CN1317970A - 用aP2抑制剂和组合剂治疗动脉粥样硬化的方法 - Google Patents

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R·A·帕克
S·A·比勒
H·雅米
B·L·雅各布森
K·科杜库拉
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Abstract

提供治疗动脉粥样硬化和相关疾病的方法，应用aP2抑制剂或aP2抑制剂与其它抗动脉粥样硬化剂，例如MGCoA还原酶抑制剂等相结合，如与帕伐他丁结合。

Description

用aP2抑制剂和组合剂治疗动脉粥样硬化的方法
                   发明领域
本发明涉及单独使用aP2抑制剂或与其它类型的抗动脉粥样硬化剂结合治疗动脉粥样硬化和相关疾病的方法。
                   发明背景
脂肪酸结合蛋白(FABPs)是与诸如油酸等脂肪酸结合的小细胞质蛋白，而油酸是重要的代谢燃料和细胞调节剂。在脂肪组织中脂肪酸代谢的调节障碍是胰岛素抗性，和由肥胖向非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM或Ⅱ型糖尿病)转移的突出特征。
aP2，即脂肪细胞中丰富的14.6KDa细胞溶质蛋白，和同源胞内脂肪酸结合蛋白(FABPs)家族中的一员，与脂肪细胞中脂肪酸运输的调节有关，并介导脂肪组织中脂肪酸流量。G.S.Hotamisligil等人，的文章“通过aP2，脂肪细胞脂肪酸结合蛋白中靶向突变而使起源于胰岛素抗性的肥胖解脱”(《科学》,Vol.274,Nov.22,1996,pp.1377-1379)报道了aP2-缺乏的小鼠进食高脂肪饮食几周，会发展成饮食性肥胖，但是，与类似饮食的对照小鼠不同的是，不会发展成胰岛素抗性或糖尿病。Hotamisligil等人推断“aP2是使肥胖与胰岛素抗性连接的通道的中心”(Abstract,pp.1377)。
DIALOG ALERT DBDR928 1997,1月2日的“药物设计者”No.5149(Knight-Ridder情报)披露，一家大药物公司“正用有效的筛选技术确定潜在的新抗糖尿病化合物。”据报道“该公司正用与脂肪细胞脂肪酸结合蛋白有关的蛋白aP2筛选。”
                   发明说明
根据本发明，提供治疗动脉粥样硬化的方法，其中将治疗有效量的抑制aP2的药物(aP2抑制剂)对需要治疗的病人给药。
另外，根据本发明，提供治疗动脉粥样硬化的方法，其中将治疗有效量的aP2抑制剂和其它类型的抗动脉粥样硬化剂的结合物对需要治疗的病人给药。
而且，根据本发明，提供新的抗动脉粥样硬化结合物，该结合物由抑制aP2的药物和其机制不是通过抑制aP2起作用的抗动脉粥样硬化剂组成。aP2抑制剂以与抗动脉粥样硬化剂的重量比(根据其操作型式)在约0.01∶1至约100∶1，优选约0.5∶1至约10∶1的范围内应用。
应该理解，本发明用aP2抑制剂单独或与抗动脉粥样硬化剂结合治疗动脉粥样硬化的方法包括治疗、降低其危险度、抑制、预防动脉粥样硬化和/或引起动脉粥样硬化的缓解等。
本发明的方法也包括预防、抑制或降低动脉粥样硬化引起的心血管病或脑血管病的危险，如心或脑局部缺血、心肌梗塞、心绞痛、外周血管病和中风。
适用于本发明方法的aP2抑制剂是与aP2蛋白结合并抑制其功能和/或抑制其与游离脂肪酸的结合能力的化合物。该化合物优选含有少于60个碳原子，更优选少于45个碳原子，并含有少于20个杂原子，更优选少于12个杂原子。它们含有氢键供体或受体基团，优选酸性基团，包括(但不限于)CO2H，四唑，SO3H,PO3H,P(R)(O)OH(其中R是低级烷基或低级烷氧基)，OH,NHSO2R’或CONHSO2R’(其中R’是低级烷基)，和噻唑烷二酮，并与aP2蛋白中人体aP2被称为Arg 106,Arg 126和Tyr128的三个氨基酸残基的一，二，或三个，通过离子键，或通过氢键相互作用(直接作用或通过介入的水分子作用)。
适用于本文的化合物优选含有附加取代基，优选疏水基团，包括下列基团：烷基，环烷基，芳基，杂芳基，环杂烷基，苯并稠合的芳基和杂芳基，和其取代的对应物。特别优选芳基和取代的芳基。更特别优选苯基和卤原子或甲基取代的苯基。
疏水取代基与aP2蛋白中由人aP2中氨基酸残基Phe 16,Tyr 19,Met 20,Val 23,Val 25,Ala 33,Phe 57,Thr 74,Ala 75,Asp76,Arg78大致限定的分散囊结合和/或与其相互作用。从氢键供体/受体基团到附加取代基的整个空间距离在约7至约15埃的距离范围内。
上述化合物可以以其药用盐和其前药酯的形式应用。
本文所用的术语“抗动脉粥样硬化剂”指抗高脂血剂，包括HMGCoA还原酶抑制剂，微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)抑制剂，纤维酸衍生物，角鲨烯合成酶抑制剂和其它已知的胆固醇降低剂，脂肪氧合酶抑制剂，ACAT抑制剂，和如本文后面公开的PPARα/γ双重激动剂。
                      附图简述
附图是与人aP2结合的化合物ⅩⅥA(在后面描述)结构的部分X-射线计算机产生图象。
                   发明详述
适用于本文的aP2抑制剂的例子包括含有噁唑或同系物环的化合物。Failli等人的美国专利US-5218124(其内容以参考文献的形式引入本文)公开了具有作为aP2抑制剂活性，并适用于本文的化合物，该化合物包括如下结构的取代苯甲酰基苯，联苯-和2-噁唑-烷酸衍生物以及其可药用盐：
Ⅰ         A(CH2)nO-B其中
A是下式的基团
Figure A9981100000211
其中
x是-N-或
Figure A9981100000212
Figure A9981100000213
R1是氢，低级烷基或苯基；
R2是氢或低级烷基；或
R1和R2一起形成苯环，条件是当X是-N-时，Z不是
Figure A9981100000214
R3是氢或低级烷基；
n是1-2；
B是
Figure A9981100000221
其中
Y是OR5或N(OH)R8；
R4和R5各自独立地是氢或低级烷基；
R6是氢，卤素或硝基；
R7是
R8是低级烷基；
m是0-3。
基团A特别指视需要被低级烷基或苯基取代的含氮，硫或氧的5元或6元不饱和单杂环或苯并稠合杂环。上述定义包括如下杂环部分：呋喃基，吡咯基，噻吩基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，吲哚基，苯并噁唑基，喹唑啉基，苯并咪唑基，喹喔啉基，喹唑啉基等等。
优选的是其中A如上定义而B是如下基团的例子而R7是-CH(R4)CO2H。
本发明的另一方案中，具有aP2抑制剂活性，并适用于本文的化合物，在Barreau等人的美国专利US-5403852(以参考文献的形式引入本文)中公开过，该化合物是如下结构的噁唑衍生物，其中
R和R’相同或不同，并表示氢原子或含有1或2个碳原子的烷基，
R1和R2相同或不同，并表示氢或卤原子，或其中烷基部分含有1至4个碳原子的直链或支链烷氧基，且
n等于3至6，以及该化合物的盐，其存在的异构体和含有它们的药物组合物。
另外，其它具有aP2抑制剂活性，并适用于本文的化合物在Mattalia等人的美国专利US-400228(以参考文献的形式引入本文)中公开过，该化合物是如下结构的2-硫羟-4,5-二苯基噁唑S-衍生物
Figure A9981100000232
其中m是0,1或2,n是1，而R表示羟基，烷氧基或氨基。上述式Ⅲ化合物的盐，其特定的可药用加成盐也包括在本发明范围内。
优选下式的S-(4,5-二苯基噁唑-2-基)巯基羧酸，
Figure A9981100000241
其中m是0,1或2；以及上式化合物的可药用低级烷基酯和其盐。
在本发明的另一方案中，具有aP2抑制剂活性并适用于本文的化合物在Dahm等人的美国专利US-4051250(以参考文献的形式引入本文)中公开过，该文献公开了如下结构的唑类衍生物，其中R1是羧基，酯化的羧基或其它功能性修饰过的羧基；R2和R3各自是最高10个碳原子的芳基；A是CnH2n，其中n是1至10之间的整数(包括1和10在内)；而Z是O或S，以及上式化合物的生理上可接受的盐。
优选Dahm等人的专利中公开的优选化合物。
本发明另一方案中，具有aP2抑制剂活性并适用于本文的化合物在Romine等人的美国专利US-5380854(以参考文献的形式引入本文)中公开过，是如下结构的苯基-杂环噁唑衍生物
Figure A9981100000251
                   R是CH2R2；
                   R1是Ph或Th；
                   R2是
Figure A9981100000252
                   CO2R3，而
                   R3是H，或C1-C4低级烷基；或上述化合物的药用盐。
优选其中R是CH2CO2H和
Figure A9981100000253
或其互变异构，而R1是Ph的化合物。
在本发明方法的另一方案中，具有aP2抑制剂活性并适用于本文的化合物在PCT申请WO 95/17393中公开过，该化合物是如下结构的二芳基噁唑衍生物
Figure A9981100000261
其中R1是羧基或保护的羧基，
R2是带有合适取代基的芳基，
R3是带有合适取代基的芳基，
A1是低级亚烷基，
A2是化学键或低级亚烷基，而
-Q-是
Figure A9981100000262
(其中是环状(低级)烷烃或环状(低级)烯烃，它们各自可以带有合适的取代基)。
优选由WO95/17393的实施例举例说明的优选化合物。
具有aP2抑制剂活性并适用于本文的化合物的另一方案是Meanwell等人的美国专利US-5362879(以参考文献的形式引入本文)中公开过的，如下结构的4,5-二苯基噁唑衍生物其中
R是H或C1-C5低级烷基，
X是N或CH，
Y是H或CO2R1，或COR2，
R1是C1-C5低级烷基，或苯甲基，而
R2是C1-C5烷基；
Figure A9981100000272
其中
R是H或C1-C5低级烷基，
X是(CH2)n或对或间位取代的苯基，其中取代基是OR2，
R2是C1-C5烷基，而
n是4至8的整数，以及上述化合物的药用盐。
优选Meanwell的专利中由实施例举例说明的优选化合物。
在本发明的另一方案中，具有aP2抑制剂活性并适用于本文的化合物是Meanwell等人的美国专利US-5187188(以参考文献的形式引入本文)中公开的，如下结构的噁唑羧酸衍生物
Figure A9981100000281
其中
Y和Z独立地是氢或一起形成键；
X是CN,CO2R1或CONR2R3；
R和R1独立地或一起是H,Na，或C1-C5低级烷基；
R2和R3独立地或一起是H，或C1-C5低级烷基；
或上述化合物的碱土金属盐。
优选Meanwell专利中由实施例举例说明的优选化合物。
在本发明另一方案中，具有aP2抑制剂活性并适用于本文的化合物在Romine等人的美国专利US-5348969(以参考文献的形式引入本文)中公开过，是如下结构的苯基噁唑基噁唑衍生物，
Figure A9981100000282
其中X是
Y是CH3,Ph，或OH，条件是当Y是OH时，该化合物以酮-烯醇互变异构形式存在
R1是Ph或Th；
R2是CH2R3；
R3是CO2R4；
R4是H或C1-C5低级烷基；
R5是H或CH3；R6是OHCHN或H2N；和
R7是H或OH；或上述化合物的药用盐。
优选Romine的专利中由实施例给出的优选化合物，特别是其中X是而R2是CH2CO2H。
另外，具有的化合物aP2抑制剂活性并适用于本文的化合物是Meanwell等人的美国专利US-5262540(以参考文献的形式引入本文)中公开的，如下结构的2-(4,5-二芳基)-2-噁唑基取代的苯氧基烷酸和酯(其中n是7-9，而R是氢或低级烷基；或当R是氢时，为其碱金属盐)，
Figure A9981100000301
其中
R1是苯基或噻吩基；
R2是氢，低级烷基或与CO2一起是四唑-1-基；
X是选自CH2CH2,CH=CH，和CH2O的二价连接基；
Y是选自CH2O,CH2CH2和CH=CH的与3-，或4-苯基位连接的二价连接基，
或当R2是氢时，为其碱金属盐。
优选上述Meanwell的专利实施例中举例说明的优选化合物。
本发明方法的另一方案中，具有aP2抑制剂活性并适用于本文的化合物在PCT申请WO92/04334中公开过，该化合物是下式的4,5-二芳基杂环，其中
各个Ar基团相同或不同，是视需要取代的苯基或视需要取代的杂芳基；
X是氮或CR1；
Y是氮，N(CH2)nA或C(CH2)nA；
Z是氮，氧或N(CH2)nA，而虚线指视需要存在的双键，并形成全不饱和的杂环；
R1是氢，C1-C4烷基，视需要取代的苯基或视需要取代的杂芳基；
n是4至12；和
A是CO2H或可水解为CO2H的基团，5-四唑基，SO3H,P(O)(OR)2，P(O)(OH)2，或P(O)(R)(OR)，其中R是氢或C1-C4烷基，或上述化合物的药用盐。
优选WO92/04334中的优选化合物。
在本发明的另一方案中，具有aP2抑制剂活性并适用于本文的化合物在法国专利2156486中公开，并具有如下结构，其中X是O或S；
R1是H，苯基或被F,Cl或Br或烷氧基取代的苯基，
R2是H，烷基，苯基或被F,Cl或Br或烷氧基取代的苯基，而
R3是H或烷基。
优选法国专利2156486中给出的优选化合物。
作为aP2抑制剂的最优选的噁唑化合物是如下化合物，
Figure A9981100000312
它们是按Romine等人的美国专利US-5348969中所述制备的。
另一类适用于本发明方法的aP2抑制剂包括嘧啶衍生物。Kubota等人的美国专利US-5599770(以参考文献的形式引入本文)公开了具有aP2抑制剂活性并适用于本文的化合物，包括如下结构的2-苄氧基嘧啶衍生物，
Figure A9981100000321
其中
R1和R2各自独立地是H，卤素，羟基，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C3-C5烯基，C3-C5炔基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷氧基，C3-C5烯氧基，C3-C5炔氧基，C1-C4烷硫基，或苯基，条件是R1和R2的至少一个必须是羟基；
n是0至5的整数；和
各个X可以相同或不同，如果n大于1，则X为卤素，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫基，C7-C9芳烷氧基，苯基，羟甲基，羟基羰基，C1-C4烷氧羰基，或硝基。
优选其中R1或R2之一是羟基，而另一个R1或R2是C1-C4烷基，X是卤素的化合物。
本发明方法的另一方案中，具有aP2抑制剂活性并适用于本文的化合物在Mai等人的“二氢(烷硫基)-(萘甲基)氧嘧啶：新型S-DABO系列的非核苷反转录酶抑制剂”，《医药化学杂志》，1997,40,1447-1454中公开过，具有如下结构
Figure A9981100000322
                      3aR=仲丁基
                    3bR=环戊基
                    3cR=环己基
Figure A9981100000331
                    5X=CH2
                    6X=O
                    7X=S
Figure A9981100000341
R1=仲丁基，环戊基，环己基；R2=H,CH3。结构ⅩⅣA-ⅩⅣE是酮形式。但是，对于本专业技术人员显而易见的是，它们也可以以其烯醇形式存在，给出如下类型的结构
本发明方法的另一方案中，具有aP2抑制剂活性并适用于本文的化合物，在PCT申请WO 96/35678中公开，该化合物是如下结构的α-取代的嘧啶-硫烷基和烷基醚化合物，
Figure A9981100000343
其中m是0或1
R1选自-CO2R53,-CONR54R55,
Figure A9981100000351
其中s是0或1，而R20,R21,R22,R23,R24，和R25相同或不同，并选自-H，C1-C6烷基，C1-C6烯基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，C3-C8环烷基，-CF3,-NO2，卤原子，-OH,-CN，苯基，苯硫基，-苯乙烯基，-CO2(R31),-CON(R31)(R32),-CO(R31),-(CH2)n-N(R31)(R32),-C(OH)(R31)(R33),-(CH2)nN(R31)(CO(R33)),(CH2)nN(R31)(SO2(R33))，或者其中R20和R21，或R21和R22，或R22和R23一起形成含0或1个氧，氮或硫的五或六-员饱和或不饱和环，其中不饱和环可以视需要地被1,2或3个C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，-OH,-CH2OH,-(CH2)n-N(R31)(R32),-C3-C8环烷基,-CF3，-卤原子，-CO2(R31),-CON(R31)(R32),-CO(R31),-(CH2)nN(R31)(CO(R33)),-(CH2)nN(R31)(SO2(R33)),-CN,-CH2CF3或-CH(CF3)2，或苯基，而饱和的环可以视需要地被1,2或3个C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，-OH,-CH2OH,-(CH2)n-N(R31)(R32)或一个氧代基(=O)取代；
其中n是0-3，而R31,R32和R33相同或不同，并选自
-H,
C1-C6烷基，
视需要地被1,2或3个-卤原子，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，-CF3,-OH或-CN取代的苯基，
或其中R31和R32与它们所连接的氮原子一起形成选自-吡咯烷基，-哌啶基，-4-吗啉基，-4-硫代吗啉基，-4-哌嗪基，-4-(1-C1-C6烷基)哌嗪基的环，或选自如下的成员：
1-环己烯基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，2-咪唑基，4-咪唑基，2-苯并噻唑基，2-苯并噁唑基，2-苯并咪唑基，2-噁唑基，4-噁唑基，2-噻唑基，3-异噁唑基，5-异噁唑基，5-甲基-3-异噁唑基，5-苯基-3-异噁唑基，4-噻唑基，3-甲基-2-吡嗪基，5-甲基-2-吡嗪基，6-甲基-2-吡嗪基，5-氯-2-噻吩基，3-呋喃基，苯并呋喃-2-基，苯并噻吩-2-基，2H-1-苯并吡喃-3-基，2,3-二氢苯并吡喃-5-基，1-甲基咪唑-2-基，喹喔啉-2-基，胡椒-5-基，4,7-二氯苯并噁唑基-2-基，4,6-二甲基嘧啶-2-基，4-甲基嘧啶-2-基，2,4-二甲基嘧啶-6-基，2-甲基嘧啶-4-基，4-甲基嘧啶-6-基，6-氯胡椒-5-基，5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基，1H-茚-3-基，1-H-2-甲基-茚-2-基，3,4-二氢萘-1-基，S-4-异丙烯基环己烯-1-基或4-二氢萘-2-基；
其中R53选自-H,C1-C6烷基，C3-C8环烷基，苯基(视需要地被1,2或3个卤原子，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，-CF3,-OH或-CN取代)，或含0或1个氧，氮或硫的五或六-员不饱和环，其中不饱和环可以视需要地被-H,C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，-OH,-CH2OH,-(CH2)n-N(R31)(R32)取代；
其中R54和R55相同或不同，选自-H,C1-C6烷基，烯丙基或苯基(视需要地被1,2或3个卤原子，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基或-CF3取代)，或者与所连接的氮原子一起形成选自-吡咯烷基，-哌啶基，-4-吗啉基，-4-硫代吗啉基，-4-哌嗪基，-4-(1-C1-C6烷基)哌嗪基的环；
R41和R42相同或不同，选自-H和C1-C4烷基；
R12选自-H,C1-C6烷基，-C3-C6环烷基，-CN,-C(O)NH2,-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基),-CO2H,-CO2(C1-C6烷基),-CH2OH,-CH2NH2或-CF3；
R13选自-H,C1-C6烷基或-CF3；
Y选自-S-,-S(O)-,-S(O)2，或-O-；
R4是-OH；
R5选自-H,-C2H4OH,-C2H4O-TBDMS，卤原子，-C3-C6环烷基，C1-C3烷氧基，-CH2CH2Cl或C1-C4烷基，条件是R5不是异丁基；
或者，当R6是羟基时，R4和R5一起形成五或六员饱和或不饱和环，该环与嘧啶环一起形成下述基团：7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，5,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，呋喃并[2,3-d]嘧啶，5,6-二氢-呋喃并[2,3-d]嘧啶，噻吩并[2,3-d]嘧啶，5,6-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶，1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，1H-嘌呤，嘧啶并[4,5-d]嘧啶，喋啶，吡啶并[2,3-d]嘧啶，或喹唑啉，其中不饱和环可以视需要地被1,2或3个C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，-OH,-CH2OH,-(CH2)n-N(R31)(R32),-C3-C8环烷基，-CF3，-卤原子，-CO2(R31),-CON(R31)(R32),-CO(R31),-(CH2)nN(R31)(CO(R33)),-(CH2)nN(R31)(SO2(R33))取代，而饱和的环可以视需要地被1,2或3个-C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，-OH,-CH2OH,-(CH2)n-N(R31)(R32)或一个氧代基(=O)取代；和
R6选自-H,-OH，卤原子，-CN,-CF3,-CO2(R61),-C(O)R61或-C(O)N(R61)(R62)，其中R61和R62相同或不同，并选自
-H，
C1-C6烷基，
视需要地被1,2或3个-卤原子，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，-CF3,-OH或-CN取代的苯基，
或其中R61和R62与它们所连接的氮原子一起形成选自-吡咯烷基，-哌啶基，-4-吗啉基，-4-硫代吗啉基，-4-哌嗪基，-4-(1-C1-C6烷基)哌嗪基的环，或
其药用盐，水合物，N-氧化物和溶剂化物。
优选的方案是嘧啶-烷硫基和烷基醚，其中
R4是-OH，和
R6选自-H，卤原子，-CN,-CF3,-CO2(R16),-C(O)R61或-C(O)N(R61)(R62)，优选CF3。
优选的方案是式ⅩⅥ化合物，其中s是0或1，而Y是-S-或O；更优选Y是-S-。
优选如下结构的嘧啶衍生物和
Figure A9981100000381
它们按WO96/35678中公开的方法制备。
本发明方法的另一方案包括使用哒嗪酮衍生物aP2抑制剂。法国专利2647676公开了具有aP2抑制剂活性并适用于本文的化合物，该化合物具有如下结构其中R1和R2是H，烷基，芳基或芳烷基，其中烷基可以包括取代基卤素，CF3,CH3O,CH3S,NO2，或R1和R2与其所连接的碳原子形成亚甲二氧基，或
R1和R2可以形成C3-C7非芳香环，或吡啶，吡嗪，嘧啶，哒嗪，吲哚，或吡唑的杂环，或吡喃或呋喃类含氧杂环，或噻喃，或噻吩类含硫杂环；该杂环视需要地被卤素或烷基取代，
R3和R4是H，烷基，卤素，CF3,CH3O,CH3S，或NO2，或R3和R4与其所连接的碳原子形成亚甲二氧基，
R5是H，和
Z是吡啶，噻唑，苯并噻唑，苯并咪唑或喹啉类杂环，其中Z基团可以视需要地被卤素或烷基取代。
优选的哒嗪酮衍生物是
Figure A9981100000391
它们可以按法国专利2647676所述方法制备。
优选的用于本文的aP2抑制剂将包括噁唑环。
除非另外说明，单独使用或作为其它基团一部分的术语“低级烷基”，“烷基”包括正链含有1至40个碳原子，优选1至20个碳原子，更优选1至12个碳原子的直链或支链烃，如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，异丁基，戊基，己基，异己基，庚基，4,4-二甲基戊基，辛基，2,2,4-三甲基戊基，壬基，癸基，十一碳烷基，十二碳烷基，其各种支链异构体等等，以及包括1至4个取代基，如卤素，例如F,Br,Cl或Ⅰ或CF3，烷氧基，芳基，芳氧基，芳基(芳基)或二芳基，芳烷基，芳基烷氧基，烯基，环烷基，环烷基芳基，环烷基烷氧基，氨基，羟基，酰基，杂芳基，杂芳氧基，杂芳基烷基，杂芳基烷氧基，芳氧基烷基，芳氧基芳基，烷基氨基，烷酰氨基，芳基羰基氨基，硝基，氰基，巯基，卤代烷基，三卤烷基和/或烷硫基。
除非另外说明，单独使用或作为其它基团一部分的术语“环烷基”包括含有1至3个环，包括单环烷基，双环烷基和三环烷基，含有3至20个成环碳原子，优选4至12个成环碳原子的饱和或部分不饱和(含1或2个双键)环状烃基，它们可以与1或2个针对芳基所述的芳香环稠合，包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，环癸基和环十二碳烷基，环己烯基，任意这类基团都可以视需要地被1至4个诸如卤素，烷基，烷氧基，羟基，芳基，芳氧基，芳烷基，环烷基，烷基氨基，烷酰氨基，氧代基，酰基，芳基羰基氨基，氨基，硝基，氰基，巯基和/或烷硫基的取代基所取代。
除非另外说明，单独使用或作为其它基团一部分的术语“芳基”或“Ar”指环部分含有6至10个碳原子的单环或双环芳香基(如苯基或萘基)，并视需要地包括一至三个与Ar稠合的其它环(如芳基，环烷基，杂芳基或环杂烷基环)，并可在所有可能的碳原子上被1,2,3或4个选自氢，卤素，卤代烷基，烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烯基，三氟甲基，三氟甲氧基，炔基，环烷基烷基，环杂烷基，环杂烷基烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，芳氧基，芳氧基烷基，芳基烷氧基，芳硫基，芳基偶氮基，杂芳基烷基，杂芳基烯基，杂芳基杂芳基，杂芳氧基，羟基，硝基，氰基，氨基，其中氨基包括1或2个取代基(烷基，芳基或在定义中提到的任意其它芳基化合物)的取代氨基，巯基，烷硫基，芳硫基，杂芳硫基，芳硫基烷基，烷氧基芳硫基，烷基羰基，芳基羰基，烷基氨基羰基，芳基氨基羰基，烷氧羰基，氨基羰基，烷基羰氧基，芳基羰氧基，烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，芳基亚磺酰基，芳基亚磺酰基烷基，芳基磺酰基氨基或芳基磺酰氨基羰基的取代基。
除非另外说明，单独使用或作为其它基团一部分的术语“芳烷基”，“芳基烷基”或“芳基低级烷基”指如上讨论的具有芳基取代基的烷基，如苄基，苯乙基，或萘丙基，或如上定义的芳基。
除非另外说明，单独使用或作为其它基团一部分的术语“环杂烷基”指包括1至2个杂原子如氮，氧和/或硫的5-,6-或7-员饱和或部分不饱和环，经碳原子或杂原子连接，如果可能，可以经连接基团(CH2)p(其中p是1,2或3)连接，如
Figure A9981100000411
等等。上述基团可以包括1至3个如上对烷基或芳基定义的任何取代基。另外，任何上述的环都可以与1或2个环烷基，芳基，杂芳基或环杂烷基环稠合。
除非另外说明，单独使用或作为其它基团一部分的术语“杂芳基”指包括1,2,3或4个杂原子如氮，氧和/或硫的5-或6-员芳环，这类环可以与芳基，环烷基，杂芳基或环杂烷基环稠合(例如苯并噻吩基，吲哚基)，经碳原子或杂原子连接，如果可能，可以经连接基团(CH2)p(如上定义)连接，如
Figure A9981100000412
等等。
包括上述基团的杂芳基可以视需要地包括1至4个如上面针对芳基所列出的任何取代基。另外，任何上述环都可以与环烷基，芳基，杂芳基或环杂烷基环稠合。
本文所用的术语“前药酯”包括本专业已知的磷酸和羧酸的前药酯，如类似的甲基，乙基，苄基酯等羧酸酯。其它例子包括如下基团：(1-烷酰氧基)烷基，如
Figure A9981100000421
其中Ra,Rb和Rc是H，烷基，芳基或芳基烷基；但是RaO不能是HO。这类前药酯的例子包括
Figure A9981100000422
合适前药酯的其它例子包括
Figure A9981100000423
其中Ra可以是H，烷基(如甲基或叔丁基)，芳基烷基(如苄基)或芳基(如苯基)；Rd是H，烷基，卤素或烷氧基，Re是烷基，芳基，芳烷基或烷氧基，而n1是0,1或2；或
Figure A9981100000431
其中aP2抑制剂为酸型，并可以形成药用盐，如碱金属盐，如锂，钠或钾盐，碱土金属盐，如钙或镁盐，以及锌或铝，和其它阳离子，如铵，胆碱，二乙醇胺，乙二胺，叔丁基胺，叔辛基胺，脱氢松香胺的盐。
需要时，aP2抑制剂可以与其它抗动脉粥样硬化剂结合使用，该抗动脉粥样硬化剂可以根据本发明在同一剂型中口服给药，以分开的口服剂型给药或通过注射给药。
我们相信，aP2抑制剂与其它抗动脉粥样硬化剂结合使用，会产生比这些药品各自单独使用更好的抗动脉粥样硬化效果，并好于由这些药品所产生的组合附加抗动脉粥样硬化效果。
用于本发明方法中的其它抗动脉粥样硬化剂包括US-5595872,US-5739135,US-5712279,US-5760246,US-5827875,US-5885983和1998年十月20日提交的美国专利申请09/175180，现为美国专利U----中公开的MTP抑制剂。优选的是上述各专利和申请中公开的优选MTP抑制剂。
所有上述美国专利和申请都以参考文献的形式结合入本文。
用于本发明的最优选MTP抑制剂包括在US-5739135,US-5712279和US-5760246中给出的优选MTP抑制剂。
用于本文的US-5739135和US-5712279中优选的化合物是如下结构的化合物
Figure A9981100000441
其中Z是化学键；
X1和X2是H；R5是芳基，如被下列基团取代的苯基(1)芳基，如苯基，
Figure A9981100000442
(2)杂芳基如
Figure A9981100000443
(3)卤原子如ClR5是杂芳基，如被下列基团取代的(1)芳酰基如苯甲酰基
Figure A9981100000445
(2)芳硫基如其中R5取代基优选在与C=O连接的碳原子相邻的位置。(CH2)x是-(CH2)4-或最优选的是9-[4-[4-[[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰基)氨基]-1-哌啶基]丁基]-N-(2,2,2-三氟乙基)-9H-芴-9-甲酰胺
Figure A9981100000453
用于本文的US-5760246中的优选化合物是具有下式的MTP抑制剂
Figure A9981100000454
其中A是NH,
B是
X是化学键，氧或硫；R3和R4独立地是H或F。
优选的R1基团是芳基，优选苯基，杂芳基，优选咪唑基或吡啶基(优选地被优选的R1取代基之一取代：芳基羰基氨基，杂芳基羰基氨基，环烷基羰基氨基，烷氧羰基氨基，烷基磺酰基氨基，芳基磺酰基氨基，杂芳基磺酰基氨基)，PO(O烷基)2，杂芳硫基，苯并噻唑-2-硫基，咪唑-2-硫基，烷基，或烯基，环烷基，如环己基，或1,3-二氧六环-2-基。
优选的R2基团是烷基，多氟烷基(如1,1,1-三氟乙基)，烯基，芳基或杂芳基(优选被一个上述优选的R1取代基取代)，或PO(O烷基)2。
如果R2是烷基，1,1,1-三氟乙基，或烯基，则优选R1不是烷基或链烯基。
优选L1含有1至5个原子直链，而L2是化学键或低级亚烷基。
最优选的是
Figure A9981100000461
其它抗动脉粥样硬化剂可以是HMG CoA还原酶抑制剂，它们包括(但不限于)US-3983140中公开的米法斯丁和相关化合物，US-4231938中公开的洛伐他丁(美降脂)和相关化合物，US-4346227中公开的帕伐他丁和相关化合物，US-4448784和4450171中公开的辛伐他丁和相关化合物，其中帕伐他丁或辛伐他丁是优选的。其它可用于本文的HMG CoA还原酶抑制剂包括(但不限于)US-5354772中公开的法氟他丁，US-5006530和5177080中公开的舍利伐他丁，US-4681893,5273995,5385929和5686104中公开的阿托伐他丁，US-4613610中公开的甲瓦龙酸内酯衍生物的吡唑类似物，PCT申请WO86/03448中公开的甲瓦龙酸内酯衍生物的茚类似物，US-4647576中公开的6-[2-(取代的吡咯-1-基)烷基]吡喃-2-酮类和其衍生物，Searle的SC-45355(3-取代的戊二酸衍生物)二氯乙酸盐，PCT申请WO86/07054中公开的甲瓦龙酸内酯衍生物的咪唑类似物，法国专利2596393中公开的3-羧基-2-羟基丙烷膦酸衍生物，欧洲专利申请EP-0221025中公开的呋喃和噻吩衍生物，US-4686237中公开的甲瓦龙酸内酯的萘基类似物，US-4499289等中公开的八氢萘，欧洲专利申请0142146A2中公开的美降脂(洛伐他丁)的酮基类似物，以及其它已知的HMG CoA还原酶抑制剂。
另外，适用于本文并可用于抑制HMG CoA还原酶的膦酸化合物在GB-2205837中公开过。
适用于本文的角鲨烯合成酶抑制剂包括(但不限于)US-5712396中公开的α-膦酰基磺酸酯，Biller等人在《医药化学杂志》(J.Med.Chem.),1988,Vol.31(10),pp 1869-1871中公开的化合物，包括类异戊二烯(氧膦基甲基)膦酸酯，和US-4871721和4924024中公开的其它角鲨烯合成酶抑制剂。
另外，适用于本文的其它角鲨烯合成酶抑制剂包括在P.Ortizde Montellano等人，在《医药化学杂志》，(J.Med.Chem.),1977,20,243-249中公开的类萜焦磷酸酯，Corey和Volante在《美国化学会志》(J.Am.Chem.Soc.)1976,98,1291-1293中公开的法尼基二磷酸酯类似物A和预角鲨烯焦磷酸酯(PSQ-pp)类似物，由McClard,R.W.等人，在J.A.C.S.,1987,109,5544报道的氧膦基膦酸酯和Capson,T.L.,Phd论文，1987,6月，(犹它大学医药化学系，摘要，内容目录)，pp 16,17,40-43,48-51，概括报道的环丙烷类。
优选帕伐他丁、洛伐他丁、辛伐他丁、阿托伐他丁、法氟他丁、舍利伐他丁(pravastatin,lovastatin,simvastatin,atorvastatin,fluvastatin,cerivastatin)。
所有上述美国专利都以参考文献的形式引入本文。
其它适用于本文的胆固醇降低剂包括(但不限于)抗高脂蛋白血剂，如纤酸衍生物，如非诺贝特，吉非贝齐，氯贝丁酯，苯扎贝特，环内贝特，克利贝特(fenofibrate,gemfibrozil,clofibrate,bezafibrate,ciprofibrate,clinofibrate)等等，US-3674836中公开的普罗布考和相关化合物，普罗布考和吉非贝齐是优选的，胆汁酸隔离剂，如考来烯胺、考来替泊和DEAE-Sephadex(Secholex,polidexide)，以及氯贝丁酯、利泼塔比(clofibrate,lipostabil)(Rhone-poulenc),Eisai E-5050(N-取代的乙醇胺衍生物)，伊马昔尔(imanixil)(HOE-402)，四氢利普斯坦丁(tetrahydrolipstatin)(THL),istigmastanylphosphorylcholine(SPC,ROche)，氨基环糊精(Tanabe Seiyoku),Ajinomoto AJ-814(azulene衍生物)，甲亚油酰胺(Sumitomo),Sandoz 58-035，美国氰胺CL-277082和CL-283546(取代的脲衍生物)，烟酸，阿西莫斯，阿西弗南，新霉素(acipimox,acifran,neomycin),p-氨基水杨酸，阿斯皮林，如US-4759923中公开的多(二烯丙基甲基胺)衍生物，如US-4027009中公开的季胺多(氯化二烯丙基二甲基铵)和如US-4027009中公开的ionenes，和其它已知的降低血清胆固醇药剂。
上述美国专利以参考文献的形式引入本文。
其它抗动脉粥样硬化剂也可以是PPARα/γ双重激动剂如Murakami等人的“新型胰岛素敏化剂，作为过氧物酶体增殖激活受体α(PPARα)和PPARγ的共配体，对Zucker多脂鼠肝内非正常脂代谢PPARα激活的影响”文章中(《糖尿病学》,47,1841-1847(1998))中公开的。
其它抗动脉粥样硬化剂可以是如下文献中公开的ACAT抑制剂：“ACAT抑制剂，Cl-1011对仓鼠的主动脉脂纹区的预防和缓解有效”，Nicolosi等人《粥样硬化》(Shannon,Irel)。(1998),137(1),77-85；“FCE 27677的药物特性：选择性抑制含APOB100脂蛋白的肝分泌所介导的潜在降脂活性的新型ACAT抑制剂”Ghiselli,Giancarlo,Cardiovasc.《药物综述》(1998),16(1),16-30；“RP73163：一种可生物利用的烷基亚硫酰基-二苯基咪唑”，Smith,C.,等人，《生物有机药物化学通讯》(1996),6(1),47-50；“ACAT抑制剂：实验动物体内降脂和抗动脉粥样硬化的生理学机理”，Krause等人，编辑：Ruffolo,Robert R.,Jr.；Hollinger,Mannfred A.，《炎症：介体途径》(1995),173-98,出版者：CRC,Boca Raton,Fla.；“ACAT抑制剂：潜在抗动脉粥样硬化剂”，Sliskovic等人，《现代医药化学》(1994),1(3),204-25；“acyl-CoA的抑制剂：胆固醇O-酰基转移酶(ACAT)作为降胆固醇剂，6．带有脂调节活性的第一水溶性ACAT抑制剂，酰基-CoA抑制剂：胆固醇酰基转移酶(ACAT)，7．带有增长降胆固醇的取代N-苯基-N′-[(1-苯基环戊基)甲基]脲系列的开发”，Stout等人，化学短文：有机化学，(1995),8(6),359-62。
其它抗动脉粥样硬化剂也可以是包括15-脂氧合酶(15-LO)抑制剂在内的脂氧合酶抑制剂，如WO97/12615中公开的15-LO抑制剂，和Sandobry等人的文章“以缺乏明显抗氧活性的高选择性15-脂氧合酶抑制剂缓解兔的饮食诱导性动脉粥样硬化”，《不列颠药物学杂志》(1997),120,1199-1206，和Cornicelli等人，“15-脂氧合酶及其抑制作用：血管病变的新型治疗靶”，《现代药物设计》，1999,5,11-20中公开的15-LO抑制剂。
根据本发明，aP2抑制剂将与其它抗动脉粥样硬化剂(存在的话)以约500∶1至约1∶500，优选约100∶1至约1∶100范围内的重量比应用。
给药的剂量必须根据患者的年龄，体重和病情，以及给药的途径，剂型和方案和所需的结果小心地调节。
其它抗动脉粥样硬化剂的剂量和配方如上述各种专利和申请中所公开的。
所用的其它抗动脉粥样硬化剂的剂量和配方，当适用时，采用《医生实用参考》(Physicians’Desk Reference)的最新版本中给出的。
对于口服给药，以约0.01mg/kg至约100mg/kg，优选约0.1mg/kg至约75mg/kg的剂量范围，每天一至四次服用MTP抑制剂可以得到满意的结果。
优选的口服剂型，如片剂或胶囊，将以约1至约500mg，优选约2至约400mg，更优选约5至约250mg的量加入MTP抑制剂，每天一至四次。
对于肠胃外给药，MTP抑制剂将以约0.005mg/kg至约10mg/kg，优选约0.005mg/kg至约8mg/kg的量使用，每天一至四次。
对于口服给药，采用HMG CoA还原酶抑制剂，例如，以《医生实用参考》中指出的剂量，如约1至约2000mg，优选约4至约200mg的量使用帕伐他丁、洛伐他丁、辛伐他丁、阿托伐他丁、法氟他丁或舍利伐他丁可以得到满意的结果。
角鲨烯合成酶抑制剂可以以约10mg至约2000mg，优选约25mg至约200mg的剂量范围使用。
优选的口服剂型，如片剂或胶囊，将以约0.1至约100mg，优选约5至约80mg，更优选约10至约40mg的量含有HMG CoA还原酶抑制剂。
优选的口服剂型，如片剂或胶囊，将以约10至约500mg，优选约25至约200mg的量含有角鲨烯合成酶抑制剂。
aP2抑制剂和其它抗动脉粥样硬化剂可以在同一口服剂型中，或者以同时服用的分开剂型一起使用。
上述组合物可以以上述剂型，以单剂或每天一至四次的分剂给药。建议先从低剂量组合开始，逐渐增加至高剂量组合。
可以制备各种大小的片剂，例如，总重量约2至2000mg，含有一种或两种上述范围的活性物质，其余是根据药学实践确定的其它物质的生理上可接受的载体。当然，这些片剂可以带刻痕以提供分剂。明胶囊可以类似地配制。
液体制剂也可以通过将一种或组合的活性物质溶解或悬浮于药用常规液体载体中制备，提供所需的一至四茶匙的剂量。
这类剂型可以以每天一至四剂的型式为患者给药。
根据另一修改的形式，为了更精细地调节剂量，活性物质可以以单剂量单位同时分开给药或小心地协调次数。因为血液浓度通过给药的规律建立并保持，所以两种物质同时存在可达到相同的效果。各物质可以以类似于上述的方法配制成分开的单位剂型。
上述制剂将在较长的周期内给药，即只要动脉粥样硬化症状存在，均要给药。也可以使用能在两周，一周，一月等时间内提供上述剂量的这类制剂的缓释形式。
为了实施本发明的方法，药物组合物将含有至少一种aP2抑制剂，有或没有其它抗动脉粥样硬化剂，以及药用载体或稀释剂。该药物组合物可以应用普通固体或液体载体或稀释剂，和与所需的给药模式相适应类型的药物添加剂配制。该化合物可以对哺乳动物类，包括人，猴，狗等通过口服途径，例如以片剂，胶囊，颗粒剂或粉剂形式给药，或者通过肠胃外途径以注射剂形式给药。成人剂量优选每天50至2000mg之间，它们可以以单剂量或以每天1-4次的剂型给药。
用于口服的典型胶囊含有aP2抑制剂(250mg)，乳糖(75mg)和硬脂酸镁(15mg)。使该混合物通过60目的筛，并装入1号明胶囊内。
典型的注射剂通过在无菌条件下将250mg aP2抑制剂放入小瓶内，无菌条件下冻干并密封而生产。使用时，将小瓶内的物质与2ml生理盐水混合，配成注射剂。
满足上述结构标准的化合物可以通过用体外实验系统确定，该系统通过从aP2中由抑制剂置换出荧光底物而测量aP2的抑制能力。抑制剂的抑制常数(Ki值)可以通过下述方法测定：纯化的重组人aP2蛋白的生产：通过标准DNA重组技术生产重组人aP2蛋白。在典型的情况下，通过用含有人全长aP2 cDNA的pET11a载体转化的E.coli菌株BL21(D53)中异源表达而生产(Baxa,C.A.,Sha,R.S.,Buelt,M.K.,Smith,A.J.,Matarese V.,Chinander,L.L.,Boundy,K.L.，和Bernlohr,D.A.(1989)。人脂肪细胞脂类-结合蛋白：蛋白的纯化和其互补DNA的克隆。生物化学(Biochemistry)28:8683-8690和Xu,Z.,Buelt,M.K.,Banaszak,L.J.，和Bernlohr,D.A.(1991)的工作，脂肪细胞脂类结合蛋白的表达、纯化和结晶。从E.coli得到的aP2的纯化，如Xu所述进行，产生基本上均匀的分子量约14600道尔顿的aP2蛋白和游离内源脂肪酸。纯化过的aP2最高每摩尔蛋白能与一摩尔游离脂肪酸结合。重组aP2蛋白的结合和结构性质从前已经显示出与从脂肪组织分离的aP2蛋白相同。aP2抑制剂的体外试验：aP2抑制剂在同源荧光基竞争试验中评价，用重组人aP2蛋白和1,8-苯胺基-萘-磺酸(1,8-ANS)作试验底物。该竞争试验与前述(Kane,C.D.和Bernlohr,D.A.(1996)的文章“使用1-苯胺-8-硫酸显示的简单细胞内脂结合蛋白试验”(1996)《生物化学分析》233:197-204和Kurian E.,Kirk,W.R.和Prendergast,F.G.(1996)的文章“用于鼠肠脂肪酸结合蛋白的脂肪酸亲合性”，《生物化学》35,3865-3874)一般过程一致。该方法依赖于结合在aP2的脂肪酸结合位点的1,8-ANS荧光产量的增加。该试验用适当浓度的抑制剂，1,8-ANS，和aP2蛋白进行，计算被评价化合物的抑制剂结合常数(Ki)。Ki的计算以前述Kurian计算离解常数为基础。Ki值越低，表明化合物与aP2结合的亲和力越高。
本文所述的抑制剂试验中，一系列10mM磷酸钾缓冲溶液(pH7.0)中的aP2等分试样(5μM)与等摩尔浓度的试验化合物混合，接着加入一系列浓度递增的1,8-ANS(0至5μM)。该试验一般在96-孔板上进行，用机器人装置(Packard Multiprobe 104)加入试剂。各试验的荧光值用Cytofluor-4000多孔荧光板读数计(PerceptiveBiosystems)，用激发波长360nm和发射波长460nm，或用其它合适的荧光分光计测定。在试验的制备物中，试验化合物最初以二甲亚砜中10mM的浓度制备。所有后续的稀释和试验物的加入都在10mM磷酸钾缓冲溶液(pH7.0)中进行。
抑制剂-aP2复合物的X-射线晶体图可以由本专业技术人员用当代生物物理方法和商购仪器进行。如果用于本发明的化合物已经体现了抑制aP2的所需结构，从这类晶体学数据可以得出结论。这类X-射线晶体测定的一个例子如下：
aP2与抑制剂复合的晶体典型地通过悬滴法生长。8.3mg/ml的aP2用1-5mM的抑制剂在0.1 M Tris-HCl pH 8.0,1％w/v DMSO中预平衡4小时。以1∶1的比例蛋白和储液平衡的2μl液滴被悬于塑料盖载片上，并与0.1 MTris-HCl pH 8.0中含有1.6-3.0 M硫酸铵的1ml储液平衡。晶体典型地在2-3天出现，并在2周内达到最大。在快速冷冻单晶(Oxford Cryosystems)上，用Bruker多线区域检测器的Rigaku旋转正极和R-轴Ⅱ象板检测器收集数据。aP2晶体的衍射极好。始终都观察到衍射的分辨率大于2.0埃，一般超过1.5埃。数据用DENZO/SCALEPACK(R-轴Ⅱ数据)，或用Xengen(Bruker数据)处理。XPLOR被用于结构精确改进，用分子模拟封装链建立模式。单轮精确改进后，审查Fo-Fc图，一般容易使抑制剂构建进入aP2结合空穴。继续反复匹配和修改，直至在电子密度图或R-free上看不出再有改进为止。
参照与人aP2结合的化合物ⅩⅥA结构的部分X-射线计算机成象的附图，发现浅灰色球和棒状图是化合物ⅩⅥA。而Arg106,Arg126,和Tyr128残基以深灰色球和棒状图表示。黑色球体表示包括残基Phe16,Tyr19,Met20,Val23,Val25,Ala33,Phe57,Thr74,Ala75,Asp76,Arg78的稀疏结合袋的空间视觉。化合物ⅩⅥA的4-氯苯基取代基被显示结合在此稀疏袋内，而羟基结合在Arg-Tyr-Arg残基上。

Claims (20)

1．治疗动脉粥样硬化的方法，包括对需要治疗的哺乳动物类施用治疗有效量的aP2抑制剂。
2．如权利要求1的方法，其中aP2抑制剂与aP2蛋白结合，并抑制其与游离脂肪酸结合的功能和/或能力。
3．如权利要求1的方法，其中aP2抑制剂含有氢键供体或受体基团，并直接通过离子键或氢键相互作用而与aP2蛋白中人体aP2中称为Arg106,Arg126和Tyr128的三个氨基酸残基中的一，二，或三个作用，或者通过介入的水分子以离子键或氢键与所述氨基酸残基相互作用。
4．如权利要求3的方法，其中氢键供体或受体基团是酸性的。
5．如权利要求3的方法，其中所述的aP2抑制剂含有与aP2蛋白中由人aP2氨基酸残基Phe16,Tyr19,Met20,Val23,Val25,Ala33,Phe57,Thr74,Ala75,Asp76,Arg78大致限定的稀疏袋结合和/或相互作用的附加取代基。
6．如权利要求5的方法，其中所述aP2抑制剂中的所述附加取代基是疏水性的。
7．如权利要求5的方法，其中从氢键供体/受体基团到所述aP2抑制剂附加取代基的整个空间距离在约7至约15埃的距离范围内。
8．如权利要求1的方法，其中治疗Ⅱ型糖尿病。
9．如权利要求1的方法，其中aP2抑制剂以其药用盐或其前药酯的形式使用。
10．如权利要求1的方法，其中aP2抑制剂包括噁唑或类似环，嘧啶衍生物或哒嗪酮衍生物。
11．如权利要求10的方法，其中aP2抑制剂是取代的苯甲酰基或联苯-2-噁唑-烷酸衍生物，噁唑衍生物，2-硫代-4,5-二苯基噁唑S-衍生物，苯基-杂环噁唑衍生物，二芳基噁唑衍生物，4,5-二苯基噁唑衍生物，噁唑羧酸衍生物，苯基噁唑基噁唑衍生物，或2-(4,5-二芳基)-2-噁唑基取代的苯氧基烷酸衍生物。
12．如权利要求10的方法，其中aP2抑制剂是2-苄氧基嘧啶衍生物，二氢(烷硫基)(萘甲基)氧基嘧啶衍生物，硫代尿嘧啶衍生物，或α-取代的嘧啶-硫烷基或烷基醚衍生物。
13．如权利要求10的方法，其中aP2抑制剂是哒嗪酮乙酸衍生物。
14．如权利要求10的方法，其中aP2抑制剂是
(Ⅰ)如下结构的取代苯甲酰基苯或联苯烷酸衍生物：
Ⅰ       A(CH2)nO-B其中
A是下式的基团
Figure A9981100000031
其中
X是-N-或
Z是
Figure A9981100000033
R1是氢，低级烷基或苯基；
R2是氢或低级烷基；或
R1和R2一起形成苯环，条件是当X是-N-时，Z不是
R3是氢或低级烷基；
n是1-2；
B是
Figure A9981100000041
其中
Y是OR5或N(OH)R8；
R4和R5各自独立地是氢或低级烷基；
R6是氢，卤素或硝基；
R7是
Figure A9981100000042
R8是低级烷基；
m是0-3；或上述化合物的药用盐；
(Ⅱ)如下结构的噁唑衍生物
Figure A9981100000043
其中
R和R＇相同或不同，并表示氢原子或含有1或2个碳原子的烷基，
R1和R2相同或不同，并表示氢或卤原子，或其中烷基部分含有1至4个碳原子的直链或支链烷氧基，且
n等于3至6，以及上述化合物的盐；
(Ⅲ)如下结构的2-硫羟-4,5-二苯基噁唑S-衍生物
Figure A9981100000051
其中m是0,1或2,n是1，而R表示羟基，烷氧基或氨基，以及上述化合物的可药用加成盐；
(Ⅳ)如下结构的唑类衍生物
Figure A9981100000052
其中R1是羧基，酯化的羧基或其它功能性修饰过的羧基；R2和R3各自是最高10个碳原子的芳基；A是CnH2n，其中n是1至10之间(包括1和10)的整数；而Z是O或S，以及上述化合物的生理上可接受的盐；
(Ⅴ)如下结构的苯基-杂环噁唑衍生物
Figure A9981100000053
                 R是CH2R2；
                 R1是Ph或Th；
                 R2是
                 CO2R3，而
                 R3是H，或C1-C4低级烷基；或上述化合物的药用盐；
(Ⅵ)如下结构的二芳基噁唑衍生物
Figure A9981100000063
其中R1是羧基或保护的羧基，
R2是芳基，
R3是芳基，
A1是低级亚烷基，
A2是化学键或低级亚烷基，而
-Q-是
Figure A9981100000071
(其中
Figure A9981100000072
是环状(低级)烷烃或环状(低级)烯烃，它们各自可以带有合适的取代基)；
(Ⅶ)如下结构的4,5-二苯基唑衍生物
Figure A9981100000073
其中
R是H或C1-C5低级烷基，
X是N或CH，
Y是H或CO2R1，或COR2，其条件是若X是CH，则Y不是H，
R1是C1-C5低级烷基，或苯甲基，而
R2是C1-C5烷基；
Figure A9981100000081
其中
R是H或C1-C5低级烷基，
X是(CH2)n或对或间位取代的苯基，其中取代基是OR2，
R2是C1-C5烷基，而
n是4至8的整数，以及上述化合物的药用盐；
(Ⅷ)如下结构的噁唑羧酸衍生物其中
Y和Z独立地是氢或一起形成键；
X是CN,CO2R1或CONR2R3；
R和R1独立地或一起是H,Na，或C1-C5低级烷基；
R2和R3独立地或一起是H，或C1-C5低级烷基；
或上述化合物的碱土金属盐；
(Ⅸ)如下结构的苯基噁唑基噁唑衍生物其中
X是
Figure A9981100000092
Y是CH3,Ph，或OH，条件是当Y是OH时，该化合物以酮-烯醇互变异构形式存在
Figure A9981100000093
R1是Ph或Th；
R2是CH2R3；
R3是CO2R4；
R4是H或C1-C5低级烷基；
R5是H或CH3；R6是OHCHN或H2N；和
R7是H或OH；或上述化合物的药用盐；
(Ⅹ)如下结构的2-(4,5-二芳基)-2-噁唑基取代的苯氧基烷酸和酯
Figure A9981100000101
(其中n是7-9，而R是氢或低级烷基；或当R是氢时，为其碱金属盐)，其中
R1是苯基或噻吩基；
R2是氢，低级烷基或与CO2一起是四唑-1-基；
X是选自CH2CH2,CH=CH，和CH2O的二价连接基；
Y是选自OCH2,CH2CH2和CH=CH的与3-，或4-苯基位连接的二价连接基，
或当R2是氢时，为其碱金属盐；
(Ⅺ)下式的4,5-二芳基杂环
Figure A9981100000103
其中
各个Ar基团相同或不同，并且是视需要取代的苯基或视需要取代的杂芳基；
X是氮或CR1；
Y是氮，N(CH2)nA或C(CH2)nA；
Z是氮，氧或N(CH2)nA，而虚线指视需要存在的双键，并形成全不饱和的杂环；
R1是氢，C1-C4烷基，视需要取代的苯基或视需要取代的杂芳基；
n是4至12；和
A是CO2H或可水解为CO2H的基团，5-四唑基，SO3H,P(O)(OR)2，P(O)(OH)2，或P(O)(R)(OR)，其中R是氢或C1-C4烷基，或上述化合物的药用盐；
(Ⅻ)如下结构的化合物
Figure A9981100000111
其中X是O或S；
R1是H，苯基或被F,Cl或Br或烷氧基取代的苯基，
R2是H，烷基，苯基或被F,Cl或Br或烷氧基取代的苯基，而
R3是H或烷基；
(ⅩⅢ)如下结构的2-苄氧基嘧啶衍生物其中
R1和R2各自独立地是H，卤素，羟基，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C3-C5烯基，C3-C5炔基，C1-C4烷氧基，C1-C4卤代烷氧基，C3-C5烯氧基，C3-C5炔氧基，C1-C4烷硫基，或苯基，条件是R1和R2的至少一个必须是羟基；
n是0至5的整数；和
各个X可以相同或不同，如果n大于1，则X为卤素，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫基，C7-C9芳烷氧基，苯基，羟甲基，羟基羰基，C1-C4烷氧羰基，或硝基；
(ⅩⅣ)如下结构的二氢(烷硫基)-(萘甲基)-氧代嘧啶
                        3aR=仲丁基
                        3bR=环戊基
                        3cR=环己基
Figure A9981100000122
                        5X=CH2
                        6X=O
                        7X=S
Figure A9981100000131
R1=仲丁基，环戊基，环己基；R2=H,CH3，包括上述互变异构体；
(ⅩⅥ)如下结构的α-取代的嘧啶-硫烷基和烷基醚化合物
Figure A9981100000132
其中m是0或1
