CN1507446A - 广谱2－氨基－苯并噁唑磺酰胺hiv蛋白酶抑制剂 - Google Patents

广谱2－氨基－苯并噁唑磺酰胺hiv蛋白酶抑制剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及下式(I)化合物其N－氧化物、盐、立体异构形式、外消旋混合物、前药、酯及代谢物，其中R1及R8各是氢、C1－6烷基、C2－6烯基、C3－7环烷基、芳基、Het1、Het2；R1也可以是式(R11aR11b)NC(R10AR10b)CR9－之基；t是0、1或2；R2是氢或C1－6烷基；L是－C(=O)－、－O－C(=O)－、－NR8－C(=O)－、－O－C1－6烷二基－C(=O)－、－NR8－C1－6烷二基－C(=O)－、－S(=O)2－，－O－S(=O)2－、－NR8－S(=O)2－；R3是C1－6烷基、芳基、C3－7环烷基、C3－7环烷基C1－4烷基或芳基C1－4烷基；R4是氢、C1－4烷基OC(=O)、羧基、氨基C(=O)、一－或二(C1－4烷基)氨基C(=O)、C3－7环烷基、C2－6烯基、C2－6炔基或任选被取代的C1－6烷基；R5及R6是氢或C1－6烷基。本发明还涉及它们作为广谱HIV蛋白酶抑制剂的用途，它们的制备方法以及包含它们的药用组合物和诊断试剂盒。本发明也涉及与另一种抗逆转录病毒剂的联合用药，还涉及它们在试验中作为参考化合物或作为试剂的用途。

Description

广谱2-氨基-苯并噁唑磺酰胺HIV蛋白酶抑制剂
本发明涉及2-氨基苯并噁唑磺酰胺，它们作为天冬氨酸蛋白酶抑制剂，特别是作为广谱HIV蛋白酶抑制剂的用途，它们的制备方法以及包含它们的药用组合物和诊断试剂盒。本发明也涉及本发明的2-氨基苯并噁唑磺酰胺与另一种抗逆转录病毒剂的组合，还涉及它们在试验中作为参考化合物或作为试剂的用途。
导致获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的病毒有不同的名称，包括T-淋巴细胞病毒III(HTLV-III)或淋巴结病相关病毒(LAV)、AIDS-相关病毒(ARV)或人类免疫缺陷病毒(HIV)。到目前为止，已经鉴别出两种不同的类型，也就是HIV-1和HIV-2，以下将用HIV统称这些病毒。
在逆转录病毒的生命周期中的关键途径之一是多蛋白(polyprotein)前体经天冬氨酸蛋白酶的处理，例如在HIV病毒，gag-pol蛋白经过HIV蛋白酶的处理。前体多蛋白经天冬氨酸蛋白酶的正确处理是装配感染病毒颗粒所需的，因此使得天冬氨酸蛋白酶成为抗病毒治疗的一个有吸引力的目标。特别是对于HIV的治疗，HIV蛋白酶是一个有吸引力的目标。
HIV蛋白酶抑制剂(PIs)通常与其他抗HIV化合物如核苷逆转录酶抑制剂(NRTIs)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTIs)、核苷酸逆转录酶抑制剂(NtRTIs)或其他蛋白酶抑制剂联合用药于AIDS患者。尽管事实上这些抗逆转录病毒剂非常有用，但它们有一个共同的限制，也就是HIV病毒中的靶酶能够突变使得已知的药物物药效降低，或甚至对这些突变的HIV病毒无效。或者换句话说，HIV病毒对现有的药物物产生不断增长的耐药性。
逆转录病毒且特别是HIV病毒对抑制剂的耐药性是治疗失败的主要原因。例如接受抗HIV联合疗法的半数患者对治疗没有完全反应，主要是因为病毒对所用的一种或多种药物物有耐药性。而且，已显示有耐药性的病毒被带到新感染的个体后，可导致这些未曾用药(drug-naive)的患者的治疗选择严重受限。因此，在本领域中需要新的化合物用于逆转录病毒的治疗，尤其是用于AIDS的治疗。在本领域中特别急需不仅对野生型HIV病毒有活性，而且对日益增加的更常见的有耐药性的HIV病毒也有活性的化合物。
已知的抗逆转录病毒剂，通常以联合治疗方案给药，如上所述终将导致耐药性。这常迫使医生加大活性药物的血浆水平，以使得该抗逆转录病毒剂可再度有效地对抗突变的HIV病毒。其后果是极不愿有的药物负担的增加。增加血浆水平也导致增加处方治疗的不依从性(non-compliance)的风险。因此，不仅化合物对广泛的HIV突变显示活性是很重要的，在广泛的HIV突变株中对抗突变的HIV病毒的活性与对抗野生型HIV病毒的活性(也定义为折叠耐药性(foldresistance)或FR)之间存在很小或无差异也是很重要的。如此，可以在较长时间内对患者维持相同的联合治疗方案，因为突变的HIV病毒对于活性成分敏感的机会将增加。
寻找对于野生型和多种突变型有高度效力的化合物也很重要，因为如果治疗量可维持最小则可降低药物负担。一种降低此药物负担的方法是发现具有高生物利用度的抗HIV化合物，也就是具有良好的药代动力学和代谢特性，使得每日剂量可最小化且因此取用的药物数量也可最小化。
良好的抗HIV化合物的另一个重要特征是抑制剂的血浆蛋白结合对其功效有很小或甚至无影响。
因此，对于能够对抗广谱HIV病毒突变型且折叠耐药性变异很小、具有高度生物利用度及与血浆蛋白结合对其功效有很小或甚至无影响的蛋白酶抑制剂有高度的医疗需求。
直到现在，有数种蛋白酶抑制剂在市场上供应或正在研发中。一种特定的核心结构(描述描述如下)已经公布于多种参考文献，例如WO 95/06030、WO 96/22287、WO 96/28418、WO 96/28463、WO96/28464、WO 96/28465和WO 97/18205。其中公布的化合物描述为逆转录病毒蛋白抑制剂。
WO 99/67254描述4-取代的-苯基磺酰胺可抑制对多种药物有耐药性的逆转录病毒蛋白酶。
令人惊奇地，发现本发明的2-氨基-苯并噁唑磺酰胺具有有利的药理学及药物动力学特性，它们不只是对抗野生型HIV病毒有活性，还显示对抗对于已知的蛋白酶抑制剂显现耐药性的多种突变HIV病毒的广谱活性。
本发明涉及具有下式的2-氨基-苯并噁唑蛋白酶抑制剂
Figure A0280974100103
及其N-氧化物、盐、立体异构形式、外消旋混合物、前药、酯和代谢物，其中
R1及R8各自独立地是氢、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、芳基、Het1、Het1C1-6烷基、Het2、Het2C1-6烷基；
R1也可以是下式的基团
其中
R9、R10a及R10b各自独立地是氢、C1-4烷酯基、羧基、氨基羰基、一-或二(C1-4烷基)氨羰基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-4烷基，其任选被芳基、Het1、Het2、C3-7环烷基、C1-4烷酯基、羧基、氨羰基、一-或二(C1-4烷基)氨羰基、氨基磺酰基、C1-4烷基S(O)t、羟基、氰基、卤素或任选被一-或二取代的氨基取代，其中所述取代基各自独立地选自C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、Het1、Het2、Het1C1-4烷基及Het2C1-4烷基；其中R9、R10a及其连接的碳原子也可形成C3-7环烷基；当L是-O-C1-6烷二基-C(＝O)-或-NR8-C1-6烷二基-C(＝O)-，则R9也可为氧代基；
R11a是氢、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、芳基、任选被一-或二取代的氨基羰基、任选被一-或二取代的氨基C1-4烷基羰氧基、C1-4烷酯基、芳酯基、Het1氧基羰基、Het2氧基羰基、芳酯基C1-4烷基、芳基C1-4烷酯基、C1-4烷基羰基、C3-7环烷基羰基、C3-7环烷基C1-4烷酯基、C3-7环烷基羰氧基、羧基C1-4烷基羰氧基、C1-4烷基羰氧基、芳基C1-4烷基羰氧基、芳基羰氧基、芳酯基氧基、Het1羰基、Het1羰氧基、Het1C1-4烷酯基、Het2羰氧基、Het2C1-4烷基羰氧基、Het2C1-4烷酯基氧基或C1-4烷基，其任选被芳基、芳氧基、Het2或羟基取代；其中在氨基上的取代基各自独立地选自C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、Het1、Het2、Het1C1-4烷基及Het2C1-4烷基；
R11b是氢、C3-7环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、Het1、Het2或C1-4烷基，其任选被卤素、羟基、C1-4烷基S(＝O)t、芳基、C3-7环烷基、Het1、Het2、任选被一-或二取代的氨基取代，其中所述取代基各自独立地选自C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、Het1、Het2、Het1C1-4烷基及Het2C1-4烷基；
其中R11b可通过磺酰基连接至分子的其他部分；
t各自独立地是0、1或2；
R2是氢或C1-6烷基；
L是-C(＝O)-、-O-C(＝O)-、-NR8-C(＝O)-、O-C1-6烷二基-C(＝O)-、NR8-C1-6烷二基-C(＝O)-、-S(＝O)2-、-O-S(＝O)2-、-NR8-S(＝O)2-，其中C(＝O)基团或S(＝O)2基团连接至NR2部分；其中C1-6烷二基任选被选自羟基、芳基、Het1及Het2的取代基取代；
R3是C1-6烷基、芳基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基或芳基C1-4烷基；
R4是氢、C1-4烷酯基、羧基、氨基羰基、一-或二(C1-4烷基)氨基羰基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6烷基，其任选被一或多个各自独立地选自芳基、Het1、Het2、C3-7环烷基、C1-4烷酯基、羧基、氨基羰基、一-或二(C1-4烷基)氨基羰基、氨基磺酰基、C1-4烷基S(＝O)t，羟基、氰基、卤素及任选被一-或二取代的氨基的取代基取代，其中所述取代基各自独立地选自C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、Het1、Het2、Het1C1-4烷基及Het2C1-4烷基；
R5是氢或C1-6烷基；
R6是氢或C1-6烷基。
出现在本发明化合物的碱性氮可用本领域普通技术人员已知的任何试剂季胺化，例如低烷基卤化物、硫酸二烷基酯、长链卤化物及芳烷基卤化物。
当术语“取代的”用于定义式(I)化合物时，是指在使用“取代的”术语中的指定原子上的一或多个氢被选自指定的基团取代，条件是不超过指定原子的正常价数，且取代导致化学稳定的化合物，也就是化合物足够稳定，以从反应混合物分离成可用程度的纯度，且配制成治疗药物。
在本文使用时，术语“卤基”或“卤素”作为基团或基团的一部份时称为氟、氯、溴或碘。
术语“C1-4烷基”作为基团或基团的一部份时，是定义为含有从1至4个碳原子的直链和支链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、丁基及2-甲基-丙基。
