SK287952B6 - Broadspectrum 2-amino-benzoxazole sulphonamide HIV protease inhibitors - Google Patents

Abstract

2-amino-benzoxazole sulfonamide derivative of formula (I) and its N-oxide, salt, stereoisomeric form or a racemic mixture, where the general symbols are defined in the claims, and pharmaceutical compositions contains it. The use of derivative or composition for the manufacture of a medicament for the treatment or inhibition of infection or disease related to retroviral infection in a mammal.

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka derivátov 2-aminobenzoxazolsulfonamidu a ich N-oxidov, solí, stereoizomerických foriem alebo racemických zmesí, farmaceutických kompozícií s ich obsahom a ich použitia na výrobu liečiv na liečenie alebo potlačenie infekcie alebo ochorenia, spojeného s retrovírusovou infekciou v cicavcovi. Deriváty podľa vynálezu sú najmä širokospektrálnymi inhibttormi aspartátovcj proteázy. Vo farmaceutických kompozíciách je možné ich kombinovať s ďalšími antiretrovírusovými činidlami. Deriváty podľa vynálezu sa tiež môžu používať v diagnostických súpravách a v testoch ako referenčné zlúčeniny alebo činidlá.

Doterajší stav techniky

Vírus, ktorý spôsobuje syndróm získanej imunitnej nedostatočnosti (AIDS), je známy pod odlišnými názvami, vrátane vírusu T-lymfocytov III (T-lymphocyte vírus III - HTLV-III) alebo vírusu spojeného s lymfoadenopatiou (lymphadenopathyassociated virus-LAV) alebo vírusu spojeného s AIDS (AIDS-related virus-ARV), alebo vírusu ľudskej imunitnej nedostatočnosti (HIV). Dosiaľ boli identifikované dve odlišné rodiny, t. j. HIV-1 a HIV-2. Na všeobecné označenie týchto vírusov budú použité skratky HIV.

Jedným z kritických krokov v životnom cykle retrovírusu je štiepenie polyproteínových prekurzorov aspartátovou proteázou. Pri víruse HIV je napríklad proteín gag-pol štiepený HIV proteázou. Správne štiepenie polyproteínových prekurzorov aspartátovou proteázou je nevyhnutné pre skladanie infekčných viriónov, čím sa aspartátová proteáza stáva atraktívnym cieľom pre antivírusovú terapiu. Najmä HIV proteáza je pri liečbe HIV atraktívnym cieľom.

Inhibítory HIV proteázy (PI) sú bežne podávané pacientom s AIDS v kombinácii s inými anti-HIV zlúčeninami, takými ako napríklad nukleozidovými inhibítormi reverznej transkriptázy, (NRTI), nenukleozidovými inhibítormi reverznej transkriptázy (NNRTI) alebo inými inhibítormi proteázy. Bez ohľadu na fakt, že tieto antiretrovírusové zlúčeniny sú veľmi užitočné, majú spoločné obmedzenie, najmä v tom, že cieľové enzýmy v HIV víruse sú schopné mutovať takým spôsobom, že známe lieky sa stávajú menej účinné alebo sú dokonca neúčinné proti týmto mutantným vírusom HIV. Alebo, inými slovami, vytvára vírus HIV zvýšenú rezistenciu proti dostupným liekom.

Rezistencia retrovírusov a najmä vírusu HIV proti inhibítorom je hlavnou príčinou zlyhania terapie. Napríklad, polovica pacientov, ktorí prijímajú anti-HIV kombinačnú terapiu, nemajú úplnú odozvu na túto liečbu, hlavne kvôli rezistencii vírusu k jednému alebo viacej použitým liekom. Okrem toho, bolo ukázané, že rezistentný vírus je prenesený na nových infikovaných jedincov, čo vedie k značne obmedzeným možnostiam terapie pre týchto pacientov, naivných k lieku. Z týchto dôvodov je v odbore potreba nových zlúčenín pre retrovírusovú terapiu, najmä pre terapiu AIDS. Najmä akútnou potrebou v odbore sú zlúčeniny, ktoré sú aktívne nielen proti HIV vírusu divokého typu, ale tiež proti stále viacej bežnejším rezistentným HIV vírusom.

Známe antiretrovírusové látky, často podávané v režime kombinovanej terapie, nakoniec spôsobujú rezistenciu, ako je konštatované. Toto môže často prinútiť ošetrujúceho lekára, aby zvýšil plazmatické hladiny aktívnych látok, na účely, aby spomínané antiretrovírusové látky znovu získali účinnosť proti mutantným vírusom HIV. Následkom tohto je vysoko nežiaduce zvýšenie tabletovej záťaže. Zvýšenie plazmatických hladín môže tiež viesť k zvýšenému riziku nevyhovenia predpísanej terapie. Je teda dôležité mať zlúčeniny majúce nielen aktivitu proti širokému spektru HIV mutantov, je tiež dôležité, aby existoval malý alebo žiadny rozdiel v pomere medzi aktivitou proti mutantnému vírusu HIV a aktivitou proti HIV vírusu divokého typu (tiež definované ako násobná rezistencia alebo FR) cez široké spektrum mutantných kmeňov HIV. Pacient, sám osebe môže zostať na rovnakom režime kombinovanej terapie po dlhšie časové obdobie, pretože sa bude zvyšovať šanca, že mutantný HIV vírus bude citlivý k týmto aktívnym zlúčeninám.

Nájdenie zlúčenín s vysokou účinnosťou proti divokému typu a proti širokej škále mutantov je tiež dôležité, pretože tabletová záťaž môže byť znížená, ak sú terapeutické hladiny držané na minime. Jeden spôsob zníženia tejto tabletovej záťaže je nájdenie zlúčenín proti HIV, s dobrou biologickou dostupnosťou, t. j. s priaznivým farmakokinetickým a metabolickým profilom, takým, aby mohla byť minimalizovaná denná dávka a následne tiež počet prijímaných tabliet.

Ďalšou dôležitou charakteristikou dobrej anti-HIV zlúčeniny je, že väzba inhibítora plazmatickým proteínom musí mať minimálny alebo dokonca žiadny efekt na jeho účinnosti.

Je tu teda vysoká lekárska potreba inhibítorov proteázy, ktoré sú schopné byť aktívne pre široké spektrum mutantov HIV vírusu, s malým rozdielom v násobnej rezistencii, majú dobrú biodostupnosť a majú malý alebo žiadny následok pre svoju účinnosť v dôsledku väzby plazmatického proteínu.

Dosiaľ je na trhu alebo je vyvíjané niekoľko inhibítorov proteáz. Jedna konkrétna štruktúra jadra, (znázornená neskôr), bola uvedená vo veľa publikáciách, takých, ako WO 95/06030, WO 96/22287, WO 96/28418, WO 96/28463, WO 96/28969, WO 96/28465 a WO 97/18205. Zlúčeniny v nich uvedené sú opísané ako inhibítory retrovírusovej proteázy.

WO 99/67254 zahrnuje 4-substituované-fenylsulfónamidy, ktoré sú schopné inhibovať retrovírusové proteázy, rezistentné k viacerým liekom.

Prekvapivo bolo zistené, že 2-aminobenzoxazolové sulfónamidy predkladaného vynálezu majú výhodnejší farmakologický a farmakokinetický profil. Nielen, že sú aktívne proti HIV vírusu divokého typu, ale tiež majú širokospektrálnu aktivitu proti rôznym mutantným HIV vírusom, majúcim rezistenciu proti známym proteázovým inhibítorom.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu v základnom prevedení i) je derivát 2-aminobenzoxazolsulfonamidu všeobecného vzorca (I)

Ri a R₈ sú, každý nezávisle, vodík, C|.₆alkyl, C₂.₆alkenyl, arylCi.₆alkyl, C₃.₇cykloalkyl, C₃.₇cykloalkylCi.₆alkyl, aryl, Het¹, HeťCi6alkyl, Het², Het²Ci.6 alkyl;

(Π), kde

R₉, Rio_a a Riob sú, každý nezávisle, vodík, Ci.₄alkyloxykarbonyl, karboxyl, aminokarbonyl, mono- alebo di (Ci_₄ alkyl)aminokarbonyl, C₃.₇cykloalkyl, C₂.6alkenyl, C₂_6alkynyl alebo C[.₄alkyl, podľa voľby substituovaný arylom, Het¹, Het², C₃.₇cykloalkylom, C[.₄ alkyloxykarbonylom, karboxylom, aminokarbonylom, mono- alebo di(C[.₄alkyl) aminokarbonylom, aminosulfonylom, Ci_₄ alkylS(O)„ hydroxy, kyano, halogén alebo amino, podľa voľby mono- alebo disubstituovaný, kde substituenty sú každý nezávisle vybrané z

Ci_₄alkylu, arylu, arylCi.₄alkylu, C₃.₇ cykloalkylu, C₃_₇ cykloalkylCi.₄ alkylu, Het¹, Het², Het’Ci.4 alkylu a Het²Ci_4 alkylu; v ktorých R₉, R_10a a uhlíkové atómy, ku ktorým sú pripojené, môžu tiež vytvárať C₃.₇ cykloalkylový radikál; keď L je -O- Ci_₆ alkandiyl-C (=O) - alebo -NR₈-Ci_₆ alkandiyl-C (=O), potom R₉ môže byť tiež oxo;

Ri ia je vodík, C₂.₆alkenyl, C₂.₆alkynyl, C₃.₇cykloalkyl, aryl, aminokarbonyl, podľa voľby mono- alebo disubstituovaný, amino C!_₄alkylkarbonyloxy, podľa voľby mono- alebo disubstituovaný, C|.₄alkyloxykarbonyl, aryloxykarbonyl, Heťoxykarbonyl, Het²oxykarbonyl, aryloxykarbonylCi.4alkyl, arylC[.4 alkyloxykarbonyl, Ci_4 alkyikarbonyl, C3.7 cykloalkylkarbonyl, C3.7 cykloalkyl Cj.4 alkyloxykarbonyl, C3.7 cykloalkylkarbonyloxy, karboxyl Ci_4 alkylkarbonyloxy, Ci_4alkylkarbonyloxy, aryl Ci_4 alkylkarbonyloxy, arylkarbonyloxy, aryloxykarbonyloxy, Heťkarbonyl, Heťkarbonyloxy, Het¹ Ci_4 alkyloxykarbonyl, Het²karbonyloxy, Het²Ci.4alkylkarbonyloxy, Het²Ci.4 alkyloxykarbonyloxy alebo Cm alkyl, podľa voľby substituovaný arylom, aryloxy, Het² alebo hydroxy; kde substituenty na aminoskupinách sú každý nezávisle vybrané z C[.4alkylu, arylu, arylC|.4alkylu, C3.7 cykloalkylu, C3.7 cykloalkyl C|_4 alkylu, Het¹, Het², Het¹ Ci_4 alkylu a Het² Ci_₄ alkylu;

Rub je vodík, C₃.₇ cykloalkyl, C₂.₆ alkenyl, C₂.₆ alkynyl, aryl, Het¹, Het² alebo Cm alkyl, podľa voľby substituovaný halogénom, hydroxy, Ci.4 alkylS(=O)t, arylom, C3.7 cykloalkylom, Het¹, Het², amino, podľa voľby mono- alebo disubstituovaným, kde substituenty sú každý nezávisle vybrané z C).4alkylu, arylu, aryl Ci_₄alkylu, C₃.₇cykloalkylu, C₃.₇ cykloalkylC).₄alkylu, Het¹, Het², Het* Ci_4alkylu a Het² Ci_4 alkylu;

kde Rub môže byť spojený s ostávajúcou časťou molekuly pomocou sulfonylovej skupiny;

t je, každé nezávisle, nula, 1 alebo 2;

R₂ je vodík alebo C|._ô alkyl;

L je -C (=O) -, -O-C(=O)-, -NR₈-C(=O)-, -O-C,.₆ alkandiyl-C(=O)-; NR₈-Ci_₆alkandiyl-C(=O)-, -S(=O)₂-, -O-S(=O)₂-, -NR₈-S(-O)₂ kde buď C(=O) skupina alebo skupina S(=O)₂ je pripojená k NR₂ časti; a kde Ci_₆alkandiylová časť je podľa voľby substituovaná substituentom vybraným z hydroxy, arylu, Het¹ a Het²;

R₃ je Ci^alkyl, aryl, C₃.₇ cykloalkyl, C₃.₇cykloalkylCi_₄ alkyl alebo arylC|_₄ alkyl;

R₄ je vodík, C).₄ alkyloxykarbonyl, karboxyl, aminokarbonyl, mono alebo di(Ci_₄alkyl)aminokarbonyl, C₃.₇cykloalkyl, C₂.₆alkenyl, C₂.6alkynyl alebo C|.₆alkyl, podľa voľby substituovaný jedným alebo viacej substituentmi, každý nezávisle vybraný z arylu, Het¹, Het², C3.7cykloalkylu, C[_4alkyloxykarbonylu, karboxylu, aminokarbonylu, mono- alebo di(C|.4alkyl) aminokarbonylu, aminosulfonylu, Cm alkylS(O)t, hydroxy, kyano, halogén a amino, podľa voľby mono alebo disubstituovaný, kde substituenty sú každý nezávisle vybrané z Ci.4alkylu, arylu, aryl C!.4alkylu, C3.7cykloalkylu, C3.7cykloalkyl Ci.4alkylu, Het¹, Het², Het¹ C|.4alkylu a Het² C[.₄alkylu;

R₅ je vodík alebo Ci.₆alkyl;

Ré je vodík alebo C|.₆alkyl.

Prednostné prevedenia tohto derivátu zahŕňajú najmä:

- ii) derivát 2-aminobenzoxazolsulfonamidu všeobecného vzorca (I) podľa prevedenia 1, kde

R₉, Rioa a Riob sú, každý nezávisle, vodík, Ci_₄alkyloxykarbonyl, karboxyl, aminokarbonyl, mono- alebo di(Ci.₄alkyl)aminokarbonyl, C₃.₇cykloalkyl, C₂.₆alkenyl, C₂.₆alkynyl alebo C_Malkyl, podľa voľby substituovaný arylom, Het¹, Het², C3.7cykloalkylom, C1.4alkyloxykarbonylom, karboxylom, aminokarbonylom, mono- alebo di(Ci.4alkyl)aminokarbonylom, aminosulfonylom, Ci.4 alkylS(O)t, hydroxy, kyano, halogénom alebo amino, podľa voľby mono- alebo disubstituovaný, kde substituenty sú vybrané z Ci„4alkylu, arylu, arylCi.4alkylu, C3.7cykloalkylu, C3_7cykloalkylCi.4alkylu, Het¹, Het², Het’Ci.4 alkylu a He?Ci.₄alkylu; v ktorých R₉, Ri_Oa a uhlíkové atómy, ku ktorým sú pripojené, môžu tiež vytvárať C₃.₇cykloalkylový radikál;

Rub je vodík, C₃.₇ cykloalkyl, C₂.₆alkenyl, C₂.₆alkynyl, aryl, Het¹, Het² alebo Ch4 alkyl, podľa voľby substituovaný halogénom, hydroxy, Ci.4alkylS(=O)t, arylom, C3.7cykloalkylom, Het¹, Het², amino, podľa voľby mono- alebo disubstituovaným, kde substituenty sú každý nezávisle vybrané z C|.4alkylu, arylu, aryl Ci. ₄alkylu, C₃.₇cykloalkylu, C₃.₇ cykloalkylC[.₄alkylu, Het¹, Het², Het¹ C,.4alkylu a Het² C).4alkylu;

kde Rub môže byť spojený s ostávajúcou časťou molekuly pomocou sulfonylovej skupiny;

t je nula, 1 alebo 2;

L je -C(=O)-, -O-C(=O)-, -NR₈-C(=O)-, -O-Ci.₆alkandiyl-C(=O)-; NR₈.C,.₆alkandiyl-C(=O)-, -S(=O)₂-, -O-S(=O)₂-, -NR₈-S(=O)₂ kde buď C(=O) skupina alebo skupina S(=O)₂ je pripojená k NR₂ časti;

R4 je vodík, C,.₄alkyloxykarbonyl, karboxyl, aminokarbonyl, mono alebo di(C|.₄alkyl)aminokarbonyl, C₃.₇cykloalkyl, C₂.₆alkenyl, C₂.₆alkynyl alebo Ci_₆alkyl, podľa voľby substituovaný jedným alebo viacej substituentmi vybranými z arylu, Het¹, Het², C3.7cykloalkylu, Ci.4alkyloxykarbonylu, karboxylu, aminokarbonylu, mono- alebo di(Ci.4alkyl) aminokarbonylu, aminosulfonylu, Ci_4alkylS(O)t, hydroxy, kyano, halogén a amino, podľa voľby mono alebo disubstituovaný, kde substituenty sú vybrané z Ci_4alkylu, arylu, aryl Ci.4alkylu, C3.7cykloalkylu, C3.7cykloalkyl C,.4alkylu, Het¹, Het², Het¹ C|.4alkylu a Het² Ci.₄alkylu;

- iii) derivát 2-aminobenzoxazolsulfonamidu všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z prevedení i) a ii) , kde Ri je vodík, Ci.ealkyl, C2-6alkenyl, arylCi.₆alkyl, C₃.₇cykloalkyl, C₃.₇cykloalkyl C].₆alkyl, aryl, Het², Het² Ci^alkyl;

- iv) derivát 2-aminobenzoxazolsulfonamidu všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z prevedení i) až iii) , kde R_rL je Heť-O-C(=O)-;

- v) derivát 2-aminobenzoxazolsulfonamidu všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z prevedení i) až iii), kde Ri-L je Het²-Ci.₆alkandiyl-O-C(=O)-, aryl-O-Ci.6alkandiyl-O-C(=O)- alebo aryl-C(=O)-;

- vi) derivát 2-aminobenzoxazolsulfonamidu všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z prevedení i) až iii), kde R| je Het² alebo Het² Ci_6 alkyl, kde spomínaný Het² zahrnuje aspoň jeden heteroatóm, nezávisle vybraný z dusíka, kyslíka alebo síry a L je -C(=O)-, -O-C(=O)- alebo -O-Ci.6 alkyl-C(=O)-.