R1选自-CO2R53,-CONR54R55，其中s是0或1，而R20,R21,R22,R23,R24，和R25相同或不同，并选自-H，C1-C6烷基，C1-C6烯基，C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，C3-C8环烷基，-CF3,-NO2，卤原子，-OH,-CN，苯基，苯硫基，-苯乙烯基，-CO2(R31),-CON(R31)(R32),-CO(R31),-(CH2)n-N(R31)(R32),-C(OH)(R31)(R33),-(CH2)nN(R31)(CO(R33)),(CH2)nN(R31)(SO2(R33)),或者其中R20和R21，或R21和R22，或R22和R23一起形成含0或1个氧，氮或硫的五或六-员饱和或不饱和环，其中不饱和环可以视需要地被1,2或3个C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，-OH,-CH2OH,-(CH2)n-N(R31)(R32),C3-C8环烷基，-CF3,-卤原子，-CO2(R31),-CON(R31)(R32),-CO(R31),(CH2)nN(R31)(CO(R33))，-(CH2)nN(R31)(SO2(R33)),-CN,-CH2CF3或-CH(CF3)2，或苯基取代，而饱和的环可以视需要地被1,2或3个C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，-OH,-CH2OH,-(CH2)n-N(R31)(R32)或一个氧代基(=O)取代；
其中n是0-3,而R31,R32和R33相同或不同，并选自
-H,
C1-C6烷基，
视需要地被1,2或3个-卤原子，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，-CF3,-OH或-CN取代的苯基，
或其中R31和R32与它们所连接的氮原子一起形成选自-吡咯烷基，-哌啶基，-4-吗啉基，-4-硫代吗啉基，-4-哌嗪基，-4-(1-C1-C6烷基)哌嗪基的环，或选自如下的成员：
1-环己烯基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，2-咪唑基，4-咪唑基，2-苯并噻唑基，2-苯并噁唑基，2-苯并咪唑基，2-噁唑基，4-噁唑基，2-噻唑基，3-异噁唑基，5-异噁唑基，5-甲基-3-异噁唑基，5-苯基-3-异噁唑基，4-噻唑基，3-甲基-2-吡嗪基，5-甲基-2-吡嗪基，6-甲基-2-吡嗪基，5-氯-2-噻吩基，3-呋喃基，苯并呋喃-2-基，苯并噻吩-2-基，2H-1-苯并吡喃-3-基，2,3-二氢苯并吡喃-5-基，1-甲基咪唑-2-基，喹喔啉-2-基，胡椒-5-基，4,7-二氯苯并噁唑基-2-基，4,6-二甲基嘧啶-2-基，4-甲基嘧啶-2-基，2,4-二甲基嘧啶-6-基，2-甲基嘧啶-4-基，4-甲基嘧啶-6-基，6-氯胡椒-5-基，5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基，1-H-茚-3-基，1-H-2-甲基-茚-2-基，3,4-二氢萘-1-基，S-4-异丙烯基环己烯-1-基或4-二氢萘-2-基；
其中R53选自-H,C1-C6烷基，C3-C8环烷基，苯基(视需要地被1,2或3个卤原子，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，-CF3,-OH或-CN取代)，或含0或1个氧，氮或硫的五或六-员不饱和环，其中不饱和环可以视需要地被-H,C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，-OH,-CH2OH，或-(CH2)n-N(R31)(R32)取代；
其中R54和R55相同或不同，选自-H,C1-C6烷基，烯丙基或苯基(视需要地被1,2或3个卤原子，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基或-CF3取代)，或者与所连接的氮原子一起形成选自-吡咯烷基，-哌啶基，-4-吗啉基，-4-硫代吗啉基，-4-哌嗪基，-4-(1-C1-C6烷基)哌嗪基的环；
R41和R42相同或不同，选自-H和C1-C4烷基；
R12选自-H,C1-C6烷基，-C3-C6环烷基，-CN,-C(O)NH2,-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基),-CO2H,-CO2(C1-C6烷基)，-CH2OH,-CH2NH2或-CF3；
R13选自-H,C1-C6烷基或-CF3；
Y选自-S-,-S(O)-,-S(O)2，或-O-；
R4是-OH；
R5选自-H,-C2H4OH,-C2H4-O-TBDMS，卤原子，-C3-C6环烷基，C1-C3烷氧基，-CH2CH2Cl或C1-C4烷基，条件是R5不是异丁基；
或者，当R6是羟基时，R4和R5一起形成五或六员饱和或不饱和环，该环与嘧啶环一起形成下述基团：7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，5,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，呋喃并[2,3-d]嘧啶，5,6-二氢-呋喃并[2,3-d]嘧啶，噻吩并[2,3-d]嘧啶，5,6-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶，1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，1H-嘌呤，嘧啶并[4,5-d]嘧啶，喋啶，吡啶并[2,3-d]嘧啶，或喹唑啉，其中不饱和环可以视需要地被1,2或3个C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，-OH,-CH2OH,-(CH2)n-N(R31)(R32),-C3-C8环烷基，-CF3，-卤原子，-CO2(R31)，-CON(R31)(R32),-CO(R31),-(CH2)nN(R31)(CO(R33)),-(CH2)nN(R31)(SO2(R33))取代，而饱和的环可以视需要地被1,2或3个-C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，-OH,-CH2OH,-(CH2)n-N(R31)(R32)或一个氧代基(=O)取代；和
R6选自-H，卤原子，-CN,-CF3,-CO2(R61),-C(O)R61或-C(O)N(R61)(R62)，其中R61和R62相同或不同，并选自
-H，
C1-C6烷基，
视需要地被1,2或3个-卤原子，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，-CF3,-OH或-CN取代的苯基，
或其中R61和R62与它们所连接的氮原子一起形成选自-吡咯烷基，-哌啶基，-4-吗啉基，-4-硫代吗啉基，-4-哌嗪基，-4-(C1-C6烷基)哌嗪基的环，或
所述化合物的药用盐，水合物，N-氧化物和溶剂化物；
(ⅩⅦ)如下结构的化合物
Figure A9981100000161
其中R1和R2是H，烷基，芳基或芳烷基，其中烷基可以包括取代基卤素，CF3,CH3O,CH3S,NO2，或R1和R2与其所连接的碳原子一起形成亚甲二氧基，或
R1和R2可以形成C3-C7非芳香环，或吡啶，吡嗪，嘧啶，哒嗪，吲哚，或吡唑类杂环，或吡喃或呋喃类含氧杂环，或噻喃，或噻吩类含硫杂环；该杂环视需要地被卤素或烷基取代，
R3和R4是H，烷基，卤素，CF3,CH3O,CH3S,或NO2，或R3和R4与其所连接的碳原子形成亚甲二氧基，
R5是H，和
Z是吡啶，噻唑，苯并噻唑，苯并咪唑或喹啉类杂环，其中Z基团可以视需要地被卤素或烷基取代。
15．如权利要求1的方法，其中aP2抑制剂具有如下结构
16．一种药物组合物，包括aP2抑制剂和其它类型的抗动脉粥样硬化剂。
17．如权利要求16的组合物，其中其它的抗动脉粥样硬化剂是MTP抑制剂，HMG CoA还原酶抑制剂，角鲨烯合成酶抑制剂，纤酸衍生物，其它降胆固醇剂，脂氧合酶抑制剂，ACAT抑制剂或PPARα/γ双重激动剂。
18．如权利要求16的组合物，其中抗动脉粥样硬化剂是帕伐他丁，洛伐他丁，辛伐他丁，阿托伐他丁，舍利伐他丁或法氟他丁(pravastatin,lovastatin,simvastatin,atorvastatin,cerivastatin fluvastatin)。
19．如权利要求16的组合物，其中aP2抑制剂与抗动脉粥样硬化剂以约0.01至约100∶1的重量比存在。
20．治疗动脉粥样硬化的方法，该方法包括对需要治疗的哺乳动物类施用治疗有效量的如权利要求16定义的药物组合物。
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