PL190566B1 - Peletka, zawierająca rdzeń pokryty itrakonazolem i polimerem i sposób jej wytwarzania oraz postać dawki farmaceutycznej - Google Patents
Peletka, zawierająca rdzeń pokryty itrakonazolem i polimerem i sposób jej wytwarzania oraz postać dawki farmaceutycznejInfo
- Publication number
- PL190566B1 PL190566B1 PL98335542A PL33554298A PL190566B1 PL 190566 B1 PL190566 B1 PL 190566B1 PL 98335542 A PL98335542 A PL 98335542A PL 33554298 A PL33554298 A PL 33554298A PL 190566 B1 PL190566 B1 PL 190566B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- polymer
- itraconazole
- pellets
- water
- cores
- Prior art date
Links
- 239000008188 pellet Substances 0.000 title claims abstract description 67
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 title claims description 33
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims abstract description 34
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims abstract description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 29
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 claims abstract description 27
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 23
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 claims abstract description 14
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 claims description 63
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 claims description 61
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 239000011162 core material Substances 0.000 claims description 41
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 26
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 25
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 25
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 22
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical group OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 15
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 13
- 239000000565 sealant Substances 0.000 claims description 13
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 12
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 11
- 238000007789 sealing Methods 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 8
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 8
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 claims description 4
- 229940031705 hydroxypropyl methylcellulose 2910 Drugs 0.000 claims description 4
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 29
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 17
- -1 itraconazole compound Chemical class 0.000 description 17
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 16
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 11
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 10
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 8
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Inorganic materials [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- HUADITLKOCMHSB-AVQIMAJZSA-N 2-butan-2-yl-4-[4-[4-[4-[[(2s,4r)-2-(2,4-difluorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N(C(C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@H]3O[C@@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(F)=CC=3)F)=CC=2)C=C1 HUADITLKOCMHSB-AVQIMAJZSA-N 0.000 description 6
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 6
- 229950005137 saperconazole Drugs 0.000 description 6
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 5
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 5
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 4
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 4
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 3
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 3
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 3
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- 244000307700 Fragaria vesca Species 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920001688 coating polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 2
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 2
- LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)O LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- PWMWNFMRSKOCEY-UHFFFAOYSA-N 1-Phenyl-1,2-ethanediol Chemical compound OCC(O)C1=CC=CC=C1 PWMWNFMRSKOCEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropan-2-ol Chemical compound CC(O)CN HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOLQKTGDSGKSKJ-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxypropan-2-ol Chemical compound CCOCC(C)O JOLQKTGDSGKSKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Natural products C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-tetramine Chemical compound NCCNCCNCCN VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 1
- WGNMNUGRPYMSJS-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methoxypropyl)-1h-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound CCC(OC)N1NC=NC1=O WGNMNUGRPYMSJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXFQFBNBSPQBJW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-methylpropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)(C)CO UXFQFBNBSPQBJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFEKANLLFQEKED-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-yloxypropan-1-ol Chemical compound CC(C)OC(C)CO ZFEKANLLFQEKED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALRHLSYJTWAHJZ-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropionic acid Chemical compound OCCC(O)=O ALRHLSYJTWAHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N Amitrole Chemical group NC1=NC=NN1 KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144730 Amygdalus persica Species 0.000 description 1
- 244000099147 Ananas comosus Species 0.000 description 1
- 235000007119 Ananas comosus Nutrition 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- 241000195940 Bryophyta Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRABAEUHTLLEML-UHFFFAOYSA-N Butyl lactate Chemical compound CCCCOC(=O)C(C)O MRABAEUHTLLEML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 235000019499 Citrus oil Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 240000000560 Citrus x paradisi Species 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical group COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003148 Eudragit® E polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000016970 Fragaria moschata Nutrition 0.000 description 1
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 1
- 235000014828 Fragaria vesca ssp. americana Nutrition 0.000 description 1
- 235000012660 Fragaria virginiana Nutrition 0.000 description 1
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 1
- 229920000926 Galactomannan Polymers 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N L-rhamnopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-JFNONXLTSA-N 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N L-rhamnose Natural products CC(O)C(O)C(O)C(O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220225 Malus Species 0.000 description 1
- 235000011430 Malus pumila Nutrition 0.000 description 1
- 235000015103 Malus silvestris Nutrition 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 240000005561 Musa balbisiana Species 0.000 description 1
- 235000018290 Musa x paradisiaca Nutrition 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009827 Prunus armeniaca Nutrition 0.000 description 1
- 244000018633 Prunus armeniaca Species 0.000 description 1
- 235000006040 Prunus persica var persica Nutrition 0.000 description 1
- 235000014443 Pyrus communis Nutrition 0.000 description 1
- 240000001987 Pyrus communis Species 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- 240000006909 Tilia x europaea Species 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 244000263375 Vanilla tahitensis Species 0.000 description 1
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 description 1
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 description 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 1
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000010617 anise oil Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000010620 bay oil Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- BMRWNKZVCUKKSR-UHFFFAOYSA-N butane-1,2-diol Chemical compound CCC(O)CO BMRWNKZVCUKKSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001191 butyl (2R)-2-hydroxypropanoate Substances 0.000 description 1
- NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N butyl 2-methylprop-2-enoate;2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)=C.CCCCOC(=O)C(C)=C.CN(C)CCOC(=O)C(C)=C NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Substances [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 239000010630 cinnamon oil Substances 0.000 description 1
- 239000010500 citrus oil Substances 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002242 deionisation method Methods 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000011363 dried mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000000686 essence Substances 0.000 description 1
- ZANNOFHADGWOLI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxyacetate Chemical compound CCOC(=O)CO ZANNOFHADGWOLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940116333 ethyl lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000010642 eucalyptus oil Substances 0.000 description 1
- 229940044949 eucalyptus oil Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000576 food coloring agent Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 210000003736 gastrointestinal content Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- VHVPQPYKVGDNFY-ZPGVKDDISA-N itraconazole Chemical compound O=C1N(C(C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-ZPGVKDDISA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N methadone hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000011929 mousse Nutrition 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920000233 poly(alkylene oxides) Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920005606 polypropylene copolymer Polymers 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 229940063138 sporanox Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N tetraethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCO UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010678 thyme oil Substances 0.000 description 1
- ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCO ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
1. Peletka, zawierajaca rdzen pokryty itrakonazolem i polimerem, skladajaca sie z: a) centralnego, zaokraglonego lub kulistego rdzenia; b) warstwy pokrywajacej polimeru rozpuszczalnego w wodzie i itrakonazolu, oraz c) warstwy polimeru pokrywajaco-uszczelniajacego, znamienna tym, ze rdzen ma srednice 250-355 µ m (sito 45-60 mesh). 7. Postac dawki farmaceutycznej zawierajaca peletki skladajace sie centralnych, za- okraglonych lub kulistych rdzeni pokrytych warstwa polimeru i itrakonazelem, znamien- na tym, ze zawiera skuteczna przeciwgrzybiczo ilosc peletek okreslonych w zastrz. 1. 9. Sposób wytwarzania peletek okreslonych w zastrz. 1 przez pokrywanie farmaceu- tycznie dopuszczalnych rdzeni polimerem i srodkiem przeciwgrzybiczym, nastepnie su- szenie i pokrywanie polimerem uszczelniajacym, znamienny tym, ze (a) kulki cukrowe o srednicy 250-355 µm (45-60 mesh) pokrywa sie rozpylajac na nie roztwór itrakonazolu 1 polimeru rozpuszczalnego w wodzie, w rozpuszczalniku organicznym zlozonym z chlorku metylenu i etanolu, w granulatorze ze zlozem fluidalnym, wyposazonym we wklad Wurster (dolne rozpylanie); (b) suszy sie powstale pokryte rdzenie; i c) wysuszone rdzenie pokry- wa sie powloka rozpylajac na nie roztwór polimeru pokrywajaco-uszczelniajacego w roz- puszczalniku organicznym zlozonym z chlorku metylenu i etanolu, w granulatorze ze zlo- zem fluidalnym, wyposazonym we wklad Wurster (dolne rozpylanie). PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest peletka, zawierająca rdzeń pokryty itrakonazolem i polimerem i sposób jej wytwarzania oraz postać dawki farmaceutycznej. Tak więc, wynalazek dotyczy nowych małych peletek itrakonazolu i postaci dawek, które nadają się do podawania doustnego i obejmują skuteczną leczniczo ilość takich peletek, przy czym taka pojedyncza postać dawki może być podawana raz dziennie pacjentowi cierpiącemu na zakażenie grzybicze.
190 566
Rozwój skutecznych farmaceutycznych kompozycji azolowych środków przeciwgrzybiczych, takich jak itrakonazol, jest znacznie utrudniony przez fakt, że wspomniane środki przeciwgrzybicze są tylko bardzo słabo rozpuszczalne w wodzie. Rozpuszczalność i biodostępność wspomnianych związków można zwiększyć przez kompleksowanie z cyklodekstrynami lub ich pochodnymi, zgodnie z opisem w WO-85/02767 i US-4.764.604.
W WO-94/05263, ogłoszonym 17 marca 1994, ujawniono perełki posiadające rdzeń cukrowy o wymiarach 25 - 30 mesh (600 - 710 pm), pokryty środkiem przeciwgrzybiczym, bardziej szczególnie itrakonazolem (lub saperkonazolem) i polimerem, bardziej szczególnie hydroksypropylometylocelulozą. Wykończone uszczelniającą powłoką, takie rdzenie określa się jako perełki. Perełkami napełnia się kapsułki, użyteczne do podawania doustnego. Itrakonazol uwalnia się łatwo z powierzchni pokrytych perełek, zapewniając ulepszoną biodostępność itrakonazolu (lub saperkonazolu) w porównaniu do znanych dotychczas postaci doustnego podawania itrakonazolu.
