JP2002524518A - ａＰ２阻害剤およびその組成物を用いるアテローム性動脈硬化症治療方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 aＰ２阻害剤または、aＰ２阻害剤と別の抗アテローム性動脈硬化症剤(例えば、プラバスチンなどのＨＭＧ ＣoＡレダクターゼ阻害剤)との組合せを採用するアテローム性動脈硬化症および関連疾患の治療方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 発明の分野 本発明はアテローム性動脈硬化症および関連疾患の治療方法に関するものであ
り、aＰ２阻害剤単独または別の種類の抗アテローム性動脈硬化症剤との組合せ
を採用する。

【０００２】 発明の背景 脂肪酸結合タンパク質(ＦＡＢＰs：fatty acid binding proteins)は、重要な
代謝燃料であり、細胞制御因子であるオレイン酸などの脂肪酸に結合する小さな
細胞質タンパク質である。脂肪組織における脂肪酸代謝の調節不全はインシュリ
ン抵抗性および肥満から非−インシュリン依存性真性糖尿病(ＮＩＤＤＭまたはI
I型糖尿病)への移行の顕著な特徴である。

【０００３】 aＰ２は、脂肪細胞中に豊富な１４.６kＤaの細胞質ゾルタンパク質であり、相
同細胞内脂肪酸結合タンパク質(ＦＡＢＰs)の１種であり、脂肪細胞内の脂肪酸
輸送に関与し、脂肪組織内の脂肪酸流動を媒介する。G. S. ホタミスリギルら、
"Uncoupling of Obesity from Insulin Resistance Through a Targeted Mutati
on in aＰ２, the Adipocyte Fatty Acid Binding Protein", Science, Vol. 27
4, Nov. 22, 1996, pp. 1377-1379は、数週間高脂肪食を与えられたaＰ２欠乏マ
ウスは、食事性肥満の症状が現れたが、同様の食事を与えられた対照マウスとは
異なり、インシュリン抵抗または糖尿病は発病しなかったと報告している。ホタ
ミスリギルらは、「aＰ２は、肥満とインシュリン抵抗を結び付ける経路の中枢で
ある」と結論づけている(Abstract, page 1377)。

【０００４】 DIALOG ALERT DBDR928 dated January 2, 1997, Pharmaprojects No. 5149 (K
night-Ridder Information)は、ある製薬大会社は「潜在的な新規の糖尿病薬を確
認するために仮想のスクリーニング技術を用いている」ことを明らかにしている
。「その会社は、脂肪細胞脂肪酸結合タンパク質、aＰ２を用いてスクリーニング
している」と報告している。

【０００５】 発明の記載 本発明は、アテローム性動脈硬化症の治療方法であって、aＰ２を阻害する薬
剤(aＰ２阻害剤)の治療的有効量を治療を必要とするひと患者に投与することを
特徴とする方法を提供する。

【０００６】 さらに、本発明は、アテローム性動脈硬化症の治療方法であって、aＰ２阻害
剤および別の種類の抗アテローム性動脈硬化症剤の組合せの治療的有効量を処置
を必要とするひと患者に投与することを特徴とする方法を提供する。

【０００７】 さらに、本発明は、aＰ２を阻害する薬剤、およびaＰ２を阻害することによる
以外のメカニズムによって機能する抗アテローム性動脈硬化症剤からなる、新規
なアテローム性動脈硬化症薬の組合せを提供する。aＰ２阻害剤は抗アテローム
性動脈硬化症剤に対する重量比で(治療方針に従って)、約０.０１：１〜約１０
０：１、好ましくは、約０.５：１〜約１０：１の範囲で用いられる。

【０００８】 本発明のａＰ２阻害剤単独または抗アテローム性動脈硬化症剤との組合せを採
用するアテはローム性動脈硬化症の治療方法は、アテローム性動脈硬化症の治療
、危険性の減少、抑制、予防、および／または再発の減少または症状の緩解を含
むものと理解される。

【０００９】 本発明の方法はまた、心臓および／または脳虚血、心筋梗塞、狭心症、末梢血
管障害および脳卒中などのアテローム性動脈硬化症に由来する心臓血管および脳
血管の疾患の予防、抑制または危険性の減少を含む。

【００１０】 本発明の方法の使用に適したａＰ２阻害剤はａＰ２タンパク質に結合し、その
機能および／または遊離脂肪酸に結合する能力を阻害する化合物である。この化
合物は好ましくは、６０個以下、より好ましくは４５個以下の炭素原子を含み、
２０個以下、より好ましくは、１２個以下のヘテロ原子を含む。これらの化合物
は水素結合供与体または受容体基、好ましくは性質が酸性である基を含み、以下
に限定されるものではないが、これには、ＣＯ_２Ｈ、テトラゾール、ＳＯ_３Ｈ、
ＰＯ_３Ｈ、Ｐ(Ｒ)(Ｏ)ＯＨ(式中、Ｒは低級アルキルまたは低級アルコキシ)、Ｏ
Ｈ、ＮＨＳＯ_２Ｒ'またはＣＯＮＨＳＯ_２Ｒ'(式中、Ｒ'は低級アルキル)、およ
びチアゾリジンジオンが含まれ、ａＰ２タンパク質内のひとａＰ２中Ａrg１０６
、Ａrg１２６およびＴyr１２８と称される、１、２または３個のアミノ酸とイオ
ン性かまたは水素結合性相互作用のいずれかによって、(直接または介在水分子
を介して)相互作用する。

【００１１】 本発明の使用に適した化合物は好ましくは、さらなる置換基、このましくは性
質が疎水性であり、下記のような基を含む：アルキル、シクロアルキル、アリー
ル、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ベンゾ−縮合アリールおよびヘテ
ロアリール、およびそれらの置換対応体。特に、好ましいのは、アリールおよび
置換アリール基である。より特に好ましいのは、フェニルおよびハロまたはメチ
ル置換フェニルである。

【００１２】 疎水性置換基は、ひとａＰ２内のアミノ酸残基、Phe 16, Tyr 19, Met 20, Va
l 23, Val 25, Ala 33, Phe 57, Thr 74, Ala 75, Asp 76, Arg 78によっておお
よそ定義されるａＰ２タンパク質内の個々のポケット内に結合および／またはと
相互作用する。水素結合供与体／受容体基およびさらなる置換基は約７〜約１５
オンクストロームの距離内にある。

【００１３】 上記の化合物は医薬的に許容され得るそれらの塩およびそれらのプロドラッグ
エステルの形態で用いることができる。

【００１４】 この明細書で用いられる用語「抗アテローム性動脈硬化症剤」は、以後に開示す
るＨＭＧＣoＡレダクターゼ阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク
質(ＭＴＰ)阻害剤、フィブリン酸誘導体、スクワレン合成酵素阻害剤および他の
公知のコレステロール低下剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤および
ＰＰＡＲα／γ重複作用薬を含む抗高脂血症剤をいう。

【００１５】 図面の簡単な説明 添付の図はひとａＰ２に結合した化合物XVIA(下記に記載)のＸ−線構造のコン
ピューター処理画像である。

【００１６】 発明の詳細な説明 本発明の使用に適したａＰ２阻害剤の例には、オキサゾール環または類似の環
状化合物が含まれる。すなわち、米国特許第５,２１８,１２４号、Failli et al
(ここに引用してこの明細書の記載とする)が開示する化合物であって、ａＰ２阻
害剤としての活性を有し、本発明の使用に適しており、下記の構造式：

【００１７】 Ｉ Ａ(ＣＨ_２)nＯ−Ｂ [式中、 Ａは、式：

【化３３】 (ここで、Ｘは、−Ｎ−、または

【化３４】 Ｚは、

【化３５】 Ｒ^１は、水素、低級アルキルまたはフェニル； Ｒ^２は、水素または低級アルキル；または、 Ｒ^１およびＲ^２は、一緒になってベンゼン環を形成する(ただし、Ｘが−Ｎ−
のとき、Ｚは

【化３６】 以外である)； Ｒ^３は、水素または低級アルキル) で示される基であり； ｎは、１−２； Ｂは、

【化３７】 (ここで、Ｙは、ＯＲ^５またはＮ(ＯＨ)Ｒ^８； Ｒ^４およびＲ^５は、それぞれ、独立して、水素または低級アルキル； Ｒ^６は、水素、ハロまたはニトロ； Ｒ^７は、

【化３８】 Ｒ^８は、低級アルキル； ｍは、０−３)である]； で示される置換ベンゾイルベンゼン、ビフェニル−および２−オキサゾール−ア
ルカン酸誘導体および医薬的に許容され得るそれらの塩である。

【００１８】 Ａ基は、とりわけ、所望により、低級アルキルまたはフェニルで置換されてい
てもよい、５−および６−員の不飽和の窒素、硫黄または酸素含有モノ−または
ベンゾ縮合−ヘテロ環を含む。上記の定義は下記のヘテロ環部分を含む；フリル
、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジル、
ピラジニル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリ
ル、インドリル、ベンズオキサゾリル、キナゾリニル、ベンズイミダゾリル、キ
ノキサリニル、キナゾリニルなど。

【００１９】 好ましい例として、Ａは上記で定義されたものであり、Ｂは、 およびＲ^７は、

【化３９】 である。

【００２０】 本発明の別の具体例において、本発明の使用に適したａＰ２阻害剤として活性
を有する化合物は、米国特許第５,４０３,８５２号、Barreau et al(ここに引用
してこの明細書の記載とする)に開示されており、これはオキサゾール誘導体で
あり、構造式：

【化４０】 [式中、ＲおよびＲ'は、同一または異なって、水素原子または１または２個の炭
素原子を含むアルキル基であり、 Ｒ_１およびＲ_２は、同一または異なって水素原子またはハロゲン原子または、
アルキルオキシ基(式中、アルキル部分は直鎖または分枝状の１−４個の炭素原
子を含む)、および ｎは、３−６である] で示される化合物およびそれらの塩、存在するそれらの異性体およびそれらを含
む医薬組成物である。

【００２１】 さらに、本発明の方法の使用に適したａＰ２阻害剤として活性を有する他の化
合物は、米国特許第４,００１,２２８号、Mattalia(ここに引用してこの明細書
の記載とする)に開示されており、構造式：

【化４１】 [式中、ｍは０、１、または２、ｎは１であり、Ｒはヒドロキシ、アルコキシま
たはアミノである]で示される２−チオール−４,５−ジフェニルオキサゾール
Ｓ−誘導体である。また、本発明の範囲には、上記式IIIで示される化合物の塩
、特に医薬的に許容され得るそれらの付加塩が含まれる。

【００２２】 好ましいのは、構造式：

【化４２】 [式中、ｍは０、１、または２である]で示されるＳ−(４,５−ジフェニルオキサ
ゾール−２−イル)−メルカプトカルボン酸および医薬的に許容され得るそれら
の低級アルキルエステルおよび塩である。

【００２３】 本発明の別の具体例において、本発明の使用に適したａＰ２阻害剤として活性
を有する化合物は、米国特許第４,０５１,２５０号、Dahm et al(ここに引用し
てこの明細書の記載とする)に開示されており、これには、構造式：

【化４３】 [式中、Ｒ_１は、カルボキシル、エステル化カルボキシルまたは他の機能的に修
飾されたカルボキシル基；Ｒ_２およびＲ_３はそれぞれ炭素原子１０個までのアリ
ール；Ａは、Ｃ_ｎＨ_2n(ここで、ｎは１−１０の整数、両端を含めて)；およびＺ
はＯまたはＳである]で示されるアゾール誘導体および生理学的に許容され得る
それらの塩が記載されている。

