CZ304524B6 - Derivát 2-aminobenzoxazolsulfonamidu, farmaceutická kompozice s jeho obsahem a léčivo pro léčení infekce retroviry - Google Patents

Derivát 2-aminobenzoxazolsulfonamidu, farmaceutická kompozice s jeho obsahem a léčivo pro léčení infekce retroviry Download PDF

Info

Publication number
CZ304524B6
CZ304524B6 CZ2003-3290A CZ20033290A CZ304524B6 CZ 304524 B6 CZ304524 B6 CZ 304524B6 CZ 20033290 A CZ20033290 A CZ 20033290A CZ 304524 B6 CZ304524 B6 CZ 304524B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
het
cycloalkyl
aryl
formula
Prior art date
Application number
CZ2003-3290A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20033290A3 (cs
Inventor
Dominique Louis Nestor Ghislain Surleraux
Sandrine Marie Helene Vendeville
Wim Gaston Verschueren
Bethune Marie-Pierre T. M. M. G. De
Kock Herman Augustinus De
Abdellah Tahri
Original Assignee
Tibotec Pharmaceuticals Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tibotec Pharmaceuticals Ltd. filed Critical Tibotec Pharmaceuticals Ltd.
Publication of CZ20033290A3 publication Critical patent/CZ20033290A3/cs
Publication of CZ304524B6 publication Critical patent/CZ304524B6/cs

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12Antivirals
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12Antivirals
    • A61P31/14Antivirals for RNA viruses
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12Antivirals
    • A61P31/14Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18Antivirals for RNA viruses for HIV
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04Ortho-condensed systems
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04Ortho-condensed systems
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Derivát 2-aminobenzoxazolsulfonamidu vzorce I, kde obecné symboly mají význam uvedený v nároku 1, a jeho N-oxid, sůl, stereoizomerická forma nebo racemická směs a farmaceutická kompozice s jeho obsahem. Tento derivát je zejména širokospektrálním inhibitorem aspartátové proteázy. Aplikace tohoto derivátu ve formě léčiv k léčení nebo potlačení infekce nebo onemocnění, spojeného s infekcí retroviry, včetně multirezistentních retrovirů u savců. Ve farmaceutických kompozicích je možné tento derivát kombinovat s dalšími antiretrovirovými činidly.

