CN1319012A - 用aP2抑制剂及其联合形式治疗糖尿病的方法 - Google Patents

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R·A·帕克
S·A·比勒
H·雅米尔
B·L·雅各布森
K·科杜库拉
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Bristol Myers Squibb Co
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Abstract

提供了用aP2抑制剂或aP2抑制剂与其它抗糖尿病制剂如甲福明、格列本脲、曲格列酮和/或胰岛素的联合形式,治疗糖尿病及相关疾病特别是Ⅱ型糖尿病的方法。

Description

用aP2抑制剂及其联合形式治疗糖尿病的方法
发明领域
本发明涉及单独用aP2抑制剂或其与其它类型的抗糖尿病制剂联合治疗糖尿病，特别是Ⅱ型糖尿病，以及高血糖症、高胰岛素血症、肥胖、血甘油三酯过多及相关疾病的方法，并涉及这种联合形式在此方法中的用途。
发明背景
脂肪酸结合蛋白(FABPs)是结合脂肪酸如油酸类的小的细胞质蛋白，而脂肪酸是重要的代谢燃料和细胞调节剂。脂肪组织中脂肪酸代谢的失调是胰岛素抗性和由肥胖向非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM或Ⅱ型糖尿病)转变的突出特征。
aP2是脂细胞中富含的14.6kDa的细胞质蛋白，还是同种细胞内脂肪酸结合蛋白(FABPs)的成员之一，其参与脂细胞中脂肪酸转运并在脂肪组织中调解脂肪酸流出。G.S.Hotamisligil等，“通过在脂细胞脂肪酸结合蛋白aP2中的靶向突变解除胰岛素抗性与肥胖的联系(Uncoupling of Obesity from Insulin Resistance Through aTargeted Mutation In aP2,the Adipocyte Fatty Acid Bindingprotein)”,Science,Vol.274,Nov.22,1996,pp.1377-1379,报告了几周内接受高脂肪食物的aP2缺损小鼠发展为饮食性肥胖，但是与相同进食的对照小鼠不同，它们不发展为胰岛素抗性或糖尿病。Hotamisligil等推论“aP2是连接肥胖与胰岛素抗性路径的中心”(文摘，1377页)。
1997年1月2日的DIALOG ALERT DBDR928，药学目录(Pharmaprojects)No.5149(Knight-Ridder Information)公开了某个大药物公司“正使用有效的筛选技术鉴定潜在的新抗糖尿病化合物”。其中报告“该公司用与脂细胞脂肪酸结合蛋白相关的蛋白aP2进行筛选”。
发明描述
本发明提供了治疗糖尿病，特别是Ⅱ型糖尿病，及相关疾病如胰岛素抗性、高血糖症、高胰岛素血症、脂肪酸或甘油的血浆浓度升高、肥胖和血甘油三酯过多的方法，其中给需要治疗的患者使用治疗有效量的抑制aP2的药物(aP2抑制剂)。
此外，本发明提供了治疗糖尿病及上述和下述相关疾病的方法，其中给需要治疗的患者使用aP2抑制剂和其它类型抗糖尿病制剂的联合形式的治疗有效量。
此外，本发明提供了新的抗糖尿病的联合形式，其由抑制aP2的一种药物及作用机理不是抑制aP2的其它类型的抗糖尿病制剂形成。此aP2抑制剂与此抗糖尿病制剂的重量比(根据其工作方式)为约0.01∶1至约100∶1，优选约0.5∶1至约10∶1。适用于本发明方法中的aP2抑制剂是结合aP2蛋白并抑制其功能和/或其结合游离脂肪酸的能力的化合物。这些化合物优选含少于60个碳原子，更优选少于45个碳原子，并含少于20个杂原子，更优选少于12个杂原子。它们含氢键供体或受体基团，优选本质上是酸性的，其包括但不限于CO2H、四唑、SO3H、PO3H、P(R)(O)OH(其中R是低级烷基或低级烷氧基)、OH、NHSO2R′或CONHSO2R′(其中R′是低级烷基)，及噻唑烷二酮，且其与aP2蛋白中，在人aP2中命名为Arg106、Arg126和Tyr128的三个氨基酸残基中的的一个、两个或三个相互作用(直接或通过中间的一个水分子)，该作用是通过离子键或氢键相互作用。
适用于本发明的化合物优选含附加的取代基，优选该取代基本质上是疏水性的，其包括下列基团：烷基、环烷基、芳基、杂芳基、环杂芳基、苯并稠合芳基和杂芳基及其取代的相应基团。特别优选的是芳基和取代的芳基。更特别优选的是苯基和被卤素或甲基取代的苯基。
该疏水的取代基结合和/或与aP2蛋白中的不连续的“口袋”相互作用，在人aP2中该aP2蛋白用如下氨基酸残基粗略地定义：Phe 16,Tyr 19,Met 20,Val 23,Val 25,Ala 33,Phe 57,Thr 74,Ala75,Asp 76,Arg 78。氢键供体/受体和附加取代基之间的直线空间距离为约7至约15埃。
上述化合物可以以其药用盐及其酯前药的形式使用。
附图简述
附图是计算机绘制的化合物ⅩⅥA(下文中描述)结合人aP2的部分X射线结构图像。
发明详述
适用于本文中的aP2抑制剂的实例包括含噁唑或类似环的化合物。因此，Failli等的美国专利No.5218124(将其公开内容引入本文作为参考)公开的化合物，具有aP2抑制剂活性并因此适用于本发明，其包括通式如下的取代的苯甲酰基苯、联苯基和2-噁唑-链烷酸衍生物和其药用盐：
Ⅰ    A(CH2)nO-B
其中A是下式的基团：或
Figure A9981109600202
其中X是-N-或
Figure A9981109600203
Z是
Figure A9981109600205
或
Figure A9981109600206
R1是氢、低级烷基或苯基；
R2是氢或低级烷基；或者
R1和R2一起形成苯环，条件是当X是-N-时，Z不是
R3是氢原子或低级烷基；
n是1-2；
B是或
Figure A9981109600213
其中Y是OR5或N(OH)R8；
R4和R5彼此独立地是氢原子或低级烷基；
R6是氢原子、卤素或硝基；
R7是
Figure A9981109600214
Figure A9981109600215
或
Figure A9981109600216
R8是低级烷基；
m是0-3。
基团A特别包括5或6元不饱和的含氮、硫或氧原子的单或苯并稠合杂环，其选择性地被低级烷基或苯基取代。上述定义包括下列杂环部分：呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、吲哚基、苯并噁唑基、喹唑啉基、苯并咪唑基、喹喔啉基、喹唑啉基等。
优选的实例中A定义如上而B为
且R7是
Figure A9981109600217
在本发明的另一个实施方案中，适用于本发明的具有aP2抑制剂活性的化合物及其盐、及其存在的异构体以及含有它们的药物组合物公开于Barreau等的美国专利No.5403852(将其引入本文作为参考)，该化合物是噁唑衍生物并具有如下结构：
Ⅱ
Figure A9981109600221
其中：
R和R′相同或不同，并表示氢原子或含1或2个碳原子的烷基；
R1和R2相同或不同，并表示氢原子或卤原子或烷氧基，该烷氧基中烷基部分含直链或支链形式的1至4个碳原子，而
n等于3至6。
此外，适用于本发明方法中的、具有aP2抑制剂活性的其它化合物为描述于Mattalia的美国专利4001228(将其引入本文作参考)中的化合物，其是结构如下的2-巯基-4,5-二苯基噁唑S-衍生物：
Ⅲ
Figure A9981109600222
其中m是0、1或2,n是1而R表示羟基、烷氧基或氨基。在本发明范围内还包括上式Ⅲ化合物的盐，特别是其药用加成盐。