【００２４】 好ましいのは、Dahm et alの特許に記載されている好ましい化合物である。

【００２５】 さらに、本発明の別の具体例において、本発明の使用に適したａＰ２阻害剤と
して活性を有する化合物は、米国特許第５,３８０,８５４号、Romine et al(こ
こに引用してこの明細書の記載とする)に開示されており、構造式：

【化４４】 [式中、Ｘは、

【化４５】

【化４６】 Ｒは、ＣＨ_２Ｒ^２； Ｒ^１は、ＰhまたはＴh； Ｒ^２は、

【化４７】 ＣＯ_２Ｒ^３、および Ｒ^３は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_４低級アルキルである] で示されるフェニル−ヘテロ環オキサゾール誘導体またはそれらの医薬的に許容
され得るそれらの塩である。

【００２６】 好ましいのは、Ｒが、ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈおよび

【化４８】 またはその互変異性体およびＲ^１がＰhである化合物である。

【００２７】 なお、さらに、本発明の方法の別の具体例において、本発明の使用に適したａ
Ｐ２阻害剤として活性を有する化合物は、ＰＣＴ出願ＷＯ９５／１７３９３号に
開示されており、構造式：

【化４９】 [式中、Ｒ^１は、カルボキシまたは保護カルボキシであり、 Ｒ^２は、適当な置換基(複数あり)があってもよいアリールであり、 Ｒ^３は、適当な置換基(複数あり)があってもよいアリールであり、 Ａ^１は、低級アルキレンであり、 Ａ^２は、結合または低級アルキレンであり、 −Ｑ−は、

【化５０】 (ここで、

【化５１】 は、シクロ(低級)アルカンまたはシクロ(低級)アルケン(それぞれ、適当な置換
基(複数あり)があってもよい))である] で示されるジアリールオキサゾール誘導体である。

【００２８】 好ましいのは、その実施例によって具体的に記載されている国際出願ＷＯ第９
５／１７３９３号の好ましい化合物である。

【００２９】 本発明の別の具体例において、本発明の使用に適したａＰ２阻害剤として活性
を有する化合物は、米国特許第５,３６２,８７９号、Meanwell(その記載をここ
に引用してこの明細書の記載とする)に開示されており、構造式：

【化５２】 [式中、Ｒは、ＨまたはＣ_１−Ｃ_５低級アルキルであり、 Ｘは、ＮまたはＣＨであり、 Ｙは、ＨまたはＣＯ_２Ｒ^１またはＣＯＲ^２であり、 Ｒ^１は、Ｃ_１−Ｃ_５低級アルキルであるか、またはフェニルメチルであり、 Ｒ^２は、Ｃ_１−Ｃ_５アルキルである] で示される４,５−ジフェニルオキサゾール誘導体、

【００３０】

【化５３】 [式中、Ｒは、ＨまたはＣ_１−Ｃ_５低級アルキルであり、 Ｘは、(ＣＨ_２)nまたはパラ位またはメタ位置換フェニル(ここで、置換基はＯ
Ｒ^２であり、Ｒ^２はＣ_１−Ｃ_５低級アルキル)であり、 ｎは、４−８の整数である] で示される４,５−ジフェニルオキサゾール誘導体、および医薬的に許容され得
るそれらの塩である。

【００３１】 好ましいのは、その実施例に具体的に記載されたMeanwell特許の好ましい化合
物である。

【００３２】 本発明のさらなる別の具体例において、本発明の使用に適したａＰ２阻害剤と
して活性を有する化合物は、米国特許第５,１８７,１８８号、Meanwell(その開
示をここに引用してこの明細書の記載とする)に開示されており、構造式：

【化５４】 [式中、ＹおよびＺは、独立して、水素または共に結合し； Ｘは、ＣＮ、ＣＯ_２Ｒ^１またはＣＯＮＲ^２Ｒ^３であり； ＲおよびＲ^１は独立してまたは共に、Ｈ、ＮaまたはＣ_１−Ｃ_５低級アルキル
であり； Ｒ^２およびＲ^３は独立してまたは共に、ＨまたはＣ_１−Ｃ_５低級アルキルであ
る]で示されるオキサゾールカルボン酸またはそれらのアルカリ金属塩である。

【００３３】 好ましいのは、その実施例に具体的に記載された上記Meanwell特許の好ましい
化合物である。

【００３４】 本発明の別の具体例において、本発明の使用に適したａＰ２阻害剤として活性
を有する化合物は、米国特許第５,３４８,９６９号、Romine et al(その開示を
ここに引用してこの明細書の記載とする)に開示されており、構造式：

【化５５】 [式中、Ｘは、

【化５６】 Ｙは、ＣＨ_３、ＰhまたはＯＨ、ただし、ＹがОＨのとき、この化合物は、ケ
ト−エノール互変異性体：

【化５７】 として存在し、 Ｒ^１は、ＰhまたはＴh； Ｒ^２は、ＣＨ_２Ｒ^３； Ｒ^３は、ＣＯ_２Ｒ^４； Ｒ^４は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_５低級アルキル； Ｒ^５は、ＨまたはＣＨ_３； Ｒ^６は、ＯＨＣＨＮまたはＨ_２Ｎ；および Ｒ^７は、ＨまたはОＨ] で示されるフェニルオキサゾリルオキサゾール誘導体または医薬的に許容され得
るそれらの塩である。

【００３５】 好ましいのは、Romine et al特許およびその実施例に詳細に記載された好まし
い化合物であり、特に、Ｘが

【化５８】 であり、Ｒ^２がＣＨ_２ＣＯ_２Ｈである化合物である。

【００３６】 さらに、本発明の別の具体例において、本発明で採用され得るａＰ２阻害剤と
して活性を有する化合物は、米国特許第５,２６２,５４０号、Meanwell(その開
示をここに引用してこの明細書の記載とする)に開示されており、構造式：

【化５９】 (式中、ｎは、７−９であり、Ｒは水素または低級アルキル；またはＲが水素の
とき、それらのアルカリ金属塩)、

【化６０】 [式中、Ｒ^１は、フェニルまたはチエニル； Ｒ^２は、水素、低級アルキルまたはＣО_２とともにテトラゾール−１−イル； Ｘは、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ＝ＣＨおよびＣＨ_２Оからなる群から選ばれる２価
の結合基であり； Ｙは、ОＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２およびＣＨ＝ＣＨからなる群から選ばれる３−
または４−フェニル位に結合する２価の結合基であるか；またはＲ^２が水素のと
き、それらのアルカリ金属塩である]で示される２−(４,５−ジアリール)−２−
オキサゾリル置換フェノキシアルカン酸およびエステルである。

【００３７】 好ましいのは、その実施例に具体的に記載された上記Meanwell et al特許で開
示された好ましい化合物である。

【００３８】 本発明の別の具体例において、本発明の使用に適したａＰ２阻害剤として活性
を有する化合物は、ＰＣＴ出願ＷＯ ９２／０４３３４号に開示されており、構
造式：

【化６１】 [式中、各Ａr基は、同一または異なって、所望により、置換されていてもよいフ
ェニルまたは所望により置換されていてもよいヘテロアリールであり； Ｘは、窒素またはＣＲ^１； Ｙは、窒素、Ｎ(ＣＨ_２)_nＡまたはＣ(ＣＨ_２)_nＡ； Ｚは、窒素、酸素またはＮ(ＣＨ_２)_nＡであり、点線は、所望により、十分に
不飽和ヘテロ環を形成するような二重結合の存在を示し； Ｒ^１は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、所望により置換されていてもよいフェニ
ル、または所望により置換されていてもよいヘテロアリール； ｎは、４−１２；および Ａは、ＣО_２ＨまたはＣО_２Ｈに加水分解可能な基；５−テトラゾリル、ＳО_３ ОＨ、Ｐ(О)(ОＲ)_２、Ｐ(О)(ОＨ)_２、またはＰ(О)(Ｒ)(ОＲ)、ここで、
Ｒは、水素またはＣ_１−Ｃ_４アルキルである] で示される置換４,５−ジアリールヘテロ環化合物または医薬的に許容され得る
それらの塩である。 好ましいのは、ＰＣＴ出願ＷＯ ９２／０４３３４号の好ましい化合物である
。

【００３９】 さらに、本発明の別の具体例において、本発明の使用に適したａＰ２阻害剤と
して活性を有する化合物は、フランス特許第２,１５６,４８６号に開示されてお
り、構造式：

【化６２】 [式中、Ｘは、ОまたはＳ； Ｒ^１は、Ｈ、フェニルまたは、Ｆ、ＣlまたはＢrで置換されたフェニル、また
はアルコキシ； Ｒ^２は、Ｈ、アルキル、フェニルまたは、Ｆ、ＣlまたはＢrで置換されたフェ
ニル、またはアルコキシ；および Ｒ^３は、Ｈまたはアルキル] で示される化合物である。

【００４０】 好ましいのは、フランス特許第２,１５６,４８６号で開示された好ましい化合
物である。

【００４１】 ａＰ２阻害剤として最も好ましいオキサゾール化合物は、

【化６３】 で示される化合物であり、これは米国特許第５,３４８,９６９号、Romine et al
に記載と同様にして製造することができる。

【００４２】 本発明の方法の使用に適した別種のａＰ２阻害剤には、ピリミジン誘導体が含
まれる。すなわち、米国特許第５,５９９,７７０号、Kubota et al(その開示を
ここに引用してこの明細書の記載とする)は、ａＰ２阻害剤として活性を有し、
従って、本発明の使用に適した化合物は、下記の構造式：

【化６４】 [式中、Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、
Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_５アルケニル、Ｃ_３−
Ｃ_５アルキニル、Ｃ_１−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルコキシ、Ｃ_３−Ｃ
_５アルケニルオキシ、Ｃ_３−Ｃ_５アルキニルオキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルチオま
たはフェニル 、ただし、Ｒ^１およびＲ^２の少なくとも１つはヒドロキシルでなければならず； ｎは、０−５の整数であり； 各Ｘは、同一または異なって、もしｎが１より大のとき、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４ アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アル
キルチオ、Ｃ_７−Ｃ_９アラルキルオキシ、フェニル、ヒドロキシメチル、ヒドロ
キシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニルまたはニトロである] で示される２−ベンジルオキシピリミジン誘導体を含む。

【００４３】 好ましいのは、Ｒ^１またはＲ^２のいずれか一方がヒドロキシルであり、他方の
Ｒ^１またはＲ^２がＣ_１−Ｃ_４アルキルであり、Ｘがハロゲンである化合物である
。

【００４４】 本発明の方法の別の具体例において、本発明の使用に適したａＰ２阻害剤とし
て活性を有する化合物は、A. Mai et al "Dihydro(alkylthio)-(naphthylmethyl
)oxopyrimidines: Novel Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors o
f the S-DABO Series", J. Med. Chem., 1997, 40, 1447-1454に開示されており
、構造式：

【化６５】 ３a Ｒ＝sec−ブチル ３b Ｒ＝シクロペンチル ３c Ｒ＝シクロヘキシル

【化６６】 ５ Ｘ＝ＣＨ_２ ６ Ｘ＝О ７ Ｘ＝Ｓ

【化６７】

【化６８】

【化６９】 [式中、Ｒ^１＝sec−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル； Ｒ^２＝Ｈ、ＣＨ_３] で示される化合物である。構造式XIVＡ−XIVＥはケト体で記載されている。しか
し、当業者には、それらの化合物が、

