CZ20033290A3 - Širokospektré @@amino@benzoxazolové sulfonamidové inhibitory HIV proteasy - Google Patents

Description

ŠIROKOSPEKTRÉ 2-AMINQ-BENZOXAZOLOVÉ SULFQNAMIDOVÉ

INHIBITORY HIV PROTEASY

Předkládaný vynález souvisí s 2-amino-benzoxazolovými sulfonamidy, jejich použitím jako inhibitorů aspartátové proteasy, zejména jako širokospektrých inhibitorů HIV proteasy, postupů pro jejich přípravu stejně jako farmaceutických směsí a diagnostických souprav, které je obsahují. Předkládaný vynález se také týká kombinací předkládaných 2-amino-benzoxazolových sulfonamidů s dalším antiretrovirovým činidlem. Dále souvisí s jejich použitím v testech jako referenčních sloučenin nebo činidel.

Virus, který způsobuje syndrom získané imunitní nedostatečnosti (AIDS) je znám pod odlišnými názvy, včetně viru T-lymfocytů III (T-lymphocyte virus III - HTLV-III) nebo viru spojeného s lymfoadenopatií (lymphadenopathy-associated virus - LAV) nebo viru spojeného s AIDS (AIDS-related virus - ARV) nebo víru lidské imunitní nedostatečnosti (HIV). Dosud byly identifikovány dvě odlišné rodiny, tj . HIV-1 a HIV-2. Níže, bude pro obecné označení těchto virů použito zkratky HIV.

Jedním z kritických kroků v životním cyklu retroviru je štěpení polyproteinových prekurzorů aspartátovou proteasou. U viru HIV je například protein gag-pol štěpen HIV proteasou. Správné štěpení polyproteinových prekurzorů aspartátovou proteasou je nezbytné pro skládání infekčních virionů, čímž se aspartátová proteasa stává atraktivním cílem pro antivirovou terapii. Zejména HIV proteasa je při léčbě HIV atraktivním cílem.

Inhibitory HIV proteasy (PI) jsou běžně podávány pacientům s AIDS v kombinací s jinými anti-HIV sloučeninami, takovými • · · · jako například nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptasy, (NRTI), nenukleosidovými inhibitory reverzní transkriptasy (NNRTI) nebo jinými inhibitory proteasy. Bez ohledu na fakt, že tyto antiretrovirové sloučeniny jsou velmi užitečné, mají společné omezení, zejména v tom, že cílové enzymy v HIV viru jsou schopné mutovat takovým způsobem, že známé léky se stávají méně účinné nebo jsou dokonce neúčinné proti těmto mutantním virům HIV. Nebo, jinými slovy, vytváří virus HIV zvýšenou rezistenci proti dostupným lékům.

Rezistence retrovirů a zejména viru HIV proti inhibitorům je hlavní příčinou selhání terapie. Například, polovina pacientů, kteří přijímají anti-HIV kombinační terapii, nemají úplnou odezvu na tuto léčbu, hlavně kvůli rezistenci viru k jednomu nebo více použitým lékům. Kromě toho, bylo ukázáno, že rezistentní virus je přenesen na nově infikované jedince, což vede ke značně omezeným možnostem terapie pro tyto pacienty, naivní k léku. Z těchto důvodů je v oboru potřeba nových sloučenin pro retrovirovou terapii, zejména pro terapii AIDS. Zejména akutní potřebou v oboru jsou sloučeniny, které jsou aktivní nejen proti HIV viru divokého typu ale také proti stále více běžnějším rezistentním HIV virům.

Známé antiretrovirové látky, často podáváné v režimu kombinované terapie, nakonec způsobují rezistenci, jak je konstatováno výše. Toto může často přinutit ošetřujícího lékaře, aby zvýšil plasmatické hladiny aktivních látek, za účelem, aby řečené antiretrovirové látky znovu získaly účinnost proti mutantním virům HIV. Následkem tohoto je vysoce nežádoucí zvýšení tabletové zátěže. Zvýšení plasmatických hladin může také vést ke zvýšenému riziku nevyhovění předepsané terapii. Je tedy důležité, mít sloučeniny vykazující nejen aktivitu proti širokému spektru HIV mutantů, je také důležité, aby • · • · · · • · · existoval malý nebo žádný rozdíl v poměru mezi aktivitou proti mutantnímu viru HIV a aktivitou proti HIV viru divokého typu (také definováno jako násobná rezistence nebo FR) přes široké spektrum mutantních kmenů HIV. Pacient, jako takový, může zůstat na stejném režimu kombinované terapie po delší časové období, protože se bude zvyšovat šance, že mutantní HIV virus bude citlivý k těmto aktivním sloučeninám.

Nalezení sloučenin s vysokou účinností proti divokému typu a proti široké škále mutantů je také důležité, protože tabletová zátěž může být snížena, jestliže jsou terapeutické hladiny drženy na minimu. Jeden způsob snížení této tabletové zátěže je nalezení sloučenin proti HIV, s dobrou biologickou dostupností, tj. s příznivým farmakokinetickým a metabolickým profilem, takovým, aby mohla být minimalizována denní dávka a následně také počet přijímaných tablet.

Další důležitou charakteristikou dobré anti-HIV sloučeniny je, že vazba inhibitoru plasmatickým proteinem musí mít minimální nebo dokonce žádný efekt na jeho účinnosti.

Je zde tedy vysoká lékařská potřeba inhibitorů proteasy, které jsou schopny být aktivní pro široké spektrum mutantů HIV viru, s malým rozdílem v násobné rezistenci, mají dobrou biodostupnost a vykazují malý nebo žádný následek pro svou účinnost v důsledku vazby plasmatického proteinu.

Dosud je na trhu nebo je vyvíjeno několik inhibitorů proteas. Jedna konkrétní struktura jádra, (znázorněna níže) , byla uvedena v mnoha publikacích, takových, jako WO 95/06030, WO 96/22287, WO 96/28418, WO 96/28463, WO 96/28464, WO 96/28465 a WO 97/18205. Sloučeniny v nich uvedené jsou popsány jako inhibitory retrovírové proteasy.

• · · ·

9 9 ·

9 ··

WO 99/67254 zahrnuje 4-substituované-fenylsulfonamidy, které jsou schopné inhibovat retrovirové proteasy, rezistentní k více lékům.

Překvapivě bylo zjištěno, že 2-aminobenzoxazolové sulfonamidy předkládaného vynálezu mají výhodnější farmakologický a farmakokinetický profil. Nejen, že jsou aktivní proti HIV viru divokého typu, ale také vykazují širokospektrou aktivitu proti různým mutantním HIV virům, vykazujícím rezistenci proti známým proteasovým inhibitorům.

Předkládaný vynález zahrnuje 2-aminobenzoxazolové proteasové inhibitory, které mají vzorec

a jejich N-oxídy, soli, stereoisomerické formy, racemické • · • · směsi, proléky, estery a metabolity, kde

Ri a Rg jsou, každý nezávisle, vodík, Ci_6alkyl, C₂-₆alkenyl, arylCi-₆alkyl, C₃-₇cykloalkyl, C₃-₇cykloalkylCi_₆alkyl, aryl, Het¹, Het¹Ci_₆alkyl, Het², Het²Ci_6alkyl ;

Ri může také být radikál vzorce

(Π) kde·

R₉, Rioa a R₁₀b jsou, každý nezávisle, vodík, Ci-₄alkyloxykarbonyl, karboxyl, aminokarbonyl, mono- nebo di (Ci-₄alkyl) aminokarbonyl, C₃-₇cykloalkyl, C₂_₆alkenyl, C₂-6alkynyl nebo Ci-₄alkyl, dle volby substituovaný arylern, Het¹, Het², C3_7cykloalkylem, Ci4alkyloxykarbonylem, karboxylem, aminokarbonylem, mono- nebo di (Ci-4alkyl) aminokarbonylem, aminosulfonylem, Ci_4alkylS (O) t, hydroxy, kyano, halogen nebo amino, dle volby mono- nebo disubstituovaný, kde substituenty jsou každý nezávisle vybrány z Ci_4alkylu, arylu, arylCi-4alkylu, C3-7cykloalkylu, C3_ 7cykloalkylCi-4alkylu, Het¹, Het², Het¹Ci_4alkylu a Het²Ci-₄alkylu; ve kterých R₉, Rxo_a a uhlíkové atomy, ke kterým jsou připojeny, mohou také vytvářet C₃-₇cykloalkylový radikál; když L je -O-Ci_ ₆alkandiyl-C (=0) - nebo -NRg-Cx-ealkandiyl-C (=0)-, potom R₉ může být také oxo;

Riia je vodík, C₂-6alkenyl, C₂-6alkynyl, C₃_₇cykloalkyl, aryl, aminokarbonyl, dle volby mono- nebo disubstituovaný, aminoCx₄alkyl-karbonyloxy, dle volby mono- nebo disubstituovaný, Ci_ ₄alkyloxykarbonyl, aryloxykarbonyl, Het¹oxykarbonyl,

Het²oxykarbonyl, aryloxykarbonylCi_₄alkyl, arylCi₄alkyloxykarbonyl, Ci-₄alkylkarbonyl, C₃-₇cykloalkylkarbonyl, C₃_ ₇cykloalkylCi-₄alkyloxykarbonyl, C₃_₇cykloalkylkarbonyloxy, ka rboxy lCi_₄alkylkarbonyloxy, Ci-₄alkylkarbonyloxy, arylC₁_₄alkylkarbonyloxy, arylkarbonyloxy, aryloxykarbonyloxy, Het^arbonyl, • · · • · · · • · • ·

Het¹karbonyloxy, Het¹Ci-4alkyloxykarbonyl, Het²karbonyloxy, Het²Ci-4alkylkarbonyloxy, Het²Ci_4alkyloxykarbonyloxy nebo Ci_ 4alkyl, dle volby substituovaný arylem, aryloxy, Het² nebo hydroxy; kde substituenty na aminoskupinách jsou každý nezávisle vybrány z Ci_4alkylu, arylu, arylCi_₄alkylu, C₃_ ₇cykloalkylu, C₃_₇cykloalkylCi-₄alkylu, Het¹, Het², Het¹Ci_4alkylu a Het ²C!-4al kýlu;

Riib je vodík, C₃-7cykloalkyl, C₂-₈alkenyl, C₂-6alkynyl, aryl, Het¹, Het² nebo Ci_4alkyl, dle volby substituovaný halogenem, hydroxy, Ci-4alkylS (=0) arylem, C3-7cykloalkylem, Het¹, Het², amino, dle volby mono- nebo disubstituovaným, kde substituenty jsou každý nezávisle vybrány z Ci_4alkylu, arylu, arylCi-₄alkylu, C₃_ ₇cykloalkylu, C₃-₇cykloalkylCi-₄alkylu, Het¹, Het², Het¹Ci_4alkylu a Het²Ci_4alkylu;

kde Rub může být spojen se zbývající částí molekuly pomocí sulfonylové skupiny;

t je, každé nezávisle, nula, 1 nebo 2;

R₂ je vodík nebo Ci-galkyl;

L je -C(=0)-, -0-C(=0)-, -NR₈-C(=O)-, -O-Ci__ealkandiyl-C(=O)-_; NR₈-Ci-₆alkandiyl-C (=0)-, -S(=0)₂-, -0-S(=0)₂-, -NR₈-S (=0) ₂ kde buď

C(=0) skupina nebo skupina S(=0)₂ je připojena k NR₂ části; a kde Ci_6alkandiylová část je dle volby substituovaná substituentem vybraným z hydroxy, arylu, Het¹ a Het²;

R3 je Ci-₆alkyl, aryl, C₃.₇cykloalkyl, C₃-₇cykloalkylCi-₄alkyl nebo arylCi-₄alkyl;

R₄ je vodík, Ci-₄alkyloxykarbonyl, karboxyl, aminokarbonyl, mononebo di (Ci-₄alkyl) aminokarbonyl, C₃_₇cykloalkyl, C₂_₆alkenyl, C₂_ ₆alkynyl nebo Ci_₈alkyl, dle volby substituovaný jedním nebo více substituenty, každý nezávisle vybraný z arylu, Het¹, Het², C₃_ Ci-₄alkyloxykarbonylu, karboxylu, aminokarbonylu, di (Ci-₄alkyl) aminokarbonylu, aminosulfonylu, Ci₇cykloalkylu, mono- nebo ₄alkylS(O)_t, hydroxy, kyano, halogen a amino, dle volby mononebo disubstituovaný , kde substituenty jsou každý nezávisle vybrány z Ci_₄alkylu, arylu, arylCi-₄alkylu, C₃-₇cykloalkylu, C₃• · » • · 4 · · 4

4 4 4 4 4 4

4 444 4444

4 4 4 4 4 4

4 4 4 4 4 « ₇cykloalkylCi_₄alkylu, Het¹, Het², HeČCi^alkylu a Het²Ci-₄alkylu; Rs je vodík nebo Ci-6alkyl;

Rg je vodík nebo Ci~6alkyl

Bazický dusík, vyskytující se v předkládaných sloučeninách, může být kvarternizován jakýmkoliv činidlem, které je známé těm, kteří jsou orientováni v oboru, včetně například nižších alkylhalidů, dialkylsulfátů, halidů s dlouhými řetězci a aralkylhalidů.

Kdykoliv je v definování sloučenin vzorce (I) použit termín substituovaný, má to být označení, že jeden nebo více vodíků na atomu, označeném v použitém výrazu substituovaný, je nahrazen výběrem z označené skupiny, za předpokladu, že není překročena normální valence označených atomů a že substituce vede k chemicky stabilní sloučenině, tj. sloučenině, která je dostatečně silná, aby vydržela izolaci na užitečný stupeň čistoty z reakční směsi a vytvoření terapeutického činidla.

Jak je použit zde, termín halo nebo halogen, jako skupina nebo část skupiny, je obecně používán pro fluoro, chloro, bromo nebo jodo.

Termín Ci-₄alkyl, jako skupina nebo část skupiny, definuje nerozvětvené a rozvětvené řetězce saturovaných uhlovodíkových radikálů, které mají od 1 do 4 atomů uhlíků, takových, jako například methyl, ethyl, propyl, butyl a 2-methyl-propyl.

Termín Ci-6alkyl, jako skupina nebo část skupiny, definuje nerozvětvené a rozvětvené řetězce saturovaných uhlovodíkových radikálů, které mají od 1 do 6 uhlíkových atomů, takových, jako skupiny definované pro Ci~₄alkyl a pentyl, hexyl, 2methybutyl, 3~methylpentyl a podobné.

Termín Ci_6alkandiyl, jako skupina nebo část skupiny, definuje bivalentní nerozvětvené a rozvětvené řetězce saturovaných uhlovodíkových radikálů, které mají od 1 do 6 • · · · • · · · · · · · · uhlíkových atomů, takových jako například methylen, ethan-1,2diyl, propan-1,3-diyl, propan-1,2-diyl, butan-1,4-diyl, pentan1,5-diyl, hexan-1,6-diyl, 2-methylbutan-1, 4-diyl, 3methylpentan-1,5-diyl a podobné.

Termín C2-6alkenyl jako skupina nebo část skupiny, definuje nerozvětvené a rozvětvené řetězce uhlovodíkových radikálů, které mají od 2 do 6 uhlíkových atomů, obsahujících alespoň jednu dvojnou vazbu, takových, jako například ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl a podobné.

Termín C2-6alkynyl jako skupina nebo část skupiny, definuje nerozvětvené a rozvětvené řetězce uhlovodíkových radikálů, které mají od 2 do 6 uhlíkových atomů, obsahujících alespoň jednu trojnou vazbu, takové jako například ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl a podobné.

Termín C3-₇cykloalkyl jako skupina nebo část skupiny je obecně používán pro cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl nebo cykloheptyl.