优选的是下式的S-(4,5-二苯基噁唑-2-基)-巯基羧酸及药用低级烷基酯及其盐。：
Figure A9981109600223
其中m是0、1或2。
在本发明的另一个实施方案中，适用于本发明的具有aP2抑制剂活性的化合物描述于Dahm等的美国专利No.4051250(将其引入本文作为参考)，其公开了结构如下的噁唑衍生物及其生理可接受的盐：
Ⅳ
其中R1是羧基、酯化的羧基或其它官能基修饰的羧基；R2和R3各为不超过10个碳原子的芳基；A是CnH2n，其中n是1至10的整数，包括10；而Z是O或S。
优选的是如Dahm等的专利中所述的优选化合物。
在本发明的另一个实施方案中，适用于本发明的具有aP2抑制剂活性的化合物为描述于Romine等的美国专利No.5380854(将其公开内容引入本文作为参考)的化合物，它们是结构如下的苯基-杂环噁唑衍生物或其药用盐：
Ⅴ
Figure A9981109600232
x是 或
R是CH2R2；
R1是Ph或Th；
R2是
Figure A9981109600241
CO2R3，而
R3是H或C1-C4低级烷基。
优选的是R是CH2CO2H和或其互变异构体而R1是Ph的化合物。
在本发明方法的另一个实施方案中，适用于本发明的具有aP2抑制剂活性的化合物为描述于PCT申请WO95/17393中的化合物，它们是结构如下的二芳基噁唑衍生物：
Ⅵ
Figure A9981109600243
其中R1是羧基或被保护的羧基，
R2是芳基，其可以具有适宜的一个或多个取代基，
R3是芳基，其可以具有适宜的一个或多个取代基，
A1是低级亚烷基，
A2是价键或低级亚烷基，而
-Q-是或
Figure A9981109600245
(其中 是环低级烷烃或环低级烯烃，它们都可以具有适宜的一个或多个取代基)。
优选的是WO95/17393通过其制备实施例列举的优选化合物。
适用于本发明的具有aP2抑制剂活性的化合物的另一个实施方案是Meanwell的美国专利No.5362879(将其公开的内容引入作为参考)公开的化合物，其是结构如下的4,5-二苯基噁唑衍生物及其药用盐
ⅦA
Figure A9981109600252
其中
R是H或C1-C5低级烷基，
X是N或CH，
Y是H或CO2R1或COR2，
R1是C1-C5低级烷基或苯甲基，而
R2是C1-C5烷基；
ⅦB
Figure A9981109600253
其中
R是H或C1-C5低级烷基，
X是(CH2)n或对位或间位取代的苯基，其中取代基是OR2，
R2是C1-C5烷基，而
n是4至8的整数。
优选Meanwell专利由制备实施例阐译的优选化合物。
本发明的另一个实施方案中，适用于此处的具有aP2抑制剂活性的化合物公开于Meanwell的美国专利No.5187188(将其公开内容引入本文作为参考)，它们是结构如下的噁唑羧酸衍生物或其碱金属盐
Ⅷ
Figure A9981109600261
其中
Y和Z独立地是氢原子或一起形成价键；
X是CN、CO2R1或CONR2R3；
R和R1独立地或一起为H、Na或C1-C5低级烷基；
R2和R3独立地或一起是H或C1-C5低级烷基。
优选的是上面Meanwell专利通过其制备实施例列举的优选化合物。
在本发明的另一个实施方案中，适用于此处的具有aP2抑制剂活性的化合物描述于Romine等的美国专利No.5348969(将其公开内容引入本文作为参考)，它们是结构如下的苯基噁唑基噁唑衍生物或其药用盐
Ⅸ
Figure A9981109600262
其中
X是
Figure A9981109600263
Y是CH3、Ph或OH，条件是当Y是OH时，此化合物存在酮-烯醇互变异构形式
Figure A9981109600271
R1是Ph或Th；
R2是CH2R3；
R3是CO2R4；
R4是H或C1-C5低级烷基；
R5是H或CH3；R6是OHCHN或H2N；而
R7是H或OH。
优选的是Romine等的专利及其制备实施例中描述的优选化合物，特别是其中X是
而R2是CH2CO2H的。
此外，具有aP2抑制剂活性、可以用于本文中的化合物包括Meanwell的美国专利No5262540(将其公开内容引入本文作为参考)公开的化合物，它们是结构如下的2-(4,5-二芳基)-2-噁唑基取代的苯氧基链烷酸及酯
ⅩA
ⅩB
Figure A9981109600274
(其中n是7-9,R是氢原子或低级烷基；或当R是氢原子时，其碱金属盐)，
ⅩC
ⅩD
Figure A9981109600282
其中
R1是苯基或噻吩基；
R2是氢原子、低级烷基或与CO2一起构成四唑-1-基；
X是二价的连接基团，其选自CH2CH2、CH=CH和CH2O；
Y是二价的连接基团，其连接于3-或4-苯基位置，该连接基团选自OCH2、CH2CH2和CH=CH，
或当R2是氢原子时，其碱金属盐。
优选的是上式Meawell等的专利在制备实施例中给出的优选化合物。
在本发明的另一个实施方案中，适用于此处的具有aP2抑制剂活性的化合物描述于PCT申请WO92/04334，它们是下式的被取代的4,5-二芳基杂环或其药用盐
Ⅺ
Figure A9981109600283
其中
各基团Ar相同或不同，并是任意选择性取代的苯基或任意选择性取代的杂芳基；
X是氮原子或CR1；
Y是氮原子、N(CH2)nA或C(CH2)nA；
Z是氮原子、氧原子或N(CH2)nA，而虚线表示双键的任意选择性存在，以致于形成完全不饱和的杂环；
R1是氢原子、C1-C4烷基、任意选择性地被取代的苯基或任意选择性被取代的杂芳基；
n是4至12；而
A是CO2H或可水解为CO2H的基团、5-四唑基、SO3H、P(O)(OR)2、P(O)(OH)2或P(O)(R)(OR)，其中R是氢原子或C1-C4烷基。
优选的是WO92/04334优选的化合物。
在本发明的另一个实施方案中，适用于此处的具有aP2抑制剂活性的化合物公开于法国专利2156486，它们具有如下结构
Ⅻ
Figure A9981109600291
其中X是O或S；
R1是H、苯基或被F、Cl或Br或烷氧基取代的苯基，
R2是H，烷基，苯基或被F,Cl或Br或烷氧基取代的苯基，而
R3是H或烷基．
优选的是法国专利No.2156486中给出的那些优选化合物。
最优选的作为aP2抑制剂的噁唑化合物是
其可以按照Romine等的美国专利No.5348969所述制备。
适用于本发明方法的aP2抑制剂的其它类型包括嘧啶衍生物。因此，Kubota等的美国专利No.5599770(将其公开内容引入本文作为参考)公开了具有aP2抑制剂活性的并因此适用于本文的化合物，包括结构如下的2-苄氧基嘧啶衍生物
ⅩⅢ
Figure A9981109600301
其中
R1和R2彼此独立地是H、卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C5链烯基、C3-C5链炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C3-C5链烯基氧基、C3-C5链炔基氧基、C1-C4烷硫基或苯基，条件是R1和R2中至少一个必须是羟基；
n是0至5的整数；且
每个X可相同或不同，如果n大于1，则是卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C7-C9芳烷基氧基、苯基、羟甲基、羟基羰基、C1-C4烷氧羰基或硝基。
优选的是其中R1或R2之一是羟基而另一个R1或R2是C1-C4烷基且X是卤素的化合物。