【化７０】 で示されるエノール型でも存在し得ることは自明である。

【００４５】 本発明の方法のさらなる別の具体例において、本発明の使用に適したａＰ２阻
害剤として活性を有する化合物は、国際出願ＷＯ ９６／３５６７８号に開示さ
れており、構造式：

【化７１】 [式中、ｍは、０または１； Ｒ^１は、−ＣＯ_２Ｒ_５３、−ＣОＮＲ_５４Ｒ_５５、

【化７２】 (ここで、ｓは、０または１であり、Ｒ_２０、Ｒ_２１、Ｒ_２２、Ｒ_２３、Ｒ_２４
、およびＲ_２５は、同一または異なって、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオ、Ｃ_３−Ｃ_８シ
クロアルキル、−ＣＦ_３、−ＮＯ_２、−ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、フェニル、フェ
ニルチオ、−スチリル、−ＣＯ_２(Ｒ_３１)、−ＣＯＮ(Ｒ_３１)(Ｒ_３２)、-ＣＯ(
Ｒ_３１)、−(ＣＨ_２)n−Ｎ(Ｒ_３１)(Ｒ_３２)、−Ｃ(ＯＨ)(Ｒ_３１)(Ｒ_３２)、−
(ＣＨ_２)nＮ(Ｒ_３１)(ＣＯ(Ｒ_３３))、−(ＣＨ_２)nＮ(Ｒ_３１)(ＳＯ_２(Ｒ_３３))
、またはＲ_２０およびＲ_２１、またはＲ_２１およびＲ_２２、またはＲ_２２および
Ｒ_２３は一緒になって５−または６−員の飽和または不飽和の、０または１個の
酸素、窒素または硫黄を含む環を形成し、ここで、不飽和環は所望により、１、
２または３個の、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＨ_２ ＯＨ、−(ＣＨ_２)n−Ｎ(Ｒ_３１)(Ｒ_３２)、−Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−
ＣＦ_３、−ハロ、ＣＯ_２(Ｒ_３１)、−ＣＯＮ(Ｒ_３１)(Ｒ_３２)、−ＣＯ(Ｒ_３１)
、−(ＣＨ_２)n−Ｎ(Ｒ_３１)(ＣＯ(Ｒ_３３))、−(ＣＨ_２)nＮ(Ｒ_３１) (ＳＯ_２(
Ｒ_３３))、−ＣＮ、−ＣＨ_２ＣＦ_３または−ＣＨ_２(ＣＦ_３)_２またはフェニルで
置換されていてもよく、飽和環は所望により、１、２または３個の、−Ｃ_１−Ｃ_６ アルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＨまたは−(ＣＨ_２)
n−Ｎ(Ｒ_３１)(Ｒ_３２)で置換されていてもよいか、または１個のオキソ(＝О)
であってもよく； ここで、ｎは、０−３であり、Ｒ_３１、Ｒ_３２およびＲ_３３、は、同一または
異なって、 −Ｈ、 Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、 所望により１、２または３個の、−ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ア
ルコキシ、−ＣＦ_３、−ＯＨまたは−ＣＮで置換されていてもよいフェニル から選ばれ、 または、Ｒ_３１およびＲ_３２は、一緒になって窒素に結合するとき、−ピロリ
ジニル、−ピペリジニル、−４−モルホリニル、−４−チオモルホリニル、−４
−ピペラジニル、−４−(１−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)ピペラジニルから選ばれる環
を形成するか、または、 １−シクロヘキシニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジ
ニル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベン
ズオキサゾリル、２−ベンズイミダゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリ
ル、２−チアゾリル、３−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、５−メチル−
３−イソキサゾリル、５−フェニル−３−イソキサゾリル、４−チアゾリル、３
−メチル−２−ピラジニル、５−メチル−２−ピラジニル、６−メチル−２−ピ
ラジニル、５−クロロ−２−チエニル、３−フリル、ベンゾフラン−２−イル、
ベンゾチエン−２−イル、２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル、２,３−ジヒド
ロベンゾピラン−５−イル、１−メチルイミダゾール−２−イル、キノキサリン
−２−イル、ピペロン−５−イル、４,７−ジクロロベンズオキサゾール−２−
イル、４,６−ジメチルピリミジン−２−イル、４−メチルピリミジン−２−イ
ル、２,４−ジメチルピリミジン−６−イル、２−メチルピリミジン−４−イル
、４−メチルピリミジン−６−イル、６−クロロピペロン−５−イル、５−クロ
ロイミダゾール[１,２−ａ]ピリジン−２−イル、１−Ｈ−インデン−３−イル
、１−Ｈ−２−メチル−インデン−２−イル、３,４−ジヒドロナフト−１−イ
ル、Ｓ−４−イソプロペニルシクロヘキセン−１−イルまたは４−ジヒドロナフ
ト−２−イルから選ばれる基； ここで、Ｒ_５３は、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、
フェニル(所望により、１、２または３個の、−ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ
_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＣＦ_３、−ＯＨ、−ＣＮで置換されていてもよい)か、
または、５−または６−員の不飽和の、０または１個の酸素、窒素または硫黄を
含む環であって、ここで、不飽和環は所望により、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１ −Ｃ_６アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＨまたは−(ＣＨ_２)nＮ(Ｒ_３１)(Ｒ_{３ ２} )で置換されていてもよく； ここで、Ｒ_５４およびＲ_５５は、同一または異なって、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アル
キル、アリルまたはフェニル(所望により、１、２または３個の−ハロ、Ｃ_１−
Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシまたは−ＣＦ_３で置換されていてもよい)
か、または、一緒になって窒素原子に結合して、−ピロリジニル、−ピペリジニ
ル、−４−モルホリニル、−４−チオモルホリニル、−４−ピペラジニル、−４
−(１−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)ピペラジニルから選ばれる環を形成する)から選ば
れ； Ｒ_４１およびＲ_４２は、同一または異なって、−ＨおよびＣ_１−Ｃ_４アルキル
から選ばれ； Ｒ_１２は、−ＨおよびＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、−Ｃ
Ｎ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル) (Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)
、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＮＨ_２ または−ＣＦ_３から選ばれ； Ｒ_１３は、−ＨおよびＣ_１−Ｃ_６アルキルまたは−ＣＦ_３から選ばれ； Ｙは、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)_２−または−Ｏ−から選ばれ； Ｒ_４は、−ＯＨであり、 Ｒ_５は、−Ｈ、−Ｃ_２Ｈ_４ＯＨ、−Ｃ_２Ｈ_４−Ｏ−ＴＢＤＭＳ、ハロ、−Ｃ_３ −Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣlまたはＣ_１
−Ｃ_４アルキル(ただし、Ｒ_５は、イソブチルではない)から選ばれるか； または、Ｒ_６がヒドロキシルのとき、Ｒ_４およびＲ_５は、一緒になって、ピリ
ミジン環とともに、７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン、５,６−ジヒドロ−７
Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン、フロ[２,３−d]ピリミジン、５,６−ジヒド
ロ−フロ[２,３−d]ピリミジン、チエノ[２,３−d]ピリミジン、５,６−ジヒド
ロ−チエノ[２,３−d]ピリミジン、１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン、１Ｈ
−プリン、ピリミド[４,５−d]ピリミジン、プテリジン、ピリド[２,３−d]ピリ
ミジンまたはキナゾリンからなる群を形成する、５−または６−員の飽和または
不飽和環を形成し、ここで、不飽和環は所望により、１、２または３個の、Ｃ_１ −Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＨまたは−(ＣＨ
_２)n−Ｎ(Ｒ_３１)(Ｒ_３２)、−Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−ＣＦ_３、−ハロ、
ＣＯ_２(Ｒ_３１)、−ＣＯＮ(Ｒ_３１)(Ｒ_３２)、−ＣＯ(Ｒ_３１)、−(ＣＨ_２)nＮ(
Ｒ_３１)(ＣＯ(Ｒ_３３))、−(ＣＨ_２)nＮ(Ｒ_３１) (ＳＯ_２(Ｒ_３３))で置換され
ていてもよく、飽和環は、１、２または３個の、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ_１ −Ｃ_６アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＨまたは−(ＣＨ_２)n−Ｎ(Ｒ_３１)(Ｒ_{３ ２} )で置換されていてもよいか、または１個のオキソ(＝О)であり； Ｒ_６は、−Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＣＯ_２(Ｒ_６１)、−Ｃ(
Ｏ)Ｒ_６１または−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ_６１)(Ｒ_６２)から選ばれ、ここで、Ｒ_６１およ
びＲ_６２は、同一または異なって、 −Ｈ、 Ｃ_１−Ｃ_６アルキル 所望により、１、２または３個の、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ア
ルコキシ、−ＣＦ_３、−ＯＨ、−ＣＮで置換されていてもよいフェニル から選ばれ、 または、Ｒ_６１およびＲ_６２は、一緒になって窒素に結合し、−ピロリジニル
、−ピペリジニル、−４−モルホリニル、−４−チオモルホリニル、−４−ピペ
ラジニルまたは−４−(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)ピペラジニルから選ばれる環を形成
する] で示されるα−置換ピリミジン−チオアルキルおよびアルキルエーテル化合物、
または医薬的に許容され得るそれらの塩、水和物、Ｎ−オキシドおよび溶媒和物
である。

【００４６】 好ましい具体例はピリミジン−チオアルキルおよびアルキルエーテルであり、
ここで、 Ｒ_４は、−ＯＨであり； Ｒ_６は、−Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、ＣＯ_２(Ｒ_１６)、−Ｃ(Ｏ)Ｒ_６１ま
たはは−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ_６１)(Ｒ_６２)、好ましくはＣＦ_３から選ばれる。

【００４７】 好ましい具体例は、式XVIで示される化合物であり、ここで、ｓは、０または
１であり、Ｙは、−Ｓ−またはОであり；より好ましくは、Ｙは、−Ｓ−である
。

【００４８】 好ましくは、構造式：

【化７３】 および

【化７４】 で示される化合物であり、これは国際出願ＷＯ９６／３５６７８号に記載と同様
にして製造することができる。

【００４９】 本発明の方法の別の具体例には、ピリダジノン誘導体であるａＰ２阻害剤の使
用を含む。フランス特許第２,６４７,６７６号は、構造式：

【化７５】 [式中、Ｒ_１およびＲ_２は、Ｈ、アルキル、アリールまたはアリールアルキル、
ここで、アルキルは置換基として、ハロゲン、ＣＦ_３、ＣＨ_３О、ＣＨ_３Ｓ、Ｎ
О_２を含んでいてもよく、またはＲ_１およびＲ_２は、それらが結合する炭素原子
とともにメチレンジオキシを形成していてもよく、または Ｒ_１およびＲ_２は、Ｃ_３−Ｃ_７非−芳香族環、または、ピリジン、ピラジン、
ピリミジン、ピリダジン、インドールまたはピラゾールであってもよいヘテロ環
、もしくはピランまたはフランであってもよい酸素含有ヘテロ環、もしくはチオ
ピランまたはチオフェンであってもよい硫黄含有ヘテロ環であってもよいヘテロ
環を形成していてもよく；へテロ環は所望により、ハロゲンまたはアルキルで置
換されていてもよく、 Ｒ_３およびＲ_４は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ＣＦ_３、ＣＨ_３О、ＣＨ_３Ｓま
たはＮО_２であるか、またはＲ_３およびＲ_４は、それらが結合する炭素原子とと
もにメチレンジオキシを形成していてもよく、 Ｒ_５は、Ｈであり、 Ｚは、ピリジン、チアゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾールまたは
キノリンであってもよく、ここで、Ｚ基は所望により、ハロゲンまたはアルキル
で置換されていてもよい] で示される、ａＰ２阻害剤としての活性を有しており、すなわち、本発明の使用
に適している化合物を開示している。