Termín aryl jako skupina nebo část skupiny má zahrnovat fenyl a naftyl, které oba mohou být dle volby substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z Ci__ealkylu, dle volby mono- nebo disubstituované aminoCi-galkylem, Ci_₆alkyloxy, halogenem, hydroxy, hydroxyCi_6al kýlem, dle volby mono- nebo disubstituovaný amino, nitro, kyano, haloCi_₆alkyl, karboxyl, Ci_ ₆alkoxykarbonyl, C₃-₇cykloalkyl, Het¹, dle volby mono- nebo disubstituovaný aminokarbonyl, methylthio, methylsulfonyl a fenyl, dle volby substituovaný jedním nebo více substituenty, každý nezávisle vybraný z Ci-6alkylu, dle volby mono- nebo disubstituovaný aminoCi-6alkylem, Ci-6alkyloxy, halogenem, hydroxy, dle volby mono- nebo disubstituovaný amino, nitro, kyano, haloCi-6alkyl, karboxyl, Ci-₆alkoxykarbonyl, C3-₇cykloalkyl, Het¹, dle volby mono- nebo disubstituovaný aminokarbonyl, methylthio a methylsulfonyl; kde volitelné substituenty na jakékoliv amino skupině jsou nezávisle vybrány z Cá-galkylu, Ci_ • · · · • · · φ ₆alkyloxy-A-, Het^-A-, Het^Oi-galkylu, Het¹Ci_6alkylu-A-, Het¹-oxyA-, Het¹oxyCi_4alkyl-A-, fenyl-Α-, fenyl-oxy-Α-, fenyloxyCi₄alkyl-A-, fenylCx-galkyl-A-, Ci-6alkyloxykarbonylamino-A-, aminoA-, aminoCi-6alkyl a aminoCi-6alkyl-A~, kde každá z aminoskupin může být dle volby mono- nebo kde je to možné, disubstituovaná Ci_₄alkylem a kde A je definováno jako C_x_ ₆alkandiyl, C(=0)-, C(=S)-, -S (=0)2-, Ci_6alkandiyl-C (=0)-, Ci_

6alkandiyl-C (=S) - nebo Cx-ealkandiyl-S (=0) ₂-, kde bod připojení A ke zbývající části molekuly je Ci_6alkandiylová skupina v těch částech, obsahujících řečenou skupinu.

Zajímavou podskupinou v definici „arylu je skupina nebo část skupiny zahrnující fenyl a naftyl, které oba mohou být dle volby substituované jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z Ci-6alkylu, Ci_6alkyloxy, halogenu, hydroxy, dle volby mononebo disubstituovaný amino, nitro, kyano, haloCi_₆alkyl, karboxyl, Ci_₆alkoxykarbonyl, C₃_7cykloalkyl, Het¹, dle volby mono- nebo disubstituovaný aminokarbonyl, methylthio, methylsulfonyl a fenyl, dle volby substituovaný jedním nebo více substituenty, každý nezávisle vybraný z Ci_6alkylu, Ci_ 6alkyloxy, halogenu, hydroxylu, dle volby mono- nebo disubstituovaný amino, nitro, kyano, haloCi_6alkyl, karboxyl, Ci_ 6alkoxykarbonyl, C3-7cykloalkyl, Het¹, dle volby mono- nebo disubstituovaný aminokarbonyl, methylthio a methylsulfonyl; kde volitelné substituenty na jakékoliv amino skupině jsou nezávisle vybrány z Ci-6alkylu, Ci_₆alkyloxy-A-, Het¹-A-, Het¹Cir 6alkylu, Het^i^alkylu-A-, Het¹-oxy-A-, Het^xyCi^alkyl-A-, fenylA-, fenyl-oxy-Α-, fenyloxyCi_4alkyl-A-, fenylCi_₆alkyl-A-, Ci₆alkyloxykarbonylamino-A-, amino-Α-, aminoCi_₆alkyl a aminoCi₆alkyl-A-, kde každá z aminoskupin může být dle volby mononebo kde je možné disubstituovaná Ci-₄alkylem a kde A je takové, jak je definováno výše.

Termín haloCi-₆alkyl, jako skupina nebo část skupiny, je definován jako Ci_6alkyl, substituovaný jedním nebo více • · · · ·

999

9 • * 9

9 9 9 • · · · 9

9 9 • 9 9 halogenovými atomy, výhodně atomy chloru nebo fluoru, výhodněji atomy fluoru. Přednostní haloCi-6alkyl skupiny zahrnují napoříklad trifluormethyl a difluormethyl.

Termín „hydroxyCi-6alkyl jako skupina nebo část skupiny, je definován jako Ci-6alkyl, substituovaný jedním nebo více hydroxy skupinami.

Termín Het¹, jako skupina nebo jako část skupiny je definován jako saturovaný nebo částečně nesaturovaný monocyklický, bicyklický nebo tricyklický heterocyklus, který má výhodně 3 až 14 členné kruhy, výhodněji 5 až 10 členné kruhy a nejvýhodněji 5 až 8 členné kruhy, které, jako členy kruhu, obsahují jeden nebo více heteroatomu, každý nezávisle vybraný z dusíku, kyslíku nebo síry a který je dle volby substituovaný na jednom nebo více atomů uhlíku pomocí Ci-6alkylu, dle volby mono- nebo disubstituovaný amínoC>6alkylem, hydroxyCx-galkylem, Ci_6alkyloxy, halogenem, hydroxy, oxo, dle volby mono- nebo disubstituovaný amino, nitro, kyano, haloCi-6alkyl, karboxyl, Ci-galkoxykarbonyl, C3-7cykloalkyl, dle volby mono- nebo disubstituovaný aminokarbonyl, methylthio, methylsulfonyl, aryl a saturovaný nebo částečné nesaturovaný monocyklický, bicyklický nebo tricyklický heterocyklus, který má 3 až 14 členný kruh, který obsahuje jeden nebo více heteroatomových členů kruhu, každý nezávisle vybraný z dusíku, kyslíku nebo síry a kde volitelné substituenty na jakékoliv amino skupině jsou nezávisle vybrány z Ci_6alkylu, Ci_6alkyloxy-Á-, Het²-A-, Het²Ci_6alkylu, Het²Ci_ 6alkylu-A-, Het²-oxy-A~, Het²oxyCi-4alkyl-A-, aryl-Α-, aryloxy-A-, aryloxyCi-₄alkyl-A-, arylCi_6alkyl-A-, Ci_6alkyloxykarbonylamino-A, amino-Α-, aminoCi_6alkyl a aminoCi_₆alkyl-A-, kde každá z aminoskupin může být dle volby mono- nebo kde je to možné, dísubstítuovaná Ci_₄alkylem a kde A je, jak definováno výše. Zajímavou podskupinou v definici Het¹, jako skupina nebo jako část skupiny, je definován jako saturovaný nebo částečně nesaturovaný monocyklický, bicyklický nebo tricyklický heterocyklus, který má výhodně 3 až 12 členné kruhy, výhodněji 5 ·· · · • · kruhy, které, heteroatomů, je dle volby ií až 10 členné kruhy a nejvýhodněji 5 až 8 členné jako členy kruhu, obsahují jeden nebo více vybraných z dusíku, kyslíku nebo síry a který substituovaný na jednom nebo více atomů uhlíku pomocí Ci_ 6alkylu, Ci_6alkyloxy, halogen, hydroxy, oxo, dle volby mononebo disubstituovaný amino, nitro, kyano, haloCi_₆alkyl, karboxyl, Ci-galkoxykarbonyl, C₃_7cykloalkyl, dle volby mono- nebo disubstituovaný aminokarbonyl, methylthio, methylsulfonyl, aryl a saturovaný nebo částečně nesaturovaný monocyklický, bicyklický nebo tricyklický heterocyklus, který má 3 až 12 členný kruh, který obsahuje jeden nebo více heteroatomových členů kruhu, každý nezávisle vybraný z dusíku, kyslíku nebo síry a kde volitelné substituenty na jakékoliv amino skupině jsou nezávisle vybrány z Ci-galkylu, Ci_₆alkyloxy-A-, Het²-A-, Het²Ci-6alkylu, Het²Ci-6alkylu-A-, Het²-oxy-A-, Het²oxyCi_4alkyl-A-, aryl-A-, aryloxy-Α-, aryloxyCi_₄alkyl-A-, arylCi-₆alkyl-A-, C_x_ 6alkyloxykarbonylamino-A~, amino-Α-, aminoCi_₆alkyl a aminoCi₆alkyl-A-, kde každá z aminoskupin může být dle volby mononebo kde je to možné, disubstituovaná Ci_₄alkylem a kde A je takové, jak je definováno výše.

Termín Het² jako skupina nebo jako část skupiny je definován jako aromatický monocyklický, bicyklický nebo tricyklický heterocyklus, který má 3 až 14 členné kruhy, výhodněji 5 až 10 členné kruhy a nej výhodněji 5 až 6 členné kruhy, které, jako členy kruhu, obsahují jeden nebo více heteroatomů, každý nezávisle vybraný z dusíku, kyslíku nebo síry a který je dle volby substituovaný na jednom nebo více atomech uhlíku pomocí Ci-ealkylu, dle volby mono- nebo disubstituovaný aminoCi-6alkylem, hydroxyCi-₆alkylem, Cvgalkyloxy, halogenem, hydroxy, dle volby mono- nebo disubstituovaný amino, nitro, kyano, haloCi_₆alkyl, karboxyl, Ci_₆alkoxykarbonyl, C₃-₇cykloalkyl, dle volby mono- nebo disubstituovaný aminokarbonyl, methylthio, methylsulfonyl, aryl, Het¹ a aromatický monocyklický, bicyklický nebo • ΦΦΦ • · · · • · · · · · φ φ φφφ · · φ φ • · · φ φ · ♦ · • · φ · φ * · ······ ·· ·» tricyklický heterocyklus, který má 3 až 12 členný kruh, kde volitelné substituenty na jakékoliv amino skupině jsou nezávisle vybrány z Ci-6alkylu, Ci_₆alkyloxy-A-, Het¹-A-, Het¹^6alkylu, Het¹Ci_6alkyl-A-, Het¹-oxy-A-, Het¹oxyCi-4alkyl-A-, aryl-A, aryloxy-Α-, aryloxyCi_₄alkyl-A-, arylCi-6alkyl-A-, Ci₆alkyloxykarbonylamino-A-, amino-Α-, aminoCi_6alkylu a aminoCi₆alkyl-A-, kde každá z aminoskupin může být dle volby mononebo kde je to možné, disubstituovaná Ci_₄alkylem a kde A je takové, jak je definováno výše.

Zajímavá podskupina v definování „Het² jako skupina nebo část skupiny je definována jako aromatický monocyklický, bicyklický nebo tricyklický heterocyklus, který má výhodně 3 až 12 členný kruh, výhodněji 5 až 10 členné kruhy a nej výhodně ji 5 až 6 členné kruhy, které, jako členy kruhu, obsahují jeden nebo více heteroatomů, vybraných z dusíku, kyslíku nebo síry a který je dle volby substituovaný na jednom nebo více atomech uhlíku pomocí Ci_6alkylu, Ci_6alkyloxy, halogenu, hydroxy, dle volby mono- nebo disubstituovaný amino, nitro, kyano, haloCi6alkyl, karboxyl, Ci-6alkoxykarbonyl, C3-7cykloalkyl, dle volby mono- nebo disubstituovaný aminokarbonyl, methylthio, methylsulfonyl, aryl, Het¹ a aromatický monocyklický, bicyklický nebo tricyklický heterocyklus, který má 3 až 12 členný kruh, kde volitelné substituenty na jakékoliv amino skupině jsou nezávisle vybrány z Ci_6alkyju, Ci-6alkyloxy-A~, Het^A-, Het¹Ci_6alkylu, Het¹C1_₆alkyl-A~, Het^x-oxy-A-, Het¹oxyCi_ ₄alkyl-A-, aryl-A-, aryloxy-Α-, aryloxyCi-₄alkyl-A-, arylCx₆alkyl-A-, Ci-6alkyloxykarbonylamino-A-, amino-Α-, aminoCi-ealkylu a aminoCi_₆alkyl-A-, kde každá z aminoskupin může být dle volby mono- nebo kde je to možné, disubstituovaná Ci-₄alkylem a kde A je takové, jak je definováno výše

Jak je zde použít, termín (=0) tvoří karbonylovou část s atomem uhlíku, ke kterému je připojen. Termín (=0) tvoří sulfoxid s atomem síry, ke které je připojen. Termín (=0)₂ tvoří sulfonyl

·· · • · · • · · · • · · · · • · · s atomem síry, ke které je připojen.

Jak je zde použit, termín (=S) tvoří thiokarbonylovou část s atomem uhlíku, ke kterému je připojen.

Jak je zde použito dříve, termín jeden nebo více zahrnuje možnost volby ze všech dostupných C-atomů, kde je vhodné, aby byl substituovaný, výhodně jedním, dvěma nebo třemi.

Vyskytne-li se jakákoliv variabilita (např. halogen nebo Ci_ ₄alkyl) více než jedenkrát v jakékoliv části, je každá definice nezávislá.

Termín prolék jak je použit v tomto textu, označuje farmakologicky přijatelné deriváty, takové , jako estery, amidy a fosforečnany, takový, že výsledná in vivo biotransformace produktu derivátu je aktivní lék, jak definováno ve sloučeninách vzorce (I). Odkaz, Goodman a Gilman (The Farmacological Basis of Therapeutics, 8^& ed, McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, Biotransformation of Drugs, p 13-15), popisující obecně proléky, je zde vložen. Proléky sloučeniny předkládaného vynálezu jsou připraveny modifikací funkčních skupin přítomných ve sloučenině takovým způsobem, že modifikace jsou štěpeny, buď běžnou manipulací nebo in vivo, na základní sloučeninu. Proléky zahrnují sloučeniny předkládaného vynálezu, ve které je hydroxy skupina, například hydroxy skupina na asymetrickém uhlíkovém atomu nebo aminoskupina je vázaná k jakékoliv skupině tak, že je-li prolék podáván pacientu, štěpí se hydroxy skupina za vytvoření volného hydroxylu nebo aminoskupina na volný amin.

Typické příkladu proléků jsou popsány například v WO 99/33795,

WO 99/33815, WO 99/33793 a WO 99/33792, které jsou zde všechny zahrnuty odkazem.

···· • · φ φ φ φ φ ··· t · φ ΦΦΦ· φ · φ φ φφφ · ··· • Φ··· · · · φφφ φφ φφ φφ ·

Proléky jsou charakterizovány výbornou rozpustností ve vodě, zvýšenou biodostupností a jsou snadno metabolizovány na aktivní inhibitory in vivo.

Pro terapeutické použití jsou vhodné ty soli sloučenin vzorce (I), ve kterých je protiion farmaceuticky nebo fyziologicky přijatelný. Avšak i soli, které mají farmaceuticky nepřijatelný protiion, mohou být také použitelné například, v přípravě nebo purifikaci farmaceuticky přijatelné sloučeniny vzorce (I). Všechny soli, ať jsou farmaceuticky přijatelné nebo ne, jsou zahrnuty v rámci předkládaného vynálezu.

Farmaceuticky přijatelné nebo fyziologicky tolerovatelné formy soli, které jsou sloučeniny předkládaného vynálezu schopné vytvářet, mohou být vhodně připraveny použitím příslušných kyselin, takových, jako například, anorganických kyselin takových, jako halovodíkových kyselin, např. kyselina chlorovodíková nebo bromovodíková; sírová; „thiosírová (hemisulphuric), dusičná; fosforečná a podobné kyseliny; nebo organických kyselin takových, jako například, octová, asparagová, dodecylsírová, heptanová, hexanová, nikotonová, propanová, hydroxyoctová, mléčná, pyrohroznová, šťavelová, malonová, jantarová, maleinová, fumarová, jablečná, tartarová, citrónová, methansulfonová, ethanesulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, cyklámová, salicylová, p-aminosalicylová, pamoová a podobné kyseliny.

Opačně mohou být řečené formy solí kyselin přeměněny pomocí úpravy příslušnou bází na formu volné báze.

Sloučeniny vzorce (I), obsahující kyselý proton, mohou být také přeměněny na svou netoxickou kovovou nebo aminovou formu soli úpravou příslušnými organickými a anorganickými bázemi.

···♦ • ·

9 9 9 99 9 ·*

Příslušné bazické formy solí zahrnují, například,, amonné soli, alkalické soli a soli alkalických zemin, např. litné, sodné, draselné, hořečnaté, vápenaté soli a podobné, soli s organickými bázemi, např. benzathinové, N-methylové, -Dglukaminové, hydrabaminové soli a soli s aminokyselinami, takové, jako například, arginin, lysin a podobné.