Wytwarzanie pokrytych perełek, zgodnie z opisem, WO-94/05263 wymaga specjalnych sposobów i urządzeń w wytwórni zbudowanej w tym celu. Istotnie, perełki opisane w dotychczasowym stanie techniki wytwarza się w całkiem złożony sposób wymagający wielu etapów obróbki. Najpierw, wytwarza się roztwór zawierający lek, rozpuszczając w odpowiednim układzie rozpuszczalnikowym właściwe ilości środka przeciwgrzybiczego i hydrofilowego polimeru, korzystnie hydroksypropylometylocelulozy (HPMC). Odpowiedni układ rozpuszczalnikowy zawiera mieszaninę chlorku metylenu i alkoholu. Wspomniana mieszanina powinna zawierać co najmniej 50% wagowych chlorku metylenu działającego jako rozpuszczalnik substancji leku. Ponieważ.hydroksypropylometyloceluloza nie rozpuszcza się całkowicie w chlorku metylenu, należy dodać co najmniej 10% alkoholu. Następnie, rdzenie cukrowe 0 wymiarach 600 - 710 pm (25 - 30 mesh) pokrywa się lekiem w granulatorze ze złożem fluidalnym, wyposażonym we wkład dolnego rozpylania. Należy nie tylko dokładnie kontrolować wielkość rozpylania lecz również istotna jest kontrola temperatury w granulatorze ze złożem fluidalnym. Tak więc, ten sposób wymaga wielu kontroli, aby otrzymać produkt o powtarzalnej dobrej jakości. Ponadto, sposób ten właściwie lecz wciąż tylko częściowo rozwiązuje występowanie pozostałości rozpuszczalników organicznych, takich jak chlorek metylenu i metanol lub etanol, obecnych w warstwie pokrywającej. W celu usunięcia wszelkich rozpuszczalników, które mogą pozostać w produkcie pośrednim pokrytym lekiem, wymagany jest dodatkowy etap suszenia. Następnie stosuje się pokrycie uszczelniające.
Opis WO-04/05263 podaje również, że rozmiar rdzeni ma istotne znaczenie. Z jednej strony, jeśli rdzenie są zbyt duże to występuje mniejsze pole powierzchni dostępne dla stosowania pokrywającej warstwy leku, a przez to należy stosować grubsze warstwy pokrycia. Stwarza to problemy w procesie wytwarzania, gdyż niezbędny jest etap intensywnego suszenia, aby zmniejszyć poziom rozpuszczalników pozostających w warstwie pokrywającej. Warunki intensywnego suszenia mogą szkodliwie wpływać na rozpuszczanie leku zawartego w peletkach i dlatego należy je nadzwyczaj dokładnie kontrolować podczas procesu wytwarzania. Z drugiej strony, małe rdzenie mają większą łączną powierzchnię dostępną dla pokrywania, a więc można stosować cieńsze warstwy pokrywające. W rezultacie można stosować znacznie mniej intensywny etap suszenia, aby zmniejszyć poziom pozostających rozpuszczalników. Jednakże rdzenie, które są zbyt małe, np. 500-600 pm (30-35 mesh), mają wadę wykazywania tendencji do aglomeracji podczas procesu pokrywania. Dlatego ustalono, że rdzenie o wymiarach 600-710 pm (25-30 mesh) mają optymalną wielkość, przy której ani aglomeracja ani etap intensywnego suszenia nie ograniczają niewłaściwie procesu wytwarzania.
Perełki o ciężarze około 460 mg, równoważne około 100 mg itrakonazolu, umieszczono w kapsułkach z twardej żelatyny (rozmiar O) i dwie takie kapsułki podawano dziennie pacjentowi cierpiącemu na zakażenie grzybicze. Całkowity ciężar leku spożytego dziennie wynosi więc 2 x (460+97) s 1010 mg. Kapsułki są dostępne handlowo w wielu krajach pod nazwą handlową Sporanox™. Dla osiągnięcia pożądanego skutku przeciwgrzybiczego trzeba niestety spożyć te dwie kapsułki na końcu posiłku. Byłoby bardzo pożądane posiadać postać dawki farmaceutycznej, której jedna jednostka zawiera wymaganą dzienną dawkę składnika czynnego, zamiast dwóch takich jednostek.
190 566
Itrakonazol lub (±)-cis-4-[4-[4-[4-[|2-(2.4-diclilorofenylo)-2-(1H-1.2.4-triazoM-ilome~ tyło)-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]fenylo]-1 -piperazynylo]fenyl.o|-2,4-dihydro-2-(l -metylopropylo)-3H-1,2,4-triazol-3-on jest związkiem pr/eciwgr/ybic/ym o szerokim zasięgu działania, opracowanym dla stosowania doustnego, pozajelitowego i miejscowego, ujawnionym w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4267179.
Jego analog difluorowy, saperkonazol lub (+)-cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-C1ITł,2,4-triazol-l-il()metylo)-1,3-diok-sdan-4-ylo|meąoksyjtcerylo]-l-piperćizynyk)]fenylo]2,4-dihydro-2-(l-metoksypropylo)-3H-1,2,4-triazol-3-on, wykazuje ulepszone działanie przeciwko Aspergillus spp. i jest ujawniony w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4916134. Zarówno itrakonazol jak i saperkonazol stanowi mieszaninę czterech diastereoizomerów, których wytwarzanie i przydatność ujawniono w opisie WO-93/19061: diastereoizomery itrakonazolu i saperkonazolu cznac/ono jako [2R-[2a, 4α, 4 (R*)]], [2R-[2a, 4α, 4 (S*)]], [2S-[2a, 4α, 4 (S*)]] i [2S-[2a, 4α, 4 (R*)]. Określenie „itrakonazol” użyte w dalszej części opisu należy rozumieć szeroko, obejmuje ono postać wolnej zasady i akceptowalne farmaceutycznie sole addycyjne z kwasami itrakonazolu lub jeden z jego stereoizomerów lub mieszaninę dwóch lub trzech jego stereoi/omerów. Korzystnym związkiem itrakonazolu jest postać (±)-(cis) wolnej zasady. Postacie soli addycyjnej można otrzymać w reakcji zasady z właściwym kwasem. Właściwe kwasy obejmują, na przykład, kwasy nieorganiczne, taicie jak kwasy chlorowcowodorowe, np. kwas solny lub bromowodorowy; kwas siarkowy; kwas azotowy; kwas fosforowy i podobne; lub kwasy organiczne, takie jak, na przykład, octowy, etanokarboksylowy, hydroksyoctowy, 2-hydroksy-etanokarboksylowy, 2-cksoetanokarboksylowy, metanodikarboksylowy, etanodikarboksylowy, prapanodikarboksylowy, (Z)-propenodikarboksylowy, (E)-propenodikarboksylowy, 2-hydroksyprcpanodikarboksylowy, 2,3-dihydroksypropanodikarboksylowy, 2-hydroksy-1,2,3-propanotrikarboksyłowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, benzenosulfonowy, 4-metylobenzerK3sulfonowy, cykloheksanoamidosulfonowy-', 2-hydroksybenzoesowy, 4-amino-2-hydroksyben/oesowy i podobne kwasy.
Należy zauważyć, że skuteczne leczniczo stężenia itrakonazolu w osoczu można łatwo utrzymywać przez co najmniej 24 godziny, gdyż jego okres połowiczny jest wystarczająco długi. Warunkiem jest przeniknięcie itrakonazolu do osocza. Pochłanianie ro/pus/czonego itrakonazolu z żołądka nie stanowi problemu ze swej natury. Tak więc, nie występuje potrzeba postaci dawkowania itrakonozolu o przedłużonym uwalnianiu, postać natychmiastowego uwalniania jest równie dobra. Innymi słowy, główny problem przy podawaniu itrakonazolu w skutecznych leczniczo ilościach polega w pierwszym rzędzie na zapewnieniu, że wystarczająca ilość itrakonazolu pozostaje w roztworze wystarczająco długo, aby mogła wejść do obiegu i nie przekształcić się w postać, która nie jest łatwo biodostępna, w szczególności w krystaliczny itrakonazol, (który tworzy się na przykład, gdy itrakonazol wytrąca się ze środowiska wodnego).
Obecnie stwierdzono nieoczekiwanie, że mimo wszystko można dogodnie wytwarzać peletki znacznie mniejsze niż opisane w WO-94/05263 i odznaczające się dobrą dostępnością biologiczną. W tych nowych peletkach wielkość rdzenia jest znacznie mniejsza niż w perełkach według dotychczasowego stanu techniki, a całkowitą wielkość dawki itrakonazolu, 200 mg, można teraz zmieścić w jednej, zamiast w dwóch kapsułkach. Dodatkowo, całkowity ciężar leku spożywanego dziennie jest mniejszy niż 1010 mg.
Niniejszy wynalazek zapewnia farmaceutyczne kompozycje itrakonazolu (lub saperkonaz.olu) i rozpuszczalnego w wodzie polimeru, które można podawać pacjentowi cierpiącemu na zakażenie grzybicze, przy czym taką pojedynczą postać dawki można podawać raz dziennie. Postacie dawki zawierają skuteczną lecznic/o ilość nowych peletek zgodnie ze szczegółowym poniższym opisem.
Wynalazek dotyczy peletki, zawierającej rdzeń pokryty itakonazolem i polimerem składającej się z
a) centralnego, zaokrąglonego lub kulistego rdzenia;
b) warstwy pokrywającej polimeru rozpuszczalnego w wodzie i itrakonazolu, oraz
c) warstwę polimeru pokrywająco-uszczelniającą, w której według wynalazku rdzeń ma średnicę 250-355 pm (sito 45-60 mesh).
190 566
Korzystnie, peletka według wynalazku, zawiera wagowo, w stosunku do całkowitego ciężaru peletki:
a) 10-25% materiału rdzenia;
b) 39-60% polimeru rozpuszczalnego w wodzie
c) 26-40% itrakonazolu; i
d) 4 do 7% polimeru pokrywająco-uszczelniającego.
Korzystnie, peletka według wynalazku, jako rozpuszczalny w wodzie polimer zawiera hydroksypropylometylocelulozę.
Korzystnie, w peletce według wynalazku, stosunek wagowy itrakonazolu do polimeru rozpuszczalnego w wodzie wynosi 1:1 do 1:2.
Korzystnie, peletka według wynalazku, jako polimer pokrywająco-uszczelniający zawiera glikol polietylenowy.
Korzystnie, peletka według wynalazku, zawiera:
a) 16,5-19% rdzeni cukrowych
b) 43-48% hydroksypropylometylocelulozy 2910 5 mPa-s, c ) 29-33% itrakonazolu; i
d) 5 do 6% glikolu polietylenowego 20000.