Description

Derivát 2-aminobenzoxazolsulfonamidu, farmaceutická kompozice s jeho obsahem a léčivo pro léčení infekce retroviry
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů 2-aminobenzoxazolsulfonamidu a jejich N-oxidů, solí, stereoizomerických forem nebo racemických směsí, farmaceutických kompozic s jejich obsahem a jejich využití k výrobě léčiv k léčení nebo potlačení infekce nebo onemocnění, spojeného s retrovirovou infekcí u savců. Deriváty podle vynálezu jsou zejména širokospektrálními inhibitory aspartátové proteázy. Ve farmaceutických kompozicích je možné je kombinovat s dalšími antiretrovirovými činidly. Derivátů podle vynálezu se také může používat v diagnostických soupravách a v testech jako referenčních sloučenin nebo činidel.
Dosavadní stav techniky
Virus, který způsobuje syndrom získané imunitní nedostatečnosti (AIDS) je znám pod odlišnými názvy, včetně viru T-lymfocytů III (T-lymphocyte virus III - HTLV-III) nebo viru spojeného s lymfoadenopatií (lymphadenopathy-associated virus - LAV) nebo viru spojeného s AIDS (AIDS-related virus - ARV) nebo viru lidské imunitní nedostatečnosti (HIV). Dosud byly identifikovány dvě odlišné rodiny, tj. HIV-1 a HIV-2. Níže bude pro obecné označení těchto virů použito zkratky HIV.
Jedním z kritických kroků v životním cyklu retroviru je štěpení polyproteinových prekurzorů aspartátovou proteázou. U viru HIV je například protein gag-pol štěpen HIV proteázou. Správné štěpení polyproteinových prekurzorů aspartátovou proteázou je nezbytné pro skládání infekčních virionů, čímž se aspartátová proteáza stává atraktivním cílem pro antivirovou terapii. Zejména HIV proteáza je při léčbě HIV atraktivním cílem.
Inhibitoiy HIV proteázy (PI) jsou běžně podávány pacientům s AIDS v kombinaci s jinými antiHIV sloučeninami, takovými jako například nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptasy (NRTI), nenukleosidovými inhibitory reverzní transkriptasy (NNRTI) nebo jinými inhibitory proteázy. Bez ohledu na fakt, že tyto antiretrovirové sloučeniny jsou velmi užitečné, mají společné omezení, zejména v tom, že cílové enzymy v HIV viru jsou schopné mutovat takovým způsobem, že známé látky se stávají méně účinné nebojsou dokonce neúčinné proti těmto mutantním virům HIV. Nebo, jinými slovy, vytváří virus HIV zvýšenou rezistenci proti dostupným lékům.
Rezistence retrovirů a zejména viru HIV proti inhibitorům je hlavní příčinou selhání terapie. Například, polovina pacientů, kteří přijímají anti-HIV kombinační terapii, nemají úplnou odezvu na tuto léčbu, hlavně kvůli rezistenci viru k jednomu nebo více použitým lékům. Kromě toho bylo ukázáno, že rezistentní virus je přenesen na nově infikované jedince, což vede ke značně omezeným možnostem terapie pro tyto pacienty, naivní k léku. Z těchto důvodů je v oboru potřeba nových sloučenin pro retrovirovou terapii, zejména pro terapii AIDS. Zejména akutní potřebou v oboru jsou sloučeniny, které jsou aktivní nejen proti HIV viru divokého typu, ale také proti stále více běžnějším rezistentním HIV virům.
Známé antiretrovirové látky, často podávané v režimu kombinované terapie, nakonec způsobují rezistenci, jak je konstatováno výše. Toto může často přinutit ošetřujícího lékaře, aby zvýšil plazmatické hladiny aktivních látek, za účelem, aby řečené antiretrovirové látky znovu získaly účinnost proti mutantním virům HIV. Následkem tohoto je vysoce nežádoucí zvýšení tabletové zátěže. Zvýšení plazmatických hladin může také vést ke zvýšenému riziku nevyhovění předepsané terapii. Je tedy důležité mít sloučeniny vykazující nejen aktivitu proti širokému spektru HIV mutantů, je také důležité, aby existoval malý nebo žádný rozdíl v poměru mezi aktivitou proti mutantnímu viru HIV a aktivitou proti HIV viru divokého typu (také definováno jako násobná rezis- 1 CZ 304524 B6 tence nebo FR) přes široké spektrum mutantních kmenů HIV. Pacient, jako takový, může zůstat na stejném režimu kombinované terapie po delší časové období, protože se bude zvyšovat šance, že mutantní HIV virus bude citlivý k těmto aktivním sloučeninám.
Nalezení sloučenin s vysokou účinností proti divokému typu a proti široké škále mutantů je také důležité, protože tabletová zátěž může být snížena, jestliže jsou terapeutické hladiny drženy na minimu. Jeden způsob snížení této tabletové zátěže je nalezení sloučenin proti HIV, s dobrou biologickou dostupností, tj. s příznivým farmakokinetickým a metabolickým profilem, takovým, aby mohla být minimalizována denní dávka a následně také počet přijímaných tablet.
Další důležitou charakteristikou dobré anti-HIV sloučeniny je, že vazba inhibitoru plazmatickým proteinem musí mít minimální nebo dokonce žádný efekt na jeho účinnosti.
Je zde tedy vysoká lékařská potřeba inhibitorů proteázy, které jsou schopny být aktivní pro široké spektrum mutantů HIV viru, s malým rozdílem v násobné rezistenci, mají dobrou biodostupnost a vykazují malý nebo žádný následek pro svou účinnost v důsledku vazby plazmatického proteinu.
Dosud je na trhu nebo je vyvíjeno několik inhibitorů proteáz. Jedna konkrétní struktura jádra, (znázorněna níže), byla uvedena v mnoha publikacích, takových, jako WO 95/06030, WO 96/22287, WO 96/28418, WO 96/28463, WO 96/28464, WO 96/28465 a WO 97/18205. Sloučeniny v nich uvedené jsou popsány jako inhibitory retrovirové proteázy.
WO 99/67254 zahrnuje 4-substituované-fenylsulfonamidy, které jsou schopné inhibovat retrovirové proteázy, rezistentní k více lékům.
Překvapivě bylo zjištěno, že 2-aminobenzoxazolové sulfonamidy předkládaného vynálezu mají výhodněji farmakologický a farmakokinetický profil. Nejen, že jsou aktivní proti HIV viru divokého typu, ale také vykazují širokospektrou aktivitu proti různým mutantním HIV virům, vykazujícím rezistenci proti známým proteázovým inhibitorům.
Podstata vynálezu
Prvním aspektem předmětu vynálezu v základním provedení i) je derivát 2-aminobenzoxazolsulfonamidu vzorce I
-2 CZ 304524 B6
a jeho N-oxid, sůl, stereoizomerická forma, racemická směs nebo ester, kde
Ri a R8 jsou, každý nezávisle, vodík, Ci_6alkyl, C2 6alkenyl, ary 1Ci^alky 1, C3 7cykloalkyl, C3_7cykloalkylCi_6alkyl, aryl, Het1, HeÚCi^alkyl, Het2, Het2C, 6alkyl;
Ri může také být zbytek vzorce II
R9, Rioa a Riob jsou, každý nezávisle, vodík, C, 4alkyloxykarbonyl, karboxyl, aminokarbonyl, mono- nebo di(C| 4alkyl)aminokarbonyl, C3 7cykloalkyl, C2_6alkenyl, C2_6alkynyl nebo Ci^alkyl, popřípadě substituovaný arylem, Het1, Het2, C3 7cykloalkylem, Ci_4alkyloxykarbonylem, karboxylem, aminokarbonylem, mono- nebo di(C] 4alkyl)aminokarbonylem, aminosulfonylem, skupinou C| 4alkylS(O)t, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, halogenem nebo aminoskupinou, popřípadě mono- nebo disubstituovanou, kde substituenty jsou nezávisle vybrány zC| 4alkylu, arylu, arylC,_4alkylu, C3 7cykloalkylu, C3_7cykloalkylCi^alkylu, Het1, Het2, Het'C i_4alkylu a Het2C] 4alkylu; přičemž R9, RiOa a uhlíkové atomy, ke kterým jsou připojeny, mohou také vytvářet C3 7cykloalkylový zbytek; a když L je -OCi_6alkandiyl-C(=O)- nebo -NR8-Ci_6alkandiyl-C(=O)-, potom R9 může být také oxo;
Riia je vodík, C2_6alkenyl, C^alkynyl, C3 7cykloalkyl, aryl, aminokarbonyl, který je popřípadě mono- nebo disubstituovaný, aminoCi 4alky lkarbony loxy, popřípadě mono- nebo disubstituovaný, Ci_4alkyloxykarbonyl, aryloxykarbonyl, Het'oxy karbonyl, Het2oxykarbonyl, aryloxykarbonylCi 4alkyl, arylCi 4alkyloxykarbonyl, C| 4alkylkarbonyI, C3 7cykloalkylkarbonyl, C3_7cy kloal kyl C1 4al ky loxy karbony 1, C37cy k I oal ky lkarbony loxy, karboxy 1C1 ^alky 1karbonyloxy, C|_4alkylkarbonyloxy, arylC4_4alky lkarbony loxy, arylkarbonyloxy, aryloxykarbonyloxy, Heť karbonyl, Het1 karbony loxy, Het'C|_4alkyloxykarbonyl, Het2karbonyloxy, Het2C Italky lkarbony loxy, Het2C|^alkyloxykarbonyloxy nebo C^alkyl, popřípadě substituovaný arylem, aryloxyskupinou, Het2 nebo hydroxyskupinou; kde substituenty na aminoskupinách jsou nezávisle vybrány zCi^alkylu, aiylu, ary 1C,4alkylu, C3_7cykloalkylu, C3 7cykloalkylC| 4alkylu, Het1, Het2, Het'C|_4alkylu a Het2C14alkylu;
Rub je vodík, C3 7cykloalkyl, C2 ^alkenyl, C2-6alkynyl, aryl, Het1, Het2 nebo C| 4alkyl, popřípadě substituovaný halogenem, hydroxyskupinou, skupinou C|_4alkylS(=O)t, aiylem, C3 7cykloalkylem, Het1, Het2, aminoskupinou, popřípadě mono- nebo disubstituovanou, kde substituenty jsou nezávisle vybrány z C|_4alkylu, arylu, arylCi^alkylu, C3_7cykloalkylu, C3_7cykloalkylC] 4alkylu, Het1, Het2, Het1 Cj 4alkylu a Het2Ci 4alkylu;
kde Rnb může být spojen se zbývající částí molekuly přes sulfonylovou skupinu;
-3 CZ 304524 B6 každé nezávislé t je nula, 1 nebo 2;
R2 je vodík nebo C,_6alkyl;
L je -C(=O)-, -O-C(=O)-, -NRg-C(=O)-, -O-C, 6alkandiyl-C(=O)-; -NR8-Ci_6alkandiylC(=O)-, —S(=O)2—, —O—S(=O)2—, -NR8-S(=O)2-, kde buď C(=O) skupina nebo skupina S(=O)2 je připojena kNR2 části; a kde C]_6alkandiylová část je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, arylem Heť nebo Het2;
R3 je C| 6alkyl, aryl, C3 7cykloalkyl, C37cykloalkylCi 4alky 1 nebo arylCi 4alkyI;
Rt je vodík, C^alkyloxykarbonyl, karboxyl, aminokarbonyl, mono- nebo di(C| 4alkyl)aminokarbonyl, C3 7cykloalkyl, C2_6alkenyl, C2_6alkynyl nebo C]_6alkyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z arylu, Het1, Het2, C3_7cykloalkylu, Cj 4alkyloxykarbonylu, karboxylu, aminokarbonylu, mono- nebo di(C|^alkyl)aminokarbonylu, aminosulfonylu, skupiny C i 4alky 1S(O),, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, halogenu a aminoskupiny, popřípadě mono- nebo disubstituované, kde substituenty jsou nezávisle vybrány z C|_4alkylu, arylu, arylCj_4alkylu, C3_7cykloalkylu, C3_7cykloalkylCi_4alkylu, Het1, Het2, HeťCi 4alkylu a Het2C| 4alkylu;
R5 je vodík nebo Cj 6alkyl;
Ré je vodík nebo C^alkyl;
aryl, jako skupina nebo část skupiny, zahrnuje fenyl a naftyl, které jsou popřípadě substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z C|_6 alkylu, popřípadě mono- nebo disubstituovaného aminoCi_6alkylu, C|_6alkoxyoxyskupiny, halogenu, hydroxyskupiny, hydroxyC i_6alkylu, popřípadě mono- nebo disubstituované aminoskupiny, nitroskupiny, kyanoskupiny, halogenCi ňalkylu, karboxylu, Ci 6alkoxykarbonylu, C3 7cykloalkylu, Het1; popřípadě mono- nebo disubstituovaného aminokarbonylu, methylthioskupiny, methylsulfonylu a fenylu, který je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty, z nichž každý je nezávisle vybraný z C| ^alkylu, popřípadě mono- nebo disubstituovaného aminoCi_6alkylu, C| 6alkyloxyskupiny, halogenu, hydroxyskupiny, popřípadě mono- nebo disubstituované aminoskupiny, nitroskupiny, kyanoskupiny, halogenCi 6alkylu, karboxylu, C|_6alkoxy karbony lu, C3 7cykloalkylu, Het1, popřípadě mono- nebo disubstituovaného aminokarbonylu, methylthioskupiny a methylsulfonylu; kde případné substituenty na kterékoliv aminoskupině jsou nezávisle vybrané z Ci_6alkylu, Ci^alkyloxy-Α-, Heť-AHeťC^alkylu, HeťCj^ alkyl-A-, Heť-oxy-Α-, HeťoxyCi 4 alkyl-A-, fenyl-Α-, fenyloxy-Α-, fenyloxy-Ci^alky 1-A-, fenylC,/, alkyl-Α-, Ci_6alkyloxykarbonyl-amino-Aamino—A—, aminoCi 6 alkyl a amino C, 6alkyl—A—, kde každá z aminoskupin může být popřípadě mono- nebo, kde je to možné, disubstituované CMalkylem, a kde A je definované jako Ci_6alkandiyl, -C(=O), -C(=S)-, -S(=O)2, Ci_6 alkandiyl-C(=O)-, C|._6 alkandiylC(=S)- nebo C, 6alkandiyl-S(=O)2-, kde bod připojení A ke zbytku molekuly je C| 6alkandiylová skupina v těch částech, které tuto skupinu obsahují;
Het1 je skupina nebo její část definovaná jako nasycený nebo částečně nenasycený monocyklický, bicyklický nebo tricyklický heterocyklus, který má 3 až 14 kruhových členů, výhodněji 5 až 10 kruhových členů a nejvýhodněji 5 až 8 kruhových členů který, jako členy kruhu, obsahuje jeden nebo více heteroatomů nezávisle vybraných z dusíku, kyslíku nebo síry a který je popřípadě substituovaný na jednom nebo více atomech uhlíku C|^alkylem, popřípadě mono- nebo di substituovaným aminoC]_6alkylem, hydroxyC] ^alkylem, CM,alkyloxylem, halogenem, hydroxylem, oxoskupinou, popřípadě mono- nebo disubstituovanou aminoskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, haloCi^alkylem, karboxylem, C, 6alkoxykarbonylem, C3_7cykloalkylem, popřípadě mono- nebo disubstituovaným aminokarbonylem, methylthioskupinou, methylsulfonylem, arylem a nasyceným nebo částečně nenasyceným
-4CZ 304524 B6 monocyklickým, bicyklickým nebo tricyklickým heterocyklem, který má 3 až 14 kruhových členů a který obsahuje jeden nebo více heteroatomových kruhových členů nezávisle vybraných z dusíku, kyslíku nebo síry, přičemž volitelné substítuenty na kterékoliv aminoskupině jsou nezávisle vybrány zC| 6alkylu, skupiny vzorce C, 6alkyloxy-A-, Het2-A-, Het2Ci^alkyl, Het2Ci^alky 1-A-, Het2-oxy-A-, Het2oxyC, 4alkyl-A-, aryl-Α-, aryloxy-AaryloxyCi^alkyl-Α-, aiylCí^alky 1-A-, C| 6alkyloxy-karbonylamino-A-, amino-A-, aminoCi ealkyl a aminoCi_balkyl-A-, kde každá z aminoskupin může být popřípadě mononebo, kde je to možné, disubstituované C| ^alkylem, přičemž
A představuje skupinu C|_6alkandiyl, -C(=O)-, —C(=S>—, -S(=O)2-, Cj 6alkandiyl-C(=O)-, C| 6alkandiyl-C(=S)- nebo C| 6alkandiyl-S(=O)2-, přičemž ve skupinách obsahujících C, 6alkandiylovou část je místem připojení těchto skupin ke zbytku molekuly právě tato C]6alkandiylová část;
Het2je skupina nebo jeho část definovaná jako aromatický monocyklický, bicyklický nebo tricyklický heterocyklus, který má 3 až 14 kruhových členů, výhodněji 5 až 10 kruhových členů a nej výhodněji 5 až 6 kruhových členů který, jako členy kruhu, obsahuje jeden nebo více heteroatomů nezávisle vybraných z dusíku, kyslíku nebo síry, a který je popřípadě substituovaný na jednom nebo více atomech uhlíku Q 6alkylem, popřípadě mono- nebo disubstituovaným aminoCi^alkylem, hydroxyC, 6alkylem, Ci^alkyloxylem, halogenem, hydroxylem, popřípadě mono- nebo disubstituovanou aminoskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, haloC]_6alkylem, karboxylem, C| 6alkoxykarboynlem, C3_7cykloalkylem, popřípadě mononebo disubstituovaným aminokarbonylem, methylthioskupinou, methylsulfonylem, arylem, Het1 a aromatickým monocyklickým, bicyklickým nebo tricyklickým heterocyklem, který má 3 až 12 kruhových členů, přičemž volitelné substítuenty na kterékoliv aminoskupině jsou nezávisle vybrány z C|^alkylu, skupiny vzorce C| 6alkyloxy-A-, Heť-Α-, Het’Ci_6alkyl, HeťC] 6alkyl-A-, Heť-oxy-A-, HeťoxyCi^alkyl-Α-, aryl-A, aryloxy-Α-, aryloxyC].4alkyl-A-, arylC^alkyl-A-, C|_6alkyloxykarbonylamino-A-, amino-Α-, aminoC,.6alkyl a aminoCi_6alkyl-A-, kde každá z aminoskupin může být popřípadě mono- nebo, kde je to možné, disubstituovaná C| 4alkylem, a kde A má výše definovaný význam.
Přednostní provedení tohoto aspektu vynálezu zahrnují zejména ii) derivát 2-aminobenzoxazolsulfonamidu vzorce I podle provedení i), kde
R9, Rioa a Riob jsou, každý nezávisle, vodík C|4alkyloxykarbonyl, karboxyl, aminokarbonyl, mono- nebo di(Ci^alkyl)aminokarbonyl, C3_7cykloalkyl, C2_éalkenyl, C2_6alkynyl nebo C] 4alkyl, popřípadě substituovaný arylem, Het1, Het2, C3_7cykloalkylem, Ci 4alkyloxykarbonylem, karboxylem, aminokarbonylem, mono- nebo di(Ci_4alkyl)aminokarbonylem, aminosulfonylem, skupinou C| 4alkylS(O)t, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, halogenem nebo disubstituovanou, kde substítuenty jsou vybrány z C| 4alkylu, arylu, arylC, 4alkylu, C3_7cykloalkylu, C3_7cykloalkylCi_4alkyiu, Het1, Het2, HeťCi_4alkylu a Het2C|^alkylu; přičemž R9, R10a a uhlíkové atomy, ke kterým jsou připojeny, mohou také vytvářet C3 7cykloalkylový zbytek;
Rub je vodík, C3_7cykloalkyl, C2 6alkenyl, C2_6alkynyl, aryl, Het1, Het2 nebo Ci^alkyl, popřípadě substituovaný halogenem, hydroxyskupinou, C, 4alkylS(=O)„ aiylem, C3_7cykloalkylem, Het1, Het2, aminoskupinou, popřípadě mono- nebo disubstituovanou, kde substítuenty jsou vybrány z C,_4alkylu, arylu, arylCi^alkylu, C3 7cykloalkylu, C3_7cykloalkylCi^talkylu, Het1, Het2, HeťC i 4alkylu a Het2C] 4alkylu;
kde Rub může být spojen se zbývající částí molekuly přes sulfonylskupinu; t je nula, 1 nebo 2;
-5CZ 304524 B6
L je -C(=O)-, -O-C(=O)-, -NR8-C(=O)-, -O-C,6alkandiyl-C(=O)-; -NR8-C, 6alkandiylC(=O)-, -S(=O)2—, -O-S(=O)2- -NR8-S(=O)2-, kde buď C(=O) skupina, nebo skupina S(=O)2 je připojena k NR2 části;
Rt je vodík, Ci^alkyloxykarbonyl, karboxyl, aminokarbonyl, mono- nebo di(C|4alkyl)aminokarbonyl, C37cykloalkyl, C2 ňalkenyl, C2_6alkynyl nebo C] 6alkyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, vybranými zarylu, Heť, Het2, C3_7cykloalkylu, C, 4alkyloxykarbonylu, karboxylu, aminokarbonylu, mono- nebo di(C, 4alkyl)aminokarbonylu, aminosulfonylu, CMalkylS(O)t, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, halogenu a aminoskupiny, popřípadě mono- nebo disubstituované, kde substituenty jsou vybrány z Ci_4alkylu, arylu, ary 1Ci^alkylu, C3 7cykloalkylu, C3 7cykloalkylC| 4alkylu, Heť, Het2, HeťC, ^alkylu a Het2C|^alkylu;
iii) derivát 2-aminobenzoxazolsulfonamidu vzorce I podle kteréhokoliv z provedení i) až ii), kde
Ri je vodík, C4 6alkyl, C2_6alkenyl, arylC, 6alkyl, C3 7cykloalkyl, C3 7cykloalkylC|_6alkyl, aryl, Heť nebo HeťCi_6alkyl;
iv) derivát 2-aminobenzoxazolsulfonamidu vzorce I podle kteréhokoliv z provedení i) až iii), kde Ri-L je Heť-O-C(=0)-;
v) derivát 2-aminobenzoxazolsulfonamidu vzorce 1 podle kteréhokoliv z provedení i) až iii), kde Ri-L je Het2-C] _6alkandiyl-O-C(=O)-, aryl-O-C] 6alkandiyl-C(=O)- nebo aryl-C(=O)-;
vi) derivát 2-aminobenzoxazolsulfonamidu vzorce I podle kteréhokoliv z provedení i) až iii), kde
