LT4870B - Ap2 inhibitorius ir derinys, skirti panaudoti aterosklerozės gydymui - Google Patents

Ap2 inhibitorius ir derinys, skirti panaudoti aterosklerozės gydymui Download PDF

Info

Publication number
LT4870B
LT4870B LT2001023A LT2001023A LT4870B LT 4870 B LT4870 B LT 4870B LT 2001023 A LT2001023 A LT 2001023A LT 2001023 A LT2001023 A LT 2001023A LT 4870 B LT4870 B LT 4870B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
alkyl
inhibitor
phenyl
substituted
halogen
Prior art date
Application number
LT2001023A
Other languages
English (en)
Other versions
LT2001023A (lt
Inventor
A. Jeffrey Robl
A. Rex Parker
A. Scott Biller
Haris Jamil
L. Bruce Jacobson
Krishna Kodukula
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22280975&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=LT4870(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bristol-Myers Squibb Company filed Critical Bristol-Myers Squibb Company
Publication of LT2001023A publication Critical patent/LT2001023A/lt
Publication of LT4870B publication Critical patent/LT4870B/lt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Electrical Discharge Machining, Electrochemical Machining, And Combined Machining (AREA)

Description

Išradimo sritis
Šis išradimas yra susijęs vieno aP2 inhibitoriaus arba derinyje su kito tipo priešateroskleroziniu agentu panaudojimu aterosklerozės ir giminingų ligų gydymui.
Išradimo prielaidos
Riebalų rūgštis rišantys baltymai (FABP) yra maži citoplazminiai baltymai, kurie suriša riebalų rūgštis, tokias kaip oleino rūgštis, kurios yra svarbūs metaboliniai degalai ir ląstelių reguliatoriai. Riebalų rūgščių metabolizmo reguliacijos sutrikimas riebaliniame audinyje yra labai svarbus insulininio rezistentiškumo ir perėjimo iš nutukimo į nepriklausantį nuo insulino cukrinį diabetą (NIDDM arba II tipo diabetą) požymis.
aP2 - gausiai adipocituose randamas 14,6 kDa citozolinis baltymas ir vienas iš homologinių viduląstelinių riebalų rūgštis rišančių baltymų (FABP) šeimos - dalyvauja riebalų rūgščių judėjimo adipocituose reguliavime ir yra riebalų rūgščių kaitos riebaliniame audinyje tarpininkas. G.S. Hotamisligil et ai. “Uncoupling of Obesity from Insulin Resistance through a Targeted Mutation in aP2, the Adipocyte Fatty Acid Binding Protein”, Science, Vol. 274, Nov. 22, 1996, pp. 1377-1379 aprašo, kad aP2 deficitą turinčioms pelėms, kurioms keletą savaičių buvo duodamas daug riebalų turintis maistas, atsirado maistinis nutukimas, bet, priešingai nuo panašų maistą gavusių kontrolinių pelių, neatsirado insulininio rezistentiškumo arba diabeto. Hotamisligil et ai. daro išvadą kad “aP2 yra pagrindinis faktorius mechanizme, kuris sieja nutukimą ir insulininį rezistentiškumą” (Abstract, p. 1377).
DIALOG ALERT DBDR928, datuotas 1997 m. sausio 2 d., Pharmaprojects No. 5149 (Knight-Ridder Information) aprašoma, kad pagrindinė vaistų kompanija “naudoja galimas atrinkimo metodikas potencialiems naujiems priešdiabetiniams junginiams identifikuoti”.
Pranešama, kad “kompanija vykdo atranką naudodama aP2 - baltymą, susijusį su adipocitų riebalų rūgštis surišančiu baltymu”.
Išradimo aprašymas
Pagal šį išradimą yra pateikiamas aP2 inhibitorius, skirtas aterosklerozės gydymui.
Be to, pagal šį išradimą yra pateikiamas derinys, sudaryto iš aP2 inhibitoriaus ir kito tipo priešaterosklerozinio agento, skirtas aterosklerozės gydymui.
Be to, pagal šį išradimą yra pateikiamas naujas priešaterosklerozinis derinys, kuris yra sudarytas iš vaisto, kuris inhibuoja aP2, ir priešaterosklerozinio agento, kuris veikia pagal mechanizmą, kitokį nei aP2 inhibavimas. aP2 inhibitorius bus naudojamas imant jo santykį su priešateroskleroziniu agentu (priklausomai nuo jo veikimo būdo) nuo maždaug 0,01:1 iki maždaug 100:1, geriau nuo maždaug 0,5:1 iki maždaug 10:1.
Reikia suprasti, kad išradimo aterosklerozės gydymo būdas, naudojant vieną aP2 inhibitorių arba derinyje su priešateroskleroziniu agentu, apima gydymą, rizikos sumažinimą sustabdymą apsaugojimą ir/arba aterosklerozės sumažinimą arba regresijos sukėlimą
Šio išradimo būdas taip pat apima širdies kraujagyslių ir smegenų kraujagyslių ligų, atsirandančių dėl aterosklerozės, tokių kaip širdies ir/arba smegenų išemija, miokardo infarktas, angina, periferinių kraujagyslių liga ir insultas, prevenciją sulaikymą arba rizikos sumažinimą.
Šio išradimo būdui tinkami naudoti aP2 inhibitoriai yra junginiai, kurie rišasi su aP2 baltymu ir inhibuoja jo funkciją ir/arba jo gebą surišti laisvas riebalų rūgštis. Pageidautina, kad junginiai turėtų mažiau nei 60 anglies atomų, dar geriau - mažiau nei 45 anglies atomus, ir turėtų mažiau nei 20 heteroatomų, dar geriau - mažiau nei 12 heteroatomų. Juose yra vandenilinio ryšio donorinė arba akceptorinė grupė, geriau rūgštinės prigimties, kuri apima (bet neapsiriboja) CO2H, tetrazolą SO3H, PO3H, P(R)(O)OH (kur R yra žemesnysis alkilas arba žemesnioji alkoksigrupė), OH, NHSO2R' arba CONHSO2R’ (kur R’ yra žemesnysis alkilas) ir tiazolidinoną ir sąveikauja (tiesiogiai arba per įsiterpusią vandens molekulę) su aP2 baltymu arba per joninę, arba per vandenilinio ryšio sąveiką su viena, dviem arba trimis iš trijų aminorūgščių liekanų, žmogaus aP2 pažymėtų Argi 06, Argi 26 ir Tyri 28.
Pageidautina, kad junginiai, kurie yra tinkami naudoti šiame būde, turėtų papildomą pakaitą geriausia hidrofobinės prigimties, kuris apima tokias grupes: alkilą cikloalkilą arilą heteroarilą cikloheteroalkilą benzokondensuotą arilą ir heteroarilą ir jų pakaitų turinčius atitikmenis. Ypatingai tinkamos yra arilo ir pakaitų turinčios arilo grupės. Dar tinkamesnis yra fenilas ir fenilas su halogenų arba metilo pakaitais.
Hidrofobinis pakaitas rišasi prie ir/arba sąveikauja su atskira aP2 baltymo “kišene”, kuri, grubiai imant, žmogaus aP2 yra apspręsta aminorūgščių liekanų Phe16, Tyri 9, Met20, Val23, Val25, Ala33, Phe57, Thr74, Ala75, Asp76, Arg78. Erdvinis atstumas tarp vandenilinio ryšio donorinės/akceptorinės grupės ir papildomo pakaito grupės yra nuo maždaug 7 iki maždaug 15 angstremų.
Aukščiau minėti junginiai gali būti naudojami jų farmaciškai priimtinų druskų formoje ir jų provaistinių esterių formoje.
Čia naudojamas terminas “priešaterosklerozinis agentas” reiškia antihiperlipideminius agentus, įskaitant HMG CoA reduktazės inhibitorius, mikrosominių trigliceridų pernešimo baltymo (MTP) inhibitorius, fibrino rūgšties darinius, skvaleno sintetazės inhibitorius ir kitus žinomus cholesterolio kiekį mažinančius agentus, lipoksigenazės inhibitorius, ACAT inhibitorius ir PPAR α/γ dvigubus agonistus, kaip aprašyta toliau.
Trumpas figūros aprašymas
Pridedama figūra yra kompiuteriu sukurtas XVIA junginio (aprašytas toliau), prijungto prie žmogaus aP2, dalinės Rentgeno spinduliais nustatytos struktūros atvaizdas.
Smulkus išradimo aprašymas
Tinkamų čia naudoti aP2 inhibitorių pavyzdžiais yra junginiai, kurie turi oksazolo arba analogišką žiedą. Tokiu būdu, Failli et ai., U.S. Patent No. 5,218,124 0° aprašymas pridedamas kaip literatūros šaltinis) aprašo junginius, kurie yra aktyvūs kaip aP2 inhibitoriai ir tokiu būdu yra tinkami naudoti šiame išradime, kurie apima pakaitų turintis benzoilbenzeną bifenil- ir 2-oksazolalkano rūgšties darinius, turinčius tokią struktūrą:
I A(CH2)n-O-B, kurioje:
A yra grupė, kurios formulė
kurioje
R3
I
X yra -N- arba “C — t
R3 R3 R3 R3 7 —C=C— — C=N— —N=CZ yra
R3 —N— —S— arba —O—
R1 yra vandenilis, žemesnysis alkilas arba fenilas;
R2 yra vandenilis arba žemesnysis alkilas; arba
R1 ir R2, paimti kartu, sudaro benzeno žiedą su išlyga, kad kai X yra
R3 R3 i _ i
-N-, Z nėra C~C
R3 yra vandenilis arba žemesnysis alkilas; n yra 1-2;
kur
Y yra OR5 arba N(OH)R8;
R4 ir R5, nepriklausomai vienas nuo kito , yra vandenilis arba
žemesnysis alkilas;
R6 yra vandenilis, halogenas arba nitrogrupė;
R4 1 D4 θ II
o7 —CHCOOR5, R yra —CHN(OH)CNH2
A Λ
R4 0 ? II , i 0 H2ę ||
—CHNHCNR5, OH -HC-CNOH arba I
1 o R8
CHN(OH)CR ,
R4 O —CHCN(OH)R5 ;
R8 yra žemesnysis alkilas; m yra 0-3;
ir jų farmakologiškai priimtinass druskas.
A grupuotė apima, tarp kitų, ir 5- arba 6-narius nesočius azotą sierą arba deguonį turinčius mono- ir benzokondensuotus heterociklus, kuriuose pakaitais gali būti žemesnysis alkilas arba fenilas. Šis apibrėžimas apima tokias heterociklines liekanas; furilą pirolilą tienilą oksazolilą tiazolilą imidazolilą piridilą pirazinilą pirimidinilą benzofuranilą benzotienilą benzotiazolilą indolilą benzoksazolilą chinazolinilą benzimidazolilą chinoksalinilą chinazolinilą ir panašias.
Tinkamiausi yra pavyzdžiai, kuriuose A yra toks, kaip apibūdinta
—CHCO2H a 14 aukščiau, B yra R° , o R7 yra R
Kitame šio išradimo įgyvendinimo variante junginiai, kurie yra aktyvūs kaip aP2 inhibitoriai, tinkami naudoti šiame išradime, aprašyti Barreau et ai. U.S. Patent No. 5,403,852 (jo aprašymas pridedamas kaip literatūros šaltinis) yra junginiai, kurie yra oksazolo dariniai ir turi tokią struktūrą:
II
kurioje:
R ir R’ yra vienodi arba skirtingi ir reiškia vandenilio atomą arba alkilo radikalą, turintį 1 arba 2 anglies atomus,
Ri ir R2 yra vienodi arba skirtingi ir reiškia vandenilio arba halogeno atomus arba alkiloksi-radikalus, kurių alkilo dalyje yra nuo 1 iki 4 anglies atomų tiesioje arba šakotoje grandinėje, ir n lygu 3-6, o taip pat jų druskos, jų izomerai, kur jie egzistuoja, ir farmacinės kompozicijos, į kurias įeina šie junginiai.
Be to, kiti junginiai, kurie yra aktyvūs kaip aP2 inhibitoriai, tinkami naudoti šio išradimo gydymo būde, yra junginiai, kuriuos aprašė Mattalia U.S. Patent No. 4,001,228 (kuris čia pridedamas kaip literatūros šaltinis), yra 2-tiol4,5-difeniloksazolo S-dariniai, kurie turi tokią struktūrą:
III
C6H5-q-N
II II
CsHs^'A-CHHCHzVICO'n-R t
kurioje m yra 0, 1 arba 2, n yra 1, o R reiškia hidroksilą alkoksigrupę arba aminogrupę. Šis išradimas taip pat apima aukščiau duotos III formulės junginių druskas, ypatingai jų farmaciškai priimtinas adityvines druskas.
Tinkamiausios yra S-(4,5-difeniloksazol-2-il)-merkaptokarboksirūgštys, kurių formulė:
C6H5-c-N
II II
C6H5'zCvOxCS-CH2-(CH2)ni-COOH
J kurioje m yra 0, 1 arba 2, ir farmaciškai priimtini jų žemesnieji alkilo esteriai ir jų druskos.
Kitame šio išradimo įgyvendinimo variante junginiai, kurie yra aktyvūs kaip aP2 inhibitoriai, tinkami naudoti šiame išradime, aprašyti Dahm et ai.
U.S. Patent No. 4,4051,250 (jo aprašymas pridedamas kaip literatūros šaltinis), yra azolo dariniai, turintys tokią struktūrą:
IV R2 ,R3
K
S-A-R!
kurioje R1 yra karboksigrupė, esterinta karboksigrupė arba kita funkciškai modifikuota karboksigrupė; ir R2, ir R3 yra arilas, turintis iki 10 anglies atomų; A yra CnH2n, kurioje n yra sveikas skaičius nuo 1 iki 10 imtinai; o Z yra O arba S, ir jų fiziologiškai priimtinos druskos.
Tinkamiausi yra Dahm et ai. patente aprašyti tinkamiausi junginiai.