术语“C1-6烷基”作为基团或基团的一部份时，是定义为含有从1至6个碳原子的直链和支链饱和烃基，例如对C1-4烷基定义的基团及戊基、己基、2-甲基丁基、3-甲基戊基等。
术语“C1-6烷二基”作为基团或基团的一部份时，是定义为含有从1至6个碳原子的二价直链和支链饱和烃基，例如亚甲基、乙-1，2-二基、丙-1，3-二基、丙-1，2-二基、丁-1，4-二基、戊-1，5-二基、己-1，6-二基、2-甲基丁-1，4-二基、3-甲基戊-1，5-二基等。
术语“C2-6烯基”作为基团或基团的一部份时，是定义为含有从2至6个碳原子及含有至少一个双键的直链及支链烃基，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等。
术语“C2-6炔基”作为基团或基团的一部份时，是定义为含有从2至6个碳原子及含有至少一个三键的直链及支链烃基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。
术语“C3-7环烷基”作为基团或基团的一部份时，是指环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
术语“芳基”作为基团或基团的一部份时，是指包括苯基及荼基，两者都可任选被一或多个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-6烷基、任选一-或二取代的氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、羟基C1-6烷基、任选一-或二取代的氨基、硝基、氰基、卤代C1-6烷基、羧基、C1-6烷酯基、C3-7环烷基、Het1、任选一-或二取代的氨基羰基、甲硫基、甲磺酰基及任选被一或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自C1-6烷基、任选一-或二取代的氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、任选一-或二取代的氨基、硝基、氰基、卤代C1-6烷基、羧基、C1-6烷酯基、C3-7环烷基、Het1、任选一-或二取代的氨基羰基、甲硫基及甲磺酰基；其中在任何氨基官能团上任选的取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基-A-、Het1-A-、Het1C1-6烷基、Het1C1-6烷基-A-、Het1氧基-A-、Het1-氧基-C1-4烷基-A-、苯基-A-、苯氧基-A-、苯氧基C1-4烷基-A-、苯基C1-6烷基-A-、C1-6烷酯基-氨基-A-、氨基-A-、氨基C1-6烷基及氨基C1-6烷基-A-，其中各氨基可任选被C1-4烷基单-或可能时二-取代，且其中A定义为C1-6烷二基、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)2-、C1-6烷二基-C(＝O)-、C1-6烷二基-C(＝S)-或C1-6烷二基-S(＝O)2-，其中A至分子其他部份的连接点是含所述基团的那些部份中的C1-6烷二基。
在“芳基”作为基团或基团的一部份的定义中，有价值的亚组包括苯基及萘基，两者都可任选被一或多个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、任选一-或二取代的氨基、硝基、氰基、卤代C1-6烷基、羧基、C1-6烷酯基、C3-7环烷基、Het1、任选一-或二取代的氨基羰基、甲硫基、甲磺酰基、及任选被一或多个取代基取代的苯基，所述取代基选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、任选一-或二取代的氨基、硝基、氰基、卤代C1-6烷基、羧基、C1-6烷酯基、C3-7环烷基、Het1、任选一-或二取代的氨基羰基、甲硫基及甲磺酰基；其中在任何氨基官能团上的任选的取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基-A-、Het1-A-、Het1C1-6烷基、Het1C1-6烷基-A-、Het1氧基-A-、Het1氧基C1-4烷基-A-、苯基-A-、苯氧基-A-、苯氧基C1-4烷基-A-、苯基C1-6烷基-A-、C1-6烷酯基氨基-A-、氨基-A-、氨基C1-6烷基及氨基C1-6烷基-A-，其中各氨基可任选被C1-4烷基单-或可能时二-取代，且其中A如上所定义。
术语“卤代C1-6烷基”作为基团或基团的一部份时，被定义为被一或多个卤原子，优选是氯或氟原子，更优选氟原子取代的C1-6烷基，优选的卤代C1-6烷基包括例如三氟甲基及二氟甲基。
术语“羟基C1-6烷基”作为基团或基团的一部份时，定义为被一或多个羟基取代的C1-6烷基。
术语“Het1”作为基团或基团的一部份时，定义为含有3至14个环成员的饱和或部份不饱和单环、二环或三环杂环，优选含5至10个环成员且更优选含5至8个环成员，它含一或多个杂原子环成员，各自独立地选自氮、氧或硫，且它在一或多个碳原子上任选被选自以下的取代基取代：C1-6烷基、任选一-或二取代的氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、氧代基、任选一-或二取代的氨基、硝基、氰基、卤代C1-6烷基、羧基、C1-6烷酯基、C3-7环烷基、任选一-或二取代的氨基羰基、甲硫基、甲磺酰基、芳基及含3至14个环成员的饱和或部份不饱和单环、二环或三环杂环所述杂环含一或多个杂原子环成员，各自独立地选自氮、氧或硫，且其中在任何氨基官能团上任选的取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基-A-、Het2-A-、Het2C1-6烷基、Het2C1-6烷基-A-、Het2氧基-A-、Het2氧基C1-4烷基-A-、芳基-A-、芳氧基-A-、芳氧基C1-4烷基-A-、芳基C1-6烷基-A-、C1-6烷酯基氨基-A-、氨基-A-、氨基C1-6烷基及氨基C1-6烷基-A-，其中各氨基可任选被C1-4烷基单-或可能时二-取代，且其中A如上所定义。
在“Het1”作为基团或基团的一部份的定义中，有价值的亚组定义为含有3至12个环成员的饱和或部份不饱和单环、二环或三环杂环，更优选含5至10个环成员且最优选含5至8个环成员，它含一或多个选自氮、氧或硫的杂原子环成员，且它在一或多个碳原子上任选被选自以下的取代基取代：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、氧代基、任选一-或二取代的氨基、硝基、氰基、卤代C1-6烷基、羧基、C1-6烷酯基、C3-7环烷基、任选一-或二取代的氨基羰基、甲硫基、甲磺酰基、芳基及含3至12个环成员的饱和或部份不饱和单环、二环或三环杂环，所述杂环含一或多个选自氮、氧或硫的杂原子环成员，且其中在任何官能团氨基上任选的取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基-A-、Het2-A-、Het2C1-6烷基、Het2C1-6烷基-A-、Het2氧基-A-、Het2氧基C1-4烷基-A-、芳基-A-、芳氧基-A-、芳氧基C1-4烷基-A-、芳基C1-6烷基-A-、C1-6烷酯基氨基-A-、氨基-A-、氨基C1-6烷基及氨基C1-6烷基-A-，其中各氨基可任选被C1-4烷基单-或可能时二-取代，且其中A如上所定义。
术语“Het2”作为基团或基团的一部份时，定义为含有3至14个环成员的芳族单环、二环或三环杂环，优选含5至10个环成员且更优选含5至6个环成员，它含一或多个杂原子环成员，每个独立地选自氮、氧或硫，且它在一或多个碳原子任选被选自以下的取代基取代：C1-6烷基、任选一-或二取代的氨基C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、任选一-或二取代的氨基、硝基、氰基、卤代C1-6烷基、羧基、C1-6烷酯基、C3-7环烷基、任选一-或二取代的氨基羰基、甲硫基、甲磺酰基、芳基、Het1及含3至12个环成员的芳族单环、二环或三环杂环；其中在任何氨基官能团上任选的取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基-A-、Het1-A-、Het1C1-6烷基、Het1C1-6烷基-A-、Het1氧基-A-、Het1氧基C1-4烷基-A-、芳基-A-、芳氧基-A-、芳氧基C1-4烷基-A-、芳基C1-6烷基-A-、C1-6烷酯基氨基-A-、氨基-A-、氨基C1-6烷基及氨基C1-6烷基-A-，其中各氨基可任选被C1-4烷基单-或可能时二-取代，且其中A如上所定义。
在“Het2”作为基团或基团的一部份的定义中，有价值的亚组定义为含有3至12个环成员的芳族单环、二环或三环杂环，优选含5至10个环成员且更优选含5至6个环成员，它含一或多个杂原子环成员，各自独立地选自氮、氧或硫，且它在一或多个碳原子任选被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、羟基、任选一-或二取代的氨基、硝基、氰基、卤代C1-6烷基、羧基、C1-6烷酯基、C3-7环烷基、任选一-或二取代的氨基羰基、甲硫基、甲磺酰基、芳基、Het1及含3至12个环成员的芳族单环、二环或三环杂环；其中在任何氨基官能团上任选的取代基独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基-A-、Het1-A-、Het1C1-6烷基、Het1C1-6烷基-A-、Het1氧基-A-、Het1氧基C1-4烷基-A-、芳基-A-、芳氧基-A-、芳氧基C1-4烷基-A-、芳基C1-6烷基-A-、C1-6烷酯基氨基-A-、氨基-A-、氨基C1-6烷基及氨基C1-6烷基-A-，其中各氨基可任选被C1-4烷基单-或可能时二-取代，且其中A如上所定义。
在本文使用时，(＝O)与其连接的碳原子形成羰基部分，(＝O)与其连接的硫原子形成亚砜，(＝O)2与其连接的硫原子形成磺酰基。
在本文使用时，(＝S)与其连接的碳原子形成硫羰基。
如本文前述中使用的，术语“一或多个”涵盖全部可被取代的原子，优选是一、二或三个。
当任何变数(例如卤基或C1-4烷基)在任何组成中出现一次以上时，各定义彼此独立。
在本文中使用的术语“前药”是指药学上可接受的衍生物例如酯、酰胺类及磷酸酯，使得衍生物在活体内经生物转化的产物是在式(I)化合物中定义的活性药物。Goodman及Gilman全面介绍了前药的文献(The Pharmacological Basis of Therapeutics，第8版，McGraw-Hill，Int.Ed.1992，“Biotransformation of Drugs”，p 13-15)，并于本文供参考。通过修饰存在于化合物上的官能团制备本发明化合物的前药，使得当修饰物分解时，不论是常规操作还是在活体内，都可形成母体化合物。前药包括其中羟基例如在不对称碳原子上的羟基或氨基键结至任何基团的本发明化合物，当前药给予患者后，分解而分别形成游离羟基或游离氨基。