Naopak mohou být řečené formy bazických solí přeměněny úpravou příslušnou kyselinou na formu volné kyseliny.

Termín soli také zahrnuje hydráty a solváty, které jsou sloučeniny předkládaného vynálezu schopny tvořit. Příklady takových forem jsou např. hydráty, alkoholáty a podobné.

Formy N-oxidů předkládaných sloučenin také zahrnují sloučeniny vzorce (I), ve kterých jsou jeden nebo několik atomů dusíku oxidovány na takzvaný N-oxid.

Předkládané sloučeniny mohou také existovat ve svých tautomerních formách. Takové formy, ačkoliv nejsou explicitně označeny ve shora uvedeném vzorci, jsou zahrnuty v rámci předkládaného vynálezu.

Termín stereochemícky isomerní formy sloučenin předkládaného vynálezu, jak je zde použito dříve, definuje všechny možné sloučeniny, vytvořené stejnými atomy, vázané stejnou sekvencí vazeb, ale mající odlišné trojrozměrné struktury, které nejsou zaměnitelné, které sloučeniny předkládaného vynálezu mohou zaujímat. Pokud není uvedeno nebo ukázáno jinak, zahrnuje chemické označení sloučenin směs všech možných stereochemícky isomerních forem, které řečené sloučeniny mohou zaujmout. Řečená směs může obsahovat všechny diastereomery anebo enantiomery základní molekulové struktury řečené sloučeniny. Všechny stereochemícky isomerní formy sloučenin předkládaného • ·««·

9« 9

9 99

9 9 9 9

9 9 9

999 999 99

9999 99 9

9 9 9 • 9 · · 9 • 9 9 9 999 • •999

99 9 vynálezu, jak čisté, tak ve vzájemné směsi, jsou zahrnuty v rámci předkládaného vynálezu.

Čisté stereoisomerní formy sloučenin a meziproduktů, jak je zde uvedeno, jsou definovány jako isomery, bez dalších podstatných enantiomerních nebo diastereomerních forem stejné základní molekulové struktury řečených sloučenin nebo meziproduktů. Termín 'stereoisomericky čistý' se zejména týká sloučenin nebo meziproduktů, které mají stereoisomericky přebytek alespoň 80% (tj. minimum 90% jednoho isomeru a. maximum 10% dalších možných isomeru) až do stereoisomerického přebytku 100% (tj. 100% jednoho isomeru a žádný další), obzvláště se týká sloučenin nebo meziproduktů, které mají stereoisomerický přebytek 90% až 100%, a ještě více se týká těch, které mají stereoisomerický přebytek 94% až 100% a nejvíce se týká těch, které mají stereoisomerický přebytek 97% až 100%. Termín 'enantiomericky čistý' a 'diastereomericky čistý' by měl být chápán podobným způsobem, ale s tím, že se vztahují ke zmíněnému enantiomerickému přebytku či k diastereomerickému přebytku.

Čisté stereoisomerické formy sloučenin a meziproduktů tohoto vynálezu mohou být získány aplikací postupů, známých v oboru. Enantiomery mohou být například od sebe navzájem odděleny selektivní krystalízací jejich diastereomerních solí s opticky aktivnímikyselinami nebo bázemi. Jejich příklady jsou kyselina vinná, kyselina dibenzoylvinná, kyselina ditoluoylvinná a kyselina kafrsulfonová. Alternativně, mohou být enantiomery odděleny pomocí chromatografických technik, použitím chirálních stacionárních fází. Řečené čisté stereochemicky isomerní formy mohou být také odvozeny od odpovídajících čistých stereochemicky isomerních forem příslušných výchozích materiálů, za předpokladu, že reakce probíhá stereospecificky. Výhodně, je-li žádán specifický stereoisomer, bude řečená sloučenina syntetizována stereospecifickými způsoby přípravy.

·« Φφ ····♦· 99 9 • 9 9 9 9 9 9

999 9 9 9 9 9 9 9

999 9 9 9 9 99999

9 9 9 9 9 9 Φ •ΦΦ ΦΦ Φ· ·* ·

Tyto způsoby budou výhodně využívat enantiomericky čisté výchozí materiály.

Díastereomerní racemáty vzorce (I) mohou být získány odděleně běžnými způsoby. Je zde výhodně využito vhodných způsobů fyzické separace, například selektivní krystalizace a chromatografie, např. kolonová chromatografie.

Osobě orientované v oboru je zřejmé, že sloučeniny vzorce (I) obsahují alespoň jedno asymetrické centrum a proto mohou existovat v různých stereoisomerních formách. Toto centrum asymetrie je na obrázku níže označeno hvězdičkou (*).

Absolutní konfigurace každého centra asymetrie, přítomno ve sloučeninách vzorce (I), může stereochemickými deskriptory R a S, toto R odpovídá pravidlům, popsaným v Pure Appl. Chem. 30. Atom uhlíku, označený hvězdičkou (*) konfiguraci.

které může být být označeno a S označení 1976, 45, 11má výhodně R

Předkládaný vynález také zahrnuje všechny izotopy atomů, ťy atomy, které mají stejné atomové číslo ale odlišná hmotnostní čísla. Způsobem obecného příkladu a bez omezení, zahrnují izotopy vodíku tritium a deuterium. Isotopy uhlíku zahrnují C-13 a C-14.

Kdykoliv je zde použitý termín sloučeniny vzorce (1) nebo předkládané sloučeniny nebo podobné termíny, má zahrnovat sloučeniny obecného vzorce (I), jejich N-oxidy, soli, stereoisomerní formy, racemické směsi, proléky, estery a • •Μ •9 9999 • •9

99 9

9

9 9 • 9 9 9

99999

9 9

9 metabolity, stejně jako jejich kvarternizovaná dusíková analoga.

Vhodnou skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny, podle vzorce (I) , kde:

R₉, Rioa a Riob jsou, každý nezávisle, vodík, Ci-₄alkyloxykarbonyl, karboxyl, aminokarbonyl, mono- nebo di(Ci_ ₄alkyl) aminokarbonyl, C₃_₇cykloalkyl, C₂_₆alkenyl, C₂-6alkynyl nebo Ci_₄alkyl, dle volby substituovaný arylem, Het¹, Het², C₃_ ₇cykloalkylem, Ci-₄alkyloxykarbonylem, karboxylem, aminokarbonylem, mono- nebo di (Ci_₄alkyl) aminokarbonylem, aminosulfonylem, Ci-₄alkylS (0) _t< hydroxy, kyano, halogen nebo amino, dle volby mono- nebo disubstituovaný , kde substituenty jsou vybrány z Ci-₄alkylu, arylu, arylCi_₄alkylu, C₃_₇cykloalkylu, C₃-₇cykloalkylC₁..₄alkylu, Het¹, Het², Het¹Ci_ 4alkylu a Het²Ci-4alkylu; ve kterých R₉, R_10a a uhlíkové atomy, ke kterým jsou připojeny, mohou také vytvářet C_{3 7}cykloalkylový radikál;

Rii_b je vodík, C₃-₇cykloalkyl, C₂-ealkenyl, C₂-₆alkynyl, aryl, Het¹, Het² nebo Ci_₄alkyl, dle volby substituovaný halogenem, hydroxy, Ci-₄alkylS (=0) arylem, C₃-₇cykloalkylem, Het¹,

Het², amino, dle volby mono- nebo disubstituovaným, kde substituenty jsou vybrány z Ci_4alkylu, arylu, arylCi_4alkylu, C3_7cykloalkylu, C3-7cykloalkylC1_4alkylu, Het¹, Het², Het¹Ci_ 4alkylu a Het²Ci_₄alkylu;

kde Rub může být spojen se zbývající částí molekuly pomocí sulfonylové skupiny;

t je nula, 1 nebo 2;

L je -C(=0)-, -0-C(=0)-, -NR₈-C(=O)-, -O-Ci_₆alkandiyl-C (=0)-_; NR₈-Ci_₆alkandiyl-C (=0)-, -S(=0)₂-, -0-S(=0)₂-, -NR8-S(=O)₂ kde buď C(=0) skupina nebo skupina S(=0)₂ je připojena k NR₂ části;

R₄ je vodík, Ci_₄alkyloxykarbonyl, karboxyl, aminokarbonyl, mononebo di (Ci_₄alkyl) aminokarbonyl, C₃_₇cykloalkyl, C₂_₆alkenyl, C₂_₆alkynyl nebo Ci_₄alkyl, dle volby substituovaný jedním nebo ·♦ 444·

4494

4»4

4« *

4 4 4 • 4 · · 4

444 4444

4 4 « • 44 4 více substituenty, vybranými z arylu, Het¹, Het², C₃_ ₇cykloalkylu, Ci_₄alkyloxykarbonylu, karboxylu, aminokarbonylu, mono- nebo di (Ci_₄alkyl) aminokarbonylu, aminosulfonylu, Ci_4alkylS (0) _t, hydroxy, kyano, halogen nebo amino, dle volby mono- nebo disubstituovaný , kde substituenty jsou vybrány z C₁_₄alkylu, arylu, arylCi_₄alkylu, C₃_7cykloalkylu, C₃-7cykloalkylCi_₄alkylu, Het¹, Het², Het¹C1_ 4alkylu a Het²Ci-4alkylu;

Speciální skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny vzorce (I), kde jsou aplikovány jedno nebo více omezení:

R_x je vodík, Het¹, Het², aryl, Het¹Ci-6alkyl, Het²Ci_6alkyl, arylCi-6alkyl, obzvláště je R_x saturovaný nebo částečně nesaturovaný monocyklický nebo bicyklický heterocyklus, který má 5 až 8 členný kruh, který obsahuje jeden nebo více heteroatomových členů kruhu, vybraných z dusíku, kyslíku nebo síry a který je, dle volby, substituovaný nebo fenyl, dle volby substituovaný jedním nebo více substituenty.

R₂ je vodík;

L je -C(=0)-, -0-C (=0)-, -O-Ci-6-alkandiyl-C (=0)zejména je

L 0-C(=0)- nebo -O-Ci-₆-alkandiyl-C (=0)kde v každém případě je C(=0) skupina připojena k NR₂ části;

R₃ je arylCi-₄alkyl, zejména arylmethyl, obzvláště fenylmethyl;

R₄ je dle volby substituovaný Ci-₆alkyl, zejména nesubstituovaný

Ci-₆alkyl nebo Ci_₆alkyl, dle volby substituovaný jedním nebo více substituenty, vybranými z arylu, Het¹, Het², C₃_ 7cykloalkylu a amino, dle volby mono- nebo disubstituovaný, kde substituenty jsou vybrány z Ci-₄alkylu, arylu, Het¹ a Het²;

R₅ je vodík nebo methyl;

R₆ je vodík nebo methyl;

Speciální skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny vzorce (I), kde • ···· ·· · • ··· • · · • · ··· ··· • to «toto· ·· · ··< to· ·«>

• ·· · ·· ·· ·· · to toto • ··· • · ···· • · · ·· to

R_x-L je Het^x-O-C (=0) -, Het²C₁_6alkendiyl-O-C (=0)aryl-0-Ci_. ₆alkendiyl-C(=0)-aryl-C(=0).

Zajímavou skupinou sloučenin jsou také ty sloučeniny vzorce (I) , kde NR5R6 je amino, monomethylamino nebo dimethylamino.

Obzvláště zajímavou skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny vzorce (I), kde Ri je vodík, Ci-₆alkyl, C₂_₆alkenyl, arylCi-₆alkyl, C₃_ ₇cykloalkyl, C₃-7cykloalkylCi_₆alkyl, aryl, Het¹, Het¹Ci_6alkyl, Het², Het²Ci-galkyl; zejména Ri je vodík, Ci_6alkyl, C₂-6alkenyl, arylCi_₆alkyl, C₃-₇cykloalkyl, C₃-₇cykloalkylCi_₆alkyl, aryl, Het², Het²Ci-₆alkyl.

Zajímavopu skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny vzorce (I), kde Rx je vodík, Ci-₆alkyl, C₂-6alkenyl, arylCi-₆alkyl, C₃-₇cykloalkyl, C3-₇cykloalkylCi-6alkyl, aryl, Het¹, Het^xCi_6alkyl, Het², Het²Ci_ 6alkyl; kde Het¹ je saturovaný nebo částečně nesaturovaný monocyklický heterocyklus, který má 5 nebo 6 členný kruh, který obsahuje jeden nebo více členů heteroatomových kruhů, vybraných z dusíku, kyslíku nebo síry a který je dle volby substituovaný na jednom nebo více uhlíkových atomech.

Další zajímavou skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny vzorce (I) , kde L je -O- C!_₆alkandiyl-C (=0) -.

Přednostní skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny, kde sulfonamidová skupina je připojena k benzoxazolové skupině v pozici 6.

Vhodnou skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny vzorce (I), kde Ri je aryl nebo arylCi_₆alkyl, zejména arylová část Ri definice je dále substituována na jednom nebo více členech kruhu, kde každý substituent je nezávisle vybrán z Ci_ ₄alkylu, hydroxy, halogenu, dle volby mono- nebo • · · · • ·

disubstituovaný amino, dle volby mono- nebo disubstituovaný aminoCi_₄alkyl, nitro a kyanogen; výhodně je substituent vybrán z methylu, ethylu, chloru, jodu, bromu, hydroxy a kyanogenu, zejména arylová část obsahuje 6 až 12 členů, obzvláště arylová část v definici R_x, obsahující 6 členný kruh.

Vhodnou skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny vzorce (I), kde R_x je Het² nebo Het²Ci_6alkyl, kde Het² v definici Rx obsahuje jeden nebo více heteroatomů, každý nezávisle vybraný z dusíku, kyslíku a síry; zejména část Het² Rx definice je dále substituován na jednom nebo více členech kruhu, kde každý substituent je nezávisle vybrán z C₁_₄alkylu, hydroxy, halogen, dle volby mono- nebo disubstituovaný amino a kyanogen; výhodně je substituent vybrán z methylu, ethylu, chloru, jodu, bromu, hydroxy, amino a kyanogenu.

Další zajímavou skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny vzorce (I), kde Ri je Het² nebo Het²Ci_6alkyl, L je -C(=0)-, -0-C(=0)-, O-Ci-6alkandiyl-C (=0)zejména Het² část v definici Rl je aromatický heterocyklus, který má 5 nebo 6 členný kruh, který obsahuje jeden nebo více heteroatomových členů kruhu, nezávisle vybraných z dusíku, kyslíku nebo síry, obzvláště Het² část je aromatický heterocyklus, který má 5 nebo 6 členný kruh, který obsahuje dva nebo více heteroatomových členů kruhu, nezávisle vybraných z dusíku, kyslíku nebo síry.

Vhodnou skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny vzorce (I), kde R_x je Het¹ nebo Het¹Ci-6alkyl, kde Het¹ v definici Rx obsahuje jeden nebo více heteroatomů, každý nezávisle vybraný z dusíku, kyslíku a síry; zejména kde část Het¹ R_x definice je dále substituován na jednom nebo více členech kruhu, kde každý substituent je nezávisle vybrán z C₁-₄alkylu, hydroxy, halogen, dle volby mono- nebo disubstituovaný amino a kyanogen; výhodně je substituent vybrán z methylu, ethylu, chloru, jodu, bromu, hydroxy, amino a kyanogenu.

Vhodnou skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny vzorce (I), kde Rx je Het¹ nebo Het¹C1-6alkyl, kde řečený Het¹ v definici Rx je monocyklický, který má 5 nebo 6 členný kruh, kde Het¹ obsahuje jeden nebo více heteroatomů, každý nezávisle vybraný z dusíku, kyslíku a síry, obzvláště Het¹ část v definici Rx je dále substituována na jednom nebo více uhlíkových atomech, kde každý substituent je nezávisle vybrán z Cx-4alkylu, hydroxy, halogen, dle volby mono- nebo dísubstituovaný amino a kyanogen; výhodně je substituent vybrán z methylu, ethylu, chloru, jodu, bromu, hydroxy, amino a kyanogenu.

Vhodnou skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny vzorce (I), kde Rx je Het¹, kde řečený Het¹ je bicyklický, který má 8 až 10 členný kruh, kde Het¹ obsahuje jeden nebo více heteroatomů, každý nezávisle vybraný z dusíku, kyslíku a síry, obzvláště Het¹ část v definici Rx je dále substituována na jednom nebo více uhlíkových atomech, kde každý substituent je nezávisle vybrán z Cx_₄alkylu, hydroxy, halogen, dle volby mono- nebo disubstituovaný amino nebo kyanogen; výhodně je substituent vybrán z methylu, ethylu, chloru, jodu, bromu, hydroxy, amino a kyanogenu, zejména Het¹ část obsahuje 2 nebo více heteroatomů, vybraných z dusíku, síry a kyslíku.

Vhodnou skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny vzorce (I), kde Rx je Het¹, kde řečený Het¹ je saturovaná bicyklická skupina, která má 5 až 10 členný kruh, kde Het¹ obsahuje jeden nebo více heteroatomů, každý nezávisle vybraný z dusíku, kyslíku a síry, obzvláště Het¹ část v definici Rx je dále substituována na jednom nebo více uhlíkových atomech, kde každý substituent je nezávisle vybrán z Cx-₄alkylu, hydroxy, halogenu, dle volby mono- nebo disubstituovaný amino a kyanogen; výhodně je ·· · · · · ·· · • · · · · « • · · · · · · • · · · · ···· substituent vybrán z methylu, ethylu, chloru, jodu, bromu, hydroxy, amino a kyanogenu, zejména Het¹ obsahuje 5 nebo 8 členné kruhy; zejména má Het¹ část 6 až 8 členné kruhy, kde Het¹ obsahuje 2 nebo více heteroatomů, vybraných z dusíku, síry a kyslíku.

Zajímavou skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny vzorce (I), kde R_x je G nebo G-Ci_₆alkyl, kde G je vybrán z thiazolyl, imidazoyl, oxazolyl, oxadiazolyl, dioxazolyl, pyrazolyl, pyrazinyl, imidazolinonyl, chinolinyl, isochinolinyl, indolyl, pyridazinyl, pyridinyl, pyrrolyl, pyranyl, pyrimidinyl, furanyl, triazolyl, tetrazolyl, benzofuranyl, isoxazolyl, isothiazolyl, benzoxazolyl, thiofenyl, thiadiazolyl, tetrahydrofurofuranyl, benzothiofenyl, karbazoyl, indolizinyl, triazinyl, tetrahydropyranofuranyl, imidazolonyl, oxazolonyl, chinoxalinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, thiamorfolinyl, pyrazinyl, thienyl, tetrahydrochinolinyl, tetrahydroisochinolinyl, β-karbolinyl, dioxanyl, dithianyl, oxolanyl, dioxolanyl, tetrahydrothifenyl, tetrahydropyranyl, tetrahydropyranyl; kde G je dle volby fušován s benzenem; kde G je dle volby dále substituován na jednom nebo více členech kruhu; výhodně je G vybrán z thiazolyl, imidazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, pyrazolyl, pyridinyl, dle volby substituován na jednom nebo více členech kruhu.

Vhodnou skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny vzorce (I), kde R₂ je vodík; R3 je alkylaryl; a R₄ je C₁_₄alkyl; zejména, R₂ je vodík; R₃ je methylaryl; a R₄ je isobutyl.

Vhodnou skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny vzorce (I) jako sůl, kde sůl je vybrána z trifluoracetátu, fumarátu, chloracetátu a methansulfonátu.

• · · · • · · · · ··· ····· • · · · • · · ·

Zajímavou skupinou sloučenin jsou ty sloučeniny vzorce (I), které mají násobnou rezistenci, stanovenou podle způsobů zde popsaných, v rozmezí od 0,01 do 100 proti druhům HIV, které mají alespoň jednu mutaci v HIV protease ve srovnání se sekvencí divokého typu (např. M38432, K03455, gi 327742) v pozici, vybrané z 10, 71 a 84; zejména jsou v HIV protease přítomny alespoň dvě mutace, vybrané z 10, 71 a 84; zejména sloučeniny mají násobnou rezistenci v rozmezí 0,1 až 100, zejména v rozmezí 0,1 až 50, vhodně v rozmezí 0,2 až 35. Zajímavou skupinou sloučenin jsou sloučeniny č. 1-8, 10, 12-13, 18-21, 23-24, 3437, 39, 42-50, 53, 56, 58-59, jak je uvedeno v předkládaném vynálezu.

Vhodnou skupinou sloučenin jsou sloučeniny č. 1-3, 5-8, 18, 21, 23, 35, 46, 48-50, 53, 59 a 61, jak je uvedeno v předkládaném vynálezu.

Vynález také zahrnuje farmaceutickou směs ve formě pevné disperze, zahrnující (a) sloučeninu, jak je nárokováno v jakémkoliv patentovém nároku 1 až 10, (b) jeden nebo více farmaceuticky přijatelných, ve vodě rozpustných polymerů. Zejména je sloučenina vybrána ze sloučenin č. 1-3, 5-8, 18, 21, 23, 35, 46, 48-50, 53, 59 a 61.

Výhodně ve vodě rozpustný polymer zahrnuje hydroxypropylmethylcelulosu, polyvinylpyrrolidonový kopolymer s vinylacetátem (PVP-VA).

Sloučeniny, které mají zajímavé farmakokinetické vlastnosti , jsou ty sloučeniny vzorce (I), které obsahují alespoň jeden substituent, nezávisle vybraný z thiazolu, imidazolu a pyridinu.

Sloučeniny vzorce (I) mohou být obecně připraveny použitím postupů, analogických těm postupům, jenž jsou popsány v WO 95/06030, WO 96/22287, WO 96/28418, WO 96/28463, WO 96/28464,

WO 96/28465 a WO 97/18205.

Níže jsou popsány konkrétní reakční postupy pro vytvoření předkládaných sloučenin. V přípravách popsaných níže, mohou být reakční produkty izolovány z média a pokud je to nutné, mohou být dále purifikovány podle způsobů obecně známých v oboru, takovými, jako například extrakce, krystalizace, tríturace a chromatografie.

Schéma A

2-amino-6-chlorsulfonylbenzoxazolový derivát (meziprodukt a-2) byl připraven podle postupu, popsaného v EP-A-0,445,926. Meziprodukty a-4 byly připraveny reakcí meziproduktu a-3, připraveného podle postupu popsaného v WO 97/18205 a také znázorněného na schématu B, s meziproduktem a-2, v reakčně inertním rozpouštědle, takovém, jako dichlormethan a v přítomnosti takové báze, jako triethylamin a při nízké teplotě, například při 0 °C. Skupina boc v meziproduktu a-3 je chránící terc-butyloxykarbonylová skupina. Může být výhodně nahrazena jinou vhodnou chránící skupinou, takovou, jako ftalimido nebo ♦ · * «φ · φ φ · φφφ

ΦΦΦΦ 9 9 · φ · · · • · · · Φ 9 9 9 9999

9999·· ·9 9 9 99 9 benzyloxykarbonyl. Meziprodukty a-4 mohou být odchráněny použitím takové kyseliny, jako chlorovodíková kyselina v isopropanolu nebo trifluoroctové kyseliny, v závislosti na povaze aminoskupiny v pozici 2 benzoxazolu, ve vhodném rozpouštědle, takovém, jako směs ethanolu a dioxanu, čímž se připraví meziprodukt a-5. Řečený meziprodukt a-5 může dále reagovat s meziproduktem vzorce Ri-L-(odstupující skupina) v přítomnosti takové báze, jako triethylamin (pro alkoholy za dle volby v přítomnosti 1—(3— kyseliny (HOBT) (pro vytvoření karbamátu) a dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu chlorovodíkové (EDC) a 1-hydroxybenzotriazolu karboxylové kyseliny za vytvoření amidu) nebo v alkoholu takovém, jako terc-butanol a ve vhodném rozpouštědle, takovém, jako dichlormethan; za vytvoření meziproduktů a-6. Meziprodukty vzorce Ri-C(=O)-OH jsou zejména vhodné pro další reakcí s meziproduktem a-5.

Výhodný způsob přípravy sloučenin vzorce (I), kde R₅ a Ré jsou vodík, může být připraven postupem, analogickým postupu, popsanému ve schématu A a kde jeden R5 nebo Rg je nahrazen vhodnou chránící skupinou, takovou, jako například, acetylová nebo alkyloxykarbonylová skupina. V takovém případě, může být odchránění provedeno současně s odchránšním dusíkového atomu na levé straně molekuly.

Celá řada meziproduktů a výchozích materiálů použitých v následujících přípravách jsou známé sloučeniny, zatímco jiné mohou být připraveny podle v oboru známých metodologií přípravy řečených nebo podobných sloučenin.

Meziprodukt b-2, odpovídající meziproduktu a-3 ve schématu A, může být připraven přídavkem aminu vzorce H2N-R4 k meziproduktu b-1 ve vhodném rozpouštědle, takovém, jako isopropanol.

Ve schématu B jsou enantiomericky čisté sloučeniny vzorce b-2 získány pouze tehdy, je-li b-1 enantiomericky čistá. Je-li b-1 směs stereoisomerů, potom b-2 bude také sestávat ze směsi stereoisomerů.

Jeden konkrétní příklad přípravu meziproduktů vzorce Ri-L(odstupující skupina), jak je použit ve schématu A, je znázorněn ve schématu C.

Schéma C

Sloučeniny vzorce (I) mohou být také přeměněny na odpovídající formy N-oxidu, podle postupů známých v oboru pro přeměnu trivalentního dusíku na jeho N-oxidovou formu. Řečená N-oxidační reakce může být obecně provedena zreagováním výchozího materiálu vzorce (I) s příslušným organickým nebo anorganickým peroxidem. Příslušné anorganické peroxidy zahrnují například, peroxid vodíku, peroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin,, např. peroxid sodný, peroxid draselný; příslušné organické peroxidy mohou zahrnovat peroxokyseliny, • · · · • · · « • 9 · · · · 9 · 9

9 9 9 9 9 9 9999

9 · 9 9 999 9999

9 9999 999

999999 99 9 9 99 9 takové, jako například, peroxobenzoová kyselina nebo halo substituovaná peroxobenzoová kyselina, např. 3-chlorperoxobenzoová kyselina, peroxoalkanové kyseliny, např. peroxooctová kyselina, alkylhydroperoxidy, např. tercbutylhydroperoxid. Vhodná rozpouštědla jsou například, voda, nižší alkanoly, např. ethanol a podobné, uhlovodíky, např. toluen, ketony, např. 2-butanon, halogenované uhlovodíky, např. dichlormethan a směsi takových rozpouštědel.

Předkládané sloučeniny mohou bý tedy použity v živočiších, výhodně v savcích a obzvláště v lidech jako farmaceutika jako taková, ve vzájemných směsích nebo ve formě farmaceutických přípravků.

Kromě toho, předkládaný vynález souvisí s farmaceutickými přípravky, které jako aktivní části obsahují účinnou dávku alespoň jedné ze sloučenin vzorce (I) kromě běžných farmaceuticky neškodných excipientních a pomocných látek. Farmaceutické přípravky normálně obsahují 0,1 až 90% váhových sloučeniny vzorce (I). Farmaceutické přípravky mohou být připraveny způsobem známým tomu, kdo je orientován v oboru. Za tímto účelem je alespoň jedna ze sloučenin vzorce (I), společně s jednou nebo více pevných nebo kapalných farmaceutických excipientních anebo pomocných látek, pokud je to požadováno, v kombinaci s dalšími farmaceutickými aktivními sloučeninami, převedena do vhodné podávači formy nebo dávkovači formy, které mohou být poté použity jako farmaceutikum v humánní medicíně nebo veterinární medicíně.

Farmaceutika, která obsahují sloučeninu podle vynálezu mohou být podávána orálně, parenterálně, např. intravenózně, rektálně, inhalací nebo topikálně, přednostní podávání je závislé na individuálním případu, např. na konktétním průběhu poruchy, která má být léčena. Orální podávání je přednostní.

• · · ·

Osobě orientované v oboru je známo, na základě jejích odborných zkušeností s pomocnými látkami, které z nich jsou vhodné pro žádoucí farmaceutické složení užitečná činidla tvořící gel, tablet a další nosiče aktivních látek, antioxídanty, s disperzními účinky, emulgátory, látky proti pěnění, upravující chuť, konzervačbní látky, solubilizátory, činidla pro dosažení skladovacího účinku, pufrové látky nebo barviva.

Kromě rozpouštědel jsou také základy čípků, pomocné látky látky látky

Díky jejich výhodným farmakologickým vlastnostem, obzvláště jejich aktivitě proti HIV proteásovým enzymům, reziztentním proti více lékům, jsou sloučeniny předkládaného vynálezu užitečné při léčbě jednotlivců, infikovaných HIV a pro profylaxi těchto jednotlivců. Obecně mohou být sloučeniny předkládaného vynálezu užitečné při léčbě teplokrevných živočichů infikovaných viry, jejichž existence je zprostředkovaná nebo závislá na proteásovém enzymu. Stavy, kterým může být zabráněno nebo které mohou být léčeny sloučeninami předkládaného vynálezu, zejména stavy spojené s HIV a dalšími patogenními retroviry, zahrnují AIDS, komplex související s AIDS (ARC), progresivní generalizovanou lymfoadenopatií (PGL), způsobená retroviry, stejně jako chronická onemocnění CNS taková, jako například demence a roztroušená skleróza způsobená HIV.

Sloučeniny předkládaného vynálezu nebo jakákoliv jejich podskupina mohou být proto použity jako léky proti shora uvedeným stavům. Řečené použití jako léku nebo způsobu léčby zahrnuje systémové podávání HlV-infikovaným subjektům množství účinné pro potlačení stavů spojených s HIV a jinými patogenními retroviry, zejména HIV-1. Sloučeniny předkládaného vynálezu mohou být tedy použity ve výrobě léku, užitečného pro léčbu stavů, spojených s HIV a jinými patogenními retroviry, zejména ···· · * · · · · ·· · • · · · · * · • · · 9 9 · 9 · 9 · ··« · · · · · · 9 9

9 9 9 9 9 9 9

9999 99 9 9 99 9 léků užitečných pro léčbu pacientů infikovaných virem HIV, rezistentním k více lékům.

V přednostní formě, souvisí vynález s použitím sloučenin vzorce (I) nebo jejich jakékoliv podskupiny ve výrobě léku pro léčbu nebo potlačení infekce nebo onemocnění, spojených s retrovirem, rezistentním k více lékům, v savci, zejména s HIV-1 infekcí. Vynález tedy také souvisí se způsobem léčby retrovirové infekce nebo onemocněním spojeným s infekcí retrovirem, rezistentním k více lékům, který zahrnuje podávání savci, který to potřebuje, účinného množství sloučeniny vzorce (I) nebo její podskupiny.

V další přednostní formě souvisí předkládaný vynález s použitím vzorce (I) nebo jeho jakékoliv podskupiny ve výrobě léku pro inhibování proteasy retroviru, rezistentního k více lékům, u savce, infikovaného řečeným retrovirem, zejména HIV-1 retrovirem.

V další přednostní formě souvisí předkládaný vynález s použitím vzorce (I) nebo jeho jakékoliv podskupiny ve výrobě léku pro inhibování replikace retroviru, rezistentního k více lékům, zejména replikace HIV-1.

Sloučeniny předkládaného vynálezu mohou také najít použití v inhibování ex vivo vzorků, obsahujících HIV nebo těch, u kterých se předpokládá, že byly vystaveny HIV. Z tohoto důvodu mohou být předkládané sloučeniny použity pro inhibici HIV, přítomného ve vzorku tělní tekutiny, který obsahuje nebo je podezdřelý, že obsahuje nebo byl vystaven HIV.