- vii) derivát 2-aminobenzoxazolsulfonamidu všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z prevedení i) až iii), kde R, je Het² alebo Het² C|.6alkyl, kde spomínaný Het² zahrnuje aspoň dva heteroatómy, každý nezávisle vybraný z dusíka, kyslíka alebo síry a L je -C(=O)-, -O-C(=O)- alebo -O- Ci.6 alkyl-C(=O)-;

- viii) derivát 2-aminobenzoxazolsulfonamidu všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z prevedení i) až iii), kde R) je 2-tiazolyl-metyl- a L je -O-C(=O)-;

- ix) derivát 2-aminobenzoxazolsulfonamidu všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z prevedení i) až iii), kde Ri je Het¹ alebo Het¹ Ci_6alkyl, kde spomínaný Het¹ zahrnuje aspoň jeden heteroatóm, nezávisle vybraný z dusíka, kyslíka alebo síry a L je -C(=O)-, -O-C(=O)- alebo -O-Ci.6alkyl-C(=O)-;

- x) derivát 2-aminobenzoxazolsulfonamidu všeobecného vzorca (1) podľa ktoréhokoľvek z prevedení 1 až 2, ktorý má násobnú rezistenciu v rozmedzí 0,01 až 100 proti HIV druhom, ktoré majú aspoň jednu mutáciu v HIV proteáze v pozícii vybranej z 10, 71 a 84, v porovnaní so sekvenciou divokého typu;

- xi) derivát 2-aminobenzoxazolsulfonamidu všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z prevedení i) až x), vo forme farmaceutický tolerovanej soli.

Predmetom vynálezu je tiež farmaceutická kompozícia, ktorá je v prevedení xx) charakterizovaná tým, že zahŕňa účinné množstvo aspoň jedného derivátu 2-aminobenzoxazolsulfonamidu podľa ktoréhokoľvek z prevedení i) až xi) a farmaceutický tolerovanú excipientnú látku;

a v prevedení xiii) tým, že zahŕňa účinné množstvo aspoň jedného derivátu 2-aminobenzoxazolsulfonamidu podľa ktoréhokoľvek z prevedení i) až xi) a modulátor metabolizmu.

Ďalším predmetom vynálezu je derivát 2-aminobenzoxazolsulfonamidu podľa ktoréhokoľvek z prevedení i) až xi) na použitie

- ako liečivo (prevedenie xiv);

- na inhibíciu proteázy retrovírusu v cicavcovi infikovanom spomínaným retrovírusom (prevedenie xv);

- na liečenie alebo potlačenia infekcie alebo ochorenia, spojeného s retrovírusovou infekciou v cicavcovi (prevedenie xvi);

- na liečenie alebo potlačenia infekcie alebo ochorenia, spojeného s retrovírusovou infekciou v cicavcovi, pričom účinné množstvo spomínaného derivátu 2-aminobenzoxazolsulfonamidu sa podáva v kombinácii s aspoň jednou prídavnou zlúčeninou, modulujúcou jeho metabolizmus, kde prídavná zlúčenina môže byť podávaná súčasne, oddelene alebo následne s derivátom 2-aminobenzoxazolsulfonamidu (prevedenie xvii).

Predmetom vynálezu je aj kompozícia podľa prevedenia xiii) na použitie na liečenie alebo potlačenia infekcie alebo ochorenia, spojeného s retrovírusovou infekciou v cicavcovi (prevedenie xviii);

derivát 2-aminobenzoxazolsulfonamidu alebo kompozícia podľa ktoréhokoľvek z prevedenia xv) až xviii), kde spomínaný cicavec je človek (prevedenie xix);

derivát 2-aminobenzoxazolsulfonamidu podľa ktoréhokoľvek z prevedení i) až xi) na použitie na inhibíciu retrovirálnej replikácie (prevedenie xx);

derivát 2-aminobenzoxazolsulfonamidu podľa ktoréhokoľvek z prevedení xix) a xx), kde retrovírus je vírus ľudskej imunitnej nedostatočnosti (HIV) (prevedenie xxi);

derivát 2-aminobenzoxazolsulfonamidu podľa prevedenia xxi), kde HIV vírus je multirezistentný kmeň (prevedenie xxii).

Okrem toho je predmetom vynálezu tiež použitie derivátu 2-aminobenzoxazolsulfonamidu podľa ktoréhokoľvek z prevedení i) až xi) na výrobu liečiva na liečenie alebo potlačenie infekcie alebo ochorenia, spojeného s retrovírusovou infekciou v cicavcovi (prevedenie xxiii);

použitie derivátu 2-aminobenzoxazolsulfonamidu podľa ktoréhokoľvek z prevedení i) až xi) na výrobu liečiva na inhibíciu proteázy retrovírusu v cicavcovi, ktorý je infikovaný spomínaným retrovírusom (prevedenie xxi v);

použitie derivátu 2-aminobenzoxazolsulfonamidu podľa ktoréhokoľvek z prevedení i) až xi) na výrobu liečiva na inhibíciu retrovírusovej replikácie (prevedenie xxv);

použitie podľa ktoréhokoľvek z prevedení xxiii) až xxv), kde retrovírus je vírus ľudskej imunitnej nedos5 tatočnosti (HIV) (prevedenie xxvi);

použitie podľa ktoréhokoľvek z prevedení xxiii) až xxvi), kde retrovírus je multirezistentný kmeň (prevedenie xxvii).

Derivát 2-aminobenzoxazolsulfonamidu podľa prevedenia i) alebo ii) je prednostne vybraný zo zlúčenín 5 vzorca

1
2	- XX /' SÍ n VAV />- N O /
3	XX
4
5

(prevedenie vynálezu xxviii)

Konečne je predmetom vynálezu aj farmaceutická kompozícia, ktorá pozostáva z pevnej disperzie obsa10 hujúcej (a) derivát 2-aminobenzoxazolsulfonamidu podľa ktoréhokoľvek z prevedení i) až xi) a (b) jeden alebo viacej farmaceutický prijateľných, vo vode rozpustných polymérov (prevedenie vynálezu xxix).

V ďalšom opise je vynález objasňovaný v širšom kontexte, ktorý nie vždy zodpovedá rozsahu, ktorý je skutočne predmetom tohto vynálezu. Výslovne sa preto uvádza, že do rozsahu vynálezu patria len aspekty explicitne uvedené skôr, a iba tie sú tiež predmetom pripojených patentových nárokov. Nasledujúci opis má len ilustratívny význam.

V širšom kontexte predkladaný vynález zahrnuje aj prolieky, estery a metabolity 2-aminobenzoxazolových proteázových inhibítorov všeobecného vzorca (I).

Bázický dusík, vyskytujúci sa v predkladaných zlúčeninách, môže byť kvartemizovaný akýmkoľvek činidlom, ktoré je známe tým, ktorí sú orientovaní v odbore, vrátane napríklad nižších alkylhalidov, dialkylsul20 fátov, halidov s dlhými reťazcami a aralkylhalidov.

Kedykoľvek je v definovaní zlúčenín vzorca (I) použitý termín „substituovaný“, má to byť označenie, že jeden alebo viacej vodíkov na atóme, označenom v použitom výraze „substituovaný“, je nahradený výberom z označenej skupiny, za predpokladu, že nie je prekročená normálna valencia označených atómov a že substitúcia vedie k chemicky stabilnej zlúčenine, t. j. zlúčenine, ktorá je dostatočne silná, aby vydržala izoláciu na užitočný stupeň čistoty z reakčnej zmesi a vytvorenie terapeutického činidla.

Ako je použitý tu, termín „halo“ alebo „halogén“, ako skupina alebo časť skupiny, je všeobecne používaný pre fluoro, chloro, bromo alebo jodo.

Termín „C^alkyl“, ako skupina alebo časť skupiny, definuje nerozvetvené a rozvetvené reťazce saturovaných uhľovodíkových radikálov, ktoré majú od 1 do 4 atómov uhlíkov, takých, ako napríklad metyl, etyl, propyl, butyl a 2-metylpropyl.

Termín „Cj^alkyl“, ako skupina alebo časť skupiny, definuje nerozvetvené a rozvetvené reťazce saturovaných uhľovodíkových radikálov, ktoré majú od 1 do 6 uhlíkových atómov, takých, ako skupiny definované pre Cj_4 alkyi a pentyl, hexyl, 2-metybutyl, 3-metylpentyl a podobné.

Termín „Ci_₆alkandiyl“, ako skupina alebo časť skupiny, definuje bivalentné nerozvetvené a rozvetvené reťazce saturovaných uhľovodíkových radikálov, ktoré majú od 1 do 6 uhlíkových atómov, takých ako napríklad metylén, etan-l,2-diyl, propan-l,3-diyl, propán-1,2-diyl, bután-1,4-diyl, pentani-1,5-diyl, hexan-1,6-diyl, 2-metylbutan-l,4-diyl, 3-metylpentan- 1,5-diyl a podobné.

Termín „C₂.₆alkenyl“, ako skupina alebo časť skupiny, definuje nerozvetvené a rozvetvené reťazce uhľovodíkových radikálov, ktoré majú od 2 do 6 uhlíkových atómov, obsahujúcich aspoň jednu dvojitú väzbu, takých, ako napríklad etenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl a podobné.

Termín „C₂.₆alkynyl“, ako skupina alebo časť skupiny, definuje nerozvetvené a rozvetvené reťazce uhľovodíkových radikálov, ktoré majú od 2 do 6 uhlíkových atómov, obsahujúcich aspoň jednu trojitú väzbu, také ako napríklad etynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl a podobné.

Termín „C₃.₇cykloalkyl“, ako skupina alebo časť skupiny, je všeobecne používaný pre cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl alebo cykloheptyl.

Termín „aryl“, ako skupina alebo časť skupiny, má zahrnovať fenyl a naftyl, ktoré oba môžu byť podľa voľby substituované jedným alebo viacej substituentmi nezávisle vybranými z Ci_₆alkylu, podľa voľby mono- alebo disubstituované amino Ci.₆alkylom, C^alkyloxy, halogénom, hydroxy, hydroxyC,.₆alkylom, podľa voľby mono- alebo disubstituovaný amino, nitro, kyano, haloCi.₆alkyl, karboxyl, Ct_₆alkoxykarbonyl, C₃.₇cykloalkyl, Het¹; podľa voľby mono- alebo disubstituovaný aminokarbonyl, metyltio, metylsulfonyl a fenyl, podľa voľby substituovaný jedným alebo viacej substituentmi, každý nezávisle vybraný z C,.6alkylu, podľa voľby mono- alebo disubstituovaný amino C^alkylom, Cr6alkyloxy, halogénom, hydroxy, podľa voľby mono- alebo disubstituovaný amino, nitro, kyano, halo Ct.6alkyl, karboxyl, Ci.6alkoxykarbonyl, C3.7cykloalkyl, Het¹, podľa voľby mono- alebo disubstituovaný aminokarbonyl, metyltio a metylsulfonyl; kde voliteľné substituenty na akejkoľvek amino skupine sú nezávisle vybrané z Ci_6alkylu, Ci.₆alkyloxy-A-, Het'-Α-, Het¹ Ci_6alkylu, Het¹ C[.6alkylu-A-, Heť-oxy-Α-, Het'oxy C^alkyl-A-, fenyl-A-, fenyl-oxy-Α-, fenyloxy C|.₄alkyl-A-, fenyl Ci.₆alkyl-A-, C|.₆alkyloxykarbonylamino-A-, amino-Α-, amino Ci.₆alkyl a amino C|.₆alkyl-A-, kde každá z aminoskupín môže byť podľa voľby mono- alebo, kde je to možné, disubstituovaná C!.₄alkylom a kde A je definované ako C,.₆alkandiyl, C(=O)-, C(=S)-, -S(=O)₂-, C|.₆alkandiyl-C(=O)-, Ci_₆alkandiyl-C(=S)- alebo C₁.₆alkandiyl-S(=O)₂-, kde bod pripojenia A k ostávajúcej časti molekuly je C|.₆alkandiylová skupina v tých častiach, obsahujúcich spomínanú skupinu.

Zaujímavou podskupinou v definícii „arylu“ je skupina alebo časť skupiny zahrnujúca fenyl a naftyl, ktoré obaja môžu byť podľa voľby substituované jedným alebo viacej substituentmi nezávisle vybranými z C|.₆alkylu, C,.₆alkyloxy, halogénu, hydroxy, podľa voľby mono alebo disubstituovaný amino, nitro, kyano, halo Ci_₆alkyl, karboxyl, Ci_₆alkoxykarbonyl, C₃.₇cykloalkyl, Het¹, podľa voľby mono- alebo disubstituovaný aminokarbonyl, metyltio, metylsulfonyl a fenyl, podľa voľby substituovaný jedným alebo viacej substituentmi, každý nezávisle vybraný z C^alkylu, C[_6alkyloxy, halogénu, hydroxylu, podľa voľby mono- alebo disubstituovaný amino, nitro, kyano, halo Ci.6alkyl, karboxyl, Ci_6alkoxykarbonyl, C3.7cykloalkyl, Het¹, podľa voľby mono- alebo disubstituovaný aminokarbonyl, metyltio a metylsulfonyl; kde voliteľné substituenty na akejkoľvek amino skupine sú nezávisle vybrané z Ci.6alkylu, Ci.₆alkyloxy-A-, Het‘-A-, Het C ^alkylu, Het¹ C|.₆alkylu-A-, Het'-oxy-Α-, Het'oxy Ci_₄alkyl-A-, fenyl-A-, fenyl-oxy-Α-, fenyloxy C|.₄alkyl-A-, fenyl C|.₆alkyl-A-, Ci.6alkyloxykarbonylamino-A-, amino-A-, amino C|.₆alkyl a amino Ci_₆alkyl-A-, kde každá z aminoskupín môže byť podľa voľby mono alebo kde je to možné, je disubstituovaná Ci.₄alkylom a kde A je také, ako je definované.

Termín „halo Ci„₆ alkyi“, ako skupina alebo časť skupiny, je definovaný ako C|.₆alkyl, substituovaný jedným alebo viacej halogénovými atómami, výhodne atómami chlóru alebo fluóru, výhodnejšie atómami fluóru. Prednostné haloCi.₆alkyl skupiny zahrnujú napríklad trifluórmetyl a difluórmetyl.

Termín „hydroxy Ci.₆alkyľ‘, ako skupina alebo časť skupiny, je definovaný ako Ci^alkyl, substituovaný jedným alebo viacej hydroxy skupinami.

Termín „Het¹“, ako skupina alebo ako časť skupiny, je definovaný ako saturovaný alebo čiastočne nesaturovaný monocyklický, bicyklický alebo tricyklický heterocyklus, ktorý má výhodne 3 až 14-členné kruhy, výhodnejšie 5 až 10-členné kruhy a najvýhodnejšie 5 až 8-členné kruhy, ktoré, ako členy kruhu, obsahujú jeden alebo viacej heteroatómov, každý nezávisle vybraný z dusíka, kyslíka alebo síry a ktorý je podľa voľby substituovaný na jednom alebo viacej atómov uhlíka pomocou C|.6alkylu, podľa voľby mono- alebo disubstituovaný amino Ci.6alkylom, hydroxy Ci.6alkylom, C,.6alkyloxy, halogénom, hydroxy, oxo, podľa voľby mono- alebo disubstituovaný amino, nitro, kyano, halo Ci.6alkyl, karboxyl, Ci_6alkoxykarbonyl, C3.7cykloalkyl, podľa voľby mono- alebo disubstituovaný amínokarbonyl, metyltio, metylsulfonyl, aryl a saturovaný alebo čiastočne nesaturovaný monocyklický, bicyklický alebo tricyklický heterocyklus, ktorý má 3 až 14-členný kruh, ktorý obsahuje jeden alebo viacej heteroatómových členov kruhu, každý nezávisle vybraný z dusíka, kyslíka alebo síry a kde voliteľné substituenty na akejkoľvek amino skupine sú nezávisle vybrané z Ci_6alkylu, Ci.6alkyloxy-A-, Het²-A-, Het² Ci_6alkylu, Het² Ci_6alkylu-A-, Het²-oxy-A-, Het²oxy CM alkyl-A-, aryl-A-, aryloxy-Α-, aryloxy Ci.₄alkyl-A-, aryl Ci.₆alkyl-A-, Ci.₆alkyloxykarbonylamino-A, amino-Α-, amino Ci_₆alkyl a amino C[.₆alkyl-A-, kde každá z aminoskupín môže byť podľa voľby mono- alebo kde je to možné, je disubstituovaná Ci.₄alkylom a kde A je, ako je definované.

Zaujímavou podskupinou v definícii „Het¹“, ako skupina alebo ako časť skupiny, je definovaný ako saturovaný alebo čiastočne nesaturovaný monocyklický, bicyklický alebo tricyklický heterocyklus, ktorý má výhodne 3 až 12-členné kruhy, výhodnejšie 5 až 10-členné kruhy a najvýhodnejšie 5 až 8-členné kruhy, ktoré, ako členy kruhu, obsahujú jeden alebo viacej heteroatómov, vybraných z dusíka, kyslíka alebo síry a ktorý je podľa voľby substituovaný na jednom alebo viacej atómov uhlíka pomocou Ci_6alkylu, C|.6alkyloxy, halogén, hydroxy, oxo, podľa voľby mono alebo disubstituovaný amino, nitro, kyano, halo C^alkyl, karboxyl, Ci.6alkoxykarbonyl, C3.7cykloalkyl, podľa voľby mono- alebo disubstituovaný amínokarbonyl, metyltio, metylsulfonyl, aryl a saturovaný alebo čiastočne nesaturovaný monocyklický, bicyklický alebo tricyklický heterocyklus, ktorý má 3 až 12 členný kruh, ktorý obsahuje jeden alebo viacej heteroatómových členov kruhu, každý nezávisle vybraný z dusíka, kyslíka alebo síry a kde voliteľné substituenty na akejkoľvek amino skupine sú nezávisle vybrané z Ci^alkylu, Ci_6alkyloxy-A-, Het²-A-, Het² C|.6alkylu, Het² C1.₆alkylu-A-, Het²-oxy-Α-, Het²oxy Ci.₄alkyl-A-, aryl-A-, aryloxy-Α-, aryloxy Ci.₄alkyl-A-, aryl Ci_₆alkyl-A-, C[.₆alkyloxykarbonylamino-A-, amino-Α-, amino C[.₆alkyl a amino Ci.₆alkyl-A-, kde každá z aminoskupín môže byť podľa voľby mono alebo kde je to možné, disubstituovaná Ci_₄alkylom a kde A je také, ako je definované.