Dar kitame šio išradimo įgyvendinimo variante junginiai, kurie yra aktyvūs kaip aP2 inhibitoriai, tinkami naudoti šiame išradime, yra aprašyti Romine et ai. U.S. Patent No. 5,380,854 (jo aprašymas pridedamas kaip literatūros šaltinis), ir jie yra fenil-heterocikliniai oksazolo dariniai, turintys tokią struktūrą:
V
X yra
R1
R yra CH2R2;
R1 yra Ph arba Th;
\\ m --\ -N
R2 yra N'N N'N CO2R3 ir
R3 yra H arba C1-C4 žemesnysis alkilas; arba jų farmaciškai priimtinos druskos.
H /'N CH2—'į
Tinkamiausi yra junginiai, kuriuose R yra CH2CO2H ir N arba jo tautomeras, o R1 yra Ph.
Dar viename šio išradimo būdo įgyvendinimo variante, junginiai, kurie yra aktyvūs kaip aP2 inhibitoriai, tinkami naudoti šiame išradime, yra aprašyti PCT paraiškoje WO 95/17393, ir jie yra diariloksazolo dariniai, turintys tokią struktūrą:
VI
kurioje R1 yra karboksigrupę arba blokuota karboksigrupę, R2 yra arilas, kuriame gali būti tinkamas pakaitas(ai), R3 yra arilas, kuriame gali būti tinkamas pakaitas(ai), A1 yra žemesnysis alkilenas,
A2 yra jungtis arba žemesnysis alkilenas ir -Q- yra
(kuriose A3 yra ciklo(žemesnysis)alkanas arba ciklo(žemesnysis)alkenas, ir kiekviename iš jų gali būti tinkamas pakaitas(ai).
Tinkamiausi yra WO 95/17393 tinkamiausi junginiai, pailiustruoti darbiniais pavyzdžiais.
Kitame šio išradimo įgyvendinimo variante, junginiai, kurie yra aktyvūs kaip aP2 inhibitoriai, tinkami naudoti šiame išradime, yra aprašyti Meanwell U.S. Patent No. 5,362,879 (jo aprašymas pridedamas kaip literatūros šaltinis), ir jie yra 4,5-difeniloksazolo dariniai, turintys tokias struktūras:
VIIA
kurioje
R yra H arba C1-C5 žemesnysis alkilas,
X yra N arba CH,
Y yra H arba CO2R1 arba COR2,
R1 yra C1-C5 žemesnysis alkilas arba fenilmetilas, ir R2 yra C1-C5 alkilas;
VIIB
kurioje
R yra H arba C1-C5 žemesnysis alkilas,
X yra (CH2)n arba para- arba meta-pakeistas fenilas, kuriame pakaitas yra OR2,
R2 yra C1-C5 alkilas, ir n yra sveikas skaičius nuo 4 iki 8, ir jų farmaciškai priimtinos druskos.
Tinkamiausi yra Meanwell patente nurodyti tinkamiausi junginiai, pailiustruoti darbiniais pavyzdžiais.
Dar kitame šio išradimo įgyvendinimo variante, junginiai, kurie yra aktyvūs kaip aP2 inhibitoriai, tinkami naudoti šiame išradime, yra aprašyti Meanwell U.S. Patent No. 5,187,188 (jo aprašymas pridedamas kaip literatūros šaltinis), ir jie yra oksazolo karboksirūgšties dariniai, turintys tokią struktūrą:
Vili
kurioje
Y ir Z, nepriklausomai vienas nuo kito, yra vandenilis arba kartu sudaro ryšį;
X yra CN, CO2R1 arba CONR2R3;
R ir R1 nepriklausomai vienas nuo kito arba kartu yra H, Na arba C1-C5 žemesnysis alkilas;
R2 ir R3 nepriklausomai vienas nuo kito arba kartu yra H arba C1-C5 žemesnysis alkilas; arba jų šarminių metalų druskos.
Tinkamiausi yra aukščiau duotame Meanvvell patente nurodyti tinkamiausi junginiai, pailiustruoti darbiniais pavyzdžiais.
Kitame šio išradimo įgyvendinimo variante, junginiai, kurie yra aktyvūs kaip aP2 inhibitoriai, tinkami naudoti šiame išradime, yra aprašyti Romine et ai. U.S. Patent No. 5,348,969 (jo aprašymas pridedamas kaip literatūros šaltinis), ir jie yra feniloksazoliloksazolo dariniai, turintys tokią struktūrą:
IX
kad kai Y yra OH, junginys
Y yra CH3, Ph arba OH, su išlyga, egzistuoja keto-enolinės tautomerijos formose:
R1 yra Ph arba Th;
R2 yra CH2R3;
R3yraCO2R4;
R4 yra H arba CrCs žemesnysis alkilas;
R5 yra H arba CH3;
R6 yra OHCHN arba H2N; o R7 yra H arba OH;
arba jų farmaciškai priimtinos druskos.
Tinkamiausi yra Romine et ai. patente ir jo darbiniuose pavyzdžiuose nurodyti tinkamiausi junginiai, ypatingai tie, kuriuose X yra
o R2 yra CH2CO2H.
Be to, junginiai, kurie yra aktyvūs kaip aP2 inhibitoriai, kurie gali būti naudojami šiame išradime, apima junginius, aprašytus Meanwell U.S. Patent No. 5,262,540 (jo aprašymas pridedamas kaip literatūros šaltinis), kurie yra 2(4,5-diaril)-2-oksazolilo pakaitą turinčios fenoksialkaninės rūgštys ir esteriai, turintys tokią struktūrą:
(kuriose n yra 7-9, o R yra vandenilis arba žemesnysis alkilas; arba kai R yra vandenilis, jų šarminių metalų druskos),
XC
XD
y-co2r2 arba
OCH2CO2R kuriose
Ri yra fenilas arba tienilas;
R2 yra vandenilis, žemesnysis alkilas arba kartu su CO2 yra tetrazol-1ilas;
X yra dvivalentė jungianti grupė, pasirinkta iš grupės, susidedančios iš CH2CH2, CH=CH ir CH2O;
Y yra dvivalentė jungianti grupė, prijungta prie fenilo 3- arba 4padėties, pasirinkta iš grupės, susidedančios iš OCH2, CH2CH2 ir CH=CH, arba kai R2 yra vandenilis, jo šarminio metalo druska.
Tinkamiausi yra aukščiau paminėtame Meanvvell et ai. patente ir jo darbiniuose pavyzdžiuose nurodyti tinkamiausi junginiai.
Kitame šio išradimo įgyvendinimo variante, junginiai, kurie yra aktyvūs kaip aP2 inhibitoriai, tinkami naudoti šiame išradime, yra aprašyti PCT paraiškoje WO 92/04334, ir jie yra pakeisti 4,5-diarilheterociklai, turintys tokią formulę:
XI kurioje kiekviena Ar grupė yra ta pati arba skirtinga ir yra galintis turėti pakaitų fenilas arba galintis turėti pakaitų heteroarilas;
X yra azotas arba CR1;
Y yra azotas, N(CH2)nA arba C(CH2)nA;
Z yra azotas, deguonis arba N(CH2)nA, o punktyrinė linija reiškia, kad gali būti dvigubasis ryšys, susidarant pilnai nesočiam heterocikliniam žiedui;
R1 yra vandenilis, C,-4 alkilas, galintis turėti pakaitų fenilas arba galintis turėti pakaitų heteroarilas;
n yra nuo 4 iki 12; ir
A yra CO2H arba grupė, kurią galima hidrolizuoti į CO2H, 5-tetrazolilas, SO3H, P(O)(OR)2, P(O)(OH)2 arba P(O)(R)(OR), kur R yra vandenilis arba Cm alkilas, arba jų farmaciškai priimtinos druskos.
Tinkamiausi yra tinkamiausi WO 92/04334 junginiai.
Dar kitame šio išradimo įgyvendinimo variante, junginiai, kurie yra aktyvūs kaip aP2 inhibitoriai, tinkami naudoti šiame išradime, yra aprašyti Prancūzijos patente 2156486, ir turi tokią struktūrą:
XII
;-c-cooh
H kurioje
X yra O arba S,
R1 yra H, fenilas arba fenilas, kaip pakaitus turintis F, Cl, Br arba alkoksigrupę,
R2 yra H, alkilas, fenilas arba fenilas, kaip pakaitus turintis F, Cl, Br arba alkoksigrupę, ir
R3 yra H arba alkilas.
Tinkamiausi yra Prancūzijos patente No. 2156486 nurodyti tinkamiausi junginiai.
Patys tinkamiausi oksazolai, kaip aP2 inhibitoriai, yra junginiai
CCbH
I kurie gali būti pagaminti kaip aprašyta Romine et ai. U.S. Patent No. 5,348,969.
Kita aP2 inhibitorių klasė, kuri tinka naudoti šio išradimo būde, apima pirimidino darinius. Tokiu būdu, Kubota et al. U.S. Patent No. 5,599,770 (jo aprašymas yra pridedamas kaip literatūros šaltinis) aprašo junginius, kurie yra aktyvūs kaip aP2 inhibitoriai ir todėl yra tinkami naudoti šiame išradime; jie yra 2-benziloksipirimidino dariniai, turintys tokią struktūrą;
kurioje
R1 ir R2, nepriklausomai vienas nuo kito, yra H, halogenas, hidroksilas, C1-C4 alkilas, C1-C4 halogenalkilas, C3-C5 alkenilas, C3-C5 alkinilas, C1-C4 alkoksigrupė, C1-C4 halogenalkoksigrupė, C3-C5 alkeniloksigrupė, C3-C5 alkiniloksigrupė, C1-C4 alkiltiogrupė arba fenilas, su išlyga, kad bent vienas iš R1 ir R2 turi būti hidroksilas;
n yra sveikas skaičius nuo 0 iki 5; ir kiekvienas iš X, kurie gali būti vienodi arba skirtingi, jei n yra didesnis už 1, yra halogenas, C1-C4 alkilas, C1-C4 halogenalkilas, C1-C4 alkoksigrupė, C1-C4 alkiltiogrupė C7-Cg aralkiloksigrupė, fenilas, hidroksimetilas, hidroksikarbonilas, C1-C4 alkoksikarbonilas arba nitrogrupė.
Tinkamiausi yra junginiai, kuriuose arba R1, arba R2 yra hidroksilas, o kitas R1 arba R2 yra C1-C4 alkilas, o X yra halogenas.
Kitame šio išradimo būdo įgyvendinimo variante, junginiai, kurie yra aktyvūs kaip aP2 inhibitoriai, tinkami naudoti šiame išradime, yra aprašyti A. Mai et al. “Dihydro(alkylthio)-(naphthylmethyl)oxopirimidines: Novel NonNucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors of the S-DABO Series”, J. Med. Chem., 1997, 40, 1447-1454, kurie turi tokias struktūras:
XIVA
3a R = antr.-butilas 3b R = ciklopentilas 3c R = cikloheksilas
XIVB
X=S
XIVC
XIVD
XIVE
R1 = antr.-butilas, ciklopentilas, cikloheksilas;
R2 = H, CH3.
XIVA-XIVE struktūros yra pavaizduotos jų keto-formoje. Tačiau specialistai supras, kad jos gali egzistuoti ir jų enolinėje formoje ir turėti tokio tipo struktūras:
XIVF
Dar kitame šio išradimo būdo įgyvendinimo variante, junginiai, kurie yra aktyvūs kaip aP2 inhibitoriai, tinkami naudoti šiame išradime, yra aprašyti PCT paraiškoje WO 96/35678, ir jie yra α-pakeisti pirimidin-tioalkilo ir alkilo eteriai, turintys tokią struktūrą:
XVI
kurioje m yra 0 arba 1;
R1 yra pasirinktas iš -CO2R53, -CONR54R55,
R20 B21
R20 R21
R20 R21
o R25 R23 kur s yra 0 arba 1, o R2o, R21, R22, R23, R24 ir R25 yra vienodi aba skirtingi ir yra pasirinkti iš -H, Ci-Ce alkilo, Ci-C6 alkenilo, C1-C6 alkoksigrupės, C1-C6 alkiltiogrupės, C3-C8 cikloalkilo, -CF3, -NO2, -halogeno, -OH, -CN, fenilo, feniltiogrupės, -stirilo, -CO2(R3i), -CON(R3i)(R32), -CO(R3i), -(CH2)nN(R3i)(R32), -C(OH)(R3i)(R33), -(CH2)nN(R3i)(CO(R33)),
-(CH2)nN(R3i)(SO2(R33)), arba kur R20 ir R21, arba R21 ir R22, arba R22 ir R23 paimti kartu sudaro penkianarį arba šešianarį sotų arba nesotų žiedą turintį 0 arba 1 deguonį, azotą arba sierą ir nesočiajame žiede gali būti 1, 2 arba 3 pakaitai, tokie kaip Ci-Ce alkilas, C1-C6 alkoksigrupe, -OH, -CH20H, -(CH2)nN(R3i)(R32), C3-C8 cikloalkilas, -CF3, halogenas, CO2(R3i), -CON(R3i)(R32), -C0(R3i), -(CH2)nN(R3i)(CO(R33)), -(CH2)nN(R3i)(SO2(R33)), -CN, -CH2CF3 arba -CH(CF3)2, arba fenilas, o sočiajame žiede gali būti 1, 2 arba 3 pakaitai, tokie kaip Ci-Οθ alkilas, C1-C6 alkoksigrupe, -OH, -CH2OH arba -(CH2)nN(R3i)(R32), arba viena okso (=0) grupė;
kur n yra 0-3, o R31, R32 ir R33 yra vienodi arba skirtingi ir yra pasirinkti iš
-H,
CrCe alkilo, fenilo, kuriame gali būti 1, 2 arba 3 pakaitai, tokie kaip halogenas, C1C6 alkilas, Ci-C6 alkoksigrupe, -CF3, -OH arba -CN, arba kur R31 ir R32, paimti kartu su prijungtu azotu, sudaro žiedą pasirinktą iš -pirolidinilo, -piperidinilo, -4-morfolinilo, -4-tiomorfolinilo, -4piperazinilo, -4-(1 -Ci-C6alkil)piperazinilo, arba narį, pasirinktą iš:
1-cikloheksenilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 2imidazolilo, 4-imidazolilo, 2-benzotiazolilo, 2-benzoksazolilo, 2benzimidazolilo, 2-oksazolilo, 4-oksazolilo, 2-tiazolilo, 3-izoksazolilo, 5izoksazolilo, 5-metil-3-izoksazolilo, 5-fenil-3-izoksazolilo, 4-tiazolilo, 3-metil-2pirazinilo, 5-metil-2-pirazinilo, 6-metil-2-pirazinilo, 5-chlor-2-tienilo, 3-furilo, benzofuran-2-ilo, benzotien-2-ilo, 2H-1-benzopiran-3-ilo, 2,3dihidrobenzopiran-5-ilo, 1-metilimidazol-2-ilo, chinoksalin-2-ilo, piperon-5-ilo, 4,7-dichlorbenzoksazol-2-ilo, 4,6-dimetilpirimidin-2-ilo, 4-metilpirimidin-2-ilo, 2,4-dimetilpirimidin-6-ilo, 2-metilpirimidin-4-ilo, 4-metilpirimidin-6-ilo, 6chlorpiperon-5-ilo, 5-chlorimidazol[1,2-a]piridin-2-ilo, 1-H-inden-3-ilo, 1-H-218 metil-inden-2-ilo, 3,4-dihidronaft-1 -ilo, S-4-izopropenilcikloheksen-1-ilo arba 4dihidronaft-2-ilo;
