)-benzoxazole sulfonamide HIV protease inhibitors |
| PL209029B1 (pl) | 2001-05-11 | 2011-07-29 | Tibotec Pharm Ltd | Pochodne 2-aminobenzoksazolo-sulfonamidów jako inhibitory proteazy HIV, oraz kompozycje zawierające te związki |
| WO2002100407A1 (en) * | 2001-06-12 | 2002-12-19 | Smartrix Technologies Inc. | Itraconazole granulations: pharmaceutical formulations for oral administration and method of preparing same |
| US8071133B2 (en) | 2001-08-20 | 2011-12-06 | Stiefel Laboratories, Inc. | Oral dosage forms of water insoluble drugs and methods of making the same |
| BR0215260A (pt) | 2001-12-21 | 2004-12-07 | Tibotec Pharm Ltd | Inibidores de hiv protease de sulfonamida contendo fenila substituìda heterocìclica de amplo espectro |
| MY142238A (en) | 2002-03-12 | 2010-11-15 | Tibotec Pharm Ltd | Broadspectrum substituted benzimidazole sulfonamide hiv protease inhibitors |
| IL165043A0 (en) | 2002-05-17 | 2005-12-18 | Tibotec Pharm Ltd | broadspectrum substituted benzisoxazole sulfonamide hiv protease inhibitors |
| MXPA05001792A (es) | 2002-08-14 | 2005-04-25 | Tibotec Pharm Ltd | Oxindolsulfonamida sustituida como inhibidores de proteasa de virus de inmunodeficiencia humana de amplio espectro. |
| KR100557680B1 (ko) * | 2002-11-23 | 2006-03-07 | 한국유나이티드제약 주식회사 | 이트라코나졸의 용해도 개선을 위한 펠렛제제 및 그제조방법 |
| SI1438960T2 (sl) * | 2003-01-14 | 2013-04-30 | Cimex Pharma Ag | Sestavek itrakonazola, dispergiranega v hidrofilnem polimeru, z izboljšano biorazpoložljivostjo |
| ES2283725T5 (es) * | 2003-01-14 | 2014-11-28 | Acino Pharma Ag | Composición bioequivalente de itraconazol dispersada en un polímero hidrófilo |
| NZ545145A (en) * | 2003-08-06 | 2009-07-31 | Nirmal Mulye | Pharmaceutical composition containing water soluble drug |
| MXPA06002780A (es) | 2003-09-11 | 2006-06-14 | Tibotec Pharm Ltd | Inhibidores de entrada del virus de vih. |
| EP1568369A1 (en) | 2004-02-23 | 2005-08-31 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of meloxicam for the treatment of respiratory diseases in pigs |
| AR048650A1 (es) | 2004-05-04 | 2006-05-10 | Tibotec Pharm Ltd | Derivados de (1,10b-dihidro-2-(aminocarbonil-fenil)-5h-pirazolo[1,5 c][1,3]benzoxazin-5-il)fenil metanona como inhibidores de la replicacion viral del vih |
| CN1997363B (zh) | 2004-05-07 | 2012-03-28 | 塞阔伊亚药品公司 | 抗耐药性反转录病毒蛋白酶抑制剂 |
| ES2351702T3 (es) | 2004-05-17 | 2011-02-09 | Tibotec Pharmaceuticals | 1-fenil-1,5-dihidro-pirido[3,2-b]indol-2-onas 6,7,8,9-sustituidas útiles como agentes farmacéuticos antiinfecciosos. |
| KR20070015608A (ko) | 2004-05-17 | 2007-02-05 | 티보텍 파마슈티칼즈 리미티드 | 1-헤테로사이클일-1,5-디히드로-피리도[3,2-ｂ]인돌-2-온 |
| US7622582B2 (en) | 2004-05-17 | 2009-11-24 | Tibotec Bvba | Derivatives of 1-phenyl-benzofuro[3,2]pyridin-2(1H)-one |
| US7994187B2 (en) | 2006-04-03 | 2011-08-09 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | HIV inhibiting 3,4-dihydro-imidazo[4,5-B]pyridin-5-ones |
| BRPI0716481A2 (pt) * | 2006-09-04 | 2014-03-18 | Panacea Biotec Ltd | Tecnologia de liberação flutuante programável |
| KR100809903B1 (ko) * | 2006-09-05 | 2008-03-06 | 주식회사유한양행 | 안정화된 클로피도그렐-함유 입자, 그의 제조방법, 및 이를포함하는 약학 조성물 |
| CN101283984B (zh) * | 2007-04-12 | 2010-05-26 | 永胜药品工业股份有限公司 | 高生物使用率的经杀真菌剂和聚合物涂覆的核心微粒状物 |
| JP2008280254A (ja) * | 2007-05-08 | 2008-11-20 | Everest Pharm Industrial Co Ltd | 生体に使用される比率が高い、殺菌剤と重合物を塗粧してる核心微粒状物 |
| US8313527B2 (en) | 2007-11-05 | 2012-11-20 | Allergan, Inc. | Soft prosthesis shell texturing method |
| JP5745855B2 (ja) | 2007-11-28 | 2015-07-08 | セコイア、ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッドＳｅｑｕｏｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ． | シトクロムｐ４５０ ２ｄ６を阻害するための組成物および方法 |
| CA2716348C (en) | 2008-02-21 | 2017-04-04 | Sequoia Pharmaceuticals, Inc. | Diamide inhibitors of cytochrome p450 |
| US9050184B2 (en) | 2008-08-13 | 2015-06-09 | Allergan, Inc. | Dual plane breast implant |
| US8877822B2 (en) | 2010-09-28 | 2014-11-04 | Allergan, Inc. | Porogen compositions, methods of making and uses |
| US8685296B2 (en) * | 2010-05-11 | 2014-04-01 | Allergan, Inc. | Porogen compositions, method of making and uses |
| US9205577B2 (en) | 2010-02-05 | 2015-12-08 | Allergan, Inc. | Porogen compositions, methods of making and uses |
| US9138309B2 (en) | 2010-02-05 | 2015-09-22 | Allergan, Inc. | Porous materials, methods of making and uses |
| SG174658A1 (en) | 2010-04-01 | 2011-10-28 | Theravida Inc | Pharmaceutical formulations for the treatment of overactive bladder |
