KR20010108457A - 헤테로사이클릭을 포함하는 바이페닐 ａＰ2 억제제 및 방법 - Google Patents

헤테로사이클릭을 포함하는 바이페닐 ａＰ2 억제제 및 방법 Download PDF

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KR20010108457A
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제프리 에이. 로블
리차드 비. 술스키
데이빗 알. 매그닌
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스티븐 비. 데이비스
브리스톨-마이어스스퀴브컴파니
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Abstract

하기 화학식의 aP2 억제 화합물을 제공한다.
(여기서, R1, R2, R3, R4, X-Z 및는 본 명세서에서 정의된 것과 같다)
상기 aP2 억제제를 사용하여 또는 상기 aP2 억제제와 메트포르민, 글리부리드, 트로글리타존 및(또는) 인슐린과 같은 다른 항당뇨병제를 함께 사용하여 당뇨병 및 관련 질병, 특히 유형 Ⅱ 당뇨병을 치료하기 위한 방법을 제공한다.

Description

헤테로사이클릭을 포함하는 바이페닐 ａＰ2 억제제 및 방법 {Heterocyclic Containing Biphenyl aP2 Inhibitors and Method}
지방산 결합 단백질(FABPs)은 물질 대사의 중요한 연료이자 세포 조절자인 올레산과 같은 지방산에 결합하는 작은 세포질 단백질이다. 지방 조직에서의 지방산 물질 대사의 조절 곤란은 인슐린 내성, 및 비만으로부터 인슐린 비의존성 진성당뇨병(NIDDM 또는 유형 Ⅱ 당뇨병)으로의 전이의 두드러진 특징이다.
aP2 (adipocyte fatty binding protein)(지방 세포 내에 많은 14.6 KDa 사이토솔 단백질(cytosolic protein), 동종 세포내 지방산 결합 단백질(FABPs) 패밀리의 일종)는 지방 세포에서의 지방산 교환의 조절에 관련되어 있고, 지방 조직에서의 지방산 플럭스(flux)를 중재한다. 문헌["Uncoupling of obesity fromInsulin Resistance Through a Targeted Mutation in aP2, the Adipocyte Fatty Acid, Binding Protein", Science, Vol. 274, Nov. 22, 1996, pp. 1377-1379, G.S., Hotamisligil et al]에는 몇 주 동안 고지방 음식을 섭취한 aP2 결핍 쥐는 식이성 비만증이 발병했지만, 비슷한 음식을 섭취한 대조군 쥐와는 달리 인슐린 내성 또는 당뇨병이 발병되지 않았다고 보고되어 있다. 호타미슬리길 등 (Hotamisligil et al)은 "aP2는 비만을 인슐린 내성으로 연결시키는 경로에 중요한 역할을 한다"고 결론내렸다(초록, p 1377).
문헌[DIALOG ALERT DBDR928, January 2, 1997, Pharmaprojects 제 5149 (Knight-Ridder Information)]은 한 주요 제약 회사가 "잠재적인 새로운 항당뇨병 화합물을 찾기 위해 가상 검색 기술(virtual screening technique)을 사용하고 있다"고 개시한다. "제약 회사가 aP2를 사용하여 지방 세포 지방산 결합 단백질에 관련된 단백질을 검색하고 있다"고 보고되었다.
미국 출원 제 60/100,677호(1998.9.17 출원, 대리인 파일 LA24＊)는 aP2 억제제를 사용하여 당뇨병을 치료하는 방법을 개시한다.
본 발명은 aP2 억제제인, 헤테로사이클릭을 포함하는 바이페닐에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 헤테로사이클릭을 포함하는 바이페닐을 단독으로 또는 1종 이상의 항당뇨병제와 함께 사용하여 고혈당증, 과인슐린증, 비만, X 증후군, 당뇨병 합병증, 아테롬성 동맥경화증 및 관련 질환, 및 다른 만성 염증 및 자기 면역/염증 질환 외에 당뇨병, 특히 유형 Ⅱ 당뇨병을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따라, 하기 화학식 Ⅰ의, 헤테로사이클릭을 포함하는 바이페닐 화합물, 제약학적으로 허용 가능한 이들의 염, 이들의 프로드러그(prodrug) 에스테르 및 이들의 모든 입체 이성질체가 제공된다.
(여기서,
R1및 R2는 같거나 다르고, 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아랄킬, 사이클로헤테로알킬 및 사이클로헤테로알킬알킬로부터 선택되고;
R3은 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 알킬카르보닐, 사이클로헤테로알킬, 사이클로헤테로알킬알킬, 사이클로알케닐알킬, 할로알킬, 폴리할로알킬, 시아노, 나이트로, 하이드록시, 아미노, 알카노일, 알킬티오, 알킬술포닐, 알콕시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 알킬카르보닐옥시, 알킬아미노술포닐, 알킬아미노 및 디알킬아미노(이들 모두는 가능한 탄소 원자를 통해 수소, 할로, 알킬, 폴리할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 폴리할로알콕시, 알콕시카르보닐, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로헤테로알킬, 사이클로헤테로알킬알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 나이트로, 시아노, 아미노, 치환된 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 티올, 알킬티오, 알킬카르보닐, 아실, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알키닐아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 알킬카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬술포닐, 아미노술피닐, 아미노술포닐, 알킬술피닐, 술폰아미도 또는 술포닐로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기에 의해 임의로 치환됨)로부터 선택되고;
R4는 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 폴리사이클로알킬, 폴리사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 사이클로헤테로알킬, 사이클로헤테로알킬알킬, 사이클로알케닐알킬, 폴리사이클로알케닐, 폴리사이클로알케닐알킬, 폴리사이클로알키닐, 폴리사이클로알키닐알킬, 할로알킬, 폴리할로알킬, 시아노, 나이트로, 하이드록시, 아미노, 알카노일, 아로일, 알킬티오, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 알킬카르보닐옥시, 알킬아미노술포닐, 아릴아미노술포닐, 알킬아미노 및 디알킬아미노(이들 모두는 가능한 탄소 원자를 통해 수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 폴리할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 폴리할로알콕시, 알콕시카르보닐, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로헤테로알킬, 사이클로헤테로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 아릴사이클로알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 아릴알콕시, 아릴아조, 헤테로아릴옥소, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴옥시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 나이트로, 시아노, 아미노, 치환된 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 티올, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아릴티오알킬, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아실, 아릴아미노카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알키닐아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 아릴술피닐, 아릴술피닐알킬, 아릴술포닐, 알킬술포닐, 아미노술피닐, 아미노술포닐, 아릴술포닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴술피닐, 헤테로아릴티오, 헤테로아릴술포닐, 알킬술피닐, 술폰아미도 또는 술포닐로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기에 의해 임의로 치환됨)로부터 선택되고;
X는 결합이거나, 또는 (CH2)n, O(CH2)n, S(CH2)n, NHCO, CH=CH, 사이클로알킬렌 또는 N(R5)(CH2)n으로부터 선택된 연결기(여기서, n = 0 내지 5이고, R5는 H, 알킬 또는 알카노일임)이고;
Z는 C02H 또는 화학식의 테트라졸 또는 그 호변체이고;
기는 헤테로사이클릭기(헤테로아릴 및 사이클로헤테로알킬기를 포함함), 바람직하게는 고리 내에 5개의 원을 갖고, 바람직하게는 고리 내에 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖고, 또한 알킬, 알케닐, 하이드록시알킬, 케토, 카르복시알킬, 카르복시, 사이클로알킬, 알콕시, 포르밀, 알카노일, 알콕시알킬 또는 알콕시카르복실 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환기를 임의로 갖는 헤테로사이클릭기(헤테로아릴 및 사이클로헤테로알킬기를 포함함)를 나타내고;
단, (1) Z가 C02H이고, X가 O(CH2)n, S(CH2)n또는 N(R5)(CH2)n인 경우에는 n은 0이 아니고,
(2)이인 경우에는, R1및 R2가 모두 아릴 또는 치환된 아릴이고, R3및 R4가 각각 수소일 때에는 X-Z는 O-저급 알킬렌-CO2H 또는 -O-저급 알킬렌-CO2알킬일 수 없음)
또한, 본 발명에 따라, 치료를 요하는 사람 환자에게 화학식 Ⅰ의 화합물(이것은 aP2를 억제함)을 치료적으로 유효량 투여하여 당뇨병, 특히 유형 Ⅱ 당뇨병 및 인슐린 내성, 고혈당증, 고인슐린증, 지방산 또는 글리세롤의 혈중 농도 증가, 비만, 고트리글리세라이드혈증, X 증후군, 당뇨병 합병증, 아테롬성 동맥경화증, 및 다른 만성 염증 및 자기 면역/염증 질환과 같은 관련 질병을 치료하는 방법이 제공된다.
상기한 "만성 염증 및 자기 면역/염증 질환"이라는 용어는 크론병 및 궤양성 대장염과 같은 염증성 장질환, 류머티스 관절염, 만성 폐쇄성 폐질환, 기종(氣腫), 전신성 홍반성(全身性紅斑性) 루푸스 및 다른 질환 상태(대식세포 및 백혈구 과자극 및 세포 조절자의 과도한 방출 또는 조절 이상에 의한 방출에 관계된, 조직 손상, 괴사 및(또는) 감염으로 인해 유도된 불균형 염증(imbalanced inflammation) 을 포함함)를 포함한다.
또한, 본 발명에 따라, 치료를 요하는 사람 환자에게 aP2 억제제를 치료적으로 유효량 투여하여 크론병 및 궤양성 대장염과 같은 염증성 장질환, 류머티스 관절염, 만성 폐쇄성 폐질환, 기종, 전신성 홍반성 루푸스 및 다른 질환 상태(대식세포 및 백혈구 과자극 및 세포 조절자의 과도한 방출 또는 조절 이상에 의한 방출에 관계된 조직 손상, 괴사 및(또는) 감염으로 인해 유도된 불균형 염증(imbalanced inflammation)을 포함함)를 포함하는 만성 염증 및 자기 면역/염증 질환을 치료하는 방법이 제공된다.
화학식 Ⅰ의 화합물 외에, 만성 염증 및 자기 면역/염증 질환을 치료하기 위한 상기의 방법을 수행하기 위한 유용한 다른 aP2 억제제가 미국 출원 제 09/390,275호(1999.9.7 출원, 파일 번호 LA24a)에 개시되어 있다. 이 문헌은 본 명세서에서 참고로 인용한다.
총칭해서 "X 증후군"(물질 대사 증후군이라고도 알려짐)으로 언급되는 상태, 질병 및 질환이 문헌[Johannsson J. Clin. Endocrinol. Metab., 82, 727-34 (1997)]에 자세히 나와 있다.
총칭해서 "당뇨병 합병증"이라 언급되는 상태, 질병 및 질환에는 망막병증, 신경병증, 신장병증 및 알려진 다른 당뇨병 합병증이 포함된다.
또한, 본 발명에 따라, 치료를 요하는 사람 환자에게 화학식 Ⅰ의 화합물과1종, 2종, 3종 또는 그 이상의 다른 유형의 치료제와의 조합을 치료적으로 유효량 투여하여 비만, 고트리글리세라이드혈증, X 증후군, 당뇨병 합병증 및 다른 만성 염증 및 자기 면역/염증 질환 뿐만 아니라 상기 및 하기한 당뇨병 및 관련 질병을 치료하기 위한 방법이 제공된다.
본 명세서에서 사용된 "다른 유형의 치료제"라는 용어는 1종 이상의 항당뇨병제(화학식 Ⅰ의 aP2 억제제를 제외한 것), 1종 이상의 항비만제, 1종 이상의 지질 감소제(항아테롬성 동맥경화증 제제를 포함), 1종 이상의 항고혈압제, 1종 이상의 항혈소판제 및(또는) 1종 이상의 항감염제를 말한다.
본 발명의 상기한 방법에서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 다른 유형의 치료제에 대해 (그 작용 방식에 따라) 약 0.01:1 내지 약 500:1, 바람직하게는 약 0.1:1 내지 약 100:1의 중량비로 사용된다.
기의 예에는 본 명세서에서 정의된 헤테로아릴기 및 사이클로헤테로알킬기가 포함되고(그러나 여기에 한정되는 것은 아님), 바람직하게는 하기의 것들이 포함된다.
(여기서, R8은 H, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 또는 알케닐에서 선택되고,
R9및 R9'은 같거나 다르고, H, 알킬, 알콕시, 알케닐, 포르밀, C02H, CO2(저급 알킬), 하이드록시알킬, 알콕시알킬, CO(알킬), 카르복실알킬, 할로알킬, 알케닐 또는 사이클로알킬에서 선택됨).
R8, R9, 및 R9'기에서 알킬 단독으로서 또는 다른 기의 일부분으로서의 알킬은 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다.
X-Z 부분의 예에는 하기의 것이 포함된다(그러나 여기에 한정되는 것은 아님).
바람직한 화학식 Ⅰ의 화합물은가
이고;
(여기서, R8은 수소, 알킬, 플루오로알킬 또는 알콕시알킬이고, R9는 수소, 알킬, 플루오로알킬, 알콕시 또는 하이드록시알킬임)
R1및 R2가 각각 페닐, 치환된 페닐 또는 사이클로알킬이고;
R3및 R4가 같거나 다르고, 독립적으로 H, 할로, 알킬 또는 알콕시에서 선택되고;
X가 OCH2, NHCH2, CH2또는 CH2CH2이고;
Z가 C02H 또는 테트라졸인 화합물이다.
더 바람직한 화학식 Ⅰ의 화합물은가
이고;
R1및 R2가 각각 페닐이고;
R3및 R4가 각각 H이고;
X가 OCH2, CH2또는 NHCH2이고;
Z가 C02H 또는 테트라졸인 화합물이다.
본 발명의 상세한 설명
화학식 Ⅰ의 본 발명 화합물은 하기한 반응식에서처럼 중간체 Ⅱ로부터 합성할 수 있다. 중간체 Ⅱ의 R1, R2, R3및 R4기는 본 발명 화합물 Ⅰ에서 정의된 것과 같고, 단 A는 X-Z의 전구체이고 이하에서 자세히 설명할 것이다.
(여기서, R10은 저급 알킬 또는 벤질임)
분자 내의 바이페닐 부분은 화학식 Ⅲ의 화합물과 화학식 Ⅳ의 치환된 아릴을 스틸레 또는 스즈끼형 커플링(Stille or Suzuki type coupling)을 통해 반응시켜 화학식 Ⅴ의 화합물을 형성함으로써 제조할 수 있다.
(여기서,
W는 B(OH)2, SnBu3, 또는 ZnBr 또는 ZnCl이고, G는 Cl, Br, I 또는 OTf이거나, 또는 G는 B(OH)2또는 SnBU3이고, W는 Cl, Br, I 또는 OTf이고,
E는 CHO, CN, C02R1O, OH, N(R5)H, N02, SR10, OR10, OSi(R10)3, 또는 바람직하게는 X-Z 또는 이들의 보호된 변형체일 수 있고,
R11은 C02R10, CHO, CN, -NH-N=C(R2)(CH2R1), NH2또는 -CONH-N=CH(R2)이고,
단, W 또는 G가 ZnBr 또는 ZnCl일 때에는 E 또는 R11은 CHO와 같은 반응성기일 수 없음)
아래에 나타낸 화합물 Ⅴ(여기서, Y는임)를 사용하여 문헌에 기술된 표준적인 방법(예를 들면, 하기한 방법)에 의해 화학식 ⅥA 내지 ⅥN의 헤테로사이클을 만들 수 있다.
별법으로, 어떤 경우에는 더 바람직하게는, 앞에서 언급한 이러한 방법들로 화학식 VⅡ의 화합물을 소정의 헤테로사이클로 전환시키고, 이어서 바이페닐 커플링 반응을 거쳐 화학식 Ⅱ의 화합물로 전환시킬 수 있다.
(여기서,
R11a는 CO2R10, CHO, CN, CO2H, NH2또는 NH-NH2이고, G는 Cl, Br, I 또는 OTf이고,
W는 B(OH)2, SnBu3, 또는 ZnBr 또는 ZnCl이고,
E는 CHO, CN, C02R, OH, OR10, OSi(R10)3, N(R5)H, N02, SR10, 또는 바람직하게는 X-Z 또는 이들의 보호된 변형체일 수 있고,
단, W가 ZnBr 또는 ZnCl일 때에는 E는 CHO와 같은 반응성기일 수 없음)
다르게 표시하지 않으면, 본 명세서에서 단독으로 또는 다른 기의 일부분으로 사용된 "저급 알킬", "알킬" 또는 "알크(alk)"라는 용어는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 4,4-디메틸펜틸, 옥틸, 2,2,4-트리메틸-펜틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실 및 이들의 다양한 분지쇄 이성질체 등과 같은 노르말 사슬 상에 1 내지 20개의 탄소, 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소, 더 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소를 포함하는 직쇄 및 분지쇄 탄화수소 둘 다를 포함하고, 뿐만 아니라 이 기들은 할로(예를 들면, F, Br, Cl 또는 I, 또는 CF3), 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아릴(아릴) 또는 디아릴, 아릴알킬, 아릴알킬옥시, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알킬옥시, 아미노, 하이드록시, 하이드록시알킬, 아실, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알콕시, 아릴옥시알킬, 아릴옥시아릴, 알킬아미도, 알카노일아미노, 아릴카르보닐아미노, 나이트로, 시아노, 티올, 할로알킬, 트리할로알킬 및(또는) 알킬티오 및(또는) R3기 또는 R3기의 치환기와 같은 1개 내지 4개의 치환기를 포함한다.
다르게 표시하지 않으면, 본 명세서에서 단독으로 또는 다른 기의 일부분으로 사용된 "사이클로알킬"이라는 용어는 아릴에 대해 기술한 1개 또는 2개의 방향족 고리에 융합될 수 있고, 모노사이클릭알킬, 바이사이클릭알킬 및 트리사이클릭알킬을 포함하여 총 3 내지 20개의 고리 형성 탄소, 바람직하게는 3 내지 10개의 고리 형성 탄소를 함유하는 1개 내지 3개의 고리를 함유하는, 포화된 또는 부분적으로 불포화된(1 또는 2개의 이중 결합을 포함) 사이클릭 탄화수소기를 포함하고, 이것은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로데실, 사이클로도데실 및 사이클로헥세닐,
을 포함하고, 이들 기 중 어느 것도 임의로 할로겐, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 아릴, 아릴옥시, 아릴알킬, 사이클로알킬, 알킬아미도, 알카노일아미노, 옥소, 아실, 아릴카르보닐아미노, 아미노, 나이트로, 시아노, 티올 및(또는) 알킬티오 및(또는) R4기 또는 R4기의 치환기와 같은 1개 내지 4개의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
본 명세서에서 단독으로 또는 다른 기의 일부분으로 사용된 "사이클로알케닐"이라는 용어는 3 내지 12개의 탄소, 바람직하게는 5 내지 10개의탄소 및 1 또는 2개의 이중 결합을 포함하는 사이클릭 탄화수소를 말한다. 사이클로알케닐기의 예에는 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐, 사이클로옥테닐, 사이클로헥사디에닐 및 사이클로헵타디에닐이 포함되고, 이들은 임의로 사이클로알킬에서 언급한대로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "사이클로알킬렌"이라는 용어는 자유 결합(free bond)을 포함하여
와 같은 연결기(linking group)가 되는 "사이클로알킬"기를 말하고, 이들은 임의로 "사이클로알킬"에서 언급한대로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 단독으로 또는 다른 기의 일부분으로 사용된 "알카노일"이라는 용어는 카르보닐기에 연결된 알킬을 말한다.
다르게 표시하지 않으면, 본 명세서에서 단독으로 또는 다른 기의 일부분으로 사용된 "저급 알케닐" 또는 "알케닐"이라는 용어는 비닐, 2-프로페닐, 3-부테닐, 2-부테닐, 4-펜테닐, 3-펜테닐, 2-헥세닐, 3-헥세실, 2-헵테닐, 3-헵테닐, 4-헵테닐, 3-옥테닐, 3-노네닐, 4-데세닐, 3-운데세닐, 4-도데세닐, 4,8,12-테트라데카트리에닐 등과 같은, 노르말 사슬 상에 2 내지 20개의 탄소, 바람직하게는 2 내지 12개의 탄소, 더 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소를 포함하고, 노르말 사슬 상에 1 내지 6개의 이중 결합을 포함하는 직쇄 및 분지쇄 라디칼을 말하고, 이들은 임의로 1 내지 4개의 치환기, 즉, 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 아미노, 하이드록시, 헤테로아릴, 사이클로헤테로알킬, 알카노일아미노, 알킬아미도, 아릴카르보닐-아미노, 나이트로, 시아노, 티올, 알킬티오 및(또는) R3기 또는 본 명세서에서 설명한 R3기의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
다르게 표시하지 않으면, 본 명세서에서 단독으로 또는 다른 기의 일부분으로 사용된 "저급 알키닐" 또는 "알키닐"이라는 용어는 2-프로피닐, 3-부티닐, 2-부티닐, 4-펜티닐, 3-펜티닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 2-헵티닐, 3-헵티닐, 4-헵티닐, 3-옥티닐, 3-노니닐, 4--데시닐, 3-운데시닐, 4-도데시닐 등과 같은, 노르말 사슬 상에 2 내지 20개의 탄소, 바람직하게는 2 내지 12개의 탄소, 더 바람직하게는 2 내지 8개의 탄소를 포함하고, 노르말 사슬 상에 1개의 삼중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 말하고, 이들은 임의로 1 내지 4개의 치환기, 즉, 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아릴알킬, 사이클로알킬, 아미노, 헤테로아릴, 사이클로헤테로알킬, 하이드록시, 알카노일아미노, 알킬아미도, 아릴카르보닐아미노, 나이트로, 시아노, 티올 및(또는) 알킬티오, 및(또는) R3기 또는 본 명세서에서 설명한 R3기의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
본 명세서에서 단독으로 또는 다른 기의 일부분으로 사용된 "아릴알케닐" 및 "아릴알키닐"이라는 용어는 아릴 치환기를 갖는, 상기한 알케닐 및 알키닐기를 말한다.
앞에서 정의된 알킬기가 2개의 다른 탄소 원자에서 다른 기에 부착되기 위한 단일 결합을 가지면, 이들은 "알킬렌"기라 하고, 임의로 "알킬"에서 언급한대로 치환될 수 있다.
앞에서 정의한 알케닐기 및 앞에서 정의한 알키닐기가 각각 2개의 다른 탄소 원자에서 다른 기에 부착되기 위한 단일 결합을 가지면, 이들은 각각 "알케닐렌기" 및 "알키닐렌기"라 하고, 임의로 상기 "알케닐" 및 "알키닐"에서 언급한대로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 정의된 적합한 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌기, 또는 (CH2)n또는 (CH2)p(여기서, p는 1 내지 8, 바람직하게는 1 내지 5이고, n은 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3이고, 이들은 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌기를 포함한다)는 임의로 알킬, 알케닐, 할로겐, 시아노, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 티오알킬, 케토, C3-C6사이클로알킬, 알킬카르보닐아미노 또는 알킬카르보닐옥시를 포함하는 치환기를 1개, 2개 또는 3개 포함할 수 있다.
(CH2)n또는 (CH2)p, 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌의 예에는 하기의 것들이포함된다:
본 명세서에서 단독으로 또는 다른 기의 일부분으로 사용된 "할로겐" 또는 "할로"라는 용어는 CF3뿐 아니라, 염소, 브롬, 불소 및 요오드를 말하고, 염소 또는불소가 바람직하다.
"금속 이온"이라는 용어는 아연 및 알루미늄뿐 아니라, 나트륨, 칼륨 또는 리튬과 같은 알칼리 금속 이온, 및 마그네슘 및 칼슘과 같은 알칼리토 금속 이온을 말한다.
다르게 표시하지 않으면, 본 명세서에서 단독으로 또는 다른 기의 일부분으로 사용된 "아릴"이라는 용어는 고리 부분에 6 내지 10개의 탄소를 포함하는 모노사이클릭 및 바이사이클릭 방향족기(예: 페닐, 또는 1-나프틸 및 2-나프틸을 포함하는 나프틸 등)를 말하고, 카르보사이클릭 고리 또는 헤테로사이클릭 고리에 융합된 1 내지 3개의 추가적인 고리(아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 사이클로헤테로알킬 고리, 예를 들면,
등)를 임의로 포함할 수 있고, 가능한 탄소 원자를 통해 수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 알키닐, 사이클로알킬-알킬, 사이클로헤테로알킬, 사이클로헤테로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 아릴알콕시, 아릴티오, 아릴아조, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 하이드록시, 나이트로, 시아노, 아미노, 치환된 아미노(여기서, 치환기는 1개 또는 2개의 알킬, 아릴 또는 정의에서 언급한 다른 아릴 화합물 치환기를 포함함), 티올, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아릴티오알킬, 알콕시아릴티오, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알킬-아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아릴술피닐, 아릴술피닐알킬, 아릴술포닐아미노 또는 아릴술폰-아미노카르보닐 및(또는) R4기 또는 본 명세서에서 설명한 R4기의 치환기에서 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 치환될 수 있다.
다르게 표시하지 않으면, 본 명세서에서 단독으로 또는 다른 기의 일부분으로 사용된 "저급 알콕시", "알콕시", "아릴옥시" 또는 "아랄콕시"라는 용어는 산소 원자에 연결된 상기 알킬, 아랄킬 또는 아릴기를 포함한다.
다르게 표시하지 않으면, 본 명세서에서 단독으로 또는 다른 기의 일부분으로 사용된 "치환된 아미노"라는 용어는 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로헤테로알킬, 사이클로헤테로알킬알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬 또는 티오알킬과 같은 1 또는 2개의 치환기(이들은 같거나 다를 수 있음)에 의해 치환된 아미노를 말한다. 이 치환기들은 카르복실산 및(또는) R4기 또는 본 명세서에서 설명한 R4기의 치환기에 의해 추가로 치환될 수 있다. 또한, 아미노 치환기는 이들이 부착하고 있는 질소 원자와 함께 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-아제피닐, 4-모르폴리닐, 4-티아모르폴리닐, 1-피페라지닐, 4-알킬-1-피페라지닐, 4-아릴알킬-1-피페라지닐, 4-디아릴알킬-1-피페라지닐, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐 또는 1-아제피닐을 형성할 수 있고, 이들은 임의로 알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로, 트리플루오로메틸 또는 하이드록시로 치환될 수 있다.
다르게 표시하지 않으면, 본 명세서에서 단독으로 또는 다른 기의 일부분으로 사용된 "저급 알킬티오", "알킬티오", "아릴티오" 또는 "아랄킬티오"라는 용어는 황 원자에 연결된 상기 알킬, 아랄킬 또는 아릴기를 포함한다.
다르게 표시하지 않으면, 본 명세서에서 단독으로 또는 다른 기의 일부분으로 사용된 "저급 알킬아미노", "알킬아미노", "아릴아미노" 또는 "아릴알킬아미노"라는 용어는 질소 원자에 연결된 상기 알킬, 아릴 또는 아릴알킬기를 포함한다.
다르게 표시하지 않으면, 본 명세서에서 단독으로 또는 다른 기의 일부분으로 사용된 "아실"이라는 용어는 본 명세서에서 정의된 바와 같이 카르보닐기에 연결된 유기 라디칼을 말한다. 아실기의 예에는 알카노일, 알케노일, 아로일, 아랄카노일, 헤테로아로일, 사이클로알카노일, 사이클로헤테로알카노일 등과 같은, 카르보닐에 부착된 R3기가 포함된다.
다르게 표시하지 않으면, 본 명세서에서 단독으로 또는 다른 기의 일부분으로 사용된 "사이클로헤테로알킬"이라는 용어는 탄소 원자 또는 헤테로 원자, 가능하다면 임의로 연결자 (CH2)p(여기서, p는 1, 2 또는 3임)를 통해 연결되는, 질소, 산소 및(또는) 황과 같은 헤테로 원자를 1개 내지 2개 포함하는 5, 6 또는 7원의포화된 또는 부분적으로 불포화된 고리를 말하고, 하기의 것들이 포함된다:
상기 기들은 알킬, 할로, 옥소 및(또는) R4기 또는 본 명세서에서 설명한 R4기의 치환기와 같은 치환기를 1 내지 4개 포함할 수 있다. 또한, 사이클로헤테로알킬 고리는 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로헤테로알킬 고리에 융합될 수 있다.
다르게 표시하지 않으면, 본 명세서에서 단독으로 또는 다른 기의 일부분으로 사용된 "헤테로아릴"이라는 용어는 질소, 산소 또는 황과 같은 헤테로 원자를 1, 2, 3 또는 4개 포함하는 5 내지 6원 방향족 고리를 말하고, 이들 고리는 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 사이클로헤테로알킬 고리(예를 들면, 벤조티오페닐, 인돌릴)에 융합될 수 있고, N-옥사이드를 포함할 수 있다. 헤테로아릴기는 임의로 R4기 또는 본 명세서에서 설명한 R4기의 치환기와 같은 치환기를 1내지 4개 포함할 수 있다. 헤테로아릴기의 예에는 하기의 것들이 포함된다:
본 명세서에서 단독으로 또는 다른 기의 일부분으로 사용된 "사이클로헤테로알킬알킬"이라는 용어는 C 원자 또는 헤테로 원자를 통해 (CH2)p사슬에 연결된 상기한 사이클로헤테로알킬기를 말한다.
본 명세서에서 단독으로 또는 다른 기의 일부분으로 사용된 "헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로아릴알케닐"이라는 용어는 C 원자 또는 헤테로 원자를 통해 상기한 (CH2)p사슬, 알킬렌 또는 알케닐렌에 연결된 상기한 헤테로아릴기를 말한다.
본 명세서에서 사용된 "폴리할로알킬"이라는 용어는 F 또는 Cl, 바람직하게는 F와 같은 할로 치환기를 2개 내지 9개, 바람직하게는 2개 내지 5개 포함하는 "알킬"기(예: CF3CH2, CF3또는 CF3CF2CH2)를 말한다.
본 명세서에서 사용된 "폴리할로알킬옥시"라는 용어는 F 또는 Cl, 바람직하게는 F와 같은 할로 치환기를 2개 내지 9개, 바람직하게는 2개 내지 5개 포함하는 "알콕시" 또는 "알킬옥시"기(예: CF3CH20, CF30 또는 CF3CF2CH20)를 말한다.
본 명세서에서 사용된 "프로드러그 에스테르"라는 용어는 메틸, 에틸 벤질 등과 같은 유사한 카르복실산 에스테르와 같은 카르복실산으로 당업계에 알려진 프로드러그 에스테르를 포함한다. 다른 예에는 하기의 것과 같은 (1-알카노일옥시)알킬기가 포함된다:
(여기서, Ra, Rb및 Rc는 H, 알킬, 아릴 또는 아릴-알킬이지만, RaO는 HO가 될 수 없고, Z1은
그러한 프로드러그 에스테르의 예에는 하기의 기가 포함된다:
적합한 프로드러그 에스테르의 다른 예에는 하기의 기가 포함된다:
(여기서, Ra는 H, 알킬(메틸 또는 t-부틸 등), 아릴알킬(벤질 등) 또는 아릴(페닐 등)일 수 있고, Rd는 H, 알킬, 할로겐 또는 알콕시이고, Re는 알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 알콕실이고, n1은 0, 1 또는 2임).
화학식 Ⅰ의 화합물이 산 형태일 경우에는, 이것은 아연 또는 알루미늄, 및 암모늄, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, t-부틸아민, t-옥틸아민, 디하이드로아비에틸아민과 같은 다른 양이온의 염뿐 아니라, 리튬, 나트륨 또는 칼륨과 같은 알칼리 금속염, 칼슘 또는 마그네슘과 같은 알칼리토 금속염과 같은 제약학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수 있다.
혼합물 형태 또는 순수한 형태 또는 실질적으로 순수한 형태의 본 발명 화합물의 모든 입체 이성질체를 고려한다. 본 발명 화합물은 어느 하나의 R 치환기를 포함하여 어느 하나의 탄소 원자에 비대칭 중심을 가질 수 있다. 따라서, 화학식 Ⅰ의 화합물은 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 또는 이들의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 제조 방법은 라세미체, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체를 출발 물질로 사용할 수 있다. 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체 생성물이 얻어지면, 통상적인 방법, 예를 들면, 크로마토그래피 또는 분별 결정으로 이들을 분리할 수 있다.
원한다면, 화학식 Ⅰ의 화합물은 동일 경구 투여형으로, 다른 경구 투여형으로, 또는 주입형으로 투여될 수 있는 1종 이상의 다른 유형의 치료제와 조합하여 사용될 수 있다.
임의로 화학식 Ⅰ의 aP2 억제제와 함께 사용할 수 있는 다른 유형의 치료제는 인슐린 분비 촉진제 또는 인슐린 감작제를 포함하는, 1종, 2종, 3종 또는 그 이상의 항당뇨병제 또는 항고혈당제, 또는 바람직하게는 aP2 억제와는 다른 기전을 갖는 다른 항당뇨병제일 수 있고, 인슐린 및(또는) 글루카곤 유사 펩티드-1(glucagon-like peptide-1) (GLP-1)뿐 아니라, 바이구아나이드, 술포닐 우레아, 글루코시다제 억제제, 티아졸리딘디온과 같은 PPAR γ아고니스트, SGLT2 억제제, PPAR α/γ이중 아고니스트, 디펩티딜 펩티다제 Ⅳ(DP4) 억제제 및(또는) 메글리티니드를 포함할 수 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물을 1종, 2종, 3종 또는 그 이상의 다른 항당뇨병제와 조합하여 사용하면 이들 제제를 각각 단독으로 사용했을 때보다 더 좋고, 이들 제제들의 항고혈당 효과를 합친 것보다 더 좋은 항고혈당 결과가 얻어진다.
다른 항당뇨병제는 경구용 항고혈당제, 바람직하게는 메트포르민 또는 펜포르민과 같은 바이구아나이드 또는 이들의 염, 바람직하게는 메타포르민 HCl이다.
다른 항당뇨병제가 바이구아나이드인 경우에는, 화학식 Ⅰ의 화합물은 바이구아나이드에 대해 약 0.01:1 내지 약 100:1, 바람직하게는 약 0.1:1 내지 약 5:1의 중량비로 사용한다.
다른 항당뇨병제는, 바람직하게는 β-세포의 ATP 의존성 채널에 작용하는 글리부리드(글리벤클라미드로도 알려짐), 글리메피리드(미국 특허 제 4,379,785호에 개시됨), 글리피지드, 글리클라지드 또는 클로르프로파미드와 같은 술포닐 우레아, 공지된 다른 술포닐우레아 또는 다른 항고혈당제일 수 있고, 글리부리드 및 글리피지드가 바람직하고, 이들은 동일한 또는 다른 경구 투여형으로 투여될 수 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 술포닐 우레아에 대해 약 0.01:1 내지 약 100:1, 바람직하게는 약 0.2:1 내지 약 10:1의 중량비로 사용될 수 있다.
경구용 항당뇨병 제제는 아카르보스(미국 특허 제 4,904,769호에 개시됨) 또는 미글리톨(미국 특허 제 4,639,436호에 개시됨)과 같은 글루코시다제 억제제일 수 있고, 이들은 동일한 또는 다른 경구 투여형으로 경구 투여될 수 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 글루코시다제 억제제에 대해 약 0.01:1 내지 약 100:1, 바람직하게는 약 0.5:1 내지 약 50:1의 중량비로 사용될 수 있다.
화학식 1의 화합물은 티아졸리딘디온과 같은 PPAR γ아고니스트 경구용 항당뇨병제, 또는 트로글리타존(워너 램버트(Warner-Lambert)사의 레줄린(Rezulin)TM, 미국 특허 제 4,572,912호에 개시되어 있음), 로시글리타존(SKB), 피오글리타존 (Takeda), 미쯔비시(Mitsubishi)사의 MCC-555(미국 특허 제 5,594,016호에 개시되어 있음), 글락소-웰컴(Glaxo-Welcome)사의 GL-262570, 엔글리타존(CP-68722,Pfizer) 또는 다르글리타존(CP-86325, Pfizer), 이사글리타존(MIT/J＆J), JTT-501 (JPNT/P＆U), L-895645(Merck), R-119702(Sankyo/WL), NN-2344(Dr. Reddy/NN) 또는 YM-440(Yamanouchi), 바람직하게는 로시글리타존 및 피오글리타존과 같은 다른 인슐린 감작제(이것은 NIDDM 환자에게 인슐린 민감 효과가 있음)와 함께 사용될 수 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 티아졸리딘디온에 대해 약 0.01:1 내지 약 100:1, 바람직하게는 약 0.2:1 내지 약 10:1의 중량비로 사용될 수 있다.
약 150 mg 미만의 술포닐 우레아 및 티아졸리딘디온 경구용 항당뇨병제를 화학식 Ⅰ의 화합물과 함께 단일 정제에 혼입할 수 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 또한 인슐린과 같은 항고혈당제, 또는 AC2993(Amylen) 및 LY-315902(Lilly)뿐 아니라, GLP-1(1-36) 마이드, GLP-1(7-36) 아미드, GLP-1(7-37)(미국 특허 제 5,614,492호(Habener 소유)에 개시되어 있음, 개시된 내용은 참고로 인용함)과 같은 글루카곤 유사 펩티드-1(GLP-1)과 함께 사용될 수 있고, 이것은 주사, 비강내 또는 경피 또는 박칼(buccal) 장치에 의해 투여될 수 있다.
존재한다면, 메트포르민; 글리부리드, 글리메피리드, 글리피리드, 글리피지드, 클로르프로파미드 및 글리클라지드와 같은 술포닐 우레아; 및 글루코시다제 억제제 아카르보스 또는 미글리톨; 또는 인슐린은 상기한 제제 및 문헌[Physician's Desk Reference(PDR)]에 표시된 양 및 투여형으로 사용(주입, 흡입, 박칼 또는 경구) 될 수 있다.
존재한다면, 메트포르민 또는 이들의 염은 매일 약 500 내지 약 2000 mg의 양으로 사용될 수 있고, 하루에 1번 내지 4번으로 단일 또는 분할 투여될 수 있다.
존재한다면,티아졸리딘디온 항당뇨병제는 약 0.01 내지 약 2000 mg/일의 양으로 사용될 수 있고, 하루에 1번 내지 4번으로 단일 또는 분할 투여될 수 있다.
존재한다면, 인슐린은 문헌[Physician's Desk Reference]에 표시된 제제, 투여량 및 투여형으로 사용될 수 있다.
존재한다면, GLP-1 펩티드는 미국 특허 제 5,346,701호(TheraTech), 동 제 5,614,492호 및 동 5,631,224호(이들은 본 명세서에서 참고로 인용함)에 기술되어 있는 경구 박칼 제형으로 투여되거나, 또는 비강 투여 또는 비경구 투여될 수 있다.
다른 항당뇨병제는 문헌[Murakami et al, "A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation - Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats", Diabetes 47, 1841-1847 (1998)] 및 미국 가출원 제 60/155,400호(1999.9.22 출원, 대리인 파일 LA29)에 기재되어 있는 것뿐 아니라 AR-HO390242 (Astra/Zeneca), GW-409544 (Glaxo-Wellcome), KRP297 (Kyorin Merck)과 같은 PPAR α/γ이중 아고니스트일 수 있다. 이들 문헌의 기재 내용을 본 명세서에 참고로 인용하고, 이들 문헌에 기재되어 있는 투여량으로 투여할 수 있고, 이들 문헌에 바람직하다고 기재되어 있는 화합물은 본 명세서에서도 바람직하다.
다른 항당뇨병제는 미국 가출원 60/158,773호(1999.10.12 출원, 대리인 파일 LA49)에 개시되어 있는 것과 같은 SGLT2 억제제 (이 문헌에 기술한 투여량으로 투여할 수 있음)이다. 바람직한 화합물은 상기 출원에서 바람직하다고 언급되어 있는 것이다.
다른 항당뇨병제는 W099/38501, W099/46272, W099/67279 (PROBIODRUG), W099/67278(PROBIODRUG), W099/61431 (PROBIODRUG), 문헌[Hughes et al, Biochemistry, 38(36), 11597-11603, 1999]에 개시되어 있는 NVP-DPP-728A (1-[[[2-[(5-시아노피리딘-2-일)아미노]에틸]아미노]아세틸]-2-시아노-(S)-피롤리딘) (Novartis) (바람직함), 문헌[Yamada et al, Bioorg. ＆ Med. Chem. Lett. 8 (1998) 1537-1540]에 개시되어 있는 TSL-225 (트립토필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3카르복실산), 문헌[Ashworth et al, Bioorg. ＆ Med. Chem. Lett., Vol. 6, 제 22, pp 1163-1166 및 2745-2748 (1996)]에 개시되어 있는 2-시아노피롤리딘 및 4-시아노피롤리딘과 같은 DP4 억제제이고, 이들은 상기 문헌에 기재되어 있는 투여량으로 투여할 수 있다.
임의로 화학식 Ⅰ의 본 발명 화합물과 함께 사용되는 메글리티니드는 레파글리니드, 네테글리니드(Novartis) 또는 KAD1229 (PF/Kissei)일 수 있고, 레파글리니드가 바람직하다.
화학식 Ⅰ의 aP2 억제제는 메글리티니드, PPAR γ아고니스트, PPAR α/γ이중 아고니스트, SGLT2 억제제 또는 DP4 억제제에 대해 약 0.01:1 내지 약 100:1, 바람직하게는 약 0.2:1 내지 약 10:1의 중량비로 사용한다.
임의로 화학식 Ⅰ의 본 발명 화합물과 함께 사용되는 저지질혈증제 또는 지질 감소제는 1종, 2종, 3종 또는 그 이상의 MTP 억제제, HMG CoA 환원효소 억제제, 스쿠알렌 합성효소 억제제, 피브르산 유도체, ACAT 억제제, 지방산화효소 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 회장 Na+/담즙산 공전달체(cotransporter) 억제제, LDL 수용체 활성 상승조절인자(upregulator), 담즙산 분리제(sequestrant) 및(또는) 니코틴산, 및 이들의 유도체를 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 MTP 억제제는 미국 특허 제 5,595,872호, 미국 특허 제 5,739,135호, 미국 특허 제 5,712,279호, 미국특허 제 5,760,246호, 미국 특허 제 5,827,875호, 미국 특허 제 5,885,983호 및 미국 출원 제 09/175,180호(1998. 10.20 출원, 현재 미국 특허 제 5,962,440호)에 개시된 MTP 억제제를 포함한다. 상기 각각의 특허 및 출원에서 바람직하다고 개시된 MTP 억제제가 각각 바람직하다.
상기 모든 미국 특허 및 출원은 본 명세서에서 참고로 인용한다.
본 발명에 따라 사용되는 대부분의 바람직한 MTP 억제제는 미국 특허 제 5,739,135호, 동 제5,712,279호 및 미국 특허 제 5,760,246호에 설명되어 있는 바람직한 MTP 억제제를 포함한다.
가장 바람직한 MTP 억제제는 하기 화학식의 9-[4-[4-[[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조일]아미노]-1-피페리디닐]부틸]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-9H-플루오렌-9-카르복스아미드이다:
저지질혈증제는 HMG CoA 환원효소 억제제일 수 있고, 이것은 미국 특허 제 3,983,140호에 개시되어 있는 메바스타틴 및 관련 화합물, 미국 특허 제 4,231,938호에 개시되어 있는 로바스타틴(메비놀린) 및 관련 화합물, 미국 특허 제 4,346,227호에 개시되어 있는 프라바스타틴 및 관련 화합물, 미국 특허 제 4,448,784호 및 동 4,450,171호에 개시되어 있는 심바스타틴 및 관련 화합물을 포함한다(그러나 여기에 한정되는 것은 아님). 본 명세서에서 사용될 수 있는 다른 HMG CoA 환원효소 억제제는 미국 특허 제 5,354,772호에 개시되어 있는 플루바스타틴, 미국 특허 제 5,006,530호 및 동 제 5,177,080호에 개시되어 있는 세리바스타틴, 미국 특허 제 4,681,893호, 동 제 5,273,995호, 동 제 5,385,929호 및 동 5,686,104호에 개시되어 있는 아토르바스타틴, 미국 특허 제 5,011,930호에 개시되어 있는 아타바스타틴(닛산/산쿄사의 니스바스타틴 (NK-104)), 미국 특허 제 5,260,440호에 개시되어 있는 쉬오노기-아스트라/제네카 비사스타틴 (ZD-4522), 및 미국 특허 제 5,753,675호에 개시되어 있는 관련 스타틴 화합물, 미국 특허 제 4,613,610호에 개시되어 있는 메발로노락톤 유도체의 피라졸 유사체, PCT 출원 WO 86/03488호에 개시되어 있는 메발로노락톤 유도체의 인덴 유사체, 미국 특허 제4,647,576호에 개시되어 있는 6-[2-(치환된-피롤-1-일)-알킬)피란-2-온 및 이들의 유도체, 설리(Searle)의 SC-45355 (3-치환된 펜탄디산 유도체) 디클로로아세테이트, PCT 출원 WO 86/07054호에 개시되어 있는 메발로노락톤의 이미다졸 유사체, 프랑스 특허 제 2,596,393호에 개시되어 있는 3-카르복시-2-하이드록시-프로판-포스폰산 유도체, 유럽 특허 출원 제 0221025호에 개시되어 있는 2,3-디치환된 피롤, 푸란 및 티오펜 유도체, 미국 특허 제 4,686,237호에 개시되어 있는 메발로노락톤의 나프틸 유사체, 미국 특허 제 4,499,289호에 개시되어 있는 옥타하이드로나프탈렌, 유럽 특허 출원 제 0,142,146 A2호에 개시되어 있는 메비놀린(로바스타틴)의 케토 유사체, 및 미국 특허 제 5,506,219호 및 동 제 5,691,322호에 개시되어 있는 퀴놀린 및 피리딘 유도체를 포함한다(그러나 여기에 한정되는 것은 아님).
또한, 본 발명에서 사용하기에 적합한 HMG CoA 환원효소를 억제하기에 유용한 포스핀산 화합물이 GB 2205837호에 개시되어 있다.
본 발명에서 사용하기에 적합한 스쿠알렌 합성효소 억제제는 미국 특허 제 5,712,396호에 개시되어 있는 α-포스포노술포네이트, 문헌[Biller et al, J. Med. Chem., 1988, Vol. 31, No. 10, pp 1869-1871]에 개시되어 있는 것들, 예를 들면, 미국 특허 제 4,871,721호 및 동 제 4,924,024호 및 문헌[Biller, S.A., Neuenschwander, K., Ponpipom, M.M., and Poulter, C.D., Current Pharmaceutical Design, 2, 1-40 (1996)]에 개시되어 있는 이소프레노이드 (포스피닐메틸)포스포네이트 및 다른 공지된 스쿠알렌 합성효소 억제제를 포함한다.
또한, 본 발명에 사용하기에 적합한 다른 스쿠알렌 합성효소 억제제는 문헌[P. Ortiz de Montellano et al, J. Med. Chem., 1977, 20, 243-249]에 개시되어 있는 테르페노이드 피로포스페이트, 문헌[Corey and Volante, J. Am. Chem. Soc., 1976, 98, 1291-1293]에 개시되어 있는 파르네실 디포스페이트 유사체 A 및 프레스쿠알렌 피로포스페이트 (PSQ-PP) 유사체, 문헌[McClard, R.W. et al, J.A.C.S., 1987, 109, 5544]에 보고되어 있는 포스피닐포스포네이트 및 문헌[Capson, T.L., PhD dissertation, June, 1987, Dept. Med. Chem. U of Utah, Abstract, Table of Contents, pp 16, 17, 40-43, 48-51, Summary]에 보고되어 있는 사이클로프로판을 포함한다.
본 발명에 사용하기에 적합한 다른 저지질혈증제에는 미국 특허 제 3,674,836호에 개시되어 있는 페노피브레이트, 겜피브로질, 클로피브레이트, 벤자피브레이트, 시프로피브레이트, 클리노피브레이트 등과 같은 피브르산 유도체, 프로부콜 및 관련 화합물(프로부콜 및 겜피브로질이 바람직함), 콜레스티폴 및 DEAE-세파덱스(SecholexTM, PolicexideTM)과 같은 담즙산 분리제, 리포스타빌 (Rhone-Poulenc), 에이사이 E-500(N-치환된 에탄올아민 유도체), 이마닉실(HOE-402), 테트라하이드로리프스타틴(THL), 이스티그마스타닐포스포릴콜린 (SPC,Roche), 아미노사이클로덱스트린(Tanabe Seiyoku), 아지노모토 AJ-814(아줄렌 유도체), 멜리나미드(Sumitomo), 산도즈 58-035, 아메리칸 시아나미드 CL-277,082 및 CL-283,546(이치환된 우레아 유도체), 니코틴산, 아시피목스, 아시프란, 네오마이신, p-아미노살리실산, 아스피린, 미국 특허 제 4,759,923호에 개시되어 있는 것과 같은 폴리(디알릴메틸아민) 유도체, 4차 아민 폴리(디알릴디메틸염화암모늄) 및 미국 특허 제 4,027,009호에 개시되어 있는 것과 같은 이오넨 및 다른 공지의 혈청 콜레스테롤 감소제가 포함된다.
다른 저지질혈증제는 문헌[Drugs of the Future 24, 9-15 (1999), (Avasimibe)], 문헌[" ACAT 억제제, Cl-1011이 햄스터에서의 대동맥 지방 선조 부위의 예방 및 회귀에 효과적이다"("The ACAT inhibitor, Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters"), Nicolosi et al, Atherosclerosis (Shannon, Irel) (1998), 137(1), 77-85], 문헌[FCE 27677의 제약 프로파일: ApoB100 함유 지단백의 간 분비의 선택적 억제에 의해 매개되는 강력한 저지질혈증 활성을 갖는 신규 ACAT 억제제("The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity medited by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB1OO-containing lipoprotein"), Ghiselli, Giancarlo, Cardivasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16-30], 문헌["RP 73163: 생체이용성 알킬술피닐-디페닐이미다졸 ACAT 억제제("RP 73163: a bioavailable alkylsulphinyl-dipheylimidazole ACAT inhibitor"), Smith, C., et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(1), 47-50], 문헌["ACAT 억제제: 실험 동물에서 저지질혈증 및 항아테롬성 동맥경화증에 대한 생체 메카니즘("ACAT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activitiesin experimental animals"), Krause et al, Editor(s): Ruffolo, Robert R., Jr.], 문헌[Hollinger, Mannfred A., 감염: 매개 경로(Inflammation: Mediators Pathways) (1995), 173-98, Publisher: CRC, Boca Raton, Fla.], 문헌["ACAT 억제제: 잠재적인 항아테롬성 동맥경화제("ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents"), Sliskovic et al, Curr. Med. Chem. (1994), 1(3), 204-25], 문헌["아실-CoA의 억제제: 고콜레스테롤혈증제 6으로서의 콜레스테롤 O-아실 전이효소 (ACAT). 지질 조절 활성을 갖는 제 1 수용성 ACAT 억제제. 아실-CoA의 억제제: 콜레스테롤 아실전이효소 (ACAT). 7. 향상된 고콜레스테롤혈증 활성을 갖는 일련의 N-페닐-N'[(1-페닐사이클로펜틸)메틸]우레아의 발전("Inhibitirs of acyl-CoA:cholesterol 0-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N-phenyl-N'-[(1-phenylcyclopentyl)methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity"), Stout et al, Chemtracts: Org. Chem. (1995), 8(6), 359-62, or TS-962 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd)]에 개시되어 있는 것과 같은 ACAT 억제제일 수 있다.
저지질혈증제는 MD-700(Taisho Pharmaceutical Co. Ltd) 및 LY295427(Eli Lilly)과 같은 LD2 수용체 활성 상승 조절인자일 수 있다.
저지질혈증제는 콜렉스테롤 흡수 억제제, 바람직하게는문헌[Atherosclerosis 115, 45-63 (1995) and J. Med. Chem. 41, 973 (1998)]에 개시되어 있는 것 뿐만 아니라, 쉐링-플로우(Schering-Plough)의 SCH48461일 수 있다.
저지질혈증제는 문헌[Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999)]에 개시되어 있는 것과 같은 회장 Na+/담즙산 공전달체 억제제일 수 있다.
바람직한 저지질혈증제는 프라바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴, 아타바스타틴 및 ZD-4522일 수 있다.
상기한 미국 특허들은 본 명세서에서 참고로 인용한다. 사용하는 양 및 투여형은 문헌[Physician's Desk Reference] 및 상기한 특허들에 표시되어 있는 것이다.
화학식 Ⅰ의 본 발명 화합물은 저지질혈증제(존재하는 경우)에 대해 약 500:1 내지 약 1:500, 바람직하게는 약 100:1 내지 약 1:100의 중량비로 사용할 수 있다.
투여량은 투여 경로, 투여 형태 및 요법 및 원하는 결과뿐 아니라, 환자의 연령, 체중 및 상태에 따라 주의깊게 조절되어야 한다.
저지질혈증제의 투여량 및 제형은 상기한 다양한 특허 및 출원에 개시되어 있다.
사용되는 다른 저지질혈증제의 투여량 및 제형은 문헌[Physician's Desk Reference]의 최신판에 기재되어 있을 것이다.
경구 투여를 위해서는, MTP 억제제 약 0.01 mg/kg 내지 약 500 mg, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 100 mg의 양을 하루에 1 내지 4회 사용하면 만족할만한 결과를 얻을 수 있다.
정제 또는 캡슐과 같은 바람직한 경구 투여형은 MTP 억제제를 약 1회 내지 약 500 mg, 바람직하게는 약 2 내지 약 400 mg, 더 바람직하게는 약 5 내지 약 250 mg의 양을 하루에 1회 내지 4회 함유할 것이다.
경구 투여를 위해서는, HMG CoA 환원효소 억제제, 예를 들면, 프라바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴 또는 세리바스타틴을 약 1 내지 2000 mg, 바람직하게는 약 4 내지 약 200 mg과 같이 문헌[Physician's Desk Reference]에 표시되어 있는 투여량으로 사용하면 만족할만한 결과를 얻을 수 있다.
스쿠알렌 합성효소 억제제를 약 10 내지 약 2000 mg, 바람직하게는 약 25 내지 약 200 mg의 양으로 사용할 수 있다.
정제 또는 캡슐과 같은 바람직한 경구 투여형은 HMG CoA 환원효소를 억제제 약 0.1 내지 약 100 mg, 바람직하게는 약 5 내지 약 80 mg, 더 바람직하게는 약 10 내지 약 40 mg 함유할 수 있다.
정제 또는 캡슐과 같은 바람직한 경구 투여형은 스쿠알렌 합성효소를 억제제 약 10 내지 약 500 mg, 바람직하게는 약 25 내지 약 200 mg 함유할 수 있다.
다른 저지질혈증제는 WO 97/12615에 개시되어 있는 벤즈이미다졸 유도체와 같은 15-지방산화효소 (15-LO) 억제제, WO 97/12613에 개시되어 있는 15-LO억제제, WO 96/38144에 개시되어 있는 이소티아졸론, 및 문헌[Sendobry et al "유의한 산화 방지성이 부족한 고선택성 15-지방산화효소를 사용한 토끼에서 식이 유도된 아테롬성 동맥경화증의 감쇠"("Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibotors lacking significant antioxidant properties), Brit. J. Pharmacology (1997) 120, 1199-1206] 및 문헌[Cornicelli et al, "15-지방산화효소 및 그 억제: 혈관 질병을 위한 새로운 치료 표적"("15-Lipoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular disease"), Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, 11-20]에 개시되어 있는 15-LO 억제제를 포함하는 지방산화효소 억제제일 수 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물 및 저지질혈증제는 동일 경구 투여형으로 또는 동시에 투여하는 다른 경구 투여형들로 함께 사용될 수 있다.
상기한 조성물은 하루에 1회 내지 4회로 단일 또는 분할 투여로 상기한 투여형으로 투여할 수 있다. 환자에게 처음에는 낮은 투여량 조합으로 시작해서 점점 높은 투여량 조합으로 투여하는 것이 현명하다.
바람직한 저지질혈증제는 프라바스타틴, 심바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴 또느 세리바스타틴이다.
임의로 화학식 Ⅰ의 aP2 억제제와 함께 사용할 수 있는 다른 유형의 치료제는 베타 3 아드레날린성 아고니스트, 리파제 억제제, 세로토닌(및 도파민) 재흡수 억제제, 티로이드 수용체 베타 약물 및(또는) 식욕감퇴제를 포함하는 1종, 2종, 3종 또는 그 이상의 항비만제일 수 있다.
임의로 화학식 Ⅰ의 화합물과 함께 사용할 수 있는 베타 3 아드레날린성 아고니스트는 AJ9677(Takeda/Dainippon), L750355(Merck) 또는 CP331648(Pfizer), 또는 미국 특허 제 5,541,204호, 동 제 5,770,615호, 동 제 5,491,134호, 동 제 5,776,983호 및 동 5,488,064호에 개시되어 있는 다른 공지된 베타 3 아고니스트일 수 있고, AJ9677, L750,355 및 CP331648이 바람직하다.
임의로 화학식 Ⅰ의 화합물과 함께 사용할 수 있는 리파제 억제제는 오를리스타트 또는 ATL-962(Alizyme)일 수 있고, 오를리스타트가 바람직하다.
임의로 화학식 Ⅰ의 화합물과 함께 사용할 수 있는 세로토닌(및 도파민) 재흡수 억제제는 시부트라민, 토피라메이트(Johnson ＆ Johnson) 또는 악소킨(Regeneron)일 수 있고, 시부트라민 및 토피라메이트가 바람직하다.
임의로 화학식 Ⅰ의 화합물과 함께 사용할 수 있는 티로이드 수용체 베타 화합물은 WO97/21993(U.Cal SF), W099/00353 (KaroBio) 및 GE98/284425 (KaroBio)에 개시되어 있는 티로이드 수용체 리간드일 수 있고, 카로비오(KaroBio) 출원에 개시된 화합물이 바람직하다.
임의로 화학식 Ⅰ의 화합물과 함께 사용할 수 있는 식욕감퇴제는 덱삼페트아민, 펜테르민, 페닐프로판올아민 또는 마진돌일 수 있고, 덱삼페트아민이 바람직하다.
임의로 화학식 Ⅰ의 화합물과 함께 사용할 수 있는 다양한 항비만제는 화확식 Ⅰ의 화합물과 같은 제형으로 또는 다른 제형으로, 당업계 또는 PDR에 일반적으로 공지된 투여량 및 요법으로 사용할 수 있다.
임의로 화학식 Ⅰ의 aP2 억제제와 함께 사용할 수 있는 다른 유형의 치료제는 ACE 억제제, 바소펩티다제 억제제, 안지오텐신 Ⅱ 안타고니스트, 칼슘 통로 차단제, 칼륨 통로 차단제, 알파 차단제, 베타 차단제, 중추성 알파 아고니스트 및(또는) 이뇨제를 포함하는 1, 2, 3 또는 그 이상의 항고혈압제일 수 있다.
임의로 화학식 Ⅰ의 화합물과 함께 사용할 수 있는 ACE 억제제는 리시노프릴, 에날라프릴, 퀴나프릴, 베나제프릴, 포시노프릴, 펜티아프릴, 라미프릴, 캅토프릴, 모엑시프릴, 트라놀라프릴, 페린도프릴, 조페노프릴 또는 세타프릴일 수 있다.
바람직한 ACE 억제제는 포시노프릴, 에날라프릴, 리시노프릴, 퀴나프릴, 베나제프릴, 펜티아프릴, 라미프릴 및 모엑시프릴이다.
임의로 화학식 Ⅰ의 aP2 억제제와 함께 사용할 수 있는 바소펩티다제 억제제(NEP/ACE 억제제로도 알려짐)는 오마파트리라트(가장 바람직함) 및 [S-(R*,R*)]-헥사하이드로-6-[(2-메르캅토-l옥소-3-페닐프로필)아미노]-2,2-디메틸-7-옥소-1H-아제핀-아세트산(BMS 189,921이 또한 바람직함) 외에, 미국 특허 제 5,362,727호, 동 5,366,973호, 동 5,225,401호, 동 4,722,810호, 동 5,223,516호, 동 4,749,688호, 미국 특허 제 5,504,080호, 미국 특허 제 5,552,397호, 미국 특허 제 5,612,359호, 미국 특허 제 5,525,723호, 유럽 특허 출원 0599,444호, 동 0481,522호, 동 OS99,444호, 동 0595,610호, 유럽 특허 출원 0534363.A2호, 동 534,396호 및 동 534,492호, 및 유럽 특허 출원 0629627.A2호에 개시되어 있는 것들이다.
바람직한 것들은 상기 특허/출원에서 바람직하다고 지적한 NEP/ACE 억제제이고, 상기 특허/출원은 본 명세서에서 참고로 인용한다.
임의로 화학식 Ⅰ의 화합물과 함께 사용할 수 있는 안지오텐신 Ⅱ 수용체 안타고니스트(본 명세서에서 또한 안지오텐신 Ⅱ 안타고니스트 또는 AⅡ 안타고니스트라고도 언급함)는 이르베사르탄, 로사르탄, 발사르탄, 칸데사르탄, 텔미사르탄, 타소사르탄 및(또는) 에프로사르탄일 수 있고, 이르베사르탄 또는 로사르탄이 바람직하다.
임의로 화학식 Ⅰ의 화합물과 함께 사용할 수 있는 칼슘 통로 차단제(또한 칼슘 안타고니스트로도 언급됨)는 암로디핀, 딜티아젬, 니페디핀, 베라파밀, 펠도디핀, 니솔디핀, 이스라디핀 및(또는) 니카르디핀일 수 있고, 암로디핀, 딜티아젬, 베라파밀 및 니페디핀이 바람직하다.
임의로 화학식 Ⅰ의 화합물과 함께 사용할 수 있는 알파-차단제는 테라조신, 독사조신 또는 프라조신일 수 있고, 이들 모두가 바람직하다.
임의로 화학식 Ⅰ의 화합물과 함께 사용할 수 있는 베타-차단제는 나돌올, 아테놀올, 프로프라놀올, 메토프롤올, 카르베디올 또는 솔탈올일 수 있고, 아테놀올 및 나돌올이 바람직하다.
임의로 화학식 Ⅰ의 화합물과 함께 사용할 수 있는 칼슘 통로 개방제(opener)는 미녹시딜일 수 있다.
임의로 화학식 Ⅰ의 화합물과 함께 사용할 수 있는 중추성 α아고니스트는 클로니딘 또는 구안파신일 수 있고, 클로니딘이 바람직하다.
임의로 화학식 Ⅰ의 화합물과 함께 사용할 수 있는 이뇨제는 하이드로클로로티아졸, 토라세미드, 푸로세미드, 스피로놀락톤 및(또는) 인다파미드일 수 있고, 하이드로클로로티아졸 및 푸로세미드가 바람직하다.
임의로 화학식 Ⅰ의 화합물과 함께 사용할 수 있는 항혈소판제(또한 혈소판 응집 억제제로도 알려짐)는 아스피린, 클로피도그렐, 티클로피딘, 디피리다몰, 아브식시마브, 티로피반, 엡티핍티드, 아나그렐리드 및(또는) 이페트로반일 수 있고, 아스피린 및 클로피도그렐이 바람직하다.
임의로 화학식 Ⅰ의 화합물과 함께 사용할 수 있는 항감염제는 아지트로마이신, 가티플록사신, 시프로플록사신, 레보플록사신 및 프로바플록사신과 같은 클라미디아 감염에 효과적인 항감염제일 수 있고, 아지트로마이신 및 가티플록사신이 바람직하다.
상기한 다양한 항고혈압제, 항혈소판제 및 항감염제는 화학식 Ⅰ의 화합물과 같은 제형으로 또는 다른 제형으로, 당업계 또는 PDR에 일반적으로 공지된 투여량 및 요법으로 사용할 수 있다.
본 발명의 방법을 수행할 때, 제약학적 비히클 또는 담체와 함께 다른 치료제가 존재하거나 존재하지 않는 화학식 Ⅰ의 화합물의 제약학적 조성물이 사용될 것이다. 제약학적 조성물은 통상의 고체 또는 액체 비히클 또는 희석제 및 원하는투여 방식에 적합한 유형의 제약학적 첨가제를 사용하여 제형하할 수 있다. 이 화합물은 사람, 원숭이, 개 등을 포함하는 포유류에 경구 경로(예를 들면, 정제, 캡슐, 입자 또는 분말형) 또는 비경구 경로(예를 들면, 주사 제제)로 투여될 수있다. 성인에 대한 투여량은 바람직하게는 하루에 20 내지 2000 mg이고, 하루에 1번 또는 1 내지 4번에 나누어 투여될 수 있다.
경구 투여를 위한 전형적인 캡슐은 화학식 Ⅰ의 화합물(250 mg), 락토스(75 mg) 및 마그네슘 스테아레이트(15 mg)을 포함한다. 이 혼합물은 60 메쉬 체를 통과하여 No.1 젤라틴 캡슐에 패킹된다.
전형적인 주사 제제는 화학식 Ⅰ의 화합물을 무균 상태에서 비알에 담고, 무균 상태에서 동결 건조 및 밀봉하여 제조한다. 사용을 위해서는, 비알의 내용물을 생리식염수와 혼합하여 주사 제제를 만든다.
본 발명 화합물의 aP2 억제 활성은, 억제제에 의한 aP2로부터의 형광 기질의 이동에 의해 aP2 억제 능력을 측정하는 생체내 분석 시스템을 사용하여 측정한다. 본 발명의 aP2 억제제의 억제 상수(Ki 값)는 하기하는 방법으로 측정할 수 있다.
정제된 재조합 사람 aP2 단백질의 합성
재조합 사람 aP2 단백질은 표준 재조합 DNA 기술로 합성할 수 있다. 전형적으로, aP2는 사람 aP2 cDNA(Baxa, C.A., Sha, R.S., Buelt, M.K., Smith, A.J., Matarese, V., Chinander, L.L., Boundy, K.L., and Bernlohr, D.A. (1989). Human adipocyte lipid-binding protein: purification of the protein and
cloning of its complementary DNA. Biochemistry 28: 8683-8690 and Xu, Z., Buelt, M.K., Banaszak, L.J., and Bernlohr, D.A. (1991). Expression, purification and crystallization of the adipocyte lipid binding protein. J. Biol. Chem. 266: 14367-14370). Purification of aP2 from E. coli is conductedas described by Xu, yielding essentially homogeneous aP2 protein with molecular weight ~14600 daltons and free of endogenous fatty acids) 전 길이를 포함하고 있는 pETlla 벡터로 형질 전환된 E. Coli 균주 BL21(D53)에서 이종 발현에 의해 합성할 수 있다. 정제된 aP2는 단백질 1몰당 자유 지방산을 1몰까지 결합시킬 수 있다. 재조합 aP2 단백질의 결합 및 구조적 성질은 지방 조직에서 단리시킨 aP2 단백질과 동일하다고 이미 밝혀졌다.
aP2 억제제의 생체내 분석
aP2 억제제는 분석 기질로 재조합 aP2 단백질 및 1,8-아닐리노-나프탈렌-술폰산(1,8-ANS)을 사용하여 동종 형광 기재 경쟁 분석(homogeneous fluorescent-based competition assay)으로 평가할 수 있다.
이 경쟁 분석은 이전에 기술된 일반화된 방법(Kane, C.D. and Bernlohr, D.A. (1996) A simple assay for intracellular lipidbinding proteins using displacement of 1-anilino-8sulfonic acid. (1996) Anal. Biochem. 233: 197-204 and Kurian E., Kirk, W.R. and Prendergast, F.G. (1996) Affinity of fatty acid for r-rat intestinal fatty acid binding protein. Biochemistry, 35, 3865-3874)에서 채택하였다. 이 방법은 지방산의 aP2 결합 자리에 결합되었을 때 1,8-ANS의 형광 양자 수량(fluorescence quantum yield)의 증가에 기초하고 있다. 이 분석은 평가해야 하는 화합물의 억제 결합 상수(Ki)를 계산하기 위해 적절한 농도의 억제제, 1,8-ANS 및 aP2 단백질을 사용하여 수행한다. Ki 계산은 쿠리안(Kurian)에 의해 기술된 해리 상수 계산을 위해 예전에 기술된 방법에 기초해서 하였다. Ki 값이 낮을수록 aP2에 결합하는 화합물의 높은 친화력을 나타낸다.
본 명세서에서 기술한 억제제에 대해 행한 분석에서, 10 mM 인산 칼륨 완충액(pH 7.0) 중에 있는 용액 중의 일련의 aP2 분취액(5 μM)을 같은 몰농도의 시험 화합물과 혼합하고, 일련의 1,8-ANS를 농도를 높여가며(0 μM에서 5 μM까지) 첨가하였다. 전형적으로 분석은 96구 플레이트에서 자동 장치(Packard Multiprobe 104)를 이용해 시약을 첨가하여 행한다. 각 시험의 형광값은 여기 파장 360 nm 및 방출 파장 460 nm를 사용하여 Cytofluor-4000 multi-well fluorescence plate reader(Perceptive Biosystems)를 사용하여 또는 다른 적절한 형광분광기를 사용하여 측정한다. 분석을 준비할 때, 시험 화합물은 처음에 10 mM 디메틸술폭사이드 중에 준비한다. 이후의 모든 희석 및 분석 첨가는 pH 7.0의 10 mM 인산 칼륨으로 한다.
억제제-aP2 착물의 X-선 결정학은 현대의 생물물리학적 방법 및 상업 장치를 사용하여 당업자가 수행할 수 있다. 그러한 결정학 데이타는 본 발명에 사용된 화합물이 aP2 억제를 위해 필요한 구조적 요구 사항을 구현했는지 결정적으로 측정하기 위해 사용될 수 있다. 그러한 X-선 결정학 측정의 한 예를 아래에 나타내었다:
억제제와 착물을 이룬 aP2 결정을 전형적으로 현적법에 의해 성장시켰다. 8.3 mg/mL의 aP2를 pH 8.0의 0.1 M 트리스-HCl(1 ％ w/v DMSO) 중의 억제제 1-5 mM로 4시간 동안 예비 평형시켰다. 평형화된 단백질과 저장 용액을 1:1의 비율로 함유하는 2 μL 방울을 플라스틱 커버 슬립에 현적시키고 pH 8.0의 0.1 M 트리스-HCl중의 2.6 - 3.0 M 암모늄 설페이트를 함유하는 저장액 1 mL에 대해 평형시켰다. 결정은 전형적으로 2-3일이 지나서 나타났고, 2 주 내에 최대 크기에 이르렀다. 데이타는 전형적으로 브루커 멀티와이어 에어리어 디텍터(Brucker multiwire area detector)의 리가쿠 회전 음극(Rigaku rotating anode) 및 R-축 Ⅱ 영상 플레이트 검출기(R-axis Ⅱ image plate detector)를 사용하여 단일 플래시 냉동 결정(Oxford Cryosystems)에 대해 수집하였다. aP2 결정으로부터의 회절은 우수했다. 회절은 2.0 Å 이상의 해상도에서도 일정하게 관찰되었고, 종종 1.5 Å 해상도까지 관찰되었다. 데이타는 DENZO/SCALEPACK (R-축 Ⅱ 데이타) 또는 Xengen (Bruker data)으로 처리하였다. 구조 정제(structure refinement)를 위해 XPLOR을 사용하였고, 분자 모형 패키지 CHAIN을 사용하여 모형 구성(model building)을 하였다. 1회의 정제 후, Fo-Fc맵을 검토하여 억제제를 aP2 결합 공동(binding cavity)내로 쉽게 구성할 수 있었다. 전자 밀도 지도(electron density map) 또는 R-free에서 더 이상의 개선이 보이지 않을 때까지 조정(fitting) 및 정제(refinement)를 계속하였다.
하기의 실시예들은 본 발명의 바람직한 태양을 나타낸다.
실시예 1
A.
디클로로메탄 200 mL 중의 2-브로모-벤조산 21.8 g (108 mmol), 4-디메틸 아미노 피리딘 1 g (8.19 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 22.6 g (118 mmol) 및 벤조인 20 g (94.2 mmol)의 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (2 x 50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시킨 후, 농축하여 케토에스테르를 무색의 오일 (36 g)로 얻었다.
빙초산 350 mL 중의 케토에스테르 36 g (94.2 mmol) 및 암모늄 아세테이트 36 g (471 mmol)의 혼합물을 환류 온도에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석시킨 후, 에틸 아세테이트 (3 x 3O0 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 물 (2 x lOO mL), 포화 소듐 바이카르보네이트 수용액 (2 x 1OO mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시킨 후, 농축하여 황색이 도는 오렌지색의 오일을 얻었다. 조생성물 뜨거운 메탄올로부터 재결정화시켜 표제화합물을 회색이 도는 흰색의 고체 (21.6 g, 61％)로 얻었다.
B.
질소를 톨루엔 10 mL 및 에탄올 4.2 mL 중의 파트 A의 화합물 1.48 g (3.93 mmol), 3-포르밀 페닐 보론산 766 mg (5.11 mmol) 및 소듐 카르보네이트 수용액 3.2mL (2M, 6.4 mmol)의 용액에 실온에서 30분 동안 버블링시켰다.
테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) 150 mg (0.13 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 하 800℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시킨 후, 농축하였다. 조생성물을 1:9 내지 2:8의 에틸 아세테이트/헥산 단계 그래디언트로 용리시켜 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색의 오일 (800 mg, 51％)로 얻었다.
C.
소듐 보로하이드라이드 19 mg (0.5 mmol)을 무수 메탄올 2 mL 중의 파트 B의 화합물 494 mg (1.23 mmol)의 용액에 O℃에서 천천히 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온까지 가온하였다. pH를 진한 HCl로 2까지 맞추고,농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이로 분배하였다. 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축하여 표제 화합물을 흰색의 포움 (360 mg, 89％)으로 얻었다.
D.
디옥산 62 mL 중의 파트 C의 화합물 7.5 g (18.6 mmol)의 교반한 용액에 염화아연 78 mg (0.54 mmol)을 첨가한 후, 티오닐 클로라이드 2.74 mL (37.5 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시킨 후, 농축하여 표제 화합물을 점성의 오일 (8.0 g, 100％)로 얻었다.
E.
아세토나이트릴 75 mL 및 물 7 mL 중의 파트 D의 화합물 8.0 g (18.6 mmol) 및 소듐 시아나이드 1.39 g (28.2 mmol)의 용액을 환류 온도에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물 실온까지 냉각시키고, 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄과 물 사이로 분배하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 농축하였다. 조생성물을 5:95 내지 15:85의 에틸 아세테이트/헥산 단계 그래디언트로 용리시켜 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 흰색의 고체 (6.4 g, 83.6 ％)로 얻었다.
F.
크실렌 50 mL 중의 파트 E의 화합물 6.18 g (15.0 mmol) 및 아지도트리메틸틴 4.32 g (21.0 mmol)의 용액을 18시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 메탄올 150 mL를 첨가한 후, 혼합물을 30분 동안 교반하고, 농축하였다. 조생성물을 3:7 내지 5:5의 에틸 아세테이트/헥산 단계 그래디언트로, 이어서 95:5의 디클로로메탄/메탄올로 용리시켜 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 흰색의 고체 (5.96 g, 87 ％)로 얻었다. 이 화합물은 뜨거운 에탄올에서 재결정화할 수 있다.
실시예 2
A.
실시예 1의 파트 B의 화합물 401 mg (1 mmol)을 무수 아세토나이트릴 3 mL 중의 실리콘 테트라클로라이드 170 mg (115 μL, 1 mmol) 및 소듐 아지드 195 mg (3 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 이어서 50℃까지 가온한 후, 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 포화 소듐 카르보네이트 수용액에 부었다. 혼합물의 pH를 소듐 카르보네이트 용액으로 9-10으로 맞추고, 클로로포름 (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 합친 유기층을 물로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시킨 후, 농축하였다. 조생성물을 3:97 내지 5:95의 에틸 아세테이트/헥산 단계 그래디언트로 용리시켜 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색의 오일 (200 mg, 50 ％)로 얻었다.
B.
크실렌 5 mL 중의 파트 A의 화합물 199 mg (0.5 mmol) 및 아지도트리메틸틴 145 mg (0.7 mmol)의 용액을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 메탄올 8 mL를 첨가하고, 30분 동안 교반하고, 여과한 후, 농축하였다. 1:4의 에틸 아세테이트/헥산으로, 이어서 95:5:0.15의 디클로로메탄/메탄올/아세트산으로 용리시켜 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피하여 순수하지 않은 생성물을 얻었다. 1:4 내지 1:1의 에틸 아세테이트/헥산 단계 그래디언트로, 이어서 95:5 내지 90:10의 디클로로메탄/메탄올 단계 그래디언트로 용리시켜 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 추가로 정제하여 표제 화합물을 포움 (70 mg, 32％)으로 얻었다.
실시예 3
A.
질소를 톨루엔 40 mL 및 에탄올 15 mL 중의 실시예 1의 파트 A의 화합물 5 g (13.29 mmol), 3-아미노 페닐 보론산 2.37 g (17.29 mmol) 및 소듐 카르보네이트 11 mL (2M, 22 mmol)의 용액에 실온에서 30분 동안 버블링시켰다.
테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(O) 508 mg (0.43 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 디에틸 에테르와 물 사이로 분배하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시킨 후, 농축하였다. 조생성물을 1:3의 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시켜 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 옅은 노란색의포움 (2.56 g, 49 ％)으로 얻었다.
B.
tert-부틸 브로모아세테이트 975 μL (6.60 mmol)를 무수 디메틸 포름아미드 20 mL 중의 파트 A의 화합물 2.56 g (6.6O mmol) 및 포타슘 카르보네이트 918 mg (6.60 mmol)의 슬러리에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. tert-부틸 브로모아세테이트 150 μL (1.01 mmol)를 추가로 첨가하고, 혼합물을 7시간 동안 교반하였다. 반응물을 디에틸 에테르와 소듐 바이카르보네이트 수용액 사이로 분배하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시킨후, 농축하였다. 조생성물을 15:85 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시켜 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 포움 (2.230 g, 67 ％)으로 얻었다.
C.
트리플루오로아세트산 15 mL 및 디클로로메탄 40 mL 중의 파트 B의 화합물 2.230 g (4.4 mmol)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이로 분배하였다. 수층을 1N NaOH로 염기성화한 후, 10 ％ 시트르산 용액으로 pH를 3-4로 맞추었다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시킨 후, 농축하였다. 조생성물을 7:93 메탄올/디클로로메탄으로 용리시켜 플래시 크로마토그래피로 정제하여 유성 포움을 얻었다. 이것을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 트리츄레이션 (trituration)하여 표제 화합물을 노란색의 포움 (1.692 g, 86 ％)으로 얻었다.
실시예 4
디클로로메탄 2 mL 중의 실시예 3의 파트 A의 화합물 149 mg (0.38 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 100 μL를 첨가하고, 이어서 에틸 옥살릴 클로라이드 147 μL (0.42 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트와 HCl (1N) 수용액 사이로 분배하였다. 유기층을 물, 포화 소듐 바이카르보네이트 용액 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시킨 후, 농축하여 조에스테르를 황갈색의 포움 (189 mg)으로 얻었다. 메탄올 3 mL 중의 조에스테르 용액에 NaOH 수용액 (약 800μL, 1N)을 용액이 흐려질 때까지 적가하였다. 용액을 밤새 교반하자 침전이 생겼다. 반응물을 에틸 아세테이트와 HCl (1N) 수용액 사이로 분배하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시킨 후, 농축하였다. 조생성물을 에틸 아세테이트 및 헥산으로 트리츄레이션하여 표제 화합물을 회색이 도는 흰색의 고체(118 mg, 67％)로 얻었다.
실시예 5
A.
빙초산 260 mL 중의 벤질 10 g (47.6 mmol) 및 암모늄 아세테이트 44 g (564 mmol)의 혼합물을 2-브로모벤즈알데히드 5.5 mL (47.6 mmol)로 처리하고, 105℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석시킨 후, 침전을 여과하였다. 이 고체를 따뜻한 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시킨 후, 농축하였다. 조생성물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 트리츄레이션하여 표제 화합물을 회색이 도는 흰색의 고체 (16.55 g, 93％)로 얻었다.
B.
포타슘 카르보네이트 922 mg (6.67 mmol)을 무수 디메틸포름아미드 17 mL 중의 파트 A의 화합물 2.5 g (6.67 mmol) 및 에틸 요오드 1.15 g (7.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 에틸 아세테이트/물 사이로 분배하였다. 유기층을 물로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시킨 후, 농축하여 표제 화합물을 반고체 (2.5 g, 94％)로 얻었다.
C.
질소를 톨루엔 15 mL 및 에탄올 8 mL 중의 파트 B의 화합물 2.0 g (4.96 mmol), 3-포르밀 페닐 보론산 966 mg (6.44 mmol) 및 소듐 카르보네이트 수용액 4 mL (2M, 8 mmol)의 용액에 실온에서 30분 동안 버블링시켰다. 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(O) 190 mg (O.16 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 하 80℃에서 36시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시킨 후, 농축하였다. 조생성물을 1:9 내지 2:8의 에틸 아세테이트/헥산 단계 그래디언트로 용리시켜 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 오일 (1.7 g, 80 ％)로 얻었다.
D.
소듐 보로하이드라이드 57 mg (1.51 mmol)을 0℃에서 무수 메탄올 5 mL 중의 파트 C의 화합물 900 mg (2.1 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 소듐 보로하이드라이드 57 mg (1.51 mmol)을 추가로 첨가하고, 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온까지 가온하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트/클로로포름과 물 사이로 분배하였다. 유기층을 물로 세척하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축하여 표제 화합물을 흰색의 포움 (650 mg, 72％)으로 얻었다.
E.
디옥산 8 mL 중의 파트 D의 화합물 645 mg (1.5 mmol)의 교반한 용액에 실온에서 염화아연 6 mg (0.045 mmol)을 첨가하고, 이어서 티오닐 클로라이드 220 μL (3.0 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 염수 및 5 ％ 소듐 바이카르보네이트 수용액으로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시킨 후, 농축하여 표제 화합물을 포움 (650 mg,95％)으로 얻었다.
F.
아세토나이트릴 6 mL 및 물 400 μL 중의 파트 E의 화합물 600 mg (1.34 mmol) 및 소듐 시아나이드 92 mg (1.88 mmol)의 용액을 밤새 환류 온도에서 교반하였다. 물 400 μL 중의 소듐 시아나이드 92 mg (1.88 mmol)을 추가로 첨가하고, 6시간 동안 환류시켰다. 물 400 μL 중의 소듐 시아나이드 50 mg (1.01 mmol)을 추가로 첨가하고, 2시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄과 물 사이로 분배하였다. 유기층을 건조시킨 후 (MgSO4), 농축하였다. 조생성물을 10:90 내지 30:70의 에틸 아세테이트/헥산 단계 그래디언트로 용리시켜 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 흰색의 고체 (300 mg, 51 ％)로 얻었다.
G.
크실렌 2 mL 중의 파트 F의 화합물 255 mg (0.58 mmol) 및 아지도트리메틸틴 167 mg (0.81 mmol)의 용액을 130℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 메탄올 8 mL를 첨가한 후, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 우유빛이 도는 흰색의 침전을 여과하고, 여액을 농축하였다. 조생성물을 1:1 에틸 아세테이트/헥산 단계 그래디언트로, 이어서 95:5의 디클로로메탄/메탄올로 용리시켜 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 흰색의 포움 (216 mg, 77 ％)로 얻었다.
실시예 6
A.
질소를 톨루엔 7 mL 및 에탄올 4 mL 중의 실시예 5의 파트 B의 화합물 1.0 g, (4.96 mmol), 3-아미노페닐 보론산 442 mg (3.22 mmol) 및 소듐 카르보네이트 수용액 2 mL (2M, 4 mmol)의 용액에 실온에서 30분 동안 버블링시켰다.
테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(O) 95 mg (0.08 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 아르곤 하 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시킨 후, 농축하였다. 조생성물을 2:8 내지 3:7 에틸아세테이트/헥산 단계 그래디언트로 용리시켜 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 흰색의 고체 (400 mg, 39 ％)로 얻었다.
B.
무수 디메틸포름아미드 3 mL 중의 파트 A의 화합물 400 mg (0.96 mmol), 디이소프로필에틸아민 333 μL (1.92 mmol) 및 에틸브로모아세테이트 95 μL (0.86 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이로 분배시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시킨 후, 농축하였다. 조생성물을 2:8 내지 3:7 에틸 아세테이트/헥산 단계 그래디언트로 용리시켜 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 포움(400 mg, 83 ％)으로 얻었다.
C.
수산화나트륨 수용액 2.3 mL (1N, 2.3 mmol) 및 메탄올 15 mL 중의 파트 B의 화합물 400 mg (0.77 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 30℃ 수조에서 농축하여 흰색의 현탁액이 되게 하였다. 이 현탁액을 증류수에 용해시켰다. 시트르산 (1N)으로 pH를 4로 맞추었다. 흰색의 침전을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시킨 후, 농축하여 표제 화합물을 포움 (350 mg, 96％)으로 얻었다.
실시예 7
A.
실시예 5의 파트 C의 화합물 214 mg (0.5 mmol)을 무수 아세토나이트릴 3 mL 중의 실리콘 테트라클로라이드 58 μL (1.5 mmol) 및 소듐 아지드 98 mg (1.5 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 이어서 50℃까지 가온한 후, 48시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각시킨 후, 포화 소듐 카르보네이트 수용액에 부었다. 혼합물의 pH를 소듐 카르보네이트 용액으로 9-10으로 맞춘 후, 클로로포름으로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 물로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시킨 후, 농축하였다. 조생성물을 15:85 내지 20:80 에틸 아세테이트/헥산 단계 그래디언트로 용리시켜 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 포움(56 mg, 26 ％)으로 얻었다.
B.
크실렌 3 mL 중의 파트 A의 화합물 50 mg (0.11 Tnmol) 및 아지도트리메틸틴 34 mg (0.16 mmol)의 용액을 100℃에서 48시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하여 크실렌을 모두 없앴다. 새로운 크실렌 250 μL 및 아지도트리메틸틴 34 mg (0.16 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 130℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 메탄올 8 mL를 첨가하고, 30분 동안 교반하고, 여과한 후, 농축하였다. 1:4 내지 1:1의 에틸 아세테이트/헥산 단계 그래디언트로, 이어서 95:5 내지 90:10의 디클로로메탄/메탄올로 용리시켜 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 포움(45 mg, 87 ％)으로 얻었다.
실시예 8
A.
질소를 톨루엔 50 mL 및 무수 에탄올 20 mL 중의 실시예 5의 파트 B의 화합물 4.925 g (17.2 mmol), 3-메톡시 페닐 보론산 3.50 g (23.0 mmol) 및 2M 소듐 카르보네이트 수용액 14 mL의 용액에 실온에서 30분 동안 버블링시켰다.
테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(O) 795 mg (0.68 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 아르곤 하 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트/디에틸 에테르와 물 사이로 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시킨 후, 농축하였다. 조생성물을 1:3의 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시켜 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 노란색의 포움 (7.34 g, 99 ％)으로 얻었다.
B.
디클로로메탄 38 mL (1M, 38 mmol) 중의 보론 트리브로마이드를 0℃의 무수 디클로로메탄 100 mL 중의 파트 A의 화합물 7.341 g (17.07 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 1.5시간 동안 교반하고, 소듐 바이카르보네이트 수용액으로 크웬칭시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 재빨리 여과한 후, 농축하였다. 이 고체를 에테르/에틸 아세테이트/메탄올로 트리츄레이션하여 표제 화합물을 흰색의 고체 (3.156 g, 순도 91％)를 얻었다. 모액을 농축하고, 15:85의 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시켜 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었고, 이것을 에테르/디클로로메탄으로부터 트리츄레이션하여 흰색의 고체 (626 mg, 순도 >95 ％)를 얻었다.
C.
무수 디메틸포름아미드 35 mL 중의 파트 B의 화합물 3.15 g (순도 91％)의 슬러리를 가온하여 페놀을 부분적으로 용해시켰다. 혼합물을 30℃까지 냉각시키고, 포타슘 카르보네이트 920 mg (6.6 mmol)을 첨가한 후, 에틸 브로모아세테이트 1.35 mL (12.12 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 포타슘 카르보네이트 920 mg (6.6 mmol) 및 에틸 브로모아세테이트 1.35 mL (12.12 mmol)을 추가로 첨가한 후, 40시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이로 분배하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시킨 후, 농축하였다. 조생성물을 1:9의 에틸 아세테이트/디클로로메탄으로 용리시켜 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 흰색의 포움 (2.678 g, 77 ％)으로 얻었다.
D
1,4-디옥산 15 mL 중의 파트 C의 화합물 2.670 g (5.31 mmol)의 용액을 수산화나트륨 용액 13 mL (1N, 13 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 45분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 시트르산 수용액 25 mL (10％)로 산성화하였다. 이 혼합물을 물로 희석시키고, 30분 동안 격렬히 교반하였다. 침전을 여과하고, 물로 세척한 후, 건조시켜 표제 화합물을 흰색의 고체 (2.533 g, 100 ％)로 얻었다.
실시예 9
순수한 트리에틸 포스포네이트 201 μL (1.28 mmol)를 무수 테트라하이드로푸란 2 mL 중의 수소화나트륨 52 mg (1.28 mmol)의 교반한 현탁액에 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 무수 테트라하이드로푸란 2 mL 중의 실시예 5의 파트 C의 화합물 500 mg (1.16 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 시간 동안 교반하였다. 수소화나트륨 20 mg (0.50 mmol)을 추가로 첨가한 후, 1시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르와 물 사이로 분배하였다. 유기층을 물로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 3:7의 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시켜 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 실시예 9의 에틸 에스테르 (167 mg, 29 ％)를 얻었다.
워크업시키는 동안 에스테르의 일부를 가수분해하였다. 상기 수층을 시트르산 수용액으로 pH 2까지 산성화하였다. 분리된 고체를 에테르로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시킨 후, 농축하였다. 조생성물을 2:98 내지 1:9의 메탄올/디클로로메탄 단계 그래디언트로 용리시켜 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 포움 (30 mg, 6 ％)으로 얻었다. 표제 화합물은 또한 중간체 에스테르를 염기 가수분해하여 쉽게 얻을 수 있다.
실시예 10
수산화나트륨 수용액 250 μL (10N, 2.5 mmol) 및 에탄올 2 mL 중의 실시예 5의 파트 F의 화합물 44 mg (0.1 mmol)을 5시간 동안 환류시킨 후, 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축한 후, 잔류물을 물에 용해시켰다. 아세트산으로 pH를 4로 맞추었다. 침전을 여과한 후, 클로로포름에 용해시켰다. 유기 용액을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시킨 후, 농축하였다. 조생성물을 2:8의 에틸 아세테이트/헥산 단계 그래디언트로, 이어서 95:5 내지 90:10의 디클로로메탄/메탄올로 용리시켜 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 포움 (34 mg, 62 ％)으로 얻었다.
실시예 11
A.
메탄올 3 mL 중의 실시예 9에서 기술한 슬러리 100 mg (0.20 mmol) 및 탄소 상의 10 ％ 팔라듐 20 mg을 수소 하(40 psi)에서 파르 셰이커(parr shaker)로 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(Celite) 525 패드를 통해 여과하고, 농축하여, 표제 화합물을 무색의 오일 (100 mg, 98 ％)로 얻었다.
B.
수산화칼륨 수용액 600 μL (2N, 1.2 mmol) 및 테트라하이드로푸란 2 mL 중의 파트 A의 화합물 100 mg (0.2 mmol)을 48시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축한 후, 잔류물을 물에 용해시켰다. HC1 (1N) 수용액으로 pH를 2로 맞추었다. 흰색의 침전을 에틸 아세테이트 속으로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시킨 후, 농축하여 포움을 얻었다. 조생성물을 98:2 내지 95:5의 디클로로메탄/메탄올 단계 그래디언트로 용리시켜 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 포움 (32 mg, 34 ％)으로 얻었다.
실시예 12
A.
질소를 톨루엔 70 mL 및 에탄올 27 mL 중의 실시예 1의 파트 A의 화합물 10 g, (26.57 mmol), 1-포르밀 페닐 보론산 5.18 g (34.55 mmol) 및 소듐 카르보네이트 수용액 21.25 mL (2M, 42.5 mmol)의 용액에 실온에서 30분 동안 버블링시켰다.
테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(O) 1 g (0.86 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 아르곤 하 80℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축한 후, 에틸 아세테이트/물로 희석시켰다. 수층을 에틸 아세테이트 (2 x 2OO mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시킨 후, 농축하였다. 조생성물을 1:19 내지 2:8의 에틸 아세테이트/헥산 단계 그래디언트로 용리시켜 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 노란색의 고체 (6.11 g, 57.3 ％)로 얻었다. 2.84 g의 덜 순수한 분획을 또한 얻었다.
B.
파트 A의 화합물 1 g (2.49 mmol)을 무수 아세토나이트릴 10 mL 중의 실리콘 테트라클로라이드 285 μL (2.49 mmol) 및 소듐 아지드 O.486 g (7.47 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하고, 50℃까지 가온한 후, 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트 및 포화 소듐 카르보네이트 수용액의 혼합물에 부었다. 소듐 카르보네이트 용액으로 혼합물의 pH를 9-10으로 맞추고, 수층을 에틸 아세테이트 (3 x lOO mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시킨 후, 농축하여 표제 화합물을 노란색의 오일 (1.06 g, 107 ％)로 얻었다.
C.
p-크실렌 2 mL 중의 파트 B의 화합물 0.20 g (0.50 mmol) 및 아지도트리메틸틴 0.140 g (0.70 mmol)의 용액을 18시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 메탄올 10 mL를 첨가한 후, 혼합물을 30분 동안 교반하고 농축하였다. 조생성물을 8:2의 에틸 아세테이트/헥산 내지 9:1:0.5의 디클로로메탄/메탄올/아세트산 단계 그래디언트로 용리시켜 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 고체 (0.107 g, 48.6 ％)로 얻었다.
실시예 13
A.
헥산 중의 n-부틸 리튬 9.3 mL (2.5 N, 23.25 mmol)를 -78℃의 무수 테트라하이드로푸란 100 mL 중의 실시예 1의 파트 A의 화합물 7.52 g (20 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 무수 테트라하이드로푸란 40 mL 중의 승화된 브롬화아연 5.2 g (23.1 mmol)을 첨가하였다. 이 푸른색의 용액에 테트라하이드로푸란 40 mL 중의 0-t-부틸디메틸실릴-3-요오도페놀 6.7 g (21.1 mmol)을 첨가하고, 이어서 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) 1.2 g (0.96 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 실온에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액으로 크웬칭하고, 디에틸 에테르로 3회 추출하였다. 합친 유기층을 무수 MgSO4상에서 건조시킨 후, 농축하여 호박색의 조오일을 얻었다.
테트라하이드로푸란 중의 테트라부틸 암모늄 플루오라이드 25 mL (1 M, 25 mmol)를 무수 테트라하이드로푸란 100 mL 중의 호박색의 조오일의 용액에 적가하였다. 이 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 포화 염화암모늄 수용액으로 크웬칭한 후, 디에틸 에테르로 3회 추출하였다. 합친 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시킨 후, 농축하였다. 조생성물을 2:8의 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시켜 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 노란색의 포움 (4.6 g, 59 ％)로 얻었다.
B.
에틸 2-브로모프로피오네이트 121 mg (0.67 mmol)을 무수 디메틸포름아미드 10 mL 중의 파트 A의 화합물 200 mg (0.51 mmol) 및 세슘 카르보네이트 217 mg (0.67 mmol)의 슬러리에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 물 20 mL로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 2O mL). 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시킨 후, 농축하여 조에스테르를 노란색의 오일로 얻었다.
수산화나트륨 5 mL (1N) 및 디옥산 5 mL 중의 조에스테르의 용액을 20분 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축하고, 물로 희석시킨 후, HCl(1N)로 pH를 1로 맞추었다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 2O mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시킨 후, 농축하였다. 조생성물을 75:25의 에틸 아세테이트/메탄올로 용리시켜 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 회색이 도는 흰색의 분말 (208 mg, 88 ％)로 얻었다.
실시예 14
수산화나트륨 수용액 1 mL (10N, 10 mmol) 및 에탄올 3 mL 중의 실시예 1의 파트 E의 화합물 165 mg (0.4 mmol)의 용액을 5시간 동안 환류시킨 후, 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축한 후, 잔류물을 물에 용해시켰다. 아세트산으로 pH를 4로 맞추었다. 침전을 여과한 후, 클로로포름에 용해시켰다. 유기 용액을 여과하고, 여액을 농축하여 표제 화합물을 회색이 도는 흰색의 고체 (95 mg, 55％)로 얻었다.
실시예 15
술파민산 19 mg (O.18 mmol)을 0℃의 테트라하이드로푸란 4 mL 중의 실시예 1의 파트 C의 화합물 75 mg (0.18 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 차가운 용액에 물 2 mL 중의 소듐 클로라이트 20 mg (0.18 mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, 에테르와 염수 사이로 분배하였다. 유기층을 무수 MgSO4상에서 건조시킨 후, 농축하였다. 조생성물을 2:8 에틸 아세테이트/헥산 내지 5:95 메탄올/디클로로메탄 단계 그래디언트로 용리시켜 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 흰색의 고체 (53 mg, 71 ％)로 얻었다.
실시예 16
A.
트리플릭(triflic) 무수물 185 μL (1.1 mmol)를 디클로로메탄 25 mL 중의 실시예 13의 파트 A의 화합물 389 mg (1 mmol) 및 트리에틸아민 420 μL (3 mmol)의 용액에 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응물을 2시간에 걸쳐 실온까지가온하고, 물로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시킨 후, 농축하였다. 조생성물을 1:4의 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시켜 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 갈색의 오일 (485 mg, 93 ％)로 얻었다.
B.
디메틸포름아미드 10 mL 중의 파트 A의 화합물 485 mg (0.93 mmol), 트리에틸아민 142 μL (1.02 mmol), 1,3-비스(디페닐포스피노) 프로판 11 mg (0.02 mmol), 메틸 아크릴레이트 167 μL (1.86 mmol) 및 팔라듐 아세테이트 5.2 mg (0.02 mmol)의 혼합물을 100℃에서 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 디클로로메탄으로 희석시켰다. 유기층을 1 N HC1 수용액, 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시킨 후, 농축하였다. 조생성물을 15:85의 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시켜 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 회색이 도는 흰색의 분말 (234 mg, 55％)로 얻었다.
C.
1,4-디옥산 5 mL 및 수산화나트륨 5 mL (1M, 0.51 mmol) 중의 파트 B의 용액234 mg (0.51 mmol)을 0.5시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, HCl 용액 (1M)으로 pH를 2로 맞춘 후, 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시킨 후, 농축하여 표제 화합물을 흰색의 고체 (198 mg, 87 ％)로 얻었다. 융점 190-192℃.
실시예 17
테트라하이드로푸란 20 mL 중의 실시예 16의 파트 C의 화합물 136 mg (0.31 mmol) 및 탄소 상의 10％ 팔라듐 100 mg의 슬러리를 수소 분위기 하에서 밤새 교반하였다. 반응물을 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시킨 후, 농축하여 표제 화합물을 흰색의 고체 (124 mg, 90 ％)로 얻었다. 융점 91-93℃.
실시예 18
A.
1-메틸-3-나이트로-1-나이트로소구아니딘을 에테르와 수산화칼륨 수용액의 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 노란색의 에테르층을 고체 수산화칼륨을 함유하고 있는 플라스크에 따라낸 후, 0℃까지 냉각시켰다. 에테르를 디클로로메탄 중의 실시예 16의 파트 B의 화합물의 0℃의 용액에 따랐다. 팔라듐 아세테이트를 이 혼합물에 첨가하고, 반응물을 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 525 패드를 통해 여과하고, 농축하여 갈색의 오일을 얻었다. 조생성물을 1:4의 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시켜 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 노란색의 오일 (90 mg, 92％)로 얻었다.
B.
테트라하이드로푸란 5 mL 및 물 5 mL 중의 파트 A의 화합물 90 mg (0.203 mmol) 및 수산화리튬 9 mg (0.223 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 진한 HCl로 산성화하여 pH가 7 미만이 되게 하고, 에틸 아세테이트 (3 x 2O mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시킨 후, 농축시켰다. 조생성물을 4:6의 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시켜 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 흰색의 포움 (82 mg, 88％)으로 얻었다.
실시예 19
A.
벤즈알데히드 15.3 mL (150 mmol)을 메탄올 100 mL 중의 2'-브로모아세토페논 6.7 mL (50 mmol) 및 수산화칼륨 14.03 g (150 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 0℃의 아세트산 및 물의 혼합물(1:2 300 mL)에 부었다. 혼합물을 디클로로메탄 (3 x lOO mL)으로 추출하였다. 합친 유기층을 포화 염화암모늄 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시킨 후, 농축하였다. 조생성물을 진공 증류하여 벤즈알데히드를 제거하였다. 잔류물을 9:11의 디클로로메탄/헥산으로 용리시켜 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 노란색의 오일 (10.4 g, 72％)로 얻었다.
B.
에탄올 45 mL 중의 파트 A의 화합물 9.18 g (31.9 mmol), 벤즈알데히드 3.4 mL (33.5 mmol), 트리에틸아민 2.6 mL (18.5 mmol) 및 3,4-디메틸-5-(2-하이드록시에틸)티아졸륨 요오드 1.82 g (6.4 mmol)의 용액을 40시간 동안 환류시켰다. 오렌지 빛이 도는 붉은색의 용액을 감압 하에 증발시켜 에탄올을 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 200 mL에 용해시켰다. 유기층을 연한 HCl (1M, 200 mL), 포화 소듐 바이카르보네이트 수용액 200 mL, 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시킨 후, 농축하였다. 오렌지 빛이 도는 붉은색의 잔류물을 헥산 중의 50 ％ 내지 66 ％ 디클로로메탄 단계 그래디언트로 용리시켜 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색의 오일 (9.80 g, 78％)로 얻었다.
C.