kur R53 yra pasirinktas iš -H, C1-C6 alkilo, C3-C6 cikloalkilo, fenilo (kuriame gali būti 1, 2 arba 3 pakaitai, tokie kaip halogenas, Ci-Ce alkilas, C1Οβ alkoksigrupė, -CF3, -OH, CN) arba penkianario, arba šešianario nesotaus žiedo, turinčio 0 arba 1 deguonį, azotą arba sierą kur nesotus žiedas gali turėti pakaitų, tokių kaip -H, C1-C6 alkilas, C1-C6 alkoksigrupė, -OH, -CH2OH arba-(CH2)n-N(R3i)(R32);
kur R54 ir R55, vienodi arba skirtingi, yra pasirinkti iš iš -H, C1-C6 alkilo, C3-C6 cikloalkilo, alilo arba fenilo (kuriame gali būti 1, 2 arba 3 pakaitai, tokie kaip halogenas, C1-C6 alkilas, C1-C6 alkoksigrupė arba -CF3), arba paimti kartu su prijungtu azotu sudaro žiedą pasirinktą iš -pirolidinilo, -piperidinilo, 4-morfolinilo, -4-tiomorfolinilo, -4-piperazinilo, ^-(l-CrCealkiljpiperazinilo;
R41 ir R42, vienodi arba skirtingi, yra psirinkti iš -H ir CrC4 alkilo;
R12 yra pasirinktas iš -H, C1-C6 alkilo, C3-C6 cikloalkilo, -CN, -C(O)NH2, -C(O)N(Ci-Cealkilas)(Ci-C6alkilas), -CO2H, -CO2(Ci-C6alkilas), -CH2OH, -CH2NH2 arba -CF3;
Rn yra pasirinktas iš -H, C1-C6 alkilo arba -CF3;
Y yra pasirinktas iš -S-, -S(O)-, -S(O)2- arba -O-;
R4 yra -OH;
R5 yra pasirinktas iš -H, -C2H4OH, -C2H4-O-TBDMS, halogeno, C3-C6 cikloalkilo, C1-C3 alkoksigrupės, -CH2CH2CI arba C1-C4 alkilo, su išlyga, kad R5 nėra izobutilas;
arba, kai R6 yra hidroksilas, R4 ir R5 paimti kartu sudaro penkianarį arba šešianarį sotų arba nesotų žiedą kuris kartu su pirimidino žiedu sudaro grupę, susidedančią iš 7H-pirolo[2,3-d]pirimidino, 5,6-dihidro-7H-pirolo[2,3djpirimidino, furo[2,3-d]pirimidino, 5,6-dihidro-furo[2,3-d]pirimidino, tieno[2,3djpirimidino, 5,6-dihidro-tieno[2,3-d]pirimidino, 1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidino, 1H-purino, pirimido[4,5-d]pirimidino, pteridino, pirido[2,3-d]pirimidino arba chinazolino, kur nesočiajame žiede gali būti 1, 2 arba 3 pakaitai, tokie kaip CiC6 alkilas, C1-C6 alkoksigrupė, -OH, -CH2OH arba -(CH2)n-N(R3i)(R32), C3-Cs cikloalkilas, -CF3, halogenas, -CO2(R3i), -CON(R31)(R32), -CO(R3i), (CH2)nN(R3i)(CO(R33)), -(CH2)nN(R3i)(SO2(R33)). o sočiajame žiede gali būti 1, arba 3 pakaitai, tokie kaip Ci-Ce alkilas, C1-C6 alkoksigrupė, -OH, -CH2OH arba -{CH2)n-N(R3i)(R32)) arba viena okso (=0) grupė; ir
R6 yra pasirinktas iš -H, -OH, halogeno, -CN, -CF3, -CO2(R6i), C(O)R6i arba -C(O)N(R6i)(R62), kur R6i ir R62 yra vienodi arba skirtingi ir yra pasirinkti iš
-H,
Ci-C6 alkilo, fenilo, kuriame gali būti 1, 2 arba 3 pakaitai, tokie kaip halogenas, Cr C6 alkilas, C1-C6 alkoksigrupė, -CF3, -OH arba-CN, arba kur R6i ir R62, paimti kartu su prijungtu azotu, sudaro žiedą pasirinktą iš -pirolidinilo, -piperidinilo, -4-morfolinilo, -4-tiomorfolinilo, -4piperazinilo arba -4-(Ci-Cealkil)piperazinilo ; arba jų farmaciškai priimtinos druskos, hidratai, N-oksidai ir solvatai.
Tinkamiausias įgyvendinimo variantas yra pirimidintioalkiloi ir alkilo eteriai, kuriuose
R4 yra -OH, o
R6 yra pasirinktas iš -H, halogeno, -CN, -CF3, -CO2(R16), -C(O)R6i arba-C(O)(R6i)(R62), geriausia CF3.
Tinkamiausias įgyvendinimo variantas yra XVI formulės junginiai, kuriuose s yra O arba 1, o Y yra -S- arba -0-; geriausia, kai Y yra -S-.
Tinkamiausi pirimidino dariniai turi tokias struktūras:
XVIA
XVIB
kurie gali būti pagaminti kaip aprašyta W0 96/35678.
Kitas šio išradimo būdo įgyvendinimo variantas apima aP2 inhibitorių, kurie yra piridazinono dariniai, panaudojimą. Prancūzijos patente No.
2,647,676 aprašomi junginiai, kurie yra aktyvūs kaip aP2 inhibitoriai, ir tokiu būdu yra tinkami naudoti šiame išradime, turintys tokias struktūras:
XVIIA XVIIB kuriose Ri ir R2 yra H, alkilas, arilas arba arilalkilas, kur alkile gali būti pakaitų, tokių kaip halogenas, CF3, CH3O, CH3S, NO2, arba R, ir R2 kartu su anglies atomais, prie kurių jie yra prijungti, gali sudaryti metilendioksigrupę, arba
R! ir R2 gali sudaryti C3-C7 nearomatinį žiedą arba heterociklą kuris gali būti piridinas, pirazinas, pirimidinas, piridazinas, indolas arba pirazolas, arba deguonį turintis heterociklas, kuris gali būti piranas arba furanas, arba sierą turintis heterociklas, kuris gali būti tiopiranas arba tiofenas; šiuose heterocikluose, kaip pakaitai, gali būti halogenas arba alkilas,
R3 ir R4 yra H, alkilas, halogenas, CF3, CH3O, CH3S arba NO2, arba R3 ir R4 su anglies atomais, prie kurių jie yra prijungti, gali sudaryti metilendioksigrupę,
R5 yra H, o
Z yra heterociklas, kuris gali būti piridinas, tiazolas, benzotiazolas, benzimidazolas arba chinolinas, ir Z grupėje gali būti pakaitų, tokių kaip halogenas arba alkilas.
Tinkamiausias piridazinono darinys yra:
kuris gali būti pagamintas kaip aprašyta Prancūzijos patente No. 2,647,676.
Tinkamiausi aP2 inhibitoriai šiam išradimui yra tie, kurie turi oksazolo žiedą.
Jeigu nenurodyta kitaip, čia naudojamas terminas “žemesnysis alkilas”, “alkilas arba “alk”, vienas arba kaip kitos grupės dalis, apima ir tiesiosios, ir šakotosios grandinės angliavandenilius, turinčius 1-40 anglies atomų, geriausia 1-20 anglies atomų, dar geriau - 1-12 anglies atomų, normalioje grandinėje, tokius kaip metilas, etilas, propilas, izopropilas, butilas, t-butilas, izobutilas, pentilas, heksilas, izoheksilas, heptilas, 4,4-dimetilpentilas, oktilas, 2,2,4-trimetilpentilas, nonilas, decilas, undecilas, dodecilas, įvairūs jų šakotosios grandinės izomerai ir panašius, o taip pat tokias grupes, turinčias 1-4 pakaitus, tokius kaip halogenas, pavyzdžiui, F, Br, Cl arba I, arba CF3, alkoksigrupė, arilas, ariloksigrupė, aril(arilas) arba diarilas, arilalkilas, arilalkiloksigrupė, alkenilas, cikloalkilas, cikloalkilalkilas, cikloalkilalikloksigrupė, aminogrupę, hidroksilas, acilas, heteroarilas, heteroariloksigrupė, heteroarilalkilas, heteroarilalkoksigrupė, ariloksialkilas, ariloksiarilas, alkilamidogrupė, alkanoilaminogrupė, arilkarbonilaminogrupę, nitrogrupė, cianogrupė, tiolinė grupė, halogenalkilas, trihalogenalkilas ir/arba alkiltiogrupė.
Jeigu nenurodyta kitaip, čia naudojamas terminas “cikloalkilas”, vienas arba kaip kitos grupės dalis, apima sočiųjų arba dalinai nesočiųjų (turinčių 1 arba 2 dvigubuosius ryšius) ciklinių angliavandenilių grupes, turinčias 1-3 žiedus, įskaitant monociklinį alkilą biciklinį alkilą ir triciklinį alkilą turinčius iš viso 3-20 sudarančių žiedus anglies atomų, geriau 4-12 sudarančių žiedą anglies atomų, ir jis gali būti kondensuotas su 1 arba 2 aromatiniais žiedais, aprašytais aprašant arilą šios grupės apima ciklopropilą ciklobutilą ciklopentilą cikloheksilą cikloheptilą ciklooktilą ciklodecilą ir ciklododecilą cikloheksenilą ir kiekvienoje iš šių grupių gali būti nuo 1 iki 4 pakaitų, tokių kaip halogenas, alkilas, alkoksigrupė, hidroksilas, arilas, ariloksigrupė, arilalkilas, cikloalkilas, alkilamidogrupė, alkanoilaminogrupė, oksogrupė, acilas, arilkarbonilaminogrupė, aminogrupę, nitrogrupė, cianogrupė, tiolinė grupė ir/arba alkiltiogrupė.
Jeigu nenurodyta kitaip, čia naudojamas terminas “arilas” arba “Ar”, vienas arba kaip kitos grupės dalis, reiškia monociklinės arba biciklinės aromatines grupes, turinčias žiedo dalyje 6-10 anglies atomų (tokias kaip fenilas arba naftilas) ir jose gali būti nuo vieno iki trijų papildomų žiedų, kondensuotų su Ar (tokių kaip arilo, cikloalkilo, heteroarilo arba cikloheteroalkilo žiedai), o juose gali būti 1, 2, 3 arba 4 pakaitai prie prieinamų anglies atomų, pasirinkti iš vandenilio, halogeno, halogenalkilo, alkilo, aikoksigrupės, halogenalkoksigrupės, alkenilo, trifiuormetilo, trifluormetoksigrupės, alkinilo, cikloalkilalkilo, cikloheteroalkilo, cikloheteroalkilalkilo, arilo, heteroarilo, arilalkilo, ariloksigrupės, ariloksialkilo, arilalkoksigrupės, ariltiogrupės, arilazogrupės, heteroarilalkilo, heteroarilalkenilo, heteroarilheteroarilo, heteroariloksigrupės, hidroksilo, nitrogrupės, cianogrupės, aminogrupės, pakeistos aminogrupės, turinčios 1 arba 2 pakaitus (kurie yra alkilas, arilas arba bet kuris iš arilinių junginių paminėtų apibrėžime), tiolinės grupės, alkiltiogrupės, ariltiogrupės, heteroariltiogrupės, ariltioalkilo, alkoksiariltiogrupės, alkilkarbonilo, arilkarbonilo, alkilaminokarbonilo, arilaminokarbonilo, alkoksikarbonilo, aminokarbonilo, alkilkarboniloksigrupės, arilkarboniloksigrupės, alkilkarbonilaminogrupės, arilkarbonilaminogrupės, arilsulfinilo, arilsulfinilalkilo, arilsulfonilaminogrupės arba arilsulfonilaminokarbonilo.
Jeigu nenurodyta kitaip, čia naudojamas terminas “aralkilas”, “arilalkilas” arba “aril-žemesnysis alkilas”, vienas arba kaip kitos grupės dalis reiškia aukščiau aptartas alkilo grupes, turinčias arilo pakaitą tokias kaip benziio arba fenetilo, arba naftilpropilo, arba arilą kuris yra apibūdintas aukščiau.
Jeigu nenurodyta kitaip, čia naudojamas terminas “cikloheteroalkilas, vienas arba kaip kitos grupės dalis, reiškia 5-, 6- arba 7-narį sotų arba dalinai nesotų žiedą kuriame yra 1 arba 2 heteroatomai, tokie kaip azotas, deguonis ir/arba siera, prijungtą per anglies atomą arba, jeigu galima, per heteroatomą esant reikalui, per jungę (CH2)P (kur p yra 1, 2 arba 3), tokį kaip:
.0.
ir pan. Aukščiau parodytose grupėse gali būti 1-3 pakaitai, tokie kaip bet kuris iš aukščiau apibūdintų alkilo arba arilo pakaitų. Be to, bet kuris iš aukščiau parodytų žiedų gali būti kondensuotas su 1 arba 2 cikloalkilo, arilo, heteroarilo arba cikloheteroalkilo žiedais.
Jeigu nenurodyta kitaip, čia naudojamas terminas “heteroarilas” (dar vadinamas heteroarilas), vienas arba kaip kitos grupės dalis, reiškia 5- arba 6narį aromatinį žiedą kuriame yra 1, 2, 3 arba 4 heteroatomai, tokie kaip azotas, deguonis arba siera, ir toks žiedas yra kondensuotas su arilo, cikloalkilo, heteroarilo arba cikloheteroalkilo žiedu (pvz. benzotiofenilas, indolilas), prijungtą per anglies atomą arba, jeigu galima, per heteroatomą esant reikalui, perjungę (CH2)P (kuri apibūdinta aukščiau), tokį kaip:
I * ir pan.
Heteroarilo grupėse, įskaitant aukščiau parodytas grupes, gali būti 1 -4 pakaitai, tokie kaip bet kuris pakaitas, išvardintas aprašant arilą. Be to, bet kuris iš aukščiau parodytų žiedų gali būti kondensuotas su cikloalkilo, arilo, heteroarilo arba cikloheteroarilo žiedu.
Čia naudojamas terminas “provaistiniiai esteriai” apima žinomus tiek fosforo, tiek ir karboksirūgščių provaistinius esterius, tokius kaip panašius į karboksirūgščių metilo, etilbenzilo esterius ir pan. Kitais pavyzdžiais yra tokios grupės: (l-aikanoiloksi)alkilas, kaip antai kuriose Ra, Rb ir Rc yra H, alkilas, arilaš arba aril-alkilas, tačiau RaO negali būti
HO. Tokių provaistinių esterių pavyzdžiais yra:
O Ra. Rc
X c'
RaCTO \ arba ^R\ /RC
CH3CO2ęHCH3CO2CH2-, ?H t-C4H9CO2CH2- arba (CH3)2
O
C2H5OCOCH2- .
Kitų tinkamų provaistinių esterių pavyzdžiais yra:
kuriuose Ra gali būti H, alkilas (toks kaip metilas arba t-butilas), arilalkilas (toks kaip benzilas) arba arilas (toks kaip fenilas): Rd yra H, alkilas, halogenas arba alkoksigrupė, Re yra alkilas, arilas. arilalkilas arba alkoksigrupė, o m yra 0, 1 arba 2; arba
arba iM
O
O—Č-Ra
IIP
P\ (CH2)d O-C-R2
Kai aP2 inhibitorius yra rūgšties formoje, jis gali sudaryti farmaciškai priimtiną druską tokią kaip šarminio metalo, tokio kaip litis, natris arba kalis, druska, žemės šarminio metalo, tokio kaip kalcis arba magnis, druska, o taip pat cinko arba aliuminio ir kitų katijonų, kaip antai amonio, cholino, dietanolamino, etilendiamino, t-butilamino, t-oktilamino, dehidroabietilamino, druska.
Jeigu pageidaujama, aP2 inhibitorius gali būti naudojamas derinyje su kitu priešateroskleroziniu agentu, kuris pagal išradimą gali būti vartojamas peroraliniu būdu ta pačia dozuota forma, atskira peroraline dozuota forma arba injekcijomis.
Manoma, kad aP2 inhibitoriaus naudojimas derinyje su kitu priešateroskleroziniu agentu duoda priešaterosklerozinius rezultatus, geresnius negu galima gauti su kiekvienu iš šių vaistų atskirai, ir geresnius, nei susumavus šių vaistų duodamus efektus.
Kitas šio išradimo būde naudotas priešaterosklerozinis agentas apima MTP inhibitorius, aprašytus U.S. Patent No. 5,595,872, U.S. Patent No. 5,739,135, U.S. Patent No. 5,712,279, U.S. Patent No. 5,760,246, U.S. Patent No. 5,827,875, U.S. Patent No. 5,885,983 ir U.S. paraiškoje Ser. No.
09/175,180, paduotoje 1998 m. spalio 20 d., dabar U.S. Patent No._.
Tinkamiausiais yra tinkamiausi MTP inhibitoriai, aprašyti kiekviename iš aukščiau pateiktų patentų ir paraiškų.
Visi aukščiau nurodyti JAV patentai ir paraiškos čia duodami kaip literatūros šaltiniai.
Labiausiai tinkamais MTP inhibitoriais, kuriuos galima naudoti šiame išradime, apima tinkamiausius U.S. Patent Nos. 5,739,135 ir 5,712,279 ir U.S. Patent No. 5,760,246 nurodytus inhibitorius.
Tokiu būdu, tinkamiausi naudoti šiame išradime U.S. Patent Nos. 5,739,135 ir 5,712,279 junginiai turi tokią struktūrą
kurioje Z yra jungtis;
X1 ir X2 yra H;
R5 yra arilas, toks kaip fenilas, turintis pakaitus;
(1) arilą tokį, kaip fenilas, h3c
\\ //
Cl (2) heteroarilą tokį kaip (3) halogeną tokį kaip Cl;
R5 yra heteroarilas, toks kaip s— arba S-1 turintis pakaitus:
o /=\ (1) aroilą tokį kaip
-s-/O/~cl (2) ariltiogrupę, tokią kaip ir geriausia, kai R pakaitas yra greta anglies atomo, prijungto prie c.
F
-CH2-CH2-C-CH2F (CH2)X yra -(CH2)4- arba Pats tinkamiausias yra 9-[4-[4-[[2-(2,2,2-trifluoretoksi)benzoil]amino]-1piperidinil]butil]-N-(2,2,2-trifluoretil)-9H-fluoren-9-karboksamidas:
Tinkamiausi naudoti šiame išradime U.S. Patent No. 5,760,246 junginiai yra MTP inhibitoriai, kurie turi formulę:
r2'lWl'r' kurioje A yra NH,
X yra jungtis, deguonis arba siera; R3 ir R4, nepriklausomai vienas nuo kito, yra H arba F.
Tinkamiausios R1 grupės yra arilas, geriausia fenilas, heteroarilas, geriausia imidazolilas arba piridilas (geriausia turintis vieną iš tinkamiausių R1 pakaitų: arilkarbonilaminogrupę, heteroarilkarbonilaminogrupę, cikloalkilkarbonilaminogrupę, alkoksikarbonilaminogrupę, alkilsulfonilaminogrupę, arilsulfonilaminogrupę, heteroarilsulfonilaminogrupę), PO(OAIkilas)2, heteroariltiogrupė, benztiazol-2-tiogrupė, imidazol-2-tiogrupė arba alkenilas, cikloalkilas, toks kaip cikloheksilas, arba 1,3-dioksan-2-ilas.
Tinkamiausios R2 grupės yra alkilas, polifluoralkilas (toks kaip 1,1,1trifluoretilas), alkenilas, arilas arba heteroarilas (geriausia turintis vieną iš tinkamiausių aukščiau nurodytų R1 pakaitų), arba PO(OAIkilas)2.
Jeigu R2 yra alkilas, 1,1,1-trifluoretilas arba alkenilas, geriau, kad R1 būtų ne alkilas arba alkenilas.
Pageidautina, kad L1 turėtų 1-5 atomus linijinėje grandinėje, o L2 būtų jungtis arba žemesnysis alkilenas.
Tinkamiausias yra:
Kitas priešaterosklerozinis agentas gali būti HMG CoA reduktazės inhibitorius, kuris apima, bet neapsiriboja, mevastatiną ir giminingus junginius, aprašytus U.S. Patent No. 3,983,140, lovastatiną (mevinoliną) ir giminingus junginius, aprašytus U.S. Patent No. 4,231,938, pravastatiną ir giminingus junginius, aprašytus U.S. Patent No. 4,346,227, simvastatiną ir giminingus junginius, aprašytus U.S. Patent Nos. 4,448,784 ir 4,450,171; tinkamiausi iš jų yra pravastatinas, lovastatinas arba simvastatinas. Kiti HMG CoA reduktazės inhibitoriai, kurie gali būti naudojami šiame išradime, apima, bet neapsiriboja, fluvastatiną aprašytą U.S. Patent No. 5,354,772, cervastatiną aprašytą U.S. Patent Nos. 5,006,530 ir 5,177,080, atorvastatiną aprašytą U.S. Patent Nos. 4,681,893, 5,273,995, 5,385,929 ir 5,686,104, mevalonolaktono darinių pirazolinius analogus, aprašytus U.S. Patent No. 4,613,610, mevalonolaktono darinių indeninius analogus, aprašytus PCT paraiškoje WO 86/03488, 6-[2(pakeistas pirol-1-il)-alkil)piran-2-onus ir jų darinius, aprašytus U.S. Patent No. 4,647,576, Searle SC-45355 (3-pakeistos pentandikarboksirūgšties darinys) dichloracetatą mevalonolaktono imidazolinius analogus, aprašytus PCT paraiškoje WO 86/07054, 3-karboksi-2-hidroksipropanfosfonio rūgšties darinius, aprašytus Prancūzijos patente No.2,596,393, 2,3-dipakeisto pirolo, furano ir tiofeno darinius, aprašytus Europos patentinėje paraiškoje No. 0221025, mevalonolaktono naftilinius analogus, aprašytus U.S. Patent No. 4,686,237, oktahidronaftalenus, tokius kaip aprašyti U.S. Patent No. 4,499,289, mevinolino (lovastatino) ketoanalogus, aprašytus Europos patentinėje paraiškoje No. 0,142,146 A2, bei kitus žinomus HMG CoA reduktazės inhibitorius.
Be to, fosfino rūgšties junginiai, inhibuojantys HMG CoA reduktazę ir tinkantys naudoti šiame išradime, yra aprašyti GB 2205837.
Skvaleno sintetazės inhibitoriai, tinkantys naudoti šiame išradime, apima, bet neapsiriboja, α-fosfonosulfonatus, aprašytus U.S. Patent No. 5,712,396, inhibitorius, aprašytus Biller et ai., J. Med. Chem., 1988, Vol.31, No. 10, pp. 1869-1871, įskaitant izopreninius (fosfinilmetil)fosfonatus bei kitus skvaleno sintetazės inhibitorius, aprašytus U.S. Patent No. 4,871,721 ir 4,924,024.
Be to, kiti skvaleno sintetazės inhibitoriai, tinkantys naudoti šiame išradime, apima terpenoidinius pirofosfatus, aprašytus P. Oritz de Montellano et ai., J. Med. Chem., 1977, 20, 243-249, famezildifosfonato analogą A ir preskvaleno pirofosfato (PSQ-PP) analogus, aprašytus Corey and Volante, J. Am. Chem. Soc., 1976, 98, 1291-1293, fosfinilfosfonatus, aprašytus McClard, R.W. et ai, J.A.C.S., 1987, 109, 5544 ir ciklopropanus, aprašytus Capson,
T.L., PhD dissertation, June, 1987, Dept. Med. Chem. U of Utah, Abstract, Table of Contents, pp.16,17, 40-43,48-51, Summary.
Tinkamiausi yra pravastatinas, lovastatinas, simvastatinas, atorvastatinas, fluvastatinas ir cerivastatinas.
Visos aukščiau nurodytos JAV paraiškos čia duodamos kaip literatūros šaltiniai.
Kiti tinkami naudoti šiame išradime cholesterolio kiekį mažinantys vaistai apima, bet neapsiriboja, antihiperlipoproteineminius agentus, tokius kaip fibrino rūgšties dariniai, kaip antai fenofibratą gemfibrozilą klofibratą bezafibratą ciprofibratą klinofibratą ir panašius, probukolį ir giminingus junginius, aprašytus U.S. Patent No. 3,674,836; tinkamiausi yra probukolis ir gemfibrozilas; tulžies rūgšties kompleksodariai, tokie kaip cholestiraminas, kolestipolis ir DEAE-Sephadex (Secholex®, Polidexide®), o taip pat klofibratas, lipostabilis (Rhone-Poulenc), Eisai E-5050 (N-pakeistas etanolamino darinys), imaniksilas (HOE-402), tetrahidrolipstatinas (THL), istigmastanilfosforilcholinas (SPC, Roche), aminociklodekstrinas (Tanabe Seiyoku), Ajinomoto AJ-814 (azuleno darinys), melinamidas (Sumitomo), Sandoz 58-035, American Cyanamid CL-277,082 ir CL-283,546 (dipakeisti karbamido dariniai), nikotino rūgštis, acipimoksas, acifranas, neomicinas, paminosalicilo rūfštis, aspirinas, poli(dialillmetilamino) dariniai, tokie kaip aprašyti U.S. Patent No. 4,759,923, ketvirtinis aminas (dialildimetilamonio chloridas) ir jonenai, tokie kaip aprašyti U.S. Patent No. 4,027,009, ir kiti žinomi serumo cholesterolį mažinantys agentai.
Aukščiau minėti JAV patentai pateikiami kaip literatūros šaltiniai.
Kitais priešateroskleroziniais agentais taip pat gali būti PPAR aJy dvigubasis agonistas, toks kaip aprašytas Murakami et ai., “A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferator - Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zuker Fatty Rats”, Diabetes 47,1841-1847 (1998).
Kitas priešaterosklerozinis agentas gali būti ACAT inhibitorius, toks kaip aprašytas “The ACAT inhibitor, CI-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters”, Nicolosi et ai.,
Atherosclerosis (Shannon, Irel). (1998), 137(1), 77-85; “The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoBIOOcontaining lipoprotein”, Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (19998),
16(1), 16-30; “RP 73163: a bioavailable alkylsulfinil-diphenylimidazole ACAT inhibitor”, Smith, C., et ai, Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(1), 47-50;
“ACAT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipidemic and antiatherosclerotic activities in experimental animals”, Krause et ai, Editor(s):
Ruffolo, Robert R., Jr.: Hollinger, ManfredA., Inflamation: Mediators Pathways (1995), 173-98, Publisher: CRC, Boca Raton, Fla.; “ACAT inhibitors: potential anti-ątherosclerotic agents”, Sliskovic et ai, Curr. Med. Chem. (1994), 1(3),
204-25; “Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N-phenyl-N’-[(1phenylcyclopentyl)methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity”,
Stout et ai, Chemtracts: Org. Chem. (1995), 8(6), 359-62.
Kitas priešaterosklerozinis agentas taip pat gali būti lipoksigenazės inhibitorius, įskaitant 15-hipoksigenazės (15-LO) inhibitorių, tokį kaip benzimidazolo dariniai, aprašyti WO 97/12615,15-LO inhibitoriai, aprašyti WO 97/12613, izotiazolonai, aprašyti WO 96/38144, ir 15-LO inhibitoriai, aprašyti Sendobry et ai. “Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties, Brit. J. Pharmacology (1997) 120, 1199-1206, ir Cornicelli et ai., “15-Lipoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease”, Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, 11-20.
Pagal šį išradimą, aP2 inhibitorius su kitu priešateroskleroziniu agentu (jeigu jis yra) bus naudojamas masių santykiu nuo maždaug 500:1 iki maždaug 1:500, geriausia nuo maždaug 100:1 iki maždaug 1:100.
Skiriamos dozės turi būti rūpestingai pritaikytos priklausomai nuo paciento amžiaus, masės ir būklės, taip pat nuo vartojimo būdo, dozuotos formos, režimo ir norimo rezultato.
Kito vartojamo priešaterosklerozinio agento dozės ir vaisto formos, jei galima pritaikyti, yra nurodytos paskutiniame Physician’s Desk Reference leidinyje.
Vartojant peroraliniu būdu, patenkinamas rezultatas gali būti gautas naudojant MTP inhibitoriaus dozes nuo maždaug 0,01 mg/kg iki maždaug 100 mg/kg, geriau nuo maždaug 0,1 mg/kg iki maždaug 75 mg/kg, nuo vieno iki keturių kartų per dieną.
Tinkamiausioje peroralinėje dozuotoje formoje, tokioje kaip tabletės arba kapsulės, MTP inhibitoriaus turėtų būti nuo maždaug 1 iki maždaug 500 mg, geriau nuo maždaug 2 iki maždaug 400 mg, o dar geriau nuo maždaug 5 iki maždaug 250 mg, vartojant nuo vieno iki keturių kartų per dieną.
Vartojant parenteriniu būdu, MTP inhibitoriaus bus naudojama nuo maždaug 0,005 mg/kg iki maždaug 10 mg/kg, geriau nuo maždaug 0,005 mg iki maždaug 8 mg/kg, vartojant nuo vieno iki keturių kartų per dieną.
Vartojant peroraliniu būdu, patenkinamas rezultatas gali būti gautas naudojant HMG CoA reduktazės inhibitorių pavyzdžiui, pravastatiną lovastatiną simvastatiną atorvastatiną fluvastatiną arba cervastatiną dozėmis, nurodytomis Physician’s Desk Reference, tokiomis kaip nuo maždaug 1 iki 2000 mg, geriau nuo maždaug 4 iki maždaug 200 mg.
Skvaleno sintetazės inhibitorius gali būti naudojamas dozėmis nuo maždaug 10 mg iki maždaug 2000 mg, geriau nuo maždaug 25 mg iki maždaug 200 mg.
Tinkamiausioje peroralinėje dozuotoje formoje, tokioje kaip tabletės arba kapsulės, HMG CoA reduktazės inhibitoriaus turėtų būti nuo maždaug 0,1 iki maždaug 100 mg, geriau nuo maždaug 5 iki maždaug 80 mg, o dar geriau nuo maždaug 10 iki maždaug 40 mg.
Tinkamiausioje peroralinėje dozuotoje formoje, tokioje kaip tabletės arba kapsulės, skvaleno sintetazės inhibitoriaus turėtų būti nuo maždaug 10 iki maždaug 500 mg, geriau nuo maždaug 25 iki maždaug 200 mg.
aP2 inhibitorius ir kitas priešaterosklerozinis agentas gali būti vartojami kartu toje pačioje dozuotoje formoje arba atskirose dozuotose formose, priimamose tuo pačiu metu.
Aukščiau aprašytos kompozicijos gali būti skiriamos aukščiau aprašytomis dozuotomis formomis kaip vienkartinė dozė, arba padalintomis dozėmis nuo vieno iki keturių kartų per dieną. Pacientui gali būti patartina pradėti nuo mažų dozių derinio ir laipsniškai pasiekti didelių dozių derinį.
Gali būti pagaminamos įvairių dydžių tabletės, pvz., nuo maždaug 2 iki 2000 mg bendros masės, turinčios vieną arba abi veikliąsias medžiagas aukščiau aprašytų dozių ribose, o likusioji dalis yra fiziologiškai priimtinas kitų medžiagų nešiklis pagal įprastą farmacinę praktiką. Tabletės, žinoma, gali būti įrėžtos, kad būtų galima gauti trupmenines dozes. Panašiu būdu gali būti sukomponuotos želatininės kapsulės.
Taip pat gali būti pagamintos skystos vaisto formos, ištirpinant arba suspenduojant vieną veikliąją medžiagą arba medžiagų derinį įprastame skystame tirpiklyje, priimtiname farmaciniam vartojimui taip, kad būtų gaunama norima dozė 1-4 valgomuosiuose šaukštuose.
Tokios dozuotos formos gali būti skiriamos pacientui pagal režimą nuo vienos iki keturių dozių per dieną
Pagal kitą modifikaciją norint tiksliau reguliuoti dozavimą veikliosios medžiagos gali būti vartojamos atskirai individualiais dozuotais vienetais tuo pačiu metu arba kruopščiai suderinus laikus. Kadangi kiekiai kraujyje yra padaromi ir palaikomi pagal reguliuojamą vartojimo grafiką tas pats rezultatas yra pasiekiamas esant abiems medžiagoms vienu metu. Atitinkamos medžiagos gali būti atskirai sukomponuotos atskirose vienetinėse dozuotose formose panašiu būdu kaip aprašyta aukščiau.
Aprašytos vaisto formos bus skiriamos ilgesnį laiką t.y. tol, kol tebėra aterosklerozinė būklė. Taip pat gali būti naudojamos tokios prolonguoto išskyrimo vaisto formos, kurios galėtų pateikti tokius kiekius kas dvi savaitės, kas savaitė, kas mėnnesį ir pan.
Gydant šio išradimo būdu, bus naudojamos farmacinės kompozicijos, turinčios bent vieną aP2 inhibitorių su priešateroskleroziniu agentu arba be jo kartu su farmaciniu tirpikliu arba skiedikliu. Farmacinė kompozicija gali būti sukomponuota, naudojant įprastus kietus arba skystus tirpiklius arba skiediklius ir farmacinius priedus, tinkančius norimam vartojimo būdui. Junginiai gali būti skiriami žinduoliams, įskaitant žmones, beždžiones, šunis ir t.t. peroraliniu būdu, pavyzdžiui, tablečių kapsulių, granulių arba miltelių forma, arba jie gaii būti skiriami parenterinių būdu preparatų injekcijoms forma. Tinkamiausia dozė suaugusiems yra tarp 50 ir 2000 mg per dieną kuri gali būti skiriama kaip vienkartinė dozė arba kaip atskiros dozės 1-4 kartus per dieną.
Tipiškoje kapsulėje peroraliniam vartojimui yra aP2 inhibitoriaus (250 mg), laktozės (75 mg) ir magnio stearato (15 mg). Mišinys perleidžiamas per 60 mešų sietą ir supilamas į Nr. 1 želatininę kapsulę.
Tipiškas preparatas injekcijoms yra pagaminamas aseptiškai įdedant 250 mg aP2 inhibitoriaus į buteliuką, aseptiškai liofilizuojant ir sandariai uždarant. Vartojant, buteliuko turinys sumaišomas su 2 ml fiziologinio tirpalo ir gaunamas preparatas injekcijoms.
Junginių, patenkinančių aukščiau aprašytus struktūros kriterijus, tinkamumas naudoti gali būti įvertintas in vitro testavimo sistemoje, kurioje aP2 inhibavimo veiksmingumas nustatpmas pagal inhibitoriaus vykdomą fluorescencinio substrato išstūmimą iš aP2. Žemiau aprašytu būdu galima nustatyti inhibitorių inhibicijos konstantos (Kj) reikšmės:
Išgryninto rekombinantinio žmogaus aP2 baltymo pagaminimas.
Rekombinantinis žmogaus aP2 baltymas yra pagaminamas pagal standartinę rekombinantinę DNR technologiją. Būdingu atveju aP2 yra pagaminamas panaudojant heterologinę ekspresiją E.Co/i kamiene BL21(D53), transformuotame pET11a vektoriumi, turinčiu pilno ilgio žmogaus aP2 cDNR (Baxa, C.A., Sha, R.S., Buelt, M.K., Smith, A.J., Matarese, V., Chinander, L.I.,
Boundy, K.L., and Bemlohr, D.A (1989). Human adipocyte lipid-binding protein: purification of the protein and cloning of its complementary DNA. Biochemistry 28: 8683-8690 ir Xu, Z., Buelt, M. K., Banaszak, L. J., and Bernlohr, D.A. (1991). Expression, purification and crystallization of the adipocyte lipid binding protein. J. Biol. Chem. 266: 14367-14370). aP2 išskiriamas iš E. coli pagal Xu aprašymą gaunant iš esmės homogeninį aP2 baltymą kurio molekulinė masė -14600 daltonų ir jame nėra endogeninių riebalų rūgščių. Išgrynintas aP2 gali susirišti su vienu moliu laisvos riebalų rūgšties moliui baltymo. Anksčiau buvo parodyta, kad rekombinantinio aP2 baltymo susirišimas ir struktūrinės savybės yra identiškos aP2 baltymui, išskirtam iš riebalinio audinio.
aP2 inhibitorių tyrimas in vitro. aP2 inhibitoriai įvertinti homogeniniame fluorescencija paremtame konkurenciniame teste, naudojant rekombinantini aP2 baltymą ir 1,8-anilinonaftalensulfonrūgštį (1,8-ANS) kaip testo substratą Šis konkurentinis testas buvo pritaikytas imant anksčiau aprašytas apibendrintas metodikas (Kane, C.D. and Bemlohr, D.A. (1996). A simple assay for intracellular lipid-binding proteins using displacement of 1anilino-8-sulfonic acid, (1996) Anai. Biochem. 233: 197-204 ir Kurian E., Kirk, W. R. and Frendergast, F.G (1996). Affinity of fatty acid for r-rat intestinal fatty acid binding protein. Biochemistry, 35, 3865-3874). Metodas remiasi 1,8-ANS fluorescencijos kvantinės išeigos padidėjimu, susijungus su aP2 riebalų rūgšties surišimo vieta. Bandymas atliekamas naudojant atitinkamas inhibitoriaus, 1,8-ANS ir aP2 baltymo koncentracijas, kad būtų galima apskaičiuoti tiriamųjų junginių inhibitoriaus surišimo konstatntą (Κι). Ki skaičiavimai paremti metodika, kurią anksčiau aprašė Kurian disociacijos konstantų skaičiavimui. Mažesnės Kt reikšmės rodo didesnį junginių giminingumą aP2.
Bandyme, atliekamame su čia aprašytais inhibitoriais, eilė aP2 alikvotų (5 μΜ) 10 mM kalio fosfato buferio tirpale (pH 7,0) sumaišoma su ekvimoline tiriamojo junginio koncentracija, po to pridedama eilė didėjančių koncentracijų 1,8-ANS tirpalų (nuo 0 iki 5 μΜ). Bandymas paprastai yra atliekamas 96 duobučių plokštelėje, reagentų pridėjimui naudojant roboto tipo prietaisą (Packard Multiprobe 104). Fluorescencijos reikšmė kiekvienam testui nustatoma naudojant Cytofluor-4000 daugiaduobelinį fluorescencijos plokštelių skaičiuoklį (Perceptive Biosystems), naudojant 360 nm sužadinimo bangos ilgį ir 460 nm emisijos bangos ilgį, arba naudojant kitą tinkamą spektrofluorimetrą Pasiruošiant bandymui, iš pradžių pagaminami tiriamųjų junginių 10 mM tirpalai dimetilsulfokside. Visi paskesni praskiedimai ir tirpalų pridėjimai atliekami 10 mM kalio fosfato buferyje, pH 7,0.
lnhibitoriaus-aP2 komplekso Rentgeno spindulių kristalografinius tyrimus gali atlikti šios srities specialistas, naudodamas šiuolaikines biofizikos metodikas ir komercinius prietaisus. Tokie kristalografiniai duomenys gali būti naudojami, norint galutinai nustatyti, ar šiame išradime naudojamas junginys atitinka struktūrinius reikalavimus, būtinus aP2 inhibuoti. Toliau pateikiamas tokio Rentgeno spindulių kristalografinio nustatymo pavyzdys:
Kompleksuoto su inhibitoriais aP2 kristalai paprastai auginami panaudojant kabančio lašo metodą. aP2, imant jo 8,3 mg/ml, išlaikomas su 1,5 mM inhibitoriaus tirpalu 0,1 M Tris-HCI pH 8, 1 % m/t DMSO 4 valandas, kad pasiektų pusiausvyrą. 2 μΙ lašai, turintys pusiausvyrą pasiekusio baltymo, ir rezervuaro tirpalas 1:1 santykiu pakabinami ant plastikiniu dangteliu uždengtų juostelių ir laikomi, kad pasiektų pusiausvyrą su 1 ml rezervuare esančiu 2,6-3,0 M amonio sulfatu 0,1 M Tris-HCI, pH 8,0. Kristalai paprastai pasirodo per 2-3 dienas ir pasiekia maksimalų dydį per 2 savaites. Duomenys paprastai gaunami nuo atskiro staigiai užšaldyto kristalo (Oxford Cryosystems), naudojant Rigaku sukamą anodą ir Bruker daugialaidžio ploto detektoriaus R-ašies II vaizdo plokštės detektorių. Difrakcija nuo aP2 kristalų buvo puiki. Difrakcija buvo pastoviai stebima esant geresnei nei 2,0 A skiriamajai gebai, dažnai geresnei nei 1,5 A skiriamajai gebai. Duomenys buvo apdorojami arba DENZO/SCALEPACK (R-ašies II duomenys), arba Xengen (Bruker duomenys). Struktūrai suderinti naudojama XPLOR, o modeliavimas buvo vykdomas, naudojant molekulių modeliavimo programinį paketą CHAIN. Po vieno derinimo ciklo F0-Fc žemėlapio nagrinėjimas paprastai leidžia lengvai įstatyti inhibitorių į aP2 rišančią'ą ertmę. Iteracinis pritaikymas ir derinimas buvo tęsiami tol, kol elektroninio tankio žemėlapyje arba laisvajame R nebesimatė pagerėjimo.
Pridedamoje figūroje, kuri yra XVIA junginio, surišto su žmogaus aP2, kompiuteriu sukurtas dalinės rentgenografinės struktūros atvaizdas, figūra iš šviesiai pilkų rutuliukų ir strypelių yra XVIA junginys. Arg106, Arg126 ir Tyr128 liekanos pavaizduotos kaip figūros iš tamsiai pilkų rutuliukų ir strypelių. Tamsūs rutuliai vaizduoja atskiros rišančios kišenės, susidedančios iš Phe16,
Tyri 9, Met20, Val23, Val25, Ala33, Phe57, Thr74, Ala75, Asp76, Arg78 liekaną erdvės užpildymą XVIA junginio 4-chlorfenilo pakaitas yra parodytas, kaip esantis surištas su šia atskira kišene, o hidroksilo grupė yra prijungta prie Arg-Tyr-Arg liekaną