W innym aspekcie, wynalazek dotyczy postaci dawki farmaceutycznej zawieraj ącej peletki składające się centralnych, zaokrąglonych lub kulistych rdzeni pokrytych warstwą polimeru i itrakonazelem, która według wynalazku zawiera skuteczną przeciwgrzybiczo ilość wyżej określonych peletek.
Korzystną postacią dawki według wynalazku jest twarda żelatynowa kapsułka.
Sposób wytwarzania wyżej określonych peletek przez pokrywanie farmaceutycznie dopuszczalnych rdzeni polimerem i środkiem przeciwgrzybiczym, następnie suszenie i pokrywanie polimerem uszczelniającym, według wynalazku polega na tym, że:
(a) kulki cukrowe o średnicy 2i0-355 μιη (45-60 m6sh) pokrywa się rozpylając na nie roztwór itraadnazalu i polimeru rozpuszczalnego w wodzie, w rozpuszczalniku organicznym złożonym z chlorku metylenu i etanolu, w granulatorze ze złożem fluidalnym, wyposażonym we wkład Wurster (dolne roząylrniy);
b) suszy się powstałe pokryte rdzenie; i
c) wysuszone rdzenie pokrywa się powłoką rozpylając na nie roztwór polimeru pokrywaj ąco-uszczelniającego w rozpuszczalniku organicznym złożonym z chlorku metylenu i etanolu, w granulatowe ze złożem fluidalnym, wyposażonym we wkład Wurster (dolne roząylrniy).
Peletki, perełki lub rdzenie o wymiarach wspomnianych tutaj otrzymuje się przesiewając przez nominalne standardowe sita testowe, jak opisano w CRC Handbook, wydanie 64-te, str. F-114. Nominalne standardowe sita są określane przez standardowe wielkości mesk/szyrokość otworu (pm), DIN 4188 (mm), ASTM E 11-70 (Nr), Tyler® (mesh) lub BS 410 (mysk). W tym opisie i w zastrzeżeniach wielkości cząstek określono w odniesieniu do wielkości mesk/szycoaość otworu w jam i do odpowiadającego nr sita w normie ASTM E 11 -70.
Materiały odpowiednie do użycia jako rdzenie peletek według niniejszego wynalazku są różnorodne, pod warunkiem, że wspomniane materiały są akceptowalne farmaceutycznie i mają odpowiednie wymiary (około 45-60 mesh) i trwałość.
Przykładami takich materiałów są polimery np. żywice tworzyw sztucznych; substancje nieorganiczne, np. krzemionka, szkło, hydcoksyαpatyt, sole (chlorek sodu lub potasu, węglan wapnia lub magnezu) i podobne; substancje organiczne, np. węgiel aktywny, kwasy (cytrynowy, fumarowy, winowy, askorbinowy i podobne kwasy) i sacharydy i ich pochodne. Szczególnie odpowiednimi materiałami są sacharydy takie jak nuar'y, dligosanhacydy. polisacharydy i ich pochodne, na przykład glukoza, ramnoza, galaktoza, laktoza, sacharoza, mannit, sorbit, dekstryna, maltadeestr·yna, celuloza, celuloza miacoacystaliczea, kacboksymetylocyluloza sodowa, skrobie (z kukurydzy, ryżu, ziemniaków, pszenicy, tapioki) i podobne sacharyny.
Szczególnie korzystny materiał odpowiedni do użycia jako rdzenie peletek według niniejszego wynalazku stanowią kulki cukrowe o wymiarach 45-60 mesh (USP 22/NF XVII, p. 1989), składające się z 62,5-91,5% (wag.) sacharozy, a pozostałość stanowi skrobia i ewentualnie także dekstryny, kulki są farmaceutycznie obojętne. Zgodnie z powyższym, te rdzenie są też znane w technice jako obojętne pylytei.
190 566
Peletki otrzymane z cukrowych rdzeni 45-60 mesh zawierają w przybliżeniu, wagowo, w stosunku do całkowitego ciężaru peletki:
(a) 10 do 25% materiału rdzenia;
(b) 39 do 60% polimeru rozpuszczalnego w wodzie;
(c) 26 do 40% itrakonazolu; i (d) 4 do 7% polimeru do pokrycia uszczelniającego.
Rozpuszczalny w wodzie polimer w peletkach według niniejszego wynalazku jest polimerem o lepkości pozornej 1 do 100 mPa-s po rozpuszczeniu w postaci 2% wodnego roztworu w 20°C. Na przykład, rozpuszczalny w wodzie polimer wybiera się z grupy złożonej z
- alkiloceluloz takich jak metyloceluloza
- hydroksyalkiloceluloz takich jak hydroksymetyloceluloza, hydroksyetyloceluloza, hydroksypropyloceluloza i hydroksybutyloceluloza,
- hydroksyalkilowych alkiloceluloz takich jak hydroksyetylometyloceluloza i hydroksypropylometyloceluloza
- karboksyalkiloceluloz takich jak karboksymetyloceluloza,
- soli metali alkalicznych karboksymetyloceluloz takich jak karboksymetyloceluloza sodowa,
- karboksyalkiloalkiloceluloz takich jak karboksymetyloetyloceluloza,
- estrów karboksyalkilocelulozy
- skrobii
- pektyn takich jak karboksymetyloamylopektyna sodowa
- pochodnych chityny takich jak chitosan,
- polisacharydów takich jak kwas alginowy, jego sole z metalem alkalicznym i sól amonowa, karageny, galaktomannany, tragant, agar-agar, guma arabska, żywica guarowa i żywica ksantanowa,
- kwasów poliakrylowych i ich soli
- kwasów polimetakrylowych i ich soli, kopolimerów metakrylanu
- polialkoholu winylowego)
- poliwinylopirolidonu, kopolimerów poliwinylopirolidonu z octanem winylu,
- tlenków polialkenów takich jak tlenek polietylenu i tlenek polipropylenu i kopolimerów tlenku etylenu i tlenku propylenu.
Nie wymienione polimery, które są akceptowalne farmaceutycznie i mają odpowiednie właściwości fizykochemiczne, zgodnie z uprzednim określeniem, są również przydatne dla wytwarzania cząstek według niniejszego wynalazku.
Warstwa pokrywająca zawierająca lek obejmuje, korzystnie rozpuszczalny w wodzie polimer taki jak hydroksypropylometyloceluloza (Methocel®, Pharmacoat®, metakrylan (Eudragit E®), hydroksypropyloceluloza (Klucel®) lub poliwidon. Korzystnymi polimerami rozpuszczalnymi w wodzie są hydroksypropylometylocełulozy lub HPMC. Wspomniane HPMC posiadające metoksylowy stopień podstawienia od około 0,8 do około 2,5 i hydroksypropylowe molowe podstawienie od około 0,05 do około 3,0 są zwykle rozpuszczalne w wodzie. Metoksylowy stopień podstawienia dotyczy średniej liczby grup metyloeterowych na jednostkę bezwodńej glukozy w cząsteczce celulozy. Hydroksypropylowe molowe podstawienie dotyczy średniej liczby moli tlenku propylenu, które przereagowały z każdą jednostką bezwodnej glukozy w cząsteczce celulozy. Hydroksypropylometyloceluloza jest przyjętą w Stanach Zjednoczonych Ameryki Nazwą, dla hypromellozy (patrz Martindale, The Extra Pharmacopoeia, wydanie 29te, str*. 1435). Korzystnie stosuje się hydroksypropylometylocelulozę o małej lepkości, tj. około 5 mPa-s, np. hydroksypropylometylocelulozę 2910 5 mPa-s. W czterocyfrowej liczbie dwie pierwsze cyfry określają przybliżony procent grup metoksylowych, a trzecia i czwarta cyfra - przybliżony procent kompozycji grup hydroksypropoksylowych. 5 mPa-s jest wielkością wskazującą na pozorną lepkość 2% wodnego roztworu w 20°C.
Odpowiednie HPMC obejmują takie, których lepkość wynosi od około 1 do około 100 mPa-s, w szczególności od około 3 do około 15 mPa-s, korzystnie około 5 mPa-s. Najkorzystniejszym typem HPMC o lepkości 5 mPa-s jest dostępny handlowo HPMC 2910 5 mPa-s.
Środkiem przeciwgrzybiczym do stosowania jako lek we wspomnianej lękowej warstwie pokrywającej jest itrakonazol. Optymalne wyniki rozpuszczalności uzyskuje się, gdy
190 566 itrakonazol występuje jako dyspersja ciała stałego lub roztwór, co potwierdza różnicowa skaningowa kalorymetria.
Stosunek wagowy itrakonazol : polimer mieści się w zakresie 1:1 do 1:12, korzystnie 1:1 do 1:5. W przypadku itrakonazol : (HPMC 29105 mPa-s), wspomniany stosunek mieści się w zakresie od około 1:1 do około 1:2, a optymalnie wynosi około 1:1,5 (lub 2:3). Stosunek wagowy itrakonazolu do innych polimerów rozpuszczalnych w wodzie może określić specjalista w tej dziedzinie drogą bezpośrednich prób. Dolną granicę określają praktyczne przesłanki. Istotnie, przy danej skutecznej leczniczo ilości itrakonazolu (od około 50 mg do około 300 mg, korzystnie około 200 mg dziennie), dolną granicą stosunku określa maksymalna ilość mieszaniny, którą można przetworzyć w postać dawki o praktycznej wielkości. Gdy względna ilość polimeru rozpuszczalnego w wodzie jest zbyt duża, to absolutna ilość mieszaniny niezbędna dla osiągnięcia efektu leczniczego będzie zbyt duża, aby przetworzyć ją w jedną kapsułkę lub tabletkę. Kapsułki, na przykład, mają maksymalną objętość około 0,95 ml (rozmiar 00), a peletki mogą stanowić maksymalnie około 70% wagowo/objętościowo tej objętości, co odpowiada ciężarowi około 0,665 g. Zgodnie z powyższym, dolna granica stosunku ilości itrakonazolu do ilości hydroksypropylometylocelulozy wyniesie około 1:12 (50 mg itrakonazolu + 600 mg polimeru rozpuszczalnego w wodzie).