Ri je Het2 nebo Het2 Ci_6 alkyl, kde Het2 zahrnuje alespoň jeden heteroatom, nezávisle vybraný z dusíku, kyslíku nebo síry a; L je -C(=O)-, -O-C(=O)- nebo -O-Cr 6alkandiyl-C(=O)-;
vii) derivát 2-aminobenzoxazolsulfonamidu vzorce I podle kteréhokoliv z provedení i) až iii), kde
Ri je Het2 anebo Het2Cj_6 alkyl, kde Het2 zahrnuje alespoň dva heteroatomy, z nichž každý je nezávisle vybraný z dusíku, kyslíku nebo síry a; L je -C(=O)-, -O-C(=O)- nebo -O-Ci_6alkandiyl-C(=O)-;
viii) derivát 2-aminobenzoxazolsulfonamidu vzorce I podle kteréhokoliv z provedení i) až iii), kde
Ri je 2-thiazolylmethyl-; a L je -O-C(=O)-.
ix) derivát 2-aminobenzoxazolsulfonamidu vzorce I podle kteréhokoliv z provedení i) až iii), kde
Ri je Het1 nebo HeťCí^alkyl, kde Heť zahrnuje alespoň jeden heteroatom, nezávisle vybraný z dusíku, kyslíku nebo síry a; L je -C(=O)-, -O-C(=O)- nebo -O-C| 6alkandiyl-C(=O)-;
x) derivát 2-aminobenzoxazolsulfonamidu vzorce I podle kteréhokoliv z provedení i) až ii), který vykazuje násobnou rezistenci v rozmezí 0,01 až 100 proti druhům HIV, které mají alespoň jednu mutaci v HIV proteáze v pozici vybrané z 10, 71 a 84, v porovnání se sekvencí divokého typu;
xi) derivát 2-aminobenzoxazolsulfonamidu vzorce I podle kteréhokoliv z provedení i) až x), ve formě farmaceuticky tolerovatelné soli.
-6CZ 304524 B6
Dalším aspektem předmětu vynálezu je (provedení vynálezu xii)) farmaceutická kompozice, která zahrnuje účinné množství alespoň jednoho derivátu 2-aminobenzoxazolsulfonamidu vzorce I podle kteréhokoliv z provedení i) až xi) a farmaceuticky tolerovatelný excipient.
Ještě dalším aspektem předmětu vynálezu je (provedení vynálezu xiii)) farmaceutická kompozice, která zahrnuje účinné množství alespoň jednoho derivátu 2-aminobenzoxazolsulfonamidu vzorce I podle kteréhokoliv z provedení i) až xi) a modulátor metabolizace tohoto derivátu.
Do rozsahu vynálezu spadá i (provedení vynálezu xiv)) derivát 2-aminobenzoxazolsulfonamidu vzorce I podle kteréhokoliv z provedení i) až xi) pro použití jako léčivo.
Jiným aspektem předmětu vynálezu je použití derivátu 2-aminobenzoxazolsulfonamidu vzorce I podle kteréhokoliv z provedení i) až xi) pro výrobu léčiva pro xv) léčbu nebo potlačení infekce nebo onemocnění vyvolaného virem lidské imunitní nedostatečnosti HIV u savce;
xvi) léčbu infekce HIV inhibici proteázy retroviru HIV v savci, který je infikován tímto retrovirem;
xvii) léčbu infekce HIV inhibici replikace retroviru HIV;
přičemž ve všech těchto případech může být retrovirem HIV multirezistentní kmen tohoto viru (provedení vynálezu xviii)).
Derivát 2-aminobenzoxazolsulfonamidu vzorce I podle provedení i) nebo ii) prvního aspektu předmětu vynálezu je přednostně (provedení vynálezu xix)) vybrán ze sloučenin vzorce:
-7 CZ 304524 B6
-8CZ 304524 B6
-9CZ 304524 B6 h2n ch3
CH3 O
NHCHs
NH2 ch3
CHj O xV'
- 10CZ 304524 B6
h3c
- 11 CZ 304524 B6
NHCHj
NHCHj
28%
72%:
NHCHj
70%
- 12CZ 304524 B6
- 13 CZ 304524 B6
Jiným aspektem vynálezu (v provedení xx)) je farmaceutická kompozice, která je tvořena pevnou 5 disperzí obsahující (a) derivát 2-aminobenzoxazolsulfonamidu vzorce I podle kteréhokoliv z provedení i) až xi) a (b) jeden nebo více farmaceuticky přijatelných, ve vodě rozpustných polymerů, jako je hydroxypropylmethylcelulóza nebo kopolymer polyvinylpyrrolidonu a vinylacetátu (PVP-VA).
Do rozsahu předmětu vynálezu konečně také spadá (provedení vynálezu xxi) derivát 2-aminobenzoxazolsulfonamidu vzorce I podle provedení i) mající strukturu odpovídající vzorci
- 14CZ 304524 B6
nebo jeho N-oxid, sůl, stereoizomerická forma, racemická směs nebo ester.
Přednostní provedení přitom zahrnují xxii) derivát 2-aminobenzoxazolsulfonamidu vzorce I podle provedení xxi) mající strukturu odpovídající vzorci
nebo jeho N-oxid, sůl, stereoizomerická forma, racemická směs nebo ester a xxiii) derivát 2-aminobenzoxazolsulfonamidu vzorce I podle provedení xxi) mající strukturu odpovídající vzorci
nebo jeho N-oxid, sůl, stereoizomerická forma, racemická směs nebo ester.
Derivát 2-aminobenzoxazolsulfonamidu vzorce I podle kteréhokoliv z provedení xxi), xxii), nebo xxiii) může být ve formě xxiv) volné báze;
xxv) soli;
xxvi) hydrátu nebo solvátů s rozpouštědlem; nebo xxvii) N-oxidu.
- 15CZ 304524 B6
V dalším popisu je vynález příležitostně objasňován v širším kontextu, než odpovídá rozsahu, který je skutečně předmětem tohoto vynálezu. Výslovně se proto uvádí, že do rozsahu vynálezu spadají jen aspekty a provedení explicitně uvedené výše, a jen ty jsou také předmětem připojených patentových nároků. Následující popis má jen ilustrativní význam.
Bazický dusík, vyskytující se v předkládaných sloučeninách, může být kvartemizován jakýmkoliv činidlem, které je známé těm, kteří jsou orientováni v oboru, včetně například nižších alkylhalidů, dialkylsulfátů, halidů s dlouhými řetězci a aralkylhalidů.
Kdykoliv je v definování sloučenin vzorce I použit termín „substituovaný“, má to být označení, že jeden nebo více vodíků na atomu, označeném v použitém výrazu „substituovaný“, je nahrazen výběrem z označené skupiny, za předpokladu, že není překročena normální valence označených atomů a že substituce vede k chemicky stabilní sloučenině, tj. sloučenině, která je dostatečně silná, aby vydržela izolaci na užitečný stupeň čistoty z reakční směsi a vytvoření terapeutického činidla.
Jak je použit zde, termín „halo“ nebo „halogen“, jako skupina nebo část skupiny, je obecně používán pro fluoro, chloro, bromo nebo jodo.
Termín „Ci^alkyl“, jako skupina nebo část skupiny, definuje nerozvětvené a rozvětvené řetězce saturovaných uhlovodíkových radikálů, které mají od 1 do 4 atomů uhlíků, takových, jako například methyl, ethyl, propyl, butyl a 2-methylpropyl.
Termín „Cj 6alkyl“, jako skupina nebo část skupiny, definuje nerozvětvené a rozvětvené řetězce saturovaných uhlovodíkových radikálů, které mají od 1 do 6 uhlíkových atomů, takových, jako skupiny definované pro Obálky I a pentyl, hexyl, 2-methylbutyl, 3-methylpentyl a podobné.
Termín „Cj^alkandiyl“, jako skupina nebo část skupiny, definuje bivalentní nerozvětvené a rozvětvené řetězce saturovaných uhlovodíkových radikálů, které mají od 1 do 6 uhlíkových atomů, takových, jako například methylen, ethan-l,2-diyl, propan-1,3-diyl, propan-1,2-diyl, butan1,4—diyl, pentan-l,5-diyl, hexan-l,6-diyl, 2-methylbutan-l,4-diyl, 3-methylpentan-l,5-diyl a podobné.
Termín „C2- 6alkenyl“ jako skupina nebo část skupiny, definuje nerozvětvené a rozvětvené řetězce uhlovodíkových radikálů, které mají od 2 do 6 uhlíkových atomů, obsahujících alespoň jednu dvojnou vazbu, takových, jako například ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl a podobné.
Termín „C2_6alkynyl“ jako skupina nebo část skupiny, definuje nerozvětvené a rozvětvené řetězce uhlovodíkových radikálů, které mají od 2 do 6 uhlíkových atomů, obsahujících alespoň jednu trojnou vazbu, takové, jako například ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl a podobné.
Termín „C3..7cykloalkyr‘ jako skupina nebo část skupiny je obecně používán pro cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl nebo cykloheptyl.
Termín „aryl“ jako skupina nebo část skupiny má zahrnovat fenyl a naftyl, které oba mohou být dle volby substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z Ci 6alkylu, dle volby mono- nebo disubstituované aminoC ^alkylem, C^alkyloxy, halogenem, hydroxy, hydroxyCi_6alkylem, dle volby mono- nebo disubstituovaný amino, nitro, kyano, haloC, 6alkyl, karboxyl, Ci^alkoxykarbony 1, C3_7cykloalkyl, Het1, dle volby mono- nebo disubstituovaný aminokarbonyl, methylthio, methylsulfonyl a fenyl, dle volby substituovaný jedním nebo více substituenty, každý nezávisle vybraný z C|_6alkylu, dle volby mono- nebo disubstituovaný aminoC^alkylem, C| _6alkyloxy, halogenem, hydroxy, dle volby mono- nebo disubstituovaný amino, nitro, kyano, haloCi_6alkyl, karboxyl, Ci_6alkoxykarbonyl, C3_7cykloalkyl, Het1, dle volby mono- nebo disubstituovaný aminokarbonyl, methylthio a methylsulfonyl; kde volitelné substituenty na jakékoliv
- 16CZ 304524 B6 amino skupině jsou nezávisle vybrány z C^alkylu, C|6alkyloxy-A- Het-Α-, HeťC, 6alkylu, HeťC| 6alkylu-A-, Heť-oxy-A- HeťoxyCi 4alkyl-A-, fenyl-A-, fenyloxy-Α-, fenyloxyC]_4alkyl-A-, fenylCi_6alkyl-A-, C, 6alkyloxykabronylamino-A-, amino-Α-, aminoC i^alkyl a aminoCi 6alkyl-A-, kde každá z aminoskupin může být dle volby mono- nebo, kde je to možné, disubstituovaná C]4alkylem a, kde A je definováno jako C, 6alkandiyl, -C(=O)-, -C(=S)-, —S(=O)2—, C1_6alkandiyl-C(=O)-, Ci 6alkandiyl-C(=S)- nebo Ci 6alkandiyl-S(=O)2-, kde bod připojení A ke zbývající části molekuly je Ci_6alkandiylová skupina v těch částech, obsahujících řečenou skupinu.
Zajímavou podskupinou v definici „arylu“ je skupina nebo část skupiny zahrnující fenyl a naftyl, které oba mohou být dle volby substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z Ci-^alkylu, C^alkyloxy, halogenu, hydroxy, dle volby mono- nebo disubstituovaný amino, nitro, kyano, haloC^alkyl, karboxyl, C,6alkoxykarbonyl, C37cykloalkyl, Het1, dle volby mononebo disubstituovaný aminokarbonyl, methylthio, methylsulfonyl a fenyl, dle volby substituovaný jedním nebo více substituenty, každý nezávisle vybraný z C^alkylu, C^alkyloxy, halogenu, hydroxylu, dle volby mono- nebo disubstituovaný amino, nitro, kyano, haloC ,_6alkyl, karboxyl, Ci_6alkoxykarbonyl, C3_7cykloalkyl, Het1, dle volby mono- nebo disubstituovaný aminokarbonyl, methylthio a methylsulfonyl; kde volitelné substituenty na jakékoliv amino skupině jsou nezávisle vybrány z Ci_6alkylu, C|_ňalkyloxy-A-, Het'-A-, HeťCj^alkylu, HeťCj 6alkylu-A-, Heť-oxy-Α-, HeťoxyC|_4alkyl-A-, fenyl-A-, fenyloxy-Α-, fenyloxyCi 4alkyl-A-, fenylC|.6alkyl-A-, Ci 6alkyloxykabronylamino-A-, amino-Α-, aminoCi 6alkyl a aminoCi^alkyl-A-, kde každá z aminoskupin může být dle volby mono- nebo, kde je možné, disubstituovaná C, 4alkylem, a kde A je takové jak je definováno výše.
Termín „haloCí^alky 1“, jako skupina nebo část skupiny, je definován jako C| 6alkyl, substituovaný jedním nebo více halogenovými atomy, výhodně atomy chloru nebo fluoru, výhodněji atomy fluoru. Přednostní haloCi^alkyl skupiny zahrnují například trifluormethyl a difluormethyl.
Termín „hydroxyCi_6alkyl“ jako skupina nebo část skupiny je definován jako C^alkyl, substituovaný jednou nebo více hydroxy skupinami.
Termín „Het1“, jako skupina nebo jako část skupiny, je definován jako saturovaný nebo částečně nesaturovaný monocyklický, bicyklický nebo tricyklický heterocyklus, který má výhodně 3 až 14 členné kruhy, výhodněji 5 až 10 členné kruhy a nejvýhodněji 5 až 8 členné kruhy, které, jako členy kruhu, obsahují jeden nebo více heteroatomů, každý nezávisle vybraný z dusíku, kyslíku nebo síry, a který je dle volby substituovaný na jednom nebo více atomů uhlíku pomocí C^alkylu, dle volby mono- nebo disubstituovaný aminoCi 6alkylem, hydroxyC^alkylem, C^alkyloxy, halogenem, hydroxy, oxo, dle volby mono- nebo disubstituovaný amino, nitro, kyano, haloC, 6alkyl, karboxyl, C]_6alkoxykarbonyl, C3 7cykloalkyl, dle volby mono- nebo disubstituovaný aminokarbonyl, methylthio, methylsulfonyl, aryl a saturovaný nebo částečně nesaturovaný monocyklický, bicyklický nebo tricyklický heterocyklus, který má 3 až 14 členný kruh, který obsahuje jeden nebo více heteroatomových členů kruhu, každý nezávisle vybraný z dusíku, kyslíku nebo síry, a kde volitelné substituenty na jakékoliv amino skupině jsou nezávisle vybrány z Ci_6alkylu, C, 6alkyloxy-A-, Het2-A-, Het2C^alkylu, Het2Ci_6alkylu-A-, Het2oxy-Α-, Het2oxyC i^alky 1-A-, aryl-A-, aryloxy-Α-, aryloxyC, 4alkyl-A-, ary 1C í^alky 1-A-, C| 6alkyloxykarbonylamino-A-, amino-Α-, aminoCi ealkyl a aminoCi_6alkyl-A-, kde každá z aminoskupin může být dle volby mono- nebo, kde je to možné, disubstituovaná C ^alkylem, a kde A je, jak definováno výše.
Zajímavá podskupina v definici „Het1“, jako skupina nebo jako část skupiny, je definována jako saturovaný nebo částečně nesaturovaný monocyklický, bicyklický nebo tricyklický heterocyklus, který má výhodně 3 až 12 členné kruhy, výhodněji 5 až 10 členné kruhy a nejvýhodněji 5 až 8 členné kruhy, které, jako členy kruhu, obsahují jeden nebo více heteroatomů, vybraných z dusíku, kyslíku nebo síry, a který je dle volby substituovaný na jednom nebo více atomů uhlíku pomocí C^alkylu, Ci_6alkyloxy, halogen, hydroxy, oxo, dle volby mono- nebo disubstituovaný amino,
- 17CZ 304524 B6 nitro, kyano, haloCi-ealkyl, karboxyl, C, ^alkoxykarbonyl, C3_7cykloalkyl, dle volby mono- nebo disubstituovaný aminokarbonyl, methylthio, methylsulfonyl, aryl a saturovaný nebo částečně nesaturovaný monocyklický, bicyklický nebo tricyklický heterocyklus, který má 3 až 12 členný kruh, který obsahuje jeden nebo více heteroatomových členů kruhu, každý nezávisle vybraný z dusíku, kyslíku nebo síry, a kde volitelné substituenty na jakékoliv amino skupině jsou nezávisle vybrány z Ci_6alkylu, C4 ňalkyloxy-A- Het2-A- Het2C| 6alkylu, Het2C)_6alkylu-A-, Het2oxy-Α-, Het2oxyC| 4alkyl-A-, aryl-A-, aryloxy-Α-, aryloxyCi ^alkyl-A-, arylC^alkyl-AC| 6alkyloxykarbonylamino-A-, amino-A-, aminoC i^alkyl a aminoC|_6alkyl-A-, kde každá z aminoskupin může být dle volby mono- nebo, kde je to možné, disubstituovaná C| 4alkylem, a kde A je takové, jak je definováno výše.
Termín „Het2“ jako skupina nebo jako část skupiny je definován jako aromatický monocyklický, bicyklický nebo tricyklický heterocyklus, který má 3 až 14 členné kruhy, výhodněji 5 až 10 členné kruhy a nejvýhodnější 5 až 6 členné kruhy, které, jako členy kruhu, obsahují jeden nebo více heteroatomů, každý nezávisle vybraný z dusíku, kyslíku nebo síry, a který je dle volby substituovaný na jednom nebo více atomech uhlíku pomocí C| 6alkylu, dle volby mono- nebo disubstituovaný aminoCi7,alkylem, hydroxyC, 6alkylem, Cj 6alkyloxy, halogenem, hydroxy, dle volby mono- nebo disubstituovaný amino, nitro, kyano, haloC, 6alkyl, karboxyl, C4 6alkoxykarbonyl, C3 7cykloalkyl, dle volby mono- nebo disubstituovaný aminokarbonyl, methylthio, methylsulfonyl, aryl, Het1 a aromatický monocyklický, bicyklický nebo tricyklický heterocyklus, který má 3 až 12 členný kruh, kde volitelné substituenty na jakékoliv amino skupině jsou nezávisle vybrány z C]_6alkylu, C]_6alkyloxy-A-, Heť-Α-, HeťC, 6alkylu, HeťCí^alkylu-A-, Het1oxy-Α-, Het1 oxyCi^alkyl-Α-, aryl-A-, aryloxy-Α-, aryloxyC,4alkyl-A~, arylCi_6alkyl-A-, Ci_6alkyloxykabronylamino-A-, amino-Α-, aminoC , ^alkylu a aminoC i__6alkyl—A—, kde každá z aminoskupin může být dle volby mono- nebo, kde je možné, disubstituovaná Ci^alkylem, a kde A je takové jak je definováno výše.
Zajímavá podskupina v definování „Het2“ jako skupina nebo část skupiny je definována jako aromatický monocyklický, bicyklický nebo tricyklický heterocyklus, který má výhodně 3 až 12 členný kruh, výhodněji 5 až 10 členné kruhy a nejvýhodněji 5 až 6 členné kruhy, které, jako členy kruhu, obsahují jeden nebo více heteroatomů, vybraných z dusíku, kyslíku nebo síry, a který je dle volby substituovaný na jednom nebo více atomech uhlíku pomocí C, 6alkylu, Ci 6alkyloxy, halogenu, hydroxy, dle volby mono- nebo disubstituovaný amino, nitro, kyano, haloCi^alkyl, karboxyl, C,^alkoxykarbonyl, C3_7cykloalkyl, dle volby mono- nebo disubstituovaný aminokarbonyl, methylthio, methylsulfonyl, aryl, Het1 a aromatický monocyklický, bicyklický nebo tricyklický heterocyklus, který má 3 až 12 členný kruh, kde volitelné substituenty na jakékoliv amino skupině jsou nezávisle vybrány zC, 6alkylu, C1_6alkyloxy-A-, Het‘-AHet'C| _6alkylu, HeťC, 6alkyl-A-, Heť-oxy-Α-, HeťoxyCi_4alkyl-A- aryl-Α-, aryloxy-AaryloxyC i^alkyl-Α-, ary 1C i 6alkyl-Α-, Ci^alkyloxykabronylamino-A-, amino-Α-, aminoCi_6alkylu a atninoCi_6alkyl—A—, kde každá z aminoskupin může být dle volby mono— nebo, kde je možné, disubstituovaná C|4alkylem, a kde A je takové jak je definováno výše.
Jak je zde použit, termín (=O) tvoří karbonylovou část s atomem uhlíku, ke kterému je připojen. Termín (=O) tvoří sulfoxid s atomem síry, ke které je připojen. Termín (=O)2 tvoří sulfonyl s atomem síry, ke které je připojen.
Jak je zde použit, termín (=S) tvoří thiokarbonylovou část s atomem uhlíku, ke kterému je připojen.
Jak je zde použito dříve, termín Jeden nebo více“ zahrnuje možnost volby ze všech dostupných C-atomů, kde je vhodné, aby byl substituovaný, výhodně jedním, dvěma nebo třemi.
Vyskytne-li se jakákoliv variabilita (např. halogen nebo C^alkyl) více než jedenkrát v jakékoliv části, je každá definice nezávislá.
-18CZ 304524 B6
Termín „prolék“, jak je použit v tomto textu, označuje farmakologicky přijatelné deriváty, takové, jako estery, amidy a fosforečnany, takový, že výsledná in vivo biotransformace produktu derivátu je aktivní lék, jak definováno ve sloučeninách vzorce I. Odkaz, Goodman a Gilman (The Farmacological Basis of Therapeutics, 8& ed, McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, „Biotransformation of Drugs“, p 13-15), popisující obecně proléky, je zde vložen. Proléky sloučeniny předkládaného vynálezu jsou připraveny modifikací funkčních skupin přítomných ve sloučenině takovým způsobem, že modifikace jsou štěpeny, buď běžnou manipulací, nebo in vivo, na základní sloučeninu. Proléky zahrnují sloučeniny předkládaného vynálezu, ve které je hydroxy skupina, například hydroxy skupina na asymetrickém uhlíkovém atomu, nebo aminoskupina vázaná k jakékoliv skupině tak, že je-li prolék podáván pacientu, štěpí se hydroxy skupina za vytvoření volného hydroxylu nebo aminoskupina na volný amin.