Claims (20)

1. aP2 inhibitorius, skirtas panaudoti aterosklerozės gydymui.
2. Inhibitorius pagal 1 punktą besiskiriantis tuo, kad aP2 inhibitorius jungiasi prie aP2 baltymo ir inhibuoja jo funkciją ir/arba jo sugebėjimą surišti laisvąsias riebalų rūgštis.
3. Inhibitorius pagal 1 punktą besiskiriantis tuo, kad aP2 inhibitorius turi vandenilinio ryšio donorinę arba akceptorinę grupę ir su aP2 baltymu sąveikauja tiesiogiai arba per įsiterpusią vandens molekulę, susidarant arba joniniam, arba vandeniliniam ryšiui su viena, dviem arba trimis iš trijų aminorūgščių liekanų, žmogaus aP2 pažymėtų Argi 06, Argi26 ir Tyri 28.
4. Inhibitorius pagal 3 punktą besiskiriantis tuo, kad vandenilinio ryšio donorinė arba akceptorinė grupė yra rūgštinės prigimties.
5. Inhibitorius pagal 3 punktą besiskiriantis tuo, kad minėtas aP2 inhibitorius turi papildomą pakaitą kuris rišasi su ir/arba sąveikauja su atskira kišene aP2 baltyme, kurią žmogaus aP2 apsprendžia apytikriai Phe16, Tyri 9, Met20, Val23, Val25, Ala33, Phe57, Thr74, Ala75, Asp76, Arg78 liekanos.
6. Inhibitorius pagal 5 punktą besiskiriantis tuo, kad minėtas papildomas pakaitas minėtame aP2 inhibitoriuje yra hidrofobinės prigimties.
7. Inhibitorius pagal 5 punktą besiskiriantis tuo, kad erdvinis atstumas nuo vandenilinio ryšio donorinės/akceptorinės grupės iki papildomo pakaito minėtame aP2 inhibitoriuje yra nuo 7 iki 15 angstremų.
8. Inhibitorius pagal 1 punktą besiskiriantis tuo, kad yra gydomas II tipo diabetas.
9. Inhibitorius pagal 1 punktą besiskiriantis tuo, kad aP2 inhibitorius yra naudojamas jo farmaciškai priimtinos druskos arba jo provaistinio esterio formoje.
10. Inhibitorius pagal 1 punktą besiskiriantis tuo, kad aP2 inhibitorius turi oksazolo arba analogišką žiedą yra pirimidino darinys arba piridazinono darinys.
11. Inhibitorius pagal 10 punktą besiskiriantis tuo, kad aP2 inhibitorius yra pakaitų turintis benzoilo arba bifenil-2-oksazolalkano rūgšties darinys, oksazolo darinys, 2-tio-4,5-difeniloksazolo S-darinys, fenilheterociklinio oksazolo darinys, diariloksazolo darinys, 4,5-difeniloksazolo darinys, oksazolkarboksirūgšties darinys, feniloksazoliloksazolo darinys arba 2-(4,5-diaril)-2-oksazolilo pakaitą turinčios fenoksialkano rūgšties darinys.
12. Inhibitorius pagal 10 punktą besiskiriantis tuo, kad aP2 inhibitorius yra 2-benziioksipirimidino darinys, dihidro(alkiltio)(naftilmetil)oksipirimidino darinys, tiouracilo darinys arba α-pakeistas pirimidintioalkilo arba alkilo eterio darinys.
13. Inhibitorius pagal 10 punktą besiskiriantis tuo, kad aP2 inhibitorius yra piridazinonacto rūgšties darinys.
14. Inhibitorius pagal 10 punktą besiskiriantis tuo, kad aP2 inhibitorius yra (I) pakaitų turintis benzoilbenzeno arba bifenilalkano rūgšties darinys, turintis struktūrą
I A(CH2)n-O-B, kurioje:
A yra grupė, kurios formulė kurioje
R3
I
X yra -N- arba —c—t
R3 R3 R3 R3 —C=C— —C=N— —N=C— ,
Z yra
R3 —N— —S— arba —O—
I
R1 yra vandenilis, žemesnysis alkilas arba fenilas;
R2 yra vandenilis arba žemesnysis alkilas; arba
R1 ir R2, paimti kartu, sudaro benzeno žiedą su išlyga, kad kai X yra
R3 R3 i _ i
-N-, Z nėra ;
R3 yra vandenilis arba žemesnysis alkilas; n yra 1-2;
kur
Y yra OR5 arba N(OH)R8;
R4 ir R5, nepriklausomai vienas nuo kito, yra vandenilis arba žemesnysis alkilas;
R6 yra vandenilis, halogenas arba nitrogrupė;
p4 d 4 O 4 Q f? 5 * II f? II R7 yra —CHCOOR5, —CHN(OH)CNH2 , -CHN(OH)CR8,
A
R4 ff H2c h r4 o —CHNHCNR5, -HC-CNOH arba — CHCN(OH)R5 ;
OH fįa
R8 yra žemesnysis alkilas; m yra 0-3;
arba jų farmakologiškai priimtinos druskos;
(II) oksazolo dariniai, kurie turi struktūrą:
kurioje:
R ir R’ yra vienodi arba skirtingi ir reiškia vandenilio atomą arba alkilo radikalą turintį 1 arba 2 anglies atomus,
Rf ir R2 yra vienodi arba skirtingi ir reiškia vandenilio arba halogeno atomus arba alkiloksi-radikalus, kurių alkilo dalyje yra nuo 1 iki 4 anglies atomų tiesioje arba šakotoje grandinėje, ir n lygu 3-6, o taip pat jų druskos;
(III) 2-tiol-4,5-difeniloksazolo S-dariniai, kurie turi struktūrą:
III
C6H5-c—n
II II
Ο,ηΛΑ-CH2-(CH2)m-(CO)n-R >
kurioje m yra 0, 1 arba 2, n yra 1, o R reiškia hidroksilą alkoksigrupę arba aminogrupę, ir jų farmaciškai priimtinos adityvinės druskos;
(IV) azolo dariniai, turintys struktūrą:
IV
Ro R3 %=<
S-A-Rf
I kurioje R1 yra karboksigrupė, esterinta karboksigrupė arba kita funkciškai modifikuota karboksigrupė; ir R2, ir R3 yra arilas, turintis iki 10 anglies atomų; A yra CnH2n, kurioje n yra sveikas skaičius nuo 1 iki 10 imtinai; o Z yra O arba S, ir jų fiziologiškai priimtinos druskos;
(V) fenil-heterocikliniai oksazolo dariniai, turintys struktūrą:
V
CO2R3 ir
R yra CH2R2;
R1 yra Ph arba Th;
H i
N-N
ΝΗ
N i
N
R2 yra
R3 yra H arba C1-C4 žemesnysis alkilas;
arba jų farmaciškai priimtinos druskos;
(VI) diariloksazolo dariniai, turintys struktūrą: VI ch- ;
kurioje R1 yra karboksigrupė arba blokuota karboksigrupė,
R2 yra arilas,
R3 yra arilas,
A1 yra žemesnysis alkilenas,
A2 yra jungtis arba žemesnysis alkilenas ir -Q- yra ' “θ-CHr arba
A /-v o
(kur A yra ciklo(žemesnysis)alkanas arba ciklo(žemesnysis)alkenas, ir kiekviename iš jų gali būti tinkamas pakaitas(ai);
(VII) 4,5-difeniloksazolo dariniai, turintys struktūrą:
VIIA “Λ co2r kurioje
R yra H arba C1-C5 žemesnysis alkilas,
X yra N arba CH,
Y yra H arba CO2R1 arba COR2, su išlyga, kad kai X yra CH, Y nėra H,
R1 yra C1-C5 žemesnysis alkilas arba fenilmetilas, ir
R2 yra C1-C5 alkilas;
VHB kurioje
R yra H arba C1-C5 žemesnysis alkilas,
X yra (CH2)n arba para- arba meta-pakeistas fenilas, kuriame pakaitas yra OR2,
R2 yra C1-C5 alkilas, ir n yra sveikas skaičius nuo 4 iki 8, ir jų farmaciškai priimtinos druskos;
(VIII) oksazolkarboksirūgšties dariniai, turintys struktūrą:
VIII
CO2R
I kurioje
Y ir Z, nepriklausomai vienas nuo kito, yra vandenilis arba kartu sudaro ryšį;
X yra CN, CO2R1 arba CONR2R3;
R ir R1 nepriklausomai vienas nuo kito arba kartu yra H, Na arba C1-C5 žemesnysis alkilas;
R2 ir R3 nepriklausomai vienas nuo kito arba kartu yra H arba C1-C5 žemesnysis alkilas; arba jų šarminių metalų druskos;
(IX) feniloksazoliloksazolo dariniai, turintys struktūrą:
Y yra CH3, Ph arba OH, su išlyga, egzistuoja keto-enolinės tautomerijos formose kad kai Y yra OH, junginys
R1 yra Ph arba Th;
R2 yra CH2R3;
R3yraCO2R4;
R4 yra H arba C1-C5 žemesnysis alkilas;
R5 yra H arba CH3; R6 yra OHCHN arba H2N; o R7 yra H arba OH;
arba jų farmaciškai priimtinos druskos;
(X) 2-(4,5-diaril)-2-oksazolilo pakaitą turinčios fenoksialkaninės rūgštys ir esteriai, turintys struktūrą:
XA
XB Ph\y^N
Jį '>-S-(CH2)nCO2R PlA° (kuriose n yra 7-9, o R yra vandenilis arba žemesnysis alkilas; arba kai R yra vandenilis, jų šarminių metalų druskos), xc kurioje
Ri yra fenilas arba tienilas;
R2 yra vandenilis, žemesnysis alkilas arba kartu su CO2 yra tetrazol-1ilas;
X yra dvivalentė jungianti grupė, pasirinkta iš grupės, susidedančios iš CH2CH2, CH=CH ir CH20;
Y yra dvivalentė jungianti grupė, prijungta prie fenilo 3- arba 4padėties, pasirinkta iš grupės, susidedančios iš OCH2, CH2CH2 ir CH=CH, arba, kai R2 yra vandenilis, jo šarminio metalo druska;
(XI) pakeisti 4,5-diarilheterociklai, turintys formulę:
XI kurioje kiekviena Ar grupė yra ta pati arba skirtinga ir yra galintis turėti pakaitų fenilas arba galintis turėti pakaitų heteroarilas;
X yra azotas arba CR1;
Y yra azotas, N(CH2)nA arba C(CH2)nA;
Z yra azotas, deguonis arba N(CH2)nA, o punktyrinė linija reiškia, kad gali būti dvigubasis ryšys, susidarant pilnai nesočiam heterocikliniam žiedui;
R1 yra vandenilis, C1-4 alkilas, galintis turėti pakaitų fenilas arba galintis turėti pakaitų heteroarilas;
n yra nuo 4 iki 12; ir
A yra CO2H arba grupė, kurią galima hidrolizuoti į CO2H, 5-tetrazolilas, SO3H, P(O)(OR)2i P(O)(OH)2 arba P(O)(R)(OR), kur R yra vandenilis arba Cm alkilas, arba jų farmaciškai priimtinos druskos;
(XII) junginiai, turintys struktūrą:
XII RM, i3 įl Rx-c-cooh r,An h »
kurioje
X yra O arba S,
Ri yra H, fenilas arba fenilas, kaip pakaitus turintis F, Cl, Br arba alkoksigrupę,
R2 yra H, alkilas, fenilas arba fenilas, kaip pakaitus turintis F, Cl, Br arba alkoksigrupę, ir
R3 yra H arba alkilas;
(XIII) 2-benziloksipirimidino dariniai, turintys tokią struktūrą:
XIII
R1 kurioje
R1 ir R2, nepriklausomai vienas nuo kito, yra H, halogenas, hidroksilas, C1-C4 alkilas, C1-C4 halogenalkilas, C3-C5 alkenilas, C3-C5 alkinilas, C1-C4 alkoksigrupė, C1-C4 halogenalkoksigrupė, C3-C5 alkeniloksigrupė, C3-C5 alkiniloksigrupė, C1-C4 alkiltiogrupė arba fenilas, su išlyga, kad bent vienas iš R1 ir R2 turi būti hidroksilas;
n yra sveikas skaičius nuo 0 iki 5; ir kiekvienas iš X, kurie gali būti vienodi arba skirtingi, jei n yra didesnis už 1, yra halogenas, C1-C4 alkilas, C1-C4 halogenalkilas, C1-C4 alkoksigrupė, C1-C4 alkiltiogrupė, C7-C9 aralkiloksigrupė, fenilas, hidroksimetilas, hidroksikarbonilas, C1-C4 alkoksikarbonilas arba nitrogrupė.
(XIV) dihidro(alkiltio)(naftilmetil)oksopirimidinai, kurie turi struktūras:
XIVA
3a R = antr.-butilas 3b R = ciklopentilas 3c R = cikloheksilas
XIVB
7 X=S
XIVC
XIVD
XIVE
R1 = antr.-butilas, ciklopentilas, cikloheksilas;
R2 = H, CH3, įskaitant aukščiau parodytus tautomerus;
(XVI) α-pakeisti pirimidin-tioalkilo ir alkilo eteriai, turintys struktūrą: XVI kurioje m yra 0 arba 1;
R1 yra pasirinktas iš -CO2R53, -CONR54R55, R20 R21 kur s yra 0 arba 1, o R2o, R21, R22, R23, R24 ir R25 yra vienodi aba skirtingi ir yra pasirinkti iš -H, Ci-C6 alkilo, Ci-C6 alkenilo, Ci-Ce alkoksigrupės, C1-C6 alkiltiogrupės, C3-C8 cikloalkilo, -CF3, -NO2, -halogeno, -OH, -CN, fenilo, feniltiogrupės, -stirilo, -CO2(R3i), -CON(R3i)(R32), -CO(R3i),
-(CH2)n-N(R31)(R32). -C(OH)(R3i)(R33), -(CH2)nN(R3i)(CO(R33)),
-(CH2)nN(R3i)(SO2(R33)), arba kur R20 ir R21, arba R21 ir R22, arba R22 ir R23 paimti kartu sudaro penkianarį arba šešianarį sotų arba nesotų žiedą turintį 0 arba 1 deguonį, azotą arba sierą ir nesočiajame žiede gali būti 1, 2 arba 3 pakaitai, tokie kaip C1-C6 alkilas, C1-C6 alkoksigrupė, -OH, -CH2OH, -(CH2)nN(R3i)(R32), C3-Ce cikloalkilas, -CF3, halogenas, CO2(R3i), -CON(R3i)(R32), -CO(R3i), -(CH2)nN(R31)(CO(R33)), -(CH2)nN(R3i)(SO2(R33)), -CN, -CH2CF3 arba -CH(CF3)2, arba fenilas, o sočiajame žiede gali būti 1, 2 arba 3 pakaitai, tokie kaip C1-C6 alkilas, C1-C6 alkoksigrupė, -OH, -CH2OH arba -(CH2)nN(R3i)(R32), arba viena okso grupė (=0);
kur n yra 0-3, o R3i, R32 ir R33 yra vienodi arba skirtingi ir yra pasirinkti iš
-H,
C1-C6 alkilo, fenilo, kuriame gali būti 1, 2 arba 3 pakaitai, tokie kaip halogenas, C1C6 alkilas, Ci-C6 alkoksigrupė, -CF3, -OH arba -CN, arba kur R31 ir R32, paimti kartu su prijungtu azotu, sudaro žiedą pasirinktą iš —pirolidinilo, -piperidinilo, -4-morfolinilo, -4-tiomorfolinilo, -4piperazinilo, -4-(1 -Ci-C6alkil)piperazinilo, arba narį, pasirinktą iš:
1-cikloheksenilo, 2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 5-pirimidinilo, 2imidazolilo, 4-imidazolilo, 2-benzotiazolilo, 2-benzoksazolilo, 2benzimidazolilo, 2-oksazolilo, 4-oksazolilo, 2-tiazolilo, 3-izoksazolilo, 5izoksazolilo, 5-metil-3-izoksazolilo, 5-fenil-3-izoksazolilo, 4-tiazolilo, 3-metil-2pirazinilo, 5-metil-2-pirazinilo, 6-metil-2-pirazinilo, 5-chlor-2-tienilo, 3-furilo, benzofuran-2-ilo, benzotien-2-ilo, 2H-1-benzopiran-3-ilo, 2,3dihidrobenzopiran-5-ilo, 1-metilimidazol-2-ilo, chinoksalin-2-ilo, piperon-5-ilo, 4,7-dichlorbenzoksazol-2-ilo, 4,6-dimetilpirimidin-2-ilo, 4-metilpirimidin-2-ilo, 2,4-dimetilpirimidin-6-ilo, 2-metilpirimidin-4-ilo, 4-metilpirimidin-6-ilo, 6chlorpiperon-5-ilo, 5-chlorimidazol[1,2-a]piridin-2-ilo, 1-H-inden-3-ilo, 1-H-2metil-inden-2-ilo, 3,4-dihidronaft-1 -ilo, S-4-izopropenilcikloheksen-1-ilo arba 4dihidronaft-2-ilo;
kur R53 yra pasirinktas iš -H, C1-C6 alkilo, C3-C6 cikloalkilo, fenilo (kuriame gali būti 1, 2 arba 3 pakaitai, tokie kaip halogenas, C1-C6 alkilas, C1C6 alkoksigrupė, -CF3, -OH, CN) arba penkianario, arba šešianario nesotaus žiedo, turinčio 0 arba 1 deguonį, azotą arba sierą kur nesotus žiedas gali turėti pakaitų, tokių kaip -H, Ci-Ce alkilas, C1-C6 alkoksigrupė, -OH, -CH2OH arba -(CH2)n-N(R3i)(R32);
kur R54 ir R55, vienodi arba skirtingi, yra pasirinkti iš iš -H, C1-C6 alkilo, alilo arba fenilo (kuriame gali būti 1, 2 arba 3 pakaitai, tokie kaip halogenas, C1-C6 alkilas, C1-C6 alkoksigrupė arba -CF3), arba paimti kartu su prijungtu azotu sudaro žiedą pasirinktą iš -pirolidinilo, -piperidinilo, -4-morfolinilo, -4tiomorfolinilo, -4-piperazinilo, -4-(1-Ci-C6alkil)piperazinilo;
R41 ir R42, vienodi arba skirtingi, yra pasirinkti iš -H ir CrC4 alkilo;
R12 yra pasirinktas iš -H, C1-C6 alkilo, C3-C6 cikloalkilo, -CN, -C(O)NH2,
-C(O)N(Ci-C6alkilas)(Ci-C6alkilas), -CO2H, -CO2(CrCealkilas), -CH2OH, -CH2NH2 arba -CF3;
R13 yra pasirinktas iš -H, C1-C6 alkilo arba —CF3;
Y yra pasirinktas iš -S-, -S(O)-, -S(O)2- arba -O-;
R4 yra -OH;
Rs yra pasirinktas iš -H, -C2H4OH, -C2H4-O-TBDMS, halogeno, C3-C6 cikloalkilo, C1-C3 alkoksigrupės, -CH2CH2CI arba C1-C4 alkilo, su išlyga, kad Rs nėra izobutilas;
arba, kai R6 yra hidroksilas, R4 ir R5 paimti kartu sudaro penkianarį arba šešianarį sotų arba nesotų žiedą kuris kartu su pirimidino žiedu sudaro grupę, susidedančią iš 7H-pirolo[2,3-d]pirimidino, 5,6-dihidro-7H-pirolo[2,3djpirimidino, furo[2,3-d]pirimidino, 5,6-dihidro-furo[2,3-d]pirimidino, tieno[2,3djpirimidino, 5,6-dihidro-tieno[2,3-d]pirimidino, 1 H-pirazolo[3,4-d]pirimidino, 1H-purino, pirimido[4,5-d]pirimidino, pteridino, pirido[2,3-d]pirimidino arba chinazolino, kur nesočiajame žiede gali būti 1, 2 arba 3 pakaitai, tokie kaip C1C6 alkilas, C1-C6 alkoksigrupė, -OH, -CH2OH arba -(CH2)n-N(R3i)(R32), C3-Ce cikloalkilas, -CF3, halogenas, -CO2(R3i), -CON(R3i)(R32), -CO(R3i), -(CH2)nN(R3i)(CO(R33)), -(CH2)nN(R3i)(SO2(R33)), o sočiajame žiede gali būti 1, 2 arba 3 pakaitai, tokie kaip Ci-C6 alkilas, Ci-C6 alkoksigrupė, -OH,
-CH2OH arba -(CH2)n-N(R3i)(R32), arba viena okso grupė (=0); ir
Re yra pasirinktas iš-H, -OH, halogeno, -CN, -CF3, -CO2(R6i),
-C(0)R6i arba -C(O)N(Rei)(R62), kur R61 ir R62 yra vienodi arba skirtingi ir yra pasirinkti iš
-H,
C1-C6 alkilo, fenilo, kuriame gali būti 1, 2 arba 3 pakaitai, tokie kaip halogenas, C1C6 alkilas, Ci-C6 alkoksigrupė, -CF3, -OH arba -CN, arba kur R61 ir R62, paimti kartu su prijungtu azotu, sudaro žiedą pasirinktą iš -pirolidinilo, -piperidinilo, -4-morfolinilo, -4-tiomorfolinilo, -4piperazinilo arba -4-(Ci-Cealkil)piperazinilo;
jų farmaciškai priimtinos druskos, hidratai, N-oksidai ir solvatai;
(XVII) junginiai, turintys tokias struktūras:
XVIIB kuriose Ri ir R2 yra H, alkilas, arilas arba arilalkilas, kur alkile gali būti pakaitų, tokių kaip haiogenas, CF3, CH3O, CH3S, NO2, arba Rf ir R2 kartu su anglies atomais, prie kurių jie yra prijungti, gali sudaryti metilendioksigrupę, arba
Ri ir R2 gali sudaryti C3-C7 nearomatinį žiedą arba heterociklą kuris gali būti piridinas, pirazinas, pirimidinas, piridazinas, indolas arba pirazolas, arba deguonį turintis heterociklas, kuris gali būti piranas arba furanas, arba sierą turintis heterociklas, kuris gali būti tiopiranas arba tiofenas; šiuose heterocikluose, kaip pakaitai, gali būti haiogenas arba alkilas,
R3 ir R4 yra H, alkilas, haiogenas, CF3, CH3O, CH3S arba NO2, arba R3 ir R4 su anglies atomais, prie kurių jie yra prijungti, gali sudaryti metilendioksigrupę,
Rs yra H, o
Z yra heterociklas, kuris gali būti piridinas, tiazolas, benzotiazolas, benzimidazolas arba chinolinas, ir Z grupėje gali būti pakaitų, tokių kaip haiogenas arba alkilas.
15. Inhibitorius pagal 1 punktą besiskiriantis tuo, kad aP2 inhibitorius turi struktūrą:
O
16. Farmacinis derinys, besiskiriantis tuo, kad jį sudaro aP2 inhibitorius ir kito tipo priešaterosklerozinis agentas.
17. Derinys pagal 16 punktą besiskiriantis tuo, kad kitas priešaterosklerozinis agentas yra MTP inhibitorius, HMG CoA reduktazės inhibitorius, skvaleno sintetazės inhibitorius, fibrino rūgšties darinys, kitas cholesterolio kiekį mažinantis agentas, lipoksigenazės inhibitorius, ACAT inhibitorius arba PPAR α/γ dvigubasis agonistas.
18. Derinys pagal 16 punktą besiskiriantis tuo, kad priešaterosklerozinis agentas yra pravastatinas, lovastastinas, simvastatinas, atorvastatinas, cerivastatinas arba fluvastatinas.
19. Derinys pagal 16 punktą besiskiriantis tuo, kad aP2 inhibitoriaus ir priešaterosklerozinio agento masių santykis yra nuo 0,01 iki 100:1.
20. Farmacinis derinys pagal 16 punktą skirtas panaudoti aterosklerozės gydymui.
LT2001023A 1998-09-17 2001-03-16 Ap2 inhibitorius ir derinys, skirti panaudoti aterosklerozės gydymui LT4870B (lt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10067798P 1998-09-17 1998-09-17