Z drugiej strony, jeśli stosunek jest zbyt wysoki, to ilość itrakonazolu jest względnie duża w porównaniu do ilości polimeru rozpuszczalnego w wodzie, a wtedy występuje ryzyko, że itrakonazol nie rozpuści się wystarczająco w polimerze rozpuszczalnym w wodzie, a więc nie uzyska się wymaganej biodostępności. Górną granicę 1: 1 określa fakt że powyżej tej granicy stwierdzono niecałkowite rozpuszczenie itrakonazolu w HPMC. Ocenia się, że górna granica 1: 1 może być zbyt nisko oszacowana dla poszczególnych polimerów rozpuszczalnych w wodzie. Można to łatwo ustalić lecz w powiązaniu z wymaganym czasem doświadczeń i dlatego dyspersje ciała stałego, w których stosunek lek : polimer jest większy niż 1:1 należy również traktować jako objęte zakresem niniejszego wynalazku.
Pokrywająca warstwa lękowa peletek, zgodnie z powyższym opisem, może również zawierać jedną lub więcej zarobek akceptowalnych farmaceutycznie, takich jak, na przykład, zmiękczacze, środki aromatyzujące, barwniki, środki konserwujące i podobne. Wspomniane zarobki powinny być obojętne, innymi słowy nie powinny ulegać żadnej degradacji lub rozkładowi w warunkach wytwarzania.
W bieżących preparatach itrakonazol : HPMC 2910 5 mPa-s ilość zmiękczacza jest korzystnie mała, rzędu 0% do 15% (wag.), korzystnie mniej niż 5% (wag.), najkorzystniej 0% (wag.). Z innymi polimerami rozpuszczalnymi w wodzie zmiękczacze można natomiast stosować w różnych, często większych ilościach. Odpowiednie zmiękczacze są akceptowalne farmaceutycznie i obejmują polialkohole o małym ciężarze cząsteczkowym, takie jak glikol etylenowy, glikol propylenowy, glikol 1,2-butylenowy, glikol styrenowy; glikole polietylenowe takie jak glikol dietylenowy, glikol trietylenowy, glikol tetraetylenowy; inne glikole polietylenowe o ciężarze cząsteczkowym mniejszym niż 1000 g/mol; glikole polipropylenowe o ciężarze cząsteczkowym mniejszym niż 200 g/mol; etery glikoli, takie jak eter monoizopropylowy glikolu monopropylenowego; eter monoetylowy glikolu propylenowego; eter monoetylowy glikolu dietylenowego; zmiękczacze typu estrów takie jak mleczan sorbitu, mleczan etylu, mleczan butylu, glikolan etylu, glikolan allilu; i aminy takie jak monoetanoloamina, dietanoloamina, trietanoloamina, monoizopropanoloamina; trietylenotetramina, 2-amino-2-metylo-1,3-propanodiol i podobne. Spośród nich korzystne są glikole polietylenowe o małym ciężarze cząsteczkowym, glikol etylenowy, glikole propylenowe o małym ciężarze cząsteczkowym i szczególnie glikol propylenowy.
Warstwę polimeru stanowiącą pokrycie uszczelniające stosuje się wobec rdzeni pokrytych lekiem, aby zapobiec zlepianiu się peletek, powodującemu niepożądany efekt towarzyszącego spadku rozpuszczalności i biodstępności.
Korzystnie stosuje się cienką warstwę glikolu polietylenowego (PEG), w szczególności glikolu polietylenowego 20000 (Macrogol 20000) jako pokrywająco-uszczelniającą warstwę polimeru. Korzystne peletki zawierają w przybliżeniu:
(a) 16,5 do 19% rdzenia cukrowego;
(b) 43 do 48% hydroksypropylometylocelulozy 2910 5 mPa-s;
190 566 (c) 29 do 33% itrakonazolu; i (d) 5 do 6% głikołu polietylenowego 20000.
Dodatkowo, peletki według niniejszego wynalazku mogą również zawierać różne dodatki, takie jak zagęszczacze, środki smarne, środki powierzchniowo czynne, konserwanty, środki kompleksujące i chelatujące, elektrolity i inne czynne składniki, np. środki przeciwzapalne, przeciwbakteryjne, dezynfekcyjne lub witaminy.
Peletki według niniejszego wynalazku można dogodnie przygotowywać w różnych postaciach dawki farmaceutycznej. Odpowiednie postacie dawki obejmują skuteczną przeciwgrzybiczo ilość peletek zgodnie z uprzednim opisem. Korzystnie, peletkami napełnia się kapsułki z twardej żelatyny, tak, aby postać dawki zawierała, na przykład, 100 lub 200 mg składnika czynnego. Na przykład, kapsułki z twardej żelatyny, rozmiar 00, są odpowiednie do przygotowania preparatu peletek zawierającego 29 do 33% wagowych itrakonazolu, równoważnych około 200 mg składnika czynnego.
Peletki według niniejszego wynalazku wytwarza się dogodnie w następujący sposób. Roztwór pokrycia lękowego przygotowuje się rozpuszczając w odpowiednim układzie rozpuszczalnikowym właściwe ilości itrakonazolu i polimeru rozpuszczalnego w wodzie. Odpowiedni układ rozpuszczalnikowy obejmuje mieszaninę chlorku metylenu i alkoholu, korzystnie etanolu, który może być skażony, na przykład butanonem. Wspomniana mieszanina powinna zawierać co najmniej 50% wagowych chlorku metylenu, działającego jako rozpuszczalnik substancji leku. Ponieważ hydroksypropylometyloceluloza nie rozpuszcza się całkowicie w chlorku metylenu, należy dodać co najmniej 10% alkoholu.
Korzystnie stosuje się względnie niski stosunek chlorku metylenu do alkoholu w roztworze pokrywającym, np. stosunek chlorek metylenu/etanol w zakresie od 75/25 (wag.) do 55/45 (wag.), w szczególności około 60/40 (wag.). Ilości ciał stałych, tj. itrakonazolu i polimeru rozpuszczalnego w wodzie, w roztworze pokrywającym, mieszczą się w zakresie od 7 do 10% (wag.), a korzystnie około 8,7%.
Proces powlekania lekiem (w skali przemysłowej) prowadzi się dogodnie w granulatorze ze złożem fluidalnym (np. typu Glatt WSG-30 lub GPCG-30), wyposażonym we wkład dolnego rozpylania (np. wkład l8 calowy Wurster). Proces w skali laboratoryjnej wykonuje się stosując typ Glatt WSG-1 z dolnym wkładem 152,4 mm (6 cali) Wurster. Parametry procesu zależą oczywiście od użytego urządzenia.
Wielkość rozpylania powinna być ściśle regulowana. Zbyt mała wielkość rozpylania może spowodować częściowe suszenie rozpyłowe roztworu pokrywającego i prowadzi do straty produktu. Zbyt duża wielkość rozpylania spowoduje nadmierne zwilżanie, a następnie aglomerację. Aglomeracja stanowi najpoważniejszy problem i dlatego należy początkowo stosować mniejsze wielkości rozpylania, a następnie zwiększać je w miarę postępowania procesu pokrywania i powiększania się peletek.
Ciśnienie rozpylającego powietrza, stosowane wobec roztworu pokrywającego leku również wpływa na wykonanie pokrycia. Niskie ciśnienie rozpylającego powietrza powoduje tworzenie się większych kropelek i zwiększoną tendencję występowania aglomeracji. Wysokie ciśnienie rozpylającego powietrza może zapewne spowodować ryzyko suszenia rozpyłowego roztworu leku lecz stwierdzono, że nie stanowi to problemu. Tak więc, ciśnienie rozpylającego powietrza może być ustawione na prawie maksymalnym poziomie.
Objętość powietrza fluidyzacyjnego można regulować za pomocą zaworu powietrza wylotowego w aparacie i należy ją ustalić w taki sposób, aby uzyskać optymalny obieg peletek; zbyt duża objętość powietrza będzie zakłócać obieg peletek z uwagi na przeciwprądowe strumienie powietrza powstające w aparacie. W niniejszym procesie uzyskano optymalne warunki otwierając zawór powietrza wylotowego na około 50% wartości maksymalnej i stopniowo zwiększając otwarcie do około 60% wartości maksymalnej w miarę postępowania procesu.
Proces pokrywania prowadzi się korzystnie stosując temperaturę powietrza wlotowego w zakresie od około 50°C do około 55°C. Wyższe temperatury mogą przyspieszyć proces lecz mają tę wadę, że odparowanie rozpuszczalnika jest zbyt gwałtowne i ciecz pokrywająca nie rozprowadza się równomiernie na powierzchni peletek, powodując powstanie lękowej warstwy pokrywającej o dużej porowatości. Gdy wzrasta objętość nasypowa peletek, rozpuszczanie się leku może znacznie zmniejszyć się, do nieakceptowalnego poziomu.
190 566
Oczywiście, optymalna temperatura procesu będzie też zależna od użytego urządzenia, rodzaju rdzenia i środka przeciwgrzybiczego, objętości wsadu, rozpuszczalnika i wielkości rozpylania.
Ustalenie parametrów dla uzyskania optymalnych wyników opisano bardziej szczegółowo w dalszym przykładzie. Stwierdzono, że prowadzenie procesu pokrywania w takich warunkach daje bardzo powtarzalne wyniki.
W celu zmniejszenia zawartości szczątkowego rozpuszczalnika w lękowej warstwie pokrywającej, rdzenie pokryte lekiem można dogodnie suszyć w dowolnym odpowiednim aparacie do suszenia. Dobre wyniki można osiągnąć stosując próżniową suszarkę bębnową pracującą w temperaturze od około 60°C do około 90°C, korzystnie około 80°C, pod zmniejszonym ciśnieniem w zakresie od około 150-400 mbar (15-40 kPa), korzystnie 200-300 mbar (20-30 kPa) przez co najmniej 24 godziny, korzystnie około 36 godzin. Próżniowa suszarka bębnowa dogodnie obraca się ze swą minimalną prędkością, np. 2 do 3 obr/min. Po wysuszeniu, rdzenie pokryte lekiem można przesiać. Pokrywająco-uszczelniającą warstwę polimerową stosuje się wobec rdzeni pokrytych lekiem w granulatorze ze złożem fluidalnym, z dolnym wkładem rozpylającym Wurster. Roztwór pokrycia uszczelniającego wytwarza się rozpuszczając właściwą ilość pokrywająco-uszczelniającego polimeru w odpowiednim układzie rozpuszczalnikowym. Taki układ jest np. mieszaniną chlorku metylenu i alkoholu, korzystnie etanolu, który może być skażony, na przykład, butanonem. Użyty stosunek chlorku metylenu do alkoholu może być podobny do stosunku użytego w procesie pokrywania lekiem, a więc znajduje się w zakresie od około 75/25 (wag.) do około 55/45 wag., a w szczególności wynosi około 60/40 (wag.). Ilość polimeru pokrywająco-uszczelniającego w rozpylanym roztworze pokrywająco-uszczelniającym znajduje się w zakresie od 7 do 12%o (wag.), a korzystnie wynosi około 10%. Rozpylany roztwór pokrywaj ąco-uszczelniający miesza się korzystnie podczas procesu pokrywania uszczelniającego. Parametr ustalony dla prowadzenia tego ostatniego etapu jest zasadniczo podobny do parametru ustalonego w procesie pokrywania lekiem. Właściwe warunki opisano bardziej szczegółowo w dalszym przykładzie.