在本发明方法的另一个实施方案中，适用于此处的具有aP2抑制剂活性的化合物描述于A.Mai等“二氢(烷硫基)-(萘基甲基)氧代嘧啶：新的S-DABO系列的非核苷逆转录酶抑制剂”,J.Med.Chem.,1997,40,1447-1454，它们具有如下结构
ⅩⅣA
Figure A9981109600311
ⅩⅣB
Figure A9981109600312
ⅩⅣC
Figure A9981109600313
ⅩⅣD
Figure A9981109600314
ⅩⅣE
其中R1是仲丁基、环戊基、环己基；
R2是H、CH3，结构ⅩⅣA-ⅩⅣE以其酮形式描述。但是，本领域技术人员显而易见它们还可以以其烯醇的形式存在，给出以下类型的结构
ⅩⅣF
Figure A9981109600322
在本发明方法的另一个实施方案中，适用于此处的具有aP2抑制剂活性的化合物描述于PCT申请WO96/35678，它们是结构如下的α-取代的嘧啶-硫代烷基和烷基醚化合物、其药用盐、水合物、N-氧化物及其及其溶剂化物
ⅩⅥ
其中m是0或1；
R1选自-CO2R53、-CONR54R55，
其中s是0或1，而R20、R21、R22、R23、R24和R25相同或不同并选自-H、C1-C6烷基、C1-C6链烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C8环烷基、-CF3、-NO2、-卤素、-OH、-CN、苯基、苯硫基、-苯乙烯基、-CO2(R31)、-CON(R31)(R32)、-CO(R31)、-(CH2)n-N(R31)(R32)、-C(OH)(R21)(R33)、-(CH2)n-N(R31)(CO(R33))、-(CH2)n-N(R31)(SO2(R33))，或者其中R20和R21，或者R21和R22，或者R22和R23一起形成含0或1个氧原子、氮原子或硫原子的五或六元饱和或不饱和环，其中该不饱和环可以任意选择性地被1、2或3个如下基团取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-OH、-CH2OH、-(CH2)n-N(R31)(R32)、-C3-C8环烷基、-CF3、-卤素、CO2(R31)、-CON(R31)(R32)、-CO(R31)、-(CH2)n-N(R31)(CO(R33))、-(CH2)n-N(R31)(SO2(R33))、-CN、-CH2CF3或-CH(CF3)2或苯基，而饱和环可以任意选择性地被1、2或3个选自如下的取代基取代：-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-OH、-CH2OH或-(CH2)n-N(R31)(R32)或一个氧代基团(=O)；
其中n是0-3，而R31、R32和R33相同或不同，并选自：
-H，
C1-C6烷基，
苯基，其被1、2或3个选自如下的取代基任意选择性取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、羟基或氰基，
或其中R31和R32与它们连接的氮原子一起形成选自如下的环：-吡咯烷基、-哌啶基、-4-吗啉基、-4-硫代吗啉基、-4-哌嗪基、-4-(1-C1-C6烷基)哌嗪基或选自如下的一员：
1-环己烯基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-咪唑基、4-咪唑基、2-苯并噻唑基、2-苯并噁唑基、2-苯并咪唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-噻唑基、3-异噁唑基、5-异噁唑基、5-甲基-3-异噁唑基、5-苯基-3-异噁唑基、4-噻唑基、3-甲基-2-哌嗪基、5-甲基-2-哌嗪基、6-甲基-2-哌嗪基、5-氯-2-噻吩基、3-呋喃基、苯并呋喃-2-基、苯并噻吩-2-基、2H-1-苯并吡喃-3-基、2,3-二氢苯并吡喃-5-基、1-甲基咪唑-2-基、喹喔啉-2-基、胡椒-5-基、4,7-二氯苯并噁唑-2-基、4,6-二甲基嘧啶-2-基、4-甲基嘧啶-2-基、2,4-二甲基嘧啶-6-基、2-甲基嘧啶-4-基、4-甲基嘧啶-6-基、6-氯胡椒-5-基、5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、1H-茚-3-基、1H-2-甲基茚-2-基、3,4-二氢萘-1-基、S-4-异丙烯基环己烯-1-基或4-二氢萘-1-基；
其中R53选自-H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基(任意选择性地被1、2或3个卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、羟基、氰基取代)或含0或1个氧原子、氮原子或硫原子的5或6元不饱和环，其中该不饱和环可以被-H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-OH、-CH2OH或-(CH2)n-N(R31)(R32)选择性取代；
其中R54和R55相同或不同，选自-H、C1-C6烷基、烯丙基或苯基(任意选择性地被1、2或3个卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或三氟甲基取代)，或者与它们连接的氮原子一起形成选自如下的环：-吡咯烷基、-哌啶基、-4-吗啉基、-4-硫代吗啉基、-4-哌嗪基、-4-(1-C1-C6烷基)哌嗪基；
R41和R42相同或不同，选自-H和C1-C4烷基；
R12选自-H、C1-C6烷基、-C3-C6环烷基、-CN、-C(O)NH2、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-CH2OH、-CH2NH2或三氟甲基；
R13选自-H、C1-C6烷基或三氟甲基；
Y选自-S-、-S(O)-、-S(O)2或-O-；
R4是-OH；
R5选自-H、-C2H4OH、-C2H4-O-TBDMS、卤素、-C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基、-CH2H2Cl或C1-C4烷基，其条件是R5不是异丁基；
或者，当R6是羟基时，R4和R5一起形成5或6元饱和或不饱和环，其与嘧啶环一起形成如下基团：7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、5,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、呋喃并[2,3-d]嘧啶、5,6-二氢-呋喃并[2,3-d]嘧啶、噻吩并[2,3-d]嘧啶、5,6-二氢-噻吩并[2,3-d]嘧啶、1H-吡唑[3,4-d]嘧啶、1H-嘌呤、嘧啶并[4,5-d]嘧啶、蝶啶、吡啶并[2,3-d]嘧啶或喹唑啉，其中不饱和环可以任意选择性地被1、2或3个选自如下的基团取代：C1-C6烷基C1-C6烷氧基、-OH、-CH2OH或-(CH2)n-N(R31)(R32)、-C3-C8环烷基、-CF3、-卤素、CO2(R31)、-CON(R31)(R32)、-CO(R31)、-(CH2)n-N(R31)(CO(R33))、-(CH2)n-N(R31)(SO2(R33))，而饱和环可以任意选择性地被1、2或3个选自如下的取代基取代：-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-OH、-CH2OH或-(CH2)n-N(R31)(R32)或一个氧代基团(=O)；且
R6选自-H、-OH、卤素、-CN、三氟甲基、-CO2(R61)、-C(O)R61或-C(O)N(R61)(R62)，其中R61和R62相同或不同，并选自：
-H，
C1-C6烷基，
被1、2或3个卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、羟基、氰基任意选择性取代的苯基，
或其中R61和R62同与它们连接的氮原子一起形成选自如下的环：-吡咯烷基、-哌啶基、-4-吗啉基、-4-硫代吗啉基、-4-哌嗪基或-4-(C1-C6烷基)哌嗪基。
优选的实施方案是嘧啶-硫代烷基和烷基醚，其中
R4是-OH；而
R6选自-H、卤素、-CN、三氟甲基、-CO2(R16)、-C(O)(R61)或-C(O)N(R61)(R62)，优选三氟甲基。优选的实施方案为式ⅩⅥ的化合物，其中s是0或1，而Y是-S-或O；更优选Y是-S-。
优选的是结构如下的嘧啶衍生物
ⅩⅥA
Figure A9981109600351
和
ⅩⅥB
Figure A9981109600352
其可以按照WO96/35678所述制备。
本发明方法的另一个实施方案包括哒嗪酮衍生物aP2抑制剂的用途。法国专利No.2647676公开了具有aP2抑制剂活性并因此适用于本发明的、结构如下的化合物
Figure A9981109600361
ⅩⅦA
Figure A9981109600362
ⅩⅦB
其中R1和R2为H、烷基、芳基或芳烷基，其中烷基可以含有卤素、三氟甲基、CH3O、CH3S、NO2取代基，或者R1和R2同与它们连接的碳原子可以形成亚甲二氧基，或者
R1和R2可以形成C3-C7非芳香环，或杂环，其可以是吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲哚或吡唑，或者含氧的杂环，其可以是吡喃或呋喃，或含硫杂环，其可以是噻喃或噻吩；这些杂环任意选择性地被卤素或烷基取代；
R3和R4为H、烷基、卤素、三氟甲基、CH3O、CH3S或NO2，或者R3和R4同与它们连接的碳原子可以形成亚甲二氧基，
R5是H，而
Z是杂环，其可以是吡啶、噻唑、苯并噻唑、苯并咪唑或喹啉，该Z基团可以任意选择性地被卤素或烷基取代。
优选的哒嗪酮衍生物是
其可以按照法国专利No.2647676中所述制备。
用于本发明的优选的aP2抑制剂包括噁唑环。
除非另行说明，术语“低级烷基”、“烷基”或“alk”在本文中单独或作为其它基团的一部分使用，包括直链或支链烃，在正链上含1至40个碳原子，优选1至20个碳原子，更优选1至12个碳原子，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4,4-二甲基戊基、辛基、2,2,4-四甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基，其各种支链异构体等，以及带有1至4个取代基的这样的基团，其中取代基如卤素如氟、溴、氯或碘或三氟甲基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳基(芳基)或二芳基、芳烷基、芳烷基氧基、链烯基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、氨基、羟基、酰基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基烷基、杂芳基烷氧基、芳氧基烷基、芳氧基芳基、烷基酰氨基、烷酰基氨基、芳基羰基氨基、硝基、氰基、巯基、卤代烷基、三卤代烷基和/或烷硫基。
除非另外指出，术语“环烷基”在本文中单独或作为其它基团的一部分使用，包括饱和或部分饱和的(含1或2个双键)含1至3个环的环烃基，包括单环烷基、双环烷基和三环烷基，共含3至20个碳原子形成环，优选含4至12个碳原子形成环，且其可以稠合至1或2个芳香环如所述的芳基，其包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基和环十二烷基、环己烯基，
Figure A9981109600371
其中任何基团可以任意选择性地被1至4个取代基取代，如卤素、烷基、烷氧基、羟基、芳基、芳氧基、芳基烷基、环烷基、烷基酰氨基、烷酰基氨基、氧代基团、酰基、芳基羰基氨基、氨基、硝基、氰基、巯基和/或烷硫基。
除非另外指出，术语“芳基”或“Ar”在本文中单独或作为其它基团的一部分使用，指环部分含6至10个碳原子的单环和双环芳香基团(如苯基或萘基)并可以任意选择性地包括一至三个稠合至Ar的附加环(如芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基环)并可以任意选择性地通过碳原子取代有1、2、3或4个选自如下的基团：氢原子、卤素、卤代烷基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、链烯基、三氟甲基、三氟甲氧基、链炔基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、芳氧基、芳氧烷基、芳烷氧基、芳硫基、芳偶氮基、杂芳基烷基、杂芳基链烯基、杂芳基杂芳基、杂芳基氧基、羟基、硝基、氰基、氨基、取代的氨基，其中该氨基包括1或2个取代基(它们是烷基、芳基或定义中提及的任何其它芳基化合物)、巯基、烷硫基、芳硫基、杂芳基硫基、芳硫基烷基、烷氧基芳硫基、烷基羰基、芳基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、芳基亚磺酰基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基氨基或芳基磺酰基氨基羰基。
除非另外指出，术语“芳烷基”或“芳基烷基”或“芳基低级烷基”在本文中单独或作为其它基团的一部分使用，指具有芳基取代基的上述烷基，如苄基或苯乙基，或萘基丙基，或上述定义的芳基。
除非另外指出，术语“杂环烷基”在本文中单独或作为其它基团的一部分使用，指5、6或7元饱和或部分不饱和环，其中含1至2个杂原子如氮原子、氧原子和/或硫原子，其通过碳原子或杂原子(如果可能)连接，任意选择性地可通过连接基团(CH2)p(其中p是1、2或3)连接，如
等等。上述基团可以具有1至3个取代基如上述烷基或芳基中定义的任何取代基。此外，任何上述环可以稠合至1或2个环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基环上。
除非另外指出，术语“杂芳基”在本文中单独或作为其它基团的一部分使用，指5或6元芳香环，其含1、2、3或4个杂原子如氮原子、氧原子或硫原子，且这些环稠合至芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基环上(如苯并噻吩基、吲哚基)，通过碳原子或杂原子(如果可能)连接，任意选择性地通过连接基团(CH2)p(其定义如上)连接，如
等等。
包括上述基团的这些杂芳基可以任意选择性第具有1至4个取代基，如为芳基所列举的任何取代基。此外，任何上述环可以稠合至环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基环上。
用于本文中的术语“前药”包括前药酯，其对于含亚磷酸及羧酸领域是已知的，如类似的羧酸酯如甲基、乙基、苄基酯等。其它实例包括下列基团：(1-烷酰氧基)烷基，如
Figure A9981109600392
或
Figure A9981109600393
其中Ra、Rb和Rc为H、烷基、芳基或芳烷基；但是RaO不能是HO。这些前药酯的实例包括
Figure A9981109600394
t-C4H9CO2CH2-，或
适宜的前药酯的其它实例包括