【００５０】 好ましいピリダジノン化合物は、

【化７６】 で示される化合物であり、これはフランス特許第２,６４７,６７６号に記載と同
様にして製造することができる。

【００５１】 本発明の使用のための好ましいａＰ２阻害剤にはオキサゾール環化合物が含ま
れる。

【００５２】 特に断らなければ、単独でまたは別の基の一部としてこの明細書で用いられる
、用語「低級アルキル」、「アルキル」、「Ａlk」は、直鎖または分枝状の両方の、１
〜４０個の炭素、好ましくは、直鎖の１〜２０個、より好ましくは１〜１２個の
炭素を含む炭化水素、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、t−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、
４,４−ジメチルペンチル、オクチル、２,２,４−トリメチル−ペンチル、ノニ
ル、デシル、ウンデシル、ドデシル、それらの種々の分枝状鎖の異性体など、お
よび、例えば、Ｆ、Ｂr、ＣlまたはＩまたはＣＦ_３などのハロ、アルコキシ、ア
リール、アリールオキシ、アリール(アリール)またはジアリール、アリールアル
キル、アリールアルキルオキシ、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキル
アルキル、シクロアルキルアルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、アシル、ヘテロア
リール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアル
コキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、アルキルアミド、
アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、
ハロアルキル、トリハロアルキルおよび／またはアルキルチオなどの１〜４個の
置換基を含むそれらの基を含む。

【００５３】 特に断らなければ、単独でまたは別の基の一部としてこの明細書で用いられる
、用語「シクロアルキル」は、飽和または一部不飽和(１または２個の二重結合を
含む)の１〜３個の環を含む環状炭化水素であって、環を形成する総数３〜２０
個の炭素、好ましくは４〜１２個の炭素を含み、アリールについて記載された１
〜２個の芳香族環と縮合していてもよく、これらには、シクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、
シクロデシルおよびシクロドデシル、シクロヘキセニル、

【化７７】 が含まれ、これらの基のいずれも所望により、ハロゲン、アルキル、アルコキシ
、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル
、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、オキソ、アシル、アリールカルボニル
アミノ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、および／またはアルキルチオなど
の１〜４個の置換基で置換されていてもよい。

【００５４】 特に断らなければ、単独でまたは別の基の一部としてこの明細書で用いられる
、用語「アリール」または「Ａr」は、環部に６〜１０個の炭素を含有する単環およ
び二環の芳香族基(フェニルまたはナフチルなど)をいい、所望により、Ａr(アリ
ール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアリール環など)に
縮合しているさらなる１〜３個の環を含み、所望により、水素、ハロ、ハロアル
キル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、ト
リフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキニル、シクロアルキルアルキ
ル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロ
アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリ
ールアルコキシ、アリールチオ、アリールアゾ、ヘテロアリールアルキル、ヘテ
ロアリールアルケニル、ヘテロアリールヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ
、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ(式中、アミノは、１また
は２個の置換基(アルキル、アリールまたは上記の定義で挙げられた他のアリー
ル化合物のいずれかを含む)、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロ
アリールチオ、アリールチオアルキル、アルコキシアリールチオ、アルキルカル
ボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカル
ボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ
、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニル
アミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスル
ホニルアミノまたはアリールスルホンアミノカルボニルから選ばれる１、２、３
または４個の利用可能な炭素が置換されていてもよい。

【００５５】 特に断らなければ、単独でまたは別の基の一部としてこの明細書で用いられ
る、用語「アラルキル」、「アリール−アルキル」または「アリール低級アルキル」は
アリール置換基を有する上記のアルキル基をいい、例えば、ベンジルまたはフェ
ネチル、またはナフチルプロピル、または上記のアリールをいう。

【００５６】 特に断らなければ、単独でまたは別の基の一部としてこの明細書で用いられる
、用語「シクロヘテロアルキル」は、５−、６−または７−員の飽和または一部不
飽和の環であって、窒素、酸素および／または硫黄などの１〜２個のヘテロ原子
を含み、炭素原子またはヘテロ原子、可能ならば、所望により、リンカー(ＣＨ
_２)_p(ここで、ｐは、１、２または３)によって結合されており、例えば、

【化７８】

【化７９】 などである。上記の基は、１〜３個の上記で定義されたアルキルまたはアリール
についての置換基のいずれかなどの置換基を含むことができる。さらに、上記の
環のいずれかは、１または２個のシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールま
たはシクロヘテロアリール環と縮合していてもよい。

【００５７】 特に断らなければ、単独でまたは別の基の一部としてこの明細書で用いられる
、用語「ヘテロアリール」(ヘテロアリールともいう)は、５−または６−員の芳香
族環であって、窒素、酸素または硫黄などの１、２、３または４個のヘテロ原子
を含み、この環は、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロヘ
テロアリール環(例えば、ベンゾチオフェニル、インドリル)に縮合しており、炭
素原子またはヘテロ原子、可能ならば、所望により、リンカー(ＣＨ_２)_p(上記で
定義されている)を介して結合されており、例えば、

【化８０】 などである。

【００５８】 上記の基を含むヘテロアリール基は、所望により、アリールについて挙げられ
た置換基のいずれかなどの１〜４個の置換基を含む。さらに、上記の環のいずれ
かはシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環
と縮合していてもよい。

【００５９】 この明細書で用いられる用語「プロドラッグエステル」は、メチル、エチル、ベ
ンジルなどの類似のカルボン酸エステルなどのリン酸およびカルボン酸の両方に
ついて当分野で公知のプロドラッグエステルを含む。他の例としては、下記の基
：

【化８１】 [式中、Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cは、Ｈ、アルキル、アリール、またはアリール−アル
キル；ただし、Ｒ^aОはＨОではない] などで示される(１−アルカノイルオキシ)アルキルを含む。このプロドラッグエ
ステルの例には、

【化８２】 ｔ−Ｃ_４Ｈ_９ＣＯ_２ＣＨ_２−、または

【化８３】 などが含まれる。

【００６０】 適当なプロドラッグエステルの他の例には、

【化８４】 [式中、Ｒ^aは、Ｈ、アルキル(メチルまたはｔ−ブチルなど)、アリールアルキル
(ベンジルなど)、またはアリール(フェニルなど)であってもよく；Ｒ^dは、Ｈ、
アルキル、ハロゲンまたはアルコキシ、Ｒ^eは、アルキル、アリール、アリール
アルキルまたはアルコキシルであり、ｎ_１は、０、１または２；または

【化８５】 ]で示される化合物が含まれる。

【００６１】 ａＰ２阻害剤が酸の形態であるときは、リチウム、ナトリウムまたはカリウム
などのアルカリ金属塩、カルシウムまたはマグネシウムなどのアルカリ土類金属
塩および亜鉛またはアルミニウムおよび、アンモニウム、コリン、ジエタノール
アミン、エチレンジアミン、ｔ−ブチルアミン、ｔ−オクチルアミン、デヒドロ
アビエチルアミンなどの他のカチオンなどの医薬的に許容され得る塩を形成して
いてもよい。

【００６２】 所望により、このａＰ２阻害剤は、本発明におけると同じ調剤中に、または別
の調剤中に経口で、または注射によって投与することのできる、さらなる抗アテ
ローム性動脈硬化症剤と組合せて用いることができる。

【００６３】 さらなる抗アテローム性動脈硬化症剤と組合せたａＰ２阻害剤の使用は、これ
らそれぞれ単独の医薬から得られるよりより大きい抗アテローム性動脈硬化の結
果およびこれらの医薬によって生じる組合せた相加的抗アテローム性動脈硬化効
果より大きい結果を生じさせることは確かである。

【００６４】 本発明で用いられる他の抗アテローム性動脈硬化症剤は、米国特許第５,５９
５,８７２号、米国特許第５,７３９,１３５号、米国特許第５,７１２,２７９号
、米国特許第５,７６０,２４６号、米国特許第５,８２７,８７５号、米国特許第
５,８８５,９８３号、米国特許出願第０９／１７５,１８０号(１９９８年１０月
２０日出願)(現在は、米国特許第 号)に開示されたＭＴＰ阻害剤を含む。好
ましいのは、上記の特許および出願のそれぞれに開示された好ましい各ＭＴＰ阻
害剤である。

【００６５】 上記の米国特許および出願のすべてをここに引用してこの明細書の記載とする
。

【００６６】 本発明によって採用される最も好ましいＭＴＰ阻害剤は、米国特許第５,７３
９,１３５号、米国特許第５,７１２,２７９号および米国特許第５,７６０,２４
６号に記述された好ましいＭＴＰ阻害剤を含む。

【００６７】 すなわち、米国特許第５,７３９,１３５号および米国特許第５,７１２,２７９
号の本発明の使用に好ましい化合物は、構造式：

【化８６】 [式中、Ｚは、結合であり； Ｘ^１およびＸ^２は、Ｈであり； Ｒ^５は、 (1)フェニル、

【化８７】 などのアリール、 (2)

【化８８】 などのヘテロアリール、 (3)Ｃlなどのハロ で置換されたフェニルなどのアリールであり、 Ｒ^５は、 (1)

【化８９】 などのアロイル、 (2)

【化９０】 などのアリールチオ で置換された

【化９１】 などのヘテロアリールであり、 ここで、Ｒ^５置換基は、好ましくはＣ＝Ｏに結合した炭素に隣接する位置にあ
る。 (ＣＨ_２)xは、−(ＣＨ_２)_４−または

【化９２】 である] で示される化合物である。

【００６８】 最も好ましいのは、９−[４−[４−[[２−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)
ベンソイル]アミノ]−１−ピペリジニル]ブチル]−Ｎ−(２,２,２−トリフルオ
ロエチル)−９Ｈ−フルオレン−９−カルボキサミド

【化９３】 である。

【００６９】 本発明の使用のための米国特許第５,７６０,２４６号の好ましい化合物は、構
造式：

【化９４】 [式中、Ａは、ＮＨ、 Ｂは、

【化９５】 Ｘは、結合、酸素または硫黄；Ｒ^３およびＲ^４は、独立してＨまたはＦである
] で示されるＭＴＰ阻害剤化合物である。

【００７０】 好ましいＲ^１基は、アリール、好ましくは、フェニル、ヘテロアリール、好ま
しくは、イミダゾイルまたはピリジル(好ましくは、好ましいＲ^１置換基の１つ
で置換されている：アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミ
ノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキル
スルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミ
ノ)、ＰＯ(ＯＡlkyl)_２、ヘテロアリールチオ、ベンズチアゾール−２−チオ、
イミダゾール−２−チオ、アルキル、またはアルケニル、シクロアルキル、例え
ば、シクロヘキシル、または１,３−ジオキサン−２−イルである。 好ましいＲ^２基は、アルキル、ポリフルオロアルキル(例えば、１,１,１−ト
リフルオロエチル)、アルケニル、アリールまたはヘテロアリール(好ましくは、
上述の好ましいＲ^１置換基の１つで置換されている)、またはＰＯ(ＯＡlkyl)_２
Ｒ^２がアルキル、１,１,１−トリフルオロエチル、またはアルケニルである場
合は、Ｒ^１は、アルキルまたはアルケニル以外であることが好ましい。