Typické příklady proléků jsou popsány například v WO 99/33795, WO 99/33815, WO 99/33793 a WO 99/33792, které jsou zde všechny zahrnuty odkazem.
Proléky jsou charakterizovány výbornou rozpustností ve vodě, zvýšenou biodostupností ajsou snadno metabolizovány na aktivní inhibitory in vivo.
Pro terapeutické použití jsou vhodné ty soli sloučenin vzorce I, ve kterých je protiion farmaceuticky nebo fyziologicky přijatelný. Avšak i soli, které mají farmaceuticky nepřijatelný protiion, mohou být také použitelné například, v případě nebo purifikaci farmaceuticky přijatelné sloučeniny vzorce I. Všechny soli, ať jsou farmaceuticky přijatelné nebo nejsou zahrnuty v rámci předkládaného vynálezu.
Farmaceuticky přijatelné nebo fyziologicky tolerovatelné formy soli, které jsou sloučeniny předkládaného vynálezu schopné vytvářet, mohou být vhodně připraveny použitím příslušných kyselin, takových, jako například, anorganických kyselin takových, jako halovodíkových kyselin, např. kyselina chlorovodíková nebo bromovodíková; sírová; dusičná; fosforečná a podobné kyseliny; nebo organických kyselin takových, jako například, octová, aspargová, dodecylsírová, heptanová, hexanová, nikotonová, propanová, hydroxyoctová, mléčná, pyrohroznová, šťavelová, malonová, jantarová, maleinová, fumarová, jablečná, tartarová, citrónová, methansulfonová, ethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, cyklámová, salicylová, p-aminosalicylová, pamoová a podobné kyseliny.
Opačně mohou být řečené formy solí kyselin přeměněny pomocí úpravy příslušnou bází na formu volné báze.
Sloučeniny vzorce I, obsahující kyselý proton, mohou být také přeměněny na svou netoxickou kovovou nebo aminovou formu soli úpravou příslušnými organickými a anorganickými bázemi. Příslušné bazické formy solí zahrnují, například, amonné soli, alkalické soli a soli alkalických zemin, např. lithné, sodné, draselné, hořečnaté, vápenaté soli a podobné, soli s organickými bázemi, např. benzathinové, N-methylové, D-glukaminové, hydrabaminové soli a soli s aminokyselinami, takové, jako například, arginin, lysin a podobné.
Naopak mohou být řečené formy bazických solí přeměněny úpravou příslušnou kyselinou na formu volné kyseliny.
Termín „soli“ také zahrnuje hydráty a solváty, které jsou sloučeniny předkládaného vynálezu schopny tvořit. Příklady takových forem jsou např. hydráty, alkoholáty a podobné.
Formy N-oxidů předkládaných sloučenin také zahrnují sloučeniny vzorce I, ve kterých jsou jeden nebo několik atomů dusíku oxidovány na takzvaný N-oxid.
-19CZ 304524 B6
Předkládané sloučeniny mohou také existovat ve svých tautomemích formách. Takové formy, ačkoliv nejsou explicitně označeny ve shora uvedeném vzorci, jsou zahrnuty v rámci předkládaného vynálezu.
Termín stereochemicky izomemí formy sloučenin předkládaného vynálezu, jak je zde použito dříve, definuje všechny možné sloučeniny, vytvořené stejnými atomy, vázané stejnou sekvencí vazeb, ale mající odlišné trojrozměrné struktury, které nejsou zaměnitelné, které sloučeniny předkládaného vynálezu mohou zaujímat. Pokud není uvedeno nebo ukázáno jinak, zahrnuje chemické označení sloučenin směs všech možných stereochemicky izomemích forem, které řečené sloučeniny mohou zaujmout. Řečená směs může obsahovat všechny diastereomery anebo enantiomery základní molekulové struktury řečené sloučeniny. Všechny stereochemicky izomemí formy sloučenin předkládaného vynálezu, jak čisté, tak ve vzájemné směsi, jsou zahrnuty v rámci předkládaného vynálezu.
Čisté stereoizomemí formy sloučenin a meziproduktů, jak je zde uvedeno, jsou definovány jako izomery, bez dalších podstatných enantiomemích nebo diastereomemích forem stejné základní molekulové struktury řečených sloučenin nebo meziproduktů. Termín „stereoizomericky čistý“ se zejména týká sloučenin nebo meziproduktů, které mají stereoizomerický přebytek alespoň 80 % (tj. minimum 90 % jednoho izomeru a maximum 10 % dalších možných izomerů) až do stereoizomerického přebytku 100 % (tj. 100 % jednoho izomeru a žádný další), obzvláště se týká sloučenin nebo meziproduktů, které mají stereoizomerický přebytek 90 % až 100 %, a ještě více se týká těch, které mají stereoizomerický přebytek 94 % až 100 %, a nejvíce se týká těch, které mají stereoizomerický přebytek 97 % až 100 %. Termín „enantiomericky čistý“ a „diastereomericky čistý“ by měl být chápán podobným způsobem, ale s tím, že se vztahují ke zmíněnému enantiomerickému přebytku či k diastereomerickému přebytku.
Čisté stereoizomemí formy sloučenin a meziproduktů tohoto vynálezu mohou být získány aplikací postupů, známých v oboru. Enantiomery mohou být například od sebe navzájem odděleny selektivní krystalizací jejich diastereomemích solí s opticky aktivními kyselinami nebo bázemi. Jejich příklady jsou kyselina vinná, kyselina dibenzoylvinná, kyselina ditoluoylvinná a kyselina kafrsulfonová. Alternativně mohou být enantiomery odděleny pomocí chromatografíckých technik použitím chirálních stacionárních fází. Řečené čisté stereochemicky izomemí formy mohou být také odvozeny od odpovídajících čistých stereochemicky izomemích forem příslušných výchozích materiálů, za předpokladu, že reakce probíhá stereospecifícky. Výhodně, je-li žádán specifický stereoizomer, bude řečená sloučenina syntetizována stereospecifickými způsoby přípravy. Tyto způsoby budou výhodně využívat enantiomericky čisté výchozí materiály.
Diastereomemí racemáty vzorce I mohou být získány odděleně běžnými způsoby. Je zde výhodně využito vhodných způsobů fyzické separace, například selektivní krystalizace a chromatografie, např. kolonová chromatografie.
Osobě orientované v oboru je zřejmé, že sloučeniny vzorce I obsahují alespoň jedno asymetrické centrum a proto mohou existovat v různých stereoizomemích formách. Toto centrum asymetrie je na obrázku níže označeno hvězdičkou (*).
Absolutní konfigurace každého centra asymetrie, které může být přítomno ve sloučeninách vzorce I, může být označeno stereochemickými deskriptory R a S, toto R a S označení odpovídá
-20CZ 304524 B6 pravidlům, popsaným v Pure Appl. Chem. 1976, 45, 11-30. Atom uhlíku, označený hvězdičkou (*), má výhodně R konfiguraci.
Předkládaný vynález také zahrnuje všechny izotypy atomů, ty atomy, které mají stejné atomové číslo, ale odlišná hmotnostní čísla. Způsobem obecného příkladu a bez omezení, zahrnují izotopy vodíku tritium a deuterium. Izotopy uhlíku zahrnují C-13 a C-14.
Kdykoliv se v tomto popisu používá termínu „sloučeniny vzorce I“, „předkládané sloučeniny“ apod. rozumějí se tím sloučeniny obecného vzorce I, jejich N-oxidy, soli, stereoizomerické formy, racemické směsi nebo estery, a podle okolností též jejich kvartemizovaná dusíková analoga a v širším kontextu také jejich proléky nebo metabolity.
Sloučeniny vzorce I mohou být obecně připraveny za použití postupů, které jsou analogické postupům popsaným ve WO 95/06030, WO 96/22287, WO 96/28418, WO 96/28463, WO 96/28464,WO 96/28465 a WO 97/18205.
Níže jsou popsány konkrétní reakční postupy pro vytvoření předkládaných sloučenin. V přípravách popsaných níže, mohou být reakční produkty izolovány z média a pokud je to nutné, mohou být dále puntíkovány podle způsobů obecně známých v oboru, takovými, jako například extrakce, krystalizace, triturace a chromatografie.
Schéma A
2-amino-6-chlorsulfonylbenzoxazolový derivát (meziprodukt a-2) byl připraven podle postupu, popsaného v EP-A-0 445 926. Meziprodukty a-4 byly připraveny reakcí meziproduktu a-3, připraveného podle postupu popsaného v WO 97/18205 a také znázorněného na schématu B, s meziproduktem a-2, v reakčně inertním rozpouštědle, takovém, jako dichlormethan, a v přítomnosti takové báze, jako triethylamin, a při nízké teplotě, například při 0 °C. Skupina boc v meziproduktu a-3 je chránicí Zerc-butyloxykarbonylová skupina. Může být výhodně nahrazena jinou vhodnou chránicí skupinou, takovou, jako ftalimido nebo benzyloxykarbonyl. Meziprodukty a-4 mohou být odchráněny použitím takové kyseliny, jako chlorovodíková kyselina v isopropanolu nebo trifluoroctové kyseliny, v závislosti na povaze aminoskupiny v pozici 2 benzoxazolu, ve vhodném rozpouštědle, takovém, jako směs ethanolu a dioxanu, čímž se připraví mezipro-21 CZ 304524 B6 dukt a-5. Řečený meziprodukt a-5 může dále reagovat s meziproduktem vzorce Ri-L-(odstupující skupina) v přítomnosti takové báze, jako triethylamin (pro alkoholy za vytvoření karbamátu) a dle volby v přítomnosti l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu hydrochloridu (EDC) a 1-hydroxybenzotriazolu (HOBT) (pro karboxylové kyseliny za vytvoření amidu) nebo v alkoholu takovém, jako fórc-butanol a ve vhodném rozpouštědle, takovém, jako dichlormethan; za vytvoření meziproduktů a-6. Meziprodukty vzorce Ri-C(=O)-OH jsou zejména vhodné pro další reakci s meziproduktem a-5.
Výhodný způsob přípravy sloučenin vzorce I, kde R5 a R6 jsou vodík, může být připraven postupem, analogickým postupu, popsanému ve schématu A, a kde jeden R5 nebo Ró je nahrazen vhodnou chránící skupinou, takovou, jako například acetylová nebo alkyloxykarbonylová skupina. V takovém případě, může být odchránění provedeno současně s odchráněním dusíkového atomu na levé straně molekuly.
Celá řada meziproduktů a výchozích materiálů použitých v následujících přípravách jsou známé sloučeniny, zatímco jiné mohou být připraveny podle v oboru známých metodologií přípravy řečených nebo podobných sloučenin.
Schéma B
Meziprodukt b-2, odpovídající meziproduktu a-3 ve schématu A, může být připraven přídavkem aminu vzorce H2N-R4 k meziproduktu b-1 ve vhodném rozpouštědle, takovém, jako isopropanol.
Ve schématu B jsou enantiomericky čisté sloučeniny vzorce b-2 získány pouze tehdy, je-li b-1 enantiomericky čistá. Je-li b-1 směs stereoizomerů, potom b-2 bude také sestávat ze směsi stereoizomerů.
Jeden konkrétní příklad přípravy meziproduktů vzorce Ri-L-(odstupující skupina), jak je použit ve schématu A, je znázorněn ve schématu C.
Schéma C
Sloučeniny vzorce I mohou být také přeměněny na odpovídající formy N-oxidu, podle postupů známých v oboru pro přeměnu trivalentního dusíku na jeho N-oxidovou formu. Řečená N-oxidační reakce může být obecně provedena zreagováním výchozího materiálu vzorce I s příslušným
-22CZ 304524 B6 organickým nebo anorganickým peroxidem. Příslušné anorganické peroxidy zahrnují například, peroxid vodíku, peroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, např. peroxid sodný, peroxid draselný; příslušné organické peroxidy mohou zahrnovat peroxokyseliny, takové, jako například, peroxobenzoová kyselina nebo halo substituovaná peroxobenzoová kyselina, např. 3chlorperoxobenzoová kyselina, peroxoalkanové kyseliny, např. peroxooctová kyselina, alkylhydroperoxidy, např. /ere-butylhydroperoxid. Vhodná rozpouštědla jsou například, voda, nižší alkoholy, např. ethanol a podobné, uhlovodíky, např. toluen, ketony, např. 2-butanon, halogenované uhlovodíky, např. dichlormethan a směsi takových rozpouštědel.
Předkládané sloučeniny mohou být tedy použity v živočiších, výhodně v savcích a obzvláště v lidech jako farmaceutika jako taková, ve vzájemných směsích nebo ve formě farmaceutických přípravků.
Kromě toho, předkládaný vynález souvisí s farmaceutickými přípravky, které jako aktivní části obsahují účinnou dávku alespoň jedné ze sloučenin vzorce I kromě běžných farmaceuticky neškodných excipientních a pomocných látek. Farmaceutické přípravky normálně obsahují 0,1 až 90 % váhových sloučenin vzorce 1. Farmaceutické přípravky mohou být připraveny způsobem známým tomu, kdo je orientován v oboru. Za tímto účelem je alespoň jedna ze sloučenin vzorce I, společně s jednou nebo více pevných nebo kapalných farmaceutických excipientních anebo pomocných látek, pokud je to požadováno, v kombinaci s dalšími farmaceutickými aktivními sloučeninami, převedena do vhodné podávači formy nebo dávkovači formy, které mohou být poté použity jako farmaceutikum v humánní medicíně nebo veterinární medicíně.
Farmaceutika, která obsahují sloučeninu podle vynálezu mohou být podávána orálně, parenterálně, např. intravenózně, rektálně, inhalací nebo topikálně, přednostní podávání je závislé na individuálním případu, např. na konkrétním průběhu poruchy, která má být léčena. Orální podávání je přednostní.
Osobě orientované v oboru je známo, na základě jejích odborných zkušeností s pomocnými látkami, které z nich jsou vhodné pro žádoucí farmaceutické složení. Kromě rozpouštědel jsou také užitečná činidla tvořící gel, základy čípků, pomocné látky tablet a další nosiče aktivních látek, antioxidanty, látky s disperzními účinky, emulgátory, látky proti pěnění, látky upravující chuť, konzervační látky, solubilizátory, činidla pro dosažení skladovacího účinku, pufřové látky nebo barviva.
Díky jejich výhodným farmakologickým vlastnostem, obzvláště jejich aktivitě proti HIV proteázovým enzymům, rezistentním proti více lékům, jsou sloučeniny předkládaného vynálezu užitečné při léčbě jednotlivců, infikovaných HIV a pro profylaxi těchto jednotlivců. Obecně mohou být sloučeniny předkládaného vynálezu užitečné při léčbě teplokrevných živočichů infikovaných viry, jejichž existence je zprostředkovaná nebo závislá na proteázovém enzymu. Stavy, kterým může být zabráněno, nebo které mohou být léčeny sloučeninami předkládaného vynálezu, zejména stavy spojené s HIV a dalšími patogenními retroviry, zahrnují AIDS, komplex související s AIDS (ARC), progresivní generalizovanou lymfoadenopatii (PGF), stejně jako chronická onemocnění CNS způsobená retroviry, taková, jako například demence a roztroušená skleróza způsobená HIV.
Sloučeniny předkládaného vynálezu nebo jakákoliv jejich podskupina mohou být proto použity jako léky proti shora uvedeným stavům. Řečené použití jako léku nebo způsobu léčby zahrnuje systémové podávání HIV-infikovaným subjektům množství účinné pro potlačení stavů spojených s HIV a jinými patogenními retroviry, zejména HTV-1. Sloučeniny předkládaného vynálezu mohou být tedy použity ve výrobě léku, užitečného pro léčbu stavů, spojených s HTV a jinými patogenními retroviry, zejména léků užitečných pro léčbu pacientů infikovaných virem HIV, rezistentním k více lékům.
-23CZ 304524 B6
V přednostní formě, souvisí vynález s použitím sloučenin vzorce I nebo jejich jakékoliv podskupiny ve výrobě léku pro léčbu nebo potlačení infekce nebo onemocnění, spojené s retrovirem, rezistentním k více lékům, v savci, zejména s HIV-1 infekcí. Vynález tedy také souvisí se způsobbem léčby retrovirové infekce nebo onemocněním spojeným s infekcí retrovirem, rezistentním k více lékům, který zahrnuje podávání savci, který to potřebuje, účinného množství sloučeniny vzorce I nebo její podskupiny.
V další přednostní formě souvisí předkládaný vynález s použitím sloučeniny vzorce I nebo jeho jakékoliv podskupiny ve výrobě léku pro inhibování proteázy retroviru, rezistentního k více lékům, u savce, infikovaného řečeným retrovirem, zejména HIV-1 retrovirem.
V další přednostní formě souvisí předkládaný vynález s použitím sloučeniny vzorce I nebo jeho jakékoliv podskupiny ve výrobě léku pro inhibování replikace retroviru, rezistentního k více lékům, zejména replikace HIV-1.
Sloučeniny předkládaného vynálezu mohou také najít použití v inhibování ex vivo vzorků, obsahujících HIV, nebo těch, u kterých se předpokládá, že byly vystaveny HIV. Z tohoto důvodu mohou být předkládané sloučeniny použity pro inhibici HIV, přítomného ve vzorku tělní tekutiny, který obsahuje neboje podezřelý, že obsahuje nebo byl vystaven HIV.
Jako léku může být také použita kombinace antiretrovirové sloučeniny a sloučeniny předkládaného vynálezu. Předkládaný vynález tedy také souvisí s produktem, obsahujícím (a) sloučeninu podle vynálezu a (b) další antiretrovirovou sloučeninu, jako kombinovaný přípravek pro simultánní, oddělené nebo následné užití při léčbě infekcí retroviry, zejména multirezistentními retroviry. Pro potlačení nebo léčbu HIV infekcí nebo infekce a onemocnění spojených s infekcemi HIV, jako je syndrom získané imunitní nedostatečnosti (AIDS) nebo komplex spojený s AIDS (ARC), mohou být tedy sloučeniny podle vynálezu spolupodávány v kombinaci s inhibitory, například inhibitory vazby, jako je dextransulfát, suramin, polyanionty, rozpustnými CD4, PRO542, BMS-806; fúzními inhibitory, jako je T20, T1249, 5-helix, D-peptid ADS-J1; inhibitory vázající ko-receptor, jako je AMD 3100, AND-3465, AMD7049, AMD3451 (Bicyklams), TAK 779; SHC-C (SCH351125), SHC-D, inhibitory PRO-140RT, jako je foscamet a proléky; nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptasy (RT), jako je AZT, 3TC, DDC, DDI, D4T, Abacavir, FTC, DAPD, dOTC, DPC 817; nukleotidovými inhibitory RT, jako je například, PMEA (9-(2-fosfonylmethoxyethyl)adenin), PMPA (fosfonomethylovaný polyamin), tenofovir; NNRTI (nenukleosidovými inhibitory reverzní transkriptasy), jako je nevirapin, delavirdin, efavirenz, 8 a 9-C1 TIBO (tivirapin), lovirid, TMC-125, dapivirin, MKC^142, UC 781, UC 782, Capravirin, DPC 961, DPC963, DPC082, DPC083, calanolid A, SJ-1366, TSAO, 4-deaminované TZAO, MV150, MV026048; inhibitory RNAsy H, jako je SP1093V, PD126338; inhibitory TAT, jako je RO-5-3335, K12, K37; inhibitory integrasy, jako je L 708906, L 731988, S—1360; inhibitory proteázy, jako je amprenavir a prolék GW908, ritonavir, nelfmavir, saquinavir, indinavir, lopinavir, palinavir, BMS 186316, atazanavir, DPC 681, DPC 684, tipranavir, AG1776, mozenavir, GC3333, KNI-413, KNI-272, L754394, L756425, LG-71350, PD161374, PD173606, PD177298, PD178390, PD178392, PNU 140135, TMC114, kyselina maslinová, U-140690; inhibitory glykosylace, jako je castanospermin, deoxynojirimycin.