| US11202853B2 (en) | 2010-05-11 | 2021-12-21 | Allergan, Inc. | Porogen compositions, methods of making and uses |
| US8679279B2 (en) | 2010-11-16 | 2014-03-25 | Allergan, Inc. | Methods for creating foam-like texture |
| CN102100678B (zh) * | 2011-02-18 | 2012-10-17 | 天津力生制药股份有限公司 | 伊曲康唑硫酸盐微丸及其制备方法 |
| EP2931490A1 (en) | 2012-12-13 | 2015-10-21 | Allergan, Inc. | Device and method for making a variable surface breast implant |
| US10092392B2 (en) | 2014-05-16 | 2018-10-09 | Allergan, Inc. | Textured breast implant and methods of making same |
| CN108697688A (zh) * | 2016-01-20 | 2018-10-23 | 塞拉维达公司 | 用于治疗多汗症的方法和组合物 |
| EP3781132B1 (en) * | 2018-04-16 | 2024-03-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Apixaban formulations |
| CN114767636B (zh) * | 2022-04-11 | 2023-11-07 | 苏州中化药品工业有限公司 | 伊曲康唑微丸、制备方法及伊曲康唑微丸胶囊 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3346123A1 (de) * | 1983-12-21 | 1985-06-27 | Janssen Pharmaceutica, N.V., Beerse | Pharmazeutische praeparate von in wasser schwerloeslichen oder instabilen arzneistoffen und verfahren zu ihrer herstellung |
| GB8506792D0 (en) * | 1985-03-15 | 1985-04-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivatives of y-cyclodextrin |
| PH30929A (en) * | 1992-09-03 | 1997-12-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | Beads having a core coated with an antifungal and a polymer. |
| HUP9903869A3 (en) * | 1996-06-28 | 2000-07-28 | Schering Corp | Oral composition comprising a triazole antifungal compound |
-
1998
- 1998-03-18 PT PT98919155T patent/PT969821E/pt unknown
- 1998-03-18 EE EEP199900453A patent/EE03904B1/xx unknown
- 1998-03-18 CZ CZ19991398A patent/CZ295502B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-03-18 AP APAP/P/1999/001516A patent/AP1227A/en active
- 1998-03-18 EP EP98919155A patent/EP0969821B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-18 SK SK544-99A patent/SK284813B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-03-18 UA UA99042468A patent/UA60318C2/uk unknown
- 1998-03-18 CN CNB988020181A patent/CN1206984C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-18 TR TR1999/00990T patent/TR199900990T2/xx unknown
- 1998-03-18 AU AU72107/98A patent/AU734248B2/en not_active Expired
- 1998-03-18 CA CA002269501A patent/CA2269501C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-18 IL IL12957598A patent/IL129575A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-03-18 DE DE69815316T patent/DE69815316T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-18 KR KR10-1999-7003848A patent/KR100520936B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-03-18 ID IDW990316A patent/ID21477A/id unknown
- 1998-03-18 HU HU0002056A patent/HU224217B1/hu active IP Right Grant
- 1998-03-18 AT AT98919155T patent/ATE241969T1/de active
- 1998-03-18 BR BR9806174-7A patent/BR9806174A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-03-18 ES ES98919155T patent/ES2201485T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-18 JP JP54490198A patent/JP3608800B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-18 NZ NZ335364A patent/NZ335364A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-03-18 WO PCT/EP1998/001773 patent/WO1998042318A1/en active IP Right Grant
- 1998-03-18 SI SI9830489T patent/SI0969821T1/xx unknown
- 1998-03-18 DK DK98919155T patent/DK0969821T3/da active
- 1998-03-18 PL PL98335542A patent/PL190566B1/pl unknown
- 1998-03-18 RU RU99112123/15A patent/RU2218153C2/ru active
-
1999
- 1999-04-23 BG BG103356A patent/BG64434B1/bg unknown
- 1999-04-30 NO NO19992114A patent/NO325102B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-09-24 OA OA9900215A patent/OA11162A/en unknown
-
2000
- 2000-03-29 HK HK00101919A patent/HK1022840A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-11-04 CY CY0300079A patent/CY2384B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AP1227A (en) | Pellets having a core coated with an antifungal and a polymer. | |
| EP1104291B1 (en) | Pellets having a core coated with an antifungal and a polymer | |
| US9642806B2 (en) | Antifungal compositions with improved bioavailability | |
| MXPA99004411A (en) | Pellets having a core coated with an antifungal and a polymer | |
| MXPA00008322A (en) | Pellets having a core coated with an antifungal and a polymer |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |