JP2002541106A - 複素環含有ビフェニルａＰ２阻害剤および方法 - Google Patents

複素環含有ビフェニルａＰ２阻害剤および方法

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リチャード・ビー・サルスキー
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Abstract

(57)【要約】 式 【化３２９】 ［式中、R1、R2、R3、R4、X-Zおよび 【化３３０】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、aP2の阻害剤である複素環含有ビフェニルに関し、また、それら複
素環含有ビフェニルを単独で使用して、または1もしくは複数種類の抗糖尿病剤
と併用して、糖尿病（特にII型糖尿病）ならびに高血糖症、高インスリン血症、
肥満、X症候群、糖尿病合併症、アテローム性動脈硬化および関連疾患を処置す
る方法に関する。
【０００２】 （背景技術） 脂肪酸結合タンパク質（FABP）は、重要な代謝燃料であり細胞調節因子である
オレイン酸などの脂肪酸に結合する小さい細胞質タンパク質である。脂肪組織に
おける脂肪酸代謝の調節障害は、インスリン抵抗性および肥満からインスリン非
依存性糖尿病（NIDDMまたはII型糖尿病）への移行の顕著な特徴である。
【０００３】 aP2（脂肪細胞脂肪酸結合タンパク質）は、脂肪細胞中に大量に存在する14.6K
Daの細胞質ゾルタンパク質で、相同な細胞内脂肪酸結合タンパク質（FABP）のフ
ァミリーの一員であり、脂肪細胞における脂肪酸輸送の調節に関与し、脂肪組織
における脂肪酸フラックスを媒介する。G.S. Hotamisligilら「脂肪細胞脂肪酸
結合タンパク質aP2中の標的突然変異による肥満のインスリン抵抗性からの分離
」Science、第274巻、1996年11月22日号、1377〜1379頁には、高脂肪食で数週間
飼育したaP2欠損マウスは食餌性肥満を起こすが、同様の飼料で飼育した対照マ
ウスとは異なり、インスリン抵抗性または糖尿病を発症しなかったことが報告さ
れている。Hotamisligilらは「aP2は肥満をインスリン抵抗性に結びつける経路
の中心である」と結論している（アブストラクト、1377頁）している。
【０００４】 1997年1月2日付のDIALOG ALERT DBDR928、Pharmaprojects No. 5149（Knight-
Ridder Information）には、ある大手製薬企業が「潜在的な新しい抗糖尿病化合
物を同定するためにバーチャルスクリーニング技術を使用している」ことが開示
されている。これには「この企業は脂肪細胞脂肪酸結合タンパク質に関係するタ
ンパク質aP2を使ってスクリーニングを行なっている」と報告されている。
【０００５】 1998年9月17日に出願された米国特許出願第60/100,677号（代理人整理番号LA2
4★）には、aP2阻害剤を使って糖尿病を処置する方法が開示されている。
【０００６】 （発明の開示） 本発明によれば、下記の構造を持つ複素環含有ビフェニル化合物（医薬的に許
容できるその塩およびそのプロドラッグエステルならびにその全立体異性体を包
含する）が提供される。
【化３１】 ［式中、 R1およびR2は同じであるか相異なって、H、アルキル、シクロアルキル、シク
ロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アラルキ
ル、シクロヘテロアルキルおよびシクロヘテロアルキルアルキルから独立して選
択され、 R3は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シ
クロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アルキルカルボニ
ル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルケニル
アルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ア
ミノ、アルカノイル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニ
ル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニ
ルオキシ、アルキルアミノスルホニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ（い
ずれも要すれば、利用可能な炭素原子を介して、水素、ハロ、アルキル、ポリハ
ロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ポリハロアルコキシ、アルコキシカ
ルボニル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル
、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、ヒドロキシ、ヒドロ
キシアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ、アルキルアミノ、ジアル
キルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アシル、アルコキ
シカルボニル、アミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル、アルキルアミ
ノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アル
キルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニル、ア
ミノスルフィニル、アミノスルホニル、アルキルスルフィニル、スルホンアミド
またはスルホニルから選択される1、2、3、4または5個の基で置換されているも
の）から選択され、 R4は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ア
リール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリー
ルアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル
、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シク
ロアルキニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロヘテロアルキ
ル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ポリシクロア
ルケニル、ポリシクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルキニル、ポリシクロ
アルキニルアルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、シアノ、ニトロ、ヒド
ロキシ、アミノ、アルカノイル、アロイル、アルキルチオ、アルキルスルホニル
、アリールスルホニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ア
ルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミ
ノ、アルキルカルボニルオキシ、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノス
ルホニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ（いずれも要すれば、利用可能な
炭素原子を介して、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、
アルコキシ、ハロアルコキシ、ポリハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、ア
ルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロヘテ
ロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリ
ールアルキル、アリールシクロアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキ
ニル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アリー
ルアゾ、ヘテロアリールオキソ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアル
ケニル、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、シ
アノ、アミノ、置換アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオール、ア
ルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アル
キルカルボニル、アリールカルボニル、アシル、アリールアミノカルボニル、ア
ルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル、アルキ
ルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ
、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニル
アミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフ
ィニルアルキル、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、アミノスルフィニ
ル、アミノスルホニル、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニル
アミノ、ヘテロアリールスルフィニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールス
ルホニル、アルキルスルフィニル、スルホンアミドまたはスルホニルから選択さ
れる1、2、3、4または5個の基で置換されているもの）から選択され、 Xは、結合であるか、あるいは(CH2)n、O(CH2)n、S(CH2)n、NHCO、CH=CH、シク
ロアルキレンまたはN(R5)(CH2)n（n＝0〜5かつR5はH、アルキルまたはアルカノ
イルである）から選択されるリンカー基であり、 Zは、CO2Hまたは式
【化３２】 のテトラゾールもしくはその互変異性体であり、 基
【化３３】 は、環内に好ましくは5個の構成原子を含有しかつ環内に好ましくは1〜3個のヘ
テロ原子を含有し、さらに要すればアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル
、ケト、カルボキシアルキル、カルボキシ、シクロアルキル、アルコキシ、ホル
ミル、アルカノイル、アルコキシアルキルまたはアルコキシカルボキシルである
1または2個の置換基を含んでもよい複素環式基（ヘテロアリール基およびシクロ
ヘテロアルキル基を含む）を表す。 ただし、(1）ZがCO2Hであり、かつXがO(CH2)n、S(CH2)nまたはN(R5)(CH2)nで
ある場合は、n≠0であり、 （2）
【化３４】 が
【化３５】 である場合に、R1とR2がどちらもアリールまたは置換アリールであり、かつR3と
R4がそれぞれ水素ならば、X-ZはO-低級アルキレン-CO2Hまたは-O-低級アルキレ
ン-CO2アルキルではあり得ないものとする］。
【０００７】 また本発明によれば、糖尿病（特にII型糖尿病）とその関連疾患、例えばイン
スリン抵抗性、高血糖症、高インスリン血症、脂肪酸またはグリセロールの血中
濃度の上昇、肥満、高トリグリセリド血症、X症候群、糖尿病合併症、アテロー
ム性動脈硬化ならびに他の慢性炎症性および自己免疫/炎症性疾患などを処置す
る方法であって、処置を必要とするヒト患者に（aP2を阻害する）構造Ｉの化合
物の治療有効量が投与される方法も提供される。
【０００８】 上に挙げた「慢性炎症性および自己免疫/炎症性疾患」という用語は、クロー
ン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患、慢性関節リウマチ、慢性閉塞性肺
疾患、気腫、全身性エリテマトーデス、ならびに組織の損傷、壊死および/また
は感染によって誘発され、マクロファージと白血球の過剰刺激および細胞メディ
エーターの過剰なまたは調節不良な放出に関係する不均衡な炎症を伴なう他の疾
患状態を包含する。
【０００９】 また本発明によれば、クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患、慢
性関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患、気腫、全身性エリテマトーデス、ならびに
組織の損傷、壊死および/または感染によって誘発され、マクロファージと白血
球の過剰刺激および細胞メディエーターの過剰なまたは調節不良な放出に関係す
る不均衡な炎症を伴なう他の疾患状態を処置する方法であって、処置を必要とす
るヒト患者にaP2阻害剤の治療有効量が投与される方法も提供される。
【００１０】 1999年9月7日に出願された米国特許出願第09/390,275号（整理番号LA24a）に
は、式Ｉの化合物だけでなく、慢性炎症性および自己免疫/炎症性疾患の上記治
療法の実施に有用な他のaP2阻害剤も開示されており、この特許出願は参照によ
って本明細書に組み込まれるものとする。
【００１１】 「X症候群」と総称される状態、疾患および疾病（代謝性症候群とも呼ばれる
）は、Johannson，J. Clin. Endcrinol. Metab.，82，727-34（1997）に詳述さ
れている。
【００１２】 「糖尿病合併症」と総称される状態、疾患および疾病には、網膜症、ニューロ
パシーおよび腎症、ならびに糖尿病の他の既知の合併症が包含される。
【００１３】 また本発明によれば、糖尿病と、上に定義したまたは以下に定義するその関連
疾患、ならびに肥満、高トリグリセリド血症、X症候群、糖尿病合併症ならびに
他の慢性炎症性および自己免疫/炎症性疾患を処置する方法であって、処置を必
要とするヒト患者に構造Ｉの化合物と1、2、3またはそれ以上の他の種類の治療
剤との組み合わせの治療有効量が投与される方法も提供される。
【００１４】 本明細書で使用する「他の種類の治療剤」という用語は、（式ＩのaP2阻害剤
以外の）1または複数の抗糖尿病剤、1または複数の抗肥満剤、1または複数の脂
質低下剤（抗アテローム性動脈硬化剤を含む）、1または複数の抗高血圧剤、1ま
たは複数の抗血小板剤および/または1または複数の抗感染剤を指す。
【００１５】 上述した本発明の方法では、構造Ｉの化合物が他の種類の治療剤に対して、約
0.01：1〜500：1、好ましくは約0.1：1〜100：1の範囲の重量比で使用されるだ
ろう。
【００１６】 基
【化３６】 の例には、本明細書に定義するヘテロアリール基およびシクロヘテロアルキル基
が含まれ（ただしこれらに限らない）、好ましくは以下の基が含まれる：
【化３７】 ［式中、R8はH、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシア
ルキル、またはアルケニルであり、かつ R9およびR9'は同じであるか相異なって、H、アルキル、アルコキシ、アルケニ
ル、ホルミル、CO2H、CO2(低級アルキル)、ヒドロキシアルキル、アルコキシア
ルキル、CO(アルキル)、カルボキシアルキル、ハロアルキル、アルケニルまたは
シクロアルキルから独立して選択される］。
【００１７】 R8、R9およびR9'基に関して、アルキルは単独で、または別の基の一部として
、好ましくは1〜6個の炭素を含有するだろう。
【００１８】 X-Z部分の例には、
【化３８】 が含まれる（ただしこれらに限らない）。
【００１９】 基
【化３９】 が
【化４０】 ［式中、R8は水素、アルキル、フルオロアルキルまたはアルコキシアルキルであ
り、かつR9は水素、アルキル、フルオロアルキル、アルコキシまたはヒドロキシ
アルキルである］ であり、R1およびR2が、それぞれフェニル、置換フェニルまたはシクロアルキル
であり、R3およびR4が同じであるか相異なって、H、ハロ、アルキルまたはアル
コキシから独立して選択され、XがOCH2、NHCH2、CH2またはCH2CH2であり、かつZ
がCO2Hまたはテトラゾールである式Ｉの化合物が好ましい。
【００２０】 基
【化４１】 が
【化４２】 ［式中、R8は水素、アルキルまたはフルオロアルキルであり、R9は水素、アルキ
ル、フルオロアルキルまたはアルコキシである］ であり、R1およびR2がそれぞれフェニルであり、R3とR4がそれぞれHであり、Xが
OCH2、CH2またはNHCH2であり、かつZがCO2Hまたはテトラゾールである式Ｉの化
合物は、さらに好ましい。
【００２１】 （詳細な説明） 一般構造Ｉの本発明化合物は、下記反応式に示す中間体IIから合成できる。中
間体IIのR1、R2、R3およびR4基は、本発明の式Ｉ化合物に関して上述したものと
同じである。また、AはX-Zへの前駆体であり、以下に詳述する。
【化４３】
【化４４】
【化４５】 ［式中、R10は低級アルキルまたはベンジルである］。
【００２２】 本分子のビフェニル部分は、Stille型または鈴木型カップリングによって化合
物IIIを置換アリールIVと反応させてV型の化合物を得ることによって製造できる
。
【化４６】 ［式中、WはB(OH)2、SnBu3またはZnBrもしくはZnCl、かつGはCl、BrまたはOTfで
あるか、あるいはGはB(OH)2またはSnBu3、かつWはCl、Br、IまたはOTfであり、E
はCHO、CN、CO2R10、OH、N(R5)H、NO2、SR10、OR10、OSi(R10)3、または好まし
くはX-Zもしくはその保護型であり、R11はCO2R10、CHO、CN、-NH-N=C(R2)(CH2R1 )、NH2または-CONH-N=CH(R2)である。ただし、WまたはGがZnBrまたはZnClである
場合、EまたはR11はCHOなどの反応性基ではあり得ないものとする］。
【００２３】 下記の化合物Ｖ（式中、Yは
【化４７】 である）は、例えば以下に示すように文献記載の標準的方法によってVIA-VIN型
の複素環を製造するために利用できる。
【化４８】
【化４９】
【化５０】
【００２４】 もう一つの選択肢として、また場合によってはより好ましい方法として、VII
型の化合物を上述の方法論によって所望の複素環に変換した後、ビフェニルカッ
プリング反応によってII型の化合物に変換することもできる。
【化５１】 ［式中、R11aはCO2R10、CHO、CN、CO2H、NH2、NH-NH2であり、GはCl、Br、Iまた
はOTfである。またWはB(OH)2、SnBu3またはZnBrもしくはZnClであり、EはCHO、C
N、CO2R、OH、OR10、OSi(R10)3、N(R5)H、NO2、SR10であるか、あるいは好まし
くはX-Zもしくはその保護型であってよい。ただし、WがZnClまたはZnBrである場
合、EはCHOなどの反応性基ではあり得ないものとする］。
【００２５】 本明細書に単独でまたは別の基の一部として使用される用語「低級アルキル」
「アルキル」または「alk」は、別段の表示がない限り、直鎖中に1〜20個、好ま
しくは1〜10個、より好ましくは1〜8個の炭素を含有する直鎖および分枝鎖炭化
水素、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-ブチル、イ
ソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、4,4-ジメチルペンチ
ル、オクチル、2,2,4-トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデ
シル、およびその様々な分枝鎖異性体など、ならびにハロ、例えばF、Br、Clも
しくはI、またはCF3、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール(アリ
ール)もしくはジアリール、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アル
ケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオ
キシ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、ヘテロアリール、ヘ
テロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、ア
リールオキシアルキル、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイ
ルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ハロアルキ
ル、トリハロアルキルおよび/またはアルキルチオおよび/またはR3基もしくはR3 基の置換基のいずれかなどといった置換基を1〜4個含む上述の基を包含する。
【００２６】 本明細書に単独でまたは別の基の一部として使用される用語「シクロアルキル
」は、1〜3個の環を含有する飽和または（1もしくは2個の二重結合を含有する）
部分不飽和の環式炭化水素基を包含し、これには合計3〜20個の環形成炭素、好
ましくは3〜10個の環形成炭素を含有し、アリールに関して説明するような1また
は2個の芳香環に縮合していてもよい単環式アルキル、二環式アルキルおよび三
環式アルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシルおよびシクロドデシ
ル、シクロヘキセニル、
【化５２】 などが含まれ、これらの基はいずれも要すれば、ハロゲン、アルキル、アルコキ
シ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキ
ル、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、オキソ、アシル、アリールカルボニ
ルアミノ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオールおよび/またはアルキルチオおよ
び/またはR4基もしくはR4の置換基のいずれかなどといった置換基1〜4個で置換
されていてもよい。
【００２７】 本明細書に単独でまたは別の基の一部として使用される用語「シクロアルケニ
ル」は、3〜12個の炭素（好ましくは5〜10個の炭素）と、1または2個の二重結合
とを含有する環式炭化水素を指す。代表的シクロアルケニル基としてはシクロペ
ンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロヘ
キサジエニルおよびシクロヘプタジエニルが挙げられ、これらは要すれば、シク
ロアルキルに関して定義したように置換されていてもよい。
【００２８】 本明細書に単独でまたは別の基の一部として使用される用語「シクロアルキレ
ン」は自由な結合を含む「シクロアルキル」基を指し、したがって
【化５３】 などの連結基であり、要すれば、「シクロアルキル」に関して上に定義したよう
に置換されていてもよい。
【００２９】 本明細書に単独でまたは別の基の一部として使用される用語「アルカノイル」
は、カルボニル基に結合したアルキルを指す。
【００３０】 本明細書に単独でまたは別の基の一部として使用される用語「低級アルケニル
」または「アルケニル」は、別段の表示がない限り、直鎖中の炭素数が2〜20、
好ましくは2〜12、より好ましくは1〜8である直鎖または分枝鎖基であって、そ
の直鎖中に1〜6個の二重結合を含むもの、例えばビニル、2-プロペニル、3-ブテ
ニル、2-ブテニル、4-ペンテニル、3-ペンテニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル
、2-ヘプテニル、3-ヘプテニル、4-ヘプテニル、3-オクテニル、3-ノネニル、4-
デセニル、3-ウンデセニル、4-ドデセニル、4,8,12-テトラデカトリエニルなど
を指し、これらは要すれば、1〜4個の置換基、すなわちハロゲン、ハロアルキル
、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキ
ル、シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、シクロヘテロアル
キル、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニト
ロ、シアノ、チオール、アルキルチオおよび/または本明細書に記載のR3基もし
くはR3置換基のいずれかで置換されていてもよい。
【００３１】 本明細書に単独でまたは別の基の一部として使用される用語「低級アルキニル
」または「アルキニル」は、直鎖中の炭素数が2〜20、好ましくは2〜12、より好
ましくは2〜8の直鎖または分枝鎖であって、その直鎖中に1つの三重結合を含む
もの、例えば2-プロピニル、3-ブチニル、2-ブチニル、4-ペンチニル、3-ペンチ
ニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、2-へプチニル、3-ヘプチニル、4-ヘプチニ
ル、3-オクチニル、3-ノニニル、4-デシニル、3-ウンデシニル、4-ドデシニルな
どを指し、これらは要すれば、1〜4個の置換基、すなわちハロゲン、ハロアルキ
ル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアル
キル、シクロアルキル、アミノ、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、ヒド
ロキシ、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニ
トロ、シアノ、チオールおよび/またはアルキルチオおよび/または本明細書に記
載のR3基もしくはR3置換基のいずれかで置換されていてもよい。
【００３２】 本明細書に単独でまたは別の基の一部として使用される用語「アリールアルケ
ニル」および「アリールアルキニル」は、アリール置換基を有する上述のアルケ
ニル基およびアルキニル基を指す。
【００３３】 上に定義したアルキル基が他の基に結合するための単結合を2つの異なる炭素
原子に有する場合、それらは「アルキレン」基と呼ばれ、要すれば「アルキル」
に関して上に定義したように置換されていてもよい。
【００３４】 上に定義したアルケニル基と上に定義したアルキニル基がそれぞれ他の基に結
合するための単結合を2つの異なる炭素原子に有する場合、それらはそれぞれ「
アルケニレン基」および「アルキニレン基」と呼ばれ、要すれば「アルケニル」
および「アルキニル」に関して上に定義したように置換されていてもよい。
【００３５】 本明細書に定義する適切なアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基、
(CH2)nまたは(CH2)p［式中、pは1〜8、好ましくは1〜5であり、nは1〜5、好まし
くは1〜3であって、アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基を含む］は
、要すればアルキル、アルケニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ
、アミノ、チオアルキル、ケト、C3〜C6シクロアルキル、アルキルカルボニルア
ミノまたはアルキルカルボニルオキシを含む1、2または3個の置換基を含んでも
よい。
【００３６】 (CH2)nまたは(CH2)p、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンの例とし
ては、
【化５４】
【化５５】 が挙げられる。
【００３７】 本明細書に単独でまたは別の基の一部として使用される用語「ハロゲン」また
は「ハロ」は塩素、臭素、フッ素およびヨウ素ならびにCF3を指し、塩素または
フッ素が好ましい。
【００３８】 「金属イオン」という用語は、ナトリウム、カリウムまたはリチウムなどのア
ルカリ金属イオン、マグネシウムおよびカルシウムなどのアルカリ土類金属イオ
ン、ならびに亜鉛およびアルミニウムを指す。
【００３９】 本明細書に単独でまたは別の基の一部として使用される用語「アリール」は、
別段の表示がない限り、環部分に6〜10個の炭素を含有する単環式および二環式
の芳香族基（フェニルまたは1-ナフチルおよび2-ナフチルを含むナフチルなど）
を指し、要すれば、炭素環式環または複素環式環（アリール、シクロアルキル、
ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環、例えば
【化５６】 など）に縮合した1〜3個の環をさらに含んでもよく、また要すれば、利用可能な
炭素原子を介して、水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ハロアルキル、アル
コキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメト
キシ、アルキニル、シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘ
テロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリー
ルオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールチオ、アリ
ールアゾ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリー
ルヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミ
ノ、置換アミノ（このアミノは1または2個の置換基（この置換基はアルキル、ア
リールまたはこの定義で言及する他のアリール化合物のいずれかである）を含む
）、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチ
オアルキル、アルコキシアリールチオ、アルキルカルボニル、アリールカルボニ
ル、アルキル-アミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカル
ボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオ
キシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフ
ィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアミノまたはアリ
ールスルホン-アミノカルボニルおよび/または本明細書に記載のR4基もしくはR4 置換基のいずれかから選択される1、2または3個の基で置換されていてもよい。
【００４０】 本明細書に単独でまたは別の基の一部として使用される用語「低級アルコキシ
」、「アルコキシ」、「アリールオキシ」または「アラルコキシ」は、別段の表
示がない限り、酸素原子に結合した上記アルキル、アラルキルまたはアリール基
のいずれをも包含する。
【００４１】 本明細書に単独でまたは別の基の一部として使用される用語「置換アミノ」は
、別段の表示がない限り、例えばアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテ
ロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロア
ルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒ
ドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはチオアルキルなどの同一であるか
相異なってもよい1または2個の置換基で置換されたアミノを指す。これらの置換
基は、カルボン酸および/または上記のR4基またはR4置換基のいずれかでさらに
置換されていてもよい。またアミノ置換基は、それらが結合している窒素原子と
共に全体として、1-ピロリジニル、1-ピペリジニル、1-アゼピニル、4-モルホリ
ニル、4-チアモルホリニル、1-ピペラジニル、4-アルキル-1-ピペラジニル、4-
アリールアルキル-1-ピペラジニル、4-ジアリールアルキル-1-ピペラジニル、1-
ピロリジニル、1-ピペリジニルまたは1-アゼピニル（要すればアルキル、アルコ
キシ、アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチルまたはヒドロキシで置換されて
いるもの）を形成してもよい。
【００４２】 本明細書に単独でまたは別の基の一部として使用される用語「低級アルキルチ
オ」「アルキルチオ」「アリールチオ」または「アラルキルチオ」は、別段の表
示がない限り、硫黄原子に結合した上記アルキル、アラルキルまたはアリール基
のいずれをも包含する。
【００４３】 本明細書に単独でまたは別の基の一部として使用される用語「低級アルキルア
ミノ」「アルキルアミノ」「アリールアミン」または「アリールアルキルアミノ
」は、別段の表示がない限り、窒素原子に結合した上記アルキル、アリールまた
はアリールアルキル基のいずれをも包含する。
【００４４】 本明細書に単独でまたは別の基の一部として使用される用語「アシル」は、別
段の表示がない限り、カルボニル（C=O)基に結合した有機基を指す。アシル基の
例としては、カルボニルに結合した任意のR3基、例えばアルカノイル、アルケノ
イル、アロイル、アラルカノイル、ヘテロアロイル、シクロアルカノイル、シク
ロヘテロアルカノイルなどが挙げられる。
【００４５】 本明細書に単独でまたは別の基の一部として使用される用語「シクロヘテロア
ルキル」は、別段の表示がない限り、炭素原子またはヘテロ原子を介して、また
可能なら、要すればリンカー(CH2)p（式中、pは1、2または3である）を介して結
合した窒素、酸素および/または硫黄などのヘテロ原子を1〜2個含む5、6または7
員の飽和もしくは部分不飽和環、例えば
【化５７】 などを指す。上述の基は、アルキル、ハロ、オキソおよび/または本明細書に記
載のR4基もしくはR4置換基のいずれかなどといった置換基を1〜4個含んでもよい
。また、シクロヘテロアルキル環はいずれもシクロアルキル、アリール、ヘテロ
アリールまたはシクロヘテロアルキル環に縮合させることができる。
【００４６】 本明細書に単独でまたは別の基の一部として使用される用語「ヘテロアリール
」は、別段の表示がない限り、窒素、酸素または硫黄などのヘテロ原子を1、2、
3または4個含む、5または6員の芳香環、およびそれらの環がアリール、シクロア
ルキル、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環に縮合しているもの（例
えばベンゾチオフェニル、インドリルなど）を指し、考えうるN-オキシドを包含
する。ヘテロアリール基は、要すれば、上記のR4基またはR4置換基のいずれかな
どといった置換基を1〜4個含んでもよい。ヘテロアリール基の例としては、
【化５８】
【化５９】 などが挙げられる。
【００４７】 本明細書に単独でまたは別の基の一部として使用される用語「シクロヘテロア
ルキルアルキル」は、(CH2)p鎖にC原子またはヘテロ原子を介して結合している
上に定義したシクロヘテロアルキル基を指す。
【００４８】 本明細書に単独でまたは別の基の一部として使用される用語「ヘテロアリール
アルキル」または「ヘテロアリールアルケニル」は、上に定義した-(CH2)p-鎖、
アルキレンまたはアルケニレンにC原子またはヘテロ原子を介して結合している
上に定義したヘテロアリール基を指す。
【００４９】 本明細書で使用される用語「ポリハロアルキル」は、FまたはCl（好ましくはF
）などのハロ置換基を2〜9個、好ましくは2〜5個含んでいる上に定義した「アル
キル」基、例えばCF3CH2、CF3またはCF3CF2CH2などを指す。
【００５０】 本明細書で使用される用語「ポリハロアルキルオキシ」は、FまたはCl（好ま
しくはF）などのハロ置換基を2〜9個、好ましくは2〜5個含んでいる上に定義し
た「アルコキシ」または「アルキルオキシ」基、例えばCF3CH2O、CF3OまたはCF3 CF2CH2Oなどを指す。
【００５１】 本明細書で使用される用語「プロドラッグエステル」は、カルボン酸に関して
当技術分野で知られているプロドラッグエステル、例えばメチル、エチル、ベン
ジルなどの類似のカルボン酸エステルを包含する。その他の例としては、(1-ア
ルカノイルオキシ)アルキル基、例えば
【化６０】 ［式中、Ra、RbおよびRcはH、アルキル、アリールまたはアリールアルキルであ
るが、RaOがHOであることはできず、Z1は
【化６１】 （式中、Xは先に定義した通り） である］ などが挙げられる。
【００５２】 このようなプロドラッグエステルの例としては、
【化６２】 t-C4H9CO2CH2-、または
【化６３】 が挙げられる。
【００５３】 適切なプロドラッグエステルの他の例としては、
【化６４】 ［式中、RaはH、アルキル（メチルまたはt-ブチルなど）、アリールアルキル（
ベンジルなど）またはアリール（フェニルなど）であることができ、RdはH、ア
ルキル、ハロゲンまたはアルコキシであり、Reはアルキル、アリール、アリール
アルキルまたはアルコキシルであり、n1は0、1または2である］ が挙げられる。
【００５４】 構造Ｉの化合物が酸型である場合、その化合物は医薬的に許容できる塩、例え
ばリチウム、ナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属塩、カルシウムまた
はマグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、ならびに亜鉛またはアルミニウムお
よびアンモニウム、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、t-ブチル
アミン、t-オクチルアミン、デヒドロアビエチルアミンなどの他のカチオンの塩
を形成してよい。
【００５５】 本発明化合物の立体異性体は全て、混合状態または純粋な形もしくは実質的に
純粋な形で、本発明に包含される。本発明の化合物はR置換基のいずれか1つを含
んでいる炭素原子に不斉中心を持ちうる。その結果、式Ｉの化合物はエナンチオ
マー型またはジアステレオマー型として存在するか、その混合物として存在する
ことができる。製造方法にはラセミ体、エナンチオマーまたはジアステレオマー
を出発物質として使用できる。ジアステレオマーまたはエナンチオマー生成物を
製造する場合は、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶などの通常の方法に
よってそれらを分離することができる。
【００５６】 しかるべき場合は、構造Ｉの化合物を1または複数の他の種類の治療剤と併用
してもよく、それらは同じ剤形でまたは別個の経口剤形で経口投与するか、ある
いは注射によって投与できる。
【００５７】 要すれば式ＩのaP2阻害剤と併用してよい他の種類の治療剤は、1、2、3または
それ以上の抗糖尿病剤もしくは抗高血糖剤（インスリン分泌促進剤またはインス
リン抵抗性改善剤を含む）または好ましくはaP2阻害とは異なる作用機序を持つ
他の抗糖尿病剤であってよく、例えばビグアニド、スルホニル尿素類、グルコシ
ダーゼ阻害剤、チアゾリジンジオン類などのPPARγアゴニスト、SGLT2阻害剤、P
PARα/γ二重アゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼIV（DP4）阻害剤および/ま
たはメグリチニド（meglitinide）類ならびにインスリンおよび/またはグルカゴ
ン様ペプチド-1（GLP-1）などを挙げることができる。
【００５８】 構造Ｉの化合物を1、2、3またはそれ以上の他の抗糖尿病剤と併用することに
より、これらの薬剤のそれぞれを単独で使用した場合に得られる抗高血糖効果お
よびこれらの薬剤によって得られる効果を合わせた相加的抗高血糖効果よりも大
きい抗高血糖効果が得られると考えられる。
【００５９】 上記他の抗糖尿病剤は、経口抗高血糖剤、好ましくはメトホルミンもしくはフ
ェンホルミンまたはその塩（好ましくはメトホルミンHCl）などのビグアニドで
あってよい。
【００６０】 上記他の抗糖尿病剤がビグアニドである場合、構造Ｉの化合物は、ビグアニド
に対して約0.01：1〜100：1、好ましくは約0.1：1〜5：1の範囲内の重量比で使
用されるだろう。
【００６１】 また上記他の抗糖尿病剤は、グリブリド（グリベンクラミドとも呼ばれる）、
グリメピリド（米国特許第4,379,785号に開示されている）、グリピジド、グリ
クラジドまたはクロロプロパミドなどのスルホニル尿素、他の既知のスルホニル
尿素、またはβ細胞のATP依存性チャネルに作用する他の抗高血糖剤であること
も好ましく（グリブリドおよびグリピジドが好ましい）、これらは同じまたは個
別の経口剤形で投与することができる。
【００６２】 構造Ｉの化合物は、スルホニル尿素に対して約0.01：1〜100：1、好ましくは
約0.2：1〜10：1の範囲の重量比で使用されるだろう。
【００６３】 経口抗糖尿病剤はアカルボース（米国特許第4,904,769号に開示されている）
またはミグリトール（米国特許第4,639,436号に開示されている）などのグルコ
シダーゼ阻害剤であってもよく、これらは同じまたは個別の経口剤形で投与する
ことができる。
【００６４】 構造Ｉの化合物は、グルコシダーゼ阻害剤に対して約0.01：1〜100：1、好ま
しくは約0.5：1〜50：1の範囲内の重量比で使用されるだろう。
【００６５】 構造Ｉの化合物は、チアゾリジンジオン経口抗糖尿病剤などのPPARγアゴニス
ト、またはトログリタゾン（Warner-LambertのRezulin（登録商標）、米国特許
第4,572,912号に開示されている）、ロジグリタゾン（SKB）、ピオグリタゾン（
武田）、三菱のMCC-555（米国特許第5,594,016号に開示されている）、Glaxo-We
lcomeのGL-262570、エングリタゾン（englitazone）（CP-68722、Pfizer）また
はダルグリタゾン（darglitazone）（CP-86325、Pfizer）、イサグリタゾン（is
aglitazone）（MIT/J&J）、JTT-501（JPNT/P&U）、L-895645（Merck）、R-11970
2（三共/WL）、NN-2344（Dr．Reddy/NN）もしくはYM-440（山之内）などの（NID
DM患者にインスリン抵抗性改善効果を有する）他のインスリン抵抗性改善剤（ロ
ジグリタゾンおよびピオグリタゾンが好ましい）と併用してもよい。
【００６６】 構造Ｉの化合物はチアゾリジンジオンに対して約0.01：1〜100：1、好ましく
は約0.2：1〜10：1の範囲の重量比で使用されるだろう。
【００６７】 約150mg未満の量のスルホニル尿素およびチアゾリジンジオン経口抗糖尿病剤
は、構造Ｉの化合物と共に一つの錠剤に組み込むことができる。
【００６８】 構造Ｉの化合物は、インスリンなどの抗高血糖剤、またはGLP-1(1-36)アミド
、GLP-1(7-36)アミド、GLP-1(7-37)（Habenerの米国特許第5,614,492号に開示さ
れているもの、この特許の開示は参照によって本明細書に組み込まれるものとす
る）ならびにAC2993（Amylen）およびLY-315902（Lilly）などのグルカゴン様ペ
プチド-1（GLP-1）と併用することもでき、これらは注射によって、または鼻腔
内に、または経皮もしくはバッカル装置によって投与することができる。
【００６９】 メトホルミン、スルホニル尿素（グリブリド、グリメピリド、グリピリド、グ
リピジド、クロロプロパミドおよびグリクラジドなど）、およびグルコシダーゼ
阻害剤アカルボースもしくはミグリトール、またはインスリン（注射、肺、バッ
カルまたは経口用）が存在する場合、それらは医師用医薬品便覧（PDR）に表示
されているような用法用量で上述のような製剤として使用することができる。
【００７０】 メトホルミンまたはその塩が存在する場合、それは約500〜2000mg/日の範囲の
量で使用でき、その量を1回量として、または毎日2〜4回の分割量で投与するこ
とができる。
【００７１】 チアゾリジンジオン抗糖尿病剤が存在する場合、それは約0.01〜2000mg/日の
範囲の量で使用することができ、その量を1回量として、または1日あたり2〜4回
の分割量で投与することができる。
【００７２】 インスリンが存在する場合、それは医師用医薬品便覧に表示されている製剤、
用量および用法で使用できる。
【００７３】 GLP-1ペプチドが存在する場合、それは、米国特許第5,346,701号（TheraTech
）、第5,614,492号および第5,631,224号（これらは参照によって本明細書に組み
込まれるものとする）に記載されているように、経口バッカル製剤として、また
は鼻腔投与によって、または非経口的に投与することができる。
【００７４】 上記他の抗糖尿病剤は、AR-HO39242（Astra/Zeneca）、GW-409544（Glaxo-Wel
lcome）、KRP297（杏林-Merck）であってもよく、またMurakamiら「ペルオキシ
ソーム増殖剤応答性レセプターα（PPARα）およびPPARγのコリガンドとして作
用する新規インスリン抵抗性改善剤−Zucker肥満ラットの肝臓における脂質代謝
異常に対するPPARα活性化の影響」Diabetes 47，1841-1847（1998）および米国
特許仮出願第60/155,400号（1999年9月22日出願）（代理人整理番号LA29）（そ
の開示は参照によって本明細書に組み込まれるものとする）に開示されているも
のを、そこに記載されているような投与量で使用してもよく、この文献で好まし
い化合物とされているものは、本発明での使用にも好ましい。
【００７５】 上記他の抗糖尿病剤としては、米国特許仮出願第60/158,773号（1999年10月12
日出願）（代理人整理番号LA49）に開示されているようなSGLT2阻害剤を、そこ
に記載されているような投与量で使用してもよい。上記の出願で好ましい化合物
とされているものが好ましい。
【００７６】 上記他の抗糖尿病剤としては、例えばWO99/38501、WO99/46272、WO99/67279（
PROBIODRUG）、WO99/67278（PROBIODRUG）、WO99/61431（PROBIODRUG）に開示さ
れているDP4阻害剤、Hughesら，Biochemistry，38(36)，11597-11603，1999に開
示されているNVP-DPP728A（1-[[2-[(5-シアノピリジン-2-イル)アミノ]エチル]
アミノ]アセチル]-2-シアノ-(S)-ピロリジン)（Novartis）（好ましい）、TSL-2
25（トリプトフィル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸（Yamada
ら，Bioorg．& Med．Chem．Lett．8（1998）1537-1540に開示されている））、A
shworthら，Bioorg．& Med．Chem．Lett．第6巻，第22号，1163〜1166頁および2
745〜2748頁（1996）に開示されている2-シアノピロリジド（cyanopyrrolidide
）類および4-シアノピロリジド類を、上記の文献に記載されている投与量で使用
することもできる。
【００７７】 要すれば本発明の式Ｉの化合物と併用してよいメグリチニドは、レパグリニド
、ナテグリニド（Novartis）またはKAD1229（PF/キッセイ）であってよく、レパ
グリニドが好ましい。
【００７８】 式ＩのaP2阻害剤はメグリチニド、PPARγアゴニスト、PPARα/γ二重アゴニス
ト、SGLT2阻害剤またはDP4阻害剤に対して、約0.01：1〜100：1、好ましくは約0
.2：1〜10：1の範囲内の重量比で使用されるだろう。
【００７９】 要すれば本発明の式Ｉの化合物と併用してよい血中脂質低下剤または脂質低下
剤としては、例えば1、2、3またはそれ以上のMTP阻害剤、HMG CoAレダクターゼ
阻害剤、スクアレンシンテターゼ阻害剤、フィブリン酸誘導体、ACAT阻害剤、リ
ポキシゲナーゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、回腸Na+/胆汁酸共輸送体阻
害剤、LDLレセプター活性の上方調節剤、胆汁酸抑制剤および/またはニコチン酸
とその誘導体などを挙げることができる。
【００８０】 本発明で使用されるMTP阻害剤としては、例えば米国特許第5,595,872号、米国
特許第5,739,135号、米国特許第5,712,279号、米国特許第5,760,246号、米国特
許第5,827,875号、米国特許第5,885,983号、および1998年10月20日出願の米国特
許出願第09/175,180号（現在は米国特許第5,962,440号）に開示されているMTP阻
害剤などが挙げられる。上記の各特許および特許出願に開示されている好ましい
MTP阻害剤が好ましい。
【００８１】 上記の米国特許および特許出願はすべて参照によって本明細書に組み込まれる
ものとする。
【００８２】 本発明に従って使用される最も好ましいMTP阻害剤としては、例えば米国特許
第5,739,135号および第5,712,279号ならびに米国特許第5,760,246号に記載され
ている好ましいMTP阻害剤が挙げられる。
【００８３】 最も好ましいMTP阻害剤は、9-[4-[4-[[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ベン
ゾイル]アミノ]-2-ピペリジニル]ブチル]-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)-9H-フ
ルオレン-9-カルボキサミド：
【化６５】 である。
【００８４】 血中脂質低下剤はHMG CoAレダクターゼ阻害剤であってよく、これには例えば
米国特許第3,983,140号に開示されているメバスタチンおよびその関連化合物、
米国特許第4,231,938号に開示されているロバスタチン（メビノリン）およびそ
の関連化合物、米国特許第4,346,227号に開示されているプラバスタチンとその
関連化合物、米国特許第4,448,784号および第4,450,171号に開示されているシン
バスタチンならびにその関連化合物などがあるが、これらに限るわけではない。
本発明で使用できる他のHMG CoAレダクターゼ阻害剤としては、米国特許第5,354
,772号に開示されているフルバスタチン、米国特許第5,006,530号および第5,177
,080号に開示されているセリバスタチン、米国特許第4,681,893号、第5,273,995
号、第5,385,929号および第5,686,104号に開示されているアトルバスタチン、米
国特許第5,011,930号に開示されているアタバスタチン（atavastatin）（日産/
三共のニスバスタチン（NK-104））、米国特許第5,260,440号に開示されている
塩野義-Astra/Zenecaのビサスタチン（visastatin）（ZD-4522）および米国特許
第5,753,675号に開示されている関連スタチン化合物、米国特許第4,613,610号に
開示されているメバロノラクトン誘導体のピラゾール類似体、PCT出願WO86/0348
8に開示されているメバロノラクトン誘導体のインデン類似体、米国特許第4,647
,576号に開示されている6-[2-(置換ピロール-1-イル)アルキル)ピラン-2-オン類
およびその誘導体、SearleのSC-45355（3-置換ペンタン二酸誘導体）ジクロロ酢
酸塩、PCT出願WO86/07054に開示されているメバロノラクトンのイミダゾール類
似体、フランス特許第2,596,393号に開示されている3-カルボキシ-2-ヒドロキシ
プロパンホスホン酸誘導体、欧州特許出願第0221025号に開示されている2,3-二
置換ピロール、フランおよびチオフェン誘導体、米国特許第4,686,237号に開示
されているメバロノラクトンのナフチル類似体、米国特許第4,499,289号に開示
されているようなオクタヒドロナフタレン類、欧州特許出願番号0,142,146 A2に
開示されているメビノリン（ロバスタチン）のケト類似体、米国特許第5,506,21
9号および第5,691,322号に開示されているキノリンおよびピリジン誘導体などが
挙げられるが、これらに限るわけではない。
【００８５】 また、本発明での使用に適し、HMG CoAレダクターゼの阻害に有用なホスフィ
ン酸化合物は、GB2205837に開示されている。
【００８６】 本発明での使用に適したスクアレンシンテターゼ阻害剤としては、米国特許第
5,712,396号に開示されているα-ホスホノスルホネート、Billerら，J．Med．Ch
em.，1988，第31巻，第10号，1869〜1871頁に開示されているもの（イソプレノ
イド（ホスフィニルメチル)ホスホン酸を含む）、ならびに例えば米国特許第4,8
71,721号および第4,924,024号や、Biller，S.A.，Neuenschwander，K.，Ponpipo
m，M.M.およびPoulter，C.D.，Current Pharmaceutical Design，2，1−40（199
6）に開示されているような他の既知のスクアレンシンテターゼ阻害剤が挙げら
れるが、これらに限るわけではない。
【００８７】 また、本発明での使用に適した他のスクアレンシンテターゼ阻害剤としては、
P．Ortiz de Montelloanoら，J．Med．Chem.，1977，20，243-249に開示されて
いるテルペノイドピロリン酸、CoreyおよびVolante，J．Am．Chem．Soc.，1976
，98，1291-1293に開示されているファルネシル二リン酸類似体Aおよびプレスク
アレンピロリン酸（PSQ-PP）類似体、McClard，R.W.ら，J.A.C.S.，1987，109，
5544に記載されているホスフィニルホスホネート、Capson，T.L.博士論文（1987
年6月、ユタ大学医化学科）のアブストラクト、目次、16、17、40〜43、48〜51
頁、要約に記載されているシクロプロパン類などが挙げられる。
【００８８】 本発明での使用に適した他の血中脂質低下剤としては、フェノフィブラート、
ゲムフィブロジル、クロフィブラート、ベザフィブラート、シプロフィブラート
、クリノフィブラートなどのフィブリン酸誘導体、および米国特許第3,674,836
号に開示されている関連化合物（プロブコールおよびゲムフィブロジルが好まし
い）、コレスチラミン、コレスチポールおよびDEAE-セファデックス（Secholex
（登録商標）、Policexide（登録商標））などの胆汁酸抑制剤、ならびにリポス
タビル（lipostabil）（Rhone-Poulenc）、エーザイのE-5050（N-置換エタノー
ルアミン誘導体）、イマニキシル（imanixil）（HOE-402）、テトラヒドロリプ
スタチン（tetrahydrolipstatin）（THL）、イスチグマスタニルホスホリルコリ
ン（istigmastanylphosphorylcholine）（SPC、Roche）、アミノシクロデキスト
リン（田辺製薬）、味の素のAJ-814（アズレン誘導体）、メリナミド（住友）、
Sandozの58-035、American CyanamidのCL-277,082およびCL-283,546（二置換尿
素誘導体）、ニコチン酸、アシピモックス（acipimox）、アシフラン（acifran
）、ネオマイシン、p-アミノサリチル酸、アスピリン、米国特許第4,759,923号
に開示されているようなポリ(ジアリルメチルアミン)誘導体、米国特許第4,027,
009号に開示されているようなポリ(塩化ジアリルジメチルアンモニウム）および
イオネン類ならびに他の既知の血清コレステロール低下剤などが挙げられるが、
これらに限るわけではない。
【００８９】 他の血中脂質低下剤として、以下の文献に開示されているようなACAT阻害剤を
挙げることができる：Drugs of the Future 24，9-15（1999）（アバシミベ（Av
asimibe））；「ACAT阻害剤C1-1011はハムスターの大動脈脂肪線条領域の予防と
退縮に有効である」Nicolosiら，Atherosclerosis（アイルランド・シャノン）
（1998），137(1)，77-85；「FCE27677の薬理学的プロフィール：アポB100含有
リポタンパク質の肝分泌の選択的抑制によって媒介される強力な血中脂質低下活
性を持つ新規ACAT阻害剤」Ghiselli，Giancarlo，Cardiovasc．Drug Rev.（1998
），16(1)，16-30；「RP 73163：生物学的に利用可能なアルキルスルフィニル-
ジフェニルイミダゾールACAT阻害剤」Smith，C.ら，Bioorg．Med．Chem．Lett.
（1996），6(1)，47-50；「ACAT阻害剤：実験動物における血中脂質低下および
抗アテローム動脈硬化活性の生理学的機序」Krauseら著，編者：Ruffolo，Rober
t R.，Jr.，Hollinger，Mannfred A.，Inflammation：Mediators Pathways（199
5），173-98，発行者：CRC（フロリダ州ボカラトン）；「ACAT阻害剤：抗アテロ
ーム動脈硬化剤候補」Sliskovicら，Curr．Med．Chem.（1994），1(3），204-25
；「血中コレステロール低下剤としてのアシルCoA：コレステロールO-アシルト
ランスフェラーゼ（ACAT）阻害剤６．脂質調節活性を持つ初めての水溶性ACAT阻
害剤．アシルCoA：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ACAT）の阻害剤
７．増進した血中コレステロール低下活性を持つ一連のN-フェニル-N'-[(1-フェ
ニルシクロペンチル)メチル]尿素の開発」Stoutら，Chemtracts：Org．Chem.（1
995），8(6)，359-62、またはTS-962（大正製薬）。
【００９０】 血中脂質低下剤は、MD-700（大正製薬）およびLY295427（Eli Lilly）などのL
D2レセプター活性の上方調節剤であってもよい。
【００９１】 血中脂質低下剤はコレステロール吸収阻害剤、好ましくはSchering-PloughのS
CH48461ならびにAtherosclerosis 115，45-63（1995）およびJ．Med．Chem．41
，973（1998）に開示されているものであってもよい。
【００９２】 血中脂質低化剤は、Drugs of the Future，24，425-430（1999）に開示されて
いるような回腸Na+/胆汁酸共輸送体阻害剤であってもよい。
【００９３】 好ましい血中脂質低化剤はプラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、
アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アタバスタチンおよびZD
-4522である。
【００９４】 上記の米国特許は参照によって本明細書に組み込まれるものとする。使用され
る用法用量は、医師用医薬品便覧および/または上述の特許に示されている通り
になるだろう。
【００９５】 血中脂質低下剤が存在する場合、本発明の式Ｉの化合物は、血中脂質低化剤に
対して約500：1〜1：500、好ましくは約100：1〜1：100の範囲内の重量比で使用
されるだろう。
【００９６】 投与量は患者の年齢、体重および状態ならびに投与経路、剤形、投与計画およ
び所望する結果に応じて注意深く調節しなければならない。
【００９７】 血中脂質低下剤の投与量と製剤は、上述した様々な特許および特許出願に開示
されている通りになるだろう。
【００９８】 使用される他の血中脂質低下剤の投与量と製剤は、該当するものがあれば、医
師用医薬品便覧の最新版に記載されている通りになるだろう。
【００９９】 経口投与の場合は、毎日1〜4回、約0.01mg/kg〜500mg、好ましくは約0.1mg〜1
00mgの範囲の量でMTP阻害剤を使用すると、満足できる結果が得られるだろう。
【０１００】 錠剤またはカプセル剤などの好ましい経口投与剤は、毎日1〜4回、約1〜500mg
、好ましくは約2〜400mg、より好ましくは約5〜250mgの量のMTP阻害剤を含有す
るだろう。
【０１０１】 経口投与の場合は、HMG CoAレダクターゼ阻害剤（例えばプラバスタチン、ロ
バスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチンまたはセリバ
スタチンなど）を、医師用医薬品便覧に表示されている使用量（例えば約1〜200
0mg、好ましくは約4〜200mgの範囲内の量）で使用すると、満足できる結果が得
られるだろう。
【０１０２】 スクアレンシンテターゼ阻害剤は約10mg〜2000mg、好ましくは約25mg〜200mg
の範囲内の投与量で使用できる。
【０１０３】 錠剤またはカプセル剤などの好ましい経口剤形は、HMG CoAレダクターゼ阻害
剤を約0.1〜100mg、好ましくは約5〜80mg、より好ましくは約10〜40mgの量で含
有するだろう。
【０１０４】 錠剤またはカプセル剤などの好ましい経口剤形は、スクアレンシンテターゼ阻
害剤を約10〜500mg、好ましくは約25〜200mgの量で含有するだろう。
【０１０５】 また他の血中脂質低下剤として、WO97/12615に開示されているベンズイミダゾ
ール誘導体などの15-リポキシゲナーゼ（15-LO）阻害剤、WO97/12613に開示され
ている15-LO阻害剤、WO96/38144に開示されているイソチアゾロン類、ならびにS
endobryら「有意な抗酸化剤特性を持たない高度に選択的な15-リポキシゲナーゼ
阻害剤による食餌誘発性アテローム動脈硬化の減衰」Brit．J．Pharmacology（1
997）120，1199-1206およびCornicelliら「15-リポキシゲナーゼおよびその阻害
：血管病の新しい治療標的」Current Pharmaceutical Design，1999，5，11-20
に開示されている15-LO阻害剤も挙げることができる。
【０１０６】 式Ｉの化合物と血中脂質低化剤は、同じ経口剤形で、または同時に摂取される
個別の経口剤形で、一緒に使用できる。
【０１０７】 上記の組成物は上記の剤形で1回量として、または毎日2〜4回の分割量で投与
することができる。低用量併用で処置を開始して、徐々に高用量併用に上げてい
くことが望ましい。
【０１０８】 好ましい血中脂質低下剤はプラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、
アトルバスタチン、フルバスタチンまたはセリバスタチンである。
【０１０９】 要すれば式ＩのaP2阻害剤と併用してよい他の種類の治療剤は、β3アドレナリ
ンアゴニスト、リパーゼ阻害剤、セロトニン（およびドーパミン）再取り込み阻
害剤、甲状腺レセプターβ薬および/または食欲抑制剤を含む1、2、3またはそれ
以上の抗肥満剤であってもよい。
【０１１０】 要すれば式Ｉの化合物と併用してよいβ3アドレナリンアゴニストは、AJ9677
（武田/大日本）、L750355（Merck）もしくはCP331648（Pfizer）、または米国
特許第5,541,204号、第5,770,615号、第5,491,134号、第5,776,983号および第5,
488,064号に開示されているような他の既知のβ3アゴニストであってよく、AJ96
77、L750,355およびCP331648が好ましい。
【０１１１】 要すれば式Ｉの化合物と併用してよいリパーゼ阻害剤は、オルリスタット(orl
istat)またはATL-962（Alizyme）であってよく、オルリスタットが好ましい。
【０１１２】 要すれば式Ｉの化合物と併用してよいセロトニン（およびドーパミン）再取り
込み阻害剤は、シブトラミン、トピラメート（Johnson & Johnson）またはアキ
ソカイン（axokine）（Regeneron）であってよく、シブトラミンおよびトピラメ
ートが好ましい。
【０１１３】 要すれば式Ｉの化合物と併用してよい甲状腺レセプターβ化合物は、WO97/219
93（カリフォルニア大学サンフランシスコ校）、WO99/00353（KaroBio）およびG
B98/284425（KaroBio）に開示されている甲状腺レセプターリガンドであってよ
く、これらKaroBio出願の化合物が好ましい。
【０１１４】 要すれば式Ｉの化合物と併用してよい食欲抑制剤は、デキサンフェタミン、フ
ェンテルミン、フェニルプロパノールアミンまたはマチンドールであってよく、
デキサンフェタミンが好ましい。
【０１１５】 上記の様々な抗肥満剤は、式Ｉの化合物と同じ剤形で、または異なる剤形で、
当技術分野もしくはPDRで広く知られている用法用量で使用できる。
【０１１６】 要すれば式ＩのaP2阻害剤と併用してよい他の種類の治療剤は、ACE阻害剤、バ
ソペプチペプチダーゼ阻害剤、アンジオテンシンIIアンタゴニスト、カルシウム
チャネル遮断剤、カリウムチャネル開口剤、α遮断剤、β遮断剤、中枢作用性α
アゴニストおよび/または利尿剤を含む抗高血圧剤の1、2、3またはそれ以上であ
ってもよい。
【０１１７】 要すれば式Ｉの化合物と併用してよいACE阻害剤は、リシノプリル、エナラプ
リル、キナプリル、ベナゼプリル、フォシノプリル、フェンチアプリル（fentia
pril）、ラミプリル、カプトプリル、エナラプリラート、モエキシプリル、トラ
ノラプリル（tranolapril）、ペリンドプリル、セラノプリル（ceranopril）、
ゾフェノプリル（zofenopril）またはセタプリルであってよい。
【０１１８】 好ましいACE阻害剤はカプトプリルならびにフォシノプリル、エナラプリル、
リシノプリル、キナプリル、ベナゼプリル、フェンチアプリル、ラミプリルおよ
びモエキシプリルである。
【０１１９】 要すれば式ＩのaP2阻害剤と併用してよいバソペプチダーゼ阻害剤（NEP/ACE阻
害剤とも呼ばれる）は、オマパトリラート（omapatrilat）（最も好ましい）お
よび［S-(R＊,R＊)]-ヘキサヒドロ-6-[(2-メルカプト-1-オキソ-3-フェニルプロ
ピル)アミノ]-2,2-ジメチル-7-オキソ-1H-アゼピン-1-酢酸（BMS189,921、これ
も好ましい）ならびに米国特許第5,362,727号、第5,366,973号、第5,225,401号
、第4,722,810号、第5,223,516号、第4,749,688号、米国特許第5,504,080号、米
国特許第5,552,397号、米国特許第5,612,359号、米国特許第5,525,723号、欧州
特許出願0599,444、0481,522、0599,444、0595,610、欧州特許出願0534363.A2、
534,396および534,492、欧州特許出願0629627.A2に開示されているものであって
よい。
【０１２０】 上記の特許/特許出願で好ましいとされているNEP/ACE阻害剤が好ましく、それ
ら米国特許/特許出願は参照によって本明細書に組み込まれるものとする。
【０１２１】 要すれば式Ｉの化合物と併用してよいアンジオテンシンIIレセプターアンタゴ
ニスト（本明細書ではアンジオテンシンIIアンタゴニストまたはAIIアンタゴニ
ストともいう）は、イルベサルタン、ロサルタン、バルサルタン、カンデサルタ
ン、テルミサルタン、タソサルタンおよび/またはエプロサルタンであってよく
、イルベサルタンまたはロサルタンが好ましい。
【０１２２】 要すれば式Ｉの化合物と併用してよいカルシウムチャンネル遮断剤（カルシウ
ムアンタゴニストともいう）は、アムロジピン、ジルチアゼム、ニフェジピン、
ベラパミル、フェルドジピン（feldodipine）、ニソルジピン、イスラジピンお
よび/またはニカルジピンであってよく、アムロジピン、ジルチアゼム、ベラパ
ミルおよびニフェジピンが好ましい。
【０１２３】 要すれば式Ｉの化合物と併用してよいα遮断剤は、テラゾシン、ドキサゾシン
またはプラゾシンであってよく、これらは全て好ましい。
【０１２４】 要すれば式Ｉの化合物と併用してよいβ遮断剤は、ナドロール、アテノロール
、プロプラノロール、メトプロロール、カルベジオール（carvediol）またはソ
タロールであってよく、アテノロールおよびナドロールが好ましい。
【０１２５】 要すれば式Ｉの化合物と併用してよいカリウムチャネル開口剤はミノキシジル
であってよい。
【０１２６】 要すれば式Ｉの化合物と併用してよい中枢作用性αアゴニスト抗高血圧剤は、
クロニジンまたはグアンファシンであってよく、クロニジンが好ましい。
【０１２７】 要すれば式Ｉの化合物と併用してよい利尿剤は、ヒドロクロロチアジド、トラ
セミド、フロセミド、スピロノラクトンおよび/またはインダパミドであってよ
く、ヒドロクロロチアジドおよびフロセミドが好ましい。
【０１２８】 要すれば式Ｉの化合物と併用してよい抗血小板剤（血小板凝集阻害剤とも呼ば
れる）は、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、ジピリダモール、アブ
シキシマブ、チロフィバン、エプチフィバチド（eptifibatide）、アナグレライ
ドおよび/またはイフェトロバン（ifetroban）であってよく、アスピリンおよび
クロピドグレルが好ましい。
【０１２９】 要すれば式Ｉの化合物と併用してよい抗感染剤は、クラミジア感染に有効な抗
感染剤、例えばアジスロマイシン、ガチフロキサシン、シプロフロキサシン、レ
ボフロキサシンおよびトロバフロキサシンなどであってよく、アジスロマイシン
およびガチフロキサシンが好ましい。
【０１３０】 上述した種々の抗高血圧剤および抗血小板剤および抗感染剤は、式Ｉの化合物
と同じ剤形で、または異なる剤形で、当技術分野もしくはPDRで広く知られてい
る用法用量で使用できる。
【０１３１】 本発明の方法を実施する際には、構造Ｉの化合物を医薬用の賦形剤または希釈
剤と共に、別の治療剤を伴なってまたは別の治療剤を伴なわずに含有する医薬組
成物が使用されるだろう。本医薬組成物は、所望する投与方式に適した種類の通
常の固体または液体賦形剤もしくは希釈剤および医薬添加剤を使って製剤化でき
る。本化合物は、ヒト、サル、イヌなどを含む哺乳動物種に、経口経路によって
、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤または散剤の形で投与するか、あるいは非経
口経路によって注射剤の形で投与することができる。成人用量は1日あたり20〜2
,000mgであることが好ましく、これを1回量として、または1日あたり2〜4回の分
割量で投与することができる。
【０１３２】 経口投与用の代表的カプセル剤は、構造Ｉの化合物（250mg）、ラクトース（7
5mg）およびステアリン酸マグネシウム（15mg）を含有する。その混合物を60メ
ッシュの篩に通し、ゼラチンカプセルNo.1に充填する。
【０１３３】 代表的注射剤は、構造Ｉの化合物250mgを無菌的にバイアルに入れ、無菌的に
凍結乾燥し、密封することによって製造される。使用する時はバイアルの内容物
を2mLの生理食塩水と混合して注射剤を調製する。
【０１３４】 本発明の化合物のaP2阻害剤活性は、阻害剤によって蛍光性基質がaP2から排除
されることによるaP2阻害の強化を測定する試験管内アッセイ系を使って決定で
きる。本発明のaP2阻害剤に関する阻害定数（Ki値）は、以下の方法によって決
定できる。
【０１３５】 精製組換えヒトaP2タンパク質の製造 組換えヒトaP2タンパク質は標準的な組換えDNA技術によって製造される。代表
的な例では、完全長ヒトaP2 cDNAを含有するpET11aベクターで形質転換された大
腸菌BL21(D53)株での異種発現によってaP2が製造される（Baxa，C.A.，Sha，R.S
.，Buelt，M.K.，Smith，A.J.，Matarese，V.，Chinander，L.L.，Boundy，K.L.
およびBernlohr，D.A.（1989）「ヒト脂肪細胞脂質結合タンパク質：タンパク質
の精製およびその相補DNAのクローニング」Biochemistry 28:8683-8690ならびに
Xu，Z.，Buelt，M.K.，Banaszak，L.J.およびBernlohr，D.A.（1991）「脂肪細
胞脂質結合タンパク質の発現、精製および結晶化」J．Biol．Chem．266:14367-1
4370）。大腸菌からのaP2の精製をXuが記述しているように行なうと、内因性脂
肪酸を含まない分子量約14600ダルトンの本質的に均一なaP2タンパク質が得られ
る。精製aP2はタンパク質1モルにつき1モルまでの遊離脂肪酸を結合する能力を
持つ。組換えaP2タンパク質の結合性と構造上の特性は、脂肪組織から単離され
たaP2たんぱく質と同一であることが、先に示されている。
【０１３６】 aP2阻害剤の試験管内アッセイ aP2の阻害剤は、組換えaP2タンパク質とアッセイ基質1,8-アニリノナフタレン
スルホン酸（1,8-ANS）とを用いる蛍光型均一系競合アッセイで評価される。こ
の競合アッセイは、以前に記述された一般化された手法に手を加えたものである
（Kane，C.D.およびBernlohr，D.A.（1996）「1-アニリノ-8-スルホン酸の置換
を用いた細胞内脂質結合タンパク質の簡単なアッセイ」（1996）Anal．Biochem
．233：197-204ならびにKurian E.，Kirk，W.R.およびPrendergast，F.G.（1996
）「r-ラット腸脂肪酸結合タンパク質に対する脂肪酸の親和性」Biochemistry，
35，3865-3874）。この方法は、aP2の脂肪酸結合部位に結合した時の1,8-ANSの
蛍光量子収率の増加に基づいている。このアッセイは、評価対象化合物に関して
阻害剤結合定数（Ki）を計算するために、適当な濃度の阻害剤1,8-ANSおよびaP2
タンパク質を使って行なわれる。Kiの計算は、Kurianが解離定数の計算に関して
先に記述している方法に基づいた。Ki値が低いほど、aP2に結合する化合物の親
和性が高いことを示す。
【０１３７】 本明細書に記載の阻害剤について行なったアッセイでは、10mMリン酸カリウム
緩衝液（pH7.0）に溶解したaP2（5μM）の一連のアリコートを等モル濃度の試験
化合物と混合した後、増加する一連の濃度の1,8-ANS（0〜5μM）を添加する。通
例、このアッセイは96ウェルプレート形式で行ない、試薬は自動装置（Packard
Multiprobe 104）を使って添加する。各試験の蛍光値は、Cytofluor-4000マルチ
ウェル蛍光プレートリーダー（Perceptive Biosystems）を使って、励起波長360
nm、放射波長460nmで、または他の適当な分光蛍光計を使って決定する。アッセ
イの準備として、試験化合物をまず10mMの濃度でジメチルスルホキシド中に調製
する。それ以降の希釈液とアッセイ添加物は全て10mMリン酸カルシウム緩衝液（
pH7.0）に調製する。
【０１３８】 当業者は、現代の生物物理学的方法論と市販の装置とを使って、阻害剤-aP2錯
体のX線結晶構造解析を行なうことができる。そのような結晶学データは、本発
明で使用する化合物がaP2の阻害に必要な構造上の要件を体現しているかどうか
を最終的に決定するために使用できる。そのようなX線結晶学的決定の一例を以
下に記載する。
【０１３９】 阻害剤と錯体を形成したaP2の結晶は通例ハンギングドロップ法によって成長
させた。8.3mg/mlのaP2を、0.1Mトリス-HCl（pH8.0）/1％（w/v）DMSO中で、1〜
5mMの阻害剤と4時間にわたって予備平衡させた。平衡化したタンパク質とリザバ
ー溶液を1:1の比で含有する2μlの液滴をプラスチック製カバースリップ上で懸
濁し、0.1Mトリス-HCl（pH8.0）中に2.6〜3.0Mの硫酸アンモニウムを含有する1m
lのリザーバーに対して平衡させた。結晶は通例2〜3日で現れ、2週間で最大サイ
ズに達した。データは通例、急速冷凍単結晶（Oxford Cryosystems）で、リガク
の回転アノードとR-AXIS IIイメージプレート検出器またはBrukerのマルチワイ
ヤエリア検出器を使って収集した。aP2結晶からの回折は良好だった。回折は一
貫して2.0Åより良い解像度で観察され、多くの場合、1.5Åを超える解像度で観
察された。データはDENZO/SCALEPACK（R-AXIS IIデータ）またはXengen（Bruker
データ）で処理した。構造精密化にはXPLORを使用し、モデル構築は分子モデリ
ングパッケージCHAINを使って行なった。1回の精密化後にFo-Fcマップを調べる
と、通例、aP2結合キャビティ中に阻害剤を容易に構築することができた。フィ
ッティングと精密化の反復を、電子密度マップまたはR-freeにもはや改善が見ら
れなくなるまで続けた。
【０１４０】 以下の実施例は本発明の好ましい態様を表す。
【０１４１】 実施例１
【化６６】 2-ブロモ安息香酸（21.8g、108mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（1g、8.19
mmol）、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（22.6g
、118mmol）およびベンゾイン（20g、94.2mmol）のジクロロメタン（200mL）溶
液を室温で4時間撹拌した。その反応混合物を水（50mL×2）およびブライン（50
mL）で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濃縮したところ、ケトエステルを無色の油
状物（36g）として得た。
【０１４２】 氷酢酸（350mL）中のケトエステル（36g、94.2mmol）と酢酸アンモニウム（36
g、471mmol）の混合物を還流下に1.5時間撹拌した。その反応混合物を冷却し、
水で希釈し、酢酸エチル（300mL×3）で抽出した。合わせた有機層を水（100mL
×2）、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（100mL×2）およびブライン（100mL）で洗
浄し、無水MgSO4で乾燥し、濃縮したところ、黄橙色油状物を得た。粗生成物を
熱メタノールから再結晶したところ、標題の化合物を灰白色固体として得た（21
.6g、61％）。
【０１４３】
【化６７】 （A）の化合物（1.48g、3.93mmol）、3-ホルミルフェニルボロン酸（766mg、5
.11mmol）および炭酸ナトリウム水溶液（3.2mL、2M、6.4mmol）のトルエン（10m
L）およびエタノール（4.2mL）溶液に、室温で30分間、窒素を吹き込んだ。テト
ラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（150mg、0.13mmol）を加え、そ
の混合物をアルゴン下に80℃で14時間撹拌した。その反応混合物を室温に冷却し
、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水MgSO4
で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー
（1：9から2：8への酢酸エチル/ヘキサンの段階的勾配で溶出）で精製したとこ
ろ、標題の化合物を無色の油状物として得た（800mg、51％）。
【０１４４】
【化６８】 ホウ水素化ナトリウム（19mg、0.5mmol）を（B）の化合物（494mg、1.23mmol
）の無水メタノール（2mL）溶液に0℃でゆっくり加えた。その反応液を0℃で2時
間撹拌した後、室温に温めた。濃HClでpHを2に調節し、濃縮した。残渣を酢酸エ
チルと水に分配した。有機層を水で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、濃縮したところ
、標題の化合物を白色泡状物として得た（360mg、89％）。
【０１４５】
【化６９】 室温で撹拌した（C）の化合物（7.5g、18.6mmol）のジオキサン（62mL）溶液
に塩化亜鉛（78mg、0.54mmol）を加え、次に塩化チオニル（2.74mL、37.5mmol）
を加えた。その反応液を1時間撹拌し、濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、
ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濃縮したところ、標題の化合物を粘稠
な油状物として得た（8.0g、100％）。
【０１４６】
【化７０】 （D）の化合物（8.0g、18.6mmol）とシアン化ナトリウム（1.39g、28.2mmol）
のアセトニトリル（75mL）および水（7mL）溶液を還流下に14時間撹拌した。そ
の反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をジクロロメタンと水に分配した
。有機層を乾燥（MgSO4）し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュ
クロマトグラフィー（5：95から15：85への酢酸エチル/ヘキサンの段階的勾配で
溶出）で精製したところ、標題の化合物を白色固体として得た（6.4g、83.6％）
。
【０１４７】
【化７１】 （E）の化合物（6.18g、15.0mmol）とアジドトリメチルスズ（4.32g、21.0mmo
l）のキシレン（50mL）溶液を18時間還流した。その反応混合物を室温に冷却し
、メタノール（150mL）を加え、その混合物を30分間撹拌し、濃縮した。粗生成
物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（3：7から5：5への酢酸チル
/ヘキサンの段階的勾配の後、95：5のジクロロメタン/メタノールで溶出）で精
製したところ、標題の化合物を白色固体として得た（5.96g、87％）。この化合
物は熱エタノールから再結晶できる。
【０１４８】 実施例２
【化７２】 実施例1(B)の化合物（401mg、1mmol）を四塩化ケイ素（170mg、115μL、1mmol
）とアジ化ナトリウム（195mg、3mmol）の無水アセトニトリル（3mL）溶液に0℃
で加えた。その反応混合物を室温に温め、次に50℃に温めて、24時間撹拌した。
その反応液を室温に冷却し、炭酸ナトリウム飽和水溶液に注いだ。その混合物の
pHを炭酸ナトリウム溶液で9〜10に調節し、それをクロロホルム（3×10mL）で抽
出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濃縮した。粗生成
物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（3：97から5：95への酢酸エ
チル/ヘキサンの段階的勾配で溶出）で精製したところ、標題の化合物を無色の
油状物として得た（200mg、50％）。
【０１４９】
【化７３】 （A）の化合物（199mg、0.5mmol）とアジドトリメチルスズ（145mg、0.7mmol
）のキシレン（5mL）溶液を100℃で18時間加熱した。その反応混合物を室温に冷
却し、メタノール（8mL）を加え、30分間撹拌し、ろ過し、濃縮した。シリカゲ
ルでのフラッシュクロマトグラフィー（1：4の酢酸エチル/ヘキサンの後、95：5
：0.15のジクロロメタン/メタノール/酢酸で溶出）により、不純物を含む生成物
を得た。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（1：4から1：1への酢酸
エチル/ヘキサンの段階的勾配の後、95：5から90：10へのジクロロメタン/メタ
ノールで溶出）でさらに精製したところ、標題の化合物を泡状物（70mg、32％）
として得た。
【０１５０】 実施例３
【化７４】 実施例1(A)の化合物（5g、13.29mmol）、3-ホルミルフェニルボロン酸（2.37g
、17.29mmol）および炭酸ナトリウム（11mL、2M、22mmol）のトルエン（40mL）
およびエタノール（15mL）溶液に、室温で30分間、窒素を吹き込んだ。テトラキ
ス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（508mg、0.43mmol）を加え、その反
応混合物を80℃で18時間撹拌した。その反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエ
ーテルと水に分配した。有機物を水およびブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥
し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（1：3の酢酸エチル/
ヘキサンで溶出）で精製したところ、標題の化合物を淡黄色泡状物として得た（
2.56g、49％）。
【０１５１】
【化７５】 無水ジメチルホルムアミド（20mL）中の（A）の化合物（2.56g、6.60mmol）と
炭酸カリウム（918mg、6.60mmol）のスラリーに、ブロモ酢酸tert-ブチル（975
μL、6.60mmol）を加えた。その反応混合物を室温で18時間撹拌した。ブロモ酢
酸tert-ブチル（150μL、1.01mmol）を追加し、その混合物を7時間撹拌した。そ
の反応液をジエチルエーテルと重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層を水
およびブラインで洗浄した後、無水MgSO4で乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラ
ッシュクロマトグラフィー（15：85の酢酸エチル/ヘキサンで溶出）で精製した
ところ、標題の化合物を泡状物として得た（2.230g、67％）。
【０１５２】
【化７６】 （B）の化合物（2.230g、4.4mmol）のトリフルオロ酢酸（15mL）およびジクロ
ロメタン（40mL）溶液を室温で18時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、残渣
を酢酸エチルと水に分配した。水層を1N NaOHで塩基性にした後、10％クエン酸
溶液でpHを3〜4に調節した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、無水
MgSO4で乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（7：93の
メタノール/ジクロロメタンで溶出）で精製したところ油状の泡状物が得られ、
それを酢酸エチル/ヘキサンからトリチュレートしたところ、標題の化合物を黄
色泡状物として得た（1.692g、86％）。
【０１５３】 実施例４
【化７７】 実施例3(A)の化合物（149mg、0.38mmol）のジクロロメタン（2mL）溶液にジイ
ソプロピルエチルアミン（100μL）を加え、次にエチル塩化オキサリル（ethyl
oxalyl choride）（147μL、0.42mmol）を加えた。その反応液を2時間撹拌し、
酢酸エチルとHCl水溶液（1N）に分配した。有機層を水、重炭酸ナトリウム飽和
溶液およびブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濃縮したところ、粗製エス
テルを黄褐色泡状物として得た（189mg）。この粗製エステルのメタノール（3mL
）溶液に、NaOH水溶液（約800μL、1N）を溶液が混濁するまで滴下した。その溶
液を終夜撹拌すると、沈殿物が生成した。その反応液を酢酸エチルとHCl水溶液
（1N）に分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、
濃縮した。粗生成物を酢酸エチルとヘキサンでトリチュレートしたところ、標題
の化合物を灰白色固体として得た（118mg、67％）。
【０１５４】 実施例５
【化７８】
【化７９】 氷酢酸（260mL）中のベンジル（10g、47.6mmol）と酢酸アンモニウム（44g、5
64mmol）の混合物を2-ブロモベンズアルデヒド（5.5mL、47.6mmol）で処理し、1
05℃で3時間撹拌した。その反応混合物を冷却し、水で希釈し、沈殿物をろ過し
た。その固体を温かい酢酸エチルに溶解した。その有機層を水およびブラインで
洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濃縮した。粗生成物を酢酸エチル/ヘキサンからト
リチュレートしたところ、標題の化合物を灰白色固体として得た（16.55g、93％
）。
【０１５５】
【化８０】 （A）の化合物（2.5g、6.67mmol）とヨウ化エチル（1.15g、7.3mmol）の無水
ジメチルホルムアミド（17mL）溶液に炭酸カリウム（922mg、6.67mmol）を加え
た。その反応混合物を室温で終夜撹拌し、酢酸エチル/水に分配した。有機層を
水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濃縮したところ、標題の化合物を半固体とし
て得た（2.5g、94％）。
【０１５６】
【化８１】 （B）の化合物（2.0g、4.96mmol）、3-ホルミルフェニルボロン酸（966mg、6.
44mmol）および炭酸ナトリウム水溶液（4mL、2M、8mmol）のトルエン（15mL）お
よびエタノール（8mL）溶液に、室温で30分間、窒素を吹き込んだ。テトラキス(
トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（190mg、0.16mmol）を加え、その混合
物をアルゴン下に80℃で36時間撹拌した。その反応混合物を室温に冷却し、酢酸
エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥
し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（1：9
から2：8への酢酸エチル/ヘキサンの段階的勾配で溶出）で精製したところ、標
題の化合物を油状物として得た（1.7g、80％）。
【０１５７】
【化８２】 ホウ水素化ナトリウム（57mg、1.51mmol）を（C）の化合物（900mg、2.1mmol
）の無水メタノール（5mL）溶液に0℃でゆっくり加えた。その反応液を0℃で2時
間撹拌した。ホウ水素化ナトリウム（57mg、1.51mmol）を追加し、撹拌を2時間
続けた後、反応混合物を室温に温めた。その混合物を酢酸エチル/クロロホルム
と水に分配した。有機層を水で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、濃縮したところ、標
題の化合物を白色泡状物として得た（650mg、72％）。
【０１５８】
【化８３】 室温で撹拌した（D）の化合物（645mg、1.5mmol）のジオキサン（8mL）溶液に
、塩化亜鉛（6mg、0.045mmol）を加え、次に塩化チオニル（220μL、3.0mmol）
を加えた。その反応液を1時間撹拌し、濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、
ブラインおよび5％重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濃縮
したところ、標題の化合物を泡状物として得た（650mg、95％）。
【０１５９】
【化８４】 （E)の化合物（600mg、1.34mmol）とシアン化ナトリウム（92mg、1.88mmol）
のアセトニトリル（6mL）および水（400μL）溶液を還流下に終夜撹拌した。水
（400μL）中のシアン化ナトリウム（92mg、1.88mmol）を追加し、還流を6時間
続けた。水（400μL）中のシアン化ナトリウム（50mg、1.01mmol）を追加し、還
流を2時間続けた。その反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣をジクロロ
メタンと水に分配した。有機層を乾燥（MgSO4）し、濃縮した。粗生成物をシリ
カゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（10：90から30：70への酢酸エチル/
ヘキサンの段階的勾配で溶出）で精製したところ、標題の化合物を白色固体とし
て得た（300mg、51％）。
【０１６０】
【化８５】 （F）の化合物（255mg、0.58mmol）とアジドトリメチルスズ（167mg、0.81mmo
l）のキシレン（2mL）溶液を130℃で終夜加熱した。その反応混合物を室温に冷
却し、メタノール（8mL）を加え、その混合物を30分間撹拌した。乳白色の沈殿
をろ過し、そのろ液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマト
グラフィー（1：1の酢酸エチル/ヘキサン、次いで95：5のジクロロメタン/メタ
ノールという段階的勾配で溶出）で精製したところ、標題の化合物を白色泡状物
として得た（216mg、77％）。
【０１６１】 実施例６
【化８６】 実施例5(B)の化合物（1.0g、4.96mmol）、3-アミノフェニルボロン酸（442mg
、3.22mmol）および炭酸ナトリウム水溶液（2mL、2M、4mmol）のトルエン（7mL
）およびエタノール（4mL）溶液に、室温で30分間、窒素を吹き込んだ。テトラ
キス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（95mg、0.08mmol）を加え、その
混合物をアルゴン下に80℃で終夜撹拌した。その反応混合物を室温に冷却し、ジ
エチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水MgSO 4 で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ
ー（2：8から3：7への酢酸エチル/ヘキサンの段階的勾配で溶出）で精製したと
ころ、標題の化合物を白色固体として得た（400mg、39％）。
【０１６２】
【化８７】 無水ジメチルホルムアミド（3mL）中の（A）の化合物（400mg、0.96mmol）、
ジイソプロピルエチルアミン（333μL、1.92mmol）およびブロモ酢酸エチル（95
μL、0.86mmol）の混合物を室温で終夜撹拌した。その反応混合物を酢酸エチル
と水に分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濃
縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（2：8から3
：7への酢酸エチル/ヘキサンの段階的勾配で溶出）で精製したところ、標題の化
合物を泡状物として得た（400mg、83％）。
【０１６３】
【化８８】 水酸化ナトリウム水溶液（2.3mL、1N、2.3mmol）およびメタノール（15mL）に
溶解した（B)の化合物（400mg、0.77mmol）を室温で2時間撹拌した。その反応混
合物を30℃の水浴で白色懸濁液になるまで濃縮した。その懸濁液を蒸留水に溶解
した。pHをクエン酸水溶液（1N）で4に調節した。白色沈殿物を酢酸エチルに溶
解した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濃縮したと
ころ、標題の化合物を泡状物として得た（350mg、96％）。
【０１６４】 実施例７
【化８９】 実施例5(C)の化合物（214mg、0.5mmol）を、四塩化ケイ素（58μL、0.5mmol）
とアジ化ナトリウム（98mg、1.5mmol）の無水アセトニトリル（3mL）溶液に0℃
で加えた。その反応混合物を室温に温め、次に50℃に温めて、48時間撹拌した。
その反応液を室温に冷却し、炭酸ナトリウム飽和水溶液に注いだ。その混合物の
pHを炭酸ナトリウム溶液で9〜10に調節し、それをクロロホルムで2回抽出した。
合わせた有機層を水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリ
カゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（15：85から20：80への酢酸エチル/
ヘキサンの段階的勾配で溶出）で精製したところ、標題の化合物を泡状物として
得た（56mg、26％）。
【０１６５】
【化９０】 （A）の化合物（50mg、0.11mmol）とアジドトリメチルスズ（34mg、0.16mmol
）のキシレン（3mL）溶液を100℃で48時間加熱した。その反応混合物を濃縮して
、キシレンを全て除去した。新しいキシレン（250μL）とアジドトリメチルスズ
（34mg、0.16mmol）を加え、その混合物を130℃で終夜加熱した。その反応混合
物を室温に冷却し、メタノール（8mL）を加え、30分間撹拌し、ろ過し、濃縮し
た。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（1：4から1：1への酢酸エチ
ル/ヘキサンの段階的勾配、次いで95：5から90：10へのジクロロメタン/メタノ
ールで溶出）により、標題の化合物を泡状物として得た（45mg、87％）。
【０１６６】 実施例８
【化９１】 実施例5(B)の化合物（4.925g、17.2mmol）、3-メトキシフェニルボロン酸（3.
50g、23.0mmol）および2M炭酸ナトリウム水溶液（14mL）のトルエン（50mL）お
よび無水エタノール（20mL）溶液に、室温で30分間、窒素を吹き込んだ。テトラ
キス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（795mg、0.68mmol）を加え、その
混合物をアルゴン下に80℃で18時間撹拌した。その反応混合物を室温に冷却し、
酢酸エチル/ジエチルエーテルと水に分配した。有機物をブラインで洗浄し、無
水MgSO4で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグ
ラフィー（1：3の酢酸エチル/ヘキサンで溶出）で精製したところ、標題の化合
物を淡黄色泡状物として得た（7.34g、99％）。
【０１６７】
【化９２】 （A）の化合物（7.341g、17.07mmol）の無水ジクロロメタン（100mL）溶液に
、三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液（38mL、1M、38mmol）を加えた。その反応
液を1.5時間撹拌し、重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出
した。有機層を水およびブラインで洗浄した後、無水MgSO4で乾燥し、すばやく
ろ過し、濃縮した。その固体をエーテル/酢酸エチル/メタノールでトリチュレー
トしたところ、標題の化合物を白色固体として得た（3.156g、純度91％）。母液
を濃縮し、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（15：85の酢酸エチル
/ヘキサンで溶出）で精製したところ、標題の化合物が得られ、それをエーテル/
ジクロロメタンからトリチュレートしたところ、白色固体を得た（626mg、純度
＞95％）。
【０１６８】
【化９３】 無水ジメチルホルムアミド（35mL）中の（B）の化合物（純度91％、3.15g）の
スラリーを温めて、このフェノール化合物を一部溶解させた。その混合物を30℃
に冷却し、炭酸カリウム（920mg、6.6mmol）を加えた後、ブロモ酢酸エチル（1.
35mL、12.12mmol）を加えた。その反応混合物を室温で24時間撹拌した。炭酸カ
リウム（920mg、6.6mmol）とブロモ酢酸エチル（1.35mL、12.12mmol）を追加し
、撹拌を40時間続けた。その反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層を
水およびブラインで洗浄した後、無水MgSO4で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシ
リカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（1：9の酢酸エチル/ジクロロメタ
ンで溶出）で精製したところ、標題の化合物を白色泡状物として得た（2.678g、
77％）。
【０１６９】
【化９４】 （C）の化合物（2.670g、5.31mmol）の1,4-ジオキサン（15mL）溶液を水酸化
ナトリウム溶液（13mL、1N、13mmol）で処理した。その反応混合物を50℃で45分
間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、クエン酸水溶液（25mL、10％）で酸性
にした。その混合物を水（120mL）で希釈し、30分間激しく撹拌した。沈殿物を
ろ過し、水で洗浄し、乾燥したところ、標題の化合物を白色固体として得た（2.
533g、100％）。
【０１７０】 実施例９
【化９５】 ニートのトリエチルホスホネート（triethyl phosphonate）（201μL、1.28mm
ol）を、撹拌した水素化ナトリウム（52mg、1.28mmol）の無水テトラヒドロフラ
ン（2mL）懸濁液に滴下した。その混合物を室温で1時間撹拌した後、無水テトラ
ヒドロフラン（2mL）中の実施例5(C)の化合物（500mg、1.16mmol）をゆっくり滴
下した。その反応混合物を5時間撹拌した。水素化ナトリウム（20mg、0.50mmol
）を追加し、撹拌を1時間続けた。その反応混合物をジエチルエーテルと水に分
配した。有機層を水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲ
ルでのフラッシュクロマトグラフィー（3：7の酢酸エチル/ヘキサンで溶出）で
精製したところ、実施例9のエチルエステルを得た（167mg、29％）。
【０１７１】 そのエステルの一部を後処理中に加水分解した。上記の水層をクエン酸水溶液
でpH2に酸性化した。分離した固体をエーテルで抽出した。有機層を水で洗浄し
、無水MgSO4で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマ
トグラフィー（2：98から1：9へのメタノール/ジクロロメタンの段階的勾配で溶
出）で精製したところ、標題の化合物を泡状物として得た（30mg、6％）。標題
の化合物は中間体エステルの塩基加水分解によっても容易に得られる。
【０１７２】 実施例１０
【化９６】 水酸化ナトリウム水溶液（250μL、10N、2.5mmol）とエタノール（2mL）に溶
解した実施例5(F)の化合物（44mg、0.1mmol）を5時間還流した後、室温で14時間
撹拌した。その反応混合物を濃縮し、残渣を水に溶解した。酢酸でpHを4に調節
した。沈殿をろ過し、クロロホルムに溶解した。その有機溶液をブラインで洗浄
し、無水MgSO4で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロ
マトグラフィー（2：8の酢酸エチル/ヘキサン、次いで95：5から90：1へのジク
ロロメタン/メタノールの段階的勾配で溶出）で精製したところ、標題の化合物
を泡状物として得た（34mg、62％）。
【０１７３】 実施例１１
【化９７】
【化９８】 メタノール（3mL）中の実施例９に記載のエステル（100mg、0.20mmol）および
10％パラジウム-炭素（20mg）のスラリーをパール振盪機で水素下（40psi）に2
時間撹拌した。その反応混合物をセライト525のパッドを通してろ過し、濃縮し
たところ、標題の化合物を無色の油状物として得た（100mg、98％）。
【０１７４】
【化９９】 水酸化カリウム水溶液（600μL、2N、1.2mmol）およびテトラヒドロフラン（2
ml）に溶解した（A）の化合物（100mg、0.2mmol）を48時間還流した。その反応
混合物を濃縮し、残渣を水に溶解した。HCl水溶液（1N）でpHを2に調節した。白
色沈殿物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無
水MgSO4で乾燥し、濃縮したところ、泡状物を得た。粗生成物をシリカゲルでの
フラッシュクロマトグラフィー（98：2から95：5へのジクロロメタン/メタノー
ルの段階的勾配で溶出）で精製したところ、標題の化合物を泡状物として得た（
32mg、34％）。
【０１７５】 実施例１２
【化１００】 実施例1(A)の化合物（10g、26.57mmol）、1-ホルミルフェニルボロン酸（5.18
g、34.55mmol）および炭酸ナトリウム水溶液（21.25mL、2M、42.5mmol）のトル
エン（70mL）およびエタノール（27mL）溶液に、室温で30分間、窒素を吹き込ん
だ。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（1g、0.86mmol）を加
え、その混合物をアルゴン下に80℃で14時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し
、酢酸エチル/水で希釈した。水層を酢酸エチル（200mL×2）で抽出した。合わ
せた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濃縮した。粗生成物
をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（1：19から2：8への酢酸エチ
ル/ヘキサンの段階的勾配で溶出）で精製したところ、標題の化合物を黄色固体
として得た（6.11g、57.3％）。純度の低い画分も集めた（2.84g）。
【０１７６】
【化１０１】 （A）の化合物（1g、2.49mmol）を四塩化ケイ素（285μL、2.49mmol）とアジ
化ナトリウム（0.486g、7.47mmol）の無水アセトニトリル（10mL）溶液に0℃で
加えた。その反応混合物を室温に温め、次に50℃に温めて、18時間撹拌した。そ
の反応液を室温に冷却し、酢酸エチルと炭酸ナトリウム飽和水溶液の混合物に注
いだ。その混合物のpHを炭酸ナトリウム溶液で9〜10に調節し、水層を酢酸エチ
ル（100mL×3）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で
乾燥し、濃縮したところ、標題の化合物を黄色油状物として得た（1.06g、107％
）。
【０１７７】
【化１０２】 （B）の化合物（0.20g、0.50mmol）とアジドトリメチルスズ（0.140g、0.70mm
ol）のp-キシレン（2mL）溶液を18時間還流した。その反応混合物を室温に冷却
し、メタノール（10mL）を加え、その混合物を30分間撹拌し、濃縮した。粗生成
物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（8：2の酢酸エチル/ヘキサ
ンから9：1：0.5のジクロロメタン/メタノール/酢酸への段階的勾配で溶出）で
精製したところ、標題の化合物を固体として得た（0.107g、48.6％）。
【０１７８】 実施例１３
【化１０３】 実施例1(A)の化合物（7.52g、20mmol）の無水テトラヒドロフラン（100mL）溶
液に、−78℃で、ヘキサン中のn-ブチルリチウム（9.3mL、2.5N、23.25mmol）を
滴下した。その反応混合物を15分間撹拌した後、無水テトラヒドロフラン（40mL
）中の昇華臭化亜鉛（5.2g、23.1mmol）を添加した。この青色溶液にテトラヒド
ロフラン（40mL）中のO-t-ブチルジメチルシリル-3-ヨードフェノール（6.7g、2
1.1mmol）を加え、次にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（1.