톨루엔 15 mL 중의 파트 B의 화합물 1.31 g (3.34 mmol) 및 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트 0.42 mL (3.34 mmol)의 용액을 3시간 동안 환류시켰다. 반응물을 실온까지 냉각시킨 후, 헥산 250 mL로 희석시켰다. 유기층을 포화 소듐 바이카르보네이트 수용액 200 mL, 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시킨 후, 농축하였다. 옅은 노란색의 오일을 1:9의 디클로로메탄/헥산으로 용리시켜 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색의 오일 (1.10 g, 88％)로 얻었다.
D.
질소를 톨루엔 7 mL 및 에탄올 2.8 mL 중의 파트 C의 화합물 1.0 g, (2.66 mmol), 3-메톡시 페닐보론산 526 mg (3.46 mmol) 및 소듐 카르보네이트 9.3 mL (2M, 18.6 mmol)의 용액에 실온에서 30분 동안 버블링시켰다. 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(O) 100 mg (0.086 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 아르곤 하 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시킨 후, 농축하였다. 조생성물을 1:3의 디클로로메탄/헥산으로 용리시켜 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 흰색의 포움 (1.01 g, 94 ％)으로 얻었다.
E.
디메틸포름아미드 7 mL를 파트 D의 화합물 791 mg (1.97 mmol) 및 리튬 요오드 3.95 g (29.5 mmol)의 혼합물에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하 170℃에서 밤새 환류시키고, 실온까지 냉각시키고, 물로 희석시킨 후, 에테르 (3 x 35 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 포화 소듐 바이카르보네이트 수용액 80 mL, 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시킨 후, 농축하였다. 조생성물을 1:3의 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시켜 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 흰색의 포움 (651 mg, 85 ％)으로 얻었다.
F.
수소화나트륨 38 mg (60％, 0.95 mmol)을 무수 디메틸포름아미드 2.5 mL 중의 파트 E의 화합물 368 mg (0.95 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 20분 동안 교반한 후, 브로모아세토나이트릴 0.10 mL (1.44 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 50℃에서 교반하고, 실온까지 냉각시키고, 물로 희석시킨 후, 에테르 (3 x 4O mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 포화 소듐 바이카르보네이트 수용액 80 mL, 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시킨 후, 농축하였다. 조생성물을 1:9의 디클로로메탄/헥산으로 용리시켜 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 흰색의 포움 (306 mg, 75 ％)으로 얻었다.
G.
톨루엔 2 mL 중의 파트 F의 화합물 174 mg (0.41 mmol) 및 아지도트리메틸틴 126 mg (0.61 mmol)의 용액을 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 메탄올 5 mL를 첨가하고, 30분 동안 교반한 후, 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 100 mL에 용해시키고 , 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시킨 후, 농축하였다. 조생성물을 1:9의 메탄올/에틸 아세테이트로 용리시켜 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 흰색의 고체 (110 mg, 57 ％)로 얻었다.
실시예 20
A.
아세트산 5 mL 중의 실시예 19의 파트 B의 화합물 787 mg (2.0 mmol) 및 암모늄 아세테이트 800 mg (10.4 mmol)의 용액을 3시간 동안 환류시켰다(건조 튜브로보호함). 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 포화 소듐 바이카르보네이트 수용액에 천천히 부은 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시킨 후 (MgSO4), 농축하였다. 조생성물을 11:39의 디클로로메탄/헥산으로 용리시켜 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 흰색의 포움 (508 mg, 68 ％)로 얻었다.
B.
질소를 톨루엔 5.5 mL 및 에탄올 2.2 mL 중의 파트 A의 화합물 775 mg (2.07 mmol), 3-포르밀 페닐보론산 405 mg (2.7 mmol) 및 소듐 카르보네이트 수용액 3.3 mL (2 M, 6.6 mmol)의 용액에 실온에서 30분 동안 버블링시켰다.
테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0) 80 mg (0.07 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 아르곤 하 80℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축하였다. 조생성물을 2:1의 디클로로메탄/헥산으로 용리시켜 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 흰색의 포움 (598 mg, 72 ％)로 얻었다.
C.
테트라하이드로푸란 0.5 mL (2M, 1 mmol) 중의 리튬 보로하이드라이드를 테트라하이드로푸란 3 mL 중의 파트 B의 화합물 495 mg (1.24 mmol)의 용액에 아르곤 하 실온에서 천천히 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하고, 포화 소듐 바이카르보네이트 수용액으로 조심스럽게 크웬칭시키고, 10분 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시킨 후 (MgSO4), 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 실리카 겔 패드 (25 g)를 통해 여과하였다. 패드를 디클로로메탄 200 mL로 세척하였다. 여액을 건조시킨 후 (MgSO4), 농축하여 표제 화합물을 흰색의 포움 (490 mg, 98％)으로 얻었다.
D.
트리페닐포스핀 158 mg (0.53 mmol)을 디클로로메탄 2 mL 중의 파트 C의 화합물 214 mg (0.53 mmol) 및 카본 테트라브로마이드 200 mg (0.60 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 용액을 1시간 동안 교반하고 , 실리카 겔 상으로 증발시킨 후, 3:7의 디클로로메탄/헥산으로 용리시켜 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 옅은 노란색의 포움 (180 mg, 73 ％)으로 얻었다.
E.
디메틸술폭사이드 1 mL 중의 파트 D의 화화합물 175 mg (0.37 mmol) 및 소듐 시아나이드 200 mg (0.60 mmol)의 용액을 아르곤 하 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석시킨 후, 여과하였다. 고체를 물로 세척한 후, 건조시켜 표제 화합물을 회색이 도는 흰색의 고체 (140 mg, 91％)로 얻었다.
F.
톨루엔 2 mL 중의 파트 E의 화합물 135 mg (0.33 mmol) 및 아지도트리메틸틴 1OO mg (0.49 mmol)을 아르곤 하에서 18시간 동안 140℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 메탄올 5 mL를 첨가한 후, 반응물을 30분 동안 교반하고, 농축하였다. 조생성물을 1:5의 메탄올/디클로로메탄으로 용리시켜 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황갈색의 고체 (105 mg, 70 ％)로 얻었다.
실시예 21
A.
아세트산 (10 mL) 중의 실시예 19의 파트 B의 화합물 1.164 g (2.96 mmol), 에틸아민 하이드로클로라이드 1.22 g (15 mmol) 및 소듐 아세테이트 1.23 g (15 mmol)의 용액을 아르곤 하에서 52시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 포화 소듐 바이카르보네이트 수용액 100 mL를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (2 x 100 mL)로 추출하고, 합친 유기층을 세척하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축하였다. 조생성물을 1:7의 디클로로메탄/헥산으로 용리시켜 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 흰색의 포움 (556 mg, 47 ％)으로 얻었다.
B.
질소를 톨루엔 5 mL 및 에탄올 2 mL 중의 파트 A의 화합물 547 mg (1.35mmol), 3-아미노 페닐보론산 327 mg (2.4 mmol) 및 소듐 카르보네이트 수용액 3.0 mL (2M, 6 mmoi)의 용액에 실온에서 30분 동안 버블링시켰다. 테프라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (O) 55 mg (0.05 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 80℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축하였다. 조생성물을 11:9의 디클로로메탄/헥산으로 용리시켜 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 흰색의 포움 (379 mg, 68 ％)으로 얻었다.
C.
브로모아세토나이트릴 70 μL (1.0 mmol)를 무수 DMF 2 mL 중의 파트 B의 화합물 373 mg (0.90 mmol) 및 포타슘 카르보네이트 200 mg (1.4 mmol)의 슬러리에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하고, 실온까지 냉각한 후, 물로 희석시킨 후, 에테르 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축하였다. 조생성물을 3:7의 디클로로메탄/헥산으로 용리시켜 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색의 오일 (174 mg, 43 ％)로 얻었다.
D.
톨루엔 2 mL 중의 파트 C의 화합물 120 mg (0.38 mmol) 및 아지도트리메틸틴 100 mg (0.5 mmol)의 용액을 아르곤 하에서 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을
실온까지 냉각시키고, 메탄올 5 mL를 첨가하고, 1시간 동안 교반한 후, 농축하여 표제 화합물을 노란색의 오일 (140 mg)로 얻었다. 순수하지 않은 생성물 85 mg의 일부를 예비 HPLC(C-18 역상, 메탄올/0.1 ％ TFA 수용액으로 용리함)정제하여 표제 화합물 (47 mg, 34％)을 흰색의 고체로 얻었다. 융점 109-111℃.
실시예 22
A.
톨루엔 15 mL 중의 실시예 19의 파트 B의 화합물 3.26 g (8.3 mmol) 및 라베슨 시약(Lawesson's reagent) 7 g (17 mmol)의 용액을 아르곤 하에서 24시간 동안 환류시켰다. 라베슨 시약 2 g (4.94 mmol)을 추가로 첨가한 후, 용액을 24시간 동안 추가로 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 에테르로 희석시켰다. 유기층을 포화 소듐 바이카르보네이트 수용액, 물 및 염수로 세척하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축하였다. 조생성물을 1:24의 디클로로메탄/헥산으로 용리시켜 플래시 크로마토그래피로 정제하여 흰색의 고체인 표제 화합물 (2.65 g)을 불순물인 대응하는 푸란과 함께 얻었다(20 ％). 혼합물을 헥산으로부터 결정화시켜 생성물을 흰색의 고체 (850 mg, 순도 93％, 수율 28％)로 얻었다.
B.
질소를 톨루엔 6 mL 및 에탄올 2.5 mL 중의 파트 A의 화합물 663 mg (1.69
mmol), 3-아미노페닐보론산 410 mg (2.20 mmol) 및 소듐 카르보네이트 수용액 3.7 mL (2M, 7.4 mmol)의 용액에 실온에서 30분 동안 버블링시켰다.
테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0) 67 mg (0.06 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 아르곤 하에서 16시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 염수 10 mL로 희석시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축하였다. 조생성물을 3:1의 디클로로메탄/헥산으로 용리시켜 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 흰색의 포움 (680 mg, 100 ％)으로 얻었다.
C.
tert-부틸 브로모아세테이트 130 μL (0.88 mmol)을 무수 DMF 3 mL 중의 파트 B의 화합물 354 mg (0.878 mmol) 및 포타슘 카르보네이트 250 mg (1.8 mmol)의 슬러리에 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하 50℃에서 밤새 교반하고, 실온까지 냉각시키고, 물로 희석시킨 후, 에테르 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축하였다. 조생성물을 2:3의 디클로로메탄/헥산으로 용리시켜 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색의 오일 (118 mg, 26 ％)로 얻었다.
D.
트리플루오로아세트산 1 mL 및 디클로로메탄 1 mL 중의 파트 C의 화합물 115 mg (0.222 mmol)을 아르곤 하 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에탄올 4 mL로부터 2회 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 헥산을 첨가하여 오일성 생성물을 얻었다. 용매를 따라내고, 생성물을 60℃에서 진공 건조시켜 표제 화합물을 순도가 87 ％이고 유사 푸란을 7.8 ％ 함유하는 흰색의 포움 (47 mg, 62％)으로 얻었다.
실시예 23
A.
질소를 톨루엔 7 mL 및 에탄올 2.8 mL 중의 실시예 19의 파트 C의 화합물 1.0 g (2.66 mmol), 3-포르밀 페닐보론산 520 mg (3.5 mmol) 및 소듐 카르보네이트 수용액 9.3 mL (2M, 18.6 mmol)의 용액에 실온에서 30분 동안 버블링시켰다.
테트라키스(트리페닐-포스핀) 팔라듐(O) 100 mg (0.09 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 아르곤 하 80℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트 (2 x 3O mL)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축하였다. 조생성물을 1:3의 디클로로메탄/헥산으로 용리시켜 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 흰색의 포움 (525 mg, 49 ％)으로 얻었다.
B.
테트라하이드로푸란 0.7 mL (1M, 0.7 mmol) 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드를 테트라하이드로푸란 3 mL 중의 파트 A의 화합물 494 mg (1.23 mmol)의 용액에 아르곤 하 실온에서 첨가하였다. 반응물을 15분 동안 교반하고, 포타슘 하이드로젠 설페이트 수용액 (5％)으로 조심스럽게 크웬칭한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시킨 후 (MgSO4), 농축하여 표제 화합물을 흰색의 포움 (471 mg, 95％)으로 얻었다.
C.
THF 1 mL 중의 요오드 293 mg (1.15 mmol)을 테트라하이드로푸란 5 mL 중의 파트 B의 화합물 465 mg (1.15 mmol), 트리페닐포스핀 303 mg (1.16 mmol) 및 이미다졸 172 mg (2.5 mmol)의 용액에 5분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기층을 소듐 바이설페이트 용액 (5％)으로 세척하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축하였다. 조생성물을 헥산으로 용리시켜 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색의 포움 (304 mg, 51 ％)으로 얻었다.
D.
DMSO 3 mL 중의 파트 C의 화합물 299 mg (0.584 mmol) 및 포타슘 시아나이드 300 mg (4.6 mmol)의 용액을 50℃에서 13시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을
실온까지 냉각시키고, 물로 희석시킨 후, 디에틸 에테르 (3 x 2O mL)로 추출하였다 . 유기층을 건조시킨 후 (MgSO4), 농축하여 표제 화합물을 노란색의 오일 (193 mg, 80％)로 얻었다.
E.
톨루엔 3 mL 중의 파트 D의 화합물 190 mg (0.46 mmol) 및 아지도트리메틸틴 140 mg (0.68 mmol)을 아르곤 하에서 18시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 메탄올 5 mL를 첨가한 후, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 조생성물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 흰색의 고체 (77 mg, 37％)로 얻었다. 융점 188-190℃.
실시예 24
A.
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 2.09 g (10.6 mmol)을 디클로로메탄 30 mL 중의 2-브로모-3-메틸 벤조산 2.15 g (10 mmol), 4-디메틸 아미노 피리딘 211 mg (1.73 mmol) 및 벤조인 2.07 g (9.56 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 생성된 옅은 노란색의 용액을 48시간 동안 교반하고, HCl 20 mL (0.5 N)로 처리한 후, 에틸 아세테이트 (2 x 15O mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 HCl 20 mL (0.5 N), 포화 소듐 바이카르보네이트 용액 20 mL 및 염수 20 mL로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시킨 후, 농축하였다. 조생성물을 5:95의 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시켜 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색의 오일 (2.83 g, 67 ％)로 얻었다.
빙초산 중의 조케토에스테르 2.81 g (6.9 mmol) 및 암모늄 아세테이트 2.63 g 의 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하여 부피를 반으로 줄이고, 0℃까지 냉각시킨 후, 물로 희석시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 15O mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 물 (3 x 3O mL), 포화 소듐 바이카르보네이트 수용액 (2 x 3O mL) 및 염수 (3 0 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시킨 후, 농축하였다. 조생성물을 5:95의 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시켜 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 흰색의 고체(2.46 g, 91 ％)로 얻었다. 융점 83-85℃.
B.
헥산 600 μL (2.5 N, 1.47 mmol) 중의 n-부틸 리튬을 무수 테트라하이드로푸란 7 mL 중의 파트 A의 화합물 500 mg (1.28 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 무수 테트라하이드로푸란 3.3 mL 중의 브롬화아연 330 mg (1.47 mmol)을 첨가하였다. 이 옅은 초록색의 용액에 테트라하이드로푸란 1 mL 중의 1-(t-부틸디메틸실릴옥시)-3-요오도벤젠 428 mg (1.37 mmol)을 첨가한 후, 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) 74 mg (0.06 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 염화암모늄 수용액 5 μL (25 ％)로 크웬칭시키고, 디에틸 에테르 (2 x 25 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 염화암모늄 수용액 5 mL (25％) 및 염수 5 mL로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시킨 후, 농축하였다. 조생성물을 2:98의 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시켜 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 시럽 (229 mg, 34.6 ％)으로 얻었다.
C.
테트라하이드로푸란 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 400 μL (1 M, 0.4 mmol)를 무수 테트라하이드로푸란 4 mL 중의 파트 B의 화합물 229 mg (0.44 mmol)의 용액에 첨가하였다. 노란색의 용액을 실온에서 72시간 동안 교반하고, 염화암모늄 수용액 2 mL (25％)로 크웬칭시킨 후, 디에틸 에테르 (2 x 25 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 염화암모늄 수용액 2 mL (25％)로 세척하고, 무수
MgSO4상에서 건조시킨 후, 농축하였다. 조생성물을 2:98 내지 5:95의 에틸 아세테이트/헥산 단계 그래디언트로 용리시켜 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 시럽 (163 mg, 92 ％)으로 얻었다.
D.
에틸 브로모아세테이트 15 μL (0.14 mmol)를 무수 디메틸포름아미드 0.5 mL 중의 파트 C의 화합물 41 mg (0.10 mmol) 및 포타슘 카르보네이트 25 mg (0.18 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트 20 mL로 희석시켰다. 유기층을 물 (3 x 1 mL) 및 염수 (1 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시킨 후, 농축하였다. 조에스테르를 다음 단계에 바로 사용하였다.
E.
메탄올 1 mL 및 물 1 mL 중의 파트 D의 화합물 41 mg (0.084 mmol) 및 수산화나트륨 용액 250 μL (1N, 0.25 mmol)의 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 물 및 HCl (200 μL, 1N)로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 1O mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 물 (2 x 1 mL) 및 염수 (1 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시킨 후, 표제 화합물을 베이지색의 포움 (41 mg, 100％)으로 얻었다.
실시예 25
A.
톨루엔 7.5 mL 중의 실시예 1의 파트 A의 화합물 1.25 g (3.32 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) 117 mg (0.10 mmol)을 10분 동안 교반하였다.이 용액에 3-아미노페닐 보론산 637 mg (3.96 mmol)을 첨가한 후, 소듐 카르보네이트 수용액 3.3 mL (2M, 6.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하 80℃에서 20시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (2 x 9O mL)와 물 (9 mL) 사이로 분배하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시킨 후, 농축하였다. 조생성물을 1:9 내지 1:4의 에틸 아세테이트/헥산 단계 그래디언트로 용리시켜 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 오일 (1.445 g, 100 ％)로 얻었다.
B.
무수 디메틸포름아미드 15 mL 중의 파트 A의 화합물 1.445 g (3.22 mmol), 디이소프로필에틸아민 1.12 mL (6.44 mmol) 및 벤질브로모아세테이트 610 μL (3.7 mmol)의 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 250 mL로 희석시켰다. 유기층을 물 (3 x 4O mL) 및 염수 40 mL로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시킨 후, 농축하였다. 조생성물을 1:9 내지 1:4의 에틸 아세테이트/헥산 단계 그래디언트로 용리시켜 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 오일 (1.57 g, 91 ％)로 얻었다.
C.
메틸 요오드 17 μL (0.28 mmol)를 무수 디메틸포름아미드 1 mL 중의 파트 B의 화합물 100 mg (0.19 mmol) 및 포타슘 카르보네이트 26 mg (0.19 mmol)의 슬러리에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 메틸 요오드 60 μL (0.99 mmol)을 추가로 첨가한 후, 반응물을 24시간 동안 교반하였다. 메틸 요오드 40 μL (0.66 mmol)를 다시 첨가하고, 반응물을 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 25 mL로 희석시켰다. 유기층을 물 (3 x 2 mL) 및 염수 (2 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시킨 후, 농축하였다. 금색의 오일을 1:9의 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시켜 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색의 오일 (73 mg, 70 ％)로 얻었다.
D.
에틸 아세테이트 3 mL 중의 파트 C의 화합물 73.5 mg (0.13 mmol) 및 탄소 상의 20 ％ 팔라듐 하이드록사이드 12.9 mg의 현탁액을 수소 분위기(1 atm) 하에서 5시간 동안 교반하였다. 촉매 12 mg을 추가로 첨가한 후, 반응물을 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트TM525 패드를 통해 여과하였다. 고체를 에틸 아세테이트 (2 x lO mL)로 세척한 후, 농축하였다. 조생성물을 1:4의 에틸 아세테이트/헥산 내지 95:5의 디클로로메탄/메탄올 단계 그래디언트로 용리시켜 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 포움 (14 mg, 24 ％)으로 얻었다.
실시예 26
A.
톨루엔 4 mL 중의 실시예 24의 파트 A의 화합물 700 mg (1.79 mmol) 및
테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) 63 mg (0.055 mmol)의 용액을 10분 동안 교반하였다. 이 용액에 3-아미노페닐 보론산 344 mg (2.15 mmol)을 첨가한 후, 이어서 소듐 카르보네이트 수용액 1.8 mL (2M, 3.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하 80℃에서 20시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (2 x 5O mL)과 물 (5 mL) 사이로 분배하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시킨 후, 농축하였다. 조생성물을 1:9의 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시켜 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 흰색의 포움 (623 mg, 86 ％)으로 얻었다.
B.
무수 디메틸포름아미드 3 mL 중의 파트 A의 화합물 300 mg (0.72 mmol), 디이소프로필에틸아민 0.25 mL (1.44 mmol) 및 벤질브로모아세테이트 130 μL (0.79 mmol)의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 100 mL로 희석시켰다. 유기층을 물 (2 x 1O mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시킨 후, 농축하였다. 조생성물을 5:95 내지 1:9의 에틸 아세테이트/헥산 단계 그래디언트로 용리시켜 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 흰색의 포움 (341 mg, 86 ％)으로 얻었다.
C.
에틸 아세테이트 10 mL 중의 파트 B의 화합물 311 mg (0.56 mmol) 및 탄소 상의 20 ％ 팔라듐 하이드록사이드 5O mg의 현탁액을 수소 분위기 (1 atm) 하에서5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트TM525 패드를 통해 여과하였다. 고체를 에틸 아세테이트 (3 x 1O mL)로 세척한 후, 농축하였다. 조생성물을 1:5의 디클로로메탄/펜탄 25 mL로 트리츄레이션하여 표제 화합물을 회색이 도는 흰색의 침전으로 얻었다. 이것을 펜탄으로 세척하고 건조하였다(222 mg, 86％). 융점 175-177℃.
실시예 27
A.
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 408 mg (2.09 mmol)을 디클로로메탄 6 mL 중의 2-(3-나이트로-p-톨루일)-벤조산 325 mg (1.26 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 41 mg (0.34 mmol) 및 벤조인 404 mg (1.90 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 생성된 옅은 노란색의 용액을 16시간 동안 교반하고, HCl 4 mL (0.5 N)로 처리한 후, 에틸 아세테이트 (2 x 3O mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 HCl 4 mL (0.5 N), 포화 소듐 바이카르보네이트 용액 4 mL,및 염수 4 mL로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시킨 후, 농축하여 옅은 노란색의 오일을 얻었다.
빙초산 5 mL 중의 조케토에스테르 및 암모늄 아세테이트 500 mg (6.49 mmol)의 혼합물을 105℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축한 후, 에틸 아세테이트 (2 x 5O mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 물 (3 x 12 mL), 포화 소듐 바이카르보네이트 수용액 (2 x 12 mL) 및 염수 (7 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조시킨 후, 농축하였다. 조생성물을 5:95의 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시켜 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 흰색의 포움으로 얻었다. 융점 108-110 ℃.
B.
에틸 아세테이트 10 mL 중의 파트 A의 화합물 265 mg (0.61 mmol) 및 탄소 상의 20 ％ 팔라듐 하이드록사이드 50 mg의 현탁액을 수소 분위기 (1 atm) 하에서 41시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트TM525 패드를 통해 여과하였다. 고체를 에틸 아세테이트 (3 x 1O mL)로 세척한 후, 농축하였다. 조생성물을 5:95 내지 1:9의 에틸 아세테이트/헥산 단계 그래디언트로 용리시켜 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 흰색의 포움 (259 mg, 100 ％)으로 얻었다.
C.
무수 디메틸포름아미드 3 mL 중의 파트 B의 화합물 255 mg (0.63 mmol), 디이소프로필에틸아민 0.22 mL (1.26 mmol) 및 벤질브로모아세테이트 120 μL (0.72 mmol)의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 250 mL로 희석시켰다. 유기층을 물 (3 x 8 mL) 및 염수 (8 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시킨 후, 농축하였다. 조생성물을 1:9의 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시켜 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 흰색의 포움 (226 mg, 65 ％)으로 얻었다.
D.
에틸 아세테이트 7.5 mL 중의 파트 C의 화합물 226 mg (0.41 mmol) 및 탄소 상의 20％ 팔라듐 하이드록사이드 37 mg의 현탁액을 수소 분위기 (1 atm) 하에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트TM525 패드를 통해 여과하였다. 고체를 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 세척한 후, 농축하였다. 조생성물을 1:4의디클로로메탄/헥산 25 mL로 트리츄레이션하여 표제 화합물을 크림색의 침전으로 얻었다. 이것을 헥산으로 세척하고 건조시켰다 (188 mg, 100 ％). 융점 182-184℃.
실시예 28
A.
2-브로모벤조일 클로라이드 15.2 mL (0.118 mol)를 에테르 400 mL 중의 페닐 하이드라진 11.6 mL (0.118 mol) 및 트리에틸아민 16.0 mL (0.115 mmol)의 교반한 용액에 0℃에서 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 실온까지 가온하였다. 형성된 고체를 여과하고, 에테르로 3회 세척하였다. 고체를 디클로로메탄에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시킨 후, 농축하였다. 조생성물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 표제 화합물 (12.1 mg, 35％)을 얻었다.
B.
에테르 100 mL 중의 파트 A의 화합물 5 mg (17.2 mmol) 및 오염화인 4.22 mg(19.3 mmol)의 용액을 19시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 에테르 10 mL 중의 페놀 7.38 mg (78.4 mmol)의 용액으로 처리하였다. 10분 후, 메탄올 7.3 mL를 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 농축하였다. 잔류물을 헥산 중의 10 ％ EtOAc로 용리시켜 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 옅은 갈색의 0:1 (2.07 g, 39 ％)으로 얻었다.
C.
무수 에탄올 9.4 mL 중의 파트 B의 화합물 2.0 mg (6.46 mmol)의 용액을 무수 에탄올 12.6 mL 중의 에틸벤조일 아세테이트 1.26 mL (6.55 mmol) 및 에탄올 2.09 mL (6.44 mmol) 중의 21％ 소듐 에톡사이드의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 2N HCl 7.5 mL로 크웬칭시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 에테르로 트리츄레이션하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 헥산 중의 5％ 내지 10 ％ EtOAc단계 그래디언트로 용리시켜 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 걸쭉한 오일 (1.1 g, 38 ％)로 얻었다.
D.
질소를 톨루엔 6 mL 및 에탄올 2.6 mL 중의 파트 C의 화합물 1.145 g (2.56 mmol), 3-메톡시페닐 보론산 478 mg (3.15 mmol) 및 소듐 카르보네이트 수용액 2.6 mL (2M, 5.2 mmol)의 용액에 실온에서 15시간 동안 버블링시켰다.
테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(O) 93 mg (0.08 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 아르곤 하 80℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 추출물 을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시킨 후, 농축하였다. 조생성물을 헥산 중의 5％ 내지 10％ 에틸 아세테이트 단계 그래디언트로 용리시켜 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.215 g, 100 ％)을 얻었다.
E.
디클로로메탄 중의 보론 트리브로마이드 4.1 mL (lM, 4.1 mmol)을 건조 디클로로메탄 10 mL 중의 파트 D의 화합물 948 mg (1.99 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 3시간 동안 교반한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 및 이어서 1N HCl로 희석시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시킨 후, 농축하였다. 조생성물을 헥산 중의 10％ 내지 50％ 에틸 아세테이트 단계 그래디언트로 용리시켜 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (688 mg, 75 ％)을 얻었다.
F.
무수 에테르 3.6 mL 중의 파트 E의 화합물 670 mg (1.45 mmol)의 용액을 무수 에테르 6 mL 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드 114 mg (2.85 mmol)의 슬러리에 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 3시간 동안 교반한 후, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 무수 THF 10 mL를 반응 혼합물에 첨가한 후, 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃까지 냉각시키고, 10％ HCl로 크웬칭시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시킨 후, 농축하였다. 조생성물을 헥산 중의 10％ 내지 20％ 내지 50％ 에틸 아세테이트 단계 그래디언트로 용리시켜 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (474 mg, 78 ％)을 얻었다.
G.
에틸 브로모아세테이트 150 μL (1.3 mmol)를 무수 디메틸포름아미드 5 mL 중의 파트 F의 화합물 472 mg (1.13 mmol) 및 포타슘 카르보네이트 180 mg (1.3 mmol)의 슬러리에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한 후,에틸 아세테이트 및 물로 희석시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고,무수 MgSO4상에서 건조시킨 후, 농축하였다. 조생성물을 헥산 중의 25％ 내지 33％ 에틸 아세테이트 단계 그래디언트로 용리시켜 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 오일 (410 mg, 74 ％)로 얻었다.
H.
수산화나트륨 350 μL (1N, 3.5 mmol) 및 메탄올 1.4 mL 중의 파트 G의 화합물 60 mg (0.12 mmol)의 용액을 50℃까지 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 물로 희석시켰다. 1N HCl로 pH를 1로 맞추었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시킨 후, 농축하여 표제 화합물을 포움 (63.8 mg, 100％)으로 얻었다.
실시예 29
A.
무수 벤젠 10 mL 중의 실시예 28의 파트 B와 유사한 방법으로 제조한2 g (6.46 mmol)의 용액을 무수 벤젠 10.8 mL 중의 아닐린 650 μL (7.13 mmol) 및 트리에틸 아민 970 μL (6.96 mmol)의 용액에 50℃에서 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 3시간 동안 교반한 후, 농축하였다. 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이로 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시킨 후, 농축하였다. 조생성물을 헥산 중의 5％ 에틸 아세테이트로 용리시켜 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.328 g, 57 ％)로 얻었다.
B.
피리딘 600 μL 중의 파트 A의 화합물 200 mg (0.55 mmol) 및 트리포스진 248 mg (0.82 mmol)의 용액을 밀봉 튜브에서 1분 동안 160℃까지 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각시킨 후, 물과 에틸 아세테이트 사이로 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시킨 후, 농축하였다. 조생성물을 헥산 중의 25％ 에틸 아세테이트로 용리시켜 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (203 mg, 94 ％)을 얻었다.
C.
실시예 28의 파트 D와 같은 실험 방법을 따라, 파트 B의 화합물과 3-아미노 페닐 보론산을 커플링시켜 표제 화합물 (수율 99％)을 얻었다.
D.
실시예 28의 파트 G와 같은 실험 방법을 따라, 파트 C의 화합물을 에틸 브로모아세테이트로 알킬화하여 표제 화합물 (수율 34％)을 얻었다.
E.
실시예 28의 파트 H와 같은 실험 방법을 따라, 파트 D의 화합물을 가수분해하여 표제 화합물 (수율 90％)을 얻었다.
실시예 30
A.
실시예 28의 파트 D와 같은 실험 방법을 따라, 실시예 29의 파트 B의 화합물과 3-메톡시 페닐 보론산을 커플링시켜 표제 화합물 (수율 87％)을 얻었다.
B.
실시예 28의 파트 E와 같은 실험 방법을 따라, 파트 A의 화합물을 보론 트리브로마이드로 처리하여 표제 화합물 (수율 73％)을 얻었다.
C.
실시예 28의 파트 G와 같은 실험 방법을 따라, 파트 B의 화합물을 에틸 브로모아세테이트로 알킬화하여 표제 화합물 (수율 96％)을 얻었다.
D.
실시예 28의 파트 H와 같은 실험 방법을 따라,파트 C의 화합물을 가수분해하여 표제 화합물을 흰색의 고체 (수울 98％)을 얻었다.
실시예 31
A.
실시예 1의 파트 B에 기술한 스즈끼 커플링 방법으로 실시예 1의 파트 A의 화합물을 2-포르밀페닐 보론산과 커플링시켜 표제 화합물을 84 ％의 수율로 얻었다.
B.
트리에틸 포스포노아세테이트 0.27 mL (1.37 mmol)을 THF 2 mL 중의 수소화나트륨 33 mg (1.37 mmol)의 교반한 현탁액에 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, THF 2 mL 중의 파트 B의 화합물 500 mg (1.24 mmol)을 적가하였다. 생성된 노란색의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 수소화나트륨 20 mg (0.83 mmol)을 추가로 첨가한 후, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 50 mL 및 에테르 30 mL로 희석시켰다. 수층을 에테르로 2회 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시킨 후, 농축하여 표제 화합물 (528 mg, 90％)을 얻었다. 이것을 더 이상의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
C.
THF 1 mL 중의 파트 B의 화합물 100 mg (0.212 mmol)의 혼합물을 1N NaOH 용액 0.424 mL (0.424 mmol)로 처리하였다. 밤새 환류시킨 후, 혼합물을 농축하고, 에틸 아세테이트/물로 희석시켰다. 반응 혼합물을 1N HCl로 산성화하여 pH를 1로 만들었다. 생성된 옅은 노란색의 침전을 여과하고, 헥산 및 물로 세척하였다. 고체를 1:1의 헥산:에틸 아세테이트로 용리시켜 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (42 mg, 45 ％)을 얻었다.
실시예 32
A.
메탄올 중의 실시예 31의 파트 B의 화합물 100 mg (0.212 mmol) 및 탄소 상의 20 ％ 팔라듐 20 mg의 현탁액을 수소 (1 atm) 하에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 545 패드를 통해 여과시킨 후, 여액을 농축하였다. 잔류물을 헥산 중의 5％ 내지 10％ EtOAc 단계 그래디언트로 용리시켜 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (92 mg, 92 ％)을 얻었다.
B.
THF 0.5 mL 중의 파트 A의 화합물 90 mg (0.190 mmol)의 혼합물을 1N NaOH 용액 0.380 mL (0.380 mmol)으로 처리하였다. 실온에서 밤새 교반하고, 혼합물을 농축한 후, 물로 희석시켰다. 반응 혼합물을 1N HCl로 산성화하여 pH를 1로 만들었다. 갈색의 침전을 여과한 후, 헥산 및 물로 세척하였다. 고체를 건조시켜 표제 화합물 (60 mg, 71％)을 얻었다.
실시예 33
술파민산 48 mg (0.49 mmol) 및 소듐 클로라이트 45 mg (0.49 mmol)을 THF 1.5 mL 및 물 0.5 mL 중의 실시예 31의 파트 A의 화합물 200 mg (0.49 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 1.5시간 동안 교반한 후, 에테르로 희석시켰다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시킨 후, 농축하였다. 조물질을 예비 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (65 mg, 31 ％)을 얻었다.
실시예 34
A.
3-브로모페놀 20 g (116 mmol), K2CO331.95 g (231.2 mmol) 및 DMF 120 mL의혼합물을 tert-부틸 브로모아세테이트 20 mL (231 mmol)로 처리한 후, 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축한 후,잔류물 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기 분획을 물 및 염수로 세척하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축하였다. 잔류물을 헥산 중의 5％ 에틸 아세테이트로 용리시켜 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색의 오일 (30 g, 100 ％)로 얻었다.
B.
실시예 5의 파트 C에 기술한 스즈끼 커플링 방법으로 파트 A의 화합물을 2-포르밀 페닐 보론산으로 커플링시켜 표제 화합물을 69％의 수율로 얻었다.
C.
빙초산 120 mL 중의 벤질 5.5 g (26.4 mmol) 및 암모늄 아세테이트 12.94 g (168 mmol)의 혼합물을 파트 B의 화합물 7.5 g (24.0 mmol)로 처리한 후, 120℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 300 mL에 부은 후, 침전을 여과하였다. 고체를 헥산으로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 회색이 도는 흰색의 고체 (12 g, 100％)로 얻었다.
실시예 35
A.
에탄올 300 mL 및 황산 3 mL 중의 실시예 34의 화합물 11.5 g (22.8 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 농축하고, 에틸 아세테이트로 희석시킨 후, 소듐 카르보네이트 수용액으로 중화시켰다. 유기층을 물, 소듐 카르보네이트 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시킨 후, 농축하였다. 조생성물을 헥산 및 에테르로 트리츄레이션하여 표제 화합물을 옅은 노란색의 고체 (9.13 g, 84％)로 얻었다.
B.
파트 A의 화합물 0.100 g (0.210 mmol), K2CO30.058 g (0.421 mmol) 및 DMF 1 mL의 혼합물을 알릴 브로마이드 20 μL (0.231 mmol)로 처리한 후, 이 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 알릴 브로마이드 20 μL (0.023 mmol)을 추가로 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 같은 양의 에틸 아세테이트 및 물로 희석시켰다. 유기 분획을 물 및 염수로 세척하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축하였다. 잔류물을 헥산 중의 10％ 내지 20％ 에틸 아세테이트 단계 그래디언트로 용리시켜 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색의 오일 (0.095 g, 88 ％)로 얻었다.
C.
메탄올 0.5 mL 및 THF 0.5 mL 중의 파트 B의 화합물 0.095 g (0.184 mmol)의 혼합물을 1N NaOH 용액 0.276 mL (0.276 mmol)로 처리하였다. 실온에서 밤새 교반하고, 혼합물을 농축한 후, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 반응 혼합물을 1N HCl로 산성화하여 pH를 1로 만들었다. 층을 평형화시켜 분리하였다. 유기 분획을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 농축하였다. 조생성물을 에틸 아세테이트/헥산/디클로로메탄으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 흰색의 고체 (0.032 g, 36％)로 얻었다.
실시예 36
A.
THF 35 mL 중의 실시예 5의 파트 A의 화합물 3.75 g (10.0 mmol) 및 수소화나트륨 0.24 g (10.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 음이온을 메틸 요오드 1.42 g (10.0 mmol)으로 천천히 처리하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 같은 양의 물 및 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 층을 평형화시켰다. 유기 분획을 물 (2 x 20 mL) 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시킨 후, 진공 하에서 농축하여 흰색의 고체를 얻었다. 고체를 뜨거운 메탄올로부터 재결정화하여 생성물 2 g을 얻었다. 모액을 농축한 후, 메탄올 및 미량의 물로부터 재결정화하여 1 g의 물질을 추가로 얻었다. 흰색의 고체를 합쳐서 표제 화합물 (3 g, 77％)을 얻었다.
B.
DMF 40 mL 중의 3-브로모페놀 5 g (29.0 mmol), 포타슘 카르보네이트 4.0 g (29.0 mmol) 및 벤질 브로마이드 4.87 g (28.5 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, KOH (펠릿)로 pH를 12로 맞추자 흰색의 고체가 생겼다. 고체를 물로 트리츄레이션하고, 여과한 후, 물로 세척하여 표제 화합물 (7.20 g, 96％)을 얻었다.
C.
-78℃의 THF 24 mL 중의 파트 B의 화합물 3.20 g (12.16 mmol)의 혼합물을 n-부틸리튬 5.8 mL (14.6 mmol)로 처리하였다. -78℃에서 1시간이 지난 후, 음이온을 트리이소프로필 보레이트 2.28 g (12.18 mmol)로 천천히 처리한 후, 혼합물을 실온까지 가온하였다. 혼합물을 3％ 아세트산/물 용액 60 mL로 희석시켰다. 혼합물을 40분 동안 교반하고, 형성된 고체를 수집하였다. 고체를 소부피의 5％ 에틸 아세테이트/헥산으로 트리츄레이션하여 표제 화합물을 흰색의 분말 (0.5 g, 18％)로 얻었다.
D.
실시예 8의 파트 A의 실험 방법을 따라, 파트 A 및 파트 C의 화합물을 스즈끼 커플링시켜 표제 화합물 (수율 60％)을 얻었다.
E.
에탄올 7 mL 중의 파트 D의 화합물 0.50 g (1.0 mmol)의 혼합물을 탈기하고, 탄소 상의 10％ Pd 100 mg으로 처리하였다. 혼합물을 수소 기체 분위기 (벌룬 압력(ballon pressure)) 하에 두고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 무색의 용액을 펄만 촉매(Pearman's catalyst) 100 mg과 혼합한 후, 수소 분위기 하에 4시간 동안 두었다. 반응물을 여과하고, 여액을 농축하여 오일을 얻었다. 이 오일을 더 이상의 정제 없이 사용하였다.
F.
디메틸 포름아미드 3 mL 중의 파트 E의 조화합물 1 mmol, K2CO30.138 g (1.0 mmol) 및 에틸 브로모아세테이트 0.14 g (0.8 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 내용물을 같은 양의 물 및 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기 분획을 건조시킨 후 (MgSO4), 농축하여 걸쭉한 오일을 얻었다. 오일을 15％ 에틸 아세테이트:헥산으로 용리시켜 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 조물질 0.28 g을 얻었다. 이 물질을 7％ 에틸 아세테이트/디클로로메탄으로 실리카 겔 상에서 재크로마토그래피하여 표제 화합물 (0.18 g, 36％)을 얻었다.
G.
파트 F의 화합물 0.18 g (0.36 mmol)을 에탄올 2 mL에 용해시키고, 1N NaOH 2mL (2 mmol)로 처리하였다. 실온에서 18시간이 지난 후, 혼합물을 시트르산으로 pH가 3이 될 때까지 산성화하였다. 혼합물을 같은 양의 에틸 아세테이트 및 물로 희석시켰다. 층을 평형화시키고, 유기 분획을 건조시킨 후 (Na2SO4), 농축하여 표제 화합물 (0.17 g, 100％)을 얻었다.
실시예 37
A.
실온의 DMF 5 mL 중의 실시예 5의 파트 A의 화합물 0.75 g (2 mmol)의 혼합물을 K2CO3 0.28 g (2 mmol) 및 n-프로필 요오드 0.3 mL (3 mmol)로 처리하였다.혼합물을 18시간 동안 교반한 후, 물에 부었다. 물 분획을 걸쭉한 잔류물로부터 따라내었다. 잔류물을 EtOH/물로 트리츄레이션하고, 잔여 부분을 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물을 흰색의 포움 (380 mg, 50％)으로 얻었다.
B.
질소를 톨루엔 1.3 mL 및 에탄올 700 μL 중의 파트 A의 화합물 350 mg (0.84 mmol), 3-아미노 페닐 보론산 172 mg (1.26 mmol) 및 소듐 카르보네이트 수용액 840 μL (2M, 1.68 mmol)의 용액에 실온에서 15분 동안 버블링시켰다.
테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) 50 mg (0.04 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 아르곤 하 80℃에서 36시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시킨 후, 농축하였다. 조생성물 35:65의 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시켜 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (310 mg, 88％)을 얻었다.
C.
에틸 브로모아세테이트 250 mg (1.50 mmol)을 무수 디메틸포름아미드 3 mL 중의 파트 B의 화합물 680 mg (1.57 mmol) 및 포타슘 카르보네이트 420 mg (3 mmol)의 슬러리에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 디에틸 에테르와 소듐 바이카르보네이트 수용액 사이로 분배하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시킨 후, 농축하였다. 조생성물 3:7의 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시켜 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (450 mg, 55％)을 얻었다.
D.
메탄올 3 mL 중의 파트 C의 화합물 0.35 g (0.67 mmol)의 혼합물을 1M NaOH 용액 2 mL (2 mmol)로 처리하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 에테르로 희석시키고, 수 분획의 pH가 3으로 유지될 때까지 시트르산을 첨가하였다. 층을 평형화시켜 분리하였다. 유기 분획을 MgSO4상에서 건조시킨 후, 농축하여 표제 화합물 (0.33 g, 100％)을 얻었다.
실시예 38
A.
실시예 5의 파트 A의 화합물 및 3-아미노 페닐 보론산을 사용하여 실시예 37의 파트 B에 기술한 실험 방법을 따라 표제 화합물 (수율 50％)을 얻었다.
B.
상기 파트 A의 화합물을 사용하여 실시예 37의 파트 C에 기술한 실험 방법을 따라 표제 화합물 (수율 55％)을 얻었다.
C.
상기 파트 B의 화합물을 사용하여 실시예 37의 파트 D에 기술한 실험 방법을따라 표제 화합물 (수율 75％)을 얻었다.
실시예 39
A.
실시예 37의 파트 B에 기술한 실험 방법을 따라, 실시예 36의 파트 A의 화합물과 3-아미노 페닐 보론산을 스즈끼 커플링시켜 표제 화합물 (수율 76％)을 얻었다.
B.
상기 파트 A의 화합물을 사용하여 실시예 37의 파트 C에 기술한 실험 방법을 따라 표제 화합물 (수율 75％)을 얻었다.
C.
상기 파트 B의 화합물을 사용하여 실시예 37의 파트 D에 기술한 실험 방법을 따라 표제 화합물 (수율 60％)을 얻었다.
실시예 40
A.
얼음조 내의 3:1 THF:물 용액 10 mL 중의 실시예 34의 파트 B의 화합물 1.20 g (3.84 mmol)의 혼합물을 술파민산 1.31 g (13.6 mmol) 및 소듐 클로라이트 1.22 g (13.6 mmol)로 차례로 처리하였다. 15분 후, 혼합물을 실온까지 1시간 동안 가온하고, 같은 양의 물 및 에테르로 희석시켰다. 층을 평형화시키고, 유기 분획을 염수로 세척하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축하여 표제 화합물 (1.20 g, 95％)을 얻었다.
B.
DMF 4 mL 중의 파트 A의 화합물 0.53 g (1.61 mmol), 포타슘 카르보네이트 0.23 g (1.70 mmol) 및 α-브로모아세토페논 0.29 g (1.7O mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 같은 양의 물 및 에테르로 희석시켰다. 층을 평형화시켰다. 유기 분획을 물 (2 x 20 mL) 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시킨 후, 진공 하에서 농축하였다. 조생성물을 15:85의 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시켜 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (590 mg, 82％)을 얻었다.
C.
아세트산 4 mL 중의 파트 B의 화합물 0.59 g (1.33 mmol) 및 염화암모늄 0.60 g (7.8 mmol)의 혼합물을 가열하여 48시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 같은 양의 물 및 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기 분획을 물로 세척하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축하였다. 잔류물을 3:97:0.1의 THF:디클로로메탄:아세트산으로 용리시켜 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (70 mg,14％)을 얻었다.
실시예 41
A.
디클로로메탄 3 mL 중의 실시예 40의 파트 A의 화합물 0.32 g (1 mmol), 4-디메틸아미노 피리딘 0.04 g (0.3 mmol), 1-(3디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 0.23 g (1.20 mmol) 및 2-피리도인 0.21 g (1.0 mmol)의 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시킨 후, 농축하였다. 조생성물을 3:7의 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시켜 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.096 g, 20％)을 얻었다.
B.
아세트산 2 mL 중의 파트 A의 화합물 0.096 g (0.18 mmol) 및 염화암모늄 0.096 g (1.2 mmol)의 혼합물을 가열하여 4시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 감압하에 스트립시켜 오일을 얻었다. 이 오일을 역상 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 합치고 농축하여 표제 화합물 (10 mg, 13％)을 얻었다.
실시예 42
A.
디클로로메탄 20 mL 중의 2-요오도-4-클로로벤조산 3.5 g (12.4 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 1.65 g (13.5 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 2.6 g (13.5 mmol) 및 벤조인 2.63 g (12.4 mmol)의 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HCl (1N), NaOH (0.1 N) 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시킨 후, 농축하여 조케토에스테르 (5.9
mg, 99％)를 얻었다.
빙초산 45 mL 중의 케토에스테르 5.9 g (12 mmol) 및 염화암모늄 5.50 g (71 mmol)의 혼합물을 환류 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 얼음에 부었다. 타르같은 고체를 뜨거운 에탄올 25 mL로 온침하였다. 생성된 베이지색의 고체를 수집하여 표제 화합물 (4.5 g, 88％)을 얻었다.
B.
상기 파트 A의 화합물을 사용하여 실시예 37의 파트 B에 기술한 실험 방법을 따라 표제 화합물 (수율 92％)을 얻었다.
C.
상기 파트 B의 화합물을 사용하여 실시예 37의 파트 C에 기술한 실험 방법을 따라 표제 화합물 (수율 80％)을 얻었다.
D.
파트 C의 화합물 0.48 g (0.94 mmol)을 에탄올 8 mL로 희석시키고, NaOH 0.40 g (10 mmol) 및 물 3 mL로 처리하였다. 실온에서 18시간이 지나 후, 혼합물을 스트르산으로 산성화하여 pH를 3으로 만들었다. 혼합물 같은 양의 에틸 아세테이트 및 물로 희석시켰다. 층을 평형화시키고, 유기 분획을 건조시킨 후 (Na2SO4), 농축하였다. 잔류물을 예비 역상 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 단리된 물질을 디클로로메탄 중의 4％ 에탄올 내지 디클로로메탄 중의 10％ 에탄올 단계 그래디언트로 용리시켜 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 추가로 정제하여 표제 화합물 (90 mg, 20％)을 얻었다.
실시예 43
A.
사이클로헥산 카르복스알데히드 2.800 mg (25 mmol) 및 트리메틸실릴 시아나이드 2.475 mg (25 mmol)의 혼합물을 아연 요오드 2 mg (0.006 mmol)으로 처리하였다. 혼합물 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 더 이상의 정제 없이 표제 화합물을 사용하였다. 수율 100％.
B.
THF 20 mL 중의 파트 A의 화합물 2.00 g (9.45 mmol)을 페닐마그네슘 클로라이드 6.6 mL (THF 중의 3M, 20 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 가열하여 4시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 과량의 1N HCl 용액으로 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에테르와 물 사이로 분배하였다. 유기물을 MgSO4상에서 건조시키고, 농축하고, 잔류물을 1:9 내지 3:7의 에틸 아세테이트/헥산 단계 그래디언트로 용리시켜 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (750 mg, 34％)을 얻었다.
C.
디클로로메탄 2 mL 중의 실시예 40의 파트 A의 화합물 330 mg (1.0 mmol), 4-디메틸아미노 피리딘 40 mg (0.3 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 230 mg (1.2 mmol) 및 파트 B의 화합물 220 mg (1.0 mmol)의 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (2 x 5O mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 5:95 내지 10:90의 에틸 아세테이트/헥산 단계 그래디언트로 용리시켜 실리카겔 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (400 mg, 75％)을 얻었다.
D.
빙초산 4 mL 중의 파트 C의 화합물 400 mg (0.75 mmol) 및 암모늄 아세테이트 580 mg (3.1 mmol)의 혼합물을 환류 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 농축하였다. 조오일을 3:97:0.5의 메탄올/디클로로메탄/아세트산으로 용리시켜 실리카 겔 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (270 mg, 78％)을 얻었다.
실시예 44
A.
THF 10 mL 중의 실시예 43의 파트 A의 화합물 2.11 g (10 mmol)의 혼합물을 사이클로헥실마스네슘 클로라이드 8 mL (에테르 중의 2M, 16 mmol)로 처리하였다.혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 가열하여 3시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 과량의 1N HCl 용액으로 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에테르와 물 사이로 분배하였다. 유기물을 MgSO4상에서 건조시키고, 농축한 후, 잔류물을 1:9 내지 4:6의 에틸 아세테이트/헥산 단계 그래디언트로 용리시켜 실리카 겔 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 포움 (750 mg, 33％)으로 얻었다.
B.
실시예 43의 파트 C에 기술한 방법을 사용하여 파트 A의 화합물을 실시예 40의 파트 A의 화합물과 커플링시켜 표제 화합물을 18％의 수율로 얻었다.
C.