Termín „Het² ako skupina alebo ako časť skupiny je definovaný ako aromatický monocyklický, bicyklický alebo tricyklický heterocyklus, ktorý má 3 až 14-členné kruhy, výhodnejšie 5 až 10-členné kruhy a najvýhodnejšie 5 až 6-členné kruhy, ktoré, ako členy kruhu, obsahujú jeden alebo viacej heteroatómov, každý nezávisle vybraný z dusíka, kyslíka alebo síry a ktorý je podľa voľby substituovaný na jednom alebo viacej atómoch uhlíka pomocou Ci_6alkylu, podľa voľby mono- alebo disubstituovaný amino Ci_6alkylom, hydroxy Ci_6alkylom, Ci.6alkyloxy, halogénom, hydroxy, podľa voľby mono- alebo disubstituovaný amino, nitro, kyano, halo Ci.6alkyl, karboxyl, Ci_6alkoxykarbonyl, C3.7cykloalkyl, podľa voľby mono- alebo disubstituovaný amínokarbonyl, metyltio, metylsulfonyl, aryl, Het¹ a aromatický monocyklický, bicyklický alebo tricyklický heterocyklus, ktorý má 3 až 12-členný kruh, kde voliteľné substituenty na akejkoľvek amino skupine sú nezávisle vybrané z Ci.6alkylu, C^alkyloxy-A-, Het'A-, Het¹ C(.6alkylu, Het¹ C[.6alkyl-A-, Het'-oxy-A-, Het'oxy C|.₄alkyl-A-, aryl-A, aryloxy-Α-, aryloxy C^alkyl-Α-, aryl Ci.₆alkyl-A-, Ci.₆alkyloxykarbonylamino-A-, amino-Α-, amino Ci_₆alkylu a amino Ci.₆alkyl-A-, kde každá z aminoskupín môže byť podľa voľby mono alebo kde je to možné, disubstituovaná Ci_₄alkylom a kde A je také, ako je definované.

Zaujímavá podskupina v definovaní „Het²“ ako skupina alebo časť skupiny je definovaná ako aromatický monocyklický, bicyklický alebo tricyklický heterocyklus, ktorý má výhodne 3 až 12-členný kruh, výhodnejšie 5 až 10-členné kruhy a najvýhodnejšie 5 až 6-členné kruhy, ktoré, ako členy kruhu, obsahujú jeden alebo viacej heteroatómov, vybraných z dusíka, kyslíka alebo síry a ktorý je podľa voľby substituovaný na jednom alebo viacej atómoch uhlíka pomocou C^alkylu, C|_6alkyloxy, halogénu, hydroxy, podľa voľby mono- alebo disubstituovaný amino, nitro, kyano, halo Ct^alkyl, karboxyl, Ci.ôalkoxykarbonyl, C3_7cykloalkyl, podľa voľby mono- alebo disubstituovaný amínokarbonyl, metyltio, metylsulfonyl, aryl, Het¹ a aromatický monocyklický, bicyklický alebo tricyklický heterocyklus, ktorý má 3 až 12-členný kruh, kde voliteľné substituenty na akejkoľvek aminoskupine sú nezávisle vybrané z C|.6alkylu, Ci.₆alkyloxy-A-, Het'-Α-, Het¹ C(.6alkylu, Het¹ Ci.6alkyl-A-, Het¹-oxy-A-, Heťoxy C|.₄alkyl-A-, aryl-A, aryloxy-Α, aryloxy Ci_₄alkyl-A-, aryl Ci_₆alkyl-A-, Ci.₆alkyloxykarbonylamino-A-, amino-Α-, amino C_t.₆alkylu a amino C|.₆alkyl-A-, kde každá z aminoskupín môže byť podľa voľby mono alebo kde je to možné, disubstituovaná C[_₄alkylom a kde A je také, ako je definované.

Ako je tu použitý, termín (=O) tvorí karbonylovú časť s atómom uhlíka, ku ktorému je pripojený. Termín (=O) tvorí sulfoxid s atómom síry, ku ktorej je pripojený. Termín (=O)₂ tvorí sulfonyl s atómom síry, ku ktorej je pripojený.

Ako je tu použitý, termín (=S) tvorí tiokarbonylovú časť s atómom uhlíka, ku ktorému je pripojený.

Ako je tu použité skoršie, termín Jeden alebo viacej“ zahrnuje možnosť voľby zo všetkých dostupných C-atómov, kde je vhodné, aby bol substituovaný, výhodne jedným, dvomi alebo tromi.

Ak sa vyskytne akákoľvek variabilita (napr. halogén alebo C|.₄alkyl) viacej ako jedenkrát v akejkoľvek časti, je každá definícia nezávislá.

Termín „proliek“, ako je použitý v tomto texte, označuje farmakologicky prijateľné deriváty, také, ako estery, amidy a fosforečnany, taký, že výsledná in vivo biotransformácia produktu derivátu je aktívny liek, ako je definované v zlúčeninách vzorca (I). Odkaz, Goodman a Gilman (The Farmacological Basis of Therapeutics, 8^& ed, McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, „Biotransformation of Drugs“, p. 13 - 15), opisujúci všeobecne prolieky, je tu vložený. Prolieky zlúčeniny predkladaného vynálezu sú pripravené modifikáciou funkčných skupín prítomných v zlúčenine takým spôsobom, že modifikácie sú štiepené, buď bežnou manipuláciou alebo in vivo, na základnú zlúčeninu. Prolieky zahrnujú zlúčeniny predkladaného vynálezu, v ktorých je hydroxy skupina, napríklad hydroxy skupina na asymetrickom uhlíkovom atóme alebo aminoskupina je viazaná k akejkoľvek skupine tak, že ak je proliek podávaný pacientovi, štiepi sa hydroxy skupina za vytvorenia voľného hydroxylu alebo aminoskupina na voľný amín.

Typické príklady proliekov sú opísané napríklad vo WO 99/33795, WO 99/33815, WO 99/33793 a WO 99/33792, ktoré sú tu všetky zahrnuté odkazom.

Prolieky sú charakterizované výbornou rozpustnosťou vo vode, zvýšenou biodostupnosťou a sú ľahko metabolizované na aktívne inhibítory in vivo.

Pre terapeutické použitie sú vhodné tie soli zlúčenín vzorca (I), v ktorých je protiión farmaceutický alebo fyziologicky prijateľný. Ale i soli, ktoré majú farmaceutický neprijateľný protiión, môžu byť tiež použiteľné napríklad v príprave alebo purifikácii farmaceutický prijateľnej zlúčeniny vzorca (I). Všetky soli, nech sú farmaceutický prijateľné alebo nie, sú zahrnuté v rámci predkladaného vynálezu.

Farmaceutický prijateľné alebo fyziologicky tolerovateľné formy soli, ktoré sú zlúčeniny predkladaného vynálezu schopné vytvárať, môžu byť vhodne pripravené použitím príslušných kyselín, takých, ako napríklad, anorganických kyselín takých, ako halovodíkových kyselín, napr. kyselina chlorovodíková alebo bromovodíková; sírová; „tiosírová“ (hemisulphuric), dusičná; fosforečná a podobné kyseliny; alebo organických kyselín takých, ako napríklad octová, asparágová, dodecylsírová, heptánová, hexánová, nikotínová, propánová, hydroxyoctová, mliečna, pyrohroznová, šťaveľová, malónová, jantárová, maleínová, fumarová, jablčná, tartarová, citrónová, metánsulfónová, etánsulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, cyklámová, salicylová, p-aminosalicylová, pamoová a podobné kyseliny.

Opačne môžu byť spomínané formy solí kyselín premenené pomocou úpravy príslušnou bázou na formu voľnej bázy.

Zlúčeniny vzorca (I), obsahujúce kyslý protón, môžu byť tiež premenené na svoju netoxickú kovovú alebo amínovú formu soli úpravou príslušnými organickými a anorganickými bázami. Príslušné bázické formy solí zahrnujú, napríklad, amónne soli, alkalické soli a soli alkalických zemín, napr. lítne, sodné, draselné, horečnaté, vápenaté soli a podobné, soli s organickými bázami, napr. benzatínové, N-metylové, -D-glukamínové, hydrabamínové soli a soli s aminokyselinami, také, ako napríklad arginín, lyzín a podobné.

Naopak môžu byť spomínané formy bázických solí premenené úpravou príslušnou kyselinou na formu voľnej kyseliny.

Termín „soli“ tiež zahrnuje hydráty a solváty, ktoré sú zlúčeniny predkladaného vynálezu schopné tvoriť. Príklady takých foriem sú napr. hydráty, alkoholáty a podobné.

Formy N-oxidov predkladaných zlúčenín tiež zahrnujú zlúčeniny vzorca (I), v ktorých sú jeden alebo niekoľko atómov dusíka oxidované na takzvaný N-oxid.

Predkladané zlúčeniny môžu tiež jestvovať v svojich tautomémych formách. Také formy, hoci nie sú explicitne označené v uvedenom vzorci, sú zahrnuté v rámci predkladaného vynálezu.

Termín stereochemicky izoméme formy zlúčenín predkladaného vynálezu, ako je tu použité, definuje všetky možné zlúčeniny, vytvorené rovnakými atómami, viazané rovnakou sekvenciou väzieb, ale majúcou odlišné trojrozmerné štruktúry, ktoré nie sú zameniteľné, ktoré zlúčeniny predkladaného vynálezu môžu zaujímať. Pokiaľ nie je uvedené alebo ukázané inak, zahrnuje chemické označenie zlúčenín zmes všetkých možných stereochemicky izomémych foriem, ktoré spomínané zlúčeniny môžu zaujať. Spomínaná zmes môže obsahovať všetky diastereoméry alebo enantioméry základnej molekulovej štruktúry spomínanej zlúčeniny. Všetky stereochemicky izoméme formy zlúčenín predkladaného vynálezu, tak čisté, ako vo vzájomnej zmesi, sú zahrnuté v rámci predkladaného vynálezu.

Čisté stereoizoméme formy zlúčenín a medziproduktov, ako je tu uvedené, sú definované ako izoméry, bez ďalších podstatných enantiomémych alebo diastereomémych foriem rovnakej základnej molekulovej štruktúry spomínaných zlúčenín alebo medziproduktov. Termín 'stereoizomericky čistý' sa najmä týka zlúčenín alebo medziproduktov, ktoré majú stereoizomerický zvyšok aspoň 80 % (t. j. minimum 90 % jedného izoméru a maximum 10 % ďalších možných izomérov) až do stereoizomerického zvyšku 100 % (t. j. 100 % jedného izoméru a žiadny ďalší), obzvlášť sa týka zlúčenín alebo medziproduktov, ktoré majú stereoizomerický zvyšok 90 % až 100 %, a ešte viacej sa týka tých, ktoré majú stereoizomerický zvyšok 94 % až 100 % a najviac sa týka tých, ktoré majú stereoizomerický zvyšok 97 % až 100 %. Termín 'enantiomericky čistý' a 'diastereomericky čistý' by mal byť chápaný podobným spôsobom, ale s tým, že sa vzťahujú ku spomínanému enantiomerickému zvyšku či k diastereomerickému zvyšku.

Čisté stereoizomerické formy zlúčenín a medziproduktov tohto vynálezu môžu byť získané aplikáciou postupov, známych v odbore. Enantioméry môžu byť napríklad od seba navzájom oddelené selektívnou kryštalizáciou ich diastereomémych solí s opticky aktívnymi kyselinami alebo bázami. leh príklady sú kyselina vínna, kyselina dibenzoylvínna, kyselina ditoluoylvínna a kyselina gáforsulfónová. Alternatívne, môžu byť enantioméry oddelené pomocou chromatografických techník, použitím chirálnych stacionárnych fáz. Spomínané čisté stereochemicky izoméme formy môžu byť tiež odvodené od zodpovedajúcich čistých stereochemicky izomémych foriem príslušných východiskových materiálov, za predpokladu, že reakcia prebieha stereošpecificky. Výhodne, ak je žiadaný špecifický stereoizomér, bude spomínaná zlúčenina syntetizovaná stereošpecifickými spôsobmi prípravy.

Tieto spôsoby budú výhodne využívať enantiomericky čisté východiskové materiály.

Diastereoméme racemáty vzorca (I) môžu byť získané oddelene bežnými spôsobmi. Je tu výhodne využité vhodných spôsobov fyzickej separácie, napríklad selektívnej kryštalizácie a chromatografie, napr. kolónovej chromatografie.

Osobe orientovanej v odbore je zrejmé, že zlúčeniny vzorca (I) obsahujú aspoň jedno asymetrické centrum a preto môžu jestvovať v rôznych stereoizomémych formách. Toto centrum asymetrie je na obrázku označené hviezdičkou (*).

Absolútna konfigurácia každého centra asymetrie, ktoré môže byť prítomné v zlúčeninách vzorca (I), môže byť označené stereochemickými deskriptormi R a S, toto R a S označenie odpovedá pravidlom, opísaným v Pure Appl. Chem. 197 6,45, 1130. Atóm uhlíka, označený hviezdičkou (*), má výhodne R konfiguráciu.

Predkladaný vynález tiež zahrnuje všetky izotopy atómov, tie atómy, ktoré majú rovnaké atómové číslo, ale odlišné hmotnostné čísla. Spôsobom všeobecného príkladu a bez obmedzenia, zahrnujú izotopy vodíka tritium a deutérium. Izotopy uhlíka zahrnujú C-13 a C-14.

Kedykoľvek je tu použitý termín „zlúčeniny vzorca (I)“ alebo „predkladané zlúčeniny“, alebo podobné termíny, má zahrnovať zlúčeniny obecného vzorca (I), ich N-oxidy, soli, stereoizoméme formy, racemické zmesi, prolieky, estery a metabolity, rovnako ako ich kvartemizované analógy.

Vhodnou skupinou zlúčenín sú tie zlúčeniny, podľa vzorca (I), kde:

R₉, Rioa a Riob sú, každý nezávisle, vodík, C).₄alkyloxykarbonyl, karboxyl, amínokarbonyl, mono- alebo di(Ci_₄alkyl) amínokarbonyl, C₃.₇cykloalkyl, C₂.₆alkenyl, C₂.₆alkynyl alebo C_Malkyl, podľa voľby substituovaný arylom, Het¹, Het², C3.7cykloalkylom, Ci_4alkyloxykarbonylom, karboxylom, aminokarbonylom, mono- alebo di(C1.4alkyl)aminokarbonylom, aminosulfonylom, Ci.4alkylS(O)„ hydroxy, kyano, halogén alebo amino, podľa voľby mono- alebo disubstituovaný, kde substituenty sú každý nezávisle vybrané z C[.4alkylu, arylu, arylCi.4alkylu, C3.7cykloalkylu, C3.7cykloalkylC^alkylu, Het¹, Het², Het^!Ci.4alkylu a Het²Ci_₄alkylu; v ktorých Rg, R_10a a uhlíkové atómy, ku ktorým sú pripojené, môžu tiež vytvárať C₃.₇cykloalkylový radikál;

R_Ha je vodík, C₂.₆alkenyl, C₂-6alkynyl, C₃.₇cykloalkyl, aryl, amínokarbonyl, podľa voľby mono- alebo disubstituovaný, amino Ci_₄alkyl-karbonyloxy, podľa voľby mono- alebo disubstituovaný, Ci_₄alkyloxykarbonyl, aryloxykarbonyl, Heťoxykarbonyl, Het²oxykarbonyl, aryloxykarbonylCi_₄alkyl, arylCi_₄alkyloxykarbonyl, Ci.₄alkylkarbonyl, C₃.₇cykloalkylkarbonyl, C₃.₇cykloalkyl C[_₄alkyloxykarbonyl, C₃.₇cykloalkylkarbonyloxy, karboxyl Ci.₄alkylkarbonyloxy, Ci.₄alkylkarbonyloxy, aryl C|.₄, kde Rub môže byť spojený s ostávajúcou časťou molekuly pomocou sulfonylovej skupiny;

t je nula, 1 alebo 2;

L je -C(=O)-, -O-C(=O)-, -NR₈-C(=O)-, -O-Ci.₆alkandiyl-C(=O)-; NR₈-C,.₆alkandiyl-C(=O)-, -S(=O)₂-, -O-S(=O)₂-, -NR₈-S(=O)₂ kde buď C(=O) skupina, alebo skupina S(=O)₂ je pripojená k NR₂ časti;

Rt je vodík, Ct.₄alkyloxykarbonyl, karboxyl, amínokarbonyl, mono alebo di(C|.₄alkyl)aminokarbonyl, C₃.₇cykloalkyl, C₂_6alkenyl, C₂.₆alkynyl alebo Ci.₄alkyl, podľa voľby substituovaný jedným alebo viacej substituentmi, každý alkyloxykarbonylu, karboxylu, aminokarbonylu, mono- alebo di (Ci_₄alkyl) aminokarbonylu, aminosulfonylu, C!.₄alkylS(O)_t, hydroxy, kyano, halogén alebo amino, podľa voľby mono alebo disubstituovaný, kde substituenty sú každý nezávisle vybrané z C|.₄alkylu, arylu, aryl Ci_₄alkylu,

C₃.₇cykloalkylu, C₃.₇cykloalkyl Ci.₄alkylu, Het¹, Het², Het¹ C ^alkylu a Het² C ^alkylu.

Špeciálnou skupinou zlúčenín sú tie zlúčeniny vzorca (1), kde sú aplikované jedno alebo viacej obmedzení:

Ri je vodík, Het¹, Het², aryl, Het'Ci.ôalkyl, Het² Ci^alkyl, aryl Ci^alkyl, obzvlášť je Ri saturovaný alebo čiastočne nesaturovaný monocyklický alebo bicyklický heterocyklus, ktorý má 5 až 8 členný kruh, ktorý obsahuje jeden alebo viacej heteroatómových členov kruhu, vybraných z dusíka, kyslíka alebo síry a ktorý je, podľa voľby, substituovaný alebo fenyl, podľa voľby substituovaný jedným alebo viacej substituentmi.

R₂ je vodík;

L je -C(=O)-, -O-C(=O)-, -O-C|.₆-alkandiyl-C(=O)-, najmä je L O-C(=O)- alebo -O- C].₆-alkandiyl-C(=O)-, kde v každom prípade je C(=O) skupina pripojená k NR₂ časti;

R₃ je aryl Ci.₄alkyl, najmä arylmetyl, obzvlášť fenylmetyl;

R₄ je podľa voľby substituovaný C].₆alkyl, najmä nesubstituovaný Ci.₆alkyl alebo C|.₆alkyl, podľa voľby substituovaný jedným alebo viacej substituentmi, vybranými z arylu, Het¹, Het², C₃.₇cykloalkylu a amino, podľa voľby mono- alebo disubstituovaný; kde substituenty sú vybrané z C^alkylu, arylu, Het¹ a Het²;

R₅ je vodík alebo metyl;

Rý je vodík alebo metyl.

Špeciálnou skupinou zlúčenín sú tie zlúčeniny vzorca (I), kde Ri-L je Het¹-O-C(=O)-, Het² C|.₆alkendiyl-O-C(=O)-, aryl-O-Ci_₆alkendiyl-C(=O)-aryl-C(=O).

Zaujímavou skupinou zlúčenín sú tiež tie zlúčeniny vzorca (I), kde NR₅R<5 je amino, monometylamino alebo dimetylamino.

Obzvlášť zaujímavou skupinou zlúčenín sú tie zlúčeniny vzorca (I), kde Ri je vodík, Ci.₆alkyl,

C₂.₆alkenyl, aryl Ci.₆alkyl, C₃_₇cykloalkyl, C₃.₇cykloalkyl C^alkyl, aryl, Het¹, Het¹ Ci.6alkyl, Het², Het² C[.6alkyl; najmä R¹ je vodík, Ci_6alkyl, C2.6alkenyl, aryl Ci.6alkyl, C3.7cykloalkyl, C3.7cykloalkyl Ci.6alkyl, aryl, Het², Het² C[_6alkyl.

Zaujímavou skupinou zlúčenín sú tie zlúčeniny vzorca (I), kde R¹ je vodík, C|.₆alkyl, C₂-6alkenyl, aryl

C|.₆alkyl, C₃.₇cykloalkyl, C₃.₇cykloalkyl Ci.₆alkyl, aryl, Het¹, Het¹ C[.6alkyl, Het², Het² Ci.6alkyl; kde Het¹ je saturovaný alebo čiastočne nesaturovaný monocyklický heterocyklus, ktorý má 5 alebo 6-členný kruh, ktorý obsahuje jeden alebo viacej členov heteroatómových kruhov, vybraných z dusíka, kyslíka alebo síry a ktorý je podľa voľby substituovaný na jednom alebo viacej uhlíkových atómoch.

Ďalšou zaujímavou skupinou zlúčenín sú tie zlúčeniny vzorca (I), kde L je -O-Ci_₅alkandiyl-C(=O)-. Prednostnou skupinou zlúčenín sú tie zlúčeniny, kde sulfónamidová skupina je pripojená k benzoxazolovej skupine v pozícii 6.

Prednostnou skupinou zlúčenín sú tie zlúčeniny, kde sulfónamidová skupina je pripojená k benzoxazolovej skupine v pozícii 6.

Vhodnou skupinou zlúčenín sú tie zlúčeniny vzorca (I), kde R₍ je aryl alebo aryl Ci.₆alkyl, najmä arylová časť Ri definície je ďalej substituovaná na jednom alebo viacej členoch kruhu, kde každý substituent je nezávisle vybraný z Ci.₄alkylu, hydroxy, halogénu, podľa voľby mono- alebo disubstituovaný amino, podľa voľby mono- alebo disubstituovaný aminoCi_₄alkyl, nitro a kyanogén; výhodne je substituent vybraný z metylu, etylu, chlóru, jódu, brómu, hydroxy a kyanogénu, najmä arylová časť obsahuje 6 až 12 členov, obzvlášť arylová časť v definícii Ri, obsahujúca 6-členný kruh.

Vhodnou skupinou zlúčenín sú tie zlúčeniny vzorca (I), kde Ri je Het² alebo Het²Ci_6alkyl, kde Het² v definícii R( obsahuje jeden alebo viacej heteroatómov, každý nezávisle vybraný z dusíka, kyslíka a síry; najmä časť Het² Ri definície je ďalej substituovaný na jednom alebo viacej členoch kruhu, kde každý substituent je nezávisle vybraný z C[.4alkylu, hydroxy, halogén, podľa voľby mono- alebo disubstituovaný amino a kyanogén; výhodne je substituent vybraný z metylu, etylu, chlóru, jódu, brómu, hydroxy, amino a kyanogénu.

Ďalšou zaujímavou skupinou zlúčenín sú tie zlúčeniny vzorca (I), kde R) je Het² alebo Het² Cf^alkyl, L je -C(=O)-, -O-C(=O)-, -O-Ci_6alkandiyl-C(=O)-, najmä Het² časť v definícii Rt je aromatický heterocyklus, ktorý má 5 alebo 6-členný kruh, ktorý obsahuje jeden alebo viacej heteroatómových členov kruhu, nezávisle vybraných z dusíka, kyslíka alebo síry, obzvlášť Het² časť je aromatický heterocyklus, ktorý má 5 alebo 6 členný kruh, ktorý obsahuje dva alebo viacej heteroatómových členov kruhu, nezávisle vybraných z dusíka, kyslíka alebo síry.

Vhodnou skupinou zlúčenín sú tie zlúčeniny vzorca (I), kde R] je Het¹ alebo Het¹ Ci_6alkyl, kde Het¹ v definícii R, obsahuje jeden alebo viacej heteroatómov, každý nezávisle vybraný z dusíka, kyslíka a síry; najmä kde časť Het¹ R) definície je ďalej substituovaný na jednom alebo viacej členoch kruhu, kde každý substituent je nezávisle vybraný z CMalkylu, hydroxy, halogén, podľa voľby mono- alebo disubstituovaný amino a kyanogén; výhodne je substituent vybraný z metylu, etylu, chlóru, jódu, brómu, hydroxy, amino a kyanogénu.

Vhodnou skupinou zlúčenín sú tie zlúčeniny vzorca (I), kde Ri je Het¹ alebo Het¹ Ci.₆alkyl, kde spomínaný Het¹ v definícii R| je monocyklický, ktorý má 5 alebo 6-členný kruh, kde Het¹ obsahuje jeden alebo viacej heteroatómov, každý nezávisle vybraný z dusíka, kyslíka a síry, obzvlášť Het¹ časť v definícii R! je ďalej substituovaná na jednom alebo viacej uhlíkových atómoch, kde každý substituent je nezávisle vybraný z Ci.₄alkylu, hydroxy, halogén, podľa voľby mono- alebo disubstituovaný amino a kyanogén; výhodne je substituent vybraný z metylu, etylu, chlóru, jódu, brómu, hydroxy, amino a kyanogénu.

Vhodnou skupinou zlúčenín sú tie zlúčeniny vzorca (I), kde R| je Het¹, kde spomínaný Het¹ je bicyklický, ktorý má 8 až 10-členný kruh, kde Het¹ obsahuje jeden alebo viacej heteroatómov, každý nezávisle vybraný z dusíka, kyslíka a síry, obzvlášť Het¹ časť v definícii Ri je ďalej substituovaná na jednom alebo viacej uhlíkových atómoch, kde každý substituent je nezávisle vybraný z C|.₄alkylu, hydroxy, halogén, podľa voľby mono- alebo disubstituovaný amino alebo kyanogén; výhodne je substituent vybraný z metylu, etylu, chlóru, jódu, brómu, hydroxy, amino a kyanogénu, najmä Het¹ časť obsahuje 2 alebo viacej heteroatómov, vybraných z dusíka, síry a kyslíka.

Vhodnou skupinou zlúčenín sú tie zlúčeniny vzorca (I), kde Ri je Het¹, kde spomínaný Het¹ je saturovaná bicyklická skupina, ktorá má 5 až 10-členný kruh, kde Het¹ obsahuje jeden alebo viacej heteroatómov, každý nezávisle vybraný z dusíka, kyslíka a síry, obzvlášť Het¹ časť v definícii R¹ je ďalej substituovaná na jednom alebo viacej uhlíkových atómoch, kde každý substituent je nezávisle vybraný z Ci.₄alkylu, hydroxy, halogénu, podľa voľby mono- alebo disubstituovaný amino a kyanogén; výhodne je substituent vybraný z metylu, etylu, chlóru, jódu, brómu, hydroxy, amino a kyanogénu, najmä Het¹ obsahuje 5 alebo 8-členné kruhy; najmä má Het¹ časť 6 až 8-členné kruhy, kde Het¹ obsahuje 2 alebo viacej heteroatómov, vybraných z dusíka, síry a kyslíka.

Zaujímavou skupinou zlúčenín sú tie zlúčeniny vzorca (I), kde R! je G alebo G-Ci.₆alkyl, kde G je vybraný z tiazolyl, imidazoyl, oxazolyl, oxadiazolyl, dioxazolyl, pyrazolyl, pyrazinyl, imidazolinonyl, chinolinyl, izochinolinyl, indolyl, pyridazinyl, pyridinyl, pyrrolyl, pyranyl, pyrimidinyl, furanyl, triazolyl, tetrazolyl, benzofúranyl, benzoxazolyl, izoxazolyl, izotiazolyl, tiadiazolyl, tiofenyl, tetrahydrofurofúranyl, tetrahydropyranofuranyl, benzotiofenyl, karbazoyl, imidazolonyl, oxazolonyl, indolizinyl, triazinyl, chinoxalinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tiamorfolinyl, pyrazinyl, tienyl, tetrahydrochinolinyl, tetrahydroizochinolinyl, β-karbolinyl, dioxanyl, ditianyl, oxolanyl, dioxolanyl, tetrahydrotifenyl, tetrahydropyranyl, tetrahydropyranyl; kde G je podľa voľby fúzovaný s benzénom; kde G je podľa voľby ďalej substituovaný na jednom alebo viacej členoch kruhu; výhodne je G vybraný z tiazolyl, imidazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, pyrazolyl, pyridinyl, podľa voľby substituovaný na jednom alebo viacej členoch kruhu.

Vhodnou skupinou zlúčenín sú tie zlúčeniny vzorca (I), kde R² je vodík; R³ je alkylaryl; a R₄ je Ci.₄ alkyl; najmä, R₂ je vodík; R₃ je metylaryl; a Rt je izobutyl.

Vhodnou skupinou zlúčenín sú tie zlúčeniny vzorca (I) ako soľ, kde soľ je vybraná z trifluóracetátu, fumarátu, chlóracetátu a metánsulfonátu.

Zaujímavou skupinou zlúčenín sú tie zlúčeniny vzorca (I), ktoré majú násobnú rezistenciu, stanovenú podľa spôsobov tu opísaných, v rozmedzí od 0,01 do 100 proti druhom HIV, ktoré majú aspoň jednu mutáciu v HIV proteáze v porovnaní so sekvenciou divokého typu (napr. M38432, K03455, gi 327742) v pozícii, vybranej z 10, 71 a 84; najmä sú v HIV proteáze prítomné aspoň dve mutácie, vybrané z 10, 71 a 84; najmä zlúčeniny majú násobnú rezistenciu v rozmedzí 0,1 až 100, najmä v rozmedzí 0,1 až 50, vhodne v rozmedzí 0,2 až 35. Zaujímavou skupinou zlúčenín sú zlúčeniny č. 1-8, 10, 12-13, 18-21, 23-24, 34-37, 39, 42-50, 53, 56, 58-59, ako je uvedené v predkladanom vynáleze.

Vhodnou skupinou zlúčenín sú zlúčeniny č. 1-3, 5-8, 18, 21, 23, 35,46, 48-50, 53, 59 a 61, ako je uvedené v predkladanom vynáleze.

Vynález tiež zahrnuje farmaceutickú zmes vo forme pevnej disperzie, zahrnujúci (a) zlúčeninu, ako je nárokované v akomkoľvek patentovom nároku 1 až 10, (b) jeden alebo viacej farmaceutický prijateľných, vo vode rozpustných polymérov. Najmä je zlúčenina vybraná zo zlúčenín č. 1-3, 5-8, 18, 21, 23, 35, 46, 48-50, 53, 59 a 61.

Výhodne vo vode rozpustný polymér zahrnuje hydroxypropylmetylcelulózu, polyvinylpyrrolidónový kopolymér s vinylacetátom (PVP-VA).

Zlúčeniny, ktoré majú zaujímavé farmakokinetické vlastnosti, sú tie zlúčeniny vzorca (I), ktoré obsahujú aspoň jeden substituent, nezávisle vybraný z tiazolu, imidazolu a pyridínu.

Zlúčeniny vzorca (I) môžu byť všeobecne pripravené použitím postupov, analogických tým postupom, ktoré sú opísané vo WO 95/06030, WO 96/22287, WO 96/28418, WO 96/28463, WO 96/28464, WO 96/28465 a WO 97/18205.

Neskôr sú opísané konkrétne reakčné postupy na vytvorenie predkladaných zlúčenín. V opísaných prípravách môžu byť reakčné produkty izolované z média a pokiaľ je to nutné, môžu byť ďalej purifikované podľa spôsobov všeobecne známych v odbore, takými, ako napríklad extrakcia, kryštalizácia, triturácia a chromatografia.

2-Amino-6-chlórsulfonylbenzoxazolový derivát (medziprodukt a-2) bol pripravený podľa postupu, opísaného v EP-A- 0 445 926. Medziprodukty a-4 boli pripravené reakciou medziproduktu a-3, pripraveného pod5 ľa postupu opísaného vo WO 97/18205 a tiež znázorneného na schéme B, s medziproduktom a-2, v reakčne inertnom rozpúšťadle, takom, ako dichlórmetán a v prítomnosti takej bázy, ako trietylamín a pri nízkej teplote, napríklad pri 0 °C. Skupina boe v medziprodukte a-3 je chrániaca íerc-butyloxykarbonylová skupina. Môže byť výhodne nahradená inou vhodnou chrániacou skupinou, takou, ako ftalimido alebo benzyloxykarbonyl. Medziprodukty a-4 môžu byť odchránené použitím takej kyseliny, ako chlorovodíková kyselina v izo10 propanole alebo trifluóroctovej kyseliny, v závislosti od povahy aminoskupiny v pozícii 2 benzoxazolu, vo vhodnom rozpúšťadle, takom, ako zmes etanolu a dioxánu, čím sa pripraví medziprodukt a-5. Spomínaný medziprodukt a-5 môže ďalej reagovať s medziproduktom vzorca R_rL-(odstupujúca skupina) v prítomnosti takej bázy, ako trietylamín (pre alkoholy za vytvorenia karbamátu) a podľa voľby v prítomnosti l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu kyseliny chlorovodíkovej (EDC) a 1-hydroxybenzotriazolu (HOBT) (pre karboxylové kyseliny za vytvorenia amidu) alebo v alkohole takom, ako fcre-butanol a vo vhodnom rozpúšťadle, takom, ako dichlórmetán; za vytvorenia medziproduktov a-6. Medziprodukty vzorca R|-C(=O)-OH sú najmä vhodné pre ďalšiu reakciu s medziproduktom a-5.

Výhodný spôsob prípravy zlúčenín vzorca (I), kde R₅ a sú vodík, môže byť pripravený postupom, analogickým postupu, opísanému v schéme A a kde jeden R₅ alebo Rý je nahradený vhodnou chrániacou skupi20 nou, takou, ako napríklad, acetylová alebo alkyloxykarbonylová skupina. V takom prípade môže byť odchránenie uskutočnené súčasne s odchránením dusíkového atómu na ľavej strane molekuly.

Celý rad medziproduktov a východiskových materiálov použitých v nasledujúcich prípravách sú známe zlúčeniny, zatiaľ čo iné môžu byť pripravené podľa v odbore známych metodológií prípravy spomínaných alebo podobných zlúčenín.

Schéma B

Medziprodukt b-2, zodpovedajúci medziproduktu a-3 v schéme A, môže byť pripravený prídavkom amínu vzorca H2N-R4 k medziproduktu b-1 vo vhodnom rozpúšťadle, takom, ako izopropanol.

V schéme B sú enantiomericky čisté zlúčeniny vzorca b-2 získané iba vtedy, ak je b-1 enantiomericky čistá. Ak je b-1 zmes stereoizomérov, potom b-2 bude tiež zostávať zo zmesi stereoizomérov.

Jeden konkrétny príklad prípravy medziproduktov vzorca R[-L(odstupujúca skupina), ako je použitý v schéme A; je znázornený v schéme C.

Schéma C

Zlúčeniny vzorca (I) môžu byť tiež premenené na zodpovedajúce formy N-oxidu, podľa postupov známych v odbore pre premenu trivalentného dusíka na jeho N-oxidovú formu. Spomínaná N-oxidačná reakcia môže byť všeobecne uskutočnená zreagovaním východiskového materiálu vzorca (I) s príslušným organickým alebo anorganickým peroxidom. Príslušné anorganické peroxidy zahrnujú napríklad, peroxid vodíka, peroxidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, napr. peroxid sodný, peroxid draselný; príslušné organické peroxidy môžu zahrnovať peroxokyseliny, také, ako napríklad, peroxobenzoová kyselina alebo halo substituovaná peroxobenzoová kyselina, napr. 3-chlórperoxobenzoová kyselina, peroxoalkánové kyseliny, napr. peroxooctová kyselina, alkylhydroperoxidy, napr. Zerc-butylhydroperoxid. Vhodné rozpúšťadlá sú napríklad, voda, nižšie alkanoly, napr. etanol a podobné, uhľovodíky, napr. toluén, ketóny, napr. 2-butanón, halogénované uhľovodíky, napr. dichlórmetán a zmesi takých rozpúšťadiel.

Predkladané zlúčeniny môžu byť teda použité v živočíchoch, výhodne v cicavcoch a obzvlášť v ľuďoch ako farmaceutiká samy osebe, vo vzájomných zmesiach alebo vo forme farmaceutických prípravkov.

Okrem toho, predkladaný vynález súvisí s farmaceutickými prípravkami, ktoré ako aktívne časti obsahujú účinnú dávku aspoň jednej zo zlúčenín vzorca (I) okrem bežných farmaceutický neškodných excipientných a pomocných látok. Farmaceutické prípravky normálne obsahujú 0,1 až 90 % váhových zlúčeniny vzorca (I). Farmaceutické prípravky môžu byť pripravené spôsobom známym tomu, kto je orientovaný v odbore. Na tento účel je aspoň jedna zo zlúčenín vzorca (I), spoločne s jednou alebo viacej pevných alebo kvapalných farmaceutických excipientných alebo pomocných látok, pokiaľ je to požadované, v kombinácii s ďalšími farmaceutickými aktívnymi zlúčeninami, prevedená do vhodnej podávacej formy alebo dávkovacej formy, ktoré môžu byť potom použité ako farmaceutikum v humánnej medicíne alebo veterinárnej medicíne.

Farmaceutiká, ktoré obsahujú zlúčeninu podľa vynálezu, môžu byť podávané orálne, parenterálne, napr. intravenózne, rektálne, inhaláciou alebo topikálne, prednostné podávanie je závislé od individuálneho prípadu, napr. od konkrétneho priebehu poruchy, ktorá má byť liečená. Orálne podávanie je prednostné.

Osobe orientovanej v odbore je známe, na základe jej odborných skúsenosti s pomocnými látkami, ktoré z nich sú vhodné pre žiaduce farmaceutické zloženie. Okrem rozpúšťadiel sú tiež užitočné činidlá tvoriace gél, základy čapíkov, pomocné látky tabliet a ďalšie nosiče aktívnych látok, antioxidanty, látky s disperznými účinkami, emulgátory, látky proti peneniu, látky upravujúce chuť, konzervačné látky, solubilizátory, činidlá na dosiahnutie skladovacieho účinku, pufrové látky alebo farbivá.

Vďaka ich výhodným farmakologickým vlastnostiam, obzvlášť ich aktivite proti HIV proteázovým enzýmom, rezistentným proti viacej liekom, sú zlúčeniny predkladaného vynálezu užitočné pri liečbe jednotlivcov, infikovaných HIV a pre profylaxiu týchto jednotlivcov. Všeobecne môžu byť zlúčeniny predkladaného vynálezu užitočné pri liečbe teplokrvných živočíchov infikovaných vírusmi, ktorých existencia je sprostredkovaná alebo závislá od proteázového enzýmu. Stavy, ktorým môže byť zabránené alebo ktoré môžu byť liečené zlúčeninami predkladaného vynálezu, najmä stavy spojené s HIV a ďalšími patogénnymi retrovírusmi, zahrnujú AIDS, komplex súvislý s AIDS (ARC), progresívnu generalizovanú lymfoadenopatiu (PGL), rovnako ako chronické ochorenia CNS spôsobené retrovírusmi, také, ako napríklad demencia a roztrúsená skleróza spôsobená HIV.

Zlúčeniny predkladaného vynálezu alebo akákoľvek ich podskupina môžu byť preto použité ako lieky proti skôr uvedeným stavom. Spomínané použitie ako lieku alebo spôsobu liečby zahrnuje systémové podávanie HlV-infikovaným subjektom množstvo účinné pre potlačenie stavov spojených s HIV a inými patogénnymi retrovírusmi, najmä HIV-1. Zlúčeniny predkladaného vynálezu môžu byť teda použité vo výrobe lieku, užitočného pre liečbu stavov, spojených s HIV a inými patogénnymi retrovírusmi, najmä liekov užitočných na liečbu pacientov infikovaných vírusom HIV, rezistentným k viacej liekom.

V prednostnej forme súvisí vynález s použitím zlúčenín vzorca (1) alebo ich akejkoľvek podskupiny vo výrobe lieku pre liečbu alebo potlačenie infekcie alebo ochorenia, spojených s retrovírusom, rezistentným k viacej liekom, v cicavcovi, najmä s HIV-1 infekciou. Vynález teda tiež súvisí so spôsobom liečby retrovírusovej infekcie alebo ochorením spojeným s infekciou retrovírusom, rezistentným k viacej liekom, ktorý zahrnuje podávanie cicavcovi, ktorý to potrebuje, účinného množstva zlúčeniny vzorca (1) alebo jej podskupiny.

V ďalšej prednostnej forme súvisí predkladaný vynález s použitím vzorca (I) alebo jeho akejkoľvek podskupiny vo výrobe lieku na inhibovanie proteázy retrovírusu, rezistentného k viacerým liekom, u cicavca, infikovaného spomínaným retrovírusom, najmä HIV-1 retrovírusom.

V ďalšej prednostnej forme súvisí predkladaný vynález s použitím vzorca (I) alebo jeho akejkoľvek podskupiny vo výrobe lieku na inhibovanie replikácie retrovírusu, rezistentného k viacerým liekom, najmä replikácie HIV-1.

Zlúčeniny predkladaného vynálezu môžu tiež nájsť použitie v inhibovaní ex vivo vzoriek, obsahujúcich HIV alebo tých, pri ktorých sa predpokladá, že boli vystavené HIV. Z tohto dôvodu môžu byť predkladané zlúčeniny použité na inhibíciu HIV, prítomného vo vzorke telovej tekutiny, ktorá obsahuje alebo je podozrivá, že obsahuje, alebo bola vystavená HIV.

Ako liek môže byť tiež použitá kombinácia antiretrovírusovej zlúčeniny a zlúčeniny predkladaného vynálezu. Predkladaný vynález teda tiež súvisí s produktom, obsahujúcim (a) zlúčeninu predkladaného vynálezu a (b) ďalšiu antiretrovírusovú zlúčeninu, ako kombinovaný prípravok na simultánne, oddelené alebo následné použitie pri liečbe retrovírusových infekcií, najmä pri liečbe infekcií retrovírusmi s rezistenciou k viacej liekom. Na potlačenie alebo liečbu HIV infekcií alebo infekcie a ochorení spojených s infekciami HIV, takými ako syndróm získanej imunitnej nedostatočnosti (AIDS) alebo komplexu spojeného s AIDS (ARC), môžu byť teda zlúčeniny tohto vynálezu podávané spoločne v kombinácii s inhibítormi, napríklad inhibítormi väzby takými, ako napríklad dextránsulfát, suramín, polyanióny, rozpustnými CD4, PRO-542, BMS-806; ťuznymi inhibítormi, takými, ako napríklad T20, T1249, 5-helix, D-peptid ADS-J1; inhibítormi viažucimi koreceptor, takými, ako napríklad AMD 3100, AMD34 65, AMD7049, AMD3451 (Bicyklams), TAK 779; SHC-C (SCH351125), SHC-D, inhibítormi PRO-140RT takými, ako napríklad foscamet a proliekmi; nukleozidovými inhibítormi RT, takými, ako napríklad AZT, 3TC, DDC, DDI, D4T, Abacavir, FTC, DAPD, dOTC, DPC 817; nukleotidovými inhibítormi RT, takými, ako napríklad PMEA, PMPA, tenofovír; NNRTI, takými, ako napríklad nevirapín, delavirdín, efavirenz, B a 9-C1 TIBO (tivirapín), lovirid, TMC-125, dapivirín, MKC-442, UC 781, UC 782, Capravirin, DPC 961, DPC963, DPC082, DPC083, calanolid A, SJ-1366, TSAO, 4-deamínované TSAO, MV150, MV026048; inhibítory RNAzy H, také, ako napríklad SP1093V, PD126338; inhibítory TAT, také, ako napríklad RO-5-3335, K12, K37; inhibítory integrázy, také, ako napríklad L 708906, L 731988, S-1360; inhibítory proteázy také, ako napríklad amprenavír a proliek GW908, ritonavír, nelfinavír, saquinavír, indinavír, lopinavír, palinavír, BMS 186316, atazanavír, DPC 681, DPC 684, tipranavír, AG1776, mozenavír, GC3333, KNI-413, KNI-272, L754394, L756425, LG-71350, PD161379, PD173606, PD177298, PD178390, PD178392, PNU 140135, TMC114, kyselina maslinová, U- 140690; inhibítory glykozylácie také, ako napríklad castanospermín, deoxynojirimycín.

Kombinácia môže v niektorých prípadoch poskytnúť synergický účinok, čím môže byť zabránená, podstatne znížená alebo celkom odstránená vírusová infektivita a s ňou spojené symptómy.

Zlúčeniny predkladaného vynálezu môžu byť tiež podávané v kombinácii s imunomodulátormi (napr. bropirimín, protilátka proti ľudskému alfa interferónu, IL-2, metionín enkefalín, interferón alfa, HE-2000 a naltrexon) s antibiotikami (napr. pentamidínizotiorát), s cytokínmi (napr. Th2), s modulátormi cytokínov, chemokínov alebo ich receptorov (napr. CCR5), alebo hormónov (napr. rastový hormón) na zlepšenie priebehu, potlačenia alebo odstránenia HIV infekcie a jej symptómov. Taká kombinačná terapia rôznych zložení môže byť podávaná súčasne, oddelene alebo následne. Taká kombinácia môže byť alternatívne podávaná ako jedno zloženie, kde aktívne zložky sú zo zloženia uvoľňované súčasne alebo oddelene.

Zlúčeniny predkladaného vynálezu môžu byť tiež podávané v kombinácii s modulátormi metabolizmu po aplikácii lieku jednotlivcovi. Tieto modulátory zahrnujú zlúčeniny, ktoré interferujú s metabolizmom cytochrómov, takých, ako cytochróm P 450. Je známe, že existuje niekoľko izoenzýmov cytochrómu P 450, jedným z nich je cytochróm P 450 3A4. Príkladom modulátora metabolizmu cez cytochróm P 450 je Ritonavir. Taká kombinačná terapia rôznych zložení môže byť podávaná súčasne, oddelene alebo následne. Taká kombinácia môže byť alternatívne podávaná ako jedno zloženie, kde aktívne zložky sú zo zloženia uvoľňované súčasne alebo oddelene. Taký modulátor môže byť podávaný v rovnakom alebo odlišnom pomere ako zlúčenina predkladaného vynálezu. Výhodne je váhový pomer takého modulátora vis-á-vis zlúčeniny predkladaného vynálezu (modulátor : zlúčenina predkladaného vynálezu) 1 : 1 alebo nižší, výhodnejšie je tento pomer 1 : 3 alebo nižší, vhodne je tento pomer 1:10 alebo nižší, vhodnejšie je tento pomer 1 : 30 alebo nižší.

Pre podávanie orálnou formou sú zlúčeniny predkladaného vynálezu zmiešané s vhodnými prísadami, takými, ako excipientné látky, stabilizátory alebo inertné riedidlá a bežnými spôsobmi sú prevedené do vhodných podávacích foriem, takých, ako tablety, potiahnuté tablety, tvrdé tobolky, vodné, alkoholové alebo olejové roztoky. Príklady vhodných inertných nosičov sú arabská guma, oxid horečnatý, uhličitan horečnatý, fosforečnan draselný, laktóza, glukóza alebo škrob, najmä kukuričný škrob. V tomto prípade môže byť prípravok pripravený buď ako suchý, alebo vlhký prášok. Vhodné olejové excipientné látky alebo rozpúšťadlá sú rastlinné alebo živočíšne oleje, také ako slnečnicový olej alebo olej z tresčej pečene. Vhodné rozpúšťadlá pre vodné alebo alkoholové roztoky sú voda, etanol, cukomé roztoky alebo ich zmesi. Polyetylénglykoly a polypropylénglykoly sú tiež užitočné ako ďalšie pomocné látky pre ďalšie podávacie formy.

Ak je to požadované, sú pre subkutánne alebo intravenózne podávanie aktívne zlúčeniny prevedené do roztoku, suspenzie alebo emulzie s látkami, bežne používanými ako rozpúšťadlá, emulgátory alebo ďalšie pomocné látky. Zlúčeniny vzorca (I) môžu byť tiež lyofilizované a získaný lyofilizát môže byť použitý napríklad na výrobu injekcií alebo infúznych prípravkov. Vhodné rozpúšťadlá sú napríklad voda, fyziologický roztok alebo alkoholy, napr. etanol, propanol, glycerol, okrem toho tiež cukomé roztoky, také, ako glukózové alebo manitolové roztoky alebo alternatívne zmesi rôznych spomínaných rozpúšťadiel.

Vhodným farmaceutickým zložením na podávanie vo forme aerosólov alebo sprejov sú napríklad roztoky, suspenzie alebo emulzie zlúčenín vzorca (I) alebo ich fyziologicky tolerované soli vo farmaceutický prijateľnom rozpúšťadle, takom, ako etanol alebo voda, alebo zmes takých rozpúšťadiel. Ak je to nutné, môže zloženie tiež obsahovať ďalšie iné farmaceutické pomocné látky, také, ako surfaktanty, emulgátory a stabilizátory, rovnako ako hnaciu náplň. Taký prípravok bežne obsahuje aktívnu zlúčeninu s koncentráciou od približne 0,1 do 50 %, najmä od približne 0,3 do 3 % váhových.

S cieľom zvýšiť rozpustnosť alebo stabilitu zlúčenín vzorca (I) vo farmaceutických zmesiach môžu byť výhodne použité α-, β- alebo γ-cyklodextríny alebo ich deriváty. Tiež pomocné rozpúšťadlá, také, ako alkoholy, môžu zlepšiť rozpustnosť alebo stabilitu zlúčenín vzorca (I) vo farmaceutických zmesiach. V príprave vodných zmesí je zrejme vhodnejší prídavok solí zlúčenín predmetu, voči ich zvýšenej rozpustnosti vo vode.

Vhodné cyklodextríny sú α-, β- alebo γ-cyklodextríny (CD) alebo étery a ich zmiešané étery, kde jeden alebo viacej hydroxyskupín anhydroglukózových jednotiek cyklodextrínu sú substituované Ci.₅alkylom, najmä metylom, etylom alebo izopropylom, napr. náhodne metylovaným β-CD; hydroxy Ci.₆alkylom, najmä hydroxyetylom, hydroxypropylom alebo hydroxybutylom; karboxy Ci_₆alkylom, najmä karboxymetylom alebo karboxyetylom; Ci.₆alkylkarbonylom, najmä acetylom; Ci.₆alkyloxykarbonylCi_₆alkylom alebo karboxyCi.₆alkyloxyCi_₆alkylom, najmä karboxymetoxypropylom alebo karboxyetoxypropylom; C₁.₆alkylkarbonyloxy Ci_₆alkylom, najmä 2-acetyloxypropylom. Ako komplexačné činidlá alebo rozpúšťadlá sú obzvlášť pozoruhodné β-CD, náhodne metylované β-CD, 2,6-dimetyl^-CD, 2-hydroxyetyl^-CD, 2-hydroxyetyl-y-CD, 2-hydroxypropyl-y-CD a (2-karboxymetoxy)propyl^-CD a najmä 2-hydroxypropyl^-CD (2 ΗΡ-β-CD).

Termín zmiešané étery označuje cyklodextrínové deriváty, kde aspoň dve cyklodextrínové hydroxy skupiny sú éterifikované rôznymi skupinami, takými, ako napríklad hydroxypropyl a hydroxyetyl.

Zaujímavý spôsob vytvorenia predkladaných zlúčenín v kombinácii s cyklodextrínom alebo jeho derivátom bol opísaný v EP-A-721, 331. Hoci v ňom opísané zmesi sú s protiplesňovými aktívnymi zložkami, sú tieto rovnako zaujímavé pre vytvorenie zlúčenín predkladaného vynálezu. Zmesi opísané v EP-A-721 331 sú obzvlášť vhodné na orálne podávanie a zahrnujú protiplesňové činidlo ako aktívnu zložku, dostatočné množstvo cyklodextrínu alebo jeho derivátu ako solubilizátora, vodné kyslé médium ako objemný kvapalný nosič a alkoholové pomocné rozpúšťadlo, čo značne zjednodušuje prípravu zmesi. Spomínané zmesi môžu tiež byť prijateľnejšie prídavkom farmaceutický prijateľných sladidiel alebo látok na ochutenie.

Ďalšie vhodné spôsoby na zvýšenie rozpustnosti zlúčenín predkladaného vynálezu vo farmaceutických zmesiach sú opísané vo WO-94/05263, WO/9842318, EP-A-499,299 a WO 97/44014, z ktorých všetky sú tu vložené citáciou.

Predkladané zlúčeniny môžu obzvlášť vytvárať farmaceutickú zmes, zahrnujúcu terapeuticky účinné množstvo častíc, obsahujúcich pevnú disperziu, ktorá zahrnuje (a) zlúčeninu vzorca (I) a (b) jeden alebo viacej farmaceutický prijateľných, vo vode rozpustných polymérov.

Termín „pevná disperzia“ definuje systém v pevnom stave (ako opak ku kvapalnému alebo plynnému stavu), zahrnujúci aspoň dve zložky, kde jedna zložka je viac-menej dispergovaná rovnomerne v ďalšej zložke alebo zložkách. Ak je spomínaná disperzia zložiek taká, že tento systém je chemicky a fyzikálne jednotný alebo homogénny alebo sa skladá z jednej fázy, ako je definované v termodynamike, taká pevná disperzia je označená ako „pevný roztok“. Pevné roztoky sú prednostné fyzikálne systémy, pretože v nich obsiahnuté zložky sú zvyčajne ľahko biologicky dostupné organizmom, ktorým sú podávané.

Termín „pevná disperzia“ tiež zahrnuje disperzie, ktoré sú menej homogénne ako pevné roztoky. Také disperzie nie sú chemicky ani fyzikálne uniformné alebo zahrnujú viacej ako jednu fázu.

Vo vode rozpustný polymér v časticiach je vhodne polymér, ktorý má zdanlivú viskozitu 1 až 100 mPa, keď je rozpustený v 2 % vodnom roztoku pri teplote roztoku 20 °C.

Prednostné, vo vode rozpustné polyméry, sú hydroxypropylmetylcelulózy alebo HPMC. HPMC, ktoré majú metoxy stupeň substitúcie od približne 0,8 do približne 2,5 a hydroxypropyl molámu substitúciu od približne 0,05 do približne 3,0, sú všeobecne vo vode rozpustné. Metoxy stupeň substitúcie označuje priemerný počet prítomných metyléterových skupín na anhydroglukózovú jednotku molekuly celulózy. Hydroxypropyl moláma substitúcia označuje priemerný počet molov propylénoxidu, ktorý reagoval s každou jednotkou anhydroglukózovej molekuly celulózy.

Častice, ako sú tu definované, môžu byť pripravené po prvé prípravou pevnej disperzie zložiek a potom podľa voľby rozmliaždením alebo rozomletím tejto disperzie. Na prípravu pevných disperzií jestvujú rôzne techniky, vrátane extrúzie tavením, sprejové sušenie a odparovanie roztoku, pričom extrúzia tavením je prednostná.

Ďalej môže byť výhodné vytvoriť predkladané zlúčeniny vo forme nanočastíc, ktoré majú na svojom povrchu adsorbovaný povrchový modofíkátor, v množstve, ktoré je dostatočné na udržanie účinnej priemernej veľkosti častíc menej ako 1000 nm. Užitočné povrchové modifikátory zahrnujú tie, ktoré fyzicky adherujú k povrchu antiretrovírusového činidla, ale k antiretrovírusovému činidlu sa neviažu chemicky.

Vhodné povrchové modifikátory môžu byť výhodne vybrané zo známych organických a anorganických farmaceutických excipientných látok. Také excipientné látky zahrnujú rôzne polyméry, oligoméry s nízkou molekulovou hmotnosťou, prírodné produkty a surfaktanty. Prednostné povrchové modifikátory zahrnujú neiónové a aniónové surfaktanty.

Ďalší zaujímavý spôsob vytvorenia predkladaných zlúčenín zahrnuje farmaceutickú zmes, kde sú predkladané zlúčeniny vložené v hydrofilných polyméroch a aplikovaním tejto zmesi, ako poťahového filmu, na veľa malých guľôčok, čím sa získa zmes s dobrou biodostupnosťou, ktorá môže byť výhodne vyrobená a ktorá je vhodná na prípravu farmaceutických dávkovacích foriem na orálne podávanie.

Spomínané guľôčky zahrnujú (a) centrálne, guľaté alebo sférické jadro, (b) poťahový film hydrofilného polyméru a antiretrovírusového činidla a (c) ochrannú poťahovú vrstvu polyméru.

Materiály, vhodné na použitie ako jadra v guľôčkach, sú rozmanité, za podmienky, že spomínané materiály sú farmaceutický prijateľné a majú príslušné rozmery a pevnosť. Príklady takých materiálov sú polyméry, anorganické látky, organické látky a sacharidy a ich deriváty.

Spôsob podávania môže závisieť od stavu subjektu, od ďalších podávaných liekov a od podobných.

Ďalší aspekt predkladaného vynálezu zahrnuje kit alebo obal, obsahujúci zlúčeninu vzorca (I) v množstve, účinnom na použitie ako štandardu alebo činidla pri teste alebo stanovení na zistenie schopnosti silných farmaceutík inhibovať HIV proteázu, rast HIV alebo oboje. Tento aspekt vynálezu môže nájsť svoje použitie vo farmaceutických výskumných programoch.

Zlúčeniny predkladaného vynálezu môžu byť použité v testoch monitorovaní fenotypickej rezistencie, takých, ako sú známe rekombinantné testy, v klinickom riadení ochorení s vyvinutou rezistenciou, takých ako HIV. Obzvlášť užitočný systém monitorovania rezistencie je rekombinantný test, známy ako Antivírusogram™. Antivírusogram™ je vysoko automatizovaný, vysoko výkonný rekombinantný test druhej generácie, ktorý môže merať citlivosť, najmä vírusovú citlivosť k zlúčeninám predkladaného vynálezu. (Hertogs K, de Bethune MP, Miller V et al. Ántimicrob Agents Chemother, 1998; 42(2): 269 - 276, vložené tu odkazom).

Je zaujímavé, že zlúčeniny predkladaného vynálezu môžu zahrnovať chemicky reaktívne časti, schopné vytvorenia kovalentných väzieb s lokalizovanými miestami tak, že spomínaná zlúčenina zvýši retenciu v tkanive a polčasy rozpadu. Termín „chemicky reaktívna skupina“, ako je tu použitý, označuje chemické skupiny schopné vytvorenia kovalentnej väzby. Reaktívne skupiny budú všeobecne stabilné vo vodnom prostredí a budú zvyčajne karboxy, fosforyl alebo vhodná acylová skupina, buď ako ester, alebo zmesový anhydrid, alebo imidát, alebo maleimidát, čím sú schopné vytvoriť kovalentnú väzbu s takými skupinami, ako amino skupina, hydroxy alebo tiol na cieľovom mieste, napríklad na krvných zložkách, takých, ako albumín. Zlúčeniny predkladaného vynálezu môžu byť tiež pripojené k maleimidu alebo jeho derivátom za vytvorenia konjugátov.

Podávacia dávka predkladaných zlúčenín alebo ich fyziologicky tolerovateľné(ých) soli(í) závisí od individuálneho prípadu a, ako je bežné, je prispôsobená stavom jednotlivého prípadu, s cieľom dosiahnuť optimálny účinok. Je teda závislá, samozrejme, od frekvencie podávania a od sily a trvania pôsobenia použitých zlúčenín v každom prípade pre terapiu alebo profylaxiu, ale tiež od povahy a vážnosti infekcie a symptómov a od pohlavia, veku, hmotnosti a jednotlivej odozvy človeka alebo živočícha, ktorý je liečený a od toho, či terapia je akútna alebo profylaktická. Bežne je denná dávka zlúčeniny vzorca (I) v prípade podávania pacientovi, majúceho hmotnosť približne 75 kg, 1 mg až 3g, vhodne 1 mg až 1 g, výhodne 3 mg až 0,5 g, výhodnejšie 5 mg až 300 mg. Dávka môže byť podávaná vo forme jednotlivej dávky alebo môže byť rozdelená do niekoľkých, napr. dvoch, troch alebo štyroch jednotlivých dávok.

Experimentálna časť

Príklad 1: Príprava zlúčeniny 3

K zmesi 300 mg 5-hydroxymetyltiazolu a 789 mg trietylamínu v dichlórmetáne bolo pridané 735 mg DSC (/V./V'-disukcinimidylkarbonát). Po 6 hodinovom miešaní pri laboratórnej teplote bola organická fáza premytá roztokom saturovaného hydrogenuhličitanu sodného. Po vysušení cez MgSO₄ bolo rozpúšťadlo filtrované, potom bolo pridané 525 mg trietylamínu a 1,1 g medziproduktu a-5 [R₂, R₅ a R^ sú vodík a R4 = = -CH₂-CH(CH₃)₂], Po miešaní cez noc bolo rozpúšťadlo odparené za vákua. Purifikácia kolónovou chromatografiou poskytla 800 mg zlúčeniny 3.

Príklad 2: Príprava zlúčeniny 5

Zmes 1 g medziproduktu a-5 [R₂, R₅ a R^ sú vodík a R4 = -CH₂-CH(CH₃)₂], 78 mg HOBT (hydroxybenztriazol), 488 mg EDC a 416 mg 2-(2,6-dimetylťenoxy)octovej kyseliny v 120 ml dichlórmetánu bola miešaná cez noc pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes bola potom premytá 5 % HC1, roztokom nasýteného NaHCO₃ a soľankou. Organická vrstva bola oddelená, vysušená a rozpúšťadlo bolo odparené. Zvyšok bol purifikovaný kolónovou chromatografiou. Bolo získané 1,3 g zlúčeniny 5 s výťažkom 98 %.

Príklad 3: Príprava zlúčeniny 7

K zmesi 259 mg medziproduktu a-5 [R₂, Rs a R₆ sú vodík a R4 = -CH₂-CH(CH₃)₂] a 60 mg trietylamínu v dichlórmetáne bolo pridané 163 mg l-[[[[(3R,3aS,6aR)-hexahydrofúro[23-b]fúran-3-yl]oxy]karbonyl]oxy]-2,5-pyrrolidin-diónu (opísaný v WO9967417). Táto zmes bola miešaná pri laboratórnej teplote po 12 hodín. Po odparení dichlórmetánu za zníženého tlaku bol surový produkt purifikovaný na oxide kremičitom, za zisku 340 mg zlúčeniny 7 (96 %).

Príklad 4: Príprava zlúčeniny 8 a solí

a) K zmesi 289 mg medziproduktu a-5 [R₂, R₅ a sú vodík a R4 = -CH₂-CH(CH₃)₂] a 70 mg trietylamínu v dichlórmetáne bolo pridané 176 mg l-[[[[(3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]fúran-3-yl]oxy]karbonyl]oxy]-2,5-pyrrolidin-diónu (opísaný v WO9967417). Táto zmes bola miešaná pri laboratórnej teplote po 12 hodín. Po odparení dichlórmetánu za zníženého tlaku bol surový produkt purifikovaný na oxide kremičitom, za zisku 343 mg zlúčeniny 8 (94 %).

b) 1 g zlúčeniny 8 bol rozpustený v tetrahydrofúráne za zohrievania. Bolo pridané 160 mg metánsulfónovej kyseliny v tetrahydrofuráne. Po 5 minútach bola pozorovaná precipitácia. Po 30 minútovom miešaní a ochladení na laboratórnu teplotu bol precipitát filtrovaný. Sušenie za zníženého tlaku poskytlo 889 mg zlúčeniny 48 (77 %).

Chloridová soľ (zlúčenina 49) a fumarátová soľ (zlúčenina 50) boli pripravené analogickým spôsobom.

a) Zmes 1,7 g 4-nitropyridin-3,5-lutidín N-oxidu (pripraveného, ako je opísané v WO 99/10326 alebo EP 0103 553 Al), 2,1 g etylglykolátu a 1,4 g uhličitanu draselného bola zohrievaná pri 60° po 4 hodiny (h). Tento surový materiál bol priamo purifikovaný kolónovou chromatografiou, za zisku 1,8 g (80 %) etyl-3,5dimetyl-pyridín-N-oxid-4-oxy-acetátu. Táto zlúčenina bola miešaná po jednu hodinu v 20 ml etanol/voda 1/1 a 1,4 g uhličitanu draselného. Bola vytvorená pevná látka a bola odfiltrovaná, za zisku 1,5 g (95 %) 2,4dimetyl-pyridín-N-oxid-3-oxy-acetátu (pozri schéma C).

b) Zmes 0,43 g medziproduktu a-5 [R₂, R₅ a R^ sú vodík a R4 = -CH₂-CH(CH₃)₂], 50 mg HOBT (hydroxybenztriazol), 197 mg EDC a 197 mg 3,5-dimetyl-pyridín-N-oxid-4-oxy-acetátu v 10 ml N,N'-dimetylformamidu, bola miešaná cez noc pri laboratórnej teplote. Rozpúšťadlo bolo odparené, potom premyté 5 % HC1, saturovaným roztokom NaHCO₃ a soľankou. Organická vrstva bola oddelená, vysušená a odparená. Zvyšok bol purifikovaný kolónovou chromatografiou, za zisku 300 mg zlúčeniny 45 (50 %).

Príklad 6: Príprava zlúčeniny 46

Zmes 250 mg zlúčeniny 45,250 mg hydroxidu paládnatého a 1 g mravčnanu amónneho v 10 ml metanolu bola miešaná cez noc za refluxu. Tento surový produkt bol filtrovaný na decalite, filtrát bol odparený a purifikovaný kolónovou chromatografiou, za zisku 72 mg (28 %) zlúčeniny 46.

Príklad 7

Zmes 2,5 g 2-aminofenolu (7-1) a 20 ml etylacetátu bola zohriata na 95 °C. Ku zmesi bolo pridané 3 g brómkyánu. Zmes bola miešaná pri 45 - 50 °C po 12 hodín. Po ochladení na laboratórnu teplotu bol pridaný 1,5 g hydroxidu sodného v 15 ml vody. Organická vrstva bola oddelená a premývaná soľankou do neutrálneho pH. Bol pridaný toluén (5 ml) a rozpúšťadlo bolo odstránené za zisku 2,71 g (88 %) 2-aminobenzoxazolu (7-2).

7,5 ml chlórsulfónovej kyseliny bolo miešané pri laboratórnej teplote pod inertnou atmosférou (dusík). Po malých častiach bolo pridané 5 g 2-aminobenzoxazolu (7-2). Počas pridávania 7-2 bola teplota udržovaná medzi 30 - 60 °C. Zmes bola zohrievaná na 80 °C po 2 hodiny. Po kvapkách bolo pridané 5,3 g tionylchloridu, za udržovanie teploty pri 65 °C. Táto zmes bola miešaná po 2 hodiny. Po ochladení na 0 °C bolo pridané ml etylacetátu a 10 ml roztoku uhličitanu sodného (IN). Organická vrstva bola oddelená od vodnej vrstvy a táto vodná vrstva bola extrahovaná etylacetátom. Spojené organické vrstvy boli vysušené cez chlorid vápenatý, za zisku 7,8 g (90 %) 2-amino-6-chlórsulfonylbenzoxazolu (7-3).

Príklad 8

M

Zmes 1 g metoxidu sodného a 10 ml toluénu bola miešaná pri 0 °C pod dusíkovou atmosférou. Po kvapkách bola pridávaná zmes 1,9 g metylchlóracetátu (8-1) a 1,1 g metylformiátu, za udržovania teploty medzi 5 až 10 °C. Táto zmes bola miešaná po 2 hodiny pri 0 °C. Po premytí vodou bola organická vrstva vysušená a odparená za zníženého tlaku, za zisku metylesteru 2-chlór-3-oxo-propiónovej kyseliny (8-2).

Zmes 2,4 g metylesteru 2-chlór-3-oxo-propiónovej kyseliny (8-2), vody 20 ml a 1,75 g tiomočoviny bola refluxovaná po 2 hodiny. Zmes bola ochladená na laboratórnu teplotu a bolo pridané 0,25 g noritu a zmes bola filtrovaná. K filtrátu bol pridávaný roztok 2,5 N hydroxidu sodného, dokiaľ pH nedosiahlo neutrálnej hodnoty. Filtrácia poskytla 1,23 g (44 %) metylesteru 2-amino-tiazol-5-karboxylovej kyseliny (8-3).

Zmes 2,15 g izoamylnitritu a 10 ml dioxánu bola miešaná pri 80 °C pod dusíkovou atmosférou. Po kvapkách bol pridaný roztok 1,23 g metylesteru 2-aminotiazol-5-karboxylovej kyseliny (8-3) v 20 ml dioxánu. Zmes bola refluxovaná po 2 hodiny. Po ochladení na laboratórnu teplotu bolo pridané 30 ml etylacetátu. Zmes bola premytá soľankou a vysušená a rozpúšťadlo bolo vysušené za zníženého tlaku. Surový produkt je purifikovaný na oxide kremičitom, za zisku 0,54 g (48 %) metylesteru tiazol 5-karboxylovej kyseliny (8-4).

Zmes 0,54 g metylesteru tiazol 5-karboxylovej kyseliny (8-4) a 10 ml tetrahydrofuránu (THF) bola miešaná pri 0 °C pod dusíkovou atmosférou. Po kvapkách bola pridaná zmes 0,16 g lítiumalumíniumhydridu a 5 ml éteru. Po 1 hodine pri 0 °C boli pridané voda a 20 % hydroxid sodný a zmes bola miešaná po 30 minút (min.). Zmes bola filtrovaná cez decalit a rozpúšťadlo bolo odstránené azeotropickou destiláciou s toluénom, za zisku 0,3 g (69 %) tiazol-5-yl-metanolu (8-5).

Príklad 9

Zmes 1,15 g tiazol-5-yl-metanolu (9-1) a 1,2 g trietylaminu (TEA) v 25 ml dichlórmetánu (DCM) bola miešaná pri laboratórnej teplote pod dusíkovou atmosférou. Potom bolo pridané 2,56 g N,N'-disukcínimidylkarbonátu a výsledná zmes bola miešaná po 10 - 15 minút. Roztok bol miešaný po ďalšie 2 hodiny.

Výsledný medziprodukt (9-2) bol priamo použitý v následnej reakcii s aminom (9-3). Namiesto amínov môžu byť tiež použité ich soli. K 40 ml dichlórmetánu bolo pridané 2 g trietylaminu a 5 g amínu (9-3) a výsledná zmes bola miešaná pri laboratórnej teplote. Následne bola po kvapkách pridaná časť roztoku obsahujúceho 9-2. Reakčná zmes bola miešaná pri laboratórnej teplote po 2 hodiny. Reakčná zmes bola premytá vodou a potom vysušená, za zisku zlúčeniny (9-4).

Nasledujúce zlúčeniny boli pripravené analogicky, ako akýkoľvek z uvedených príkladov.

Tabuľka 1

Zlúčeniny (Zl. č) predkladaného vynálezu pripravené podľa opísaných spôsobov. Ak nie je naznačená stereochémia, je zlúčenina prítomná ako racemická zmes.

Zlúčenina 60

Zl. č.	Ra	Rb	Schéma	Zl. č.	Ra	Rb	Schéma
1	D·'	-nh2	A	33 ©		-nh2	A
2	CT	-nh2	A	34	ch3 I H,c— NHf	-nh2	A

Zl. č.	Ra	Rb	Schéma	Zl. č.	Ra	Rb	Schéma
3	ex-	-nh2	Ex. 9	35	A x=;	-nh2	A
4	X	-nh2	A	36	CH. x· í 7 CX í 1 p1* CH,OH	-nh2	A
5	ch3 X'	-nh2	A	37	-CH, XX a	-nh2	A
6	x NH,	-nh2	A	38	CHa jy	-nhch3	A
7	χχ XV	-nh2	A	39	y K	-nh2	A
8	y-	-NHCH3	A	40	yy HOH,C	-nh2	Ex. 9
9 Φ		-NHCHj	A	41	CH, fYY Hl	-nh2	A
10 Φ		-nhch3	Ex 9	42	CHj |jXx°Y\/ XA,	-nh2	A
11 Φ	X QH	-nhch3	A	43	XXX A E (28 % A/72 %B)	-nhch3	A
12 Φ	X NHj	-NHCHj	A	44	C X CO XX'-o A B (70 % A/30 %B)	-NHCH3	A
13 Φ	CH, ύΧ	-nhch3	A	45	CHa xx	-nh2	A
14	\X-O	-nhch3	A	46	CH, fyY	-nh2	A

Zl. č.	Ra	Rb	Schéma	zi. e.	Ra	Rb	Schéma
15	w (50 % A/50 %B)	-NHCHj	A	47		-nh2	A
16	Ιγ—·	-NHCH3	A	48 ®	rO%	-NHCH,	A
17	Οσ	-NHCH3	A	49 @	ΓΟ. kz v-	-NHCH3	A
18	xe	-NHCHj	A	50 ®	rO. Οχ	-NHCHj	A
19		-nh2	A	51	ty	-nh2	Ex. 9
20 Φ	órt	-nh2	A	53	“CO --o	-nh2	A
21	.XX,	-nh2	A	54	OH	-nh2	A
22	CH,	-nh2	A	55	HO-rtT ΗΠ	-nh2	A
23 Φ	CM, CT	-nh2	A	56	CM, A	-nh2	A
24	CH, YvO ll	-nh2	A	58	CM, Cu	-nh2	A
26	X X '07'	-nh2	A	59	CH, <U	-nh2	A
27	XX'	-nh2	Ex 9	60	see top	see top	Ex. 9
32 ©	oo	-nh2	A	61		-nh2	A

Zl. č.	Ra	Rb	Schéma	Zl. č.	Ra	Rb	Schéma
52		-N(CH3)2	Ex. 9	62	rO. W	-N(CH3)2

Φ Trifluóracetátová soľ @ Metásulfonátová soľ ® Chloridová soľ ® Fumarátová soľ

Zl. č.	Ra	Schéma syntézy	Zl. č.	Ra	Schéma syntézy
25	7.....O W	A	30 Φ	CHj líjŕ	A
28 Φ		A	31 ©	OK	A
29 Φ		Ex. 9	57 Φ	/- 0	A
63		A	64	CHj ČO	A
65	OA,	Ex. 9	66	0	A
67	9^-	A

Φ trifluóracetátová soľ

Antivírusové analýzy

Zlúčeniny predkladaného vynálezu boli testované pre antivírusovú aktivitu v bunkovom teste. Test preu10 kazuje, že tieto zlúčeniny majú silnú anti-HIV aktivitu proti laboratórnemu kmeňu HIV divokého typu (HIV-1 kmeň LAI). Bunkový test bol uskutočnený podľa nasledujúceho postupu.

Experimentálny spôsob bunkového testu:

HIV- alebo kontrolné nie-infikované MT4 bunky boli inkubované päť dní v prítomnosti rôznych koncentrácií inhibítora. Na konci inkubačnej periódy boli všetky HlV-infikované bunky zabité replikujúcim sa vírusom v kontrolných kultúrach za neprítomnosti akéhokoľvek inhibítora. Bunková životaschopnosť je meraná meraním koncentrácie MTT, žltého, vo vode rozpustného tetrazoliového farbiva, ktoré je premenené na purpurový, vo vode nerozpustný formazan, iba v mitochondriách živých buniek. Po rozpustení výsledných kryštálov formazanu izopropanolom je monitorovaná absorbancia roztoku pri 540 nm. Hodnoty priamo zodpovedajú počtu živých buniek, zostávajúcich v kultúre, po dokončení päťdennej inkubácie. Inhibičná aktivita zlúčeniny bola monitorovaná na bunkách infikovaných vírusom a bola vyjadrená ako EC₅₀ a EC₉₀. Tieto hodnoty predstavujú množstvo zlúčeniny, ktoré je potrebné k ochrane 50 % (EC₅₀) a 90 % (EC₉₀) buniek pred cytopatogénnym účinkom vírusu. Toxicita zlúčeniny bola meraná na kontrolných neinfikovaných bunkách a bola vyjadrená ako CC₅₀, čo predstavuje koncentráciu zlúčeniny, ktorá je potrebná k 50 % inhibícii rastu buniek. Index selektivity (SI) (pomer CC50/EC50) je výrazom selektivity anti-HIV aktivity inhibítora. Kedykoľvek sú výsledky uvedené ako napr. hodnoty pEC₅₀ alebo pCC₅₀, je výsledok vyjadrený ako negatívny logaritmus výsledku, vyjadreného ako EC_S0, pre pECso, alebo CC₅₀ pre pCC₅o·

SI pre testované zlúčeniny sa pohybuje medzi hodnotami viacej ako 10 až viacej ako 10 000.

Antivírusové spektrum:

Proti zvyšujúcemu sa výskytu HIV kmeňov, rezistentných k liekom, boli testované predkladané zlúčeniny pre ich účinok proti klinicky izolovaným kmeňom HIV, nesúcim niekoľko mutácií (tabuľka 2 a 3). Tieto mutácie sú spojené s rezistenciou k inhibítorom proteázy a vedú k vírusom, ktoré vykazujú rôzne stupne fenotypickej krížovej-rezistencie v súčasnosti komerčne dostupným liekom, takým, ako napríklad saquinavír, ritonavír, nelfinavír, indinavír a amprenavír.

Tabuľka 2 Zoznam mutácií prítomných v géne proteázy použitých kmeňov HIV (A až F).

K	V003I, L010I, VG32T, L033M, E035D, S037Y, S037D, M046I, R057R/K, Q058E, L063P, K070T, A071V, 1072V, I084V, L089V
B	V003I, L010I, K020R, E035D, M036I, S037N, Q058E, I062V, L063P, A071V, I072M, G073S, V077I, I084V, I085V, L090M
C	V003I, L010I, I015V, L019I, K020M, S037N, R041K, I054V, Q058E, L063P, A071V, I084V, L09OM, 1093L
D	V003I, L010L/I, I013V, L033I, E035D, M036I, M046L, KO55R, R057K, L063P, I066F, A071V, I084V, NO88D, L090M
E	V003I, L010I, V011I, A022V, LC24I, ED35D, M036I, S037T, R04IK, I054V, I062V, L063P, A071V, 1084V
F	L010F, M046I, M071V, I084V

Výsledky:

Ako miera širokého spektra aktivity predkladaných zlúčenín bola stanovená násobná rezistencia (FR), definovaná ako FR = EC₅o (mutantného kmeňa)/EC₅o (HIV-1 kmeňa LAI). Tabuľka 3 ukazuje výsledky antivírusového testovania v zmysle násobnej rezistencie. Ako je vidno v tejto tabuľke, sú predkladané zlúčeniny účinné v inhibovaní širokého spektra mutantných kmeňov: stĺpec A: hodnota FR vzhľadom na mutant A, stĺpec B: FR vzhľadom na mutant B, stĺpec C: FR vzhľadom na mutant C, stĺpec D: FR vzhľadom na mutant D, stĺpec E: FR vzhľadom na mutant E, stĺpec F: FR vzhľadom na mutant F. Toxicita (Tox) je vyjadrená ako hodnota pCC₅₀, ako bolo stanovené s kontrolnými neinfikovanými bunkami. Stĺpec WT ukazuje hodnotu pEC₅₀ proti kmeňu divokého typu HIV-LAI.

Tabuľka 3 Výsledky testovanej toxicity a testovanej rezistencie proti kmeňu A a F (vyjadrené ako FR). ND označuje nestanovené.

Zlúč. č.	A	B	C	D	E	F	Tox	WT
1	17	3,1	2,2	1,9	1,2	21	4	8,12
2	0,27	0,19	0,19	0,17	0,17	1,3	4	7,48
3	3,1	1,3	1,4	2,5	1,5	14	4	8,18
4	14	1,7	2,2	9,5	2,5	50	4	7,81
5	2,3	0,78	1,6	1,7	1,62	8,5	4,26	7,8
6	3,5	0,62	0,64	0,74	0,68	4,3	4	7,27

Zlúč. č.	A	B	C	D	E	F	Tox	WT
7	0,27	0,34	0,22	0,18	0,20	0,51	4	7,7
8	2,1	1,2	0,83	0,71	0,63	1,0	4	8,57
9	79	4,7	4,7	5,4	4,5	115	4	8,11
10	37	13	7,4	16,2	8,3	36	4	7,98
11	87	3,5	3,7	3,5	2,63	224	4,09	8,03
12	37	5,1	7,2	6,8	4,4	40	4	7,69
13	3,7	0,85	3,7	3,5	2,6	7,1	4,03	7,33
18	10	3,0	3,8	4,7	3,3	55	4,11	8,46
19	0,2	0,25	0,25	0,17	0,21	0,63	4,34	6,17
20	0,23	0,30	0,30	0,20	0,25	0,63	4,34	6,25
21	4,7	0,68	0,74	2,3	0,60	13,5	4,29	8,10
23	7,4	2,0	9,3	8,9	9,3	35	4	7,06
24	12,3	0,83	0,81	1,0	0,78	62	4,0	7,41
26	72	4,1	8,1	9,1	3,0	170	4	7,23
34	6,8	1,7	2,2	2,3	2,2	8,9	4,16	7,02
35	58	13,2	7,2	8,9	8,1	ND	3,74	8,88
36	ND	ND	2,1	ND	2,2	ND	4,25	5,79
37	10	3,2	8,3	11	4,3	14	4	6,67
39	ND	ND	2,6	3,5	4,6	ND	4,5	5,87
42	ND	1,7	1,6	5,5	4,8	ND	4,15	6,28
43	3,3	1,6	0,8	0,62	0,59	14	4	7,32
44	1,6	1,3	0,93	0,56	0,56	4,9	4	7,36
45	7,9	1,4	1,3	1,5	1,5	17	4	6,23
46	3,2	0,83	2,2	4,0	19	13	4	8,07
47	0,5	0,48	0,36	0,53	0,23	3,4	4	6,65
48	3,7	0,72	0,45	0,87	0,93	19	4	8,8
49	3,2	0,74	0,63	0,69	0,71	17	4	8,78
50	3,5	0,72	0,54	0,72	0,76	17	4	8,77
53	4,6	1,4	1,2	3,1	1,2	13	4	8,14
56	2,6	0,76	1,1	3,8	1,4	6,6	4,3	7,49
58	0,60	0,45	0,46	0,52	0,44	0,9	<4,49	6,45
59	19	0,87	1,32	4,4	0,98	28	<4,49	8,11
61	83	5,9	2,1	3,2	0,78	214	4,3	7,97

Test priestupnosti Caco-2 pre intestinálnu absorpciu

Priestupnosť rôznych zlúčenín je vyhodnotená podľa protokolu pre Caco-2 test, ako je opísaný v Augustijns et al (Augustijns et al. (1998). Int. J. of Pharm, 166, 45 - 54), kde Caco-2 bunky, z bunkovej pasáže čí5 šiel medzi 32 a 45 rástli v 24 jamkovej kultivačnej miske pre tkanivové bunky po 21 až 25 dní. Celistvosť bunkovej monovrstvy je kontrolovaná meraním transepiteliálnej elektrickej rezistencie (TEER). Test je uskutočnený pri pH 7,4 a 100 μΜ koncentrácii donorovej zlúčeniny. Vzorky sú postupne odoberané na receptorovej strane pre výpočet kumulatívnych množstiev a zjavnej permeability.

Rozpustnosť vo vode pri rôznych hodnotách pH

Rovnovážna rozpustnosť v simulovaných gastrointestinálnych roztokoch za termodynamických podmienok je dobrou mierou pre profil rozpustnosti zlúčenín v žalúdku a rôznych častí čriev. Simulovaná žalúdočná šťava (simulated gastric fluid SGF) (bez pepsínu) je stanovená na pH 1,5. Simulované črevné tekutiny (SIF) (bez žlčových solí) sú stanovené na pH 5, pH 6,5, pH 7 a pH 7,5. Experimentálny protokol využíva 96 jam15 kovú mikromisku s rovným dnom, do ktorej je pridaný 1 mg zlúčeniny na jamku (zásobný roztok v metanole) aje odparený do sucha. Zlúčeniny sú opäť solubilizované v SGF a SIF a inkubované cez noc v horizontálnej trepačke pri 37 °C. Po filtrácii je koncentrácia zlúčenín stanovená U V spektrofotometriou.

Orálna biodostupnosť pri kryse a pri psovi

Orálna dostupnosť radu vybraných zlúčenín je vyhodnotená štandardným radom kinetických experimentov, primáme v samcoch a samiciach krýs a sekundárne v samcoch a samiciach psov. Zlúčeniny sú pripravené ako 20 mg/ml roztok alebo suspenzia v DMSO, PEG400 alebo v 40 % cyklodextrínu (CD4 0 %) vo vode. Pre väčšinu experimentov v kryse sú vytvorené tri dávkovacie skupiny: 1. jediná intraperitoneálna dávka 20 mg/kg použitím DMSO prípravku; 2. jediná orálna dávka 20 mg/kg použitím PEG400 prípravku a 3. jedi25 ná orálna dávka 20 mg/kg použitím cyklodextrínového prípravku. Pri psovi je používaný iba orálny spôsob podávania. Krv je odoberaná v pravidelných časových intervaloch po dávkovaní a koncentrácie lieku v séru sú stanovené použitím LC-MS bioanalytického spôsobu.

Podpora systémovej biodostupnosti

Je známe, že s opísaným typom zlúčenín (inhibítorov proteázy) môže inhibícia metabolických degradačných procesov značne zvýšiť systémovú dostupnosť pomocou zníženia efektu prvého priechodu v pečeni a metabolického odstránenia z plazmy. Tento podporný („boosting“) princíp môže byť aplikovaný v klinickej príprave k farmakologickému pôsobeniu lieku. Tento princíp môže byť tiež preskúmaný ako v kryse alebo v psovi pomocou súbežného podávania zlúčeniny, ktorá inhibuje metabolické enzýmy Cyt-p450. Známymi blokátormi sú napríklad ritonavir a ketoconazol. Podanie jednej orálnej dávky ritonavíru (RTV) 5 mg/kg v kryse a psovi môže viesť k značnému zvýšeniu systémovej dostupnosti (vyjadrenej zvýšeným AUC) pridanej zlúčeniny predkladaného vynálezu.

Analýzy väzby proteínu

Ľudské sérové proteíny, ako albumín (HSA) alebo α-l kyslý glykoproteín (AAG), sú známe tým, že viažu veľa liekov, čo vedie k možnému zníženiu účinnosti týchto zlúčenín. Anti-HIV aktivita zlúčenín bola meraná v prítomnosti ľudského séra, čím sa ohodnotí účinok väzby inhibítorov proteázy k týmto proteínom.

MT4 bunky sú infikované HIV-1 LAI s titrom (multiplicity of infection MOI) 0,001 - 0,01 CCID₅₀ (50 % infekčná dávka bunkovej kultúry na bunku, CCID₅₀). Po 1 hodinovej inkubácii boli bunky premyté a umiestnené na 96 jamkovú misku, obsahujúcu sériové riedenia zlúčeniny v prítomnosti 10 % FCS (fetálne teľacie sérum), 10 % FCS + 1 mg/ml AAG (a_rkyslý glykoproteín), 10 % FCS + 45 mg/ml HSA (ľudský sérový albumín) alebo 50 % ľudské sérum (HS). Po 5 alebo 6 dňoch inkubácie je vypočítaná EC₅₀ (50 % účinná koncentrácia v bunkových testoch) stanovením bunkovej životaschopnosti alebo kvantifikovaním hladiny replikácie HIV. Bunková životaschopnosť je meraná použitím opísaného testu. Do 96 jamkovej misky obsahujúcej sériové riedenia zlúčeniny v prítomnosti 10 % FCS alebo 10 % FCS+ 1 mg/ml AAG sú pridané HIV (divoký typ alebo rezistentný kmeň) a MT4 bunky do finálnej koncentrácie 200 - 250 CCID₅o/jamka (pre HIV) a 30 000 buniek/jamka (pre MT4 bunky). Po 5 dňoch inkubácie (37 °C, 5 % CO₂) je životaschopnosť buniek stanovená tetrazólium kolometrickým MTT (3-[4,5-dimetyltiazol-2-yl]-2,5-difenyltetrazolium bromid) spôsobom (Pauwels et al. J Virol. Methods 1988, 20, 309 - 321).