Figure A9981109600401
其中Ra可以是H、烷基(如甲基或叔丁基)、芳烷基(如苄基)或芳基(如苯基)；Rd是H、烷基、卤素或烷氧基，Re是烷基、芳基、芳烷基或烷氧基，而n1是0、1或2；或
Figure A9981109600402
或
Figure A9981109600403
                               (d是0至3)
当aP2抑制剂是酸形式时，其可以形成药用盐如碱金属盐如锂、钠或钾盐，碱土金属盐如钙或镁盐以及锌或铝盐，及其它阳离子盐如铵离子、胆碱、二乙醇胺、亚乙基二胺、叔丁基胺、叔辛基胺、脱氢枞胺。
如果需要，aP2抑制剂可以以与其它抗糖尿病制剂(在本文中也称为“其它抗高血糖制剂”)联合的形式使用，其可以在本发明同一剂型中、以单独的口服剂型口服给药，或注射给药。
其它抗糖尿病制剂可以是双胍、磺酰基脲、葡糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮、胰岛素敏化剂、类胰高血糖素肽-1(GLP-1)、胰岛素或PPARα/γ双激动剂和/或氯茴苯酸。
据信aP2抑制剂与其它抗糖尿病制剂联合使用产生的抗高血糖结果大于这些药物可能地单独的结果，并大于这些药物产生的加和抗高血糖作用。
其它抗糖尿病制剂可以是口服抗高血糖制剂，优选双胍，如甲福明或苯乙双胍或其盐。
当其它抗糖尿病制剂是双胍时，使用的aP2抑制剂与双胍的重量比为约0.01∶1至约100∶1，优选约0.5∶1至约2∶1。
其它抗糖尿病制剂还可以优选是磺酰基脲如格列本脲(也称作优降糖)、格列美脲(公开于美国专利No.4379785)、格列吡嗪、格列齐特或氯磺丙脲，作用于β细胞的ATP依赖性通道的其它已知的磺酰脲类或其它抗高血糖制剂，其中格列本脲是优选的。
使用的aP2抑制剂与磺酰脲的重量比为约0.01∶1至约100∶1，优选约0.2∶1至约10∶1。
口服抗糖尿病制剂还可以是葡糖苷酶抑制剂如阿卡糖(公开于美国专利No.4904769)或米格列醇(公开于美国专利No.4639436)，其可以以单独的口服剂型给药。
使用的aP2抑制剂与葡糖苷酶抑制剂的重量比为约0.01∶1至约100∶1，优选约0.5∶1至约50∶1。
aP2抑制剂可以与噻唑烷二酮口服抗糖尿病制剂或其它胰岛素敏化剂(其对NIDDM患者具有胰岛素敏感性)联合使用，如曲格列酮(Warner-Labert′s Rezulin，公开于美国专利No.4572912)、rosiglitazone(SKB)、吡格列酮(Takeda)、Mitsubishi′s MCC-555(公开于美国专利No.5594016)、Glaxo-Welcome′s GL-262570、恩格列酮(CP-68722,Pfizer)或达格列酮(CP-86325,Pfizer)。
使用的aP2抑制剂与噻唑烷二酮的重量比为约0.01∶1至约100∶1，优选约0.5∶1至约5∶1。
小于约150mg抗糖尿病制剂剂量的磺酰脲和噻唑烷二酮可以与aP2抑制剂在单一片剂中混合。
aP2抑制剂还可以与非口服抗高血糖制剂如胰岛素或与类胰高血糖素肽-1(GLP-1)如GLP-1(1-36)酰胺、GLP-1(7-36)酰胺、GLP-1(7-37)(如公开的Habener的美国专利No.5614492中的，将其公开内容引入本文作为参考)联合使用，后者可以通过注射，或通过皮下或颊部给药药具给药。
当存在时，甲福明，磺酰脲类如格列本脲、格列美脲、glipyride、格列吡嗪或氯磺丙脲和格列齐特，以及葡糖苷酶抑制剂阿卡糖或米格列醇或胰岛素可以以上述制剂的形式使用并以《医师手册(Physician′s Desk Reference)》剂量给药。
当存在时，甲福明或其盐的使用量可以是约500至约2000mg每天，其可以以单剂量给药或分开的剂量每天给药1至4次。
当存在时，噻唑烷二酮抗糖尿病制剂的使用量为约0.01至约2000mg/天，其可以以单剂量给药或分开的剂量每天给药1至4次。
当存在时，制剂中可以使用胰岛素，按照《医师手册》的指示决定使用量和给药。
当存在时，GLP-1肽可以在口服颊部制剂、通过鼻内给药或非肠道给药，如美国专利No.5346701(TheraTech)、5614492和5631224所述，将它们引入作为参考。
aP2抑制剂可以与其它抗糖尿病制剂联合使用，后者可以是PPARα/γ双激动剂如N-苄基二氧代噻唑啉基苯甲酰胺衍生物，如公开于WO96/38428中的，如5-(2,4-二氧代噻唑啉-5-基甲基)-2-甲氧基-N-[4-(三氟甲基)苄基]苯甲酰胺(KRP-297),WO98/05531(LigandPharmaceuticals,Inc)公开了2-(4-[2,4-二氟苯基]-1-庚基脲基)乙基]苯氧基)-2-甲基丁酸，WO97.25042和WO96/04260(SKB)公开了结构如下的苯并噁唑和吡啶衍生物或其药用盐和/或其药用溶剂化物
其中R0表示2-苯并噁唑基或2-吡啶基而R1表示CH2OCH3或三氟甲基，如(S)-3-[4-[2-[N-(2-苯并噁唑基)-N-甲基氨基)乙氧基]苯基]-2-(2-甲氧基-乙氧基)丙酸；或(S)-3-[4-[2-[N-(2-苯并噁唑基)-N-甲基氨基]乙氧基]苯基]-2-(2,2,2-三氟乙氧基)丙酸；或其药用盐和/或其药用溶剂化物。在上述文献中给出了使用剂量。
aP2抑制剂与PPARα/γ双激动剂以约0.01∶1至约100∶1，优选约0.5∶1至约5∶1的重量比使用。
当aP2抑制剂与PPARα/γ双激动剂联合使用时，该联合形式可以以口服剂型的形式使用，如片剂或胶囊，这对本领域技术人员来说是显而易见的。
当存在时，在制剂中使用氯茴苯酸，例如，瑞格列奈(Prandin,Novartis)或nataglinide(Starlix,Novartis)，用量和剂量如《医师手册》所述。
aP2抑制剂与氯茴苯酸以约0.01∶1至约100∶1，优选约0.5∶1至约50∶1的重量比使用。
为了实施本发明的方法，将使用含与药物载体或稀释剂混合的至少一种aP2抑制剂、含或不含其它抗糖尿病制剂的药物组合物。可以用常规固体或液体载体或稀释剂及适于所需给药方式的药物添加剂配制此药物组合物。这些化合物可以给哺乳动物包括人、猴、狗等通过口服途径例如以片剂、胶囊、颗粒剂或散剂的形式使用，或者它们可以通过非肠道途径以注射剂的形式给药。成人的剂量优选为50至2000mg每天，其可以以单剂量的方式给药或以单位剂量的形式每天给药1-4次。
典型的口服胶囊含aP2抑制剂(250mg)、乳糖(75mg)和硬脂酸镁(15mg)。将此混合物通过60目筛并装入No.1明胶胶囊。
典型的注射剂通过无菌制备，将250mg aP2抑制剂装入小瓶中，无菌冻干并密封。使用时，将小瓶中的内容物与2mL生理盐水混合来配制注射剂。
足以满足上述结构标准的化合物可以通过使用体外检测系统确定，该系统通过用此抑制剂从aP2上置换荧光底物来检测对aP2抑制的强度。通过下述方法可以检测抑制剂的抑制常数(Ki值)：
制备纯化的重组人aP2蛋白