빙초산 4 mL 중의 파트 B의 화합물 240 mg (0.45 mmol) 및 염화암모늄 240 mg (3.1 mmol)의 혼합물을 환류 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 물에 부은 후, 여과하였다. 베이지색의 조고체를 물로 트리츄레이션하여 표제 화합물 (180 mg, 87％)을 얻었다.
실시예 45
A.
실시예 5의 파트 A의 화합물 0.75 g (2 mmol)의 혼합물을 K2CO30.28 g (2 mmol) 및 브로모에틸 아세테이트 1 mL (6 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 밀봉 튜브에서 100℃까지 가열하고, 72시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고 물에 부었다. 유기물을 에틸 아세테이트로 추출하고, Na2SO4상에서 건조시킨 후, 농축하였다. 잔류물을 15:85의 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.40 g, 46％)을 얻었다.
B.
질소를 톨루엔 2 mL 및 에탄올 1 mL 중의 파트 A의 화합물 300 mg (0.69mmol), 3-아미노페닐 보론산 158 mg (1.00 mmol) 및 소듐 카르보네이트 수용액 1 mL (2M, 2 mmol)의 용액에 실온에서 15 분 동안 버블링시켰다. 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(O) 550 mg (0.04 mmol)을 첨가한 후, 이 혼합물을 아르곤 하 80℃에서 36시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시킨 후, 농축하였다. 조생성물을 4:6의 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시켜 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (150 mg, 46％)을 얻었다.
C.
에틸 브로모아세테이트 50 mg (0.28 mmol)을 무수 디메틸포름아미드 3 mL 중의 파트 B의 화합물 120 mg (0.28 mmol) 및 포타슘 카르보네이트 40 mg (0.28 mmol)의 슬러리에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 디에틸 에테르와 소듐 바이카르보네이트 수용액 사이로 분배하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시킨 후, 농축하였다. 조생성물을 3:7의 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시켜 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (95 mg, 60％)을 얻었다.
D.
메탄올 3 mL 중의 파트 C의 화합물 90 mg (0.16 mmol)의 혼합물을 1M NaOH 용액 1 mL (1 mmol)로 처리하였다. 환류 온도에서 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 냉각시키고, 에테르로 희석시켰다. 수 분획의 pH가 3으로 유지될 때까지 시트르산을 첨가하였다. 층을 평형화시키고, 분리하였다. 유기 분획을 MgSO4상에서 건조시킨 후, 농축하여 표제 화합물 (80 mg, 100％)을 얻었다.
실시예 46
아세트산 4 mL 중의 실시예 40의 파트 B의 화합물 0.59 g (1.33 mmol), 및 염화암모늄 0.60 g (7.8 mmol)의 혼합물을 가열하여 48시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 같은 양의 물 및 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기 분획을 물로 세척하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축하였다. 잔여 부분을 3:97:0.1의 THF:디클로로메탄:아세트산을 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (15 mg, 3％)을 얻었다.
실시예 47
A.
DMF 5 mL 중의 실시예 5의 파트 A의 화합물 0.75 g (2 mmol)의 혼합물을 K2CO3420 mg (4 mmol) 및 이소부틸 요오드 740 mg (4 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 밀봉 튜브에서 60℃에서 18시간 동안 가열하였다. 튜브를 냉각시키고, 내용물을 같은 양의 물 및 에테르로 희석시켰다. 유기 분획을 무수 MgSO4상에서 건조시키고, 농축하여 걸쭉한 오일을 얻었다. 조생성물을 2:98 내지 7:93의 에틸 아세테이트/헥산 단계 그래디언트로 용리시켜 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (250 mg, 30％)을 얻었다.
B.
상기 파트 A의 화합물을 사용하여 실시예 37의 파트 B에 기술한 방법을 따라 표제 화합물 (수율 62％)을 얻었다.
C.
상기 파트 B의 화합물을 사용하여 실시예 37의 파트 C에 기술한 방법을 따라 표제 화합물 (수율 72％)을 얻었다.
D.
상기 파트 C의 화합물을 사용하여 실시예 37의 파트 D에 기술한 방법을 따라 표제 화합물 (수율 61％)을 얻었다.
실시예 48
A.
실온의 DMF 2 mL 중의 실시예 6의 파트 A의 화합물 0.49 g (1.18 mmol)의 용액을 K2CO30.28 g (2 mmol) 및 브로모아세토나이트릴 0.14 g (1.20 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 60℃까지 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물에 부었다. 고체를 수집하고, 밤새 건조시켜 표제 화합물 (0.45 g, 85％)을 얻었다.
B.
크실렌 2 mL 중의 파트 A의 화합물 0.40 g (0.88 mmol)의 용액을 아지도트리메틸틴 0.23 g (1.14 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 N2하 135℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 메탄올로 크웬칭시키고, 혼합물을 농축하여 오일을 얻었다. 오일을 15/85 에틸 아세테이트/헥산, 이어서 5/95 메탄올/디클로로메탄을 사용한 단계 그래디언트로 실리카 겔 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 흰색의 포움 (68％)으로 얻었다.
실시예 49
톨루엔 5 mL 중의 실시예 34의 파트 B의 화합물 0.20 g (0.64 mmol), 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 40 mg 및 메조-1,2-디하이드록시-1,2-디페닐에탄 0.14 g (0.64 mmol)의 혼합물을 80℃까지 36시간 동안 가열한 후, 3시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기물을 건조시킨 후 (MgSO4), 더 이상의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
메탄올 4 mL 중의 조에스테르 약 0.64 mmol을 1M NaOH 1 mL (1 mmol)로 처리하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축한 후, 잔류물을 물에서부터 80％ 메탄올/물까지 20％ 증분(70 mL 부분)의 단계 그래디언트를 사용하여 SP207 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 합치고 동결 건조시켜 표제 화합물을 흰색의 동결건조물 (130 mg, 45％)로 얻었다.
실시예 50
톨루엔 5 mL 중의 실시예 34의 파트 B의 화합물 0.20 g (0.64 mmol), 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 40 mg 및 (R,R)-1,2-디하이드록시-1,2-디페닐에탄 0.14 g (0.64 mmol)의 혼합물을 80℃까지 36시간 동안 가열한 후, 3시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기물을 건조시킨 후 (MgSO4), 더 이상의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
메탄올 4 mL 중의 조에스테르 약 0.64 mmol을 1M NaOH 1 mL (1 mmol)로 처리하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축한 후, 잔류물을 물에서부터 80％ 메탄올/물까지 20％ 증분(70 mL 부분)의 단계 그래디언트를 사용하여 SP207 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 합치고 동결 건조시켜 표제 화합물을 흰색의 동결건조물 (200 mg, 65％)로 얻었다.
실시예 51
A.
tert-부틸 브로모아세테이트를 알킬화제로 사용하여 실시예 37의 파트 A에서 기술한 실험 방법을 따라 표제 화합물 (수율 92％)을 얻었다.
B.
상기 파트 A의 화합물을 사용하여 실시예 37의 파트 B에서 기술한 실험 방법을 따라 표제 화합물 (수율 76％)을 얻었다.
C.
tert-부틸 브로모아세테이트를 사용하고, 상기 파트 B의 화합물을 사용하여 실시예 37의 파트 C에서 기술한 실험 방법을 따라 표제 화합물 (수율 75％)을 얻었다.
D.
1:1 트리플루오로아세트산/디클로로메탄 (4 mL) 혼합물 중의 파트 C의 화합물 0.16 g (0.26 mmol)을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축한 후,잔류물을 1N NaOH 용액으로 pH를 13으로 맞추었다. 용액을 물에서부터 60％ 메탄올/물까지 20％ 증분(80 mL 부분)의 단계 그래디언트를 사용하여 SP207 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 순수한 분획을 합치고, 0.1 N NaOH로 합친 부분의 pH를 6.5로 맞추고, 동결 건조시켜 표제 화합물을 흰색의 동결건조물 (83 mg, 62％)로 얻었다.
실시예 52
A.
실시예 8의 파트 B의 화합물 0.25 g (0.6 mmol), K2CO30.12 g (0.9 mmol) 및 DMF 3 mL의 혼합물을 브로모아세토나이트릴 0.11 g (0.9 mmol)으로 처리한 후, 혼합물을 72시간 동안 교반하였다. TLC로 확인한 결과 반응이 완결되지 않아 브로모아세토나이트릴 0.11 g (0.9 mmol) 및 K2CO30.12 g (0.9 mmol)을 추가로 첨가하였다. 혼합물을 같은 양의 에틸 아세테이트 및 물로 희석시켰다. 유기 분획을 물로 세척하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축하였다. 잔여 부분을 헥산 중의 20％ 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.22 g (80％)을 얻었다.
B.
크실렌 2 mL 중의 파트 A의 화합물 0.20 g (0.44 mmol)의 혼합물을 아지도트리메틸틴 0.11 g (0.53 mmol)으로 처리하고, 135℃(배쓰 온도)까지 18시간 동안 가온하였다. 혼합물을 농축한 후, 메탄올로 45분 동안 교반하였다. 메탄올 용액을 농축한 후, 잔류물을 디클로로메탄 80 mL, 1％ 메탄올/디클로로메탄 200 mL 및 2％ 메탄올/디클로로메탄 200 mL를 사용하여 용리시켜 단계 그래디언트로 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (36 mg, 16％)을 얻었다.
실시예 53
A.
디클로로메탄 150 mL 중의 1,3-디페닐-1,3-프로판디온 4.50 g (20 mmol)의 용액을 트리에틸아민 2.07 g (20 mmol)과 혼합하고, -5℃(내부 온도)까지 냉각시켰다. 혼합물을 4-아세트아미도벤젠술포닐 아지드 4.80 g (21 mmol)로 처리하였다.반응물을 -4℃에서 4시간 동안 유지시킨 후, 실온까지 밤새 가온하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, 유기 분획을 1 N NaOH 용액 (4 x 125 mL)으로 세척한 후, 건조시키고(Na2SO4), 농축하여 오일을 얻었다. 이 오일을 소부피의 메탄올 (15 mL) 및 물 3방울로 희석시켰다. 생성된 고체를 수집하고 건조시켜 표제 화합물 (1.50 g, 30％)을 얻었다.
(참조 문헌 H. Chem Ber. 119, 3382-3393, 1986.)
B.
에탄올 50 mL 중의 파트 A의 화합물 1.5 g (6 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 환류시켰다. 에탄올을 감압 하에 스트립시켜 걸쭉한 오일을 얻었다. 이 오일을 헥산 10 mL와 혼합하고 감압 하에 농축하여 고체화하였다. 건조 후, 표제 화합물 (1.6 g, 100％)을 베이지 색의 고체로 얻었다.
C.
에탄올 3 mL 중의 파트 B의 화합물 0.1 g (0.37 mmol)의 혼합물을 2-브로모페닐하이드라진 하이드로클로라이드 84 mg (O.37 mmol)으로 처리하고, 가열하여 밤새 환류시켰다. 에탄올을 제거하고, 잔여 부분을 65:35 에틸 아세테이트:헥산으로실리카 겔 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (90 mg, 62％)을 얻었다.
D.
파트 C의 화합물 0.13 g (0.33 mmol), K2CO30.10 g (0.73 mmol) 및 DMF 3 mL의 혼합물을 메틸 요오드 0.10 g (0.70 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 같은 양의 에틸 아세테이트 및 물로 희석시키고, 건조시켰다. 유기 분획을 물로 세척하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축하였다. 잔여 부분을 헥산 중의 10％ 에틸 아세테이트로 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (80 mg, 60％)을 얻었다.
E.
파트 D의 화합물 80 mg (0.19 mmol), 톨루엔 1 mL, 에탄올 0.5 mL, 3-아미노페닐 보론산 35 mg (0.25 mmol) 및 2 N Na2CO3용액 0.125 μL (0.25 mmol)의 혼합물을 온화한 N2흐름으로 10분 동안 탈기하였다. 혼합물을 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐 (0) 10 mg으로 처리하고, 혼합물을 18시간 동안 80℃까지가열하였다. 유기 분획을 MgSO4상에서 건조시킨 후, 농축하였다. 잔여 부분을 65:35의 에틸 아세테이트:헥산을 이동상으로 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (66 mg, 80％)을 얻었다.
F.
DMF 0.5 mL, 포타슘 카르보네이트 30 mg (0.21 mmol) 및 파트 E의 화합물 60 mg (0.15 mmol)의 혼합물을 에틸 브로모아세테이트 17 μL (O.15 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 같은 양의 아세테이트 및 물로 희석시켰다. 층을 평형화시키고, 유기 분획을 건조시킨 후 (MgSO4), 농축하였다. 잔류물을 20:80의 에틸 아세테이트:헥산을 이동상으로 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (60 mg, 80％)을 얻었다.
G.
파트 F의 화합물 60 mg (0.12 mmol) 및 메탄올 3 mL의 용액을 1N NaOH 용액 1 mL (1 mmol)로 처리하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 pH가 3으로 유지될 때까지 시트르산으로 산성화하였다. 생성된 슬러리를 같은 양의 에틸 아세테이트 및 물로희석시키고, 층을 평형화시켰다. 유기 분획을 Na2SO4상에서 건조시키고, 농축하였다. 밤새 펌핑하여 표제 화합물 (50 mg, 88％)을 얻었다.
실시예 54
실시예 13의 화합물 A를 출발 물질로 하여 실시예 19에 기술한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
실시예 55
4,4'-디플루오로벤질을 사용하여 실시예 34에 기술한 방법을 따라 표제 화합물을 얻었다.
실시예 56
실시예 35에서 기술한 방법을 따라 표제 화합물을 얻었다.
실시예 57
실시예 35에서 기술한 방법을 따라, 실시예 35의 A 화합물을 클로로메틸 메틸 에테르로 알킬화하고, 가수분해하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 58
실시예 35에서 기술한 방법을 따라, 실시예 35의 A 화합물을 1-브로모-2-플루오로에탄으로 알킬화하고, 가수분해하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 59
실시예 19의 파트 E의 화합물을 출발 물질로 사용하여 실시예 8에 기술한 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
실시예 60
실시예 21의 파트 A의 화합물을 출발 물질로 사용하여 실시예 23에 기술한 방법을 따라 표제 화합물을 얻었다.
실시예 61
A.
트리부틸포스핀 2.74 mL (11.0 mmol)을 THF 1O mL 중의 2-브로모벤조일 클로라이드 1.31 mL (10.0 mmol)의 교반한 용액에 아르곤 하 -22℃에서 10분에 걸쳐 첨가하였다. 온도가 -15℃를 넘지 않도록 하였다. 20분 후, n-프로필마그네슘 클로라이드 5.0 mL (10.0 mmol, 에테르 중의 2M)의 용액을 한번에 첨가하였다. 반응 온도가 한번에 거의 34℃까지 상승했다가 10분에 걸쳐 -20℃로 하강했다. 10분 후, 1M HCl 수용액 18 mL를 첨가하고, 혼합물을 에테르 100 mL로 추출하였다. 에테르 추출물을 염수로 1회 세척하고, 포화 소듐 바이카르보네이트 수용액으로 1회 추출하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 증발시켰다. 실리카 겔(5 x 25 cm 칼럼, 38:62 CH2Cl2/헥산) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 노란색의 오일 2.28g으로 얻었다. 수율 100％.
B.
파트 A의 화합물 1.00 g (4.40 mmol)을 메탄올 10 mL 중의 수산화칼륨 1.23 g (22 mmol)의 교반한 용액에 아르곤 하 실온에서 첨가하였다. 5분 후, 벤즈알데히드 1.34 mL (13.2 mmol)를 한번에 첨가하였다. 4시간 후, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 1 M HCl 수용액으로 처리하여 용액의 pH를 7.5로 맞추고, 30℃ 미만에서 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2와 염수 사이로 분배하였다. 수상을 CH2Cl2로 2회 추출하고, 추출물을 합치고, 건조시킨 후 (MgSO4), 증발시켰다. 실리카 겔(5 x 15 cm 칼럼, 2:3 CH2Cl2/헥산) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 노란색의 오일 1.29g으로 얻었다. 수율 95％.
C.
아연 요오드 250 mg (0.8 mmol)을 아세토나이트릴 100 mL 중의 벤즈알데히드 5.1 mL (50.0 mmol), 포타슘 시아나이드 13 g (200 mmol) 및 t-부틸디메틸실릴 클로라이드 9.0 g (60 mmol)의 슬러리에 아르곤 하 실온에서 첨가하였다. 14 시간 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 증발시켰다. 증발 잔류물을 질소 하 헥산에서 1시간 동안 슬러리화하고, 재여과하고, 증발시켰다. 오일성 잔류물을 증류시켜 (80-83℃, 0.8 torr) 표제 화합물을 무색의 오일 (7.68 g, 62％)로 얻었다.
D.
에테르 20 mL 중의 디이소프로필아민 1.2 mL (8.1 mmol) 및 n-부틸리튬 3.2 mL (8.0 mmol, 헥산 중 2.5 M)로부터 리튬 디이소프로필아미드 용액을 아르곤 하 0℃에서 제조하였다. -72℃의 이 용액에 에테르 5 mL 중의 파트 C의 화합물 1.80 g(7.30 mmol)을 첨가하였다. 온도가 -67℃ 이상으로 올라가지 않도록 하였다. 1시간 후, 파트 B의 화합물 2.30 g (7.30 mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하고, -40℃에서 14시간 동안 저장하였다. 반응물을 0℃까지 30분 동안 가온하고, 포화 염화암모늄 용액으로 크웬칭시켰다. 반응 혼합물을 에테르 100 mL로 추출하였다. 추출물을 건조시킨 후 (MgSO4), 증발시켰다. 실리카 겔(5 x 25 cm 칼럼, 1:1 CH2Cl2/헥산) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 흰색의 비결정질 고체 1.88 g으로 얻었다. 수율 46％.
E.
테트라부틸암모늄 플루로라이드 3.6 mL (3.6 mmol, THF 중의 1M)를 THF 5 mL 중의 파트 D의 화합물 1.65 g (2.93 mmol)의 용액에 아르곤 하 실온에서 첨가하였다. 1시간 후, 반응물을 포화 소듐 바이카르보네이트 용액으로 크웬칭시키고, CH2Cl250 mL로 2회 추출하였다. 추출물을 합치고, 건조시킨 후 (MgSO4), 증발시켰다. 실리카 겔(5 x 25 cm 칼럼, 1:1 CH2Cl2/헥산) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(부분입체이성질체의 혼합물로)을 무색의 오일 1.05 g으로 얻었다. 수율 85％.
F.
실시예 19의 파트 C에 기술되어 있는 방법과 유사한 방법으로, 화합물 E 600 mg (1.42 mmol)을 사용하여 무색의 오일 557 mg을 얻었다. 수율 97％.
G.
실시예 8에 기술되어 있는 방법과 유사한 방법으로, 파트 F의 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 62
실시예 19에 기술되어 있는 방법과 유사한 방법으로, 실시예 21의 파트 A의 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 63
실시예 8에 기술되어 있는 방법과 유사한 방법으로, 실시예 21의 파트 A의 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 64
실시예 8에 기술되어 있는 방법과 유사한 방법으로, 실시예 20의 파트 A의 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 65
실시예 23에 기술되어 있는 방법과 유사한 방법으로, 실시예 61의 파트 F의 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 66
A.
디에틸 카르보네이트 40 mL 및 톨루엔 15 mL 중의 NaH (60％ 오일 현탁액, 10.0 g, 250 mmol)의 교반한 슬러러에 무수 에탄올 150 μL를, 이어서 톨루엔 20 μL 중의 2-브로모아세토페톤 24.88 g (125 mmol)을 아르곤 하 실온에서 20분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 온도가 스스로 80℃까지 상승한 후, 이 온도에서 2시간 동안 유지되었다. 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 아세트산 15 mL를 첨가하였다. 생성된 벌키 고체를 얼음으로 냉각한 물 100 mL로 처리한 후, 에테르 250 mL로 2회 추출하였다. 추출물을 합치고, 건조시킨 후 (MgSO4), 증발시켜 조케토에스테르를 노란색의 오일 29.75 g으로 얻었다. 조생성물의 일부 (10 g)를 실리카 겔(5 x 25 cm 칼럼, 9:1 CH2Cl2/헥산) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 옅은 노란색의 오일 7.83 g으로 얻었다. 계산 수율 70％.
B.
벤젠 10 mL 중의 파트 A의 화합물 5.42 g (20.0 mmol), 벤즈알데히드 2.24 mL (22 mmol), 6-아미노카프로산 100 mg (0.76 mmol) 및 아세트산 3 mL의 용액을 가열하여 1시간 동안 환류시켰다(Dean-Stark trap 사용). 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시킨 후, 세척물의 pH가 8이 될 때까지 포화 소듐 바이카르보네이트 용액으로 4회 세척하였다. 유기상을 건조시킨 후 (MgSO4), 증발시켰다. 조생성물을 실리카 겔(5 x 25 cm 칼럼, 7:3 CH2Cl2/헥산) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(기하 이성질체의 55:45 혼합물)을 흰색의 비결정질 고체 4.38 g으로 얻었다. 수율 61％.
C.
실시예 19의 파트 B에 기술한 방법과 유사한 방법으로, 파트 B의 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
D.
실시예 19의 파트 C에 기술한 방법과 유사한 방법으로, 파트 C의 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
E.
실시예 8의 파트 A에 기술한 방법과 유사한 방법으로, 파트 D의 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
F.
실시예 8의 파트 B에 기술한 방법과 유사한 방법으로, 파트 E의 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
G.
리튬 알루미늄 하이드라이드 1.5 mL (1.5 mmol, THF 중의 1M)를 THF 2 mL 중의 실시예 66의 파트 F의 화합물 497 mg (1.08 mmol)의 교반한 용액에 아르곤 하 실온에서 30분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 노란색의 용액을 15분 동안교반하였다. 그러자, 점착성의 혼합물이 형성되었다. 이것을 5％ 포타슘 하이드로젠 설페이트 용액으로 조심스럽게 크웬칭하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 건조시킨 후 (MgSO4), 증발시켜 옅은 핑크색의 고체 440 mg을 얻었다. 수율 97％.
H.
실시예 8의 파트 C에 기술한 방법과 유사한 방법으로, 파트 G의 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
I.
실시예 8의 파트 D에 기술한 방법으로, 파트 H의 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 67
A.
진한 황산 2방울을 메탄올 5 mL 중의 실시예 66의 파트 H의 화합물 112 mg (0.222 mmol)의 교반한 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밀봉 튜브에서 100℃에서 9시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 포화 소듐 바이카르보네이트 용액으로 처리한 후, 증발시켜 건조시켰다. 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고, 건조시킨 후 (MgSO4), 증발시켜 표제 화합물을 무색의 오일 98 mg으로 얻었다. 수율 88％.
B.
실시예 8의 파트 D에 기술한 방법과 유사한 방법으로, 파트 A의 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 68
실시예 67에 기술한 방법에 의해, 실시예 66의 파트 H의 화합물을 사용하여 메탄올을 에탄올로 치환시켜 표제 화합물을 얻었다.
실시예 69
A.
실시예 20에 기술한 방법과 유사한 방법으로, 실시예 61의 파트 E의 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
B.
실시예 8에 기술한 방법과 유사한 방법으로, 실시예 69의 파트 A의 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 70
A.
건조 공기의 정상 흐름(steady stream)을 톨루엔 3.5 mL 중의 실시예 66의 파트 H의 화합물 5O4 mg (1. 0 mmol), 4Å 분자체 분말 200 mg 및 테트라프로필암모늄 페루쓰네이트(perruthenate) 30 mg (0.085 mmol)의 교반한 슬러리에 반응물을 65℃까지 가열하면서 버블링시켰다. 1시간 후, 반응물을 실온까지 냉각시키고, CH2Cl2로 희석시키고, 실리카 겔 약 20 g을 통해 여과하였다. 증발시켜 표제 화합물을 무색의 오일 490 mg로 얻었다. 수율 97％.
B.
트리메틸알루미늄 0.25 mmol (0.5 mmol, CH2Cl2중의 2M)의 용액을 CH2Cl2중의 파트 A의 화합물 125 mg (0.25 mmol)의 용액에 아르곤 하 실온에서 5분에 걸쳐 적가하였다. 1시간 후, 반응물을 10％ 시트르산 용액으로 조심스럽게 크웬칭시키고, CH2Cl2로 1회 추출하였다. 유기상을 건조시킨 후 (MgSO4), 증발시켰다. 조생성물을 실리카 겔(2.5 x 15 cm 칼럼, 3:97 에테르/CH2Cl2) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색의 오일 124 mg으로 얻었다. 수율 96％.
C.
실시예 8의 파트 D에 기술한 방법과 유사한 방법으로, 파트 B의 화합물을 가수분해하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 71
실시예 23에 기술한 방법과 유사한 방법으로, 실시예 69의 파트 A의 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 72
실시예 3에 기술한 방법과 유사한 방법으로, 실시예 61의 파트 F의 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 73
A.
소듐 아세테이트 트리하이드레이트 18.87 g (0.139 mol) 및 데옥시벤조인 30.96 g (0.139 mol)을 95％ 에탄올 500 mL 중의 2-브로모페닐하이드라진 하이드로클로라이드 31.02 g (0.139 mol)의 교반한 슬러리에 질소 하 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 가열하여 2시간 동안 환류시키고, 부분적으로 냉각시킨 후, 증발시켰다. 잔류물을 포화 소듐 바이카르보네이트 용액 300 mL에 슬러리화하고, 여과하고, 물로 세척한 후, 진공 중 60℃에서 16시간 동안 건조시켰다. 생성된 고체를 뜨거운메탄올 200 mL 중에서 트리츄레이션하고, 여과하고, 건조시켜 표제 화합물 (Z/E 이성질체의 96:4 혼합물)을 흰색의 고체로 얻었다. 융점 126-128℃, 36.84 g, 수율 76％.