Dalszy etap suszenia może być wymagany po naniesieniu polimerowej warstwy pokrywaj ąco-uszczelniającej. Nadmiar rozpuszczalników można łatwo usunąć podczas pracy aparatu przy zastosowanych parametrach przez około 5 do 15 minut po zakończeniu rozpylania.
Zarówno proces pokrywania lekiem jak i proces pokrywająco-uszczelniajacy prowadzi się korzystnie w atmosferze obojętnej np. azotu. Urządzenie do pokrywania powinno być korzystnie uziemnione i zaopatrzone we właściwy układ odzyskiwania rozpuszczalnika zawierający skuteczny układ skraplania.
Peletki pokryte lekiem i warstwą uszczelniającą umieszcza się w kapsułkach z twardej żelatyny stosując typowe automatyczne maszyny do napełniania kapsułek. Odpowiednie urządzenia uziemniąjące i dejonizujące mogą skutecznie zapobiec powstawaniu ładunków elektrostatycznych.
Prędkość napełniania kapsułek może mieć wpływ na rozkład ciężaru i powinna być kontrolowana. Dobre wyniki uzyskuje się stosując około 75% do 85% maksymalnej prędkości urządzenia, a w wielu przypadkach pracuje się z pełną prędkością.
Postacie dawek farmaceutycznych, dla podawania doustnego, takie jak tabletki, są także przewidziane. Można je wytwarzać tradycyjną techniką tabletkowania, przy użyciu tradycyjnych składników łub zarobek i tradycyjnych maszyn tabletkujących. Dodatkowo, można je wytwarzać małym kosztem. Kształt tabletek może być okrągły, owalny lub wydłużony. Dla ułatwienia połykania dużych postaci dawek przez pacjenta, korzystne jest nadanie tabletkom właściwego kształtu. Tabletki, które można wygodnie połykać są więc korzystnie raczej kształtu wydłużonego niż okrągłego. Szczególnie korzystne są tabletki spłaszczone, dwustronnie wypukłe. Zgodnie z dalszą szczegółową dyskusją, warstwa pokrywająca tabletkę również ułatwia jej połykanie.
Tabletki zapewniające natychmiastowe uwalnianie środka przeciwgrzbiczego po spożyciu doustnym i odznaczające się dobrą biodostępnością są zbudowane w taki sposób, że tabletki rozpadają się gwałtownie w żołądku (natychmiastowe uwalnianie) i uwolnione cząstki pozostają oddzielone od siebie, a więc nie zachodzi ich koalescencja, uzyskuje się duże stężenia miejscowe środka przeciwgrzybiczego i szansę, że lek wytrąci się (biodostępność). Pożą10
190 566 dany efekt można uzyskać rozdzielając wspomniane cząstki równomiernie w mieszaninie środka powodującego rozpad i eoąciaCczalniea.
Odpowiednimi środkami powodującymi rozpad są takie, które mają duży współczynnik rozszerzalności. Przykładami takich środków są hyOrofilowa, nierozpuszczalne lub słabo rozpuszczalne w wodzie usieciowane polimery, takie jak crospovidona (usiaciowene poliwinylopirolidgn) i croscarmallose (usieciowana karbgesemetylocaluloąa sodowa). Ilość środka rozpadowego w tabletkach z natychmiastowym uwalnianiem według yiyiejssego wynalazku zawiera się korzystnie w zαkeasie od około 3 do około 15% (wag.), korzystnie około 7 do 9%, w szczególności około 8,5% (wag.). Ta ilość może być większa niż zwykle w tabletkach, aby zapewnić, że cząstki są rozproszone w dużej objętości w treści żołądka po spożyciu. Środki rozpadowe ze swej natury wzmacniają preparaty o przedłużonym uwalnianiu jeśli są stosowane w dużych ilościach, a więc korzystne jest ich roąciećczayie obojętną substancją zwaną rozciaćcąαlnikiem lub yaparniaczem.
Różnorodne materiały można stosować jako rozcieńczalniki lub napałniαcze. Przykładami są: suszona rozpyłowo lub bezwodna laktoza, sacharoza, dekstroza, mannit, sorbit, skrobia, celuloza (np. mikeokeysaaliczya celuloza Ayicel™), dwuwodny lub bezwodny dwuzasadowy fosforan wapnia i inne znane w tej dzieOzinia i ich mieszaniny. Korzystna jest handlowa, suszona rozpełowo mieszanina jednowodyej laktozy (75%) z mikeoeeystaliczna celulozą (25%), dostępna handlowo jako Microcelac™. Ilość rozcieńczalnika lub napałniαcza w tabletkach zawiera się dogodnie w zakresie od około 20% do około 40% (wag.), a korzystnie w zakresie od około 25% do około 32% (wag.).
Tabletka może zawierać różne, jedną lub więcej innych tradycyjnych zarobek, takich jak środki wiążące, środki buforujące, smary, środki poślizgowe, zagęszczacze, środki słodzące, aromatyzujące i barwniki. Niektóre zarobki służą różnym celom.
Smary i środki poślizgowe można stosować do wytwarzania niektórych postaci dawki, a zwykle stosuje się je do wytwarzania tabletek. Przykładami smarów i środków poślizgowych są uwodornione oleje roślinne, np. uwodorniony olej baoąłniαny, stearynian magnezu, kwas stearynowy, siarczan sodooolaurylooy, siarczan magnezowolaιeylgwy, krzemionka koloidalna, talk, ich mieszaniny i inne znane w tej dziadziyia. Interesującymi smarami i środkami poślizgowymi są: stearynian, magnezu i mieszaniny st.aαreyiαyu magnezu z krzemionką koloidalną. Korzystnym smarem jest uwodorniony olej roślinny typu I (mikroyizowαye), a najkorzystniejszym jest uoodorniony, dezodolyzowany olej bawełniany (dostępny handlowo z firmy Karlshamys jako Akofine NF™ (zwany uprzednio Starotax™). Smary i środki poślizgowe zwykle stanowią 0,2 do 7% całkowitego ciężaru tabletki.
Inne zarobki takie jak środki barwiące i pigmenty można również dodawać do tabletek według niniejszego wynalazku. Środki barwiące i pigmenty zawierają dwutlenek tytanu i barwniki odpowiednie dla żywności. Środek barwiący jest nieobowiązkowym składnikiem tabletki według niniejszego wynalazku lecz jeśli jest użyty, to jego zawartość wynosi do 3,5% w stosunku do całkowitego ciężaru tabletki.
Substancje aromatyzujące są nieobowiązkowe w kompozycji i można je wybrać spośród syntetycznych olejków smakowych i zapachowych, substancji aromatyzujących lub naturalnych olejków, ekstraktów z liści, kwiatów, owoców roślin itd. i ich kombinacji. Mogą obejmować olejek cynamonowy, olejek wimergrinowy, olejki mięty pieprzowej, olejek bayowy, olejek anyżkowy, eukaliptusowy, tymiankowy. Użyteczne są także jako substancje smakowe: wanilia, olejek cytrusowy, obejmujący cytrynę, pomarańczę, winogrono, limę i grapefruit i esencje owocowe obejmujące jabłko, banan, gruszkę, brzoskwinię, truskawkę, poziomkę, wiśnię, śliwkę, ananas, morelę itd. Ilość substancji aromatyzującej zależy od szeregu czynników włącznie z pożądanym efektem organoleptycznym. Zwykle, substancja aromatyzująca występuje w ilości od około 0% do około 3% (wag.)
Zgodnie z wiedzą w tej dziedzinie, mieszanki do tabletkowania są granulowane na sucho lub na mokro przed tabletkowaniem. Proces tabletkowania jest poza tym typowy i łatwo realizowany przez tworzenie tabletki z pożądanej mieszanki lub mieszaniny składników, o właściwym kształcie, przy zastosowaniu typowej prasy tabletkującej.
Tabletki według niniejszego wynalazku mogą być następnie pokryte warstewką dla poprawy smaku, ułatwienia połykania i atrakcyjnego wyglądu. Znane są liczne polimerowe ma190 566 teriały do powlekania. Korzystnym materiałem do powlekania jest hydroksypropylometyloceluloza HPMC, szczególnie HPMC 2910 5 mPa-s. Inne odpowiednie polimery do powlekania można tu również stosować, włącznie z hydroksypropylocelulozą i kopolimerami akrylanów i metakrylanów. Oprócz polimeru do powlekania, warstewka powlekająca może także zawierać zmiękczacz (np. glikol propylenowy) i nieobowiązkowo pigment (np. dwutlenek tytanu). Zawiesina do powlekania może też zawierać talk jako środek przeciwadhezyjny. W tabletkach 0 natychmiastowym uwalnianiu według wynalazku, warstewka powlekająca jest mała i jako składnik ciężaru stanowi mniej niż około 3,5% (wag.) całkowitego ciężaru tabletki.
W korzystnych postaciach dawki ciężar cząstek znajduje się w zakresie od 40% do 60% całkowitego ciężaru całej postaci dawki, ciężar rozcieńczalnika jest w zakresie od 20 do 40%, a ciężar środka rozpadowego jest w zakresie od 3 do 10%, pozostałość stanowi jedna lub więcej zarobek opisanych powyżej.
Jako przykład doustnej postaci dawki zawierającej 200 mg itrakonazolu, podaje się następującą recepturę:
- kuleczki cukrowe 250-355 pm (45-60 mesh) (265 mg)
- itrakonazol (200 mg)
- HPMC 2910 5 mPa-s (200 mg)
- mikrokrystaliczna celuloza (529 mg)
- uwodorniony olej roślinny Typ I mikronizowany (6 mg).