Kombinace může v některých případech poskytnout synergický účinek, čímž může být zabráněno, podstatně snížena nebo zcela odstraněna virová infektivita a s ní spojené symptomy.
Sloučeniny předkládaného vynálezu mohou být také podávány v kombinaci s imunomodulátory (např. bropirimin, protilátka proti lidskému alfa interferonu, IL-2, methionin enkefalin, interferon alfa, HE-2000 a naltrexon) s antibiotiky (např. pentamidinisothiorát), s cytokiny (např. Th2), s modulátory cytokinů, chemokinů nebo jejich receptorů (např. CCR5) nebo hormonů (např. růstový hormon) pro zlepšení průběhu, potlačení nebo odstranění HIV infekce a jejích symptomů. Taková kombinační terapie různých složení může být podávána současně, odděleně nebo
-24CZ 304524 B6 následně. Taková kombinace může být alternativně podávána jako jedno složení, kde aktivní složky jsou ze složení uvolňovány současně nebo odděleně.
Sloučeniny předkládaného vynálezu mohou být také podávány v kombinaci s modulátory metabolismu po aplikaci léku jednotlivci. Tyto modulátory zahrnují sloučeniny, které interferují s metabolismem cytochromů, takových, jako cytochrom P 450. Je známo, že existuje několik isoenzymů cytochromu P 450, jedním z nich je cytochrom P 450 3A4. Příkladem modulátoru metabolismu přes cytochrom P 450 je Ritonavir. Taková kombinační terapie různých složení může být podávána současně, odděleně nebo následně. Taková kombinace může být alternativně podávána jako jedno složení, kde aktivní složky jsou ze složení uvolňovány současně nebo odděleně. Takový modulátor může být podáván ve stejném nebo odlišném poměru jako sloučenina předkládaného vynálezu. Výhodně je váhový poměr takového modulátoru vis-á-vis sloučeniny předkládaného vynálezu (modulátor:sloučenina předkládaného vynálezu) 1:1 nebo nižší, výhodněji je tento poměr 1:3 nebo nižší, vhodně je tento poměr 1:10 nebo nižší, vhodněji je tento poměr 1:30 nebo nižší.
Pro podávání orální formou jsou sloučeniny předkládaného vynálezu smíchány s vhodnými přísadami, takovými, jako excipientní látky, stabilizátory nebo inertní ředidla a běžnými způsoby jsou převedeny do vhodných podávačích forem, takových, jako tablety, potažené tablety, tvrdé tobolky, vodné, alkoholové nebo olejové roztoky. Příklady vhodných inertních nosičů jsou arabská guma, oxid hořeěnatý, uhličitan hořeěnatý, fosforečnan draselný, laktosa, glukosa nebo škrob, zejména kukuřičný škrob. V tomto případě může být přípravek připraven buď jako suchý, nebo vlhký prášek. Vhodné olejové excipientní látky nebo rozpouštědla jsou rostlinné nebo živočišné oleje, takové jako slunečnicový olej nebo olej z tresčích jater. Vhodná rozpouštědla pro vodné nebo alkoholové roztoky jsou voda, ethanol, cukerné roztoky nebo jejich směsi. Polyethylenglykoly a polypropylenglykoly jsou také užitečné jako další pomocné látky pro další podávači formy.
Je-li to požadováno, jsou pro subkutánní nebo intravenózní podávání aktivní sloučeniny převedeny do roztoku, suspenze nebo emulze s látkami, běžně používanými jako rozpouštědla, emulgátory nebo další pomocné látky. Sloučeniny vzorce I mohou být také lyofilizovány a získaný lyofilizát může být použit například pro výrobu injekcí nebo infuzních přípravků. Vhodná rozpouštědla jsou například voda, fyziologický roztok nebo alkoholy, např. ethanol, propanol, glycerol, kromě toho také cukerné roztoky, takové, jako glukosové nebo mannitolové roztoky nebo alternativně směsi různých zmíněných rozpouštědel.
Vhodné farmaceutické složení pro podávání ve formě aerosolů nebo sprejů jsou například roztoky, suspenze nebo emulze sloučenin vzorce I nebo jejich fyziologicky tolerovatelné soli ve farmaceuticky přijatelném rozpouštědle, takovém jako ethanol nebo voda nebo směs takových rozpouštědel. Je-li to nutné, může složení také obsahovat další jiná farmaceutické pomocné látky, takové, jako surfaktanty, emulgátory a stabilizátory, stejně jako hnací náplň. Takový přípravek běžně obsahuje aktivní sloučeninu o koncentraci od přibližně 0,1 do 50 %, zejména od přibližně 0,3 do 3 % váhových.
Za účelem zvýšit rozpustnost anebo stabilitu sloučenin vzorce I ve farmaceutických směsích mohou být výhodně použity α-, β- nebo γ-cyklodextriny nebo jejich deriváty. Také pomocná rozpouštědla, taková, jako alkoholy, mohou zlepšit rozpustnost anebo stabilitu sloučenin vzorce I ve farmaceutických směsích. V přípravě vodných směsí je zřejmě vhodnější přídavek solí sloučenin předmětu vynálezu, kvůli jejich zvýšené rozpustnosti ve vodě.
Vhodné cyklodextriny jsou α-, β- nebo γ-cyklodextriny (CD) nebo ethery a jejich smísené ethery, kde jeden nebo více hydroxyskupiny anhydroglukosových jednotek cyklodextrinu jsou substituované C|_6alkylem, zejména methylem, ethylem nebo isopropylem, např. náhodně methylovaným β-CD; hydroxy Ci^alkylem, zejména hydroxyethylem, hydroxypropylem nebo hydroxybutylem; karboxyC]^alkylem, zejména karboxymethylem nebo karboxyethylem;
-25 CZ 304524 B6
C|_6alkylkarbonylem, zejména acetylem; C|_6alkyloxykarbonylC|_ňalkylem nebo karboxyCj.6alkyloxyC|^alkylem, zejména karboxymethoxypropylem nebo karboxyethoxypropylem; C|_6alkylkarbonyloxyC]^alkylem, zejména 2-acetyloxypropylem. Jako komplexační činidla anebo rozpouštědla jsou obzvláště pozoruhodné β-CD, náhodně methylované β-CD, 2,6-dimethylβ-CD, 2-hy droxy ethy Ι-β-CD, 2-hydroxyethyl-y-CD, 2-hydroxypropyl-y-CD a (2-karboxymethoxy)propyl-p-CD a zejména 2-hydroxypropyΙ-β-CD (2-HP-[3-CD).
Termín smíšené ethery označuje cyklodextrinové deriváty, kde alespoň dvě cyklodextrinové hydroxy skupiny jsou etherifikovány různými skupinami, takovými, jako například, hydroxypropyl a hydroxy ethyl.
Zajímavý způsob vytvoření předkládaných sloučenin v kombinaci s cyklodextrinem nebo jeho derivátem byl popsán vEP-A-721 331. Ačkoliv vněm popsané směsi jsou sprotiplísňovými aktivními složkami, jsou tyto stejně zajímavé pro vytvoření sloučenin předkládaného vynálezu. Směsi popsané vEP-A-721 331 jsou obzvláště vhodné pro orální podávání a zahrnují protiplísňové činidlo jako aktivní složku, dostatečné množství cyklodextrinu nebo jeho derivátu jako solubilizátoru, vodné kyselé médium jako objemný kapalný nosič a alkoholové pomocné rozpouštědlo, což značně zjednodušuje přípravu směsi. Řečené směsi mohou také být přijatelnější přídavkem farmaceuticky přijatelných sladidel anebo ochucovadel.
Další vhodné způsoby pro zvýšení rozpustnosti sloučenin předkládaného vynálezu ve farmaceutických směsích jsou popsány v WO-94 05263, WO-98 42318, EP-A^199 299 a WO 97/44014, z nichž všechny jsou zde vloženy citací.
Předkládané sloučeniny mohou obzvláště vytvářet farmaceutickou směs, zahrnující terapeuticky účinné množství částic, obsahující pevnou disperzi, která zahrnuje (a) sloučeninu vzorce I a (b) jeden nebo více farmaceuticky přijatelných, ve vodě rozpustných polymerů.
Termín „pevná disperze“ definuje systém v pevném stavu (jako opak ke kapalnému nebo plynnému stavu), zahrnující alespoň dvě složky, kde jedna složka je víceméně dispergována rovnoměrně v další složce nebo složkách. Je-li řečená disperze složek taková, že tento systém je chemicky a fyzikálně jednotný nebo homogenní nebo se skládá z jedné fáze, jakje definováno v termodynamice, taková pevná disperze je označena jako „pevný roztok“. Pevné roztoky jsou přednostní fyzikální systémy, protože v nich obsažené složky jsou obvykle snadno biologicky dostupné organismům, kterým jsou podávány.
Termín „pevná disperze“ také zahrnuje disperze, které jsou méně homogenní než pevné roztoky. Takové disperze nejsou chemicky ani fyzikálně uniformní nebo zahrnují více než jednu fázi.
Ve vodě rozpustný polymer v částicích je vhodně polymer, který má zdánlivou viskozitu 1 až 100 mPa, když je rozpuštěn v 2% vodném roztoku při teplotě roztoku 20 °C.
Přednostní, ve vodě rozpustné polymery, jsou hydroxypropylmethylcelulosy nebo HPMC. HPMC, které mají methoxy stupeň substituce od přibližně 0,8 do přibližně 2,5 a hydroxypropyl molámí substitucí od přibližně 0,05 do přibližně 3,0, jsou obecně ve vodě rozpustné. Methoxy stupeň substituce označuje průměrný počet přítomných methyletherových skupin na anhydroglukosovou jednotku molekuly celulosy. Hydroxypropyl molámí substituce označuje průměrný počet molů propylenoxidu, který reagoval s každou jednotkou anhydroglukosové molekuly celulosy.
Částice, jak jsou zde definovány výše, mohou být připraveny za prvé přípravou pevné disperze složek a poté dle volby rozmělněním nebo rozemletím této disperze. Pro přípravu pevných disperzí existují různé techniky, včetně extruze tavením, sprejové sušení a odpařování roztoku, přičemž extruze tavením je přednostní.
-26CZ 304524 B6
Dále může být výhodné, vytvořit předkládané sloučeniny ve formě nanočástic, které mají na svém povrchu adsorbovaný povrchový modifikátor, v množství, které je dostatečné pro udržení účinné průměrné velikosti částic méně než 1000 nm. Má se za to, že užitečné povrchové modifíkátory zahrnují ty, které fyzicky adherují k povrchu antiretrovirového činidla, ale k antiretrovirovému činidlu se neváží chemicky.
Vhodné povrchové modifíkátory mohou být výhodně vybrány ze známých organických a anorganických farmaceutických excipientních látek. Takové excipientní látky zahrnují různé polymery, oligomery o nízké molekulové hmotnosti, přírodní produkty a surfaktanty. Přednostní povrchové modifíkátory zahrnují neiontové a aniontové surfaktanty.
Další zajímavý způsob vytvoření předkládaných sloučenin zahrnuje farmaceutickou směs, kde jsou předkládané sloučeniny vloženy v hydrofilních polymerech a aplikováním této směsi, jako potahového filmu, na mnoho malých kuliček, čímž se získá směs s dobrou biodostupností, která může být výhodně vyrobena a která je vhodná pro přípravu farmaceutických dávkovačích forem pro orální podávání.
Řečené kuličky zahrnují (a) centrální, kulaté nebo sférické jádro, (b) potahovací film zhydrofilního polymeru a antiretrovirového činidla a (c) ochrannou potahovací vrstvu z polymeru.
Materiály, vhodné pro použití jako jádra v kuličkách, jsou rozmanité, za podmínky, že řečené materiály jsou farmaceuticky přijatelné a mají příslušné rozměry a pevnost. Příklady takových materiálů jsou polymery, anorganické látky, organické látky a sacharidy ajejich deriváty.
Způsob podávání může záviset na stavu subjektu, dalších podávaných lécích a podobné.
Další aspekt předkládaného vynálezu zahrnuje kit nebo obal, obsahující sloučeninu vzorce I v množství, účinném pro použití jako standardu nebo činidla při testu nebo stanovení pro zjištění schopnosti silných farmaceutik inhibovat HTV proteázu, růst HTV nebo oboje. Tento aspekt vynálezu může nalézt svoje použití ve farmaceutických výzkumných programech.
Sloučeniny předkládaného vynálezu mohou být použity v testech monitorování fenotypické rezistence, takových, jako jsou známé rekombinantní testy, v klinickém řízení onemocnění s vyvinutou rezistencí, takových, jako HIV. Obzvláště užitečný systém monitorování rezistence je rekombinantní test, známý jako Antivirogram . Antivirogram je vysoce automatizovaný, vysoce výkonný rekombinantní test druhé generace, kteiý může měřit citlivost, zejména virovou citlivost k sloučeninám předkládaného vynálezu. (Hertogs K, de Bethune MP, Miller V et al. Ántimicrob Agents Chemother, 1998; 42(2):269-276, vložené zde odkazem).
Je zajímavé, že sloučeniny předkládaného vynálezu mohou zahrnovat chemicky reaktivní části, schopné vytvoření kovalentních vazeb s lokalizovanými místy tak, že řečená sloučenina zvýší retenci v tkáni a poločasy rozpadu. Termín „chemicky reaktivní skupina“, jak je zde použit, označuje chemické skupiny schopné vytvoření kovalentní vazby. Reaktivní skupiny budou obecně stabilní ve vodném prostředí a budou obvykle karboxy, fosforyl nebo vhodná acylová skupina, buď jako ester, nebo směsný anhydrid nebo imidát nebo maleimidát, čímž jsou schopné vytvořit kovalentní vazbu s takovými skupinami, jako amino skupina, hydroxy nebo thiol na cílovém místě, například na krevních složkách, takových, jako albumin. Sloučeniny podle vynálezu mohou být také připojeny k maleinimidu nebo jeho derivátům za vytvoření konjugátů.
Podávači dávka předkládaných sloučenin nebo jejich fyziologicky tolerovatelné(ých) soli(í) závisí na individuálním případu a, jak je běžné, je přizpůsobena konkrétnímu stavu pro dosažení optimálního účinku. Je tedy samozřejmě závislá na frekvenci podávání a na síle a době působení použitých sloučenin v každém případě terapie nebo profylaxe, ale také na povaze a vážnosti infekce a symptomů a na pohlaví, věku, hmotnosti a individuální odezvě člověka nebo živočicha, který je léčen a na tom, zda terapie je akutní nebo profylaktická. Běžně je denní dávka sloučeniny
-27CZ 304524 B6 vzorce I v případě podávání pacientovi o hmotnosti asi 75 kg, 1 mg až 3 g, vhodně 1 mg až 1 g, výhodně 3 mg až 0,5 g, výhodně 5 mg až 300 mg. Dávka může být podávána najednou nebo může být rozdělena do několika, např. dvou, tří nebo čtyř dílčích dávek.
Příklady provedení vynálezu
Zkratky použité v příkladech mají tento význam: Et = ethyl, Ac = acetyl, Me = methyl, THF = tetrahydrofuran, DMSO = dimethylsulfoxid, PEG = polyethylenglykol, AUC = plocha pod koncentrační křivkou, Ex. = příklad
Příklad 1: Příprava sloučeniny 3
Ke směsi 300 mg 5-hydroxymethylthiazolu a 789 mg triethylaminu v dichlormethanu bylo přidáno 735 mg DSC (Ν,Ν'-disukcinimidylkarbonát). Po 6 hodinovém míchání při laboratorní teplotě byla organická fáze promyta roztokem saturovaného hydrogenuhličitanu sodného. Po vysušení přes MgSO4, bylo rozpouštědlo filtrováno, poté bylo přidáno 525 mg triethylaminu a 1,1 g meziproduktu a-5 [R2, R5 a Ré jsou vodík a R4 = -CH2-CH(CH3)2], Po míchání přes noc bylo rozpouštědlo odpařeno za vakua. Purifikace kolonovou chromatografií poskytla 800 mg sloučeniny 3.
Příklad 2: Příprava sloučeniny 5
Směs 1 g meziproduktu a-5 [R2, R5 a R6 jsou vodík a R4 = -CH2-CH(CH3)2], 78 mg HOBT (hydroxybenztriazol), 488 mg EDC a 416 mg 2-(2,6-dimethylfenoxy)octové kyseliny ve 120 ml dichlormethanu byla míchána přes noc při laboratorní teplotě. Reakční směs byla poté promyta 5% HC1, roztokem nasyceného NaHCO3 a solankou. Organická vrstva byla oddělena, vysušena a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován kolonovou chromatografií. Bylo získáno 1,3 g sloučeniny 5 s výtěžkem 98 %.
Příklad 3: Příprava sloučeniny 7
Ke směsi 259 mg meziproduktu a-5 [R2, R5 a RĎ jsou vodík a R4 = -CH2-CH(CH3)2] a 60 mg triethylaminu v dichlormethanu bylo přidáno 163 mg l-[[[[(3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3b]furan-3-yl]oxy]karbonyl]oxy]-2,5-pyrrolidin-dionu (popsaný v WO 99/67417). Tato směs byla míchána při laboratorní teplotě po 12 hodin. Po odpaření dichlormethanu za sníženého tlaku byl surový produkt purifikován na oxidu křemičitém, za zisku 340 mg sloučeniny 7 (96 %).
Příklad 4: Příprava sloučeniny 8 a solí
a) Ke směsi 289 mg meziproduktu a-5 [R2, R5 a R^ jsou vodík a R4 = -CH2-CH(CH3)2] a 70 mg triethylaminu v dichlormethanu bylo přidáno 176 mg l-[[[[(3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3b] furan-3-yl]oxy]karbonyl]oxy]-2,5-pyrrolidin-dionu (popsaný v WO 99/67417). Tato směs byla míchána při laboratorní teplotě po 12 hodin. Po odpaření dichlormethanu za sníženého tlaku byl surový produkt purifikován na oxidu křemičitém, za zisku 343 mg sloučeniny 8 (94 %).
b) 1 g sloučeniny 8 byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu za zahřívání. Bylo přidáno 160 mg methansulfonové kyseliny v tetrahydrofuranu. Po 5 minutách byla pozorována precipitace. Po 30 minutovém míchání a ochlazení na laboratorní teplotu byl precipitát filtrován. Sušení za sníženého tlaku poskytlo 889 mg sloučeniny 48 (77 %).
-28CZ 304524 B6
Chloridová sůl (sloučenina 49) a fumarátová sůl (sloučenina 50) byly připraveny analogickým způsobem.
Příklad 5: Příprava sloučeniny 45
a) Směs 1,7 g 4-nitropyridin-3,5-lutidin N-oxidu (připraveného, jak je popsáno v WO 99/10326 nebo EP0103 553 Al), 2,1 g ethylglykolátu a 1,4 g uhličitanu draselného byla zahřívána při 60 °C po 4 hodiny (h). Tento surový materiál byl přímo purifikován kolonovou chromatografií, za zisku 1,8 g (80 %) ethyl-3,5-dimethyl-pyridin-N-oxid-4-oxy-acetátu. Tato sloučenina byla míchána po jednu hodinu ve 20 ml ethanol/voda 1/1 a 1,4 g uhličitanu draselného. Byla vytvořena pevná látka a byla odfiltrována, za zisku 1,5 g (95 %) 2,4-dimethyl-pyridin-N-oxid-3-oxyacetátu (viz schéma C).
b) Směs 0,43 g meziproduktu a-5 [R2, R5 a Ré jsou vodík a R4 = -CH2-CH(CH3)2] a 50 mg HOBT (hydroxybenztriazol), 197 mg EDC a 197 mg 3,5-dimethy 1-pyridin-N-oxid^l-oxy-acetátu v 10 ml Ν,Ν'-dimethylformamidu, byla míchána přes noc při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo bylo odpařeno, poté promyto 5% HC1, saturovaným roztokem NaHCO3 a solankou. Organická vrstva byla oddělena, vysušena a odpařena. Zbytek byl purifikován kolonovou chromatografií, za zisku 300 mg sloučeniny 45 (50 %).
Příklad 6: Příprava sloučeniny 46