B.
N-메틸피롤리돈(NMP) 15 mL 중의 파트 A의 화합물 10.0 g (27.4 mmol)을 NMP 25 mL 중의 수소화나트륨 (60％ 분산, 1.43 g, 35.8 mmol)의 교반한 슬러리에 질소 하 실온에서 첨가하였다. 기체가 발생하고 짙은 붉은색의 용액이 형성되는 동안 온도가 스스로 54℃까지 상승하였다. 반응 혼합물을 60℃까지 3시간 동안 가열한 후, 실온까지 냉각하였다. 이 용액에 새롭게 증류시킨 프로피온산 무수물 4.6 mL (35.9 mmol)를 반응 온도가 35℃ 미만으로 유지되는 속도로 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 5％ 포타슘 하이드로젠 설페이트 용액으로 크웬칭시킨 후, 에테르 (100 mL)로 4회 추출하였다. 에테르 추출물을 합치고, 물로 2회, 염수로 1회 세척하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 증발시켜 오렌지색의 오일 12.9 g을 얻었다. 조생성물을 실리카 겔(12 x 30 cm 칼럼, 1:4 에틸 아세테이트/헥산) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 옅은 노란색의 오일 8.15 g으로 얻었다. 수율 71％.
C.
DMP 15 mL 중의 파트 B의 화합물 2.33 g (5.53 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (60％ 분산, 550 mg, 13.8 mmol)을 여러번에 나누어 1분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물은 스스로 38℃까지 온도가 올라갔고, 50℃까지 20분 동안 추가로 가열하였다. 짙은 붉은색의 반응 혼합물을 물-얼음조에서 냉각시키고, 5％ 포타슘 하이드로젠 설페이트 용액 10 mL를 10분에 걸쳐 적가하여 크웬칭시켰다. 혼합물을 1N 염산으로 산성화하여 혼합물의 pH를 2로 맞추고, 에테르 (50 mL)로 3회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물로 2회, 염수로 1회 세척하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 증발시켰다. 조생성물을 실리카 겔(5 x 25 cm 칼럼, 1:3 에틸 아세테이트/헥산) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 옅은 노란색의 비결정질 고체 1.63 g으로 얻었다. 수율 73％.
D.
실시예 8에 기술한 방법으로, 실시예 73의 화합물 C를 출발 물질로 하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 74
실시예 23에 기술한 방법으로, 실시예 73의 화합물 C를 출발 물질로 하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 75
실시예 3에 기술한 방법으로, 실시예 73의 화합물 C를 출발 물질로 하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 76
A.
질소 하 실온의 N-메틸피롤리돈(NMP) 13 mL 중의 수소화나트륨 (60％ 분산, 1.64 g, 41.1 mmol)의 교반한 슬러리를 40℃까지 30분 동안 가열하였다. 이 용액에 NMP 30 mL 중의 실시예 73의 파트 A의 화합물 5.00 g (13.7 mmol)을 1번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃까지 4시간 동안 가열한 후, 실온까지 냉각하였다. 이 용액에 NMP 5 mL 중의 새롭게 증류시킨 아세틸 클로라이드 (4.3 mL, 57.5 mmol)를 반응 온도가 50℃ 미만으로 유지되는 속도로 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 물 (300 mL)로 크웬칭하고, 에테르 (100 mL)로 2회, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 합치고, 포화 소듐 바이카르보네이트 용액, 물 및 염수로 세척하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 증발시켰다. 조생성물을 실리카 겔(5 x 20 cm 칼럼, 1:2 헥산/CH2Cl2) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 흰색의 비결정질 고체 1.20 g으로 얻었다. 수율 23％.
B.
실시예 8에 기술한 방법으로, 파트 A의 화합물을 출발 물질로 하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 77
실시예 23에 기술한 방법으로, 실시예 76의 파트 A의 화합물을 출발 물질로 하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 78
A.
2-브로모아닐린 2.18 g (12.7 mmol) 및 2,3-디페닐말레산 무수물 3.17 g (12.7 mmol)의 혼합물을 교반하고, 아르곤 하에서 200℃까지 6시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, CH2Cl250 mL에 용해시키고, 건조시킨 후 (MgSO4), 증발시켰다. 조생성물을 실리카 겔(5 x 25 cm 칼럼, 3:7 헥산/CH2Cl22L, 이어서 CH2Cl2) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 먼저 4-(2-브로모아닐리노)-2,3-디페닐-4-하이드록시부티로락톤 2.16 g (수율 40％, 융점 162-164℃)을 노란색의 고체로 얻고, 이어서 표제 화합물을 옅은 노란색의 고체 (융점 178-180℃, 2.00 g, 수율 39％)로 얻었다.
B.
실시예 8에 기술한 방법으로, 실시예 78의 파트 A의 화합물을 출발 물질로 하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 79
A.
실시예 23에 기술한 방법과 유사한 방법으로, 실시예 73의 파트 C의 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
B.
수소화나트륨 (60％ 분산, 100 mg, 2.5 mmol)을 THF 2.5 mL 중의 트리에틸포스포노아세테이트 0.50 mL (2.5 mmol)의 교반한 용액에 질소 하 실온에서 첨가하였다. 10 분 후, 반응물을 50℃까지 가열하였다. 추가로 20분이 더 지난 후, THF 2 mL 중의 실시예 73의 파트 C의 화합물 775 mg (1.80 mmol)을 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 실온까지 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트 (50 mL)와 5％ 포타슘 하이드로젠 설페이트 용액 사이로 분배하였다. 유기상을 건조시킨 후 (MgSO4), 증발시켰다. 조생성물을 실리카 겔(5 x 15 cm 칼럼, 1:49 에테르/CH2Cl2) 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 무색의 오일 785 mg으로 얻었다. 수율 88％.
C.
실시예 8의 파트 D에 기술한 방법과 유사한 방법으로, 파트 B의 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 80
A.
10％ 팔라듐/숯 (100 mg)을 사용하여 대기압 하 실온에서 에탄올 10 mL 중에서 실시예 79의 파트 B의 화합물 765 mg (1.53 mmol)을 수소화하였다. 4시간 후, 반응 혼합물을 질소로 깨끗이 하고, 여과한 후(0.45 μ 나일론 필터), 여액을 증발시켜 표제 화합물을 무색의 오일 770 mg으로 얻었다. 수율 100％.
B.
실시예 8의 파트 D에 기술한 방법과 유사한 방법으로, 파트 A의 화합물을 사용하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 81
실시예 5, 9 및 11에 기술한 방법과 유사한 방법으로, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 82
실시예 5 및 6에 기술한 방법과 유사한 방법으로, 표제 화합물을 얻었다.
실시예 83
실시예 15에 기술한 방법과 유사한 방법으로, 파트 C의 화합물을 산화시켜 표제 화합물을 얻었다.
실시예 84
A.
실시예 53의 파트 C의 화합물 50 mg (0.13 mmol), K2CO326 mg (0.19 mmol) 및 DMF 3 mL의 혼합물을 에틸 요오드 60 mg (0.38 mmol)으로 처리하고, 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 같은 양의 에틸 아세테이트 및 물로 희석시켰다. 유기 분획을 물로 세척하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축하였다. 잔여 부분을 헥산 중의 20％ 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (48 mg, 94％)을 얻었다.
B.
실시예 53의 파트 E에 기술한 실험 방법을 따라 상기 파트 A의 화합물과 3-아미노페닐 보론산을 스즈끼 커플링시켜 표제 화합물을 얻었다(수율 91％).
C.
상기 파트 B의 화합물을 사용하여 실시예 53의 파트 F의 실험 방법을 따라 표제 화합물을 얻었다(수율 68％).
D.
상기 파트 C의 화합물을 사용하여 실시예 53의 파트 G의 실험 방법을 따라 표제 화합물을 얻었다(수율 92％).
실시예 1 내지 84에서 제조한 각 화합물의 분자량 및 질량 스펙트럼 분석을 하기 표에 나타내었다.
하기 표 1은 일련의 옥사졸에서의 연결기의 변형을 나타낸 것이다.
하기 표 2a 및 표 2b는 고리 치환기를 나타낸 것이다.
하기 표 3은 오르토 위치의 X-Z 변형을 나타낸 것이다.
하기 표 4는 이미다졸 기재 유사체를 나타낸 것이다.
하기 표 5는 푸란, 티오펜 및 피롤 유도체를 나타낸 것이다.
하기 표 6은 피라졸 기재 유사체를 나타낸 것이다.
하기 표 7a 및 7b는 다양한 헤테로사이클릭 기재 유사체를 나타낸 것이다.
실시예 85
A.
-78℃의 4-메톡시-벤조나이트릴 1.33 g (10.0 .mmol) 및 THF의 혼합물을 THF중의 벤질마그네슘 클로라이드 5.1 mL (10.2 mmol)로 5분에 걸쳐 처리하였다. 혼합물을 45℃까지 2시간 동안 가온한 후, 얼음조 온도까지 냉각하였다. 혼합물을 3N HCl 5 mL로 천천히 처리하고, 2시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축하여 노란색의 오일을 얻었다. 오일을 4:6의 헥산:디클로로메탄으로 실리카 겔 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (1.54 g, 68％)을 옅은 노란색의 고체로 얻었다.
B.
파트 A의 화합물 및 포타슘 아세테이트를 사용하여 실시예 73에서 기술한 방법과 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. 수율 82％.
C.
N-메틸피롤리돈(NMP) 2 mL, 4-디메틸아미노-피리딘(DMAP) 0.31 g (2.53 mmol) 및 N,N'-디이소프로필에틸아민 0.89 mL (5.10 mmol) 중의 파트 B의 화합물 1.00 g (2.53 mmol)의 교반한 용액에 새롭게 증류시킨 프로피온산 무수물 0.64 mL (5.10 mmol)를 첨가하고, 반응물을 90℃까지 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 72시간 동안 매 24시간 마다 추가의 DMAP (0.31 g, 2.53 mmol), N,N'-디이소프로필에틸아민 (0.89 mL, 5.10 mmol) 및 프로피온산 무수물 (0.64 mL, 5.10 mmol)로 3회 처리하였다. 마지막 첨가가 끝난 후, 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하고,실온까지 냉각시켰다. 혼합물을 같은 양(50 mL)의 4N HCl 및 에틸 아세테이트로 희석시킨 후, 평형화시켰다. 유기 분획을 염수, 포화 NHCO3및 염수로 세척하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 농축하여 표제 화합물 1.49 g을 갈색의 조오일로 얻었다.
D.
파트 C의 화합물을 사용하여 실시예 73의 파트 C에 기술한 방법과 유사한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. 수율 50％.
E.
THF:DME:물의 1:3:1 혼합물 (10 mL) 중의 파트 D의 화합물 1.00 g (2.3 mmol) 및 트리스(디벤질리덴 아세톤)디팔라듐(0) 0.13 g (0.14 mmol)의 용액을 3-하이드록시페닐보론산 0.45 g (3.24 mmol)으로 처리하고, Na2CO3수용액 6.4 mL (1.5 M, 9.63 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃까지 2시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각시킨 후, 2N HCl로 산성화하여 pH를 3이 되게 하였다. 혼합물을 같은 양의 에틸 아세테이트 및 염수 (50 mL)로 희석시킨 후, 평형화시켰다. 유기 분획을 염수 및 1N HC1로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시킨 후, 농축하여 고체를 얻었다. 고체를 뜨거운 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 표제 화합물 700 mg (68％)을 얻었다.
F.
DMF 6 mL 중의 파트 E의 화합물 O.70 g (1.57 mmol)의 슬러리를 t-부틸 브로모아세테이트 0.25 mL (1.72 mmol) 및 세슘 카르보네이트 0.51 g (1.57 mmol)으로 처리하고, 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이로 분배하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시킨 후, 농축하였다. 조생성물을 3:7의 에틸 아세테이트/헥산으로 실리카 겔 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 흰색의 고체 (0.70 g, 80％)로 얻었다.
G.
디클로로메탄 중의 보론 트리브로마이드 (1M, 2.7 mL, 2.7 mmol)를 건조 디클로로메탄 2 mL 중의 파트 F의 화합물 0.33 g (0.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 0℃에서 3시간 동안 교반한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물, 이어서 1N HCl로 희석시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시킨 후, 농축하였다. 조생성물을 예비 역상 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (0.05 g, 15％, 흰색의 고체) 및 실시예 86의 파트 A의 화합물 (0.18 g, 55％)를 얻었다. MS (표제 화합물 ) [M+H]=505.
실시예 86
A.
실시예 85의 파트 F의 방법을 따라, 표제 화합물을 얻었다. 수율 55％.
B.
실시예 28의 파트 G의 방법을 따라, 파트 A의 화합물을 에틸 브로모아세테이트 및 세슘 카르보네이트로 알킬화하여 표제 화합물을 얻었다(15％).
C.
실시예 28의 파트 H의 실험 방법을 따라, 파트 B의 화합물을 가수분해하여 표제 화합물을 흰색의 고체(85％)로 얻었다. MS [M+H]=491.

Claims (34)

  1. 하기 화학식의 화합물, 이들의 모든 입체 이성질체, 및 제약학적으로 허용 가능한 이들의 염 또는 이들의 프로드러그(prodrug) 에스테르.
    (여기서,
    R1및 R2는 같거나 다르고, 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아랄킬, 사이클로헤테로알킬 및 사이클로헤테로알킬알킬로부터 선택되고;
    R3은 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 알킬카르보닐, 사이클로헤테로알킬, 사이클로헤테로알킬알킬, 사이클로알케닐알킬, 할로알킬, 폴리할로알킬, 시아노, 나이트로, 하이드록시, 아미노, 알카노일, 알킬티오, 알킬술포닐, 알콕시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 알킬카르보닐옥시, 알킬아미노술포닐, 알킬아미노 및 디알킬아미노(이들 모두는 가능한 탄소 원자를 통해 수소, 할로, 알킬, 폴리할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 폴리할로알콕시, 알콕시카르보닐, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로헤테로알킬, 사이클로헤테로알킬알킬, 하이드록시, 하이드록시알킬, 나이트로, 시아노, 아미노, 치환된 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 티올, 알킬티오, 알킬카르보닐, 아실, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알키닐아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 알킬술포닐, 아미노술피닐, 아미노술포닐, 알킬술피닐, 술폰아미도 또는 술포닐로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기에 의해 임의로 치환됨)로부터 선택되고;
    R4는 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 폴리사이클로알킬, 폴리사이클로알킬알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 사이클로헤테로알킬, 사이클로헤테로알킬알킬, 사이클로알케닐알킬, 폴리사이클로알케닐, 폴리사이클로알케닐알킬, 폴리사이클로알키닐, 폴리사이클로알키닐알킬, 할로알킬, 폴리할로알킬, 시아노, 나이트로, 하이드록시, 아미노, 알카노일, 아로일, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 알콕시카르보닐옥시, 알킬아미노술포닐, 아릴아미노술포닐, 알킬아미노 및 디알킬아미노(이들 모두는 가능한 탄소 원자를 통해 수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 폴리할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 폴리할로알콕시, 알콕시카르보닐, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 사이클로헤테로알킬, 사이클로헤테로알킬알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 아릴사이클로알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 아릴옥시, 아릴옥시알킬, 아릴알콕시, 아릴아조, 헤테로아릴옥소, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴옥시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 나이트로, 시아노, 아미노, 치환된 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 티올, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 아릴티오알킬, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아실, 아릴아미노카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알키닐아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노, 아릴술피닐, 아릴술피닐알킬, 아릴술포닐, 알킬술포닐, 아미노술피닐, 아미노술포닐, 아릴술포닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴술피닐, 헤테로아릴티오, 헤테로아릴술포닐, 알킬술피닐, 술폰아미도 또는 술포닐로부터 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 기에 의해 임의로 치환됨)로부터 선택되고;
    X는 결합이거나, 또는 (CH2)n, O(CH2)n, S(CH2)n, 사이클로알킬렌, N(R5)(CH2)n, NHCO 또는 CH=CH로부터 선택된 연결기(여기서, n = 0 내지 5이고, R5는 H, 알킬 또는 알카노일임)이고;
    Z는 C02H 또는 화학식의 테트라졸 또는 그 호변체이고;
    기는 알킬, 알케닐, 하이드록시알킬, 케토, 카르복시알킬, 카르복시, 사이클로알킬, 알콕시, 포르밀, 알카노일, 알콕시알킬 또는 알콕시카르보닐 중에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 기(이들은 같거나 다를 수 있음)에 의해 임의로 추가적으로 치환될 수 있는 헤테로아릴기 또는 사이클로헤테로알킬기를 나타내고;
    단, (1) Z가 C02H이고, X가 O(CH2)n, S(CH2)n또는 N(R5)(CH2)n인 경우에는 n은 0이 아니고,
    (2)이인 경우에는, R1및 R2가 모두 아릴 또는 치환된 아릴이고, R3및 R4가 각각 수소일 때에는 X-Z는 O-저급 알킬렌-CO2H 또는 -O-저급 알킬렌-CO2알킬일 수 없음)
  2. 제 1항에 있어서, R3및 R4가 같거나 다르고, 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로알킬, CF3, 시아노, 하이드록시 또는 나이트로에서 선택되는 화합물.
  3. 제 1항에 있어서,
    가 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 화합물.
  4. 제 1항에 있어서,
    가 5원 헤테로아릴기 또는 5원 사이클로헤테로알킬기인 화합물.
  5. 제 1항에 있어서,
    가 헤테로아릴기인 화합물.
  6. 제 1항에 있어서,
    가 하기의 것인 화합물.
    (여기서, R8은 H, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬 또는 알케닐에서 선택되고,
    R9는 H, 알킬, 알케닐, 포르밀, CO2(저급 알킬), 하이드록시알킬, 알콕시알킬, CO(알킬), 카르복시알킬, 할로알킬, 알케닐 또는 사이클로알킬에서 선택됨)
  7. 제 6항에 있어서,
    가 하기의 것인 화합물.
  8. 제 1항에 있어서, R1및 R2는 같거나 다르고, 독립적으로 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴 또는 수소로부터 선택되는 화합물.
  9. 제 1항에 있어서, R1및 R2는 같거나 다르고, 독립적으로 페닐, 사이클로헥실, 수소 또는 피리도에서 선택되는 화합물.
  10. 제 1항에 있어서, R3및 R4는 같거나 다르고, 독립적으로 수소, 알킬 또는 할로겐에서 선택되는 화합물.
  11. 제 1항에 있어서, -X-Z가 하기의 것인 화합물.
  12. 제 1항에 있어서,
    가 하기의 것이고,
    (여기서,
    R8은 H, 저급 알킬, 플루오로알킬 또는 알콕시알킬이고, R9는 H, 저급 알킬, 플루오로알킬, 알콕시 또는 하이드록시알킬임)
    R1및 R2는 같거나 다르고, 독립적으로 페닐 또는 치환된 페닐에서 선택되고,
    R3및 R4는 같거나 다르고, 독립적으로 H, 할로, 알킬 또는 알콕시에서 선택되고,
    X는 OCH2, NHCH2, CH2또는 CH2CH2이고,
    Z는 CO2H 또는 테트라졸인 화합물.
  13. 제 1항에 있어서,
    가 하기의 것이고,
    (여기서,
    R8은 H, 저급 알킬 또는 플루오로알킬이고, R9는 H, 저급 알킬, 플루오로알킬 또는 알콕시임)
    R1및 R2는 각각 페닐이고,
    R3및 R4는 각각 H이고,
    X는 OCH2, CH2또는 NHCH2이고,
    Z는 CO2H 또는 테트라졸인 화합물.
  14. 제 1항에 있어서,
    R1은이고,
    R2는이고,
    R3은 H이고,
    R4는 H이고,
    -X-Z는 하기의 것인 화합물.
  15. 제 1항에 있어서, 하기의 화합물.
  16. 제 1항에 있어서, 하기의 화합물.
  17. 제 1항의 화합물 및 제약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
  18. 제 1항에서 정의된 aP2 억제제 화합물, 및 aP2 억제제 이외의 항당뇨병제, 항비만제, 지질 감소제, 항고혈압제, 항혈소판제 및(또는) 항감염제를 포함하는 제약학적 복합제(combination).
  19. 제 18항에 있어서, 상기한 aP2 억제제 화합물 및 항당뇨병제를 포함하는 제약 복합제.
  20. 제 19항에 있어서, 상기 항당뇨병제가 1종, 2종, 3종 또는 그 이상의 바이구아나이드, 술포닐 우레아, 글루코시다제 억제제, PPAR γ아고니스트, PPAR α/γ 이중 아고니스트, SGLT2 억제제, DP4 억제제, 인슐린 감작제, 글루카곤 유사 펩티드-1(GLP-1), 인슐린 및(또는) 메글리티니드인 복합제.
  21. 제 20항에 있어서, 상기 항당뇨병제가 1종, 2종, 3종 또는 그 이상의 메트포르민, 글리부리드, 글리메피리드, 글리피리드, 글리피지드, 클로르프로파미드, 글리클라지드, 아카르보스, 미글리톨, 피오글리타존, 트로글리타존, 로시글리타존, 인슐린, G1-262570, 이사글리타존, JTT-501, NN-2344, L895645, YM-440, R-119702, AJ9677, 레파글리니드, 나테글리니드, KAD1129, ARH-O39242, GW-409544, KRP297, AC2993, LY315902 및(또는) NVP-DPP-728A인 복합제.
  22. 제 19항에 있어서, 상기 화합물이 항당뇨병제에 대해 약 0.01 내지 약 100:1의 중량비로 존재하는 복합제.
  23. 제 18항에 있어서, 상기 항비만제가 베타 3 아드레날린성 아고니스트, 리파제 억제제, 세로토닌 (및 도파민) 재흡수 억제제, 티로이드 수용체 베타 화합물 및(또는) 식욕감퇴제인 복합제.
  24. 제 23항에 있어서, 상기 항비만제가 오를리스타트, ATL-962, AJ9677, L750355, CP331648, 시부트라민, 토피라메이트, 악소킨, 덱스암페타민, 펜테르민, 페닐프로판올아민 및(또는) 마진돌인 복합제.
  25. 제 18항에 있어서, 상기 지질 감소제가 MTP 억제제, HMG CoA 환원효소 억제제, 스쿠알렌 합성효소 억제제, 피브르산 유도체, LDL 수용체 활성 상승조절인자(upregulator), 지방산화효소 억제제 또는 ACAT 억제제인 복합제.
  26. 제 25항에 있어서, 상기 지질 감소제가 프라바스타틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 니스바스타틴, 비사스타틴, 페노피브레이트, 겜피브로질, 클로피브레이트, 아바시미베, TS-962, MD-700 및(또는) LY295427인 복합제.
  27. 제 25항에 있어서, 상기 aP2 억제제가 지질 감소제에 대해 약 0.01 내지 약 100:1의 중량비로 존재하는 복합제.
  28. 제 18항에 있어서, 상기 항고혈압제가 ACE 억제제, 바소펩티다제 억제제, 안지오텐신 Ⅱ 안타고니스트, 칼슘 통로 차단제, 알파 차단제, 베타 차단제, 칼륨 통로 개방제, 중추성 알파 아고니스트 및(또는) 이뇨제인 복합제.
  29. 제 28항에 있어서, 상기 항고혈압제가 오마파트리라트, [S-(R*,R*)]-헥사하이드로-6-[(2-메르캅토-1-옥소-3-페닐프로필)아미노]-2,2-디메틸-7-옥소-1H-아제핀-1-아세트산, 리시노프릴, 에날라프릴, 퀴나프릴, 베나제프릴, 포시노프릴, 라미프릴, 캅토프릴, 에날라프리라트, 모엑시프릴, 트란돌라프릴, 페린도프릴, 로사르탄, 발사르탄, 이르베사르탄, 칸데사르탄, 텔미사르탄, 암로디핀, 딜티아젬, 니페디핀, 베라파밀, 펠로디핀, 니솔디핀, 이스라디핀, 니카르디핀, 테라조신, 독사조신, 프라조신, 나돌올, 프로프라놀올, 메토프롤올, 아테놀올, 카르베딜올, 소탈올, 하이드로클로르티아지드, 토라세미드, 푸로세미드, 스피로놀락톤, 인다파미드, 클로니딘 및(또는) 구안파신인 복합제.
  30. 제 18항에 있어서, 상기 항혈소판제가 아스피린, 클로피도그렐, 티클로피딘, 아브식시마브, 티로피반, 엡티피바티드, 아나그렐리드 및(또는) 디피리다몰인 복합제.
  31. 제 18항에 있어서, 상기 항감염제가 아지트로마이신, 가티폭사신, 시프로플록사신, 레보플록사신 또는 트로바플록사신인 복합제.
  32. 치료를 요하는 포유류에게 제 17항에서 정의된 제약 조성물을 치료적으로 유효량 투여하는 것을 포함하는, 인슐린 내성, 고혈당증, 고인슐린증, 또는 유리 지방산 또는 글리세롤의 혈중 농도 증가, 비만, 고트리글리세라이드혈증, X 증후군, 당뇨병 합병증 또는 아테롬성 동맥경화증을 치료하는 방법.
  33. 치료를 요하는 사람 환자에게 제 1항에서 정의된 화합물을 치료적으로 유효량 투여하는 것을 포함하는, 크론병, 궤양성 대장염, 류머티스 관절염, 만성 폐쇄성 폐질환, 기종 또는 전신성 홍반성 루푸스를 치료하는 방법.
  34. 치료를 요하는 사람 환자에게 aP2를 억제하는 화합물을 치료적으로 유효량 투여하는 것을 포함하는, 크론병, 궤양성 대장염, 류머티스 관절염, 만성 폐쇄성 폐질환, 기종 또는 전신성 홍반성 루푸스를 치료하는 방법.
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