Stosując parametry procesu opisane powyżej, można uzyskać wygodny, powtarzalny sposób wytwarzania peletek zawierających rdzeń o wymiarach 45-60 mesh, warstwę pokrycia lekiem zawierającą środek przeciwgrzybiczy i rozpuszczalny w wodzie polimer i cienką polimerową warstwę pokrywaj ąco-uszczelniającą. Badania farmakokinetyczne wykazały, że otrzymane w taki sposób peletki odznaczają się wspaniałą rozpuszczalnością i właściwościami biodostępności.
Korzystnymi postaciami dawki, według niniejszego wynalazku, są takie, w których co najmniej 85% dostępnego itrakonazolu rozpuszcza się w ciągu 60 minut, gdy postać dawkowania równoważną 200 mg itrakonazolu bada się jak podano zgodnie z testem USP<711> w aparacie USP-2 do rozpuszczania w warunkach co najmniej tak wymagających jak następujące: 900 ml sztucznego soku żołądkowego (1,8 g NaCl, 6,3 ml stężonego HC1 i 9 g polisorbinianu 20, rozcieńczone wodą destylowaną do 900 ml), 37°C, łopatki obracające się z prędkością 100 obr/min. Kapsułki zgodne z uprzednią definicją mają wartość Q > 85% (60'). Korzystnie, kapsułki według niniejszego wynalazku będą rozpuszczać się szybciej i posiadać wartość Q > 85% (30').
Niniejszy wynalazek dotyczy również ulepszonego sposobu pomiaru wielkości rozpuszczania preparatów peletek, znamiennego tym, że środowisko rozpuszczania zawiera około 1% (w/o) niejonowego środka powierzchniowo czynnego o małym ciężarze cząsteczkowym, takiego jak polisorbinian 20. Zaleta tych zmodyfikowanych środowisk rozpuszczania w porównaniu ze środowiskami rozpuszczania znanymi dotychczas polega na tym, że nieoczekiwanie uzyskuje się znacznie większą korelacje pomiędzy parametrami farmakokinetycznymi, obliczonymi z doświadczeń in vivo, z danymi rozpuszczania in vitro.
W badaniu porównano szereg partii naszych własnych preparatów peletek, zarówno znanych jak i nowych oraz wiele nieautoryzowanych skopiowanych preparatów peletek.
Gdy wielkość rozpuszczania w sztucznym soku żołądkowym (1,8 NaCl, 6,3 ml stężonego HC1, rozcieńczone wodą destylowaną do 900 ml) tych preparatów porównano ze zmierzonymi stosunkami AUC (pole pod krzywą - wskaźnik biodostępności) i stosunkami Cm (maksymalny poziom w osoczu), to współczynniki korelacji wynosiły odpowiednio 0,900 (AUC) i 0,8913 (CmŁX) w nowym sposobie te współczynniki korelacji wynosiły odpowiednio 0,957 (AUC) i 0,9559 (Cmax).
Ponadto, niniejszy wynalazek dotyczy opisanych uprzednio peletek, które używa się do wytworzenia farmaceutycznej postaci dawki dla podawania doustnego pacjentowi cierpiącemu na zakażenie grzybicze, przy czym taką pojedynczą postać dawki podaje się raz dziennie wspomnianemu pacjentowi.
Niniejszy wynalazek dotyczy też użycia peletek, zgodnie z uprzednim opisem, do wytwarzania farmaceutycznej postaci dawki do podawania doustnego pacjentowi cierpiącemu na
190 566 zakażenie grzybicze, przy czym taką pojedynczą postać dawki podaje się raz dziennie wspomnianemu pacjentowi.
Przykład
Następujące procesy powlekania prowadzi się w małym aparacie o ograniczonej wydajności. Proces przerywa się więc mniej więcej w połowie, aby podzielić materiał na dwie równe porcje, które następnie przetwarza się oddzielnie. Oczywiście w dużym aparacie, odpowiednim dla przemysłowej skali wytwarzania, proces nie musi być przerywany i procesy powlekania można prowadzić w jednym etapie.
a) Rozpylany roztwór itrakonazolu l
Naczynie ze stali nierdzewnej (15 1) napełnia się chlorkiem metylenu (6,383 kg) i etanolem (4,255 kg) poprzez filtr (5 ni). Dodaje się, mieszając, itcαedeazal (370 g) i kydrokoyproąylometylocelulozę 2910 5 mPa-s (555 g). Mieszanie prowadzi się dalej aż do całkowitego rozpuszczenia.
b) Rozpylane roztwory itrakonazolu 2 i 3
Naczynie ze stali nierdzewnej (10 1) napełnia się chlorkiem metylenu (5,434 kg) i etanolu (3,623 kg) poprzez filtr (5 μ). Dodaje się, mieszając, itrakonazol (315 g) i hydroksyprapylometylocylulozę 2910 5 mPa.s (472,5 g). Mieszanie rozpylanego roztworu itraeonazolu 2 prowadzi się dalej aż do całkowitego rozpuszczenia. Proces powtarza się dla rozpylanego roztworu itrakonazolu 3.
c) Rozpylane roztwory uszczelniająco-pokrywające 1 i 2
Naczynie ze stali nierdzewnej (5 1) napełnia się chlorkiem metylenu (472,5 g) i etanolem (315 g), mieszając. Dodaje się glikol polietylenowy 20000 (Macrogol 20000) (87,5 g) i miesza się roztwór 1 aż do uzyskania jednorodności. Roztwory 2 i 3 przygotowuje się w identyczny sposób.
d) Proces pokrywania lekiem
Do granulatom ze złożem fluidalnym (Glatt, type WSG 1) wyposażonego w 6 calowy wkład Wurster (dolne rozpylanie) wprowadza się kulki cukrowe 250-355 nm. (45-60 mesh) (575 g). Kulki ogrzewa się suchym powietrzem do około 50°C. Objętość powietrza fluidalnego reguluje się otwarciem wylotowego zaworu powietrza w przybliżeniu na 45% wartości maksymalnej. Następnie rozpyla się roztwór itrakoeαjolu 1 na kulki poruszające się w aparacie. Roztwór rozpyla się z wydajnością około 15 g-min1 przy ciśnieniu atomizujanygo powietrza około 1,9-2,0 bar (0,19-0,2 MPa). Po zakończeniu procesu rozpylania suszy się pokryte kulki przepuszczając w dalszym ciągu suche powietrze o temperaturze 60°C przez około 2 minuty. Następnie pozostawia się pokryte Ι^ηιΐ^^ί do ochłodzenia w aparacie, działając suchym powietrzem o temperaturze 20-25°C przez około 10 do 20 minut. Aparat opróżnia się, częściowo pokryte lekiem kulki zbiera się i dzieli na dwie równe części, każda po około 730 g.
Aparat napełnia się częścią 1 kulek częściowo ąokcytynk lekiem. Kulki ogrzewa się suchym powietrzem o temperaturze około 50°C. Objętość powietrza fluidalnego reguluje się otwarciem wylotowego zaworu powietrza na około 45% wartości maksymalnej. Następnie rozpyla się roztwór itrakonazolu 2 na kulki poruszające się w aparacie. Roztwór rozpyla się z wydajnością około 15 g-min przy ciśnieniu atomizującego powietrza około 1,9-2,0 bar (0,19-0,2 MPa). Po zakończeniu procesu rozpylania suszy się pokryte kulki przepuszczając w dalszym ciągu suche powietrze o temperaturze 60°C przez około 2 minuty. Następnie pozostawia się pokryte kulki do ochłodzenia w aparacie działając suchym powietrzem o temperaturze 20-25°C przez około 10 do 20 minut. Aparat opróżnia się, całkowicie pokryte kulki zbiera i przechowuje w bębnie ze stali nierdzewnej.
Część 2 częściowo pokrytych kulek przekształca się w taki sam sposób przy pomocy rozpylanego roztworu itrakonazolu 3 otrzymując kulki całkowicie pokryte lekiem.
e) Suszenie międzyoperacyjne
W celu zminimalizowania zawartości resztkowych rozpuszczalników, pokryte kulki poddaje się następnie etapowi suszenia. Pokryte kulki suszy się przez 24 godziny w temperaturze około 80°C, pod ciśnieniem około 200-300 mbar (20-30 kPa). Wysuszone pokryte kulki przesiewa się przez sito (Sweco SWU; szerokość otworu sita 0,75 mm) w celu usunięcia aglomeratów (około 300 g), otrzymując około 2,594 kg peletek, które znów dzieli się na dwie równe części.
190 566
f) Proces pokrywania uszczelniającego
Część 1 wysuszonych pokrytych kulek wprowadza się ponownie do granulatora ze złożem fluidalnym wyposażonego we wkład Wurster i ogrzewa suchym powietrzem o temperaturze około 50°C. Rozpylany roztwór pokrywająco-uszczelniający 1 rozpyla się następnie na pokryte kulki poruszające się w aparacie. Roztwór rozpyla się z wydajnością około 15 £-m:n‘ , pod ciśnieniem atonizującego powietrza około 1,6 bar (0,16 MPa). Po zakończeniu procesu rozpylania suszy się peletki stosując następnie suche powietrze o temperaturze 60°C przez 4 minuty. Następnie pozostawia się pokryte kulki do ochłodzenia w aparacie działając suchym powietrzem o temperaturze 20-25°C przez około 5 do 15 minut. Peletki usuwa się z aparatu i przechowuje w odpowiednich pojemnikach. Cześć 2 wysuszonych pokrytych kulek pokrywa się uszczelniające przy pomocy rozpylanego roztworu pokrywająco-uszczelniającego 2 w identyczny sposób.
g) Napełnianie kapsułek
Peletkami pokrytymi lekiem napełnia się kapsułki z twardej żelatyny (rozmiar 00) stosując typowe automatyczne maszyny do napełniania kapsułek (np. model GFK=1500, Hóffliger and Karg. Niemcy). Dla uzyskania kapsułek z dobrym rozkładem ciężaru zmniejsza się prędkość napełniania kapsułek do około 75-85% prędkości maksymalnej. Każda kapsułka otrzymuje w przybliżeniu 650 mg peletek, równoważne około 200 mg itrakonazolu. Stosując opisane powyżej parametry procesu otrzymuje się kapsułki z twardej żelatyny, każda zawierająca 200 mg itrakonazolu, spełniające wszelkie wymagania, w szczególności parametry rozpuszczalności .