用标准的重组DNA技术制备重组人aP2蛋白。在典型的情况下，通过在转染了含全长人aP2 cDNA的pETlla载体的E.coli株BL21(D53)中进行异源表达来制备aP2(Baxa,C.A.,Sha,R.S.,Buelt,M.K.,Smith,A.J.,Matarese,V.,Chinander,L.L.,Boundy,K.L.和Bernlohr,D.A.(1989)，人脂细胞脂结合蛋白：蛋白的纯化及其补充DNA的克隆(Human adipocyte Lipid-binding protein:Purification of the protein and cloning of its complementaryDNA),Biochemistry 28:8683-8690以及Xu,Z.,Buelt,M.K.,Banaszak,L.J.和Bernlohr,D.A.(1991)，脂细胞脂结合蛋白的表达、纯化及结晶(Expression,purificatin and crystallization ofthe adipocyte lipid binding protein),J.Biol.Chem.266:14367-14370)。如Xu所述从E.coli中纯化aP2，得到基本上均一的aP2蛋白，其分子量约14600道尔顿且没有内源性脂肪酸。此纯化的aP2每摩尔蛋白质能结合一个摩尔的游离脂肪酸。已证明重组aP2蛋白的结合及结构性质与从脂肪组织中分离的aP2蛋白相同。
aP2抑制剂的体外检测
在含均一的荧光剂的竞争检测中，用重组aP2蛋白和检测底物1,8-苯氨基-萘-磺酸(1,8-ANS)评价aP2的抑制剂。此竞争检测采用了以前描述的一般方法(Kane,C.D.和Bernlohr,D.A.(1996)，用1-苯氨基-8-磺酸的置换对细胞内脂结合蛋白进行简单检测(Asimple assay for intracellular lipid-binding proteins usingdisplacement of 1-anilino-8-sulfonic acid),(1996)Anal.Biochem.233:197-204及Kurian E.,Kirk,W.R.和Prendergast,F.G.(1996)脂肪酸对r-大鼠肠内脂肪酸结合蛋白的亲合性(Affinity of fatty acid for r-rat intestinal fatty acidbinding protein),Biochemistry,35,3865-3874)。此方法基于1,8-ANS结合aP2的脂肪酸结合位点时其荧光量增加。为了计算被测化合物的抑制剂结合常数(Ki)，使用适当浓度的抑制剂、1,8-ANS和aP2蛋白进行该检测。根据Kurian描述的计算解离常数的上述方法计算Ki。Ki越低表明化合物结合aP2的亲合性越高。
在本文中所述的抑制剂检测中，一系列等量的aP2(5μM)在10mM磷酸钾缓冲液(pH 7.0)中的溶液与等摩尔浓度的被测化合物混合，接着加入一系列递增浓度的1,8-ANS(由0至5μM)。一般在96孔板上用自动测试设备(Packard Multiprobe 104)加入试剂进行该检测。每个实验的荧光值用Cytofluor-400多孔荧光板读数器(PerceptiveBiosystem)检测，激发波长360nm而发射波长460nm，或使用其它适宜的分光荧光计。在该检测的预备中，在二甲基亚砜中先以10mM浓度配制被测化合物。所有的随后稀释和检测加入在10mM磷酸钾缓冲液(pH 7.0)中进行。
用现代生物物理方法和商购的仪器，本领域技术人员可以进行抑制剂-aP2复合物的X射线晶体照相术。如果本发明中使用的化合物已处于抑制aP2必需的结构中，则这些结晶学数据可以用来最后确定。以下给出这种X射线晶体照相术的一个实例：
aP2与这些抑制剂复合的结晶一般通过悬滴法生长。8.3mg/ml的aP2用存在于0.1M Tris-HCl(pH 8.0)、1％w/v DMSO中的1-5mM的抑制剂预平衡4小时。将含平衡后蛋白的2μl滴以1∶1的比例和储备溶液悬于塑料盖插条上并用在0.1M Tris-HCl(pH 8.0)中含2.6-3.0M硫酸铵的1ml贮液(reservoir)平衡。一般在2-3天内出现结晶并在2周内达到最大。用Rigaku旋转阳极和Bruker多线区域检测器的R轴Ⅱ成象板检测器，一般就单个闪凝(flash-frozen)结晶采集数据(Oxford Cryosystems)。aP2结晶衍射非常优异。一致观察到衍射好于2.0埃分辨率，常超出1.5埃分辨率。数据用DENZO/SCALEPACK(R轴Ⅱ数据)或Xengen(Bruker数据)处理。用XPLOR来进行结构精修并用分子模型包装CHAIN进行模型构建。精修一个循环后，对Fo-Fc图检查，一般使抑制剂容易构建进入aP2结合模槽中。继续进行反复安装和精修直到在电子密度图中不再看到改进或R-游离。
参照附图，其是计算机绘制的化合物ⅩⅥA结合人aP2的部分X射线结构图像，淡灰色球和棒图是化合物ⅩⅥA。Arg106、Arg126和Tyr128残基以深灰色球和棒图形描述。黑色领域表示不连续结合“口袋”的空间填充视图，其中包括以下残基：Phe16,Tyr19,Met20,Val23,Val25,Ala33,Phe57,Thr74,Ala75,Asp76,Arg78。表明化合物ⅩⅥA的4-氯苯基取代基结合在此不连续“口袋”内而羟基与Arg-Tyr-Arg残基结合。

Claims (20)

1．治疗糖尿病、胰岛素抗性、肥胖、高血糖症、高胰岛素血症、脂肪酸或甘油升高、或血甘油三酯过多的方法，该方法包括给需要治疗的哺乳动物使用治疗有效量的aP2抑制剂。
2．权利要求1的方法，其中aP2抑制剂结合aP2蛋白并抑制其功能和/或其结合游离脂肪酸的能力。
3．权利要求1的方法，其中aP2抑制剂含氢键供体或受体基团并直接或通过中间的水分子借离子键或氢键与在人aP2中命名为Arg106、Arg126和Tyr128的aP2蛋白的三个氨基酸残基中的一个、两个或三个相互作用。
4．权利要求3的方法，其中氢键供体或受体基团本质上是酸性的。
5．权利要求3的方法，其中所述aP2抑制剂含附加的取代基，其结在aP2蛋白的不连续“口袋”中和/或与其相互作用，在人aP2中该蛋白用如下氨基酸残基粗略地定义：Phe 16,Tyr 19,Met 20,Val23,Val 25,Ala 33,Phe 57,Thr 74,Ala 75,Asp 76,Arg 78。
6．权利要求5的方法，其中在所述aP2抑制剂中的所述附加取代基本质上是疏水性的。
7．权利要求5的方法，其中在所述aP2抑制剂中，氢键供体/受体和附加取代基之间的空间距离为约7至约15埃。
8．权利要求1的方法，其中所治疗的是Ⅱ型糖尿病。
9．权利要求1的方法，其中aP2抑制剂以其药用盐或其前药酯的形式使用。
10．权利要求1的方法，其中所述aP2抑制剂包括噁唑或类似的环、嘧啶衍生物或哒嗪酮衍生物。
11．权利要求10的方法，其中aP2抑制剂是取代的苯甲酰基或联苯基-2-噁唑-链烷酸衍生物、噁唑衍生物、2-巯基-4,5-二苯基噁唑S-衍生物、苯基杂环基噁唑衍生物、二芳基噁唑衍生物、4,5-二苯基噁唑衍生物、噁唑羧酸衍生物、苯基噁唑基噁唑衍生物或2-(4,5-二芳基)-2-噁唑基取代的苯氧基链烷酸衍生物。
12．权利要求10的方法，其中aP2抑制剂是2-苄氧基嘧啶衍生物、二氢(烷硫基)(萘基甲基)氧基嘧啶衍生物、硫尿嘧啶衍生物或α取代的嘧啶硫代烷基或烷基醚衍生物。
13．权利要求10的方法，其中aP2抑制剂是哒嗪酮乙酸衍生物。
14．权利要求10的方法，其中aP2抑制剂是
(Ⅰ)结构如下的取代的苯甲酰基苯或联苯基链烷酸衍生物或其药用盐：
Ⅰ    A(CH2)nO-B
其中A是下式的基团：
Figure A9981109600031
或
其中X是-N-或
Z是
Figure A9981109600034
或
R1是氢、低级烷基或苯基；
R2是氢或低级烷基；或者
R1和R2一起形成苯环，条件是当X是-N-时，Z不是
Figure A9981109600037
R3是氢原子或低级烷基；
n是1-2；
B是
Figure A9981109600038
或
其中Y是OR5或N(OH)R8；
R4和R5彼此独立地是氢原子或低级烷基；
R6是氢原子、卤素或硝基；
R7是 或