【００７１】 好ましくは、Ｌ^１は直鎖の１〜５個の原子およびＬ^２は結合または低級アルキ
レンである。

【００７２】 最も好ましいのは、

【化９６】 である。

【００７３】 他の抗アテローム性動脈硬化症剤は、ＨＭＧ ＣoＡレダクターゼ阻害剤であっ
てもよく、これらに限定されないが、これには、米国特許第３,９８３,１４０号
に開示されたメバスタチンおよび関連化合物、米国特許第４,２３１,９３８号、
に開示されたロバスタチン(メビノリン)および関連化合物、米国特許第４,３４
６,２２７号に開示されたプラバスタチンおよび関連化合物など、米国特許第４,
４４８,７８４号および米国特許第４,４５０,１７１号に開示されたシンバスタ
チンおよび関連化合物が含まれ、好ましいのは、プラバスタチン、ロバスタチン
またはシンバスタチンである。本発明で用いられ得る他のＨＭＧ ＣoＡレダクタ
ーゼ阻害剤は、これに限定されないが、米国特許第５,３５４,７７２号に開示さ
れたフルバスタチン、米国特許第５,００６,５３０号および米国特許第５,１７
７,０８０号に開示されたセリバスタチン、米国特許第４,６８１,８９３号、米
国特許第５,２７３,９９５号、米国特許第５,３８５,９２９号および米国特許第
５,６８６,１０４号に開示されたアトルバスタチン、米国特許第４,６１３,６１
０号に開示されたメバロノラクトン誘導体のピラゾール類似体、ＰＣＴ出願ＷＯ
８６／０３４８８に開示されたメバロノラクトン誘導体のインデン類似体、米国
特許第４,６４７,５７６号に開示された６−[２−(置換−ピロール−１−イル)
−アルキル]ピラン−２−オンおよびそれらの誘導体、ＰＣＴ出願公開ＷＯ８６
／０７０５４号に開示されたSearle's ＳＣ−４５３５５(３−置換ペンタンジ
オイックアシッド誘導体)ジクロロアセテート、メバロノラクトンのイミダゾー
ル類似体、フランス特許第２,５９６,３９３号に開示された３−カルボキシ−２
−ヒドロキシ−プロパン−ホスホン酸誘導体、ヨーロッパ特許出願第０２２１０
２５号に開示された２,３−ジ置換ピロール、フランおよびチオフェン誘導体、
米国特許第４,６８６,２３７号に開示されたメバロノラクトン誘導体のナフチル
類似体、米国特許第４,４９９,２８９号などに開示されたオクタヒドロナフタレ
ン、ヨーロッパ特許出願公開第０１４２１４６Ａ２号に開示されたメビノリン(
ロバスタチン)のケト類似体および他の公知のＨＭＧ ＣoＡレダクターゼ阻害剤
が含まれる。

【００７４】 さらに、本発明の使用に適したＨＭＧ ＣoＡレダクターゼを阻害するのに有
用なリン酸化合物がドイツ特許第２２０５８３７号に開示されている。

【００７５】 本発明の使用に適したスクアレン合成酵素阻害剤には、これに限定されないが
、米国特許第５,７１２,３９６号に開示されたα−ホスホノスルホナート、Bill
er et al, J. Med. Chem, 1988, Vol. 31, No. 10, pp 1869-1871により開示さ
れ、イソプレノイド(ホスフィニルメチル)ホスホナートを含む化合物、および米
国特許第４,８７１,７２１号および米国特許第４,９２４,０２４号に開示された
他のスクアレン合成酵素阻害剤が含まれる。

【００７６】 さらに、本発明の使用に適した他のスクアレン合成酵素阻害剤には、P. Ortiz
de Montellano et al, J. Med. Chem., 1977, 20, 243-249に開示されたテルペ
ノイドピロホスフェート、Corey and Volante, J. Am. Chem. Soc., 1976, 98,
1291-1293に開示されたファルネジルジフォスフェート・アナログＡおよびプレ
スクアレン・ピロホスフェート(ＰＰＱ−ＰＰ)類似体、McClard, R.W. et al, J
A.C.S., 1987, 109, 5544に報告されたホスホフィニルホスホナートおよびCapso
n, T.L., PhD dissertation, June, 1987, Dept. Med. Chem. U of Utah, Abstr
act, Table of Contents, pp 16, 17, 40-43, 48-51, Summaryによって報告され
たシクロプロパンが含まれる。

【００７７】 好ましいのはプラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタ
チン、フルバスタチンおよびセリバスタチンである。

【００７８】 上記の米国特許出願のすべてをここに引用してこの明細書の記載とする。

【００７９】 本発明の使用に適した他のコレステロール低下剤には、これらに限定されない
が、フェノフィブレート、ジェムフィブロジル、クロフィブレート、ベザフィブ
レート、シプロフィブレート、クリノフィブレートなどのフィブリン酸誘導体な
どの抗高リポ蛋白血症剤、米国特許第３,６７４,８３６号に開示されたプロブコ
ールおよび関連化合物、プロブコールおよびジェムフィブロジルが好ましく、コ
レスチラミン、コレスチポールおよびＤＥＡＥ−セファデックス(セコレックス(
商標)、ポリデキシド(商標))などの胆汁酸金属封鎖剤、およびクロフィブレート
、リポスタビル(ローン−プーラン)、エイザイＥ−５０５０(Ｎ−置換エタノー
ルアミン誘導体)、イマニキシル(ＨＯＥ−４０２)、テトラヒドロリプスタチン(
ＴＨＬ)、イスチグマスタニルホスホリルコリン(ＳＰＣ、ロッシュ)、アミノシ
クロデキストリン(タナベセイヤク)、アジノモト ＡＪ−８１４(アズレン誘導
体)、メリンアミド(スミトモ)、サンド ５８−０３５、アメリカン・シアナミ
ド ＣＬ−２７７,０８２およびＣＬ−２８３,５４５(二置換ウレア誘導体)、ニ
コチン酸、アシピモックス、アシフラン、ネオマイシン、ｐ−アミノサリチル酸
、アスピリン、米国特許第４,７５９,９２３号などに開示されたポリ(ジアリル
メチルアミン)誘導体、４級アミン ポリ(ジアリルジメチルアンモニウムクロリ
ド)および米国特許第４,０２７,００９号などに開示されたイオネンおよび他の
公知の血清コレステロール低下剤が含まれる。

【００８０】 上記の米国特許をここに引用してこの明細書の記載とする。

【００８１】 他の抗アテローム性動脈硬化症剤はまた、

【表１】 などに開示されたＰＰＡＲα／γ重複作用薬であってもよい。

【００８２】 他の抗アテローム性動脈硬化症剤は、

【表２】 などに開示されたＡＣＡＴ阻害剤であってもよい。

【００８３】 他の抗アテローム性動脈硬化症剤はまた、ＷＯ第９７／１２６１５号に開示さ
れたベンズイミダゾール誘導体などの１５−リポキシゲナーゼ(１５−ＬＯ)阻害
剤、ＷＯ第９７／１２６１３号に開示された１５−ＬО阻害剤、ＷＯ第９６／３
８１４４号に開示されたイソチアゾロン、および

【表３】 に開示された１５−ＬО阻害剤を含むリポキシゲナーゼであってもよい。

【００８４】 ａＰ２阻害剤は、他方の抗アテローム性動脈硬化症剤(存在するならば)に対し
て重量比で用いられ、本発明では、約５００：１〜約１：５００、好ましくは約
１００：１〜約１：１００の範囲で用いられる。

【００８５】 投与量は、患者の年令、体重、症状および投与経路、投与形態および治療方針
および所望の結果によって注意深く調節されなければならない。

【００８６】 他方の抗アテローム性動脈硬化症剤のための投与量および製剤は上記の種々の
特許および出願に開示されている。

【００８７】 適用可能ならば、採用される他方の抗アテローム性動脈硬化症剤のための投与
量および製剤は、医師用卓上参考書の最新版に記述されている。

【００８８】 経口投与について、満足すべき結果は、毎日１〜４回、約０.０１mg/kg〜約１
００mg/kg、好ましくは約０.１mg/kg〜約７５mg/kgの範囲の量のＭＴＰ阻害剤を
用いて得られる。

【００８９】 好ましい経口投与形態は、錠剤またはカプセルなどであり、毎日１〜４回、約
１〜約５００mg、好ましくは約２〜約４００mg、より好ましくは約５〜約２５０
mgの量のＭＴＰ阻害剤を含む。

【００９０】 非経口投与について、ＭＴＰ阻害剤は、毎日１〜４回、約０.０５mg/kg〜約１
０mg/kg、好ましくは約０.０５mg/kg〜約８mg/kgの範囲の量で用いられる。

【００９１】 経口投与について、満足すべき結果は、ＨＭＧ ＣoＡレダクターゼ阻害剤、例
えば、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フ
ルバスタチンまたはセリバスタチンなどを、医師用卓上参考書に指示された投与
量、約１〜２０００mg、好ましくは約４〜約２００mg内の範囲などで用いて得ら
れる。

【００９２】 スクアレン合成酵素阻害剤は、約１０〜約２０００mg、好ましくは約２５〜約
２００mg内の範囲の量の投与量で用いることができる。

【００９３】 好ましい経口投与形態は、錠剤またはカプセルなどであり、約０.１〜約１０
０mg、好ましくは約５〜約８０mg、より好ましくは約１０〜約４０mgの量のＨＭ
Ｇ ＣoＡレダクターゼ阻害剤を含む。

【００９４】 好ましい経口投与形態は、錠剤またはカプセルなどであり、約１０〜約５００
mg、好ましくは約２５〜約２００mgの量のスクアレン合成酵素阻害剤を含む。

【００９５】 ａＰ２阻害剤および他の抗アテローム性動脈硬化症剤は同一の経口調剤中か、
または同時に服用する別の経口調剤中で一緒に用いることができる。

【００９６】 上記の組成物は１日１〜４回で単一のまたは分割して上記の投与形態で投与す
ることができる。患者には低投与量の組合せで始め、次第に高投与量の組合せに
上げて行くのが望ましい。

【００９７】 例えば、全量中約２〜約２０００mgの種々の大きさの錠剤を調製することがで
き、上記の範囲内で活性物質の１種または両方を含み、残部は、一般に是認され
ている医薬技術に従って、他の材料のうちの生理学的に許容され得る担体である
。これらの錠剤は当然分割投与のための刻み目をつけてもよい。ゼラチンカプセ
ルも同様に製剤化することができる。

【００９８】 医薬的投与のために許容され得る通常の賦形剤中に活性物質を１種または組合
せて溶解または懸濁させて、液体製剤もまた調製することができ、茶さじ１〜４
杯の所望の投与量を投与する。

【００９９】 このような投与形態は患者に１日１〜４の投与量の治療計画によって患者に投
与することができる。

【０１００】 別の変法によれば、投与量計画をより細かく規定するために、同時にまたは注
意深く整合させた時間に分割して、個々の単位投与量で活性物質を投与すること
ができる。血中濃度は調整された投与計画によって確立され維持されるから、同
一の結果は、２種の物質を同時に存在させることによって得られる。各物質は上
記と類似する方法で分割した単位投与形態に個々に製剤化することができる。

【０１０１】 上記の製剤は、長期間にわたって、すなわち、アテローム性動脈硬化症の症状
が存在する限り投与される。当該量を２週間毎、１週間毎、１ヶ月毎などに、当
該量を投与する、この製剤の徐放性剤形もまた採用することができる。

【０１０２】 本発明の方法を実施するに当たっては、医薬的賦形剤または希釈剤と組合せて
抗アテローム性動脈硬化症剤の存在下または不存在下で少なくとも１種のａＰ２
阻害剤を含む医薬組成物が採用される。医薬組成物は通常の固体または液体の賦
形剤または希釈剤および所望の投与方法に適当な種類の医薬用添加剤を用いて製
剤化することができる。化合物はひと、サル、イヌなどを含む哺乳動物に、例え
ば、錠剤、カプセル、顆粒、粉剤の形態で経口経路で投与されか、または、注射
可能な製剤の形態で非経口投与経路で投与され得る。成人のための投与量は好ま
しくは、１日当たり５０〜２,０００mgであり、単一調剤または１日当たり１−
４回の個別の調剤で投与することができる。

【０１０３】 経口投与の典型的なカプセルは、ａＰ２阻害剤(２５０mg)、ラクトース(７５m
g)およびステアリン酸マグネシウム(１５mg)を含む。混合物を６０メッシュの篩
に通し、１号ゼラチンカプセルに詰める。

【０１０４】 典型的な注射用製剤は、ａＰ２阻害剤２５０mgを無菌的にバイアルに入れ、無
菌的に凍結乾燥し、密閉する。使用時にバイアルの内容物を生理食塩水２mLと混
和し、注射用製剤を調製する。

【０１０５】 阻害剤によるaＰ２からの蛍光物質の置換により、ａＰ２の阻害能力を測定す
るインビトロ試験法を用いて、上記の構造の特徴を十分に満足する化合物を決定
することができる。阻害剤の阻害定数(Ｋi値)は下記の方法によって決定するこ
とができる：

【０１０６】 精製組換ひとａＰ２タンパク質の製造 組換ひとａＰ２タンパク質は標準的な組換ＤＮＡ技術によって製造することが
できる。典型的な場合、ａＰ２は、ひとａＰ２cＤＮＡ全長を含むpＥＴllaベク
ターで形質転換されたＥ.coli株ＢＬ２１(Ｄ５３)での異種発現によって製造す
ることができる(

【表４】 )。Ｅ.coliからのａＰ２の精製は、Ｘuに記載と同様に、主に分子量 〜１４６
００ダルトンであって内因性脂肪酸無含有の均一なａＰ２タンパク質を生成させ
て行う。精製ａＰ２は１モルのタンパク質当たり遊離の脂肪酸１モルに結合する
ことができる。組換ａＰ２タンパク質の結合および構造的特徴は、脂肪組織から
分離されたａＰ２タンパク質と同一であることが既に示されている。

【０１０７】 ａＰ２阻害剤のインビトロ試験 ａＰ２の阻害剤は、組換ａＰ２タンパク質および評価基質として１,８−アニ
リノ−ナフタレン−スルホン酸(１,８−ＡＮＳ)を用いる均一な蛍光−ベースの
競合試験で評価する。この競合試験は既述の一般的な操作を応用したものである
(

【表５】 )。この方法は、ａＰ２の脂肪酸結合部位への結合による、１,８−ＡＮＳの蛍光
量子生成の増加に依存するものである。この試験方法は適当な濃度の阻害剤、１
,８−ＡＮＳおよびａＰ２タンパク質を用いて行い、評価される化合物の阻害剤
結合定数(Ｋi)を計算する。Ｋiの計算は、クリアンに記載の解離定数の計算につ
いての既述の方法に基づく。低いＫi値は、ａＰ２に結合する化合物の高い親和
性を示す。

【０１０８】 この明細書に記載の阻害剤について行われる試験法において、一連の１０mＭ
リン酸カリウム緩衝液(pＨ７.０)の溶液中ａＰ２(５μＭ)の一定分量を等モル濃
度の被験化合物と混合し、一連の漸増濃度の１,８−ＡＮＳ(０〜５μＭ)を添加
する。典型的には、この試験法は、９６−ウェルプレート形式で自動装置(Packa
rd Multiprobe 104)を用いて添加された試薬で行う。各試験の蛍光値は、励起波
長３６０nmおよび発光波長４６０nmを用いるCytofluor-4000 multi-well fluore
scence plate reader(Perceptive Biosystem)を用いるか、他の適当な蛍光光度
計を用いて測定する。試験法の準備では、被験化合物は初めにジメチルスルホキ
シド中１０mＭに調製される。すべての後の希釈および試験添加は１０mＭリン酸
カリウム緩衝液、pＨ７.０、中で行われる。

【０１０９】 阻害剤−ａＰ２複合体のＸ線結晶構造解析は、当業者は現在の生物物理学的方
法論および市販の装置を用いて行うことができる。この結晶解析データは、本発
明で用いられる化合物がａＰ２の阻害に必要な構造的要件をもっているかどうか
を最終的に決めるために用いることができる。このＸ線結晶構造解析測定の例を
下記に示す：

【０１１０】 阻害剤を複合化させたａＰ２の結晶を、典型的には、ハンギング・ドロップ法
によって成長させる。ａＰ２を、８.３mg／mlにて、０.１Ｍ Ｔris−ＨＣl、p
Ｈ８.０、１％w/v ＤＭＳＯ中で４時間、１−５mＭの阻害剤と前−平衡化した
。１：１比の平衡化タンパク質および保存溶液を含む２μl液滴を、プラスチッ
クのカバースリップ上に懸濁させ、０.１Ｍ Ｔris−ＨＣl、pＨ８.０中２.６−
３.０Ｍ硫酸アンモニウムを含む保存溶液１mlと平衡化させた。典型的には、結
晶が２−３日で出現し、２週間で最大の大きさになった。典型的には、、Bruker
Multiwire area detectorのリガク回転陽極およびＲ−軸IIイメージプレート検
出器を用いて、単一の瞬間−凍結結晶(Oxford Cryosystems)につき、データを収
集した。aＰ２の結晶からの回折は非常によかった。回折は一貫して２.０オング
ストロームよりよい解像度で、しばしば１.５オングストローム以上の解像度を
観察した。データをＤＥＮＳＯ／ＳＣＡＥＰＡＣＫ(Ｒ−軸IIデータ)、またはキ
センジェン(ブルーカーデータ)のいずれかで処理した。ＸＰＬＯＲは構造精製の
ために用いられ、モデルビルディングは分子のモデリングパッケイジＣＨＡＩＮ
を用いてなされた。精製を一ラウンドした後、典型的には、Ｆo−Ｆcマップの調
査は、ａＰ２結合空洞への阻害剤の敏速なビルディングを可能にする。電子密度
マップまたはＲ−フリーに改良が見られなくなるまで、調整と改良を反復し続け
た。

【０１１１】 ひとａＰ２に結合した化合物XVIＡの部分的Ｘ−線構造のコンピューター処理
画像である添付図面に関して、薄灰色の球形および棒状が化合物XVIＡである。
Ａrg１０６、Ａrg１２６およびＴyr１２８残基が暗灰色の球形および棒状形で表
されている。黒い球は、残基Ｐhe１６、Ｔyr１９、Ｍet２０、Ｖal２３、Ｖal２
５、Ａla３３、Ｐhe５７、Ｔhr７４、Ａla７５、Ａsp７６、Ａrg７８よりなる個
々の結合ポケットの空間充填図を示す。化合物XVIＡの４−クロロフェニル置換
基がこの個々のポケット内に固定されて示されており、ヒドロキシル基はＡrg−
Ｔyr−Ａrgに結合されている。

【図面の簡単な説明】

【図１】 ひとａＰ２に結合した化合物XVIA(下記に記載)のＸ−線構造のコ
ンピューター処理画像である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/421 Ａ６１Ｋ 31/421 31/422 31/422 31/4418 31/4418 31/50 31/50 31/513 31/513 45/06 45/06 Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 9/10 9/10 43/00 １２１ 43/00 １２１ １２３ １２３ Ｃ０７Ｄ 237/14 Ｃ０７Ｄ 237/14 239/56 239/56 263/32 263/32 263/38 263/38 263/46 263/46 413/04 413/04 413/06 413/06 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，Ｇ Ｈ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，Ｍ Ｗ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 スコット・エイ・ビラー アメリカ合衆国08525ニュージャージー州 ホープウェル、セカンド・ストリート31番 (72)発明者 ハリス・ジャミル アメリカ合衆国18940ペンシルベニア州ニ ュータウン、バーガンディ・レイン239番 (72)発明者 ブルース・エル・ジェイコブソン アメリカ合衆国08619ニュージャージー州 マーサービル、ベターライン・アベニュー 368番 (72)発明者 クリシュナ・コドゥクラ アメリカ合衆国08540ニュージャージー州 プリンストン、ダグラス・ドライブ33番 Ｆターム(参考） 4C056 AA01 AB01 AC02 AD01 AE03 BA03 BA08 BB01 BB04 BB09 BC01 4C063 AA01 BB03 CC52 DD04 DD47 EE01 4C084 AA17 AA20 MA02 NA14 NA15 ZC352 ZC412 ZC751 4C086 AA01 AA02 BA17 BC05 BC13 BC17 BC41 BC42 BC69 GA07 GA09 MA01 MA02 MA04 NA14 NA15 ZC35 ZC41 ZC75 4C206 AA01 AA02 DB03 DB56 KA04 MA01 MA02 MA04 NA14 NA15 ZC35 ZC41 ZC75

Claims (20)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 アテローム性動脈硬化症の治療方法であって、aＰ２阻害剤
   の治療的有効量を治療を必要とする哺乳動物に投与することを特徴とする方法。
2. 【請求項２】 上記ａＰ２阻害剤が、ａＰ２タンパク質に結合し、その機能
   および／または遊離脂肪酸に結合する能力を阻害する、請求項１記載の方法。
3. 【請求項３】 上記ａＰ２阻害剤が、水素結合供与体または受容体基を含み
   、ａＰ２タンパク質内のひとａＰ２中Ａrg１０６、Ａrg１２６およびＴyr１２８
   と称される、１、２または３個のアミノ酸残基と、イオン性かまたは水素結合性
   相互作用のいずれかによって、直接または介在水分子を介して相互作用する、請
   求項１記載の方法。
4. 【請求項４】 上記水素結合供与体または受容体基が、酸性として実在する
   、請求項３記載の方法。
5. 【請求項５】 上記ａＰ２阻害剤が、ひとａＰ２内のアミノ酸残基、Phe 16
   , Tyr 19, Met 20, Val 23, Val 25, Ala 33, Phe 57, Thr 74, Ala 75, Asp 76
   , Arg 78によって概略定義されるａＰ２タンパク質内の個々のポケット内に結合
   および／またはと相互作用するさらなる置換基を含有する、請求項３記載の方法
   。
6. 【請求項６】 上記ａＰ２阻害剤のさらなる置換基が、疎水性として実在す
   る、請求項５記載の方法。
7. 【請求項７】 上記ａＰ２阻害剤内の水素結合供与体／受容体基とさらなる
   置換基の直線空間距離が約７〜約１５オンクストロームの隔たり内にある、請求
   項５記載の方法。
8. 【請求項８】 II型糖尿病を治療する、請求項１記載の方法。
9. 【請求項９】 上記ａＰ２阻害剤が、医薬的に許容され得るそれらの塩およ
   びそれらのプロドラッグエステルの形態で用いられる、請求項１記載の方法。
10. 【請求項１０】 上記ａＰ２阻害剤が、オキサゾールもしくは類似の環、ピ
    リミジン誘導体またはピリダジノン誘導体を含む、請求項１記載の方法。
11. 【請求項１１】 上記aＰ２阻害剤が、置換ベンゾイルまたはビフェニル−
    ２−オキサゾール−アルカン酸誘導体、オキサゾール誘導体、２−チオ−４,５
    −ジフェニルオキサゾール Ｓ−誘導体、フェニル−へテロ環オキサゾール誘導
    体、ジアリールオキサゾール誘導体、４,５−ジフェニルオキサゾール誘導体、
    オキサゾールカルボン酸誘導体、フェニルオキサゾリルオキサゾール誘導体、ま
    たは２−(４,５−ジアリール)−２−オキサゾリル置換フェノキシアルカン酸誘
    導体である、請求項１０記載の方法。
12. 【請求項１２】 上記aＰ２阻害剤が、２−ベンジルオキシピリミジン誘導
    体、ジヒドロ(アルキルチオ)(ナフチルメチル)オキシピリミジン誘導体、チオウ
    ラシル誘導体またはα−置換ピリミジン−チオアルキルまたはアルキル エーテ
    ル誘導体である、請求項１０記載の方法。
13. 【請求項１３】 上記aＰ２阻害剤が、ピリダジノン酢酸誘導体である、請
    求項１０記載の方法。
14. 【請求項１４】 上記ａＰ２阻害剤が、 (Ｉ) 構造式： Ｉ Ａ(ＣＨ_２)nＯ−Ｂ [式中、 Ａは、式： 【化１】 (ここで、Ｘは、−Ｎ−、または 【化２】 Ｚは、 【化３】 Ｒ^１は、水素、低級アルキルまたはフェニル； Ｒ^２は、水素または低級アルキル；または、 Ｒ^１およびＲ^２は、一緒になってベンゼン環を形成する(ただし、Ｘが−Ｎ−
    のとき、Ｚは 【化４】 (ここで、Ｙは、ＯＲ^５またはＮ(ＯＨ)Ｒ^８； Ｒ^４およびＲ^５は、それぞれ、独立して、水素または低級アルキル； Ｒ^６は、水素、ハロまたはニトロ； Ｒ^７は、 【化５】 Ｒ^８は、低級アルキル； ｍは、０−３)である]； で示される置換ベンゾイルベンゼン、ビフェニル−アルカン酸誘導体または医薬
    的に許容され得るそれらの塩； (II)構造式： 【化６】 [式中、ＲおよびＲ'は、同一または異なって、水素原子または１または２個の炭
    素原子を含むアルキル基であり、 Ｒ_１およびＲ_２は、同一または異なって水素原子またはハロゲン原子または、
    アルキルオキシ基(ここで、アルキル部分は直鎖または分枝状の１−４個の炭素
    原子を含む)、および ｎは、３−６である] で示されるオキサゾール誘導体およびそれらの塩； (III)構造式： 【化７】 [式中、ｍは０、１、または２、ｎは１であり、Ｒはヒドロキシ、アルコキシま
    たはアミノである]で示される２−チオール−４,５−ジフェニルオキサゾール
    Ｓ−誘導体または医薬的に許容され得るそれらの付加塩； (IV)構造式： 【化８】 [式中、Ｒ_１は、カルボキシル、エステル化カルボキシルまたは他の機能的に修
    飾されたカルボキシル基；Ｒ_２およびＲ_３はそれぞれ炭素原子１０個までのアリ
    ール；Ａは、Ｃ_ｎＨ_2n(ここで、ｎは１−１０の整数、両端を含めて)；およびＺ
    は、ＯまたはＳである]で示されるアゾール誘導体および生理学的に許容され得
    るそれらの塩； (Ｖ)構造式： 【化９】 Ｒは、ＣＨ_２Ｒ^２； Ｒ^１は、ＰhまたはＴh； Ｒ^２は、 【化１０】 ＣＯ_２Ｒ^３；および Ｒ^３は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_４低級アルキルである] で示されるフェニル−ヘテロ環オキサゾール誘導体またはそれらの医薬的に許容
    され得るそれらの塩； (VI)構造式： 【化１１】 [式中、Ｒ^１は、カルボキシまたは保護カルボキシであり、 Ｒ^２は、アリールであり、 Ｒ^３は、アリールであり、 Ａ^１は、低級アルキレンであり、 Ａ^２は、結合または低級アルキレンであり、 −Ｑ−は、 【化１２】 (ここで、 【化１３】 は、シクロ(低級)アルカンまたはシクロ(低級)アルケン)であり、 (それぞれ、適当な置換基(複数あり)があってもよい)である] で示されるジアリールオキサゾール誘導体； (VII)構造式： 【化１４】 [式中、Ｒは、ＨまたはＣ_１−Ｃ_５低級アルキルであり、 Ｘは、ＮまたはＣＨであり、 Ｙは、ＨまたはＣＯ_２Ｒ^１またはＣＯＲ^２(ただし、ＸがＣＨのとき、ＹはＨ
    でない)であり、 Ｒ^１は、Ｃ_１−Ｃ_５低級アルキルであるか、またはフェニルメチルであり、 Ｒ^２は、Ｃ_１−Ｃ_５アルキルである] で示される４,５−ジフェニルオキサゾール誘導体、 構造式： 【化１５】 [式中、Ｒは、ＨまたはＣ_１−Ｃ_５低級アルキルであり、 Ｘは、(ＣＨ_２)nまたはパラ位またはメタ位置換フェニル(ここで、置換基はＯ
    Ｒ^２であり、Ｒ^２はＣ_１−Ｃ_５低級アルキル)であり、 ｎは、４−８の整数である] で示される４,５−ジフェニルオキサゾール誘導体、および医薬的に許容され得
    るそれらの塩； (VIII)構造式： 【化１６】 [式中、ＹおよびＺは、独立して、水素または共に結合し； Ｘは、ＣＮ、ＣＯ_２Ｒ^１またはＣＯＮＲ^２Ｒ^３であり； ＲおよびＲ^１は独立してまたは共に、Ｈ、ＮaまたはＣ_１−Ｃ_５低級アルキル
    であり； Ｒ^２およびＲ^３は独立してまたは共に、ＨまたはＣ_１−Ｃ_５低級アルキルであ
    る]で示されるオキサゾールカルボン酸またはそれらのアルカリ金属塩； (IX)構造式： 【化１７】 Ｙは、ＣＨ_３、ＰhまたはＯＨ、ただし、ＹがОＨのとき、この化合物は、ケ
    ト−エノール互変異性体： 【化１８】 で存在し、 Ｒ^１は、ＰhまたはＴh； Ｒ^２は、ＣＨ_２Ｒ^３； Ｒ^３は、ＣＯ_２Ｒ^４； Ｒ^４は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_５低級アルキル； Ｒ^５は、ＨまたはＣＨ_３； Ｒ^６は、ＯＨＣＨＮまたはＨ_２Ｎ；および Ｒ^７は、ＨまたはОＨ] で示されるフェニルオキサゾリルオキサゾール誘導体または医薬的に許容され得
    るそれらの塩； (Ｘ)構造式： 【化１９】 [式中、ｎは、７−９であり、Ｒは水素または低級アルキル；またはＲが水素の
    とき、それらのアルカリ金属塩]、 【化２０】 [式中、Ｒ^１は、フェニルまたはチエニル； Ｒ^２は、水素、低級アルキルまたはＣО_２とともにテトラゾール−１−イル； Ｘは、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ＝ＣＨおよびＣＨ_２Оからなる群から選ばれる２価
    の結合基であり； Ｙは、ОＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２およびＣＨ＝ＣＨからなる群から選ばれる３−
    または４−フェニル位に結合する２価の結合基であるか；またはＲ^２が水素のと
    き、それらのアルカリ金属塩である] で示される２−(４,５−ジアリール)−２−オキサゾリル置換フェノキシアルカ
    ン酸およびエステル (XI)構造式： 【化２１】 [式中、各Ａr基は、同一または異なって、所望により、置換されていてもよいフ
    ェニルまたは所望により置換されていてもよいヘテロアリールであり； Ｘは、窒素またはＣＲ^１； Ｙは、窒素、Ｎ(ＣＨ_２)_nＡまたはＣ(ＣＨ_２)_nＡ； Ｚは、窒素、酸素またはＮ(ＣＨ_２)_nＡであり、点線は、所望により、十分に
    不飽和ヘテロ環を形成するような二重結合の存在を示し； Ｒ^１は、水素、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、所望により置換されていてもよいフェニ
    ル、または所望により置換されていてもよいヘテロアリール； ｎは、４−１２；および Ａは、ＣО_２ＨまたはＣО_２Ｈに加水分解可能な基；５−テトラゾリル、ＳО_３ ОＨ、Ｐ(О)(ОＲ)_２、Ｐ(О)(ОＨ)_２、またはＰ(О)(Ｒ)(ОＲ)、ここで、
    Ｒは、水素またはＣ_１−Ｃ_４アルキルである] で示される置換４,５−ジアリールヘテロ環化合物または医薬的に許容され得る
    それらの塩； (XII)構造式： 【化２２】 [式中、Ｘは、ОまたはＳ； Ｒ^１は、Ｈ、フェニルまたは、Ｆ、ＣlまたはＢrで置換されたフェニル、また
    はアルコキシ； Ｒ^２は、Ｈ、アルキル、フェニルまたは、Ｆ、ＣlまたはＢrで置換されたフェ
    ニル、またはアルコキシ；および Ｒ^３は、Ｈまたはアルキル] で示される化合物； (XIII)下記の構造式： 【化２３】 [式中、Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、
    Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_５アルケニル、Ｃ_３−
    Ｃ_５アルキニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルコキシ、Ｃ_３−Ｃ_５ アルケニルオキシ、Ｃ_３−Ｃ_５アルキニルオキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルチオま
    たはフェニル 、ただし、Ｒ^１およびＲ^２の少なくとも１つはヒドロキシルでなければならず； ｎは、０−５の整数であり； 各Ｘは、同一または異なって、もしｎが１より大のとき、ハロゲン、Ｃ_１−Ｃ_４ アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アル
    キルチオ、Ｃ_７−Ｃ_９アラルキルオキシ、フェニル、ヒドロキシメチル、ヒドロ
    キシカルボニル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシカルボニルまたはニトロである] で示される２−ベンジルオキシピリミジン誘導体； (XIV)構造式： 【化２４】 ３a Ｒ＝sec−ブチル ３b Ｒ＝シクロペンチル ３c Ｒ＝シクロヘキシル 【化２５】 ５ Ｘ＝ＣＨ_２ ６ Ｘ＝О ７ Ｘ＝Ｓ 【化２６】 【化２７】 【化２８】 [式中、Ｒ^１＝sec−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル； Ｒ^２＝Ｈ、ＣＨ_３] で示されるジヒドロ(アルキルチオ)−(ナフチルメチル)−オキソピリミジン(お
    よび上記の互変異性体を含む)； (XVI)構造式： 【化２９】 [式中、ｍは、０または１； Ｒ^１は、−ＣＯ_２Ｒ_５３、−ＣОＮＲ_５４Ｒ_５５、 【化３０】 (ここで、ｓは、０または１であり、Ｒ_２０、Ｒ_２１、Ｒ_２２、Ｒ_２３、Ｒ_２４
    、およびＲ_２５は、同一または異なって、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ アルケニル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオ、Ｃ_３−Ｃ_８シ
    クロアルキル、−ＣＦ_３、−ＮＯ_２、−ハロ、−ＯＨ、−ＣＮ、フェニル、フェ
    ニルチオ、−スチリル、−ＣＯ_２(Ｒ_３１)、−ＣＯＮ(Ｒ_３１)(Ｒ_３２)、-ＣＯ(
    Ｒ_３１)、−(ＣＨ_２)n−Ｎ(Ｒ_３１)(Ｒ_３２)、−Ｃ(ＯＨ)(Ｒ_３１)(Ｒ_３２)、−
    (ＣＨ_２)nＮ(Ｒ_３１)(ＣＯ(Ｒ_３３))、−(ＣＨ_２)nＮ(Ｒ_３１)(ＳＯ_２(Ｒ_３３))
    、またはＲ_２０およびＲ_２１、またはＲ_２１およびＲ_２２、またはＲ_２２および
    Ｒ_２３は一緒になって５−または６−員の飽和または不飽和の、０または１個の
    酸素、窒素または硫黄を含む環を形成し、ここで、不飽和環は所望により、１、
    ２または３個の、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＨ_２ ＯＨ、−(ＣＨ_２)n−Ｎ(Ｒ_３１)(Ｒ_３２)、−Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−
    ＣＦ_３、−ハロ、ＣＯ_２(Ｒ_３１)、−ＣＯＮ(Ｒ_３１)(Ｒ_３２)、−ＣＯ(Ｒ_３１)
    、−(ＣＨ_２)n−Ｎ(Ｒ_３１)(ＣＯ(Ｒ_３３))、−(ＣＨ_２)nＮ(Ｒ_３１) (ＳＯ_２(
    Ｒ_３３))、−ＣＮ、−ＣＨ_２ＣＦ_３または−ＣＨ_２(ＣＦ_３)_２またはフェニルで
    置換されていてもよく、飽和環は所望により、１、２または３個の、−Ｃ_１−Ｃ_６ アルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＨまたは−(ＣＨ_２)
    n−Ｎ(Ｒ_３１)(Ｒ_３２)で置換されていてもよいか、または１個のオキソ(＝О)
    であってもよく； ここで、ｎは、０−３であり、Ｒ_３１、Ｒ_３２およびＲ_３３、は、同一または
    異なって、 −Ｈ、 Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、 所望により１、２または３個の、−ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ア
    ルコキシ、−ＣＦ_３、−ＯＨまたは−ＣＮで置換されていてもよいフェニル から選ばれ、 または、ここで、Ｒ_３１およびＲ_３２は、一緒になって窒素に結合し、−ピロ
    リジニル、−ピペリジニル、−４−モルホリニル、−４−チオモルホリニル、−
    ４−ピペラジニル、−４−(１−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)ピペラジニルから選ばれる
    環を形成するか、または、 １−シクロヘキシニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジ
    ニル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベン
    ズオキサゾリル、２−ベンズイミダゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリ
    ル、２−チアゾリル、３−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、５−メチル−
    ３−イソキサゾリル、５−フェニル−３−イソキサゾリル、４−チアゾリル、３
    −メチル−２−ピラジニル、５−メチル−２−ピラジニル、６−メチル−２−ピ
    ラジニル、５−クロロ−２−チエニル、３−フリル、ベンゾフラン−２−イル、
    ベンゾチエン−２−イル、２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル、２,３−ジヒド
    ロベンゾピラン−５−イル、１−メチルイミダゾール−２−イル、キノキサリン
    −２−イル、ピペロン−５−イル、４,７−ジクロロベンズオキサゾール−２−
    イル、４,６−ジメチルピリミジン−２−イル、４−メチルピリミジン−２−イ
    ル、２,４−ジメチルピリミジン−６−イル、２−メチルピリミジン−４−イル
    、４−メチルピリミジン−６−イル、６−クロロピペロン−５−イル、５−クロ
    ロイミダゾール[１,２−ａ]ピリジン−２−イル、１−Ｈ−インデン−３−イル
    、１−Ｈ−２−メチル−インデン−２−イル、３,４−ジヒドロナフト−１−イ
    ル、Ｓ−４−イソプロペニルシクロヘキセン−１−イルまたは４−ジヒドロナフ
    ト−２−イルから選ばれる基； ここで、Ｒ_５３は、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、
    フェニル(所望により、１、２または３個の、−ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ
    _１−Ｃ_６アルコキシ、−ＣＦ_３、−ＯＨ、−ＣＮで置換されていてもよい)か、
    または、５−または６−員の不飽和の、０または１個の酸素、窒素または硫黄を
    含む環であって、ここで、不飽和環は所望により、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１ −Ｃ_６アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＨまたは−(ＣＨ_２)nＮ(Ｒ_３１)(Ｒ_{３ ２} )で置換されていてもよく； ここで、Ｒ_５４およびＲ_５５は、同一または異なって、−Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アル
    キル、アリルまたはフェニル(所望により、１、２または３個の−ハロ、Ｃ_１−
    Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシまたは−ＣＦ_３で置換されていてもよい)
    か、または、一緒になって窒素原子に結合して、−ピロリジニル、−ピペリジニ
    ル、−４−モルホリニル、−４−チオモルホリニル、−４−ピペラジニル、−４
    −(１−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)ピペラジニルから選ばれ環を形成する)から選ばれ
    ； Ｒ_４１およびＲ_４２は、同一または異なって、−ＨおよびＣ_１−Ｃ_４アルキル
    から選ばれ； Ｒ_１２は、−ＨおよびＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル、−Ｃ
    Ｎ、−Ｃ(Ｏ)ＮＨ_２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル) (Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)
    、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＮＨ_２ または−ＣＦ_３から選ばれ； Ｒ_１３は、−ＨおよびＣ_１−Ｃ_６アルキルまたは−ＣＦ_３から選ばれ； Ｙは、−Ｓ−、−Ｓ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)_２−または−Ｏ−から選ばれ； Ｒ_４は、−ＯＨであり、 Ｒ_５は、−Ｈ、−Ｃ_２Ｈ_４ＯＨ、−Ｃ_２Ｈ_４−Ｏ−ＴＢＤＭＳ、ハロ、−Ｃ_３ −Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣlまたはＣ_１
    −Ｃ_４アルキル(ただし、Ｒ_５は、イソブチルではない)から選ばれるか； または、Ｒ_６がヒドロキシルのとき、Ｒ_４およびＲ_５は、一緒になって、ピリ
    ミジン環とともに、７Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン、５,６−ジヒドロ−７
    Ｈ−ピロロ[２,３−d]ピリミジン、フロ[２,３−d]ピリミジン、５,６−ジヒド
    ロ−フロ[２,３−d]ピリミジン、チエノ[２,３−d]ピリミジン、５,６−ジヒド
    ロ−チエノ[２,３−d]ピリミジン、１Ｈ−ピラゾロ[３,４−d]ピリミジン、１Ｈ
    −プリン、ピリミド[４,５−d]ピリミジン、プテリジン、ピリド[２,３−d]ピリ
    ミジンまたはキナゾリンからなる群を形成する、５−または６−員の飽和または
    不飽和環を形成し、ここで、不飽和環は所望により、１、２または３個の、Ｃ_１ −Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＨまたは−(ＣＨ
    _２)n−Ｎ(Ｒ_３１)(Ｒ_３２)、−Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、−ＣＦ_３、−ハロ、
    ＣＯ_２(Ｒ_３１)、−ＣＯＮ(Ｒ_３１)(Ｒ_３２)、−ＣＯ(Ｒ_３１)、−(ＣＨ_２)nＮ(
    Ｒ_３１)(ＣＯ(Ｒ_３３))、−(ＣＨ_２)nＮ(Ｒ_３１) (ＳＯ_２(Ｒ_３３))で置換され
    ていてもよく、飽和環は、１、２または３個の、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ_１ −Ｃ_６アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＨまたは−(ＣＨ_２)n−Ｎ(Ｒ_３１)(Ｒ_{３ ２} )で置換されていてもよいか、または１個のオキソ(＝О)であり； Ｒ_６は、−Ｈ、−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＣＯ_２(Ｒ_６１)、−Ｃ(
    Ｏ)Ｒ_６１または−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ_６１)(Ｒ_６２)から選ばれ、ここで、Ｒ_６１およ
    びＲ_６２は、同一または異なって、 −Ｈ、 Ｃ_１−Ｃ_６アルキル 所望により、１、２または３個の、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６ア
    ルコキシ、−ＣＦ_３、−ＯＨ、−ＣＮで置換されていてもよいフェニル から選ばれ、 または、Ｒ_６１およびＲ_６２は、一緒になって窒素に結合し、−ピロリジニル
    、−ピペリジニル、−４−モルホリニル、−４−チオモルホリニル、−４−ピペ
    ラジニルまたは−４−(Ｃ_１−Ｃ_６アルキル)ピペラジニルから選ばれる環を形成
    する] で示されるα−置換ピリミジン−チオアルキルおよびアルキルエーテル化合物、
    または医薬的に許容され得るそれらの塩、水和物、Ｎ−オキシドおよび溶媒和物
    ； (XVII)構造式： 【化３１】 [式中、Ｒ_１およびＲ_２は、Ｈ、アルキル、アリールまたはアリールアルキル、
    ここで、アルキルは置換基として、ハロゲン、ＣＦ_３、ＣＨ_３О、ＣＨ_３Ｓ、Ｎ
    О_２を含んでいていもよく、またはＲ_１およびＲ_２は、それらが結合する炭素原
    子とともにメチレンジオキシを形成していてもよく、または Ｒ_１およびＲ_２は、Ｃ_３−Ｃ_７非−芳香族環、または、ピリジン、ピラジン、
    ピリミジン、ピリダジン、インドールまたはピラゾールであってもよいヘテロ環
    、もしくはピランまたはフランであってもよい酸素含有ヘテロ環、もしくはチオ
    ピランまたはチオフェンであってもよい硫黄含有ヘテロ環であってもよいヘテロ
    環を形成していてもよく；へテロ環は所望により、ハロゲンまたはアルキルで置
    換されていてもよく、 Ｒ_３およびＲ_４は、Ｈ、アルキル、ハロゲン、ＣＦ_３、ＣＨ_３О、ＣＨ_３Ｓま
    たはＮО_２であるか、またはＲ_３およびＲ_４は、それらが結合する炭素原子とと
    もにメチレンジオキシを形成していてもよく、 Ｒ_５は、Ｈであり、 Ｚは、ピリジン、チアゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイミダゾールまたは
    キノリンであってもよく、ここで、Ｚ基は所望により、ハロゲンまたはアルキル
    で置換されていてもよい] で示される化合物； である、請求項１０記載の方法。
15. 【請求項１５】 上記aＰ２阻害剤が、構造式： 【化３２】 で示される、請求項１記載の方法。
16. 【請求項１６】 aＰ２阻害剤および別の種類の抗アテローム性動脈硬化症
    剤を含む医薬組成物。
17. 【請求項１７】 上記他方の抗アテローム性動脈硬化症剤が、ＭＴＰ阻害剤
    、ＨＭＧ ＣoＡレダクターゼ阻害剤、スクワレン合成酵素阻害剤、フィブリン酸
    誘導体、他のコレステロール低下剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤
    またはＰＰＡＲα／γ重複作用薬である、請求項１６記載の組成物。
18. 【請求項１８】 上記抗アテローム性動脈硬化症剤が、プラバスタチン、ロ
    バスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチンまたはフルバ
    スタチンである、請求項１６記載の組成物。
19. 【請求項１９】 上記aＰ２阻害剤が、抗アテローム性動脈硬化症剤に対す
    る重量比で、約０.０１：１〜約１００：１の範囲内である、請求項１６記載の
    組成物。
20. 【請求項２０】 アテローム性動脈硬化症の治療方法であって、請求項１６
    に記載の医薬組成物の治療的有効量を治療を必要とする哺乳動物に投与すること
    を特徴とする方法。