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LT2001023A LT2001023A (lt) 2001-08-27
LT4870B true LT4870B (lt) 2001-12-27

Family

ID=22280975

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LT2001023A LT4870B (lt) 1998-09-17 2001-03-16 Ap2 inhibitorius ir derinys, skirti panaudoti aterosklerozės gydymui
LT2001022A LT4871B (lt) 1998-09-17 2001-03-16 Ap2 inhibitorius ir derinys, skirti panaudoti diabeto gydymui

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LT2001022A LT4871B (lt) 1998-09-17 2001-03-16 Ap2 inhibitorius ir derinys, skirti panaudoti diabeto gydymui

Country Status (30)

Country Link
US (1) US20020035064A1 (lt)
EP (2) EP1121129B1 (lt)
JP (2) JP2002524518A (lt)
KR (2) KR20010075150A (lt)
CN (2) CN1319012A (lt)
AT (1) ATE406898T1 (lt)
AU (2) AU754488B2 (lt)
BG (2) BG105431A (lt)
BR (2) BR9913831A (lt)
CA (2) CA2344300A1 (lt)
CO (2) CO5130026A1 (lt)
CZ (2) CZ2001964A3 (lt)
DE (1) DE69939481D1 (lt)
EE (2) EE04356B1 (lt)
ES (1) ES2311306T3 (lt)
GE (2) GEP20033044B (lt)
HU (2) HUP0104108A2 (lt)
ID (2) ID28450A (lt)
IL (2) IL141785A0 (lt)
LT (2) LT4870B (lt)
LV (2) LV12687B (lt)
NO (2) NO20011351L (lt)
NZ (2) NZ510207A (lt)
PE (2) PE20001047A1 (lt)
PL (2) PL346661A1 (lt)
SK (1) SK3202001A3 (lt)
TR (2) TR200100773T2 (lt)
UY (2) UY25714A1 (lt)
WO (2) WO2000015229A1 (lt)
ZA (2) ZA200207433B (lt)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1047423B1 (en) * 1997-11-19 2006-05-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Novel apoptosis inhibitors
CA2361335A1 (en) * 1999-02-12 2000-08-17 President And Fellows Of Harvard College Inhibiting formation of atherosclerotic lesions
AU2005201289B2 (en) * 1999-02-12 2008-04-17 President And Fellows Of Harvard College Inhibiting formation of atherosclerotic lesions
US6548529B1 (en) * 1999-04-05 2003-04-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic containing biphenyl aP2 inhibitors and method
US6586438B2 (en) 1999-11-03 2003-07-01 Bristol-Myers Squibb Co. Antidiabetic formulation and method
JP2004501066A (ja) 2000-01-28 2004-01-15 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー 脂肪酸結合タンパク質のテトラヒドロピリミドンインヒビターおよび方法
HUP0500543A2 (hu) * 2000-11-20 2005-09-28 Bristol-Myers Squibb Company Piridonszármazékok mint aP2 inhibitorok és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
US20040143015A1 (en) * 2001-03-12 2004-07-22 Villhauer Edwin Bernard Combination of organic compounds
EP1414461A4 (en) 2001-07-13 2005-10-26 Bristol Myers Squibb Co PYRAZINONE INHIBITORS OF FATTY ACID BINDING PROTEIN AND METHOD
AU2002322585A1 (en) * 2001-07-20 2003-03-03 Adipogenix, Inc. Fat accumulation-modulating compounds
EP1443919A4 (en) 2001-11-16 2006-03-22 Bristol Myers Squibb Co DOUBLE INHIBITORS OF THE FATTY ACID BINDING PROTEIN OF THE ADIPOCYTES AND THE FATTY ACID BINDING PROTEIN OF KERATINOCYTES
ATE490244T1 (de) 2003-01-27 2010-12-15 Merck Sharp & Dohme Substituierte pyrazole, zusammensetzungen,die solche verbindungen enthalten, und anwendungsverfahren
WO2004084890A1 (en) * 2003-03-26 2004-10-07 Crc For Asthma Limited Therapeutic and prophylactic compositions and uses therefor
WO2004096977A2 (en) * 2003-04-30 2004-11-11 Pfizer Products Inc. Crystal structure of homo sapiens adipocyte lipid binding protein and uses thereof
JP5697296B2 (ja) 2004-03-05 2015-04-08 ザ トラスティーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ ペンシルバニア 高脂血症および高コレステロール血症に関連する障害または疾患を、副作用を最小限にしつつ処置するための方法
DE602005006806D1 (de) 2004-06-04 2008-06-26 Merck & Co Inc Pyrazolderivate, zusammensetzungen, die solche verbindungen enthalten, und anwendungsverfahren
MX2007009888A (es) 2005-02-17 2007-10-16 Synta Pharmaceuticals Corp Compuestos para el tratamiento de trastornos proliferativos.
US7709658B2 (en) 2005-07-26 2010-05-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for synthesizing a substituted pyrazole
EP1951224A2 (en) * 2005-10-18 2008-08-06 Aegerion Pharmaceuticals Methods for treating disorders associated with hyperlipidemia in a mammal
WO2007143164A1 (en) * 2006-06-02 2007-12-13 San Diego State University Research Foundation Compositions and methods for ameliorating hyperlipidemia
US20080161279A1 (en) * 2006-12-21 2008-07-03 Wisler Gerald L Methods of Treating Obesity
WO2010056631A1 (en) * 2008-11-12 2010-05-20 Schering Corporation Inhibitors of fatty acid binding protein (fabp)
CN107149679B (zh) * 2009-03-05 2021-03-02 哈佛学院董事会 分泌的aP2及其抑制方法
JP6514282B2 (ja) * 2014-03-24 2019-05-15 花王株式会社 Ｇｉｐ上昇抑制剤の評価又は選択方法
JP6223376B2 (ja) * 2014-03-24 2017-11-01 花王株式会社 Ｇｉｐ上昇抑制剤の評価又は選択方法
WO2016176656A2 (en) 2015-04-30 2016-11-03 President And Fellows Of Harvard College Anti-ap2 antibodies and antigen binding agents to treat metabolic disorders
CA3026521A1 (en) * 2016-06-27 2018-01-04 President And Fellows Of Harvard College Compounds useful to treat metabolic disorders
CA3066733A1 (en) 2017-06-09 2018-12-13 President And Fellows Of Harvard College Method to identify compounds useful to treat dysregulated lipogenesis, diabetes, and related disorders