R8是低级烷基；
m是0-3；
(Ⅱ)结构如下的噁唑衍生物或其盐：
Ⅱ
Figure A9981109600044
其中：
R和R′相同或不同，并表示氢原子或含1或2个碳原子的烷基；
R1和R2相同或不同，并表示氢原子或卤原子或烷氧基，该烷氧基中烷基部分含直链或支链形式的1至4个碳原子，而
n等于3至6；
(Ⅲ)结构如下的2-巯基-4,5-二苯基噁唑S-衍生物，及其药用加成盐：
Ⅲ
Figure A9981109600045
其中m是0、1或2,n是1而R表示羟基、烷氧基或氨基；
(Ⅳ)结构如下的吡咯衍生物及其生理可接受的盐：
Ⅳ
其中R1是羧基、酯化的羧基或其它官能基修饰的羧基；R2和R3各为不超过10个碳原子的芳基；A是CnH2n，其中n是1至10的整数，包括10；而Z是O或S；
(Ⅴ)结构如下的苯基-杂环噁唑衍生物或其药用盐：
Ⅴ
x是
Figure A9981109600053
Figure A9981109600054
或
Figure A9981109600055
R是CH2R2；
R1是Ph或Th；
R2是
Figure A9981109600056
CO2R3，而
R3是H或C1-C4低级烷基；
(Ⅵ)结构如下的二芳基噁唑衍生物：
Ⅵ
Figure A9981109600061
其中R1是羧基或被保护的羧基，
R2是芳基，
R3是芳基，
A1是低级亚烷基，
A2是价键或低级亚烷基，而
-Q-是或
Figure A9981109600063
(其中
Figure A9981109600064
是环低级烷烃或环低级烯烃，它们都可以具有适宜的一个或多个取代基)；
(Ⅶ)结构如下的4,5-二苯基噁唑衍生物及其药用盐
ⅦA
Figure A9981109600065
其中
R是H或C1-C5低级烷基，
X是N或CH，
Y是H或CO2R1或COR2，条件是当X是CH时，Y不是H，
R1是C1-C5低级烷基或苯甲基，而
R2是C1-C5烷基；
ⅦB
Figure A9981109600071
其中
R是H或C1-C5低级烷基，
X是(CH2)n或对位或间位取代的苯基，其中取代基是OR2,
R2是C1-C5烷基，而
n是4至8的整数；
(Ⅷ)结构如下的噁唑羧酸衍生物或其碱金属盐
Ⅷ
Figure A9981109600072
其中
Y和Z独立地是氢原子或一起形成价键；
X是CN、CO2R1或CONR2R3；
R和R1独立地或一起为H、Na或C1-C5低级烷基；
R2和R3独立地或一起是H或C1-C5低级烷基；
(Ⅸ)结构如下的苯基噁唑基噁唑衍生物或其药用盐
Ⅸ
其中
X是
Y是CH3、Ph或OH，条件是当Y是OH时，此化合物存在酮-烯醇互变异构形式
Figure A9981109600082
R1是Ph或Th；
R2是CH2R3；
R3是CO2R4；
R4是H或C1-C5低级烷基；
R5是H或CH3；R6是OHCHN或H2N；而
R7是H或OH；
(Ⅹ)结构如下的2-(4,5-二芳基)-2-噁唑基取代的苯氧基链烷酸及酯
ⅩA
ⅩB
Figure A9981109600084
(其中n是7-9,R是氢原子或低级烷基；或当R是氢原子时，其碱金属盐)，
ⅩC
Figure A9981109600091
或
ⅩD
Figure A9981109600092
其中
R1是苯基或噻吩基；
R2是氢原子、低级烷基或与CO2一起构成四唑-1-基；
X是二价的连接基团，其选自CH2CH2、CH=CH和CH2O；
Y是二价的连接基团，其连接3-或4-苯基位置，该连接基团选自OCH2、CH2CH2和CH=CH，
或当R2是氢原子时，其碱金属盐；
(Ⅺ)下式的被取代的4,5-二芳基杂环或其药用盐
Ⅺ
其中
各基团Ar相同或不同，并是任意选择性地被取代的苯基或任意选择性地被取代的杂芳基；
X是氮原子或CR1；
Y是氮原子、N(CH2)nA或C(CH2)nA；
Z是氮原子、氧原子或N(CH2)nA，而虚线表示双键的任意选择性存在，以致于形成完全不饱和的杂环；
R1是氢原子、C1-C4烷基、任意选择性地被取代的苯基或任意选择性被取代的杂芳基；
n是4至12；而
A是CO2H或可水解为CO2H的基团、5-四唑基、SO3H、P(O)(OR)2、P(O)(OH)2或P(O)(R)(OR)，其中R是氢原子或C1-C4烷基。
(Ⅻ)具有如下结构的化合物
Ⅻ
Figure A9981109600101
其中X是O或S；
R1是H、苯基或被F、Cl或Br或烷氧基取代的苯基，
R2是H、烷基、苯基或被F、Cl或Br或烷氧基取代的苯基，而
R3是H或烷基；
(ⅩⅢ)结构如下的2-苄氧基嘧啶衍生物
ⅩⅢ
Figure A9981109600102
其中
R1和R2彼此独立地是H、卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C5链烯基、C3-C5链炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C3-C5链烯基氧基、C3-C5链炔基氧基、C1-C4烷硫基或苯基，条件是R1和R2中至少一个必须是羟基；
n是0至5的整数；且
每个X可相同或不同，如果n大于1，则是卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C7-C9芳烷基氧基、苯基、羟甲基、羟基羰基、C1-C4烷氧羰基或硝基；
(ⅩⅣ)结构如下的二氢(烷硫基)-(萘基甲基)氧代嘧啶
ⅩⅣA
Figure A9981109600103
3a R=仲丁基
3b R=环戊基
3c R=环己基
ⅩⅣB
Figure A9981109600111
ⅩⅣC
Figure A9981109600112
ⅩⅣD
Figure A9981109600113
ⅩⅣE
Figure A9981109600114
其中R1是仲丁基、环戊基、环己基；
R2是H、CH3，包括上述互变异构体；
(ⅩⅥ)α-取代的嘧啶-硫代烷基和烷基醚化合物、其药用盐、水合物、N-氧化物及其及其溶剂化物
ⅩⅥ
其中m是0或1；
R1选自-CO2R53、-CONR54R55，
其中s是0或1，而R20、R21、R22、R23、R24和R25相同或不同并选自-H、C1-C6烷基、C1-C6链烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C8环烷基、-CF3、-NO2、-卤素、-OH、-CN、苯基、苯硫基、-苯乙烯基、-CO2(R31)、-CON(R31)(R32)、-CO(R31)、-(CH2)n-N(R31)(R32)、-C(OH)(R31)(R33)、-(CH2)n-N(R31)(CO(R33))、-(CH2)n-N(R31)(SO2(R33))，或者其中R20和R21，或者R21和R22，或者R22和R23一起形成含0或1个氧原子、氮原子或硫原子的五或六元饱和或不饱和环，其中该不饱和环可以任意选择性地被1、2或3个如下基团取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-OH、-CH2OH、-(CH2)n-N(R31)(R32)、-C3-C8环烷基、-CF3、-卤素、CO2(R31)、-CON(R31)(R32)、-CO(R31)、-(CH2)n-N(R31)(CO(R33))、-(CH2)n-N(R31)(SO2(R33))、-CN、-CH2CF3或-CH(CF3)2或苯基，而饱和环可以任意选择性地被1、2或3个选自如下的取代基取代：-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-OH、-CH2OH或-(CH2)n-N(R31)(R32)或一个氧代基团(=O)；