Směs 250 mg sloučeniny 45, 250 mg hydroxidu palladnatého a 1 g mravenčanu amonného v 10 ml methanolu byla míchána přes noc za refluxu. Tento surový produkt byl filtrován na decalitu, filtrát byl odpařen a purifikován kolonovou chromatografií, za zisku 72 mg (28 %) sloučeniny 46.
Příklad 7
Směs 2,5 g 2-aminofenolu, 7-1, a 20 ml ethylacetátu byla zahřáta na 45 °C. Ke směsi byly přidány 3 g bromkyanu. Směs byla míchána při 45 až 50 °C po 12 hodin. Po ochlazení na laboratorní teplotu, byl přidán 1,5 g hydroxidu sodného v 15 ml vody. Organická vrstva byla oddělena a promývána solankou do neutrálního pH. Byl přidán toluen (5 ml) a rozpouštědlo bylo odstraněno, za zisku 2,71 g (88 %) 2-aminobenzoxazolu, 7-2.
7,5 ml chlorosulfonové kyseliny bylo mícháno při laboratorní teplotě pod inertní atmosférou (dusík). Po malých částech bylo přidáno 5 g 2-aminobenzoxazolu, 7-2. Během přidávání 7-2 byla teplota udržována mezi 30 až 60 °C. Směs byla zahřívána na 80 °C po 2 hodiny. Po kapkách bylo přidáno 5,3 g thionylchloridu, za udržování teploty při 65 °C. Tato směs byla míchána po 2 hodiny. Po ochlazení na 0 °C bylo přidáno 10 ml ethylacetátu a 10 ml roztoku uhličitanu sodného (IN). Organická vrstva byla oddělena od vodné vrstvy a tato vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem. Spojené organické vrstvy byly vysušeny přes chlorid vápenatý, za zisku 7,8 g (90 %) 2-amino-6-chlorsulfonylbenzoxazolu, 7-3.
-29CZ 304524 B6
Příklad 8
r
Cn)
Směs 1 g methoxidu sodného a 10 ml toluenu byla míchána při 0 °C pod dusíkovou atmosférou. Po kapkách byla přidávána směs 1,9 g methylchloracetátu, 8-1, a 1,1 g methylformiátu, za udržování teploty mezi 5 až 10 °C. Tato směs byla míchána po 2 hodiny při 0 °C. Po promytí vodou byla organická vrstva vysušena a odpařena za sníženého tlaku, za zisku methylesterů 2-chlor-3oxo-propionové kyseliny, 8-2.
Směs 2,4 g methylesterů 2-chlor-3-oxo-propionové kyseliny, 8-2, vody 20 ml a 1,75 g thiomočoviny byla refluxována po 2 hodiny. Směs byla ochlazena na laboratorní teplotu a bylo přidáno 0,25 g noritu a směs byla filtrována. K filtrátu byl přidáván roztok 2,5N hydroxidu sodného dokud pH nedosáhlo neutrální hodnoty. Filtrace poskytla 1,23 g (44 %) methylesterů 215 amino-thiazol-5-karboxylové kyseliny 8-3.
Směs 2,15 g isoamylnitritu a 10 ml dioxanu byla míchána při 80 °C pod dusíkovou atmosférou. Po kapkách byl přidán roztok 1,23 g methylesterů 2-aminothiazol-5-karboxylové kyseliny, 8-3, ve 20 ml dioxanu. Směs byla refluxována po 2 hodiny. Po ochlazení na laboratorní teplotu bylo přidáno 30 ml ethylacetátu. Směs byla promyta solankou a vysušena a rozpouštědlo bylo vysušeno za sníženého tlaku. Surový produkt je purifikován na oxidu křemičitém, za zisku 0,54 g (48 %) methylesterů thiazol 5-karboxylové kyseliny, 8-4.
Směs 0,54 g methylesterů thiazol 5-karboxylové kyseliny, 8—4, a 10 ml tetrahydrofuranu (THF) byla míchána při 0 °C pod dusíkovou atmosférou. Po kapkách byla přidána směs 0,16 g tetrahydrohlinitanu sodného a 5 ml diethyletheru. Po 1 hodině při 0 °C byly přidány voda a 20% hydroxid sodný a směs byla míchána po 30 minut (min). Směs byla filtrována přes decalit a rozpouštědlo bylo odstraněno azeotropickou destilací s toluenem, za zisku 0,3 g (69 %) thiazol—5—yl— methanolu, 8-5.
-30CZ 304524 B6
Příklad 9
Směs 1,15 g thiazol-5-yl-methanolu, 9-1, a 1,2 g triethylaminu (TEA) ve 25 ml dichlormethanu (DCM) byla míchána při laboratorní teplotě pod dusíkovou atmosférou. Poté bylo přidáno 2,56 g Ν,Ν'-disukcinimidylkarbonátu a výsledná směs byla míchána po 10-15 minut. Roztok byl míchán po další 2 hodiny. Výsledný meziprodukt 9-2 byl přímo použit v následné reakci s aminem ío 9-3. Místo aminů mohou být také použity jejich soli.
Ke 40 ml dichlormethanu bylo přidáno 2 g triethylaminu a 5 g aminu 9-3 a výsledná směs byla míchána při laboratorní teplotě. Následně byla po kapkách přidána část roztoku obsahujícího 9-2. Reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě po 2 hodiny. Reakční směs byla promyta vo15 dou a poté vysušena, za zisku sloučeniny 9^1.
Následující sloučeniny byly připraveny analogicky, jako jakýkoliv ze shora uvedených příkladů:
-31 CZ 304524 B6
Tabulka 1
Sloučeniny (Sl.č) předkládaného vynálezu připravené podle shora popsaných způsobů. Není-li 5 naznačena stereochemie, je sloučenina přítomna jako racemická směs.
SI č. R. Rb Sché ma SI č. R. Rb Sché ma
1 o •nh2 A 33 O CO -nh2 A
2 θ' -nh2 A 34 CH, I n*— íx°' nh2 -nh2 A
3 z-- \ -nh2 Ex. 9 35 4¼ \==N -nh2 A
4 O -nh2 A 36 CH, Oř CHjOH -nh2 A
-32CZ 304524 B6
1- SI č. Rb Sché ma SI č. R. R% Sché ma
5 -nh2 A 37 dX -nh2 A
6 a NH, •nh2 A 38 -NHCHj A
7 NH2 A 39 -nh2 A
8 NHCHj A 40 HOHtC -nh2 Ex. 9
9 Φ -NHCHs A 41 -NHí A
10 Φ nhch3 Ex9 42 ÓX -nh2 A
11 Φ -NHCHj A 43 W Λ B (28%A/72%B) -NHCHj A
12 Φ NHCHj A 44 wro A B (70%A/30%B) -NHCHj A
13 Φ NHCHj A 45 -nh2 A
14 CV NHCHj A 46 όσ -nh2 A
-33 CZ 304524 B6
Sl· č. Ra Rb Sché ma Sl· č. Ra Rb Sché ma
15 W Λ B (50 %A/50 %B) -NHCH3 A 47 bx -nh2 A
16 -NHCHj A 48 rO. X# 'o-' -NHCHj A
17 -NHCHj A 49 @ X/ -nhch3 A
18 „Ar -nhch3 A 50 © OV -NHCH3 A
19 0X -NH2 A 51 -NHi Ex. 9
20 Φ -nh2 A 53 QA/ -nh2 A
21 xc -NH2 A 54 -nh2 A
22 Ze -nh2 A 55 HO -NHi A
23 <D -nh2 A 56 CHa X -NH2 A
24 -nh2 A 58 CH3 X -nh2 A
-34CZ 304524 B6
SI ;č. R. Rb Sché ma SI č. Ra Rb Sché ma
26 ch3 cV N CH, -nh2 A 59 CH, oj -nh2 A
27 HtN N -nh2 Př9 60 viz výše viz výše Př9
32 © CO -nh2 A 61 -nh2 A
52 -N(CH3); Př9 62 «.-A -N(CH3)2
1 trifluoracetátová sůl 2 methansulfonátová sůl 3 chloridová sůl 4 fumarátová sůl
Sl ČJ R. Schéma syntézy Sl č. Ra Schéma syntézy
25 γ'Ό A 30 © CHa ÓJ A
28 © CA A 31 © A OH A
-35CZ 304524 B6
SI č. 1 Ra Schéma syntézy SI č. Ra Schéma syntézy
29 Φ f>-v Ex. 9 57 © íP—- O A
63 Hz N A 64 ch3 A
65 O-V Ex. 9 66 — O A
67 ςχ. OH A
1 trifluoracetátová sůl Antivirové analýzy
Sloučeniny předkládaného vynálezu byly testovány pro antivirovou aktivitu v buněčném testu. Test prokazuje, že tyto sloučeniny vykazují silnou anti-HIV aktivitu proti laboratornímu kmenu HIV divokého typu (HIV-1 kmen LAI). Buněčný test byl proveden podle následujícího postupu. Experimentální způsob provedení buněčného testu:
HlV-infikované nebo kontrolní neinfikované MT4 buňky byly inkubovány pět dní v přítomnosti různých koncentrací inhibitoru. Na konci inkubační periody byly všechny HlV-infikované buňky zabity replikujícím se virem v kontrolních kulturách za nepřítomnosti jakéhokoliv inhibitoru. Buněčná životaschopnost je měřena měřením koncentrace MTT, žlutého, ve vodě rozpustného tetrazoliového barviva, které je přeměněno na purpurový, ve vodě nerozpustný formazan, pouze v mitochondriích živých buněk. Po rozpuštění výsledných krystalů formazanu isopropanolem je monitorována absorbance roztoku při 540 nm. Hodnoty přímo odpovídají počtu živých buněk, zbývajících v kultuře, po dokončení pětidenní inkubace. Inhibiční aktivita sloučeniny byla monitorována na buňkách infikovaných virem a byla vyjádřena jako EC5o a EC90. Tyto hodnoty představují množství sloučeniny, které je potřebné k ochraně 50 % (EC50) a 90 % (EC90) buněk před cytopatogenním účinkem viru. Toxicita sloučeniny byla měřena na kontrolních neinfikovaných buňkách a byla vyjádřena jako CC5o, což představuje koncentraci sloučeniny, která je potřebná k 50 % inhibici růstu buněk. Index selektivity (SI) (poměr CC5O/EC5o) je výrazem selektivity anti-HIV aktivity inhibitoru. Kdykoliv jsou výsledky uvedeny jako např. hodnoty pEC5o nebo pCC5o, je výsledek vyjádřen jako negativní logaritmus výsledku, vyjádřeného jako EC50 pro pEC50, nebo CC50 pro pCC50.
SI pro testované sloučeniny se pohybuje mezi hodnotami více než 10 až více než 10 000. Antivirové spektrum:
Kvůli zvyšujícímu se výskytu HIV kmenů, rezistentních k lékům, byly testovány předkládané sloučeniny pro jejich účinek proti klinicky izolovaným kmenům HIV, nesoucím několik mutací (Tabulka 2 a 3). Tyto mutace jsou spojeny s rezistencí k inhibitorům proteázy a vedou k virům,
-36CZ 304524 B6 které vykazují různé stupně fenotypické křížové-rezistence v současné době komerčně dostupným lékům, takovým, jako například saquinavir, ritonavir, nelfmavir, indinavir a amprenavir.
Tabulka 2
Seznam mutací přítomných v genu proteázy použitých kmenů HIV (A až F).
λ 70031, L010I, 7032T, L033M, E035D, S037Y, S037D, M046I, R057R/K, Q058E, L063P, K070T, A071V, I072V, 10847, L089V
3 70031, L010I, K020R, E035D, M036I, S037N, Q058E, 10627, L063P, A071V, I072M, G073S, 70771, I084V, 10857, L090M
C 70031, L010I, I015V, L019I, K020M, S037N, R041K, 10547, Q058E, L063P, A071V, I084V, L090M, I093L
D 70031, L010L/I, 10137, L033I, E035D, M036I, M046L, K055R, R057K, L063P, I066E, A071V, 10847, N088D, L090M
E 70031, L010I, 70111, A0227, L024I, E035D, MO36I, S037T, R04IK, I054V, I062V, L063P, A071V, I084V
F L010F, M046I, M071V, 10847
Výsledky:
Jako míra širokého spektra aktivity předkládaných sloučenin, byla stanovena násobná rezistence (FR), definována jako FR = EC5o(mutantního kmene)/EC5o(HIV-l kmene LAI). Tabulka 3 uka15 zuje výsledky antivirového testování ve smyslu násobné rezistence. Jak je vidět v této tabulce, jsou předkládané sloučeniny účinné v inhibování širokého spektra mutantních kmenů: sloupec A: hodnota FR vzhledem k mutantu A, Sloupec B: FR vzhledem k mutantu B, Sloupec C: FR vzhledem k mutantu C, Sloupec D: FR vzhledem k mutantu D, Sloupec E: FR vzhledem k mutantu E, Sloupec F: FR vzhledem k mutantu F. Toxicita (Tox) je vyjádřena jako hodnota pCC50, jak bylo stanoveno s kontrolními neinfikovanými buňkami. Sloupec WT ukazuje hodnotu pEC50 proti kmeni divokého typu HIV-LAI.
-37CZ 304524 B6
Tabulka 3
Výsledky testované toxicity a testované rezistence proti kmeni A a F (vyjádřeno jako FR). ND označuje nestanoveno.
Slouč.č. A B C D E F Tox WT
1 17 3,1 2,2 1,9 1,2 21 4 8,12
2 0,27 0,19 0,19 0,17 0,17 1,3 4 7,48
3 3,1 1,3. 2,5 1,5 14 4 8,18
4 14 1,7 2,2 9,5 2,5 50 4 7,81 ,
5 2,3 0,78 1,6 1,7 1,62 8,5 4,26 7,8
6 3,5 0,62 0,64 0,74 0, 68 4,3 4 7,27
7 0,27 0,34 0,22 0,18 0,20 0,51 4 7,7
8 2,1 1,2 0,83 0,71 0,63 1,0 4 8,57
9 79 4,7 4,7 5,4 4,5 115 4 8,11
10 37 13 7,4 16,2 8,3 36 4 7,98
11 87 3,5 3,7 3,5, 2,63 224 4,09 8,03
12 37 5,1 7,2 6,8 4,4 40 4 7,69
13 3,7 0,85 3,7 3,5 2,6 7,1 4,03 7,33
18 10 3,0 3,8 4,7 3,3 55 4,11 8,46
19 0,2 0,25 0,25 0,17 0,21 0,63 4,34 6,17
20 0,23 0,30 0,30 0,20 0,25 0,63 4,34 6,25
21 4,7 0,68 0,74 2,3 0, 60 13,5 4,29 8,10
23 7,4 2,0 9,3 8,9 9,3 35 4 7,06
24 12,3 0,83 0,81 1,0 0,78 62 4,0 7,41
26 72 4,1 8,1 9,1 3,0 170 4 7,23
34 6,8 1,7 2,2 2,3 2,2 8,9 4,16 7,02
35 58 13,2 7,2 8,9 8,1 ND 3,74 8,88
36 ND ND 2,1 ND 2,2 ND . 4,25 5,79
37 10 3,2 8,3 11 4,3 14 4 6, 67
39 ND ND 2,6 3,5 4,6 ND 4,5 5,87
42 ND 1,7 1,6 5,5 4,8 ND 4,15 6,28
43 3,3 1,6 0,8 0, 62 0,59 14 4 7,32
44 1,6 1,3 0,93 0,56 0,56 4,9 4 7,36
45 7,9 1,4 1,3 1,5 1,5 17 4 6,23
46 3,2 0,83 2,2 4,0 19 13 4 8,07
47 0,5 0,48 0,36 0,53 0,23 3,4 4 6, 65
48 3,7 0,72 0,45 0,87 0, 93 19 4 8,8
49 3,2 0,74 0,63 0, 69 0, 71 17 4 8,78
50 3,5 0,72 0,54 0,72 0,76 17 4 8,77
53 4,6 1,4 1,2 3,1 1,2 13 4 8,14
56 2,6 0,76 1,1 3,8 1,4 6, 6 4,3 7,49
-38CZ 304524 B6
Slouč. č. A B C D E F Tox WT
58 0, 60 0,45 0,46 0,52 0,44 0,9 <4,49 6, 45
59 19 0,87 1,32 4,4 0,98 28 <4,49 8,11
61 83 5,9 2,1 3,2 0,78 214 4,3 7,97
Test prostupnosti Caco-2 pro intestinální absorpci
Prostupnost různých sloučenin je vyhodnocena podle protokolu pro Caco-2 test, jak je popsán vAugustijns et al (Augustijns et al. (1998). Int. J. of Pharm, 166, 45-54), kde Caco-2 buňky, z buněčné pasáže čísel mezi 32 a 45 rostly v 24 jamkové kultivační misce pro tkáňové buňky po 21 až 25 dnů. Celistvost buněčné monovrstvy je kontrolována měřením transepiteliální elektrické rezistence (TEER). Test je proveden při pH 7,4 a 100 μΜ koncentraci donorové sloučeniny. Vzorky jsou postupně odebírány na receptorové straně pro výpočet kumulativních množství a zjevné permeability.
Rozpustnost ve vodě při různých hodnotách pH
Rovnovážná rozpustnost v simulovaných gastrointestinálních roztocích za termodynamických podmínek je dobrou mírou pro profil rozpustnosti sloučenin v žaludku a různých částí střev. Simulovaná žaludeční šťáva (simulated gastric fluid SGF) (bez pepsinu) je stanovena na pH 1,5. Simulované střevní tekutiny (SIF) (bez žlučových solí) jsou stanoveny na pH 5, pH 6,5, pH 7 apH 7,5. Experimentální protokol využívá 96 jamkovou mikromisku s rovným dnem, do níž je přidán 1 mg sloučeniny na jamku (zásobní roztok v methanolu) aje odpařen do sucha. Sloučeniny jsou znovu solubilizovány v SGF a SIF a inkubovány přes noc v horizontální třepačce při 37 °C. Po filtraci je koncentrace sloučenin stanovena UV spektrofotometru.
Orální biodostupnost v kryse a u psa
Orální dostupnost řady vybraných sloučenin je vyhodnocena standardní řadou kinetických experimentů, primárně v samčích a samičích krysách a sekundárně v samcích a samicích psů. Sloučeniny jsou připraveny jako 20 mg/ml roztok nebo suspenze v DMSO, PEG400 nebo v 40% cyklodextrinu (CD40%) ve vodě. Pro většinu experimentů v kryse jsou vytvořeny tři dávkovači skupiny: 1/jediná intraperitoneální dávka 20 mg/kg použitím DMSO přípravku; 2/ jediná orální dávka 20 mg/kg použitím PEG400 přípravku a 3/jediná orální dávka 20 mg/kg použitím cyklodextrinového přípravku. U psa je používán pouze orální způsob podávání. Krev je odebírána v pravidelných časových intervalech po dávkováni a koncentrace léku v séru jsou stanovena použitím FCMS bioanalytického způsobu.
Podpora systémové biodostupnosti
Je známo, že s popsaným typem sloučenin (inhibitorů proteázy) může inhibice metabolických degradačních procesů značně zvýšit systémovou dostupnost pomocí snížení efektu prvního průchodu v játrech a metabolického odstranění z plasmy. Tento podpůrný („boosting“) princip může být aplikován v klinické přípravě k farmakologickému působení léku. Tento princip může být také prozkoumán jak v kryse nebo psu pomocí souběžného podávání sloučeniny, která inhibuje metabolické enzymy Cyt-P450. Známými blokátory jsou například ritonavir a ketoconazol. Podání jedné orální dávky ritonaviru (RTV) 5 mg/kg v kryse a psu může vést ke značnému zvýšení systémové dostupnosti (vyjádřené zvýšeným AUC) přidané sloučeniny předkládaného vynálezu.
-39CZ 304524 B6
Analýzy vazby proteinu
Lidské sérové proteiny, jako albumin (HSA) nebo a-1 kyselý glykoprotein (AAG), jsou známé tím, že vážou mnoho léků, což vede k možnému snížení účinnosti těchto sloučenin. Anti-HIV aktivita sloučenin byla měřena v přítomnosti lidského séra, čímž se ohodnotí účinek vazby inhibitorů proteázy k těmto proteinům.
MT4 buňky jsou infikovány HIV-1 LAI o titru (multiplicity of infection MOI) 0,001 až 0,01 CCID5o (50% infekční dávka buněčné kultury na buňku, CCID50). Po 1 hodinové inkubaci byly buňky promyty a umístěny na 96jamkovou misku, obsahující sériová ředění sloučeniny v přítomnosti 10% FCS (fetální telecí sérum), 10% FCS + 1 mg/ml AAG (α,-kyselý glykoprotein), 10% FCS + 45 mg/ml HSA (lidský sérový albumin) nebo 50% lidské sérum (HS). Po 5 nebo 6 dnech inkubace je vypočítána EC50 (50% účinná koncentrace v buněčných testech) stanovením buněčné životaschopnosti nebo kvantifikováním hladiny replikace HIV. Buněčná životaschopnost je měřena použitím výše popsaného testu. Do 96 jamkové misky obsahující sériová ředění sloučeniny v přítomnosti 10% FCS nebo 10% FCS+ 1 mg/ml AAG jsou přidány HIV (divoký typ nebo rezistentní kmen) a MT4 buňky do finální koncentrace 200 až 250 CCID5o/jamka (pro HIV) a 30 000 buněk/jamka (pro MT4 buňky). Po 5 dnech inkubace (37 °C, 5% CO2) je životaschopnost buněk stanovena tetrazolium kolometrickým MTT (3-[4,5-dimethylthiazol-2-yl]-2,5-difenyltetrazolium bromid) způsobem (Pauwels et al. J. Virol. Methods 1988, 20, 309-321).
Složení sloučeniny 3
Sloučenina 3 byla rozpuštěna v takovém organickém rozpouštědle jako ethanol, methanol nebo methylenchlorid, výhodně ve směsi ethanolu a methylenchloridu. Takové polymery, jako polyvinylpyrrolidonový kopolymer s vinylacetátem (PVP-VA) nebo hydroxypropylmethylcelulosou (HPMC), typicky 5 mPa, byly rozpuštěny v takových organických rozpouštědlech, jako ethanol, methanol a methylenchlorid. Vhodně byl polymer rozpuštěn v ethanolu. Roztoky polymeru a sloučeniny byly smíchány a následně sprejově vysušeny. Poměr sloučenina/polymer byl vybrán z 1/1 až 1/6. Rozmezí meziproduktů jsou 1/1,5 a 1/3. Vhodný poměr je 1/6. Pevná disperze sprejově vysušeného prášku byla následně naplněna do kapslí pro podávání. Dávka léku v jedné kapsli je v rozmezí mezi 50 a 100 mg, v závislosti na použité velikosti kapsle.
Filmem potažené tablety
Příprava jádra tablety
Směs 100 g aktivní složky, 570 g laktosy a 200 g škrobu byla dobře smíchána a poté byla zvlhčena roztokem 5 g dodecylsulfátu sodného a 10 g polyvinylpyrrolidonu v přibližně 200 ml vody. Vlhká prášková směs byla proseta, vysušena a znovu proseta. Potom kní bylo přidáno 100 g mikrokrystalické celulosy a 15 g nasyceného rostlinného oleje. Celá směs byla dobře zamíchána a stlačena do tablet, za poskytnutí 10 000 tablet, z nichž každá obsahuje 10 mg aktivní složky.
Potažení
K roztoku 10 g methylcelulosy v 75 ml denaturovaného ethanolu byl přidán roztok 5 g ethylcelulosy v 150 ml dichlormethanu. Poté bylo přidáno 75 ml dichlormethanu a 2,5 ml 1,2,3-propantriolu. Bylo rozpuštěno 10 g polyethylenglykolu v 75 ml dichlormethanu. Tento roztok byl přidán k dříve připravenému roztoku methylcelulosy a bylo přidáno 2,5 g oktadekanoátu hořečnatého, 5 g polyvinylpyrrolidonu a 30 ml koncentrované barevné suspenze a celá směs byla homogenizována. Jádra tablet byla potažena touto získanou směsí v potahovacím zařízení.