典型的前药实例描述在例如WO 99/33795、WO99/33815、WO99/33793及WO 99/33792中，全都并于本文供参考。
前药的特征是有极佳的水溶性、增加的生物利用度且容易在活体内代谢成活性抑制剂。
用于医疗用途时，式(I)化合物的盐是其中抗衡离子为药学或生理上可接受的那些盐，但是含有药学上不可接受的抗衡离子的盐也可用在例如制备或纯化药学上可接受的式(I)化合物中。全部盐，不论是药学上可接受或不可接受的，都包括在本发明的范围内。
本发明化合物可以形成的药学上可接受或生理上可耐受的加成盐形式可以使用适当的酸方便地制备，例如无机酸，如氢卤酸、氢氯酸或氢溴酸、硫酸、半硫酸、硝酸、磷酸等酸；或有机酸例如乙酸、天冬胺酸、十二烷基硫酸、庚酸、己酸、烟酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对-氨基水杨酸、扑酸等酸。
反过来说，所述酸加成盐形式可通过用适当的碱处理而转化成游离碱形式。
含酸性质子的式(I)化合物通过用适当的有机及无机碱处理后，也可转化成其无毒的金属或胺加成盐形式，适当的碱盐形式包括例如铵盐、碱金属及碱土金属盐例如锂、钠、钾、镁、钙盐等，与有机碱所成的盐例如苄星青霉素、N-甲基、-D-葡糖胺、海巴胺(hydrabamine)盐，及与氨基酸例如精氨酸、赖氨酸等所成的盐。
反过来说，所述碱加成盐形式可通过用适当的酸处理而转化成游离酸形式。
术语“盐”也包括本发明化合物可以形成的水合物及溶剂加成形式，这种形式的实例是例如水合物、醇化物等。
本发明化合物的N-氧化物形式是指包括其中一或数个氮原子氧化成所谓的N-氧化物的式(I)化合物。
本发明化合物也可存在为其互变异构形式，这种形式虽然没有在上式中明确指出，但是也包括在本发明的范围内。
名词本发明化合物的立体化学异构形式在本文中使用时，定义为通过相同顺序的键连接相同原子但是有无法互变的不同三维空间结构的本发明化合物可形成的全部可能的化合物。除非另外提到或指出，化合物的化学名称包括该化合物可有的全部可能的立体化学异构形式的混合物，该混合物可含该化合物的基本分子结构的全部的非对映异构物及/或对映异构物，本发明化合物的全部立体化学异构形式，不论是纯的形式或彼此的混合物，都包括在本发明的范围内。
本文提到的化合物及中间体的纯的立体异构形式定义为其中实质上不含该化合物或中间体的相同基本分子结构的其他对映异构物或非对映异构形式的异构物，具体地说，术语“立体异构体纯的”是指具有立体异构过量至少80％(也就是最少90％的一种异构物及最多10％的其他可能的异构物)至高达立体异构过量100％(也就是100％的一种异构物及没有其他异构物)的化合物或中间体，更尤其是，化合物或中间体具有立体异构过量是90％至高达100％，再更尤其是具有立体异构过量94％至高达100％，且最尤其是具有立体异构过量97％至高达100％。术语“对映异构体纯的”及“非对映异构体纯的”必须在相同方式下理解，但是为分别对于所指的混合物的对映异构体过量及非对映异构体过量。
本发明化合物及中间体的纯的立体异构形式可通过应用本领域中已知的方法获得，例如，对映异构物可用光学活性酸或碱将其非对映异构物盐通过选择性结晶法而彼此分离，其实例是酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯甲酰基酒石酸及樟脑磺酸。或者是，使用手性固定相通过层析技术将对映异构物分离，所述纯的立体化学异构形式也可衍生自对应的纯立体化学异构形式的适当的起始原料，条件是反应是在立体特异性下进行。优选如果需要特异性立体异构物时，该化合物是通过立体特异性的制备方法合成，这些方法将适宜使用对映异构体纯的起始原料。
式(I)的非对映异构性外消旋体可通过常规方法分别获得，可便利地使用适当的物理分离方法，例如选择性地结晶法及层析法，例如柱层析法。
本领域的专业人员清楚了解式(I)化合物含有至少一个不对称中心且因此可存在不同的立体异构形式。此不对称中心用星号(*)表示在下图中。
可存在于式(I)化合物中的各不对称中心的绝对构型可用立体化学描述符号R及S表示，此种R及S符号对应于在Pure Appl.Chem.1976，45，11-30中描述的规则，用星号(*)标示的碳原子优选具有R结构。
本发明也打算包括出现在本发明化合物的原子的全部同位素，同位素包括具有相同原子数但是不同质量数的那些原子，举例但不作限制，氢的同位素包括氚及氘，碳的同位素包括C-13及C-14。
当在下文中使用时，术语“式(I)化合物”或“本发明化合物”或类似的术语是指包括通式(I)的化合物、其N-氧化物、盐、立体异构形式、外消旋混合物、前药、酯及代谢物，以及它们的季氮类系物。
一组重要的化合物是这样的式(I)化合物，其中
R9、R10a及R10b各自独立地是氢、C1-4烷酯基、羧基、氨基羰基、一-或二(C1-4烷基)氨基羰基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-4烷基，其任选被芳基、Het1、Het2、C3-7环烷基、C1-4烷酯基、羧基、氨基羰基、一-或二(C1-4烷基)氨基羰基、氨基磺酰基、C1-4烷基S(O)t、羟基、氰基、卤素或任选被一-或二取代的氨基取代，其中取代基选自C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、Het1、Het2、Het1C1-4烷基及Het2C1-4烷基；其中R9、R10a及其连接的碳原子也可形成C3-7环烷基；
R11b是氢、C3-7环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、Het1、Het2或C1-4烷基，其任选被卤素、羟基、C1-4烷基S(＝O)t、芳基、C3-7环烷基、Het1、Het2、任选被一-或二取代的氨基取代，其中取代基选自C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、Het1、Het2、Het1C1-4烷基及Het2C1-4烷基；
其中R11b可通过磺酰基连接至分子的其他部分；
t是0、1或2；
L是-C(＝O)-、-O-C(＝O)-、-NR8-C(＝O)-、-O-C1-6烷二基-C(＝O)-、-NR8-C1-6烷二基-C(＝O)-、-S(＝O)2-、-O-S(＝O)2-、-NR8-S(＝O)2-，其中C(＝O)基团或S(＝O)2基团连接至NR2部分；
R4是氢、C1-4烷酯基、羧基、氨基羰基、一-或二(C1-4烷基)氨基羰基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6烷基，其任选被一或多个选自芳基、Het1、Het2、C3-7环烷基、C1-4烷酯基、羧基、氨基羰基、一-或二(C1-4烷基)氨基羰基、氨基磺酰基、C1-4烷基S(＝O)t、羟基、氰基、卤素及任选被一-或二取代的氨基的取代基取代，其中取代基选自C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、Het1、Het2、Het1C1-4烷基及Het2C1-4烷基。
一组特别的化合物是那些式(I)化合物，其中一或多个下列限制适用：
R1是氢、Het1、Het2、芳基、Het1C1-6烷基、Het2C1-6烷基、芳基C1-6烷基，更尤其是，R1是含5至8个环成员的饱和或部份不饱和的单环或二环杂环，它含一或多个选自氧、氧或硫的杂原子环成员且其任选被取代，或任选被一或多个取代基取代的苯基；
R2是氢；
L是-C(＝O)-、-O-C(＝O)-、-O-C1-6烷二基-C(＝O)-，更尤其是，L是-O-C(＝O)-或-O-C1-6烷二基-C(＝O)-，其中在各情形下C(＝O)基团均连接至NR2部分；
R3是芳基C1-4烷基，尤其是芳基甲基，更尤其是苯基甲基；
R4是任选被取代的C1-6烷基，尤其是未被取代的C1-6烷基或任选被一或多个取代基取代的C1-6烷基，其中取代基选自芳基、Het1、Het2、C3-7环烷基及任选被一-或二取代的氨基，其中取代基选自C1-4烷基、芳基、Het1及Het2；
R5是氢或甲基；
R6是氢或甲基。
一组特殊的化合物是那些式(I)化合物，其中R1-L是Het1-O-C(＝O)、Het2-C1-6烷二基-O-C(＝O)、芳基-O-C1-6烷二基-C(＝O)或芳基-C(＝O)。
另一组特殊的化合物是那些式(I)化合物，其中NR5R6是氨基、单甲氨基或二甲氨基。
特别重要的是那些式(I)化合物，其中R1是氢、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、芳基、Het1、Het1C1-6烷基、Het2、Het2C1-6烷基，尤其是，R1是氢、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、芳基、Het2、Het2C1-6烷基。
一组重要的化合物是那些式(I)化合物，其中R1是氢、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基、芳基、Het1、Het1C1-6烷基、Het2、Het2C1-6烷基；其中Het1是含5或6个环成员的饱和或部份不饱和的单环杂环，它含一或多个选自氮、氧或硫的杂原子环成员且它任选在一或多个碳原子上被取代。
另一组一组重要的化合物是那些式(I)化合物，其中L是-O-C1-6烷二基-C(＝O)-。
优选的一组化合物是那些化合物，其中磺酰氨基团被连接至苯并噁唑基的6-位上。
一组合适的化合物是那些式(I)化合物，其中R1是芳基或芳基C1-6烷基；特别是R1定义的芳基部分在一或多个环成员上被进一步取代，其中各取代基独立地选自C1-4烷基、羟基、卤基、任选被一-或二取代的氨基、任选被一-或二取代的氨基C1-4烷基、硝基及氰基；优选取代基选自甲基、乙基、氯、碘、溴、羟基及氰基，尤其是芳基含6至12个环成员，更尤其是在R1定义的芳基含6个环成员。
一组合适的化合物是那些式(I)化合物，其中R1是Het2或Het2C1-6烷基，其中在R1定义的Het2含一或多个各自独立地选自氮、氧及硫的杂原子；尤其是R1定义的Het2部分在一或多个环成员上被进一步取代，其中各取代基独立地选自C1-4烷基、羟基、卤基、任选被一-或二取代的氨基及氰基；优选取代基选自甲基、乙基、氯、碘、溴、羟基、氨基及氰基。
另一组化合物是那些式(I)化合物，其中R1是Het2或Het2C1-6烷基，L是-C(＝O)-、-O-C(＝O)-、-O-C1-6烷二基-C(＝O)-；尤其是在R1定义的Het2部分是含5或6个环成员的芳族杂环，它含一或多个各自独立地选自氮、氧或硫的杂原子环成员，更尤其是Het2部分是含5或6个环成员的芳族杂环，它含二或多个各自独立地选自氮、氧或硫的杂原子环成员。
一组合适的化合物是那些式(I)化合物，其中R1是Het1或Het1C1-6烷基，其中在R1定义的Het1部分含一或多个各自独立地选自氮、氧及硫的杂原子；尤其是R1定义的Het1部分在一或多个环成员上被进一步取代，其中各取代基独立地选自C1-4烷基、羟基、卤基、任选被一-或二取代的氨基及氰基；优选取代基选自甲基、乙基、氯、碘、溴、羟基、氨基及氰基。
一组合适的化合物是那些式(I)化合物，其中R1是Het1C1-6烷基、Het1，其中在R1定义的该Het1是含5或6个环成员的单环，其中Het1含一或多个各自独立地选自氮、氧或硫的杂原子，更尤其是R1定义的Het1部分在一或多个碳原子上被进一步取代，其中各取代基独立地选自C1-4烷基、羟基、卤基、任选被一-或二取代的氨基及氰基；优选取代基选自甲基、乙基、氯、碘、溴、羟基、氨基及氰基。
一组合适的化合物是那些式(I)化合物，其中R1是Het1，其中该Het1是含8至10个环成员的二环，其中Het1部分含一或多个各自独立地选自氮、氧或硫的杂原子，更尤其是R1定义的Het1部分在一或多个碳原子上被进一步取代，其中各取代基独立地选自C1-4烷基、羟基、卤基、任选被一-或二取代的氨基及氰基；优选取代基选自甲基、乙基、氯、碘、溴、羟基、氨基及氰基，尤其是Het1部分含2或多个选自氮、硫及氧的杂原子。
一组合适的化合物是那些式(I)化合物，其中R1是Het1，其中该Het1是含5至10个环成员的饱和二环基团，其中Het1含一或多个各自独立地选自氮、氧或硫的杂原子，更尤其是R1定义的Het1部分在一或多个碳原子上被进一步取代，其中各取代基独立地选自C1-4烷基、羟基、卤基、任选被一-或二取代的氨基及氰基；优选取代基选自甲基、乙基、氯、碘、溴、羟基、氨基及氰基，尤其是Het1含5至8个环成员；尤其是Het1部分含6至8个环成员其中Het1含2或多个选自氮、硫及氧的杂原子。
一组重要的化合物是那些式(I)化合物，其中R1是G或G-C1-6烷基，其中G选自噻唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、二噁唑基、吡唑基、吡嗪基、咪唑啉基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、哒嗪基、吡啶基、吡咯基、吡喃基、嘧啶基、呋喃基、三唑基、四唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、噻二唑基、噻吩基、四氢呋喃并呋喃基、四氢吡喃并呋喃基、苯并噻吩基、咔唑基、咪唑啉酮基、噁唑酮基、吲嗪基、三嗪基、喹喔啉基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、吡嗪基、噻吩基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、β-咔啉基、二噁烷基、二噻烷基、氧戊环基、二氧戊环基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢吡喃基；其中G任选与苯并稠合；其中G任选在一或多个环成员上被进一步取代；优选G选自噻唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、吡唑基、吡啶基，任选在一或多个环成员上被取代。
一组合适的化合物是那些式(I)化合物，其中R2是氢；R3是烷基芳基；且R4是C1-4烷基；尤其是R2是氢；R3是甲基芳基；且R4是异丁基；
一组合适的化合物是为盐那些式(I)化合物，其中所述盐选自三氯代乙酸盐、富马酸盐、氯代乙酸盐及甲磺酸盐。
一组重要的化合物是那些式(I)化合物，其根据本文描述的测定方法，对抗在选自10、71及84的位置的HIV蛋白酶含至少一个突变的HIV株与野生型序列(例如M38432、K03455、gi 327742)比较，折叠耐药性范围是0.01至100；尤其是选自10、71及84的至少两个突变存在于HIV蛋白酶中；尤其是具有折叠耐药性范围是0.1至100，更尤其是范围从0.1至50，合适在范围0.2至35的化合物。一组重要的化合物是本发明公开的编号为1-8、10、12-13、18-21、23-24、34-37、39、42-50、53、56、58-59的化合物。
合适的化合物是本发明公开的编号为1-3、5-8、18、21、23、35、46、48-50、53、59及61的化合物。
本发明也涉及一种固体分散物组成的药用组合物，它包含(a)权利要求1至10中任一项要求的化合物，(b)一或多种药学上可接受的水溶性聚合物。尤其是选自化合物编号1-3、5-8、18、21、23、35、46、48-50、53、59及61的化合物。方便地，水溶性聚合物包括羟丙基甲基纤维素、含乙酸乙烯酯的聚乙烯基吡咯烷酮共聚物(PVP-VA)。
具有重要的药动学性质的化合物是那些式(I)化合物，它含至少一个独立地选自噻唑、咪唑及吡啶的取代基。
式(I)化合物通常可使用类似于描述于WO95/06030、WO96/22287、WO 96/28418、WO96/28463、WO 96/28464、WO 96/28465及WO97/18205中的方法制备。
制备本发明化合物的具体反应步骤描述如下，在下述的制备中，反应产物可从介质分离，并且如果必需的话，可根据本领域中一般已知的方法进一步纯化，例如萃取法、结晶法、研磨法及层析法。
                       流程A
Figure A0280974100261
根据EP-A-0,445,926描述的方法制备2-氨基-6-氯磺酰基苯并噁唑(中间体a-2)，通过根据WO 97/18205描述以及流程B描述的方法制备的中间体a-3与中间体a-2在反应惰性溶剂例如二氯甲烷中，并在碱例如三乙胺存在下，在低温例如在0℃反应。制备中间体a-4、在中间体a-3中的Boc基是保护的叔丁氧基羰基，它可方便地用另一个合适的保护基例如苯二酰亚氨基或苄氧基羰基取代，取决于苯并噁唑2位的氨基性质，中间体a-4可用酸例如在异丙醇中的氢氯酸或用三氟乙酸去除保护，去保护可在合适的溶剂例如乙醇与二噁烷的混合物中进行，由此制备中间体a-5。所述中间体a-5可进一步与式R1-L-(离去基团)的中间体在碱例如三乙胺(供醇类产生氨基甲酸酯)存在下及任选在1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)及1-羟基苯并三唑(HOBT)(供羧酸产生酰胺)或醇例如叔丁醇存在下，并在合适的溶剂例如二氯甲烷中反应，由此形成中间体a-6。具体地说，式R1-C(＝O)-OH的中间体适于进一步与中间体a-5反应。
其中R5和R6都是氢的式(I)化合物可通过类似于流程A描述的方法方便地制备，且其中一个R5或R6被合适的保护基例如乙酰基或烷酯基取代，在此情形下，去除保护可与分子左侧的氮原子的去除保护同时发生。
在上述制备中使用的多种中间体及起始原料是已知的化合物，而另一些则可根据本领域中用于制备所述化合物或类似化合物的已知方法制备。
                         流程b
Figure A0280974100271
中间体b-2，对应于流程A的中间体a-3，可通过在合适的溶剂例如异丙醇中，添加式H2N-R4的胺至中间体b-1而制备。
在流程B中，只有b-1是纯对映异构体时，才能获得对映异构体纯的式b-2化合物。如果b-1是立体异构物的混合物，则b-2将也包括立体异构物的混合物。
制备用于流程A的式R1-L-(离去基团)的中间体的一个具体实例描述于流程C中。
                         流程C
Figure A0280974100272
根据本领域中用于转化三价氮成为其N-氧化物形式的已知方法，也可将式(I)化合物转化成对应的N-氧化物形式，进行该N-氧化反应通常是通过使式(I)的起始原料与适当的有机或无机过氧化物反应，合适的无机过氧化物包括例如过氧化氢、碱金属或碱土金属过氧化物例如过氧化钠、过氧化钾；合适的有机过氧化物可包括过氧酸例如苯过氧酸(benzenecarboperoxoic acid)或卤基取代的苯过氧酸例如3-氯-苯过氧酸、过氧烷酸例如过氧乙酸、烷基过氧化氢例如叔丁基过氧化氢。合适的溶剂是例如水、低级链烷醇例如乙醇等、烃例如甲苯、酮例如2-丁酮、卤代烃例如二氯甲烷及这些溶剂的混合物。
本发明化合物可因此以其本身作为药物或与其他药物的混合物或是药物制剂的形式用在动物，较宜是在哺乳动物，且尤其是人类中。
而且，本发明涉及药物制剂，它含有至少一种式(I)化合物的有效剂量作为活性成份，加上常用的药学上无毒的赋形剂及辅剂，此药物制剂通常含0.1至90重量％的式(I)化合物，此药物制剂可用本领域的专业人员已知的方法制备，为此目的，将至少一种式(I)化合物以及一或多种固体或液体医药赋形剂和/或辅剂且如果需要结合其他药用活性化合物配制成合适的用药形式或剂型，它可随后作为药物用在人类医疗或动物医疗中。
含根据本发明化合物的药物可口服、不经肠道例如静脉、直肠、吸入或局部用药，较佳的用药是由个别情形决定，例如被治疗疾病的具体情况，以口服用药较佳。
本领域的专业人员根据其基本专业知识可熟悉适用于所需的医药制剂的辅剂，除了溶剂以外，也可使用胶形成剂、栓剂基质、片剂辅剂及其他活性化合物载剂、抗氧化剂、分散剂、乳化剂、抗泡沫剂、调味剂、防腐剂、增溶剂、达到储存效应的试物、缓冲物质或着色剂。
由于它们的有利的药学性质，尤其是它们对抗多重药物耐药性HIV蛋白酶的活性，本发明化合物可用于治疗HIV感染的个体及用于这些个体的预防，通常，本发明化合物可用于治疗感染病毒的温血动物，该病毒的存在是通过蛋白酶的介导影响或决定。用本发明化合物可以预防或治疗的疾病，尤其是与HIV及其他病原性逆转录病毒相关的疾病，包括AIDS、AIDS相关复症(ARC)、进行性泛发性淋巴结病(PGL)以及逆转录病毒引起的慢性CNS疾病，例如HIV介导的痴呆及多发性硬化。
本发明化合物或任何其亚组可因此作为药物用于对抗上述疾病，所述作为药物的用途或治疗方法包括将有效量全身性用药至感染HIV的患者以对抗与HIV相关的疾病及其他致病的逆转录病毒尤其是HIV-1，因此，本发明化合物可用于制备药物用于治疗HIV相关的疾病及其他致病的逆转录病毒，尤其是用于治疗感染对多种药物有耐药性的HIV病毒的患者的药物。
在一个优选的具体实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或任何其亚组制造用于在哺乳动物中治疗或对抗对多种药物有耐药性的逆转录病毒的感染或疾病，尤其是HIV-1感染的药物中的用途，因此，本发明也涉及一种治疗逆转录病毒感染或与对多种药物有耐药性的逆转录病毒感染相关的疾病的方法，包括将有效量的式(I)化合物或其亚组用药至对其有需要的哺乳动物。
在另一个优选的具体实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或任何其亚组制造在感染对多种药物有耐药性的逆转录病毒的哺乳动物中用于抑制该病毒的蛋白酶的用途，尤其是HIV-1逆转录病毒的药物中的用途。
在另一个优选的具体实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或其任何亚组在制备用于抑制对多种药物有耐药性的逆转录病毒复制，尤其是HIV-1复制的药物中的用途。
也发现本发明化合物可用于在活体外抑制含HIV或预期暴露至HIV的样本，因此，本发明化合物可用于抑制存在于含或怀疑含或暴露至HIV的体液样本中的HIV。
同时，抗逆转录病毒化合物与本发明化合物的组合也可作为药物使用，因此，本发明也涉及含(a)本发明化合物及(b)其他抗逆转录病毒化合物的产品，作为结合的制剂供同时、分开或依序使用以治疗逆转录病毒感染，尤其是治疗对多种药物有耐药性的逆转录病毒的感染，因此，为了对抗或治疗HIV感染、或与HIV感染相关的感染及疾病，例如获得性免疫缺陷综合征(AIDS)或AIDS相关复症(ARC)，本发明化合物可与下列药物组合以联合用药，例如结合抑制剂例如葡聚糖硫酸盐、苏拉明、聚阴离子、可溶性CD4、PRO-542、BMS-806；融合抑制剂例如T20、T1249、5-螺旋、D-肽、ADS-J1；共同受体结合抑制剂例如AMD3100、AMD-3465、AMD7049、AMD3451(Bicyclams)、TAK 779；SHC-C(SCH351125)、SHC-D；PRO-140RT抑制剂例如膦甲酸(foscarnet)及前药；核苷RTIs例如AZT、3TC、DDC、DDI、D4T、阿巴克(Abacavir)、FTC、DAPD、dOTC、DPC817；核苷酸RTIs例如PMEA、PMPA(替诺福韦)；NNRTIs例如奈韦拉平、地拉韦啶、依法韦仑、8和9-C1 TIBO(替韦拉平)、洛韦胺、TMC-125、dapivirine、MKC-442、UC781、UC782、卡普韦林、DPC961、DPC963、DPC082、DPC083、calanolide A(红厚壳属植物提取物)、SJ-1366、TSAO、4”-去氨化TSAO、MV150、MV026048；RNAseH抑制剂例如SP1093V、PD126338；TAT抑制剂例如RO-5-3335、K12、K37；整合酶抑制例如L708906、L731988、S-1360；蛋白酶抑制剂例如氨普奈韦及前药GW908、利托那韦、奈非那韦、沙奎那韦、茚地那韦、洛匹那韦、帕利那韦、BMS186316、atazanavir、DPC681、DPC684、替拉那韦、AG1776、mozenavir、GS3333、KNI-413、KNI-272、L754394、L756425、LG-71350、PD161374、PD173606、PD 177298、PD178390、PD178392、PNU 140135、TMC114山楂酸、U-140690；糖基化抑制例如粟精胺、脱氧吉瑞霉素。
此组合在部份情形下可提供协同效应，因而可预防、基本上减轻或完全消除病毒感染度及其相关的症状。
本发明化合物用药时也可联合免疫调节剂(例如溴匹立明、抗人类α干扰素抗体、IL-2、甲硫氨酸脑啡肽、干扰素α、HE-2000及纳曲酮)、抗生素(例如依西酸喷他脒)、细胞因子(例如Th2)、细胞因子、趋化因子或其受体的调节剂(例如CCR5)或激素(例如生长激素)，使减轻、对抗或消除HIV感染及其症状。这种联合治疗在不同的制剂中可同时、分开或依序用药，或者，这种联合可作为单一制剂用药，其中活性成份是同时或分开从制剂中释出。
本发明化合物用药时也可施加药物至患者后的代谢调节剂联合使用，这些调节剂包括干扰细胞色素代谢的调节剂，例如细胞色素P450，部份调节剂可抑制细胞色素P450，已知数种同功酶存在于细胞色素P450中，其中一种是细胞色素P450 3A4，利托那韦是一种通过细胞色素P450的代谢调节剂实例，这种联合治疗在不同的制剂中可同时、分开或依序用药，或者，这种联合可作为单一制剂用药，其中活性成份是同时或分开从制剂中释出，这种调节剂可在与本发明化合物的相同或不同比例下用药，优选这种调节剂与本发明化合物的重量比(调节剂：本发明化合物)是1∶1或更低，更优选比例是1∶3或更低，合适比例是1∶10或更低，更合适比例是1∶30或更低。
对于口服用药形式，本发明化合物可与适当的添加剂，例如赋形剂、稳定剂或惰性稀释剂混合，并通过常用的方法制成合适的用药形式，例如片剂、包衣片剂、硬胶囊剂、水性、醇性或油性溶液。合适的惰性载剂的实例是阿拉伯胶、氧化镁、碳酸镁、磷酸钾、乳糖、葡萄糖、或淀粉尤其是玉米淀粉。在此情形下此制剂可作为干燥及湿润颗粒进行。合适的油性赋形剂或溶剂是植物油或动物油，例如葵花油或鱼肝油。用于水性或醇性溶液的合适溶剂是水、乙醇、糖溶液或其混合物。聚乙二醇及聚丙二醇也可作为辅剂使用供其他用药形式。
对于皮下或静脉用药，活性化合物及如果需要也可将常用物质例如加溶剂、乳化剂或其他辅剂可加入溶液、悬浮液或乳液中。式(I)化合物也可冷冻干燥并使用所得的冷冻干燥物制造注射或输注的制剂。合适的溶剂是例如水、生理盐水溶液或醇例如乙醇、丙醇、甘油，以及糖溶液例如葡萄糖或甘露醇溶液，或者是上述不同溶剂的混合物。
在气溶胶或喷雾剂形式用药的合适药物制剂是例如式(I)化合物或其生理上可耐受的盐在药学上可接受的溶剂例如乙醇或水或这些溶剂的混合物中的溶液、悬浮液或乳液。如果需要时，制剂中也可另外含其他医药辅剂例如表面活性剂、乳化剂及稳定剂以及抛射剂，这种制剂通常含浓度从约0.1至50％，尤其是从约0.3至3％重量的活性化合物。
为了增加式(I)化合物在药用组合物中的溶解度和/或稳定性，适于应用α-、β-或γ-环糊精或其衍生物。助溶剂例如醇类也可改进式(I)化合物在药用组合物中的溶解度和/或稳定性。在制备水性组合物时，由于其水溶性增加，明显地更适于加入目标化合物的盐。
适当的环糊精是α-、β-或γ-环糊精(CDs)或醚及其混合的醚，其中环糊精无水葡萄糖单元的一或多个羟基被下列取代基取代：C1-6烷基，尤其是甲基、乙基或异丙基，例如无规甲基化的β-CD；羟基C1-6烷基，尤其是羟基乙基、羟基丙基或羟基丁基；羧基C1-6烷基，尤其是羧基甲基、或羧基乙基；C1-6烷基-羰基，尤其是乙酰基；C1-6烷酯基C1-6烷基或羧基C1-6烷氧基C1-6烷基，尤其是羧基甲氧基丙基或羧基乙氧基丙基；C1-6烷基羰基氧基C1-6烷基，尤其是2-乙酰氧基丙基。特别值得注意的是络合剂和/或加溶剂是β-CD、无规甲基化的β-CD、2，6-二甲基-β-CD、2-羟基乙基-β-CD、2-羟基乙基-γ-CD、2-羟基丙基-γ-CD及(2-羧基甲氧基)丙基-β-CD，且特别是2-羟基丙基-β-CD(2-HP-β-CD)。
术语混合的醚是指环糊精衍生物，其中至少两个环糊精羟基被不同的基团例如羟基丙基及羟基乙基醚化。
配制本发明化合物结合环糊精或其衍生物的一种重要方法已描述于EP-A-721,331中，虽然其中描述的制剂含有抗真菌活性成份，它们同样也适于配制本发明的化合物，其中描述的制剂特别适于供口服用药且含抗真菌剂作为活性成份，足量的环糊精或其衍生物作为加溶剂，水性酸性介质作为整个液体载剂且醇性助溶剂大幅简化组合物的制备。所述制剂也可通过加入药学上可接受的甜味剂和/或调味剂而更可口。
增加本发明化合物在药用组合物中的溶解度的其他常用方法描述于WO 94/05263、WO 98/42318、EP-A-499,299及WO 97/44014中，全都并于本文供参考。
更确定地说，本发明化合物可配制成药用组合物，其中含有效治疗量的颗粒，该颗粒是由含(a)式(I)化合物及(b)一或多种药学上可接受的水溶性聚合物的固体悬浮液组成。
名词”固体分散体”是指含有至少两种成份的固体状态的系统(异于液体或气体状态)，其中一种成份大概平均分散在另一种或多种成份中，当该成份的分散体是使此系统是化学及物理性一致或均匀分布或含热动力学定义的一个相时，此固态分散体被称为“固溶体”，固体溶液优选是物理系统，因为其中的成份通常容易被用药的有机体生物利用。
术语“固态分散体”也包括比固体溶液较不均匀分布的分散物。这种分散物不是化学或物理均匀分布或含一个以上的相。
有利地，在颗粒中的水溶性聚合物是当溶解于2％水溶液时，在20℃溶液的表观粘度是1至100mPa.s的聚合物。
较佳的水溶性聚合物是羟基丙基甲基纤维素或HPMC，甲氧基取代程度从约0.8至约2.5且羟基丙基摩尔取代从约0.05至约3.0的HPMC通常可溶于水，甲氧基取代程度是指纤维素分子每个无水葡萄糖单元存在的甲基醚基团的平均数，羟基丙基摩尔取代是指与纤维素分子各无水葡萄糖单元反应的环氧丙烷的平均摩尔数。
制备上文定义的颗粒可先制备各成份固体的分散物，且随后任任选地粉碎或研磨该分散物，存在多种技术可用于制备固态分散体，包括熔化-挤压、喷雾-干燥及溶液-蒸发，以熔化-挤压较佳。
还可方便地配制本发明化合物成为毫微米颗粒的形式，其有足够量的表面改性剂吸附在其表面可保持有效平均粒子大小低于1000毫微米。相信有用的表面改性剂包括那些物理性吸附在抗逆转录病毒药物的表面但没有化学性键结合至抗逆转录病毒药物。
合适的表面改性剂可优选选自已知的有机及无机药用赋形剂，此赋形剂包括多种聚合物、低分子量寡聚物、天然产物及表面活性剂，较佳的表面改性剂包括非离子性及阴离子性表面活性剂。
配制本发明化合物的另一个重要方法涉及一种药用组合物，其中本发明化合物掺混在亲水性聚合物中且施加此混合物在许多小珠粒上作为包衣薄膜，因而得到有良好生物利用度的组合物，它可方便地制备且适于制备医药给药剂型供口服用药。
该珠粒包括(a)中间圆形或球形的核心、(b)亲水性聚合物及抗逆转录病毒药物的包衣薄膜及(c)密封的包衣薄膜聚合物层。
在球珠中适于作为核心的物质有多种，条件是该物质是药学上可接受的且有合适的尺寸及硬度，这种物质的实例是聚合物、无机物质、有机物质及糖类及其衍生物。
用药途径决定于患者的疾病、辅助医疗等。
本发明另一方面涉及一种药剂盒或容器，其中含有效量可在测试或试验中用作测定潜在的药物抑制HIV蛋白酶、HIV生长或两者的能力的标准物或试剂的式(I)化合物，本发明的此方面可用于药物研究计划。
在产生耐药性的疾病例如HIV的临床管理中，本发明化合物可用于表型耐药性监视试验法，例如已知的重组试验法，特别有用的耐药性监视系统是称为AntivirogramTM的重组试验法，AntivirogramTM是一种高度自动化、高物料通过量、第二代的重组试验法，它可测量对本发明化合物的敏感性，尤其是病毒对本发明化合物的敏感性(Hertogs K，de Bethune MP，Miller V et al.Antimicrob AgentsChemother，1998；42(2)；269-276，并于本文供参考)。
重要地，本发明化合物可含化学反应性基团，它可形成共价键至局限部位使得该化合物有增加的组织滞留及半衰期，术语“化学反应性基团”在本文中使用时是指可形成共价键的化学基团，反应性基团通常于水性环境中是稳定的且通常是羧基、磷酰基、或方便的酰基，不论是酯或混合的酐，或酰亚氨酸盐、或马来酰亚氨酸盐，因而可与比如血液成份如白蛋白靶位上的官能团如氨基、羟基或硫基形成共价键，本发明化合物可连结至马来酰亚胺或其衍生物而形成共轭体。
本发明化合物或其生理上可耐受的盐的用药剂量是由个体病例决定的，且通常是根据个体病例的病情调整以得到最佳的效应。因此其当然决定于用药频率及选用的化合物在治疗或预防各个病例时的功效与作用持续时间，以及被治疗的人类或动物的性别、年龄、体重、辅助治疗及个体反应，以及此医疗是否是急性或预防性的。通常，式(I)化合物在用药至体重约75千克的患者时，每日剂量是1毫克至3克，适宜为1毫克至1克，优选3毫克至0.5克，更优选5毫克至300毫克。此给药剂量可以以单一剂量的形式或分成数个例如二、三或四个单独的剂量用药。
实验部份
实施例1：制备化合物3
在300毫克5-羟基甲基噻唑及789毫克三乙胺于二氯甲烷的混合物中加入735毫克DSC(N，N′-二琥珀碳酸酯(disuccinimidylcarbonate))，在室温搅拌6小时后，将有机层用饱和的碳酸氢盐溶液清洗，通过MgSO4干燥后，将溶剂过滤，然后加入525毫克三乙胺及1.1克中间体a-5[R2，R5及R6是氢且R4＝-CH2-CH(CH3)2]，经搅拌过夜后，在真空将溶剂蒸发，通过柱层析法纯化后得到800毫克化合物3。
实施例2：制备化合物5
将1克中间体a-5[R2、R5及R6是氢且R4＝-CH2-CH(CH3)2]、78毫克HOBT(羟基苯并三唑)、488毫克EDC及416毫克2-(2，6-二甲基苯氧基)乙酸在120毫升二氯甲烷中的混合物在室温搅拌过夜，然后将反应混合物用5％HCl、饱和的NaHCO3溶液及盐水清洗，将有机层分离，干燥并将溶剂蒸发，将残留物通过管柱层析法纯化后得到1.3克化合物5，收率98％。
实施例3：制备化合物7
在259毫克中间体a-5[R2、R5、及R6是氢且R4＝-CH2-CH(CH3)2]及60毫克三乙胺于二氯甲烷的混合物中加入163毫克1-[[[[(3R，3aS，6aR)六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基]氧基]羰基]氧基]-2，5-吡咯烷-二酮(描述于WO9967417中)，将此混合物在室温搅拌12小时，在减压下将二氯甲烷蒸发后，在硅胶上纯化粗产物，得到340毫克化合物7(96％)。
实施例4：制备化合物8及盐
a)在289毫克中间体a-5[R2及R5是氢，R6是CH3且R4＝-CH2-CH(CH3)2]及70毫克三乙胺于二氯甲烷的混合物中加入176毫克1-[[[[(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基]氧基]羰基]氧基]-2，5-吡咯烷-二酮(描述于WO9967417中)，将此混合物在室温搅拌12小时，在减压下将二氯甲烷蒸发后，在硅胶上纯化粗产物，得到343毫克化合物8(94％)。
b)将1克化合物8在加热下溶解在四氢呋喃中，加入在四氢呋喃中的160毫克甲磺酸，经5分钟后观察到沉淀，经搅拌30分钟并冷却至室温后将沉淀物过滤，在减压下干燥，得到889毫克化合物48(77％)。
以类似方法制备盐酸盐(化合物49)及富马酸盐(化合物50)。
实施例5：制备化合物45
a)将1.7克4-硝基吡啶-3，5-二甲基吡啶-N-氧化物(根据WO99/10326或EP 0103 553 A1的描述制备)、2.1克乙醇酸乙酯及1.4克碳酸钾的混合物在60℃温热4小时，此粗物质直接通过管柱层析法纯化，得到1.8克(80％)3，5-二甲基吡啶-N-氧化物-4-氧基-乙酸乙酯，此化合物在20毫升乙醇/水1/1及1.4克碳酸钾中搅拌1小时，固体形成并过滤，得到1.5克(95％)2，4-二甲基吡啶-N-氧化物-3-氧基-乙酸(见流程C)。
b)将0.43克中间体a-5[R2，R5及R6是氢且R4＝-CH2-CH(CH3)2]、50毫克HOBT(羟基苯并三唑)、197毫克EDC及197毫克3.5-二甲基-吡啶-N-氧化物-4-氧基-乙酸在10毫升N，N-二甲基甲酰胺的混合物在室温搅拌过夜，蒸发溶剂，然后用5％HCl、饱和的NaHCO3溶液及盐水清洗，将有机层分离，干燥并蒸发，将残留物通过管柱层析法纯化后得到300毫克化合物45(50％)。
实施例6：制备化合物46
将250毫克化合物45、250毫克氢氧化钯及1克甲酸铵在10毫升甲醇的混合物在回流下搅拌过夜，将此粗产物在decalite过滤，蒸发滤液并通过管柱层析法纯化后得到72毫克(28％)化合物46。
实施例7：
将2.5克2-氨基苯酚(7-1)及20毫升乙酸乙酯的混合物加热至45℃，在混合物中加入3克溴化氰，将混合物在45-50℃搅拌12小时，冷却至室温后，加入在15毫升水中的1.5克氢氧化钠，将有机层分离并用盐水清洗至中性pH，加入甲苯(5毫升)并将溶剂去除，得到2.71克(88％)2-氨基苯并噁唑(7-2)。
将7.5毫升氯磺酸在室温及惰性气氛(氮气)下搅拌，少量多次加入5克2-氨基苯并噁唑(7-2)，添加7-2期间使温度保持在30-60℃，将混合物在80℃加热2小时，使温度保持在65℃的同时逐滴加入5.3克亚硫酰氯，将混合物搅拌2小时，冷却至0℃后加入10毫升乙酸乙酯及10毫升碳酸钠溶液(1当量)，将有机层从水层分离并将后者用乙酸乙酯萃取，将合并的有机层通过氯化钙干燥，得到7.8克(90％)2-氨基-6-氯磺酰基苯并噁唑(7-3)。
实施例8
Figure A0280974100381
将1克甲醇钠及10毫升甲苯混合物在0℃及氮气氛下搅拌，保持温度在5-10℃的同时逐滴加入1.9克氯乙酸甲酯(8-1)及1.1克甲酸甲酯的混合物，将混合物在0℃搅拌2小时，用水清洗后，将有机层干燥并在减压下蒸发，得到2-氯-3-氧代-丙酸甲酯(8-2)。
将2.4克2-氯-3-氧代-丙酸甲酯(8-2)、20毫升水及1.75克硫脲的混合物回流2小时，使混合物冷却至室温，加入0.25克桦炭(norit)并过滤，在滤液中加入2.5当量氢氧化钠直到中性pH，过滤后得到1.23克(44％)的2-氨基-噻唑-5-羧酸甲酯(8-3)。
将2.15克亚硝酸异戊酯及10毫升二噁烷的混合物在80℃及氮气氛下搅拌。逐滴加入1.23克2-氨基噻唑-5-羧酸甲酯(8-3)在20毫升二噁烷的溶液，将混合物回流2小时，冷却至室温后，加入30毫升乙酸乙酯，将混合物用盐水清洗并干燥，在减压下将溶剂蒸发，将粗产物在硅胶上过滤，得到0.54克(48％)的噻唑-5-羧酸甲酯(8-4)。
将0.54克噻唑-5-羧酸甲酯(8-4)及10毫升四氢呋喃(THF)的混合物在0℃及氮气氛下搅拌，逐滴加入0.16克氢化铝锂及5毫升乙醚的混合物，在0℃经1小时后，加入水及20％氢氧化钠并搅拌30分钟，将混合物通过decalite过滤并通过与甲苯共沸蒸馏将溶剂去除，得到0.3克(69％)的噻唑-5-基甲醇(8-5)。
实施例9
将1.15克噻唑-5-基-甲醇(9-1)及1.2克三乙胺(TEA)在25毫升二氯甲烷(DCM)的混合物在室温及氮气氛下搅拌，然后加入2.56克N，N’-二琥珀碳酸酯并将所得的混合物搅拌10-15分钟，将溶液再搅拌2小时，所得的中间体(9-2)直接用在下一个与胺(9-3)的反应，也可使用其盐替代胺。
将2克三乙胺及5克胺(9-3)添加至40毫升二氯甲烷中并将所得的混合物在室温搅拌，随后逐滴加入一份含9-2的溶液，将反应混合物在室温搅拌2小时，将反应混合物用水清洗后干燥，得到化合物(9-4)。
类似于任何一个上述实施例，制备下列化合物。
表1
根据上述方法制备本发明化合物(化合物编号(Co.No))，如果没有指明立体化学，此化合物是以外消旋混合物存在。
Figure A0280974100411
Figure A0280974100421
①三氟乙酸盐
②甲磺酸盐
③氯水合物盐
④富马酸盐
Figure A0280974100432
①三氟乙酸盐
抗病毒分析：
在细胞试验中检测本发明化合物的抗病毒活性，此试验证明这些化合物对于野生型实验室HIV株(HIV-1株LAI)具有强力的抗HIV活性，此细胞试验根据下列步骤进行。
细胞试验的实验方法
将HIV-或模拟-感染的MT4细胞在不同浓度抑制剂存在下培养5天，在培养期结束后，在无任何抑制剂存在的对照组培养液中，全部感染HIV的细胞都被复制的病毒杀死，通过测量MTT的浓度测量细胞存活率，黄色水溶性四唑鎓染料只有在活细胞的线粒体中转化成紫色非水溶性甲，当所得的甲晶体用异丙醇溶解后，在540毫微米监测溶液的吸收，完成5天培养后在培养液中残留的活细胞数目直接对应于吸收值，对感染病毒的细胞监测化合物的抑制活性并以EC50及EC90表示。这些值分别代表需要从病毒的细胞致病效应保护50％及90％细胞所需的化合物量，在模拟感染的细胞中测量化合物的毒性并以CC50表示，它代表需要抑制50％细胞生长所需的化合物浓度，选择性指数(SI)(CC50/EC50比率)是表示抑制剂抗HIV活性的选择性，以例如pEC50或pCC50值报导的结果，是分别以结果的负对数表示EC50或CC50表示的结果。
测试化合物的SI范围是从超过10至超过10000。
抗病毒谱：
因为耐药性HIV株出现增多，测试本发明化合物对抗隐藏数种突变的临床分离的HIV株(表2及3)的效应。这些突变与对蛋白酶抑制剂的抵抗相关且导致病毒对目前市售药物例如沙奎那韦、利托那韦、奈非那韦、茚地那韦及氨普奈韦显现不同程度的表型交叉耐药性。
表2.所用的HIV株(A至F)的蛋白酶基因中的突变表
A V003I，L010I，V032T，L033M，E035D，S037Y，S037D，M046I，R057R/K，Q058E，L063P，K070T，A071V，I072V，I084V，L089V
 B V003I，L010I，K020R，E035D，M036I，S037N，Q058E，I062V，L063P，A071V，I072M，G073S，V077I，I084V，I085V，L090M
 C V003I，L010I，I015V，L019I，K020M，S037N，R041K，I054V，Q058E，L063P，A071V，I084V，L090M，I093L
 D V0031，L010L/I，I013V，L033I，E035D，M036I，M046L，K055R，R057K，L063P，I066F，A071V，I084V，N088D，L090M
 E V003I，L010I，V011I，A022V，L024I，E035D，M036I，S037T，R041K，I054V，I062V，L063P，A071V，I084V
 F L010F，M046I，M071V，I084V
结果：
测定定义为FR＝EC50(突变株)/EC50(HIV-1株LAI)的折叠耐药性(FR)，作为本发明化合物的广谱活性测定。表3显示抗病毒测试在折叠耐药性项下的结果，从该表中可以看出，本发明化合物可以有效地抑制广泛范围的突变株：A栏：对突变A的FR值，B栏：对突变B的FR值，C栏：对突变C的FR值，D栏：对突变D的FR值，E栏：对突变E的FR值，F栏：对突变F的FR值。毒性(Tox)是以根据用模拟转染的细胞测试的PCC50值表示，WT栏显示对抗野生型HIV-LAI株的pEC50值。
表3.对抗A至F毒株的毒性测试与耐药性测试的结果(以FR表示)，ND表示没有测定。
化合物号   A   B   C  D   E  F   Tox  WT
    1   17   3.1   2.2   1.9   1.2  21     4  8.12
    2   0.27   0.19   0.19   0.17   0.17  1.3     4  7.48
    3   3.1   1.3   1.4   2.5   1.5  14     4  8.18
    4   14   1.7   2.2   9.5   2.5  50     4  7.81
    5   2.3   0.78   1.6   1.7   1.62  8.5     4.26  7.8
    6   3.5   0.62   0.64   0.74   0.68  4.3     4  7.27
    7   0.27   0.34   0.22   0.18   0.20  0.51     4  7.7
    8   2.1   1.2   0.83   0.71   0.63  1.0     4  8.57
    9   79   4.7   4.7   5.4   4.5  115     4  8.11
    10   37   13   7.4   16.2   8.3  36     4  7.98
    11   87   3.5   3.7   3.5.   2.63  224     4.09  8.03
    12   37   5.1   7.2   6.8   4.4  40     4  7.69
    13   3.7   0.85   3.7   3.5   2.6  7.1     4.03  7.33
    18   10   3.0   3.8   4.7   3.3  55     4.11  8.46
    19   0.2   0.25   0.25   0.17   0.21  0.63     4.34  6.17
    20   0.23   0.30   0.30   0.20   0.25  0.63     4.34  6.25
    21   4.7   0.68   0.74   2.3   0.60  13.5     4.29  8.10
    23   7.4   2.0   9.3   8.9   9.3  35     4  7.06
    24   12.3   0.83   0.81   1.0   0.78  62     4.0  7.41
    26   72   4.1   8.1   9.1   3.0  170     4  7.23
    34   6.8   1.7   2.2   2.3   2.2  8.9     4.16  7.02
    35   58   13.2   7.2   8.9   8.1  ND     3.74  8.88
    36   ND   ND   2.1   ND   2.2  ND     4.25  5.79
    37   10   3.2   8.3   11   4.3  14     4  6.67
    39   ND   ND   2.6   3.5   4.6  ND     4.5  5.87
    42   ND   1.7   1.6   5.5   4.8  ND     4.15  6.28
    43   3.3   1.6   0.8   0.62   0.59  14     4  7.32
    44   1.6   1.3   0.93   0.56   0.56  4.9     4  7.36
    45   7.9   1.4   1.3   1.5   1.5  17     4  6.23
    46   3.2   0.83   2.2   4.0   19  13     4  8.07
    47   0.5   0.48   0.36   0.53   0.23  3.4     4  6.65
    48   3.7   0.72   0.45   0.87   0.93  19     4  8.8
化合物号   A  B  C  D  E   F  Tox  WT
    49   3.2  0.74  0.63  0.69  0.71  17  4  8.78
    50   3.5  0.72  0.54  0.72  0.76  17  4  8.77
    53   4.6  1.4  1.2  3.1  1.2  13  4  8.14
    56   2.6  0.76  1.1  3.8  1.4  6.6  4.3  7.49
    58   0.60  0.45  0.46  0.52  0.44  0.98  ＜4.49  6.45
    59   19  0.87  1.32  4.4  0.98  28  ＜4.49  8.11
    61   83  5.9  2.1  3.2  0.78  214  4.3  7.97
肠吸收的Caco-2通透性试验
根据Augustijns et al.(Augustijns et al.(1998)，In t.J.of Pharm，166，45-54)描述的Caco-2测试法评估不同化合物的通透性，其中将细胞转种数介于32及45的Caco-2细胞在24孔细胞培养板中生长21至25天。通过测量经表皮的电阻(TEER)检查细胞单层的完整性，在pH7.4及100微摩尔供体化合物浓度下进行此测试，在受体侧依序取出样本以计算聚集量及表观通透性。
在不同pH值的水溶性
在热动力学情形下在经刺激的胃肠溶液中的平衡溶解度是化合物在胃及不同部位肠内溶解特性的良好测量指标。经刺激的胃液(SGF)(没有胃蛋白酶)设定在pH1.5，经刺激的肠液(SIF)(没有胆汁盐)设定在pH5、pH6.5、pH7及pH7.5，实验方法是使用96孔平底微培养板，其中在各孔内加入1毫克化合物(在甲醇中的储备溶液)并蒸干，将化合物再度溶解在SGF及SIF中，并在37℃于水平摇动装置上培养过夜，过滤后，用UV光谱仪测量化合物浓度。
在大鼠及狗中的口服利用率.
主要在雄性及雌性大鼠且次要在雄性及雌性狗的一套标准动力实验中评估一系列选择的化合物的口服利用率。将化合物在DMSO、PEG400或在水中的环糊精40％(CD40％)中配制成20毫克/毫升溶液或悬浮液，对于在大鼠中的大部分实验，形成三个给药组：1/使用DMSO制剂在20毫克/千克的单一腹膜内剂量；2/使用PEG400制剂在20毫克/千克的单一口服剂量及3/使用环糊精制剂在20毫克/千克的单一口服剂量，在狗中只使用口服途径用药，给药后在规则时间间隔下取血样并使用LC-MS生物分析法测定血清药物浓度。
促升全身生物利用度
使用描述的化合物(蛋白酶抑制剂)，已知通过减少在肝脏内的首过(first-pass)代谢作用及从血浆的代谢清除，抑制代谢分解历程可明显增加全身性生物利用度，此‘促升’原理可临床应用至药物的药理作用，此原理也可通过同时给予抑制Cyt-p450代谢酶的化合物而同时在大鼠及狗中探讨。已知的阻断剂是例如利托那韦及酮康唑(ketoconazole)。在大鼠及狗中以5毫克/千克的单一口服剂量瑞多纳(RTV)给药，添加本发明化合物可导致全身性生物利用度明显增加(通过AUC的增加来反映)。
蛋白结合分析
人类血清蛋白例如白蛋白(HSA)或α-1酸糖蛋白(AAG)已知可结合许多药物，这可影响这些化合物的效应。化合物的抗HIV活性是在人血清存在下测量的，因此评估蛋白酶抑制剂与这些蛋白结合的效应，在0.001-0.01 CCID50的感染复数(MOI)(每个细胞50％细胞培养物感染剂量，CCID50)使MT4细胞感染HIV-1 LAI。培养1小时后，在10％FCS(胎牛血清)、10％FCS+1毫克/毫升AAG(α1-酸糖蛋白)、10％FCS+45毫克/毫升HSA(人类血清白蛋白)或50％人类血清(HS)的存在下，将细胞清洗并放入含序列稀释的化合物的96孔培养板中，培养5或6天后，通过测定细胞存活率或定量HIV复制水平而计算EC50(在细胞基质试验中的50％有效浓度)，使用上述方法测量细胞存活率，在10％FCS或10％FCS+1毫克/毫升AAG的存在下，向含序列稀释的化合物的96孔培养板中加入HIV(野生型或耐药性毒株)及MT4细胞使最终浓度分别是200-250 CCID50/孔及30,000细胞/孔，培养5天后(37℃，5％CO2)，通过四唑鎓比色性MTT(3-[4，5-二甲基噻唑-2-基]-2，5-二苯基四唑鎓溴化物)方法(Pauwels et al.J Virol.Methods1988，20，309321)测定细胞的存活率。
化合物3的制剂
将化合物3溶解在有机溶剂例如乙醇、甲醇或二氯甲烷中，优选是乙醇与二氯甲烷的混合物。将通常是5mPa.s的聚合物例如聚乙烯基吡咯酮与乙酸乙烯酯的共聚物(PVP-VA)或羟基丙基甲基纤维素(HPMC)溶解在有机溶剂例如乙醇、甲醇或二氯甲烷中。适于将聚合物溶解在乙醇中，将聚合物及化合物溶液混合且随后喷雾干燥。化合物/聚合物的比率是选择从1/1至1/6，中间体范围是1/1.5及1/3，合适的比例是1/6。将喷雾干燥的粉末固态分散物随后填入胶囊内供用药使用，填入每个胶囊内的药物范围是介于50至100毫克之间，由使用的胶囊大小决定。
薄膜包衣片剂
制备片剂核心
将100克活性成份、570克乳糖及200克淀粉充分混合且随后用5克十二烷基硫酸钠及10克聚乙烯基吡咯酮在约200毫升水中的溶液湿润。将湿的粉末混合物过筛、干燥并再度过筛，然后加入100克微晶状纤维素及15克氢化植物油，全部混合均匀后将其压制成片剂，得到10,000个片剂，各含10毫克活性成份。
包衣
在10克甲基纤维素的75毫升变性乙醇的溶液中加入5克乙基纤维素在150毫升二氯甲烷中的溶液，然后加入75毫升二氯甲烷及2.5毫升1，2，3-丙三醇。将10克聚乙二醇熔化并溶解在75毫升二氯甲烷中，将后者溶液添加至前者后加入2.5克十八烷酸镁、5克聚乙烯基吡咯酮及30毫升浓缩色素悬浮液并将整个均匀化，在涂膜装置中用如此所得的混合物包覆片剂核心。

Claims (30)

1.一种具有下式的化合物：
其N-氧化物、盐、立体异构形式、外消旋混合物、前药、酯及代谢物，
其中
R1及R8各自独立地是氢、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、芳基、Het1、Het1C1-6烷基、Het2、Het2C1-6烷基；
R1也可以是下式的基团
Figure A0280974100022
其中
R9、R10a及R10b各自独立地是氢、C1-4烷酯基、羧基、氨基羰基、一-或二(C1-4烷基)氨基羰基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-4烷基，它任选被芳基、Het1、Het2、C3-7环烷基、C1-4烷酯基、羧基、氨基羰基、一-或二(C1-4烷基)氨基羰基、氨基磺酰基、C1-4烷基S(O)t、羟基、氰基、卤素或任选被一-或二取代的氨基取代，其中所述取代基各自独立地选自C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、Het1、Het2、Het1C1-4烷基及Het2C1-4烷基；其中R9、R10a及其连接的碳原子也可形成C3-7环烷基；当L是-O-C1-6烷二基-C(＝O)-或-NR8-C1-6烷二基-C(＝O)-时，则R9也可为氧代基；
R11a是氢、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、芳基、任选被一-或二取代的氨基羰基、任选被一-或二取代的氨基C1-4烷基羰氧基、C1-4烷酯基、芳酯基、Het1氧基羰基、Het2氧基羰基、芳酯基C1-4烷基、芳基C1-4烷酯基、C1-4烷基羰基、C3-7环烷基羰基、C3-7环烷基C1-4烷酯基、C3-7环烷基羰氧基、羧基C1-4烷基羰氧基、C1-4烷基羰氧基、芳基C1-4烷基羰氧基、芳基羰氧基、芳酯基氧基、Het1羰基、Het1羰氧基、Het1C1-4烷酯基、Het2羰氧基、Het2C1-4烷基羰氧基、Het2C1-4烷酯基氧基或任选被芳基、芳氧基、Het2或羟基取代的C1-4烷基；其中在氨基上的取代基各自独立地选自C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、Het1、Het2、Het1C1-4烷基及Het2C1-4烷基；
R11b是氢、C3-7环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、Het1、Het2或C1-4烷基，其任选被卤素、羟基、C1-4烷基S(＝O)t、芳基、C3-7环烷基、Het1、Het2、任选被一-或二取代的氨基取代，其中所述取代基各自独立地选自C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、Het1、Het2、Het1C1-4烷基及Het2C1-4烷基；
其中R11b可通过磺酰基连接至分子的其他部分；
t各自独立地是0、1或2；
R2是氢或C1-6烷基；
L是-C(＝O)-、-O-C(＝O)-、-NR8-C(＝O)-、-O-C1-6烷二基-C(＝O)-、-NR8-C1-6烷二基-C(＝O)-、-S(＝O)2-、-O-S(＝O)2-、-NR8-S(＝O)2-，其中C(＝O)基团或S(＝O)2基团连接至NR2部分；其中C1-6烷二基部分任选被选自羟基、芳基、Het1及Het2的取代基取代；
R3是C1-6烷基、芳基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基或芳基C1-4烷基；
R4是氢、C1-4烷酯基、羧基、氨基羰基、一-或二(C1-4烷基)氨基羰基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6烷基，其任选被一或多个各自独立地选自芳基、Het1、Het2、C3-7环烷基、C1-4烷酯基、羧基、氨基羰基、一-或二(C1-4烷基)氨基羰基、氨基磺酰基、C1-4烷基S(＝O)t，羟基、氰基、卤素及任选被一-或二取代的氨基的取代基取代，其中所述取代基各自独立地选自C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、Het1、Het2、Het1C1-4烷基及Het2C1-4烷基；
R5是氢或C1-6烷基；
R6是氢或C1-6烷基。
2.根据权利要求1的化合物，其中：
R9、R10a及R10b各自独立地是氢、C1-4烷酯基、羧基、氨基羰基、一-或二(C1-4烷基)氨基羰基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-4烷基，其任选被芳基、Het1、Het2、C3-7环烷基、C1-4烷酯基、羧基、氨基羰基、一-或二(C1-4烷基)氨基羰基、氨基磺酰基、C1-4烷基S(O)t、羟基、氰基、卤素或任选被一-或二取代的氨基取代，其中所述取代基选自C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、Het1、Het2、Het1C1-4烷基及Het2C1-4烷基；
其中R9、R10a及其连接的碳原子也可形成C3-7环烷基；
R11b是氢、C3-7环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、Het1、Het2或C1-4烷基，其任选被卤素、羟基、C1-4烷基S(＝O)t、芳基、C3-7环烷基、Het1、Het2、任选被一-或二取代的氨基取代，其中所述取代基选自C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、Het1、Het2、Het1C1-4烷基及Het2C1-4烷基；
其中R11b可通过磺酰基连接至分子的其他部分；
t是0、1或2；
L是-C(＝O)-、-O-C(＝O)-、-NR8-C(＝O)-、-O-C1-6烷二基-C(＝O)-、-NR8-C1-6烷二基-C(＝O)-、-S(＝O)2-、-O-S(＝O)2-、-NR8-S(＝O)2-，其中C(＝O)基团或S(＝O)2基团连接至NR2部分；
R4是氢、C1-4烷酯基、羧基、氨基羰基、一-或二(C1-4烷基)氨基羰基、C3-7环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或C1-6烷基，其任选被一或多个个选自芳基、Het1、Het2、C3-7环烷基、C1-4烷酯基、羧基、氨基羰基、一-或二(C1-4烷基)氨基羰基、氨基磺酰基、C1-4烷基S(＝O)t，羟基、氰基、卤素及任选被一-或二取代的氨基的取代基取代，其中所述取代基选自C1-4烷基、芳基、芳基C1-4烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、Het1、Het2、Het1C1-4烷基及Het2C1-4烷基。
3.根据权利要求1或2中任一项的化合物，其中R1是氢、C1-6烷基、C2-6烯基、芳基C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-6烷基、芳基、Het2、Het2C1-6烷基。
4.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中R1-L是Het1-O-C(＝O)-。
5.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中R1-L是Het2-C1-6烷二基-O-C(＝O)-、芳基-O-C1-6烷二基-C(＝O)-或芳基-C(＝O)-
6.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中
R1是Het2或Het2C1-6烷基；其中所述Het2含至少一个独立地选自氮、氧及硫的杂原子；且
L是-C(＝O)-、-O-C(＝O)-或-O-C1-6烷基-C(＝O)-。
7.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中
R1是Het2或Het2C1-6烷基；其中所述Het2含至少两个各自独立地选自氮、氧及硫的杂原子；且
L是-C(＝O)-、-O-C(＝O)-或-O-C1-6烷基-C(＝O)-。
8.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中
R1是2-噻唑基甲基-；且
L是-O-C(＝O)-。
9.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中
R1是Het1或Het1C1-6烷基，其中所述Het1含至少一个独立地选自氮、氧及硫的杂原子；且
L是-C(＝O)-、-O-C(＝O)-或-O-C1-6烷基-C(＝O)-。
10.根据权利要求1至2中任一项的化合物，它在对抗选自10、71及84位置的HIV蛋白酶含至少一个突变的HIV株与野生型序列比较时，根据本文描述的方法测定的折叠耐药性范围是0.01至100。
11.为前药形式的根据权利要求1至10中任一项的化合物。
12.为药学上可耐受的盐形式的根据权利要求1至10中任一项的化合物。
13.一种药用组合物，它含有有效量的至少一种根据权利要求1至12中任一项的化合物，及药学上可耐受的赋形剂。
14.一种药用组合物，它含有有效量的至少一种根据权利要求1至12中任一项的化合物，及所述化合物的代谢作用的调节剂。
15.根据权利要求1至12中任一项的化合物，它用作药物。
16.一种在感染所述逆转录病毒的哺乳动物中抑制逆转录病毒蛋白酶的方法，它包括将蛋白酶抑制量的根据权利要求1至12中任一项的化合物给予对此有需要的所述哺乳动物。
17.一种在哺乳动物中治疗或对抗与逆转录病毒感染相关的感染或疾病的方法，它包括将有效量的至少一种根据权利要求1至12中任一项的化合物给予所述哺乳动物。
18.一种在哺乳动物中治疗或对抗与逆转录病毒感染相关的感染或疾病的方法，它包括给予有效量的至少一种根据权利要求1至12中任一项的第一种化合物的用药，还包括将至少一种可调节所述第一种化合物的代谢作用的第二种化合物给予所述哺乳动物，其中所述第二种化合物可与所述第一种化合物同时、分开或依序给予。
19.一种在哺乳动物中治疗或对抗与逆转录病毒感染相关的感染或疾病的方法，它包括将根据权利要求14的组合物给予所述哺乳动物。
20.根据权利要求16至19中任一项的方法，其中所述哺乳动物是人类。
21.一种抑制逆转录病毒复制的方法，它包括使逆转录病毒与有效量的至少一种根据权利要求1至12中任一项的化合物接触。
22.根据权利要求20至21中任一项的方法，其中逆转录病毒是人类免疫缺陷病毒(HIV)。
23.根据权利要求22项的方法，其中HIV病毒是对多种药物有耐药性的毒株。
24.根据权利要求1至12中任一项化合物在制备用于在哺乳动物中治疗或对抗与逆转录病毒感染相关的感染或疾病的药物中的用途。
25.根据权利要求1至12中任一项化合物在制备用于在感染所述逆转录病毒的哺乳动物中抑制逆转录病毒的蛋白酶的药物中的用途。
26.根据权利要求1至12中任一项化合物在制备用于抑制逆转录病毒复制的药物中的用途。
27.根据权利要求24至26中任一项化合物的用途，其中逆转录病毒是人类免疫缺陷病毒(HIV)。
28.根据权利要求24至27中任一项化合物的用途，其中逆转录病毒是对多种药物有耐药性的毒株。
29.根据权利要求1或2项的化合物，它选自化合物编号1至8、10、12、13、18至21、23、24、34至37、39、42至50、53、56、58、59及61。
30.一种由固态分散体组成的药用组合物，它包含(a)根据权利要求1至12中任一项的化合物，(b)一或多种药学上可接受的水溶性聚合物。
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