h) Właściwości rozpuszczalności ,
Badania rozpuszczalności in vitro wykonano z preparatem kapsułki 200 mg. Środowiskiem było 900 ml sztucznego soku żołądkowego (1,8 g NaCl, 6,3 ml stężonego HCl i 9 g polisorbinianu 20, rozcieńczone wodą destylowaną do 900 ml) w 37°C w Aparacie 2 (UPS 23, <711> Rozpuszczalność, str. 1791-1793), (łopatki, 100 obr/min). Uzyskano następujące wyniki.
| Czas (min) | Obliczone stężenie (% wag.) dawki czynnej | ||||||
| Próbka 1 | Próbka 2 | Próbka 3 | Próbka 4 | Próbka 5 | Próbka 6 | Średnio | |
| 0 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 |
| 5 | 13,23 | 9,95 | 11,41 | 10,87 | 10,90 | 12,68 | 11,51 |
| 15 | 62,55 | 57,38 | 71,55 | 62,37 | 55,44 | 64,62 | 62,32 |
| 30 | 104,13 | 95,36 | 106,20 | 100,13 | 106,52 | 98,28 | 101,77 |
| 45 | 108,27 | 99,54 | 108,59 | 101,25 | 108,99 | 101,43 | 104,68 |
| 60 | 108,18 | 22,02 | 108,36 | ^^1,34 | 108,45 | 101,97 | 104,57 |
i) Wytwarzanie tabletek
Zgodnie z uprzednio opisaną procedurą wytworzono partię peletek o stosunku wagowym (itrakonazol) : (HPMC2910 5 m Pa-s) =1:1. 665 mg peletek (zawierających 265 mg kulki cukrowe 250-355 mn; 200 mg rtakkonzoolu i 200 mg polimeru) zmiesaano z 529 mg mikrokrystalicznej celulozy i 6 mg uwodornionego oleju roślinnego typu I (mikronizowaoego) i prasowano na urządzeniu EKenterpress Courtoie 27.
Zastosowano formę 20 mm x 9,5 mm, owalną, o polu powierzchni = 167,26 mmi, przy ciśnieniu prasowania 2700 kg/cnW, otrzymując tabletkę o nominalnym ciężarze 1200 mg i twardości 10,2 DaN. Tak wytworzona tabletka rozkłada się w czasie krótszym niż 2 minuty.
190 566
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz Cena 4,00 zł.
Claims (9)
- Zastrzeżenia patentowe1. Peletka, zawierająca rdzeń pokryty itrakonazolem i polimerem, składająca się z:a) centralnego, zaokrąglonego lub kulistego rdzenia;b) warstwy pokrywającej polimeru rozpuszczalnego w wodzie i itrakonazolu, orazc) warstwy polimeru pokrywająco-uszczelniającego, znamienna tym, że rdzeń ma średnicę 250-355 ąm (sito 45-60 mesh).
- 2. Peletka według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera wagowo, w stosunku do całkowitego ciężaru peletki:a) 10-:25% materiału rdzenia;b) 39-60% polimeru rozpuszczalnego w wodziec) 26-40% itrakonazolu; id) 4 do 7% polimeru pokrywająco-uszczelniającego.
- 3. Peletka według zastrz. 2, znamienna tym, jako rozpuszczalny w wodzie polimer zawiera hydroksypropylometylocelulozę.
- 4. Peletka według zastrz. 3, znamienna tym, że stosunek wagowy itrakonazolu do polimeru rozpuszczalnego w wodzie wynosi 1:1 do 1:2.
- 5. Peletka według zastrz. 2, znamienna tym, że jako polimer pokrywająco-uszczelniający zawiera glikol polietylenowy.
- 6. Peletka według zastrz. 3, znamienna tym, że zawiera:a) 16,5-19% rdzeni cukrowychb) 43-48% hydroksypropylometylocelulozy 2910 5 mPa^s,c) 29-33% itrakonazolu; id) 5 do 6% glikolu polietylenowego 20000.
- 7. Postać dawki farmaceutycznej zawierająca peletki składające się centralnych, zaokrąglonych lub kulistych rdzeni pokrytych warstwą polimeru i itrakonazelem, znamienna tym, że zawiera skuteczną przeciwgrzybiczo ilość peletek określonych w zastrz. 1.
- 8. Postać dawki według zastrz. 7, znamienna tym, że postacią dawki jest twarda żelatynowa kapsułka.
- 9. Sposób wytwarzania peletek określonych w zastrz. 1 przez pokrywanie farmaceutycznie dopuszczalnych rdzeni polimerem i środkiem przeciwgrzybiczym, następnie suszenie i pokrywanie polimerem uszczelniającym, znamienny tym, że (a) kulki cukrowe o średnicy 250-355 pm (45-60 mesh) pokrywa się rozpylając na nie roztwór itrakonazolu i polimeru rozpuszczalnego w wodzie, w rozpuszczalniku organicznym złożonym z chlorku metylenu i etanolu, w granulatorze ze złożem fluidalnym, wyposażonym we wkład Wurster (dolne rozpylanie);(b) suszy się powstałe pokryte rdzenie; i c) wysuszone rdzenie pokrywa się powłoka rozpylając na nie roztwór polimeru pokrywająco-uszczelniającego w rozpuszczalniku organicznym złożonym z chlorku metylenu i etanolu, w granulatorze ze złożem fluidalnym, wyposażonym we wkład Wurster (dolne rozpylanie).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP97200914 | 1997-03-26 | ||
| PCT/EP1998/001773 WO1998042318A1 (en) | 1997-03-26 | 1998-03-18 | Pellets having a core coated with an antifungal and a polymer |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL335542A1 PL335542A1 (en) | 2000-04-25 |
| PL190566B1 true PL190566B1 (pl) | 2005-12-30 |
Family
ID=8228147
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL98335542A PL190566B1 (pl) | 1997-03-26 | 1998-03-18 | Peletka, zawierająca rdzeń pokryty itrakonazolem i polimerem i sposób jej wytwarzania oraz postać dawki farmaceutycznej |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0969821B1 (pl) |
| JP (1) | JP3608800B2 (pl) |
| KR (1) | KR100520936B1 (pl) |
| CN (1) | CN1206984C (pl) |
| AP (1) | AP1227A (pl) |
| AT (1) | ATE241969T1 (pl) |
| AU (1) | AU734248B2 (pl) |
| BG (1) | BG64434B1 (pl) |
| BR (1) | BR9806174A (pl) |
| CA (1) | CA2269501C (pl) |
| CY (1) | CY2384B1 (pl) |
| CZ (1) | CZ295502B6 (pl) |
| DE (1) | DE69815316T2 (pl) |
| DK (1) | DK0969821T3 (pl) |
| EE (1) | EE03904B1 (pl) |
| ES (1) | ES2201485T3 (pl) |
| HK (1) | HK1022840A1 (pl) |
| HU (1) | HU224217B1 (pl) |
| ID (1) | ID21477A (pl) |
| IL (1) | IL129575A (pl) |
| NO (1) | NO325102B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ335364A (pl) |
| OA (1) | OA11162A (pl) |
| PL (1) | PL190566B1 (pl) |
| PT (1) | PT969821E (pl) |
| RU (1) | RU2218153C2 (pl) |
| SI (1) | SI0969821T1 (pl) |
| SK (1) | SK284813B6 (pl) |
| TR (1) | TR199900990T2 (pl) |
| UA (1) | UA60318C2 (pl) |
| WO (1) | WO1998042318A1 (pl) |
Families Citing this family (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000003697A1 (en) * | 1998-07-17 | 2000-01-27 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pellets having a core coated with an antifungal and a polymer |
| ES2157731B1 (es) * | 1998-07-21 | 2002-05-01 | Liconsa Liberacion Controlada | Preparacion farmaceutica oral de un compuesto de actividad antifungica y procedimiento para su preparacion. |
| CN1156461C (zh) | 1999-03-24 | 2004-07-07 | R·P·希拉技术股份有限公司 | 改良的水溶性药物制剂 |
| KR100432949B1 (ko) * | 2000-06-13 | 2004-05-31 | 코오롱제약주식회사 | 생체이용율이 향상된 이트라코나졸의 분립체 조성물과이를 이용한 이트라코나졸 제제 및 그 제조방법 |
| US6663897B2 (en) * | 2001-02-06 | 2003-12-16 | Dsm Ip Assets B.V. | Oral itraconazole formulations and methods of making the same |
| SI1370543T1 (sl) | 2001-02-14 | 2007-04-30 | Tibotec Pharm Ltd | Sirokospektralni 2-(substituirani-amino)-benzotiazol sulfonamidni inhibitorji HIV proteaze |
| EE05384B1 (et) | 2001-04-09 | 2011-02-15 | Tibotec�Pharmaceuticals�Ltd. | LaiaspektrilisedÁ2-(asendatudÁamino)bensoksasoolsulfoonamiididÁkuiÁHIVÁproteaasiÁinhibiitorid,ÁnendeÁkasutamine,ÁfarmatseutilineÁkompositsioonÁjaÁmeetodÁretroviiruseÁreplikatsiooniÁinhibeerimiseks |
| CZ304524B6 (cs) | 2001-05-11 | 2014-06-18 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Derivát 2-aminobenzoxazolsulfonamidu, farmaceutická kompozice s jeho obsahem a léčivo pro léčení infekce retroviry |
| AU2002317063A (en) * | 2001-06-12 | 2002-12-23 | Smartrix Technologies Inc | Itraconazole granulations: pharmaceutical formulations for oral administration and method of preparing same |
| US8071133B2 (en) | 2001-08-20 | 2011-12-06 | Stiefel Laboratories, Inc. | Oral dosage forms of water insoluble drugs and methods of making the same |
| PL216539B1 (pl) | 2001-12-21 | 2014-04-30 | Tibotec Pharm Ltd | Związki fenylosulfonylowe i zastosowanie związków fenylosulfonylowych |
| MY142238A (en) | 2002-03-12 | 2010-11-15 | Tibotec Pharm Ltd | Broadspectrum substituted benzimidazole sulfonamide hiv protease inhibitors |
| ES2292976T3 (es) | 2002-05-17 | 2008-03-16 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Inhibidores de amplio espectro de tipo bencisoxazol-sulfonamida sustituida de la proteasa del vih. |
| MXPA05001792A (es) | 2002-08-14 | 2005-04-25 | Tibotec Pharm Ltd | Oxindolsulfonamida sustituida como inhibidores de proteasa de virus de inmunodeficiencia humana de amplio espectro. |