Claims (19)

1. Derivát 2-aminobenzoxazolsulfonamidu vzorce I a jeho N-oxid, sůl, stereoizomerická forma nebo racemická směs, kde
Ri a R8 jsou, každý nezávisle, vodík, Ci^alkyl, C2_6alkenyl, arylCi_6alkyl, C3_7cykloalkyl, C3 7cykloalkylC|_6alkyl, aryl, Het1, HeťCí-ealkyl, Het2, Het2Ci_6alkyl;
Ri může také být zbytek vzorce II (ID
R9, Rioa a Riob jsou, každý nezávisle, vodík, C^alkyloxykarbonyl, karboxyl, aminokarbonyl, mono- nebo di(Ci 4alkyl)aminokarbonyl, C3 7cykloalkyl, C2^alkenyl, C2-6alkynyl nebo Ci 4alkyl, popřípadě substituovaný arylem, Het1, Het2, C3_7cykloalkylem, Ci_4alkyloxykarbonylem, karboxylem, aminokarbonylem, mono- nebo di(Ci^alkyl)aminokarbonylem, aminosulfonylem, skupinou C|_4alkylS(O)t, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, halogenem nebo aminoskupinou, popřípadě mono- nebo disubstituovanou, kde substituenty jsou nezávisle vybrány z C^alkylu, arylu, arylC, 4alkylu, C3_7cykloalkylu, C3_7cykloalkylCi 4alkylu, Het1, Het2, HeťC , 4alkylu a Het2Ci 4alkylu; přičemž R9, RiOa a uhlíkové atomy, ke kterým jsou připojeny, mohou také vytvářet C3_7cykloalkylový zbytek; a když L je -O-Ci_6alkandiyl-C(=O)- nebo -NRg-Ci^alkandiyl-C(=O)-, potom R9 může být také oxo;
Riu je vodík, C^alkenyl, C2_6alkynyl, C3_7cykloalkyl, aryl, aminokarbonyl, který je popřípadě mono- nebo disubstituovaný, aminoC| 4alkylkarbonyloxy, popřípadě mono- nebo disubstituovaný, C] 4alkyloxykarbonyl, aryloxykarbonyl, Het'oxykarbony 1, Heťoxykarbonyl, aryloxykarbonylCi 4alkyl, arylC] 4alkyloxykarbonyl, C|_4alkylkarbonyl, C3_7cykloalkylkarbonyl, C3_7cykloalkylCi_4alkyloxykarbonyl, C3_7cykloalkylkarbonyloxy, karboxylCi 4alkylkarbonyloxy, C[_4alky lkarbonyloxy, ary IC i4alky lkarbonyloxy, arylkarbonyloxy, aryloxykarbonyloxy, Het1 karbony 1, Het1 karbony loxy, HeťC^alkyloxykarbonyl, Het2karbonyloxy,
Het2Ci_4alkylkarbonyloxy, Het2C] 4alky loxy karbony loxy nebo Ci^alkyl, popřípadě substituovaný arylem, aryloxyskupinou, Het2 nebo hydroxyskupinou; kde substituenty na aminoskupinách jsou nezávisle vybrány z Ci 4alkylu, aiylu, aryIC]_4alkylu, C3_7cykloalkylu, C3.7cykloalkylCi 4alkylu, Het1, Het2, HeťCí ^alkylu a Het2C|^alkylu;
Riib je vodík, C3 7cykloalkyl, C2^alkenyl, C2 6alkynyl, aryl, Het1, Het2 nebo C| 4alkyl, popřípadě substituovaný halogenem, hydroxyskupinou, skupinou C|^alkylS(=O)t, arylem, C3_7cykloalkylem, Het1, Het2, aminoskupinou, popřípadě mono- nebo disubstituovanou, kde substi-41 CZ 304524 B6 tuenty jsou nezávisle vybrány z C| 4alkylu, arylu, arylC|.4alkvlu, C3 7cykloalkylu, C3 7cykloalkylCi 4alkylu, Het1, Het2, Het'C| 4alkylu a Het2C4 4alkylu;
kde Rub může být spojen se zbývající částí molekuly přes sulfonylovou skupinu;
každé nezávislé t je nula, 1 nebo 2;
R2 je vodík nebo CAalkyl;
L je -C(=O)-, -O-C(=O)-, -NRg-C(=O)-, -O-C1_6alkandiyl-C(=O>-; -NRg-C^alkandiylC(=O)-, -S(=O)2-, -O-S(=O)2- -NR8-S(=O)2-, kde buď C(=O) skupina nebo skupina S(=O)2 je připojena kNR2 části; a kde C] 6alkandiylová část je popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, arylem, Het1 nebo Het2;
R3 jeC i 6alky 1, aryl, C3 7cykloalkyl, C3 7cykloalkylCl 4alkyl nebo ary IC 14alky I;
R4 je vodík, C4 4alkyloxykarbonyl, karboxyl, aminokarbonyl, mono- nebo di(Ci^alkyl)aminokarbonyl, C3_7cykloalkyl, C2_6alkenyl, C2^alkynyl nebo Ci 6alkyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z aiylu, Het1, Het2, C3_7cykloalkylu, C| 4alkyloxykarbonylu, karboxylu, aminokarbonylu, mono- nebo di(C í^alky 1)aminokarbonylu, aminosulfonylu, skupiny C, 4alkylS(O)t, hydroxyskupiny, kyanoskupiny, halogenu a aminoskupiny, popřípadě mono- nebo di substituované, kde substituenty jsou nezávisle vybrány zC| 4alkylu, arylu, arylCi^alkylu, C3 7cykloalkylu, C3_7cykloalkylCualkylu, Het1, Het2, Het'C|_4alkylu a Het2CMalkylu;
R5 je vodík nebo Ci_6alkyl;
R6 je vodík nebo C| 6alkyl;
aryl,jako skupina nebo část skupiny, zahrnuje fenyl a naftyl, které jsou popřípadě substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z C| 6alkylu, popřípadě mono- nebo disubstituovaného aminoCi_6alkylu, C i^alky loxyskupiny, halogenu, hydroxyskupiny, hydroxyC, 6alkylu, popřípadě mono- nebo disubstituované aminoskupiny, nitroskupiny, kyanoskupiny, halogenC]_6alkylu, karboxylu, C| 6alkoxykarbonylu, C3 7cykloalkylu, Het1; popřípadě mono- nebo disubstituovaného aminokarbonylu, methylthioskupiny, methylsulfonylu a fenylu, který je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty, z nichž každý je nezávisle vybraný z C|_6alkylu, popřípadě mono- nebo disubstituovaného aminoCi.6alkylu, Ci_6alkyloxyskupiny, halogenu, hydroxyskupiny, popřípadě mono- nebo disubstituované aminoskupiny, nitroskupiny, kyanoskupiny, halogenC| 6alkylu, karboxylu, C|_6alkoxykarbonylu, C3 7cykloalkylu, Het1, popřípadě mono— nebo disubstituovaného aminokarbonylu, methylthioskupiny a methylsulfonylu; kde případné substituenty na kterékoliv aminoskupině jsou nezávisle vybrané z Ci_6alkylu, C| 6alkyloxy-A-, Het‘-A-, HefCAalkylu, HeťCw,alkyl-A-, Heť-oxy-Α-, HeťoxyC|4alkyl-A-, fenyl-Α-, fenyloxy-Α-, fenyloxyC^alkyl-A-, fenylC^alkyl-Α-, Ci_6alkyloxykarbonylamino-A-, amino-Α-, aminoCi_6alkyl a aminoCi_6alkyl-A-, kde každá z aminoskupin může být popřípadě mono- nebo, kde je to možné, disubstituovaná C| 4alkylem, a kde A je definované jako Cl 6alkandiyl, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)2, Cb6alkandiyl-C(=O)-, Ci^alkandiylC(=S)- nebo Ci_6alkandiyl-S(=O)2-, kde bod připojení A ke zbytku molekuly je C, 6alkandiylová skupina v těch částech, které tuto skupinu obsahují;
Het1 je skupina nebo její část definovaná jako nasycený nebo částečně nenasycený monocyklický, bicyklický nebo tricyklický heterocyklus, který má 3 až 14 kruhových členů, výhodněji 5 až 10 kruhových členů a nejvýhodněji 5 až 8 kruhových členů, který, jako členy kruhu, obsahuje jeden nebo více heteroatomů nezávisle vybraných z dusíku, kyslíku nebo síry, a který je popřípadě substituovaný na jednom nebo více atomech uhlíku Cl6alkylem,
-42CZ 304524 B6 popřípadě mono- nebo disubstituovaným aminoCi 6alkylem, hydroxyCi 6alkylem, C].6alkyloxylem, halogenem, hydroxylem, oxoskupinou, popřípadě mono- nebo disubstituovanou aminoskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, haloC, 6alkylem, karboxylem, Ci_6alkoxykarbonylem, C37cykloalkýlem, popřípadě mono- nebo disubstituovaným aminokarbonylem, methylthioskupinou, methylsulfonylem, arylem a nasyceným nebo částečně nenasyceným monocyklickým, bicyklickým nebo tricyklickým heterocyklem, který má 3 až 14 kruhových členů, a který obsahuje jeden nebo více heteroatomových kruhových členů nezávisle vybraných z dusíku, kyslíku nebo síry, přičemž volitelné substituenty na kterékoliv aminoskupině jsou nezávisle vybrány z Ci 6alkylu, skupiny vzorce C^alkyloxy-A-, Het2-A-, Het2Ci 6alkyl, Het2Ci_6alkyl-A-, Het2-oxy-A-, HeťoxyCi^alkyl-A-, aryl-A-, aryloxy-A-, aryloxyCj^alkyl-Α-, arylC^alkyl-A-, C i^alky loxy-karbonylamino-Aamino-Α-, aminoCi_6alkyl a aminoCi_6alkyl-A-, kde každá z aminoskupin může být popřípadě mono- nebo, kde je to možné, disubstituovaná C| ^alkylem, přičemž
A představuje skupinu Ci^alkandiyl, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)2- Ci_6alkandiyl-C(=O}-, C| 6alkandiyl-C(=S)- nebo Ci_6alkandiyl-S(=O)2-, přičemž ve skupinách obsahujících C].6alkandiylovou část je místem připojení těchto skupin ke zbytku molekuly právě tato C]_6alkandiylová část;
Het2 je skupina nebo jeho část definovaná jako aromatický monocyklický, bicyklický nebo tricyklický heterocyklus, který má 3 až 14 kruhových členů, výhodněji 5 až 10 kruhových členů a nejvýhodněji 5 až 6 kruhových členů, který, jako členy kruhu, obsahuje jeden nebo více heteroatomů nezávisle vybraných z dusíku, kyslíku nebo síry, a kteiý je popřípadě substituovaný na jednom nebo více atomech uhlíku Ci^alkylem, popřípadě mono- nebo disubstituovaným aminoCi_6alkylem, hydroxyC^alkylem, C^alkyloxylem, halogenem, hydroxylem, popřípadě mono- nebo disubstituovanou aminoskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, haloCi 6alkylem, karboxylem, C^alkoxy karbony lem, C37cykloalkylem, popřípadě mono- nebo disubstituovaným aminokarbonylem, methylthioskupinou, methylsulfonylem, arylem, Het1 a aromatickým monocyklickým, bicyklickým nebo tricyklickým heterocyklem, který má 3 až 12 kruhových členů, přičemž volitelné substituenty na kterékoliv aminoskupině jsou nezávisle vybrány z C| ^alkylu, skupiny vzorce Ci^alkyloxy-A-, Heť-Α-, HeťC j^alkyl, HeťCí^alkyl-A-, Heť-oxy-Α-, HeťoxyCi 4alkyl-A-, aryl-A, aryloxy-Α-, aryloxyCl 4alky 1-A-, arylC, 6alkyl-A-, Ci-ealkyloxykarbonylamino-A-, amino-Α-, aminoCi_6alkyl a aminoC|_6alkyl-A-, kde každá z aminoskupin může být popřípadě mono- nebo, kde je to možné, disubstituovaná C^alkylem, a kde A má výše definovaný význam.
2. Derivát 2-aminobenzoxazolsulfonamidu vzorce I podle nároku 1, kde
R9, Rioa a Riob jsou, každý nezávisle, vodík Ci 4alkyloxykarbonyl, karboxyl, aminokarbonyl, mono- nebo di/Ci ^alkyljaminokarbonyl, C3_7cykloalkyl, C2-6alkenyl, C2_6alkynyl nebo C].4alkyl, popřípadě substituovaný arylem, Het1, Het2, C3_7cykloalkylem, C] 4alkyloxykarbonylem, karboxylem, aminokarbonylem, mono- nebo di(C|_4alkyl)aminokarbonylem, aminosulfonylem, skupinou C| 4alkylS(O)t, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, halogenem nebo aminoskupinou, popřípadě mono- nebo disubstituovanou, kde substituenty jsou vybrány z C| 4alkylu, arylu, arylCj 4alkylu, C3_7cykloalkylu, C3 7cykloalkylC] 4alkylu, Het1, Het2, Het1 C]^alkylu a Het2C|_4alkylu; přičemž R9, Rjoa a uhlíkové atomy, ke kterým jsou připojeny, mohou také vytvářet C3_7cykloalkylový zbytek;
Rub je vodík, C3_7cykloalkyl, C2_balkenyl, C^alkynyl, aryl, Het1, Het2 nebo C[4alkyl, popřípadě substituovaný halogenem, hydroxyskupinou, C| 4alkylS(=O)t, arylem, C3_7cykloalkylem, Het1, Het2, aminoskupinou, popřípadě mono- nebo disubstituovanou, kde substituenty jsou vybrány z C| 4alkylu, arylu, arylCi 4alkylu, C3 7cykloalkylu, C3_7cykloalkylC^alkylu, Het1, Het2, HeťCí^alkylu a Het2C| 4alkylu;
-43 CZ 304524 B6 kde Rub může být spojen se zbývající částí molekuly přes sulfonylskupinu; t je nula, 1 nebo 2;
L je -C(=O)-, -O-C(=O)-, -NR-C(=O)-, -O-C«alkandiyl-C(=O)-; -NR-C^alkandiylC(=O)-, -S(=O)2-, -O-S(=O)2-, -NRg-S(=O)2-, kde buď C(=O) skupina, nebo skupina S(=O)2 je připojena k NR2 části;
R4 je vodík, Ci 4alkyloxykarbonyl, karboxyl, aminokarbonyl, mono- nebo di(Ci^alkyljaminokarbonyl, C3_7cykloalkyl, C^alkenyl, C2 6alkynyl nebo C^alkyl, popřípadě substituovaný jedním nebo více substituenty, vybranými z arylu, Het1, Het2, C3_7cykloalkylu, Ci^alkyloxykarbonylu, karboxylu, aminokarbonylu, mono- nebo di(Ci_4alkyl)aminokarbonylu, aminosulfonylu, C, 4alkylS(O)„ hydroxyskupiny, kyanoskupiny, halogenu a aminoskupiny, popřípadě mono- nebo disubstituované, kde substituenty jsou vybrány z C| 4alkylu, arylu, arylC,.4alkylu, C3_7cykloalkylu, C3_7cykloalkylC| 4alkylu, Het1, Het2, HeťCí^alkylu a Het2C].4alkylu.
3. Derivát 2-aminobenzoxazolsulfonamidu vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 a 2, kde Rt je vodík, Cj_6alkyl, C^alkenyl, arylCi 6alkyl, C3 7cykloalkyl, C3 7cykloalkylCi 6alkyl, aryl, Het1 nebo HeťCt^alkyl.
4. Derivát 2-aminobenzoxazolsulfonamidu vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde R,-L je Heť-O-C(=O)-.
5. Derivát 2-aminobenzoxazolsulfonamidu vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde Rt-L je Het2-Ci_6alkandiyl-O-C(=O)-, aryl-O-Ci_6alkandiyl-C(=O)- nebo aryl-C(=O)-.
6. Derivát 2-aminobenzoxazolsulfonamidu vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde Ri je Het2 nebo Het2C| 6alkyl, kde Het2 zahrnuje alespoň jeden heteroatom, nezávisle vybraný z dusíku, kyslíku nebo síry a; L je -C(=O)-, -O-C(=O)- nebo -O-C, 6alkandiyl-C(=O)-.
7. Derivát 2-aminobenzoxazolsulfonamidu vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde Ri je Het2 nebo Het2Ci_6alkyl, kde Het2 zahrnuje alespoň dva heteroatomy, z nichž každý je nezávisle vybraný z dusíku, kyslíku nebo síry a; L je -C(=O)-, -O-C(=O)- nebo -O-Ci_6alkandiylC(=O)-.
8. Derivát 2-aminobenzoxazolsulfonamidu vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde Ri je 2-thiazolylmethyl-; a L je -O-C(=O)-.
9. Derivát 2—aminobenzoxazolsulfonamidu vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde Ri je Het1 nebo HeťCt^alkyl, kde Het1 zahrnuje alespoň jeden heteroatom, nezávisle vybraný z dusíku, kyslíku nebo síry a; L je -C(=O)-, -O-C(=O)- nebo -O-C|_6alkandiyl-C(=O)-.
10. Derivát 2-aminobenzoxazolsulfonamidu vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 a 2, který vykazuje násobnou rezistenci v rozmezí 0,01 až 100 proti druhům HIV, které mají alespoň jednu mutaci v HIV proteáze v pozici vybrané z 10, 71 a 84, v porovnání se sekvencí divokého typu.
11. Derivát 2-aminobenzoxazolsulfonamidu vzorce 1 podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10, ve formě farmaceuticky tolerovatelné soli.
12. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že zahrnuje účinné množství alespoň jednoho derivátu 2-aminobenzoxazolsulfonamidu vzorce 1 podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11 a farmaceuticky tolerovatelný excipient.
-44CZ 304524 B6
13. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že zahrnuje účinné množství alespoň jednoho derivátu 2-aminobenzoxazolsulfonamidu vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11 a modulátor metabolizace tohoto derivátu.
14. Derivát 2-aminobenzoxazolsulfonamidu vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11 pro použití jako léčivo.
15. Použití derivátu 2-aminobenzoxazolsulfonamidu vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11 pro výrobu léčiva pro léčbu nebo potlačení infekce nebo onemocnění vyvolaného virem lidské imunitní nedostatečnosti HIV u savce.
16. Použití derivátu 2-aminobenzoxazolsulfonamidu vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11 pro výrobu léčiva pro léčbu infekce HIV inhibicí proteázy retroviru HIV v savci, který je infikován tímto retrovirem.
17. Použití derivátu 2-aminobenzoxazolsulfonamidu vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11 pro výrobu léčiva pro léčbu infekce HIV inhibicí replikace retroviru HIV.
18. Použití podle kteréhokoliv z nároků 15 až 17, kde retrovirem HIV je multirezistentní kmen tohoto viru.
19. Derivát 2-aminobenzoxazolsulfonamidu vzorce I podle nároku 1 nebo 2, vybraný ze sloučenin vzorce
CZ2003-3290A 2001-05-11 2002-05-10 Derivát 2-aminobenzoxazolsulfonamidu, farmaceutická kompozice s jeho obsahem a léčivo pro léčení infekce retroviry CZ304524B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01201732 2001-05-11