其中n是0-3，而R31、R32和R33相同或不同，并选自：
-H,
C1-C6烷基，
苯基，其被1、2或3个选自如下的取代基选择性取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、羟基或氰基，
或其中R31和R32同与它们连接的氮原子一起形成选自如下的环：-吡咯烷基、-哌啶基、-4-吗啉基、-4-硫代吗啉基、-4-哌嗪基、-4-(1-C1-C6烷基)哌嗪基或选自如下的一员：
1-环己烯基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、2-咪唑基、4-咪唑基、2-苯并噻唑基、2-苯并噁唑基、2-苯并咪唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-噻唑基、3-异噁唑基、5-异噁唑基、5-甲基-3-异噁唑基、5-苯基-3-异噁唑基、4-噻唑基、3-甲基-2-哌嗪基、5-甲基-2-哌嗪基、6-甲基-2-哌嗪基、5-氯-2-噻吩基、3-呋喃基、苯并呋喃-2-基、苯并噻吩-2-基、2H-1-苯并吡喃-3-基、2,3-二氢苯并吡喃-5-基、1-甲基咪唑-2-基、喹喔啉-2-基、胡椒-5-基、4,7-二氯苯并噁唑-2-基、4,6-二甲基嘧啶-2-基、4-甲基嘧啶-2-基、2,4-二甲基嘧啶-6-基、2-甲基嘧啶-4-基、4-甲基嘧啶-6-基、6-氯胡椒-5-基、5-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、1H-茚-3-基、1H-2-甲基茚-2-基、3,4-二氢萘-1-基、S-4-异丙烯基环己烯-1-基或4-二氢萘-1-基；
其中R53选自-H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基(任意选择性地被1、2或3个卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、羟基、氰基取代)或含0或1个氧原子、氮原子或硫原子的5或6元不饱和环，其中该不饱和环可以被-H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-OH、-CH2OH或-(CH2)n-N(R31)(R32)选择性取代；
其中R54和R55相同或不同，选自-H、C1-C6烷基、烯丙基或苯基(任意选择性地被1、2或3个卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或三氟甲基取代)，或者同与它们连接的氮原子一起形成选自如下的环：-吡咯烷基、-哌啶基、-4-吗啉基、-4-硫代吗啉基、-4-哌嗪基、-4-(1-C1-C6烷基)哌嗪基；
R41和R42相同或不同，选自-H和C1-C4烷基；
R12选自-H、C1-C6烷基、-C3-C6环烷基、-CN、-C(O)NH2、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-C6烷基)、-CH2OH、-CH2NH2或三氟甲基；
R13选自-H、C1-C6烷基或三氟甲基；
Y选自-S-、-S(O)-、-S(O)2或-O-；
R4是-OH；
R5选自-H、-C2H4OH、-C2H4-O-TBDMS、卤素、-C3-C6环烷基、C1-C3烷氧基、-CH2H2Cl或C1-C4烷基，其条件是R5不是异丁基；
或者，当R6是羟基时，R4和R5一起形成5或6元饱和或不饱和环，其与嘧啶环一起形成如下基团：7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、5,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、呋喃并[2,3-d]嘧啶、5,6-二氢-呋喃并[2,3-d]嘧啶、噻吩并[2,3-d]嘧啶、5,6-二氢-噻吩并[2,3-d]嘧啶、1H-吡唑[3,4-d]嘧啶、1H-嘌呤、嘧啶并[4,5-d]嘧啶、蝶啶、吡啶并[2,3-d]嘧啶或喹唑啉，其中不饱和环可以任意选择性地被1、2或3个选自如下的基团取代：C1-C6烷基C1-C6烷氧基、-OH、-CH2OH或-(CH2)n-N(R31)(R32)、-C3-C8环烷基、-CF3、-卤素、-CO2(R31)、-CON(R31)(R32)、-CO(R31)、-(CH2)n-N(R31)(CO(R33))、-(CH2)n-N(R31)(SO2(R33))，而饱和环可以任意选择性地被1、2或3个选自如下的取代基取代：-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-OH、-CH2OH或-(CH2)n-N(R31)(R32)或一个氧代基团(=O)；且
R6选自-H、-OH、卤素、-CN、三氟甲基、-CO2(R61)、-C(O)R61或-C(O)N(R61)(R62)，其中R61和R62相同或不同，并选自：
-H，
C1-C6烷基，
被1、2或3个卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、羟基、氰基任意选择性取代的苯基，
或其中R61和R62同与它们连接的氮原子一起形成选自如下的环：-吡咯烷基、-哌啶基、-4-吗啉基、-4-硫代吗啉基、-4-哌嗪基或-4-(C1-C6烷基)哌嗪基；
(ⅩⅦ)结构如下的化合物
Figure A9981109600141
ⅩⅦA
ⅩⅦB
其中R1和R2为H、烷基、芳基或芳烷基，其中烷基可以带有卤素、三氟甲基、CH3O、CH3S、NO2取代基，或者R1和R2同与它们连接的碳原子可以形成亚甲二氧基，或者
R1和R2可以形成C3-C7非芳香环，或杂环，其可以是吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲哚或吡唑，或者含氧的杂环，其可以是吡喃或呋喃，或含硫杂环，其可以是噻喃或噻吩；这些杂环任意选择性地被卤素或烷基取代；
R3和R4为H、烷基、卤素、三氟甲基、CH3O、CH3S或NO2，或者R3和R4同与它们连接的碳原子可以形成亚甲二氧基，
R5是H，而
Z是杂环，其可以是吡啶、噻唑、苯并噻唑、苯并咪唑或喹啉，该Z基团可以任意选择性地被卤素或烷基取代。
15．权利要求1的方法，其中aP2抑制剂结构如下
Figure A9981109600161
Figure A9981109600162
或或
16．包含aP2抑制剂和另一种抗糖尿病制剂的药物联合形式。
17．权利要求16的药物联合形式，其中抗糖尿病制剂是双胍、磺酰基脲、葡糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮、胰岛素敏化剂、类胰高血糖素肽-1(GLP-1)、胰岛素、PPARα/γ双激动剂和/或氯茴苯酸。
18．权利要求16的药物联合形式，其中抗糖尿病制剂是甲福明、格列本脲、格列美脲、glipyride、格列吡嗪、氯磺丙脲、格列齐特、阿卡糖、米格列醇、曲格列酮、胰岛素、KRP-297、瑞格列奈和/或nataglinide。
19．权利要求16的药物联合形式，其中aP2抑制剂与所述抗糖尿病制剂以约0.01∶1至约100∶1的重量比存在。
20．治疗胰岛素抗性、糖尿病、肥胖、高血糖症、高胰岛素血症、或血液中游离脂肪酸或甘油浓度升高、或血甘油三酯过多的方法，该方法包括给需要治疗的哺乳动物使用治疗有效量的权利要求16的药物联合形式。
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