Zloženie zlúčeniny 3

Zlúčenina 3 bola rozpustená v takom organickom rozpúšťadle ako etanol, metanol alebo metylénchlorid, výhodne v zmesi etanolu a metylénchloridu. Také polyméry, ako polyvinylpyrrolidónový kopolymér s vinylacetátom (PVP-VA) alebo hydroxypropylmetylcelulózou (HPMC), typicky 5 mPa, boli rozpustené v takých organických rozpúšťadlách, ako etanol, metanol metylénchlorid. Vhodne bol polymér rozpustený v etanole. Roztoky polyméru a zlúčeniny boli zmiešané a následne sprejovo vysušené. Pomer zlúčenina/polymér bol vybraný z 1/1 až 1/6. Rozmedzí medziproduktov sú 1/1,5 a 1/3. Vhodný pomer je 1/6. Pevná disperzia sprejovo vysušeného prášku bola následne naplnená do kapsúl na podávanie. Dávka lieku v jednej kapsule je v rozmedzí medzi 50 a 100 mg, v závislosti od použitej veľkosti kapsuly.

Filmom potiahnuté tablety

Príprava jadra tablety

Zmes 100 g aktívnej zložky, 570 g laktózy a 200 g škrobu bola dobre zmiešaná a potom bola zvlhčená roztokom 5 g dodecylsulfátu sodného a 10 g polyvinylpyrrolidónu v približne 200 ml vody. Vlhká prášková zmes bola preosiata, vysušená a znovu preosiata. Potom k nej bolo pridané 100 g mikrokryštalickej celulózy a 15 g nasýteného rastlinného oleja. Celá zmes bola dobre zamiešaná a stlačená do tabliet, za poskytnutia 10 000 tabliet, z ktorých každá obsahuje 10 mg aktívnej zložky.

Potiahnutie

K roztoku 10 g metylcelulózy v 75 ml denaturovaného etanolu bol pridaný roztok 5 g etylcelulózy v 150 ml dichlórmetánu. Potom bolo pridané 75 ml dichlórmetánu a 2,5 ml 1,2,3-propántriolu. Bolo rozpustené 10 g polyetylénglykolu v 75 ml dichlórmetánu. Tento roztok bol pridaný k skoršie pripravenému roztoku metylcelulózy a bolo pridané 2,5 g oktadekanoátu horečnatého, 5 g polyvinylpyrrolidónu a 30 ml koncentrovanej farebnej suspenzie a celá zmes bola homogenizovaná. Jadrá tabliet boli potiahnuté touto získanou zmesou v zariadení na poťahovanie.

Claims (29)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Derivát 2-aminobenzoxazolsulfonamidu všeobecného vzorca (I) a jeho N-oxid, soľ, stereoizomerická forma alebo racemická zmes, kde

   Ri a R_s sú, každý nezávisle, vodík, Ci_₆ alkyl, C₂_6alkenyl, arylC₁._Ďalkyl, C₃.₇cykloalkyl, C₃.₇cykloalkylC,.₆alkyl, aryl, Het¹, Het^lCi.6alkyl, Het², Het²C|.6alkyl;

   kde (II)

   R₉, R_10a a Rio_b sú, každý nezávisle, vodík, C^alkyloxykarbonyl, karboxyi, aminokarbonyl, mono- alebo di (Ci.₄alkyl)aminokarbonyl, C₃.₇cykloalkyl, C₂_6alkenyl, C₂.6alkynyl alebo C|.₄alkyl, podľa voľby substituovaný arylom, Het¹, Het², C3.7cykloalkylom, C].4alkyloxykarbonylom, karboxylom, aminokarbonylom, mono- alebo di(C|.4alkyl)aminokarbonylom, aminosulfonylom, C|_4alkylS(O)„ hydroxy, kyano, halogén alebo amino, podľa voľby mono- alebo disubstituovaný, kde substituenty sú každý nezávisle vybrané z Ci.4alkylu, arylu, arylC,.4alkylu, C3_7cykloalkylu, C3.7cykloalkylCt.4alkylu, Het¹, Het², Het'Ci.4alkylu a Het²Ci.₄alkylu; v ktorých R₉, Ri_Oa a uhlíkové atómy, ku ktorým sú pripojené, môžu tiež vytvárať C₃.₇cykloalkylový radikál; keď L je -O- Ci.₆alkandiyl-C(=O)- alebo -NR₈-Ci_₆alkandiyl-C(=O), potom R₉ môže byť tiež oxo;

   Rn_a je vodík, C₂.₆alkenyl, C₂-₆alkynyl, C₃.₇cykloalkyl, aryl, aminokarbonyl, podľa voľby mono- alebo disubstituovaný, amino C|.₄alkylkarbonyloxy, podľa voľby mono- alebo disubstituovaný, Ci_₄alkyloxykarbonyl, aryloxykarbonyl, Het'oxykarbonyl, Het²oxykarbonyl, aryloxykarbonylC,.4alkyl, arylC|_4 alkyloxykarbonyl, Ci.4alkylkarbonyl, C3.7cykloalkylkarbonyl, C3_7cykloalkyl, Ct.4alkyloxykarbonyl, C3_7 cykloalkylkarbonyloxy, karboxyi Ci.4alkylkarbonyloxy, Ci.4alkylkarbonyloxy, aryl Ci.4alkylkarbonyloxy, arylkarbonyloxy, aryloxykarbonyloxy, Heťkarbonyl, Heťkarbonyloxy, Het¹ C|.4alkyloxykarbonyl, Het²karbonyloxy, Het²Ci.4alkylkarbonyloxy, Het²Ci_4alkyloxykarbonyloxy alebo C|.₄alkyl, podľa voľby substituovaný arylom, aryloxy, Het² alebo hydroxy; kde substituenty na aminoskupinách sú každý nezávisle vybrané z C|.4alkylu, arylu, arylCi.4alkylu, C3_7cykloalkylu, C3.7cykloalkyl Ci_4alkylu, Het¹, Het², Het¹ Ci.4alkylu a Het² Ci.₄alkylu;

   Ri_lb je vodík, C₃.₇cykloalkyl, C₂.₆alkenyl, C₂.₆alkynyl, aryl, Het¹, Het² alebo Ci.4alkyl, podľa voľby substituovaný halogénom, hydroxy, Ci_4alkylS(=O)t, arylom, C3.7cykloalkylom, Het¹, Het², amino, podľa voľby mono- alebo disubstituovaným, kde substituenty sú každý nezávisle vybrané z C|.4alkylu, arylu, aryl Ci_₄alkylu, C₃.₇cykloalkylu, C₃.₇cykloalkylCi.₄alkylu, Het¹, Het², Het¹ C|.4alkylu a Het² C,.4alkylu;

   kde Rn_b môže byť spojený s ostávajúcou časťou molekuly pomocou sulfonylovej skupiny;

   R₂ je vodík alebo C|.₆alkyl;

   L je -C(=O)-, -O-C(=O)-, -NR₈-C(=O)-, -O-C,.₆alkandiyl-C(=O)-; NR₈-C,.₆alkandiyl-C(=O)-, -S(=O)₂-, -O-S(=O)₂-, -NR₈-S(=O)₂ kde buď C(=O) skupina, alebo skupina S(=O)₂ je pripojená k NR₂ časti; a kde C_t_₆ alkandiylová časť je podľa voľby substituovaná substituentom vybraným z hydroxy, arylu, Het¹ a Het²;

   R₃ je Ci^alkyl, aryl, C₃.₇cykloalkyl, C₃.₇cykloalkylCi.₄alkyl alebo arylCi.₄alkyl;

   R₄ je vodík, Ci.₄alkyloxykarbonyl, karboxyi, minokarbonyl, mono alebo di(Cii_₄alkyl)aminokarbonyl, C₃.₇cykloalkyl, C₂.6alkenyl, C₂-6alkynyl alebo Ci_₆alkyl, podľa voľby substituovaný jedným alebo viacej substituentmi, každý nezávisle vybraný z arylu, Het¹, Het², C3.7cykloalkylu, C[.4alkyloxykarbonylu, karboxylu, aminokarbonylu, mono- alebo di(Ci.4alkyl)aminokarbonylu, aminosulfonylu, Ci.4alkylS(O)t, hydroxy, kyano, halogén a amino, podľa voľby mono alebo disubstituovaný, kde substituenty sú každý nezávisle vybrané z Ci_4alkylu, arylu, aryl Ci.4alkylu, C3.7cykloalkylu, C3.7cykloalkyl Ci_4alkylu, Het¹, Het², Het¹ Ci_4alkylu a Het² Ci.₄alkylu;

   R₅ je vodík alebo C(.₆alkyl;

   R₆ je vodík alebo Ci_₆alkyl.
2. 2. Derivát 2-aminobenzoxazolsulfonamidu všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde

   R₉, Rioa a Riob sú, každý nezávisle, vodík, C|.₄alkyloxykarbonyl, karboxyl, amínokarbonyl, mono- alebo di(Ci.₄alkyl)aminokarbonyl, C₃.₇cykloalkyl, C₂_₆alkenyl, C₂.₆alkynyl alebo C_r4alkyl, podľa voľby substituovaný arylom, Het¹, Het², C3.7cykloalkylom, C!.4alkyloxykarbonylom, karboxylom, aminokarbonylom, mono- alebo di (Ci_4alkyl)aminokarbonylom, aminosulfonylom, Ci.4alkylS(O)t, hydroxy, kyano, halogénom alebo amino, podľa voľby mono- alebo disubstituovaný, kde substituenty sú vybrané z Ci_4alkylu, arylu, arylC|.4alkylu, C3.7cykloalkylu, C3.7cykloalkylCi.4alkylu, Het¹, Het², Het'Ci^alkylu a Het²Ci.4alkylu; v ktorých Rg, Ri_Oa a uhlíkové atómy, ku ktorým sú pripojené, môžu tiež vytvárať C₃_₇cykloalkylový radikál;

   Rub je vodík, C₃.₇cykloalkyl, C₂.6alkenyl, C₂_6alkynyl, aryl, Het¹, Het² alebo Ci_4alkyl, podľa voľby substituovaný halogénom, hydroxy, Ci.4alkylS(=O)t, arylom, C3.7cykloalkylom, Het¹, Het², amino, podľa voľby mono- alebo disubstituovaným, kde substituenty sú každý nezávisle vybrané z Ci_4alkylu, arylu, aryl C).₄alkylu, C₃.₇cykloalkylu, C₃.₇cykloalkylC[.₄alkylu, Het¹, Het², Het¹ C|.4alkylu a Het² Ci.4alkylu;

   kde Rub môže byť spojený s ostávajúcou časťou molekuly pomocou sulfonylovej skupiny;

   t je nula, 1 alebo 2;

   L je -C(=O)-, -O-C(=O)-, -NR₈-C(=O)-, -O-C,.₆alkandiyl-C(=O)-; NR₈-C,.₆alkandiyl-C(=O)-, -S(=O)₂-, -O-S(=O)₂-, -NR₈-S(=O)₂ kde buď C(=O) skupina, alebo skupina S(=O)₂ je pripojená k NR₂ časti;

   R4 je vodík, Ci_₄alkyloxykarbonyl, karboxyl, amínokarbonyl, mono alebo di(Ci.₄alkyl)aminokarbonyl, C₃.₇cykloalkyl, C₂-6alkenyl, C₂.6alkynyl alebo Ci^alkyl, podľa voľby substituovaný jedným alebo viacej substituentmi vybranými z arylu, Het¹, Het², C3_7cykloalkylu, C[.4alkyloxykarbonylu, karboxylu, aminokarbonylu, mono- alebo di (Ci_4alkyl)aminokarbonylu, aminosulfonylu, Ci_4alkylS(O)t, hydroxy, kyano, halogén a amino, podľa voľby mono alebo disubstituovaný, kde substituenty sú vybrané z C^alkylu, arylu, aryl Ci.4alkylu, C3.7cykloalkylu, C3.7cykloalkyl Ci_4alkylu, Het¹, Het², Het¹ Ci_4alkylu a Het² Ci.₄alkylu.
3. 3. Derivát 2-aminobenzoxazolsulfonamidu všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až

   2, kde Ri je vodík, Ci.₆alkyl, C₂.6alkenyl, aryl Ci^alkyl, C₃.₇cykloalkyl, C₃.₇cykloalkyl C^alkyl, aryl, Het², Het² Ci.₆alkyl.
4. 4. Derivát 2-aminobenzoxazolsulfonamidu všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až

   3, kde R,-L je Heť-O-C(=O)-.
5. 5. Derivát 2-aminobenzoxazolsulfonamidu všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až

   3, kde R|-L je Het²-Ci_₆alkandiyl-O-C(=O)-, aryl-O-C|.₆alkandiyl-O-C(=O)- alebo aryl-C(=O)-.
6. 6. Derivát 2-aminobenzoxazolsulfonamidu všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až

   3, kde Ri je Het² alebo Het² Ci_6alkyl, kde spomínaný Het² zahrnuje aspoň jeden heteroatom, nezávisle vybraný z dusíka, kyslíka alebo síry a L je -C(=O)-, -O-C(=O)- alebo -O-C|.6alkyl-C(=O)-.
7. 7. Derivát 2-aminobenzoxazolsulfonamidu všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až

   3, kde R! je Het² alebo Het² Ci_6alkyl, kde spomínaný Het² zahrnuje aspoň dva heteroatómy, každý nezávisle vybraný z dusíka, kyslíka alebo síry a L je -C(=O)-, -0-C(=O)- alebo -O-Ci.6alkyl-C(=O)-,
8. 8. Derivát 2-aminobenzoxazolsulfonamidu všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až

   3, kde Ri je 2-tiazolylmetyl- a L je -O-C(=O)-.
9. 9. Derivát 2-aminobenzoxazolsulfonamidu všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až

   3, kde Ri je Het¹ alebo Het¹ Ci_6alkyl, kde spomínaný Het¹ zahrnuje aspoň jeden heteroatom, nezávisle vybraný z dusíka, kyslíka alebo síry a L je -C(=O)-, -O-C(=O)- alebo -O-Ci.6alkyl-C(=O)-.
10. 10. Derivát 2-aminobenzoxazolsulfonamidu všeobecného vzorca (I) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až

    2, ktorý má násobnú rezistenciu v rozmedzí 0,01 až 100 proti HIV druhom, ktoré majú aspoň jednu mutáciu v HIV proteáze v pozícii vybranej z 10, 71 a 84, v porovnaní so sekvenciou divokého typu.
11. 11. Derivát 2-aminobenzoxazolsulfonamidu všeobecného vzorca (i) podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až

    10, vo forme farmaceutický tolerovanej soli.
12. 12. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že zahŕňa účinné množstvo aspoň jedného derivátu 2-aminobenzoxazolsulfonamidu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11 a farmaceutický tolerovanú excipientnú látku.
13. 13. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že zahŕňa účinné množstvo aspoň jedného derivátu 2-aminobenzoxazolsulfonamidu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11 a modulátor metabolizmu.
14. 14. Derivát 2-aminobenzoxazolsulfonamidu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11 na použitie ako liečivo.
15. 15. Derivát 2-aminobenzoxazolsulfonamidu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11 na použitie na inhibíciu proteázy retrovírusu v cicavcovi infikovanom spomínaným retrovírusom.
16. 16. Derivát 2-aminobenzoxazolsulfonamidu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11 na použitie na liečenie alebo potlačenia infekcie alebo ochorenia, spojeného s retrovírusovou infekciou v cicavcovi.
17. 17. Derivát 2-aminobenzoxazolsulfonamidu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11 na použitie na liečenie alebo potlačenia infekcie alebo ochorenia, spojeného s retrovírusovou infekciou v cicavcovi, pričom účinné množstvo spomínaného derivátu 2-aminobenzoxazolsulfonamidu sa podáva v kombinácii aspoň s jednou prídavnou zlúčeninou, modulujúcou jeho metabolizmus, kde prídavná zlúčenina môže byť podávaná súčasne, oddelene alebo následne s derivátom 2-aminobenzoxazolsulfonamidu.
18. 18. Kompozícia podľa nároku 13 na použitie na liečenie alebo potlačenia infekcie alebo ochorenia, spoje5 ného s retrovírusovou infekciou v cicavcovi.
19. 19. Derivát 2-aminobenzoxazolsulfonamidu alebo kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nároku 15 až 18, kde spomínaný cicavec je človek.
20. 20. Derivát 2-aminobenzoxazolsulfonamidu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11 na použitie na inhibíciu retrovirálnej replikácie.

    10
21. 21. Derivát 2-aminobenzoxazolsulfonamidu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 19 až 20, kde retrovírus je vírus ľudskej imunitnej nedostatočnosti (HIV).
22. 22. Derivát 2-aminobenzoxazolsulfonamidu podľa nároku 21, kde HlV vírus je multirezistentný kmeň.
23. 23. Použitie derivátu 2-aminobenzoxazolsulfonamidu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11 na výrobu liečiva na liečenie alebo potlačenie infekcie alebo ochorenia, spojeného s retrovírusovou infekciou v cicav15 covi.
24. 24. Použitie derivátu 2-aminobenzoxazolsulfonamidu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11 na výrobu liečiva na inhibíciu proteázy retrovírusu v cicavcovi, ktorý je infikovaný spomínaným retrovírusom.
25. 25. Použitie derivátu 2-aminobenzoxazolsulfonamidu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11 na výrobu liečiva na inhibíciu retrovírusovej replikácie.

    20
26. 26. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 23 až 25, kde retrovírus je vírus ľudskej imunitnej nedostatočnosti (HIV).
27. 27. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 23 až 26, kde retrovírus je multirezistentný kmeň.
28. 28. Derivát 2-aminobenzoxazolsulfonamidu podľa nároku 1 alebo 2, vybraný zo zlúčenín vzorca
29. 29. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že pozostáva z pevnej disperzie obsahujúcej (a) derivát 2-aminobenzoxazolsulfonamidu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11 a (b) jeden alebo viacej farmaceutický prijateľných, vo vode rozpustných polymérov.