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20033290A3 CZ20033290A3 (cs) 2004-05-12
CZ304524B6 true CZ304524B6 (cs) 2014-06-18

Family

ID=8180286

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2003-3290A CZ304524B6 (cs) 2001-05-11 2002-05-10 Derivát 2-aminobenzoxazolsulfonamidu, farmaceutická kompozice s jeho obsahem a léčivo pro léčení infekce retroviry

Country Status (31)

Country Link
US (2) US7622490B2 (cs)
EP (1) EP1387842B1 (cs)
JP (1) JP4467889B2 (cs)
KR (1) KR100878853B1 (cs)
CN (1) CN100549007C (cs)
AP (1) AP1652A (cs)
AR (1) AR035970A1 (cs)
AT (1) ATE429431T1 (cs)
AU (1) AU2002310818B2 (cs)
BG (1) BG66350B1 (cs)
BR (1) BR0209594A (cs)
CA (1) CA2444895C (cs)
CY (1) CY1109247T1 (cs)
CZ (1) CZ304524B6 (cs)
DE (1) DE60232067D1 (cs)
DK (1) DK1387842T3 (cs)
EA (1) EA009590B1 (cs)
EE (1) EE05307B1 (cs)
ES (1) ES2325809T3 (cs)
HR (1) HRP20031026B1 (cs)
HU (1) HUP0400438A3 (cs)
IL (1) IL158093A0 (cs)
MX (1) MXPA03010258A (cs)
NO (1) NO326883B1 (cs)
NZ (1) NZ529250A (cs)
OA (1) OA13134A (cs)
PL (1) PL209029B1 (cs)
PT (1) PT1387842E (cs)
SK (1) SK287952B6 (cs)
WO (1) WO2002092595A1 (cs)
ZA (1) ZA200307799B (cs)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE329579T1 (de) 1999-11-12 2006-07-15 Abbott Lab Feste dispersion mit ritonavir, fenofibrat oder griseofulvin
US7364752B1 (en) 1999-11-12 2008-04-29 Abbott Laboratories Solid dispersion pharamaceutical formulations
DE10026698A1 (de) 2000-05-30 2001-12-06 Basf Ag Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung
AU2003202914A1 (en) 2002-01-07 2003-07-24 Sequoia Pharmaceuticals Broad spectrum inhibitors
US7157489B2 (en) 2002-03-12 2007-01-02 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois HIV protease inhibitors
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
PT1670773E (pt) * 2003-09-30 2007-05-31 Tibotec Pharm Ltd Métodos para a preparação de compostos de sulfonamida de benzoxazole e os seus intermediários.
US20050131042A1 (en) * 2003-12-11 2005-06-16 Flentge Charles A. HIV protease inhibiting compounds
US8193227B2 (en) 2003-12-11 2012-06-05 Abbott Laboratories HIV protease inhibiting compounds
AU2004309122B2 (en) 2003-12-23 2011-07-21 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Process for the preparation of (3R,3aS,6AR)-hexahydrofuro [2,3-b] furan-3-yl (1S,2R)-3-[[(4-aminophenyl) sulfonyl] (isobutyl) amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamate
UA85567C2 (en) 2003-12-23 2009-02-10 Тиботек Фармасьютикелз Лтд. Process for the preparation of (3r,3as,6ar)-hexahydrofuro [2,3-b] furan-3-yl (1s,2r)-3-[[(4-aminophenyl) sulfonyl] (isobutyl) amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamate
WO2005110428A2 (en) * 2004-05-07 2005-11-24 Sequoia Pharmaceuticals, Inc. Resistance-repellent retroviral protease inhibitors
CN101128469B (zh) 2005-02-25 2012-11-14 泰博特克药品有限公司 蛋白酶抑制剂前体的合成
AR053845A1 (es) * 2005-04-15 2007-05-23 Tibotec Pharm Ltd 5-tiazolilmetil[(1s,2r)-3-[[(2-amino-6-benzoxazolil)sulfonil)](2-metilpropil)amino]-2-hidroxi-1-(fenilmetil)propil]carbamato como mejorador de farmacos metabolizados por el citocromo p450
US20120220520A1 (en) * 2006-10-17 2012-08-30 Van T Klooster Gerben Albert Eleutherius Bioavailable combinations for hcv treatment
WO2014194519A1 (en) 2013-06-07 2014-12-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazole derivatives and methods of use thereof for improving pharmacokinetics of drug

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994004491A1 (en) * 1992-08-25 1994-03-03 G.D. Searle & Co. N-(alkanoylamino-2-hydroxypropyl)-sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
WO1995006030A1 (en) * 1993-08-24 1995-03-02 G.D. Searle & Co. Hydroxyethylamino sulphonamides useful as retroviral protease inhibitors
WO1996028418A1 (en) * 1995-03-10 1996-09-19 G.D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
WO1996028464A1 (en) * 1995-03-10 1996-09-19 G.D. Searle & Co. Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
WO1996028463A1 (en) * 1995-03-10 1996-09-19 G.D. Searle & Co. Amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
WO1997018205A1 (en) * 1995-11-15 1997-05-22 G.D. Searle & Co. Substituted sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
WO1999067254A2 (en) * 1998-06-23 1999-12-29 The United States Of America Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Multi-drug resistant retroviral protease inhibitors and use thereof
WO2002081478A2 (en) * 2001-04-09 2002-10-17 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Broadspectrum 2-(substituted-amino)-benzoxazole sulfonamide hiv protease inhibitors

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8204879D0 (sv) 1982-08-26 1982-08-26 Haessle Ab Novel chemical intermediates
ATE141635T1 (de) 1990-03-09 1996-09-15 Milliken Res Corp Organische materialien, die sulfonamidogebundene poly(oxyalkylen)gruppen tragen und ihre herstellung
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
PH30929A (en) 1992-09-03 1997-12-23 Janssen Pharmaceutica Nv Beads having a core coated with an antifungal and a polymer.
CZ289214B6 (cs) 1993-10-01 2001-12-12 Astra Aktiebolag Způsob zpracování jemně děleného práąkového léčiva, zařízení k provádění tohoto způsobu a aglomeráty vyrobené tímto způsobem
EP1586558A3 (en) 1995-01-20 2005-10-26 G.D. Searle LLC. Bis-sulfonamide hydroxyethylamino retroviral protease inhinitors
RU2174519C2 (ru) 1995-03-10 2001-10-10 Джи. Ди. Сирл Энд Ко. Гидроксиэтиламино сульфонамиды гетероциклокарбонил аминокислоты, ингибирующие ретровирусную протеазу
ATE255883T1 (de) 1996-05-20 2003-12-15 Janssen Pharmaceutica Nv Fungizide mittel mit verbesserter bioverfügbarkeit
AU734248B2 (en) 1997-03-26 2001-06-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Pellets having a core coated with an antifungal and a polymer
GB9717849D0 (en) 1997-08-23 1997-10-29 Seal Sands Chemicals Limited Preparation of pyridene derivatives
AU2012199A (en) 1997-12-24 1999-07-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
ID25551A (id) 1997-12-24 2000-10-12 Vertex Pharma Bahan baku obat penghambat protease aspartil
US6436989B1 (en) 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
AU2010299A (en) 1997-12-24 1999-07-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Prodrugs os aspartyl protease inhibitors
PT1088098E (pt) 1998-06-23 2011-05-25 Univ Illinois Medicamento para tratar mam?feros infectados com hiv

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994004491A1 (en) * 1992-08-25 1994-03-03 G.D. Searle & Co. N-(alkanoylamino-2-hydroxypropyl)-sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
WO1995006030A1 (en) * 1993-08-24 1995-03-02 G.D. Searle & Co. Hydroxyethylamino sulphonamides useful as retroviral protease inhibitors
WO1996028418A1 (en) * 1995-03-10 1996-09-19 G.D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
WO1996028464A1 (en) * 1995-03-10 1996-09-19 G.D. Searle & Co. Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
WO1996028463A1 (en) * 1995-03-10 1996-09-19 G.D. Searle & Co. Amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
WO1997018205A1 (en) * 1995-11-15 1997-05-22 G.D. Searle & Co. Substituted sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
WO1999067254A2 (en) * 1998-06-23 1999-12-29 The United States Of America Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Multi-drug resistant retroviral protease inhibitors and use thereof
WO2002081478A2 (en) * 2001-04-09 2002-10-17 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Broadspectrum 2-(substituted-amino)-benzoxazole sulfonamide hiv protease inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200307799B (en) 2005-03-30
PL366780A1 (en) 2005-02-07
WO2002092595A1 (en) 2002-11-21
SK14902003A3 (sk) 2004-07-07
HRP20031026B1 (hr) 2012-07-31
US7863306B2 (en) 2011-01-04
EP1387842B1 (en) 2009-04-22
EE05307B1 (et) 2010-06-15
BG108309A (bg) 2004-12-30
US20040106661A1 (en) 2004-06-03
NO20034988D0 (no) 2003-11-10
MXPA03010258A (es) 2005-03-07
HUP0400438A2 (hu) 2004-08-30
OA13134A (en) 2006-12-13
EA200301234A1 (ru) 2004-04-29
CA2444895C (en) 2011-02-15
JP2004534757A (ja) 2004-11-18
CY1109247T1 (el) 2014-07-02
EE200300547A (et) 2004-02-16
AR035970A1 (es) 2004-07-28
PT1387842E (pt) 2009-07-20
HUP0400438A3 (en) 2007-08-28
CA2444895A1 (en) 2002-11-21
PL209029B1 (pl) 2011-07-29
KR20040022417A (ko) 2004-03-12
DE60232067D1 (de) 2009-06-04
ATE429431T1 (de) 2009-05-15
NO326883B1 (no) 2009-03-09
BG66350B1 (bg) 2013-08-30
CN100549007C (zh) 2009-10-14
HK1062912A1 (en) 2004-12-03
ES2325809T3 (es) 2009-09-18
EP1387842A1 (en) 2004-02-11
AU2002310818B2 (en) 2007-12-13
EA009590B1 (ru) 2008-02-28
NZ529250A (en) 2005-05-27
BR0209594A (pt) 2004-03-30
HRP20031026A2 (en) 2005-10-31
KR100878853B1 (ko) 2009-01-15
AP1652A (en) 2006-08-11
US20100029632A1 (en) 2010-02-04
CN1507446A (zh) 2004-06-23
SK287952B6 (sk) 2012-06-04
AP2003002904A0 (en) 2003-12-31
JP4467889B2 (ja) 2010-05-26
IL158093A0 (en) 2004-03-28
US7622490B2 (en) 2009-11-24
CZ20033290A3 (cs) 2004-05-12
DK1387842T3 (da) 2009-08-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7595334B2 (en) Broadspectrum 2-(substituted-amino)-benzoxazole sulfonamide HIV protease inhibitors
CZ304524B6 (cs) Derivát 2-aminobenzoxazolsulfonamidu, farmaceutická kompozice s jeho obsahem a léčivo pro léčení infekce retroviry
CZ304273B6 (cs) 2-(Substitovaná-amino)benzothiazolsulfonamidová sloučenina, způsob její přípravy a farmaceutická kompozice s jejím obsahem
AU2002310818A1 (en) Broadspectrum 2-amino-benzoxazole sulfonamide HIV protease inhibitors
US7199148B2 (en) Broadspectrum substituted oxindole sulfonamide HIV protease inhibitors
AU2002257774A1 (en) Broadspectrum 2-(substituted-amino)-benzoxazole sulfonamide HIV protease inhibitors
AU2003262561A1 (en) Broadspectrum 2-amino-benzothiazole sulfonamide hiv protease inhibitors
HK1062912B (en) Broadspectrum 2-amino-benzoxazole sulfonamide hiv protease inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20150510