Citations (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2156486A1 (en) 1971-10-22 1973-06-01 Roussel Uclaf Oxazolyl oxy or thio acetic acids - analgesics antipyretics and anti-inflammatories
US3983140A (en) 1974-06-07 1976-09-28 Sankyo Company Limited Physiologically active substances
US4231938A (en) 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
EP0142146A2 (en) 1983-11-14 1985-05-22 Merck & Co. Inc. Oxo-analogs of mevinolin-like antihypercholesterolemic agents
GB2205837A (en) 1987-05-22 1988-12-21 Squibb & Sons Inc Phosphorus-containing HMG-CoA reductase inhibitors
FR2647676A1 (fr) 1989-06-05 1990-12-07 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives de pyridazinone, leurs procedes de preparation, medicaments les contenant, utiles notamment comme inhibiteurs de l'aldose reductase
WO1992004334A1 (en) 1990-09-11 1992-03-19 Smith Kline & French Laboratories Limited Compounds
US5187188A (en) 1992-04-03 1993-02-16 Bristol-Myers Squibb Company Oxazole carboxylic acid derivatives
US5218124A (en) 1989-10-27 1993-06-08 American Home Products Corporation Substituted benzoylbenzene-, biphenyl- and 2-oxazole-alkanoic acid derivatives as inhibitors of pla2 and lipoxygenase
US5348969A (en) 1992-04-03 1994-09-20 Bristol-Myers Squibb Company Diphenyloxazolyl-oxazoles as platelet aggregation inhibitors
US5362879A (en) 1993-04-15 1994-11-08 Bristol-Myers Squibb Company 4-5-diphenyloxazole derivatives as inhibitors of blood platelet aggregation
US5380854A (en) 1992-04-03 1995-01-10 Bristol-Myers Squibb Company Diphenyl-heterocyclic-oxazole as platelet aggregation inhibitors
WO1995017393A1 (en) 1993-12-20 1995-06-29 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 4,5-diaryloxazole derivatives
WO1996035678A1 (en) 1995-05-08 1996-11-14 Pharmacia & Upjohn Company Alpha-substituted pyrimidine-thioalkyl and alkylether compounds as inhibitors of viral reverse transcriptase
WO1996038144A1 (en) 1995-05-31 1996-12-05 Warner-Lambert Company Isothiazolones
US5599770A (en) 1994-07-15 1997-02-04 Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Herbicidal composition containing 2-benzyloxypyrimidine derivatives, processes for producing the derivatives and 2-benzyloxypyrimidine derivatives
WO1997012615A1 (en) 1995-10-05 1997-04-10 Warner-Lambert Company Benzimidazole derivatives as 15-lo inhibitors
US5712279A (en) 1995-02-21 1998-01-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5760246A (en) 1996-12-17 1998-06-02 Biller; Scott A. Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2129012A1 (de) 1971-06-11 1973-01-04 Merck Patent Gmbh Azol-derivate
GB1507032A (en) 1974-08-06 1978-04-12 Serono Lab 2-thiol-4,5-diphenyloxazole s-derivatives
NO154918C (no) 1977-08-27 1987-01-14 Bayer Ag Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin.
JPS6051189A (ja) 1983-08-30 1985-03-22 Sankyo Co Ltd チアゾリジン誘導体およびその製造法
DE3543999A1 (de) 1985-12-13 1987-06-19 Bayer Ag Hochreine acarbose
PT95690A (pt) * 1989-10-27 1991-09-13 American Home Prod Processo para a preparacao de derivados substituidos de acidos benzoilbenzo-, bifenil- e 2-oxazol-alcanoicos, uteis como inibidores de pla2 e da lipoxigenase
US5262540A (en) * 1989-12-20 1993-11-16 Bristol-Myers Squibb Company [2(4,5-diaryl-2 oxazoyl substituted phenoxy alkanoic acid and esters
FR2663331B1 (fr) 1990-06-14 1994-05-06 Bellon Laboratoires Nouveaux derives de l'oxazole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5594016A (en) 1992-12-28 1997-01-14 Mitsubishi Chemical Corporation Naphthalene derivatives
US5346701A (en) 1993-02-22 1994-09-13 Theratech, Inc. Transmucosal delivery of macromolecular drugs
DE4340781C3 (de) 1993-11-30 2000-01-27 Novartis Ag Cyclosporin enthaltende flüssige Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO1996004261A1 (en) 1994-07-29 1996-02-15 Smithkline Beecham Plc Benzoxazoles and pryridine derivatives useful in the treatment of the type ii diabetes
US5612359A (en) * 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
JP3144624B2 (ja) 1995-06-02 2001-03-12 杏林製薬株式会社 Ｎ−ベンジルジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体及びその製造法
GB9600231D0 (en) 1996-01-05 1996-03-06 Foster Wheeler Petrol Dev Ltd Spacing bouy for flexible risers
AUPO134596A0 (en) 1996-08-01 1996-08-22 Jal Pastoral Co. Pty Ltd Demountable article carrier for motor vehicles

Patent Citations (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2156486A1 (en) 1971-10-22 1973-06-01 Roussel Uclaf Oxazolyl oxy or thio acetic acids - analgesics antipyretics and anti-inflammatories
US3983140A (en) 1974-06-07 1976-09-28 Sankyo Company Limited Physiologically active substances
US4231938A (en) 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
EP0142146A2 (en) 1983-11-14 1985-05-22 Merck & Co. Inc. Oxo-analogs of mevinolin-like antihypercholesterolemic agents
GB2205837A (en) 1987-05-22 1988-12-21 Squibb & Sons Inc Phosphorus-containing HMG-CoA reductase inhibitors
FR2647676A1 (fr) 1989-06-05 1990-12-07 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives de pyridazinone, leurs procedes de preparation, medicaments les contenant, utiles notamment comme inhibiteurs de l'aldose reductase
US5218124A (en) 1989-10-27 1993-06-08 American Home Products Corporation Substituted benzoylbenzene-, biphenyl- and 2-oxazole-alkanoic acid derivatives as inhibitors of pla2 and lipoxygenase
WO1992004334A1 (en) 1990-09-11 1992-03-19 Smith Kline & French Laboratories Limited Compounds
US5380854A (en) 1992-04-03 1995-01-10 Bristol-Myers Squibb Company Diphenyl-heterocyclic-oxazole as platelet aggregation inhibitors
US5187188A (en) 1992-04-03 1993-02-16 Bristol-Myers Squibb Company Oxazole carboxylic acid derivatives
US5348969A (en) 1992-04-03 1994-09-20 Bristol-Myers Squibb Company Diphenyloxazolyl-oxazoles as platelet aggregation inhibitors
US5362879A (en) 1993-04-15 1994-11-08 Bristol-Myers Squibb Company 4-5-diphenyloxazole derivatives as inhibitors of blood platelet aggregation
US5739135A (en) 1993-09-03 1998-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
WO1995017393A1 (en) 1993-12-20 1995-06-29 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 4,5-diaryloxazole derivatives
US5599770A (en) 1994-07-15 1997-02-04 Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Herbicidal composition containing 2-benzyloxypyrimidine derivatives, processes for producing the derivatives and 2-benzyloxypyrimidine derivatives
US5712279A (en) 1995-02-21 1998-01-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
WO1996035678A1 (en) 1995-05-08 1996-11-14 Pharmacia & Upjohn Company Alpha-substituted pyrimidine-thioalkyl and alkylether compounds as inhibitors of viral reverse transcriptase
WO1996038144A1 (en) 1995-05-31 1996-12-05 Warner-Lambert Company Isothiazolones
WO1997012615A1 (en) 1995-10-05 1997-04-10 Warner-Lambert Company Benzimidazole derivatives as 15-lo inhibitors
WO1997012613A1 (en) 1995-10-05 1997-04-10 Warner-Lambert Company Method for treating and preventing inflammation and atherosclerosis
US5760246A (en) 1996-12-17 1998-06-02 Biller; Scott A. Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
C. SMITH ET AL.: "RP 73163: a biovailable alkylsulfinil-diphenylimidazole ACAT inhibitor", BIORG. MED. CHEM. LETT., 1996, pages 47 - 50
G. S. HOTAMISLIGIL ET AL.: "Uncoupling of Obesity from Insulin Rrsistance through a Targeted Mutation in aP2, the Adipocyte Fatty Acid Binding Protein", SCIENCE, 1996, pages 1377 - 1379
GHISELLI, GIANCARLO: "The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB100-containing lipoprotein", CARDIOVASC. DRUG REV., 1998, pages 16 - 30
MURAKAMI ET AL.: "A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferator - Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zuker Fatty Rats", DIABETES, 1998, pages 1841 - 1847
NICOLOSI ET AL.: "The ACAT inhibitor, Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters", ATHEROSCLEROSIS, 1988, pages 77 - 85
SLISKOVIC ET AL.: "ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents", CURR. MED. CHEM., 1994, pages 204 - 225

Also Published As

Publication number Publication date
TR200100773T2 (tr) 2001-07-23
EE200100154A (et) 2002-12-16
ID27833A (id) 2001-04-26
EP1121129A1 (en) 2001-08-08
LV12687A (en) 2001-07-20
EP1121129A4 (en) 2002-10-16
EP1113801A4 (en) 2002-10-02
AU755563B2 (en) 2002-12-12
CA2344309A1 (en) 2000-03-23
AU6387799A (en) 2000-04-03
ID28450A (id) 2001-05-24
ES2311306T3 (es) 2009-02-01
CO5130025A1 (es) 2002-02-27
IL141785A0 (en) 2002-03-10
US20020035064A1 (en) 2002-03-21
CN1319012A (zh) 2001-10-24
UY25713A1 (es) 2001-08-27
BG105432A (en) 2001-12-29
UY25714A1 (es) 2001-08-27
GEP20033045B (en) 2003-08-25
NO20011351L (no) 2001-05-11
LT2001022A (lt) 2001-08-27
SK3202001A3 (en) 2002-04-04
BG105431A (en) 2001-12-29
NO20011352L (no) 2001-05-11
CZ2001964A3 (cs) 2002-01-16
LT2001023A (lt) 2001-08-27
GEP20033044B (en) 2003-08-25
PL346660A1 (en) 2002-02-25
ATE406898T1 (de) 2008-09-15
JP2002524517A (ja) 2002-08-06
KR20010079842A (ko) 2001-08-22
LT4871B (lt) 2001-12-27
LV12686B (lv) 2001-10-20
CZ2001965A3 (cs) 2002-02-13
NO20011351D0 (no) 2001-03-16
EP1121129B1 (en) 2008-09-03
PE20001047A1 (es) 2000-12-24
NZ510207A (en) 2003-08-29
EP1113801A1 (en) 2001-07-11
HUP0104240A2 (hu) 2002-03-28
EE200100155A (et) 2002-08-15
EE04356B1 (et) 2004-10-15
IL141786A0 (en) 2002-03-10
NO20011352D0 (no) 2001-03-16
TR200100774T2 (tr) 2001-12-21
NZ510209A (en) 2003-07-25
CN1317970A (zh) 2001-10-17
PE20001056A1 (es) 2000-12-24
BR9913831A (pt) 2001-05-29
ZA200207433B (en) 2003-10-27
CA2344300A1 (en) 2000-03-23
AU754488B2 (en) 2002-11-14
JP2002524518A (ja) 2002-08-06
KR20010075150A (ko) 2001-08-09
PL346661A1 (en) 2002-02-25
CO5130026A1 (es) 2002-02-27
HUP0104108A2 (hu) 2002-03-28
LV12687B (lv) 2001-10-20
LV12686A (en) 2001-07-20
BR9913833A (pt) 2001-05-29
ZA200207430B (en) 2003-09-16
WO2000015230A1 (en) 2000-03-23
WO2000015229A1 (en) 2000-03-23
DE69939481D1 (de) 2008-10-16
AU6143799A (en) 2000-04-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
LT4870B (lt) Ap2 inhibitorius ir derinys, skirti panaudoti aterosklerozės gydymui
US20090076033A1 (en) Method for treating atherosclerosis employing an aP2 inhibitor and combination
DE60034945T2 (de) Heterocyclen enthaltende biphenyl-ap2-inhibitoren und ein verfahren
US20100076013A1 (en) Methods of Treatment
LT3137B (en) New pharmacologically active catechol derivatives
US7390824B1 (en) Method for treating diabetes employing an aP2 inhibitor and combination
MXPA01002411A (en) METHOD FOR TREATING ATHEROSCLEROSIS EMPLOYING AN aP2 INHIBITOR AND COMBINATION
US20040102524A1 (en) Method of treatment
KR20050044853A (ko) 카르복실산 유도체 화합물 및 이 화합물을 유효성분으로서함유하는 약제
MXPA01002414A (en) METHOD FOR TREATING DIABETES EMPLOYING AN aP2 INHIBITOR AND COMBINATION
RU2096407C1 (ru) Производные катехола и способ их получения
BG61646B1 (bg) фармакологично активни катехинови съединения, метод за получаването им и тяхното използване

Legal Events

Date Code Title Description
MM9A Lapsed patents

Effective date: 20040913