Jako léku může být také použita kombinace antiretrovirové sloučeniny a sloučeniny předkládaného vynálezu. Předkládaný vynález tedy také souvisí s produktem, obsahujícím (a) • Φ ·Φ φ Φ· φ

Φ φ φφφ φφφφ φ φ sloučeninu předkládaného vynálezu a (b) další antiretrovirovou sloučeninu, jako kombinovaný přípravek pro simultánní, oddělené nebo následné použití při léčbě retrovírových infekcí, zejména při léčbě infekcí retroviry s rezistencí k více lékům. Pro potlačení nebo léčbu HIV infekcí nebo infekce a onemocnění spojených s infekcemi HIV, takovými jako Syndrom získané imunitní nedostatečnosti (AIDS) nebo komplexu spojeného s AIDS (ARC), mohou být tedy sloučeniny tohoto vynálezu spolupodávány v kombinaci s inhibitory, například inhibitory vazby takovými, jako například, dextransulfát, suramin, polyaniony, rozpustnými CD4, PRO-542, BMS-806; fúzními inhibitory, takovými, jako například, T20, T1249, 5-helix, D-peptid ADS-J1; inhibitory vázající ko-receptor, takovými, jako například, AMD 3100, AMD3465, AMD7049, AMD3451 (Bicyklams), TAK 779; SHC-C (SCH351125), SHC-D, inhibitory PRO-140RT takovými, jako například, foscarnet a proléky; nukleosidové inhibitory RT, takovými, jako například, AZT, 3TC, DDC, DDI, D4T, Abacavir, FTC, DAPD, dOTC, DPC 817; nukleotidové inhibitory RT, takovými, jako například, PMEA, PMPA, tenofovir; NNRTI, například, nevirapin, delavirdin, efavirenz, (tivirapin), lovirid, TMC-125, dapivirin, MKC-442, UC 781, UC 782, Capravirin, DPC 961, DPC963, DPC082, DPC083, calanolid A, SJ-1366, TSAO, 4-deaminované TSAO, MV150, MV026048; inhibitory RNAsy H, takové, jako například, SP1093V, PD126338; inhibitory TAT, takové, jako například, RO-5-3335, K12, K37; inhibitory integrasy, takové, jako například, L 708906, L 731988, S-1360; inhibitory proteasy takové, jako například, amprenavir a prolék GW908, ritonavir, nelfinavir, saquinavir, indinavir, lopinavir, palinavir, BMS 186316, atazanavir, DPC 681, DPC 684, tipranavir, AG1776, mozenavir, GC3333, KNI-413, KNI-272, L754394, L756425, LG-71350, PD161374, PD173606, PD177298, PD178390, PD178392, PNU 140135, TMC114, kyselina maslinová, U-140690; inhibitory glykosylace takové, jako například, takovými, jako 8 a 9-C1 TIBO ·

4·

·· · • · · • 4 · · • 4 4 4 4 4 • 4 ·

4 castanospermin, deoxynoj irimycin.

Kombinace může v některých případech poskytnout synergický účinek, čímž může být zabráněno, podstatně snížena nebo zcela odstraněna virová infektivita a s ní spojené symptomy.

Sloučeniny předkládaného vynálezu mohou být také podávány v kombinaci s imunomodulátory (např. bropirimin, protilátka proti lidskému alfa interferonu, IL-2, methionin enkefalin, interferon alfa, HE-2000 a naltrexon) s antibiotiky (např. pentamidinisothiorát), s cytokiny (např. Th2), s modulátory cytokinů, chemokinů nebo jejich receptorů (např. CCR5) nebo hormonů (např. růstový hormon) pro zlepšení průběhu, potlačení nebo odstranění HIV infekce a jejích symptomů. Taková kombinační terapie různých složení může být podávána současně, odděleně nebo následně. Taková kombinace může být alternativně podávána jako jedno složení, kde aktivní složky jsou ze složení uvolňovány současně nebo odděleně.

Sloučeniny předkládaného vynálezu mohou být také podávány v kombinaci s modulátory metabolismu po aplikaci léku jednotlivci. Tyto modulátory zahrnují sloučeniny, které interferují s metabolismem cytochromů, takových, jako cytochrom P 450. Je známo, že existuje několik isoenzymů cytochromů P 450, jedním z nich je cytochromů P 450 3A4. Příkladem modulátoru metabolismu přes cytochrom P 450 je Ritonavir. Taková kombinační terapie různých složení může být podávána současně, odděleně nebo následně. Taková kombinace může být alternativně podávána jako jedno složení, kde aktivní složky jsou ze složení uvolňovány současně nebo odděleně. Takový modulátor může být podáván ve stejném nebo odlišném poměru jako sloučenina předkládaného vynálezu. Výhodně je váhový poměr takového modulátoru vis-á-vis sloučeniny předkládaného vynálezu (modulátor:sloučenina předkládaného vynálezu) 1:1 nebo nižší, • · φφφφ «Μ φ φ φ φ φ · φ · φ φφφφ φφφ φ φφφ φφφφ φ φφφφ φφ φ φφ ·* φ φ φ výhodněji je tento poměr 1:3 nebo nižší, vhodně je tento poměr 1:10 nebo nižší, vhodněji je tento poměr 1:30 nebo nižší.

Pro podávání orální formou jsou sloučeniny předkládaného vynálezu smíchány s vhodnými přísadami, takovými, jako excipientní látky, stabilizátory nebo inertní ředidla a běžnými způsoby jsou převedeny do vhodných podávačích forem, takových, jako tablety, potažené tablety, tvrdé tobolky, vodné, alkoholové nebo olejové roztoky. Příklady vhodných inertních nosičů jsou arabská guma, oxid hořečnatý, uhličitan hořečnatý, fosforečnan draselný, laktosa, glukosa nebo škrob, zejména kukuřičný škrob. V tomto případě může být přípravek připraven buď jako suchý nebo vlhký prášek. Vhodné olejové excipientní látky nebo rozpouštědla jsou rostlinné nebo živočišné oleje, takové jako slunečnicový olej nebo olej z tresčích jater. Vhodná rozpouštědla pro vodné nebo alkoholové roztoky jsou voda, ethanol, cukerné roztoky nebo jejich směsi. Polyethylenglykoly a polypropylenglykoly jsou také užitečné jako další pomocné látky pro další podávači formy.

Je-li to požadováno, jsou pro subkutánní nebo intravenózní podávání aktivní sloučeniny převedeny do roztoku, suspenze nebo emulze s látkami, běžně používanými jako rozpouštědla, emulgátory nebo další pomocné látky. Sloučeniny vzorce (I) mohou být také lyof ilizovány a získaný lyofilizát může být použit například pro výrobu injekcí nebo infuzních přípravků. Vhodná rozpouštědla jsou například voda, fyziologický roztok nebo alkoholy, např. ethanol, propanol, glycerol, kromě toho také cukerné roztoky, takové, jako glukosové nebo manitolové roztoky nebo alternativně směsi různých zmíněných rozpouštědel.

Vhodné farmaceutické složení pro podávání ve formě aerosolů nebo sprejů jsou například roztoky, suspenze nebo emulze sloučenin vzorce (I) nebo jejich fyziologicky tolerovatelné

Φ· φφφφ φφ φ · φ φ • «φφφ • φ « φφφφφ • ΦΦΦ φφ φφ φ soli ve farmaceuticky přijatelném rozpouštědle, takovém, jako ethanol nebo voda nebo směs takových rozpouštědel. Je-li to nutné, může složeni také obsahovat další jiné farmaceutické pomocné látky, takové, jako surfaktanty, emulgátory a stabilizátory, stejně jako hnací náplň. Takový přípravek běžně obsahuje aktivní sloučeninu o koncentraci od přibližně 0,1 do 50%, zejména od přibližně 0,3 do 3% váhových.

Za účelem zvýšit rozpustnost anebo stabilitu sloučenin vzorce (I) ve farmaceutických směsích mohou být výhodné použity α-, βnebo γ-cyklodextriny nebo jejich deriváty. Také pomocná rozpouštědla, taková, jako alkoholy, mohou zlepšit rozpustnost anebo stabilitu sloučenin vzorce (I) ve farmaceutických směsích. V přípravě vodných směsí je zřejmě vhodnější přídavek solí sloučenin předmětu, kvůli jejich zvýšené rozpustnosti ve vodě.

Vhodné cyklodextriny jsou α-, β- nebo γ-cyklodextriny (CD) nebo ethery a jejich smíchané ethery, kde jeden nebo více hydroxyskupin anhydroglukosových jednotek cyklodextřinu jsou substituované Ci-6alkylem, zejména methylem, ethylem nebo isopropylem, např. náhodně methylovaným β-CD; hydroxy Ci_ ₆alkylem, zejména hydroxyethylem, hydroxypropylem nebo hydroxybutylem; karboxyCi_₆alkylem, zejména karboxymethylem nebo karboxyethylem; Ci_6alkylkarbonylem, zejména acetylem; Ci_ ₆alkyloxykarbonylCi-₆alkylem nebo karboxyCi-₆alkyloxyCi_ ₆alkýlem, zejména karboxymethoxypropylem nebo karboxyethoxypropylem; Ci-ealkylkarbonyloxyCi-ealkylem, zejména 2-acetyloxypropylem. Jako komplexační činidla anebo rozpouštědla jsou obzvláště pozoruhodné β-CD, náhodně methylované β-CD, 2,6-dimethyl^-CD, 2-hydroxyethyl^-CD, 2hydroxyethyl-y-CD, 2-hydroxypropyl-y-CD a (2karboxymethoxy) propyl^-CD a zejména 2-hydroxypropyl^-CD (2···· • 99 9 • 9 9 • 9 9

9 9 9

9 99 9

9 9

9

ΗΡ-β-CD).

Termín smíchané ethery označuje cyklodextrinové deriváty, kde alespoň dvě cyklodextrinové hydroxy skupiny jsou etherifikovány různými skupinami, takovými, jako například, hydroxypropyl a hydroxyethyl.

Zajímavý způsob vytvoření předkládaných sloučenin v kombinaci s cyklodextrinem nebo jeho derivátem byl popsán v EP-A-721,331. Ačkoliv v něm popsané směsi jsou s protiplísňovými aktivními složkami, jsou tyto stejně zajímavé pro vytvoření sloučenin předkládaného vynálezu. Směsi popsané v EP-A-721,331 jsou obzvláště vhodné pro orální podávání a zahrnují protiplísňové činidlo jako aktivní složku, dostatečné množství cyklodextrinu nebo jeho derivátu jako solubilizátoru, vodné kyselé médium jako objemný kapalný nosič a alkoholové pomocné rozpouštědlo, což značně zjednodušuje přípravu směsi. Řečené směsi mohou také být přijatelnější přídavkem farmaceuticky přijatelných sladidel anebo ochucovadel.

Další vhodné způsoby pro zvýšení rozpustnosti sloučenin předkládaného vynálezu ve farmaceutických směsích jsou popsány v WO-94/05263, WO/9842318, EP-A~499,299 a WO 97/44014, z nichž všechny jsou zde vloženy citací.

Předkládané sloučeniny mohou obzvláště vytvářet farmaceutickou směs, zahrnující terapeuticky účinné množství částic, obsahujících pevnou disperzi, která zahrnuje (a) sloučeninu vzorce (I) a (b) jeden nebo více farmaceuticky přijatelných, ve vodě rozpustných polymerů.

Termín pevná disperze definuje systém v pevném stavu (jako opak ke kapalnému nebo plynnému stavu), zahrnující alespoň dvě složky, kde jedna složka je víceméně dispergována rovnoměrně

99 · 9

9 9 · · · 9 9 9 • · · · 9 9 · 9 9*9 • 9 9 9 9 999 9999 9 99999999

Jo 999 999 99 99 99 9 v další složce nebo složkách. Je-li řečená disperze složek taková, že tento systém je chemicky a fyzikálně jednotný nebo homogenní nebo se skládá z jedné fáze, jak je definováno v termodynamice, taková pevná disperze je označena jako pevný roztok. Pevné roztoky jsou přednostní fyzikální systémy, protože v nich obsažené složky jsou obvykle snadno biologicky dostupné organismům, kterým jsou podávány.

Termín pevná disperze také zahrnuje disperze, které jsou méně homogenní než pevné roztoky. Takové disperze nejsou chemicky ani fyzikálně uniformní nebo zahrnují více než jednu fázi.

Ve vodě rozpustný polymer v částicích je vhodně polymer, který má zdánlivou viskozitu 1 až 100 mPa, když je rozpuštěn v 2% vodném roztoku při teplotě roztoku 20°C.

Přednostní, ve vodě rozpustné polymery, jsou hydroxypropylmethylcelulosy nebo HPMC. HPMC, které mají methoxy stupeň substituce od přibližně 0,8 do přibližně 2,5 a hydroxypropyl molární substituci od přibližně 0,05 do přibližně 3,0, jsou obecně ve vodě rozpustné. Methoxy stupeň substituce označuje průměrný počet přítomných methyletherových skupin na anhydroglukosovou jednotku molekuly celulosy. Hydroxypropyl molární substituce označuje průměrný počet molů propylenoxidu, který reagoval s každou jednotkou anhydroglukosové molekuly celulosy.

Částice, jak jsou zde definovány výše, mohou být připraveny za prvé přípravou pevné disperze složek a poté dle volby rozmělněním nebo rozemletím této disperze. Pro přípravu pevných disperzí existují různé techniky, včetně extruze tavením, sprejové sušení a odpařování roztoku, přičemž extruze tavením je přednostní.

• *··· ·· ···· »· · ·· · ·· ···· • ··· « · · « ·· · • ··· * · · · ···· · ♦·······

J / ··· ··· *· ·* ·· ·

Dále může být výhodné, vytvořit předkládané sloučeniny ve formě nanočástic, které mají na svém povrchu adsorbovaný povrchový modofikátor, v množství, které je dostatečné pro udržení účinné průměrné velikosti částic méně než 1000 nm. Má se za to, že užitečné povrchové modifikátory zahrnují ty, které fyzicky adherují k povrchu antiretrovirového činidla, ale k antiretrovirovému činidlu se neváží chemicky.

Vhodné povrchové modifikátory mohou být výhodně vybrány ze známých organických a anorganických farmaceutických excipientních látek. Takové excipientní látky zahrnují různé polymery, oligomery o nízké molekulové hmotnosti, přírodní produkty a surfaktanty. Přednostní povrchové modifikátory zahrnují neiontové a aniontové surfaktanty.

Další zajímavý způsob vytvoření předkládaných sloučenin zahrnuje farmaceutickou směs, kde jsou předkládané sloučeniny vloženy v hydrofilních polymerech a aplikováním této směsi, jako potahového filmu, na mnoho malých kuliček, čímž se získá směs s dobrou biodostupností, která může být výhodně vyrobena a která je vhodná pro přípravu farmaceutických dávkovačích forem pro orální podávání.

Řečené kuličky zahrnují (a) centrální, kulaté nebo sférické jádro, (b) potahovací film hydrofilního polymeru a antiretrovirového činidla a (c) ochrannou potahovací vrstvu polymeru.

Materiály, vhodné pro použití jako jádra v kuličkách, jsou rozmanité, za podmínky, že řečené materiály jsou farmaceuticky přijatelné a mají příslušné rozměry a pevnost. Příklady takových materiálů jsou polymery, anorganické látky, organické látky a sacharidy a jejich deriváty.

···· ·* ···· ·· <

9 9 9 9 9 9 9

999 9 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 999 9999

QQ · ···*····

999 999 99 99 99 9

Způsob podávání může záviset na stavu subjektu, dalších podávaných lécích a podobné.

Další aspekt předkládaného vynálezu zahrnuje kit nebo obal, obsahující sloučeninu vzorce (I) v množství, účinném pro použití jako standardu nebo činidla při testu nebo stanovení pro zjištění schopnosti silných farmaceutik inhibovat HIV proteasu, růst HIV nebo oboje. Tento aspekt vynálezu může nalézt svoje použití ve farmaceutických výzkumných programech.

Sloučeniny předkládaného vynálezu mohou být použity v testech monitorování fenotypické rezistence, takových, jako jsou známé rekombinantní testy, v klinickém řízení onemocnění s vyvinutou rezistencí, takových, jako HIV. Obzvláště užitečný systém monitorování rezistence je rekombinantní test, známý jako Antivirogram™. Antivirogram™ je vysoce automatizovaný, vysoce výkonný rekombinantní test druhé generace, který může měřit citlivost, zejména virovou citlivost k sloučeninám předkládaného vynálezu. (Hertogs K, de Bethune MP, Miller V et al. Ántimicrob Agents Chemother, 1998; 42(2):269-276, vložené zde odkazem).

Je zajímavé, že sloučeniny předkládaného vynálezu mohou zahrnovat chemicky reaktivní části, schopné vytvoření kovalentních vazeb s lokalizovanými místy tak, že řečená sloučenina zvýší retenci v tkáni a poločasy rozpadu. Termín „chemicky reaktivní skupina, jak je zde použit, označuje chemické skupiny schopné vytvoření kovalentní vazby. Reaktivní skupiny budou obecně stabilní ve vodném prostředí a budou obvykle karboxy, fosforyl nebo vhodná acylová skupina, buď jako ester nebo směsný anhydrid nebo imidát nebo maleimidát, čímž jsou schopné vytvořit kovalentní vazbu s takovými skupinami, jako amino skupina, hydroxy nebo thiol na cílovém místě, například na krevních složkách, takových, jako albumin.

···· ·« ···· ·« 9

9 9 9 9 9 9 9

999 · · 9 · ···

9 9 9 9 9 9 9 9 9999 · 9·····«· jy 9·· ··· ·· 99 99 9

Sloučeniny předkládaného vynálezu mohou být také připojeny k maleimidu nebo jeho derivátům za vytvořené konjugátů.

Podávači dávka předkládaných sloučenin nebo jejich fyziologicky tolerovatelné(ých) soli(i) závisí na individuálním případu a, jak je běžné, je přizpůsobena stavům jednotlivého případu, za účelem dosáhnout optimálního účinku. Je tedy závislá, samozřejmě, na frekvenci podávání a na síle a trvání působení použitých sloučenin v každém případě pro terapii nebo profylaxi, ale také na povaze a vážnosti infekce a symptomů a na pohlaví, věku, váze a jednotlivé odezvě člověka nebo živočicha, který je léčen a na tom, zda terapie je akutní nebo profylaktická. Běžně je denní dávka sloučeniny vzorce (I) v případu podávání pacientu, vážícího přibližně 75 kg, 1 mg až 3g, vhodně 1 mg až 1 g, výhodně 3 mg až 0,5 g, výhodněji 5 mg až 300 mg. Dávka může být podávána ve formě jednotlivé dávky nebo může být rozdělena do několika, např. dvou, tří nebo čtyř jednotlivých dávek.

Experimentální část

Příklad 1: Příprava sloučeniny 3

Ke směsi 300 mg 5-hydroxymethylthiazolu a 789 mg triethylaminu v dichlormethanu bylo přidáno 735 mg DSC (W,N^řdisukcinimidylkarbonát). Po 6 hodinovém míchání při laboratorní teplotě byla organická fáze promyta roztokem saturovaného hydrogenuhličitanu sodného. Po vysušení přes MgSOí, bylo rozpouštědlo filtrováno, poté bylo přidáno 525 mg triethylaminu a 1,1 g meziproduktu a-5 [R₂, Rs a R6 jsou vodík a R₄ -CH₂-CH (CH₃) ₂] Po míchání přes noc bylo rozpouštědlo odpařeno za vakua. Purifikace kolonovou chromatografíi poskytla 800 mg sloučeniny 3.

Příklad 2; Příprava sloučeniny 5

Směs 1 g meziproduktu a-5 [R₂, R5 a R₆ jsou vodík a R₄ = -CH₂40 • ···· ·· · • ··· ·· ···· ··· ··· ·· ·· ·

· · · • · · · • · 9 9 999 9

9 9 9

9

CH(CH₃)₂], 78 mg HOBT (hydroxybenztriazol) , 488 mg EDC a 416 mg 2-(2, β-dimethylfenoxy)octové kyseliny ve 120 ml dichlormethanu byla míchána přes noc při laboratorní teplotě. Reakční směs byla poté promyta 5% HCl, roztokem nasyceného NaHCO3 a solankou. Organická vrstva byla oddělena, vysušena a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl purifikován kolonovou chromatografií. Bylo získáno 1,3 g sloučeniny 5 s výtěžkem 98%.

Příklad 3: Příprava sloučeniny 7

Ke směsi 259 mg meziproduktu a-5 [R₂, R5 a R₆ jsou vodík a R₄ = CH2-CH(CH3) 2] a 60 mg triethylaminu v dichlormethanu bylo přidáno 163 mg 1-[.[[[ (3R, 3aS, 6aR)-hexahydrofuro [23-b] furan-3yl]oxy]karbonyl]oxy]-2,5-pyrrolidin-dionu (popsaný v W09967417). Tato směs byla míchána při laboratorní teplotě po 12 hodin. Po odpaření dichlormethanu za sníženého tlaku byl surový produkt purifikován na oxidu křemičitém, za zisku 340 mg sloučeniny 7 (96%).

Příklad 4: Příprava sloučeniny 8 a solí

a) Ke směsi 289 mg meziproduktu a-5 [R₂, R5 a Rg jsou vodík a R₄ = -CH₂-CH (CH3) ₂] a 70 mg triethylaminu v dichloromethanu bylo přidáno 176 mg l-[[[[(3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro[2,3-b]furan-3yl]oxy]karbonyl]oxy]-2,5-pyrrolidin-dionu (popsaný v W09967417). Tato směs byla míchána při laboratorní teplotě po 12 hodin. Po odpaření dichlormethanu za sníženého tlaku byl surový produkt purifikován na oxidu křemičitém, za zisku 343 mg sloučeniny 8 (94%).

b) 1 g sloučeniny 8 byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu za zahřívání. Bylo přidáno 160 mg methansulfonové kyseliny v tetrahydrofuranu. Po 5 minutách byla pozorována precipitace. Po 30 mimutovém míchání a. ochlazení na laboratorní teplotu byl precipitát filtrován. Sušení za sníženého tlaku poskytlo 889 mg sloučeniny 48 (77%) .

·· ····

Chloridová sůl (sloučenina 49) a fumarátová sůl (sloučenina 50) byly připraveny analogickým způsobem.

Příklad 5: Příprava sloučeniny 45

a) Směs 1,7 g 4-nitropyridin-3,5-lutidin N-oxidu (připraveného, jak je popsáno v WO 99/10326 nebo EP 0103 553 Al) , 2,1 g ethylglykolátu a 1,4 g uhličitanu draselného byla zahřívána při 60°po 4 hodiny (h). Tento surový materiál byl přímo purifikován kolonovou chromatografií, za zisku 1,8 g (80%) ethyl3,5dimethyl-pyridin-N-oxid-4-oxy-acetátu. Tato sloučenina byla míchána po jednu hodinu ve 20 ml ethanol/voda 1/1 a 1,4 g uhličitanu draselného. Byla vytvořena pevná látka a byla odfiltrována, za zisku 1,5 g (95%) 2,4-dimethyl-pyridin-N-oxid3-oxy-acetátu (viz schéma C).

b) Směs 0,43 g meziproduktu a-5 [R₂, R5 a R₆ jsou vodík a R₄ = CH2-CH (CH₃) ₂] , 50 mg HOBT (hydroxybenztriazol) , 197 mg EDC a 197 mg 3,5-dimethyl-pyridin-N-oxid~4-oxy-acetátu v 10 ml N,N'dimethylformamidu, byla míchána přes noc při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo bylo odpařeno, poté promyto 5% HCI, saturovaným roztokem NaHCO₃ a solankou. Organická vrstva byla oddělena, vysušena a odpařena. Zbytek byl purifikován kolonovou chromatografií, za zisku 300 mg sloučeniny 45 (50%) .

Příklad 6: Příprava sloučeniny 46

Směs 250 mg sloučeniny 45, 250 mg hydroxidu paladnatého a 1 g mravenčanu amonného v 10 ml methanolu byla míchána přes noc za refluxu. Tento surový produkt byl filtrován na decalitu, filtrát byl odpařen a purifikován kolonovou chromatografií, za zisku 72 mg (28%) sloučeniny 46.

• ·

Směs 2,5 g 2-amínofenolu (7-1) a 20 ml ethylacetátu byla zahřáta na 45°C. Ke směsi bylo přidáno 3 g bromkyanu. Směs byla míchána při 45-50°C po 12 hodin. Po ochlazení na laboratorní teplotu, byl přidán 1,5 g hydroxidu sodného v 15 ml vody. Organická vrstva byla oddělena a promývána solankou do neutrálního pH. Byl přidán toluen (5 ml) a rozpouštědlo bylo odstraněno, za zisku 2,71 g (88%) 2-aminobenzoxazolu (7-2).

7,5 ml chlorosulfonové kyseliny bylo mícháno při laboratorní teplotě pod inertní atmosférou (dusík). Po malých částech bylo přidáno 5 g 2-aminobenzoxazolu (7-2). Během přidávání 7-2 byla teplota udržována mezi 30-60°C. Směs byla zahřívána na 80°C po 2 hodiny. Po kapkách bylo přidáno 5,3 g thionylchloridu, za udržování teploty při 65°C. Tato směs byla míchána po 2 hodiny. Po ochlazení na 0°C bylo přidáno 10 ml ethylacetátu a 10 ml roztoku uhličitanu sodného (IN). Organická vrstva byla oddělena od vodné vrstvy a tato vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem. Spojené organické vrtsvy byly vysušeny přes chlorid vápenátý, za zisku 7,8 g (90%) 2-amino-6chlorsulfonylbenzoxazolu (7-3).

• ·

Příklad 8

Směs 1 g methoxidu sodného a 10 ml toluenu byla míchána při 0°C pod dusíkovou atmosférou. Po kapkách byla přidávána směs

1,9 g methylchloracetátu (8-1) a 1,1 g methylformiátu, za udržování teploty mezi 5-10°C. Tato směs byla míchána po 2 hodiny při 0°C. Po promytí vodou byla organická vrstva vysušena a odpařena za sníženého tlaku, za zisku methylesteru 2-chlor-3oxo-propionové kyseliny (8-2).

Směs 2,4 g methylesteru 2-chlor-3-oxo-propionové kyseliny (82), vody 20 ml a 1,75 g thiomočoviny byla refluxována po 2 hodiny. Směs byla ochlazena na laboratorní teplotu a bylo přidáno 0,25 g noritu a směs byla filtrována. K filtrátu byl přidáván roztok 2,5 N hydroxidu sodného dokud pH nedosáhlo neutrální hodnoty. Filtrace poskytla 1,23 g (44%) methylesteru 2-amino-thiazol-5-karboxylové kyseliny (8-3).

Směs 2,15 g isoamylnitritu a 10 ml dioxanu byla míchána při 80°C pod dusíkovou atmosférou. Po kapkách byl přidán roztok 1,23 g methylesteru 2-aminothiazol-5-karboxylové kyseliny (8-3) ve 20 ml dioxanu. Směs byla refluxována po 2 hodiny. Po ochlazení na laboratorní teplotu bylo přidáno 30 ml ethylacetátu. Směs byla promyta solankou a vysušena a rozpouštědlo bylo vysušeno za sníženého tlaku. Surový produkt je purifikován na oxidu křemičitém, za zisku 0,54 g (48%) methylesteru thiazol 5-karboxylové kyseliny (8-4).

Směs 0,54 g methylesteru thiazol 5-karboxylové kyseliny (8-4) a • · ···· ml tetrahydrofuranu (THF) byla míchána při 0°C pod dusíkovou atmosférou. Po kapkách byla přidána směs 0,16 g lithiumaluminiumhydridu a 5 ml etheru. Po 1 hodině při 0°C byly přidány voda a 20% hydroxid sodný a směs byla míchána po 30 minut (min). Směs byla filtrována přes decalit a rozpouštědlo bylo odstraněno azeotropickou destilací s toluenem, za zisku 0,3 g (69%) thiazol-5-yl-methanolu (8-5).

Příklad 9

9-4

Směs 1,15 g thiazol-5-yl-methanolu (9-1) a 1,2 g triethylaminu (TEA) ve 2 5 ml dichlormethanu (DCM) byla míchána při laboratorní teplotě pod dusíkovou atmosférou. Poté bylo přidáno 2,56 g N,N'-disukcinimidylkarbonátu a výsledná směs byla míchána po 10-15 minut. Roztok byl míchán po další 2 hodiny. Výsledný meziprodukt (9-2) byl přímo použit v následné reakci s aminem (9-3). Místo aminů mohou být také použity jejich soli.

Ke 40 ml dichlormethanu bylo přidáno 2 g triethylaminu a 5 g aminu (9-3) a výsledná směs byla míchána při laboratorní teplotě. Následně byla po kapkách přidána část roztoku obsahujícího 9-2. Reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě po 2 hodiny. Reakční směs byla promyta vodou a poté vysušena, za zisku sloučeniny (9-4).

Následující sloučeniny byly připraveny analogicky, jako jakýkoliv ze shora uvedených příkladů:

Tabulka 1

Sloučeniny (Sl.č) předkládaného vynálezu připravené podle shora popsaných způsobů. Není-li naznačena stereochemie je sloučenina přítomna jako racemická směs.

S1 :č.	Ra	Rb	Sché ma	<S1 'č.	Ra	Rb	Sché ma
I	CX	-nh2	A	33 <D	CíX	-nh2	A
2	Qx	-nh2	A	34	ch, 1 H’c—· nh2	-nh2	A
3 '	f	-nh2	Ex. 9	35	CHa \==N	-nh2	A
4	h2 CT......	-nh2	A	36	CH, CHjjOH	-nh2	A

··»♦ · ·

Γ ' Sl'· Č .	Ra	Rb	o .Jsl· Sche1 „ ma S c ·	Ra	Rb	Sché ma
5	ch3 X?	-nh2	A	37	m^XCH3 kX	-nh2	A
6	CX nh2	•nh2	A	38	CH3	-nhch3	A
7	rO k/	-nh2	A '	39	XV N H	-nh2	A
8	rO, kz	-nhch3	A	40	X'- hoh2c	-nh2	Ex. 9
9 Φ	cx	-nhch3	A	41	ch3 jX k HiHvkk H2	-nh2	A
10 Φ		-nhch3	Ex9	42	ch3 fkvx	-nh2	A
11 φ	cx OH	-nhch3	A	43	ΧΧΓ A B (28%A/72%B)	-nhch3	A
12 Φ	«X nh2	-nhch3	A	44	ckkk VX A B (70%A/30%B)	~nhch3	A
13 Φ	CH3 qY k^CH3	-NHCft	A	45	ch3 Χχχθχ/ [j i H= o/vAc„3 :	-nh2	A
14	Cl Xy	-nhch3	A	46	ch3 A/XX f Hs	-νή2	A

• 4 · · • 4 · 4

444 4 4 4 444 • 444 4 4 4 4 444

4 · 4 4 444 44444

4 4444 44 4

444 ··· 4 4 «· ·· ·

Sl· č.	Ra	Rb	Sché ma	Sl· č.	Ra	Rb	Sché ma
15	w A B (50%A/50%B)	-nhch3	A	47	o. ta	-nh2	A
16	Q-0·	-nhch3	A	48 ©	rO.	-NHCHj	A
17	ch3 Vt	-nhch3	A	49 G>	f.....0	-NHCHj	A
18	CH, Vy	-NHCH3	A	50 ©	tav-	-NHCHj	A
19	CV	-nh2	A	'51	c'v-sx H* xr·'	“NH2	Ex. 9
20 Φ	CV	-nh2	A	53	/V Hz yyv	-nh2 ·	A
21	XX Br^VV^	-nh2	A	54		-nh2	A
22	CH3 tťV\Hj	-nh2	A	55	/X HO*—Λ j HO	-nh2	A
23 ©	CHj py	-nh2	A	56	ch3 o2V^v	-nh2	A
24	ch3 Xyy li HitV-trV	-nh2	A	58	ch3	-nh2	A

<· BBBB

ΒΒ Β Β Β

Β ΒΒΒ Β Β

Β Β Β Β Β

Β Β Β Β Β

Β Β Β Β Β Β ΒΒΒ

SI ;č.	Ra	Rb	Sché ma	SI č.	Ra	Rb	Sché ma
26	ch3 lA,	-nh2	A	59	CH3 úu	-nh2	A
27	HZN N	-nh2	Ex9	60	see top	see top	Ex. 9
32 ©	a>	-nh2	A	6l·		-nh2	A
52	f>v	-N(CH3);	Ex. 9	62	Ku, v-	-N(CH3)2

® trifluoracetátová sůl ® methansulfonátová Sůl <3> chloridová sůl ® fumarátová sůl

• ···· • · · • · ·· • 9 9

9

999 999 ····

Sl. č.	Ra	Schéma syntézy	Sl lč.	Ra	Schéma syntézy
29 ©	Hí L/	Ex. 9 57 1 ©	σ	A
63	h2 σ”	A	64	V ox / £ o o	A
65	CK	Ex. 9	66	íP— o	A
67	X	A

Φ trifluoracetátová sůl

Antivirové analýzi

Sloučeniny předkládaného vynálezu byly testovány pro antivirovou aktivitu v buněčném testu. Test prokazuje, že tyto sloučeniny vykazují silnou anti-HIV aktivitu proti laboratornímu kmenu HIV divokého typu (HIV-1 kmen LAI). Buněčný test byl proveden podle následujícího postupu.

Experimentální způsob buněčného testu:

HIV- nebo kontrolní ne-infikované MT4 buňky byly inkubovány pět dní v přítomnosti různých koncentrací inhibitoru. Na konci inkubační periody byly všechny HlV-infikované buňky zabity replikujícím se virem v kontrolních kulturách za nepřítomnosti jakéhokoliv inhibitoru. Buněčná životaschopnost je měřena měřením koncentrace MTT, žlutého, ve vodě rozpustného tetrazoliového barviva, které je přeměněno na purpurový, ve vodě nerozpustný forraazan, pouze v mitochondriích živých buněk. Po rozpuštění výsledných krystalů formazanu isopropanolem je « · ··« · ·· · ·· · r *·♦ · · · • · · · · · · • · · · · · ··· ··· ·· ·· • · · · * · 9 9 9 9

9 9

9 při 540 nm. Hodnoty přímo zbývajících v kultuře, po monitorována absorbance roztoku odpovídají počtu živých buněk, dokončení pětidenní inkubace. Inhibiční aktivita sloučeniny byla monitorována na buňkách infikovaných virem a byla vyjádřena jako EC₅o a EC₉₀. Tyto hodnoty představují množství sloučeniny, které je potřebné k ochraně 50% (EC50) a 90% (ECg₀) buněk před cytopatogenním účinkem viru. Toxicita sloučeniny byla měřena na kontrolních neinfinovaných buňkách a byla vyjádřena jako CC50, což představuje koncentraci sloučeniny, která je potřebná k 50 % inhibici růstu buněk. Index selektivity (SI) (poměr CC50/EC50) je výrazem selektivity anti-HIV aktivity inhibitoru. Kdykoliv jsou výsledky uvedeny jako např. hodnoty pEC₅₀ nebo pCC₅₀, je výsledek vyjádřen jako negativní logaritmus výsledku, vyjádřeného jako EC₅₀, pro pEC₅₀, nebo CC50 pro pCCsoSI pro testované sloučeniny se pohybuje mezi hodnotami více než 10 až více než 10000.

Antivirové spektrum:

Kvůli zvyšujícímu se výskytu HIV kmenů, rezistentních k lékům, byly testovány předkládané sloučeniny pro jejich účinek proti klinicky izolovaným kmenům HIV, nesoucím několik mutací (Tabulka 2 a 3) . Tyto mutace jsou spojeny s rezistencí k inhibitorům proteasy a vedou k virům, které vykazují různé stupně fenotypické křížové-rezistence v současné době komerčně dostupným lékům, takovým, jako například saquinavir, ritonavir, nelfinavir, indinavir a amprenavir.

·* >··· ···« ·· · to·· · · ···· • *·· ·· · · · · to • ···· ···· ···· • · ···· ·· · ··· toto to ·· ·· ·· *

Tabulka 2 Seznam mutací přítomných v genu proteasy použitých kmenů HIV (A až F).

A	V003I, L010I, V032T, L033M, E035D, S037Y, S037D, M046I, R057R/K, Q058E, L063P, K070T, A071V, I072V, I084V, L089V
B	V003I, L010I, K020R, E035D, M036I, S037N, Q058E, I062V, L063P, A071V, I072M, G073S, V077I, I084V, I085V, L090M
c	V003I, L010I, I015V, L019I, K020M, S037N, R041K, I054V, Q058E, L063P, A071V, I084V, L090M, I093L
D	V003I, L010L/I, I013V, L033I, E035D, M036I, M046L, K055R, R057K, L063P, I066F, A071V, I084V, N088D, L090M
E	V003I, L010I, V011I, A022V, L024I, E035D, MO36I, S037T, R04IK, I054V, I062V, L063P, A071V, I084V
F	L010F, M046I, M071V, I084V

Výsledky:

Jako míra širokého spektra aktivity předkládaných sloučenin, byla stanovena násobná rezistence (FR), definována jako FR = EC₅q (mutantního kmene)/EC₅₀ (HIV-1 kmene LAI). Tabulka 3 ukazuje výsledky antivirového testování ve smyslu násobné rezistence. Jak je vidět v této tabulce jsou předkládané sloučeniny účinné v inhibování širokého spektra mutantních kmenů: sloupec A: hodnota FR vzhledem k mutantu A, Sloupec B: FR vzhledem k mutantu B, Sloupec C: FR vzhledem k mutantu C, Sloupec D: FR vzhledem k mutantu D, Sloupec E: FR vzhledem k mutantu E, Sloupec .F: FR vzhledem k mutantu F. Toxicita (Tox) je vyjádřena jako hodnota pCC50, jak bylo stanoveno s kontrolními neinfikovanými buňkami. Sloupec WT ukazuje hodnotu pEC50 proti kmeni divokého typu HIV-LAI.

• · · · · ·· · · · · • ··· · · · • · · · · ·

Tabulka 3. Výsledky testované toxicity a testované rezistence proti kmeni A a F (vyjádřeno jako FR). ND označuje nestanoveno.

Slouč.č.	A	B	C	D	E	F	Tox	WT
1	17	3,1	2,2	1,9	1,2	21	4	8,12
2	0,27	0,19	0,19	0,17	0,17	1,3	4	7,48
3	3,1	1,3		2,5	1,5	14	4	8,18
4	14	1,7	2,2	9,5	2,5	50	4	7,81 ,
5	2, 3	0,78	. 1, 6	1,7	1,62	8,5	4,26	7,8
6	3,5	0, 62	0, 64	0, 74	0, 68	4,3	4	7,27
7	0,27	0,34	0,22	0,18	0,20	0,51	4	7,7
8	2,1	1,2	0,83	0,71	0,63	1,0	4	8,57
9	79	4,7	4,7	5,4	4,5	115	4	8,11
10	37	13	7,4	16,2	8,3	36	4	7,98
11	87	3,5	3,7	3,5,	2,63	224	4,09	8,03
12	37	5,1	7,2	6,8	4,4	40	4	7,69
13	3,7	0,85	3,7	3,5	2,6	7,1	4,03	7,33
18	10	3,0	3, 8	4,7	3,3	55	4,11	8,46
19	0,2	0,25	0,25	0,17	0,21	0, 63	4,34	6,17
20	0,23	0,30	0,30	0,20	0,25	0,63	4,34	6,25
21	4,7	0,68	0, 74	2,3	0, 60	13,5	4,29	8,10
23	7,4	2,0	9,3	8,9	9,3	35	4	7,06
24	12,3	0,83	0,81	1,0	0,78	62	4,0	7,41
26	72	4,1	8,1	9,1	3,0	170	4	7,23
34	6, 8	1,7	2,2	2,3	2,2	CO	4,1.6	7,02
35	58	13,2	7,2	8,9	8,1	ND	3,74	8,88
36	ND	ND	2,1	ND	2,2	ND .	4,25	5,79
37	10	3,2	8,3	11	4,3	14	4	6, 67
39	ND	ND	2, 6	3,5	4,6	ND	4,5 .	5, 87
42	ND	1,7	1,6	5,5	4,8	ND	4,15	6,28
43	3,3	1,6	0,8	0, 62	0,59	14	4	7,32
44	1, β	1,3	0,93	0,56	0,56	4,9	4	7,36
45	7,9	1,4	1,3	1,5	1,5	17	4	6,23
46	3,2	0,83	2,2	4,0	19	13	4	8,07
47	0, 5	0,48	0,36	0,53	0,23	3,4	4	6,65
48	3,7	0,72	0,45	0, 87	0, 93	19	4	8,8
49	3,2	0,74	0, 63	0, 69	0,71	17	4	8,78
50	3,5	0,72	0,54	0,72	0,76	17	4	8,77
53	4, 6	1,4	1,2	3,1	1,2	13	4	8,14
56	2,6	0,76	1,1	3,8	1,4	6, 6	4,3	7,49

• · · · ·· ·

Slouč. č.	A	B	c	D	E	F	Tox	WT
58	0, 60	0,45	0,46	0,52	0, 44	0,9	<4,49	6,45
59	19	0,87	1,32	4,4	0,98	28	<4,49	8,11
61	83	5,9	2,1	3,2	0,78	214	4,3	7,97

Test prostupnosti Caco-2 pro intestinální absorpci

Prostupnost různých sloučenin je vyhodnocena podle protokolu pro Caco-2 test, jak je popsán v Augustijns et al (Augustijns et al. (1998). Int.J.of Pharm, 166, 45-54), kde Caco-2 buňky, z buněčné pasáže čísel mezi 32 a 45 rostly v 24 jamkové kultivační.misce pro tkáňové buňky po 21 až 25 dnů. Celistvost buněčné monovrstvy je kontrolována měřením transepiteliální elektrické rezistence (TEER). Test je proveden při pH 7,4 a 100 μΜ koncentraci donorové sloučeniny. Vzorky jsou postupně odebírány na receptorové straně pro výpočet kumulativních množství a zjevné permeability.

Rozpustnost ve vodě při různých hodnotách pH

Rovnovážná rozpustnost v simulovaných gastrointestinálních roztocích za termodynamických podmínek je dobrou mírou pro profil rozpustnosti sloučenin v žaludku a různých částí střev. Simulovaná žaludeční šťáva (simulated gastric fluid SGF) (bez pepsinu) je stanovena na pH 1,5. Simulované střevní tekutiny (SIF) (bez žlučových solí) jsou stanoveny na pH 5, pH 6,5, pH 7 a pH 7,5. Experimentální protokol využívá 96 jamkovou mikromisku s rovným dnem, do níž je přidán 1 mg sloučeniny na jamku (zásobní roztok v methanolu) a je odpařen do sucha. Sloučeniny jsou znovu solubilizovány v SGF a SIF a inkubovány přes noc v horizontální třepačce při 37°C. Po filtraci, je koncentrace sloučenin stanovena UV spektrofotometrií.

• · · · • · « ·· · · · · ···· · · · · · · · • ··· · · * · ····· ··· ··· ·· ·· ·· · experimentů, primárně sekundárně v samcích a (CD40%) ve vytvořeny

Orální biodustupnost v kryse a u psa

Orální dostupnost řady vybraných sloučenin je vyhodnocena standardní řadou kinetických v samčích a samičích krysách a samicích psů. Sloučeniny jsou připraveny jako 20 mg/ml roztok nebo suspenze v DMSO, PEG400 nebo v 40% cyklodextinu vodě. Pro většinu experimentů v kryse jsou tři dávkovači skupiny: 1/ jediná intraperitoneální dávka 20 mg/kg použitím DMSO přípravku; 2/ jediná orální dávka 20 mg/kg použitím PEG400 přípravku a 3/ jediná orální dávka 20 mg/kg použitím cyklodextrinového přípravku. U psa je používán pouze orální způsob podávání. Krev je odebírána v pravidelných časových intervalech po dávkování a koncentrace'léku v séru jsou stanovena použitím LC-MS bioanalytického způsobu.

Podpora systémové biodostupnosti

Je známo, že s popsaným typem sloučenin (inhibitorů proteasy) může inhibice metabolických degradačních procesů značně zvýšit systémovou dostupnost pomocí snížení efektu prvního průchodu v játrech a metabolického odstranění z plasmy. Tento podpůrný („boosting) princip může být aplikován v klinické přípravě k farmakologickému působení léku. Tento princip může být také prozkoumán jak v kryse nebo psu pomocí souběžného podávání sloučeniny, která inhibuje metabolické enzymy Cyt-p450. Známými blokátory jsou například ritonavir a ketoconazol. Podání jedné orální dávky ritonviru (RTV) 5 mg/kg v kryse a psu může vést ke značnému zvýšení systémové dostupnosti (vyjádřené zvýšeným AUC) přidané sloučeniny předkládaného vynálezu.

Analýzy vazby proteinu:

Lidské sérové proteiny, jako albumin (HSA) nebo a-1 kyselý glykoprotein (AAG), jsou známé tím, že vážou mnoho léků, což «· · vede k možnému snížení účinnosti těchto sloučenin. Anti-HIV aktivita sloučenin byla měřena v přítomnosti lidského séra, čímž se ohodnotí účinek vazby inhibitorů proteasy k těmto proteinům.

MT4 buňky jsou infikovány HIV-1 LAI o titru (multiplicity of infection MOI) 0,001-0,01 CCID50 (50% infekční dávka buněčné kultury na buňku, CCID50). Po 1 hodinové inkubací byly buňky promyty a umístěny na 96 jamkovou misku, obsahující sériová ředění sloučeniny v přítomnosti 10% FCS (fetální telecí sérum) , 10% FCS + 1 mg/ml AAG (αχ-kyselý glykoprotein) , 10% FCS + 45 mg/ml HSA (lidský sérový albumin) nebo 50% lidské sérum (HS). Po 5 nebo 6 dnech inkubace je vypočítána EC₅o (50% účinná koncentrace v buněčných testech) stanovením buněčné životaschopnosti nebo kvantifikováním hladiny replikace HIV. Buněčná životaschopnost je měřena použitím výše popsaného testu. Do 96 jamkové misky obsahující sériová ředění sloučeniny v přítomnosti 10% FCS nebo 10% FCS+ 1 mg/ml AAG jsou přidány HIV (divoký typ nebo rezistentní kmen) a MT4 buňky do finální koncentrace 200-250 CCIDso/jamka (pro HIV) a 30 000 buněk/jamka (pro MT4 buňky). Po 5 dnech inkubace (37°C, 5% CO₂) je životaschopnost buněk stanovena tetrazolium kolometrickým MTT (3-[4,5-dimethylthíazol-2-yl]-2,5-difenyltetrazolium bromid) způsobem (Pauwels et al. J Virol.Methods 1988, 20, 309-321).

Složení sloučeniny 3

Sloučenina 3 byla rozpuštěna v takovém organickém rozpouštědle jako ethanol, methanol nebo methylenchlorid, výhodně ve směsi ethanolu a methylenchloridu. Takové polymery, jako polyvinylpyrrolidonový kopolymer s vinylacetátem (PVP-VA) nebo hydroxypropylmethylcelulosou (HPMC), typicky 5 mPa, byly rozpuštěny v takových organických rozpouštědlech, jako ethanol, methanol methylenchlorid. Vhodně byl polymer rozpuštěn v ethanolu. Roztoky polymeru a sloučeniny byly smíchány a následně sprejově vysušeny. Poměr sloučenina/polymer byl vybrán • · · · « · ·· z 1/1 až 1/6. Rozmezí meziproduktů jsou 1/1,5 a 1/3. Vhodný poměr je 1/6. Pevná disperze Sprejově vysušeného prášku byla následně naplněna do kapslí pro podávání. Dávka léku v jedné kapsli je v rozmezí mezi 50 a 100 mg, v závislosti na použité velikostí kapsle.

Filmem potažené tablety

Příprava jádra tablety

Směs 100 g aktivní složky, 570 g laktosy a 200 g škrobu byla dobře smíchána a poté byla zvlhčena roztokem 5 g dodecylsulfátu sodného a 10 g polyvinylpyrrolidonu v přibližně 200 ml vody. Vlhká prášková směs byla proseta, vysušena a znovu proseta. Potom k ní bylo přidáno 100 g mikrokrystalické celulosy a 15 g nasyceného rostinného oleje. Celá směs byla dobře zamíchána a stlačena do tablet, za poskytnutí 10000 tablet, z nichž každá obsahuje 10 mg aktivní složky.

Potažení

K roztoku 10 g methylcelulosy v 75 ml denaturovaného ethanolu byl přidán roztok 5 g ethylcelulosy v 150 ml dichlormethanu. Poté bylo přidáno 75 ml dichlormethanu a 2,5 ml 1,2,3propantriolu. Bylo rozpuštěno 10 g polyethylenglykolu v 75 ml dichlormethanu. Tento roztok byl přidán k dříve připravenému roztoku methylcelulosy a bylo přidáno 2,5 g oktadekanoátu horečnatého, 5 g polyvinylpyrrolidonu a 30 ml koncentrované barevné suspenze a celá směs byla homogenizována. Jádra tablet byla potažena touto získanou směsí v potahovacím zařízení.

Claims (30)

1. Sloučenina, která má vzorec (i:

a její N-oxid, sůl, stereoisomerická forma, racemická směs, prolék, ester nebo metabolit, kde

Ri a R₈ jsou, každý nezávisle, vodík, Ci-₆alkyl, C₂_₆alkenyl, arylCi-galkyl, C₃-7cykloalkyl, C₃-7cykloalkylCi-₆alkyl,. aryl, Het¹, Het¹Ci_6alkyl, Het², Het²Ci-₆alkyl ;

Ri může také být radikál vzorce (2) kde

R₉,

Rioa a Riob jsou, každý nezávisle, vodík, Ci_ ₄alkyloxykarbonyl, karboxyl, aminokarbonyl, mononebo di (Ci-₄alkyl) aminokarbonyl, C3_7cykloalkyl, C_{2 6}alkenyl, C₂-6alkynyl nebo Ci_₄alkyl, dle volby substituovaný arylem, Het¹, Het², C₃_7cykloalkylem, Ci₄alkyloxykarbonylem, karboxylem, aminokarbonylem, mono- nebo di (Ci_₄alkyl) aminokarbonylem, aminosulfonylem, halogen nebo disubstituovaný,

Ci_₄alkylS (O) _t, hydroxy, kyano, -amino, dle volby mono- nebo kde substituenty jsou každý nezávisle vybrány z Ci_₄alkylu, arylu, arylCi-₄alkylu, C₃_7cykloalkylu, C₃-₇cykloalkylCi-₄alkylu, Het¹, Het²,

Het Ci_₄alkylu a Het C_x-₄alkylu; ve kterých R₉, Rio_a a • · · · • * • · · • · · • · · • · · · · uhlíkové atomy, ke kterým jsou připojeny, mohou také vytvářet C₃_₇cykloalkylový radikál; když L je -O-Ci6alkandiyl-C (=0) - nebo -NRg-Ci-galkandiyl-C (=0)-, potom Rg může být také oxo;

Riia je vodík, C₂-6alkenyl, C^alkynyl, C₃_₇cykloalkyl, aryl, aminokarbonyl, dle volby mono- nebo disubstituovaný, aminoCi-₄alkylkarbonyloxy, dle volby mono- nebo disubstituovaný, Ci-₄alkyloxykarbonyl, áryloxykarbonyl, Het¹oxykarbonyl, Het²oxykarbonyl, aryloxykarbonylCi_₄alkyl, arylC₁_₄alkyloxykarbonyl, C_x_ ₄alkylkarbonyl, C₃.₇cykloalkylkarbonyl, C₃_ ₇cykloalkylCi-₄alkyloxykarbonyl, C₃_ ₇cykloalkylkarbonyloxy, karboxy lCi_₄alkyl karbony loxy,

Ci_₄alkyl karbony loxy, ary lC_x-₄alkyl karbony loxy, arylkarbonyloxy, aryloxykarbonyloxy, Het^xkarbonyl, Hetkarbonyloxy, Het ¹Ci-₄alky loxy karbony!,

Het²karbonyloxy, Het²Ci_4alkylkarbonyloxy, Het²Ci_ 4alkyloxykarbonyloxy nebo Ci_₄alkyl, dle volby substituovaný arylem, aryloxy, Het² nebo hydroxy; kde substituenty na aminoskupinách jsou každý nezávisle vybrány z Ci_4alkylu, arylu, arylCi_4alkylu, C3.7cykloalkylu, C3-7cykloalkylCi-4alkylu, Het¹, Het², Het¹Ci_4alkylu a Het²Ci_₄alkylu;

R_llb je vodík, C₃-₇cykloalkyl, C₂_₆alkenyl, C₂_₆alkynyl, aryl, Het¹, Het² nebo Ci_4alkyl, dle volby substituovaný halogenem, hydroxy, Ci-4alkylS (=0) t< arylem, C3_ 7cykloalkylem, Het¹, Het², amino, dle volby mononebo disubstituovaným, kde substituenty jsou každý nezávisle vybrány z Ci-4alkylu, arylu, arylCi_₄alkylu, C₃_₇cykloalkylu, C₃_₇cykloalkylCi-₄alkylu, Het¹, Het², Het¹Ci-4alkylu a Het²C!-4alkylu;

kde Rub může být spojen se zbývající částí molekuly pomocí sulfonylové skupiny;

t je, každé nezávisle, nula, 1 nebo 2;

; l ; · '· *

I ; 1 : -, 5 .

i sjt: ; i i

1 1 ί ; ? i :

i i Ί i i i i i > '

R₂ je vodík nebo Ci-6alkyl;

L je -C(=O)-, -O-C (=0) -, -NR₈-C(=O)-, -O-Ci-galkandiylC (=0)-,. -NR₈-Ci_₆alkandiyl-C (=0)-S(=0)₂-, -0-S(=0)₂-, —NR₈—S (=0) 2 kde buď C(=0) skupina nebo skupina S(=0)₂ je připojena k NR₂ části; a kde Ci-6alkandiylová část je dle volby substituovaná substituentem vybraným z hydroxy, arylu, Het¹ a Het²;

R₃ je Ci_6alkyi, aryl, C₃.₇cykloalkyl, C₃-₇cykloalkylCi-.₄alkyl nebo arylCi-₄alkyl ;

R₄ je vodík, Ci_₄alkyloxykarbonyl, karboxyl, aminokarbonyl, mono- nebo di (Ci_₄alkyl) aminokarbonyl, C₃_₇cykloalkyl, C₂_6alkenyl, C₂_6alkynyl nebo Ci-₆alkyl, dle volby substituovaný jedním nebo více substituenty, .každý nezávisle vybraný z arylu, Het¹, Het², C₃_₇cykloalkylu, Ci-₄alkyloxykarbonylu, karboxylu, aminokarbonylu, mono- nebo di.(Ci_₄alkyl) aminokarbonylu, aminosulfonylu, Ci_₄alkyiS (O) hydroxy, kyano, halogen a amino, dle volby mono- nebo disubstituovaný , kde substituenty jsou každý nezávisle vybrány z Ci-₄alkylu, arylu, aryiCi_₄alkylu, C₃-₇cykloalkyiu, C₃-₇cykloalkylCi~₄alkylu, Het¹, Het², Het¹Ci_4alkyiu a Het²Ci_4alkylu;

R₅ je vodík nebo Ci-6alkyl;

R₆ je vodík nebo Ci-ealkyl

2. Sloučenina patentového nároku 1, kde:

Rg, Rioa a Riob jsou, každý nezávisle, vodík, Ci_ ₄alkyloxykarbonyi, karboxyl, aminokarbonyl, mononebo di (Ci-₄alkyl) aminokarbonyl, C₃_₇cykloalkyl, C₂_ ₆alkenyl, C₂-6alkynyl nebo Ci-₄alkyl, dle volby substituovaný arylem, . Het¹, Het², C₃_₇cykloalkylem, Ci_ ₄alkyloxykarbonylem, karboxylem, aminokarbonylem, mono- nebo di (Ci-₄alkyl) aminokarbonylem, aminosulfonylem, Ci-₄alkylS (O) _t, hydroxy, kyano, halogenem nebo amino, dle volby mono- nebo disubstituovaný , kde substituenty jsou vybrány z Ci_ ₄alkylu, arylu, arylCi-₄alkylu, C₃-7cykloalkylu, C₃_ 7cykloalkylCi_₄alkylu, Het¹, Het², Het¹Ci_4alkylu a Het²Ci-4alkylu; ve kterých R₉, R_10a a uhlíkové atomy, ke kterým jsou připojeny, mohou také vytvářet C₃_ ₇cykloalkylový radikál;

Rub je vodík, C₃-7cykloalkyl, C₂-'₆alkenyl, C₂_₆alkynyl, aryl, Het¹, Het² nebo Ci_4alkyl, dle volby substituovaný halogenem, hydroxy, Ci_4alkylS (=0) t, arylem, C3_ 7cykloalkylem, Het¹, Het², amino, dle volby mononebo disubstituovaným, kde substituenty jsou vybrány z Ci_4alkylu, arylu, arylCi_₄alkylu, C₃-₇cykloalkyÍu, C₃-₇cykloalkylCi-₄alkylu, Het¹, Het², Het¹Ci_4alkylu a Het²Ci_4alkylu;

kde Rub může být spojen se zbývající částí molekuly pomocí sulfonylové skupiny;

t je nula, 1 nebo 2;

L je -C(=O)-, -0-C(=0)-, -NR₈-C(=O)-, -O-Ci_₆alkandiylC(=0)-. -NRs-C-L-galkandiyl-C (=0)-, -S(=0)₂~; -0-S(=0)₂-, -NRs-S(=O)₂ kde buď C(=0) skupina nebo skupina S(=0)₂ je připojena k NR₂ části;

R₄ je vodík, Ci-₄alkyloxykarbonyl, karboxyl, aminokarbonyl, mono- nebo di (Ci_₄alkyl) aminokarbonyl, C₃-₇cykloalkyl, C₂_₆alkenyl, C₂_₆alkynyl nebo Ci-₆alkyl, dle volby substituovaný jedním nebo více substituenty vybranými z arylu, Het¹, Het², C3_7cykloalkylu, Ci4alkyloxykarbonylu, karboxylu, aminokarbonylu, mononebo di (Ci_4alkyl) aminokarbonylu, aminosulfonylu, Ci4alkylS(O)t, hydroxy, kyano, halogenu a amino, dle volby mono- nebo disubstituovaný , kde substituenty jsou vybrány z Ci_4alkylu, arylu, arylCi-4alkylu, C3_ 7cykloalkylu, C3-7cykloalkylCi-4alkylu, Het¹, Het², Het¹Ci-4alkylu a Het²Ci_₄alkylu;

3. Sloučenina podle jakéhokoliv z patentových nároků 1 až

2, kde Ri je vodík, Ci_₆alkyl, C2-6alkenyl, arylCi₆alkyl, C₃_7cykloalkyl, C₃-7cykloalkylCi-₆alkyl, aryl, Het², Het²C₁_6alkyl.

4. Sloučenina podle jakéhokoliv z patentových nároků 1 až

3, kde Rx-L je Het^x-O-C (=0)

5. Sloučenina podle jakéhokoliv z patentových nároků 1 až 3, kde Ri-L je Het²-Ci-6alkandiyl-O-C (=0) -, aryl-0-Ci_ 6alkandiyl-0-C(=0)- nebo aryl-C(=0)-.

I

6. Sloučenina podle jakéhokoliv z patentových nároků 1 až 3, kde

Ri je Het² nebo Het²Ci-6alkyl, kde řečený Het² zahrnuje alespoň jeden heteroatom, nezávisle vybraný z dusíku, kyslíku nebo síry a;

L je -C(=0)-, -0-C(=0)- nebo -O-Ci-6alkyl-C (=0) -.

7. Sloučenina podle jakéhokoliv z patentových nároků 1 až 3, kde

Ri je Het² nebo Het²Ci_6alkyl, kde řečený Het² zahrnuje alespoň dva heteroatomy, každý nezávisle vybraný z dusíku, kyslíku nebo síry a;

L je -C(=0)-, -0-C(=0)- nebo -O-Ci-₆alkyl-C (=0) -.

8 i Sloučenina podle jakéhokoliv z patentových nároků 1 až 3, kde

Ri je 2-thiazolylmethyl-; a L je -0-C(=0)-.

9. Sloučenina podle jakéhokoliv z patentových nároků 1 až 3, kde

Ri je Het¹ nebo Het¹Ci_6alkyl, kde řečený Het¹ zahrnuje alespoň jeden heteroatom, nezávisle vybraný z dusíku, kyslíku a síry a;

L je -C(=O)-, -O-C(=O)- nebo -O-Ci-₆alkyl-C (=0) -.

10. Sloučenina podle jakéhokoliv z patentových nároků 1 až 2, která má násobnou rezistenci stanovenou podle způsobů zde popsaných, v rozmezí 0,01 až 100 proti HIV druhům, které mají alespoň jednu mutaci v HIV protease v pozici vybrané z 10, 71 a 84, ve srovnání se sekvencí divokého typu.

11. Sloučenina podle jakéhokoliv z patentových nároků 1 až 10, ve formě proléku.

12. Sloučenina podle jakéhokoliv z patentových nároků 1 až 10, ve farmaceuticky tolerovatelné formě soli.

13. Farmaceutická směs, zahrnující účinné množství alespoň jedné sloučeniny, jak je nárokováno v jakémkoliv z patentových nároků 1 až 12 a farmaceuticky tolerovatelnou excipientní látku.

14. Farmaceutické složení, zahrnující účinné množství alespoň jedné sloučeniny, jak je nárokováno v jakémkoliv z patentových nároků 1 až 12 a modulátoru metabolismu řečené sloučeniny.

15. Sloučenina, jak je nárokováno v jakémkoliv z patentových nároků 1 až 12, pro použití jako léku.

16. Způsob . inhibování proteasy retroviru v savci infikovaném řečeným retrovirem, zahrnující pro proteasu inhibiční množství sloučeniny, podle jakéhokoliv z patentových nároků 1 až 12, řečenému savci, který ho potřebuje.

17. Způsob léčby nebo potlačení infekce nebo onemocnění, spojeného s retrovirovou infekcí v savci, zahrnující podávání účinného množství alespoň jedné sloučeniny podle jakéhokoliv z patentových nároků 1 až 12, řečenému savci.

18. Způsob léčby nebo potlačení infekce nebo onemocnění, spojeného s retrovirovou infekcí v savci, zahrnující podávání účinného množství alespoň jedné sloučeniny podle jakéhokoliv z patentových nároků 1 až 12, dále zahrnující podávání alespoň druhé sloučeniny, modulující metabolismus řečené první sloučeniny, řečenému savci, kde řečená druhá sloučenina může být podávána současně, odděleně nebo následně s řečenou první sloučeninou.

19. Způsob léčby nebo potlačení infekce nebo onemocnění, spojeného s retrovirovou infekcí v savci, zahrnující podávání směsi podle patentového nároku 14, řečenému savci

20. Způsob podle jakéhokoliv z patentového nároku 16 až 19, kde řečený savec je člověk.

21. Způsob inhibování retrovirální replikace, zahrnující spojení retroviru s účinným množstvím alespoň jedné sloučeniny podle jakéhokoliv z patentových nároků 1 až

12.

•4 ····

22. Způsob jakéhokoliv z patentových nároků 20 až 21, kde retrovirus je virus lidské imunitní nedostatečnosti (HIV).

23. Způsob, jak je nárokováno v patentovém nároku 22, kde HIV virus je kmen rezistentní k více lékům.

24. Použití sloučeniny, jak je nárokováno v jakémkoliv z patentových nároků 1 až 12, ve výrobě léku pro léčbu nebo potlačení infekce nebo onemocnění, spojeného s retrovirovou infekcí v savci.

25. Použití sloučeniny, jak je nárokováno v jakémkoliv z patentových nároků 1 až 12, ve výrobě léku pro inhibování proteasy retroviru v savci, který je infikován řečeným retrovirem.

26. Použití sloučeniny, jak je nárokováno v jakémkoliv z patentových nároků 1 až 12, ve výrobě léku pro inhibování retrovirové replikace.

27. Použití sloučeniny podle jakéhokoliv z patentových nároků 24 až 26, kde retrovirus je virus lidské imunitní nedostatečnosti (HIV).

28. Použití sloučeniny, jak je nárokováno v jakémkoliv z patentových nároků 24 až 27, kde retrovirus je kmen rezistentní k více lékům.

29. Sloučenina podle patentového nároku 1 nebo 2, vybraná ze sloučeniny číslo 1 až 8, 10, 12, 13, 18 až 21, 23, 24, 34 až 37, 39, 42 až 50, 53, 56, 58, 59 a 61.

30. Farmaceutická směs sestávající z pevné disperze