| KR100557680B1 (ko) * | 2002-11-23 | 2006-03-07 | 한국유나이티드제약 주식회사 | 이트라코나졸의 용해도 개선을 위한 펠렛제제 및 그제조방법 |
| DE60312636T3 (de) * | 2003-01-14 | 2014-12-24 | Acino Pharma Ag | Bioaequivalente Zusammensetzung in der Form einer festen Dispersion enthaltend Itraconazol und ein hydrophiles Polymer |
| SI1438960T2 (sl) * | 2003-01-14 | 2013-04-30 | Cimex Pharma Ag | Sestavek itrakonazola, dispergiranega v hidrofilnem polimeru, z izboljšano biorazpoložljivostjo |
| MXPA06001401A (es) * | 2003-08-06 | 2006-05-19 | Nirmal Mulye | Composicion farmaceutica que contiene farmaco soluble en agua. |
| SG145742A1 (en) | 2003-09-11 | 2008-09-29 | Tibotec Pharm Ltd | Entry inhibitors of the hiv virus |
| EP1568369A1 (en) | 2004-02-23 | 2005-08-31 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of meloxicam for the treatment of respiratory diseases in pigs |
| AR048650A1 (es) | 2004-05-04 | 2006-05-10 | Tibotec Pharm Ltd | Derivados de (1,10b-dihidro-2-(aminocarbonil-fenil)-5h-pirazolo[1,5 c][1,3]benzoxazin-5-il)fenil metanona como inhibidores de la replicacion viral del vih |
| EP2422780A1 (en) | 2004-05-07 | 2012-02-29 | Sequoia Pharmaceuticals, Inc. | Resistance-repellent retroviral protease inhibitors |
| CA2564027A1 (en) | 2004-05-17 | 2005-11-24 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | 1-heterocyclyl-1,5-dihydro-pyrido[3,2-b]indol-2-ones |
| BRPI0511173A (pt) | 2004-05-17 | 2007-12-04 | Tibotec Pharm Ltd | 1-fenil-1,5-diidro-pirido-(3,2b)indol-2-onas substituìdas nas posições 6,7,8,9, de utilidade como agentes farmacêuticos antiinfecciosos |
| AR052304A1 (es) | 2004-05-17 | 2007-03-14 | Tibotec Pharm Ltd | Compuestos 1,5- dihidro - pirido (3,2-b ) indol-2-onas4- sustituidos, composicion farmaceutica y proceso de preparacion del compuesto |
| WO2007113290A1 (en) | 2006-04-03 | 2007-10-11 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Hiv inhibiting 3,4-dihydro-imidazo[4,5-b]pyridin-5-ones |
| JP2010502591A (ja) * | 2006-09-04 | 2010-01-28 | パナセア バイオテック リミテッド | プログラム可能な浮揚性送達技術 |
| KR100809903B1 (ko) * | 2006-09-05 | 2008-03-06 | 주식회사유한양행 | 안정화된 클로피도그렐-함유 입자, 그의 제조방법, 및 이를포함하는 약학 조성물 |
| CN101283984B (zh) * | 2007-04-12 | 2010-05-26 | 永胜药品工业股份有限公司 | 高生物使用率的经杀真菌剂和聚合物涂覆的核心微粒状物 |
| JP2008280254A (ja) * | 2007-05-08 | 2008-11-20 | Everest Pharm Industrial Co Ltd | 生体に使用される比率が高い、殺菌剤と重合物を塗粧してる核心微粒状物 |
| US8313527B2 (en) | 2007-11-05 | 2012-11-20 | Allergan, Inc. | Soft prosthesis shell texturing method |
| AU2008329677B2 (en) | 2007-11-28 | 2015-02-19 | Sequoia Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting cytochrome P450 2D6 |
| US8906647B2 (en) | 2008-02-21 | 2014-12-09 | Sequoia Pharmaceuticals, Inc. | Diamide inhibitors of cytochrome P450 |
| US9050184B2 (en) | 2008-08-13 | 2015-06-09 | Allergan, Inc. | Dual plane breast implant |
| US8877822B2 (en) | 2010-09-28 | 2014-11-04 | Allergan, Inc. | Porogen compositions, methods of making and uses |
| US9205577B2 (en) | 2010-02-05 | 2015-12-08 | Allergan, Inc. | Porogen compositions, methods of making and uses |
| US9138309B2 (en) | 2010-02-05 | 2015-09-22 | Allergan, Inc. | Porous materials, methods of making and uses |
| SG174658A1 (en) | 2010-04-01 | 2011-10-28 | Theravida Inc | Pharmaceutical formulations for the treatment of overactive bladder |
| DK2569021T3 (en) * | 2010-05-11 | 2017-04-10 | Allergan Inc | POROGENE COMPOSITIONS, PROCEDURES FOR MANUFACTURING AND APPLICATIONS |
| US11202853B2 (en) | 2010-05-11 | 2021-12-21 | Allergan, Inc. | Porogen compositions, methods of making and uses |
| US8679279B2 (en) | 2010-11-16 | 2014-03-25 | Allergan, Inc. | Methods for creating foam-like texture |
| CN102100678B (zh) * | 2011-02-18 | 2012-10-17 | 天津力生制药股份有限公司 | 伊曲康唑硫酸盐微丸及其制备方法 |
| EP2931490A1 (en) | 2012-12-13 | 2015-10-21 | Allergan, Inc. | Device and method for making a variable surface breast implant |
| US10092392B2 (en) | 2014-05-16 | 2018-10-09 | Allergan, Inc. | Textured breast implant and methods of making same |
| KR102495757B1 (ko) * | 2016-01-20 | 2023-02-06 | 테라비다, 인코포레이티드 | 다한증을 치료하기 위한 방법 및 조성물 |
| EP4353312A2 (en) * | 2018-04-16 | 2024-04-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Apixaban formulations |
| CN114767636B (zh) * | 2022-04-11 | 2023-11-07 | 苏州中化药品工业有限公司 | 伊曲康唑微丸、制备方法及伊曲康唑微丸胶囊 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3346123A1 (de) * | 1983-12-21 | 1985-06-27 | Janssen Pharmaceutica, N.V., Beerse | Pharmazeutische praeparate von in wasser schwerloeslichen oder instabilen arzneistoffen und verfahren zu ihrer herstellung |
| GB8506792D0 (en) * | 1985-03-15 | 1985-04-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivatives of y-cyclodextrin |
| PH30929A (en) * | 1992-09-03 | 1997-12-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | Beads having a core coated with an antifungal and a polymer. |
| CN1228693A (zh) * | 1996-06-28 | 1999-09-15 | 先灵公司 | 含有三唑类抗真菌化合物的口服组合物 |
-
1998
- 1998-03-18 SI SI9830489T patent/SI0969821T1/xx unknown
- 1998-03-18 AT AT98919155T patent/ATE241969T1/de active
- 1998-03-18 TR TR1999/00990T patent/TR199900990T2/xx unknown
- 1998-03-18 KR KR10-1999-7003848A patent/KR100520936B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-03-18 NZ NZ335364A patent/NZ335364A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-03-18 RU RU99112123/15A patent/RU2218153C2/ru active
- 1998-03-18 IL IL12957598A patent/IL129575A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-03-18 CN CNB988020181A patent/CN1206984C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-18 ES ES98919155T patent/ES2201485T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-18 DK DK98919155T patent/DK0969821T3/da active
- 1998-03-18 UA UA99042468A patent/UA60318C2/uk unknown
- 1998-03-18 EE EEP199900453A patent/EE03904B1/xx unknown
- 1998-03-18 EP EP98919155A patent/EP0969821B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-18 CZ CZ19991398A patent/CZ295502B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-03-18 WO PCT/EP1998/001773 patent/WO1998042318A1/en active IP Right Grant
- 1998-03-18 BR BR9806174-7A patent/BR9806174A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-03-18 SK SK544-99A patent/SK284813B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-03-18 PL PL98335542A patent/PL190566B1/pl unknown
- 1998-03-18 ID IDW990316A patent/ID21477A/id unknown
- 1998-03-18 AP APAP/P/1999/001516A patent/AP1227A/en active
- 1998-03-18 DE DE69815316T patent/DE69815316T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-18 JP JP54490198A patent/JP3608800B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-18 PT PT98919155T patent/PT969821E/pt unknown
- 1998-03-18 CA CA002269501A patent/CA2269501C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-18 HU HU0002056A patent/HU224217B1/hu active IP Right Grant
- 1998-03-18 AU AU72107/98A patent/AU734248B2/en not_active Expired
-
1999
- 1999-04-23 BG BG103356A patent/BG64434B1/bg unknown
- 1999-04-30 NO NO19992114A patent/NO325102B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-09-24 OA OA9900215A patent/OA11162A/en unknown
-
2000
- 2000-03-29 HK HK00101919A patent/HK1022840A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-11-04 CY CY0300079A patent/CY2384B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL190566B1 (pl) | Peletka, zawierająca rdzeń pokryty itrakonazolem i polimerem i sposób jej wytwarzania oraz postać dawki farmaceutycznej | |
| AU766041B2 (en) | Pellets having a core coated with an antifungal and a polymer | |
| JP2005516020A (ja) | ゼロ次持続放出剤形およびその製造方法 | |
| SI9300461A (en) | Beads having a core coated with an antifugal and a polymer | |
| CZ293841B6 (cs) | Částice s obsahem itrakonazolu | |
| AU1457899A (en) | Omeprazole formulation | |
| KR20010041460A (ko) | 지질 저하제 및 중합체로 피복된 핵을 갖는 펠릿 | |
| EP4096643A1 (en) | Controlled release selexipag composition | |
| MXPA99004411A (en) | Pellets having a core coated with an antifungal and a polymer | |
| MXPA00008322A (en) | Pellets having a core coated with an antifungal and a polymer | |
| MXPA00010649A (en) | Pellets having a core coated with a lipid lowering agent and a polymer |