2g、0.96mmol）を加えた。その反応液を−78℃で30分間撹拌した後、室温で20時
間撹拌した。その反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、ジエ
チルエーテルで3回抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥し、濃縮したと
ころ、粗製の琥珀色油状物を得た。
【０１７９】 その粗製琥珀色油状物の無水テトラヒドロフラン（100mL）溶液に、テトラヒ
ドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウム（25mL、1M、25mmol）を滴下し
た。その溶液を室温で1時間撹拌し、塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし
、ジエチルエーテルで3回抽出した。合わせた有機層を塩化アンモニウム飽和水
溶液で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラ
ッシュクロマトグラフィー（2：8の酢酸エチル/ヘキサンで溶出）で精製したと
ころ、標題の化合物を黄色泡状物として得た（4.6g、59％）。
【０１８０】
【化１０４】 無水ジメチルホルムアミド（10mL）中の（A）の化合物（200mg、0.51mmol）と
炭酸セシウム（217mg、0.67mmol）のスラリーに、2-ブロモプロピオン酸エチル
（121mg、0.67mmol）を加えた。その反応混合物を室温で18時間撹拌し、水（20m
L）で希釈し、酢酸エチル（20mL×3）で抽出した。有機層を水およびブラインで
洗浄した後、無水MgSO4で乾燥し、濃縮したところ、粗製エステルを黄色油状物
として得た。
【０１８１】 水酸化ナトリウム水溶液（5mL、1N）およびジオキサン（5mL）に溶解した粗製
エステルを20分間還流した。その反応混合物を冷却し、濃縮し、水で希釈し、HC
l（1N）でpHを1に調節した。その混合物を酢酸エチル（20mL×3）で抽出した。
合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濃縮した。
粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（75：25の酢酸エチル
/メタノールで溶出）で精製したところ、標題の化合物を灰白色粉末として得た
（208mg、88％）。
【０１８２】 実施例１４
【化１０５】 水酸化ナトリウム水溶液（1mL、10N、10mmol）およびエタノール（3mL）に溶
解した実施例1(E)の化合物（165mg、0.4mmol）を5時間還流した後、室温で14時
間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、残渣を水に溶解した。酢酸でpHを4に調
節した。沈殿物をろ過し、クロロホルムに溶解した。その有機溶液をろ過し、ろ
液を濃縮したところ、標題の化合物を灰白色固体として得た（95mg、55％）。
【０１８３】 実施例１５
【化１０６】 実施例1(C)の化合物（75mg、0.18mmol）のテトラヒドロフラン（4mL）溶液に
、0℃で、スルファミン酸（19mg、0.18mmol）を固体として加えた。この冷溶液
に亜塩素酸ナトリウム（20mg、0.18mmol）の水（2mL）溶液を10分かけて滴下し
た。その反応液を1時間撹拌した後、エーテルとブラインに分配した。有機層を
無水MgSO4で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマト
グラフィー（2：8の酢酸エチル/ヘキサンから5：95のメタノール/ジクロロメタ
ンへの段階的勾配で溶出）で精製したところ、標題の化合物を白色固体として得
た（53mg、71％）。
【０１８４】 実施例１６
【化１０７】 実施例13(A)の化合物（389mg、1mmol）とトリエチルアミン（420μL、3mmol）
のジクロロメタン（25mL）溶液に、0℃で、トリフルオロメタンスルホン酸無水
物（185μL、1.1mmol）をゆっくり加えた。その反応液を2時間かけて室温に温め
、水で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラ
ッシュクロマトグラフィー（1：4の酢酸エチル/ヘキサンで溶出）で精製したと
ころ、標題の化合物を褐色油状物として得た（485mg、93％）。
【０１８５】
【化１０８】 ジメチルホルムアミド（10mL）中の（A）の化合物（485mg、0.93mmol）、トリ
エチルアミン（142μL、1.02mmol）、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン
（11mg、0.02mmol）、アクリル酸メチル（167μL、1.86mmol）および酢酸パラジ
ウム（5.2mg、0.02mmol）の混合物を100℃で終夜還流した。その反応混合物を室
温に冷却し、ジクロロメタンで希釈した。有機層を1N HCl水溶液、水、ブライン
で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシ
ュクロマトグラフィー（15：85の酢酸エチル/ヘキサンで溶出）で精製したとこ
ろ、標題の化合物を灰白色粉末として得た（234mg、55％）。
【０１８６】
【化１０９】 （B）の化合物（234mg、0.51mmol）の1,4-ジオキサン（5mL）および水素化ナ
トリウム（5mL、1M、5mmol）溶液を0.5時間還流した。その反応混合物を室温に
冷却し、HCl溶液（1M）でpHを2に調節した後、酢酸エチル（20mL×2）で抽出し
た。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濃縮し
たところ、標題の化合物を白色固体として得た（198mg、87％）。融点190〜192
℃。
【０１８７】 実施例１７
【化１１０】 テトラヒドロフラン（20mL）中の実施例16(C)の化合物（136mg、0.31mmol）お
よび10％パラジウム-炭素（100mg）のスラリーを水素雰囲気下で終夜撹拌した。
その反応液をろ過し、濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水およびブライン
で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濃縮したところ、標題の化合物を白色固体とし
て得た（124mg、90％）。融点91〜93℃。
【０１８８】 実施例１８
【化１１１】 0℃のエーテルと水酸化カリウム水溶液の混合物に1-メチル-3-ニトロ-1-ニト
ロソグアニジンを加えた。その黄色いエーテル層を、水酸化カリウム固体が入っ
ている0℃に冷却したフラスコにデカントした。そのエーテルを、0℃のジクロロ
メタンに溶解した実施例16(B)の化合物にデカントした。この混合物に酢酸パラ
ジウムを加え、その反応液を12時間撹拌した。その反応混合物をセライト525の
パッドを通してろ過し、ろ液を濃縮したところ、褐色油状物を得た。粗生成物を
シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（1：4の酢酸エチル/ヘキサンで
溶出）で精製したところ、標題の化合物を黄色油状物として得た（90mg、92％）
。
【０１８９】
【化１１２】 （A）の化合物（90mg、0.203mmol）と水酸化リチウム（9mg、0.223mmol）のテ
トラヒドロフラン（5mL）および水（5mL）溶液を室温で終夜撹拌した。濃HClでp
H＜7に酸性化し、酢酸エチル（20mL×3）で抽出した。合わせた有機層を水およ
びブラインで洗浄した後、MgSO4で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルで
のフラッシュクロマトグラフィー（4：6の酢酸エチル/ヘキサンで溶出）で精製
したところ、標題の化合物を白色泡状物として得た（82mg、88％）。
【０１９０】 実施例１９
【化１１３】 2'-ブロモアセトフェノン（6.7mL、50mmol）と水酸化カリウム（14.03g、150m
mol）のメタノール（100mL）溶液に、ベンズアルデヒド（15.3mL、150mmol）を
室温で加えた。その反応混合物を30分間撹拌し、0℃の酢酸と水の混合物（1：2
、300mL）に注いだ。その混合物をジクロロメタン（100mL×3）で抽出した。合
わせた有機層を塩化アンモニウム飽和水溶液およびブラインで洗浄した後、無水
MgSO4で乾燥し、濃縮した。粗生成物を減圧蒸留してベンズアルデヒドを除去し
た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（9：11のジクロロメタン/ヘキサンで
溶出）によって精製したところ、標題の化合物を淡黄色油状物として得た（10.4
g、72％）。
【０１９１】
【化１１４】 （A）の化合物（9.18g、31.9mmol）、ベンズアルデヒド（3.4mL、33.5mmol）
、トリエチルアミン（2.6mL、18.5mmol）およびヨウ化3,4-ジメチル-5-(2-ヒド
ロキシエチル)チアゾリウム（1.82g、6.4mmol）のエタノール（45mL）溶液を40
時間還流した。その橙赤色溶液を減圧下に蒸発させてエタノールを除去した。残
渣をジクロロメタン（200mL）に溶解した。有機層を希HCl（1M、200mL）、重炭
酸ナトリウム飽和水溶液（200mL）、水およびブラインで洗浄した後、無水MgSO4 で乾燥し、濃縮した。その橙赤色残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサ
ン中、50％から60％へのジクロロメタンの段階的勾配で溶出）で精製したところ
、標題の化合物を無色の油状物として得た（9.80g、78％）。
【０１９２】
【化１１５】 （B）の化合物（1.31g、3.34mmol）と三フッ化ホウ素ジエチルエーテル和物（
0.42mL、3.34mmol）のトルエン（15mL）溶液を3時間還流した。その反応混合物
を室温に冷却し、ヘキサン（250mL）で希釈した。その有機層を重炭酸ナトリウ
ム飽和水溶液（200mL）、水およびブラインで洗浄した後、無水MgSO4で乾燥し、
濃縮した。その淡黄色油状物をフラッシュクロマトグラフィー（1：9のジクロロ
メタン/ヘキサンで溶出）で精製したところ、標題の化合物を無色の油状物とし
て得た（1.10g、88％）。
【０１９３】
【化１１６】 （C）の化合物（1.0g、2.66mmol）、3-メトキシフェニルボロン酸（526mg、3.
46mmol）および炭酸ナトリウム（9.3mL、2M、18.6mmol）のトルエン（7mL）およ
びエタノール（2.8mL）溶液に窒素を室温で30分間吹き込んだ。テトラキス(トリ
フェニルホスフィン)パラジウム(0)（100mg、0.086mmol）を加え、その反応混合
物を窒素下に90℃で16時間撹拌した。その反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチ
ル（50mL×2）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾
燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（1：3のジクロロメ
タン/ヘキサンで溶出）で精製したところ、標題の化合物を白色の泡状物として
得た（1.01g、94％）。
【０１９４】
【化１１７】 （D）の化合物（791mg、1.97mmol）とヨウ化リチウム（3.95g、29.5mmol）の
混合物に、ジメチルホルムアミド（7mL）を室温で加えた。その反応混合物をア
ルゴン下に170℃で終夜還流し、室温に冷却し、水で希釈し、エーテル（35mL×3
）で抽出した。合わせた有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（80mL）、水およ
びブラインで洗浄した後、無水MgSO4で乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシ
ュクロマトグラフィー（1：3の酢酸エチル/ヘキサンで溶出）によって精製した
ところ、標題の化合物を白色泡状物として得た（651mg、85％）。
【０１９５】
【化１１８】 （E）の化合物（368mg、0.95mmol）の無水ジメチルホルムアミド（2.5mL）溶
液に水酸化ナトリウム（38mg、60％、0.95mmol）を加えた。その反応液を室温で
20分間撹拌した後、ブロモアセトニトリル（0.10mL、1.44mmol）を加えた。その
反応混合物を50℃で終夜撹拌し、室温に冷却し、水で希釈し、エーテル（40mL×
3）で抽出した。合わせた有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（80mL）、水お
よびブラインで洗浄した後、無水MgSO4で乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッ
シュクロマトグラフィー（1：9のジクロロメタン/ヘキサンで溶出）で精製した
ところ、標題の化合物を白色泡状物（306mg、75％）として得た。
【０１９６】
【化１１９】 （F）の化合物（174mg、0.41mmol）とアジドトリメチルスズ（126mg、0.61mmo
l）のトルエン（2mL）溶液を終夜還流した。その反応混合物を室温に冷却し、メ
タノール（5mL）を加え、30分間撹拌し、濃縮した。残渣をジクロロメタン（100
mL）に溶解し、水およびブラインで洗浄した後、無水MgSO4で乾燥し、濃縮した
。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（1：9のメタノール/酢酸エチルで
溶出）で精製したところ、標題の化合物を白色固体として得た（110mg、57％）
。
【０１９７】 実施例２０
【化１２０】 実施例19(B)の化合物（787mg、2.0mmol）と酢酸アンモニウム（800mg、10.4mm
ol）の酢酸（5mL）溶液を乾燥管で保護して3時間還流した。その反応混合物を室
温に冷却し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液にゆっくりと注ぎ、その反応混合物を
酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥（MgSO4）し、濃縮した。粗生成物をシリ
カゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（11：39のジクロロメタン/ヘキサン
で溶出）で精製したところ、標題の化合物を白色泡状物として得た（508mg、68
％）。
【０１９８】
【化１２１】 （A）の化合物（775mg、2.07mmol）、3-ホルミルフェニルボロン酸（405mg、2
.7mmol）および炭酸ナトリウム水溶液（3.3mL、2M、6.6mmol）のトルエン（5.5m
L）およびエタノール（2.2mL）溶液に、室温で30分間、窒素を吹き込んだ。テト
ラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（80mg、0.07mmol）を加え、そ
の反応混合物をアルゴン下に80℃で14時間撹拌した。その反応混合物を室温に冷
却し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾
燥（MgSO4）し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラ
フィー（2：1のジクロロメタン/ヘキサンで溶出）で精製したところ、標題の化
合物を白色泡状物として得た（598mg、72％）。
【０１９９】
【化１２２】 テトラヒドロフラン中のホウ水素化リチウム（0.5mL、2M、1mmol）を、アルゴ
ン下に室温で、（B）の化合物（495mg、1.24mmol）のテトラヒドロフラン（3mL
）溶液にゆっくり加えた。その反応液を30分間撹拌し、重炭酸ナトリウム飽和水
溶液で注意深くクエンチし、10分間撹拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾
燥（MgSO4）し、濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、シリカゲル（25g）
のパッドを通してろ過した。そのパッドをジクロロメタン（200mL）で洗浄した
。ろ液を乾燥（MgSO4）し、濃縮したところ、標題の化合物を白色泡状物として
得た（490mg、98％）。
【０２００】
【化１２３】 （C）の化合物（214mg、0.53mmol）と四臭化炭素（200mg、0.60mmol）のジク
ロロメタン（2mL）溶液に、トリフェニルホスフィン（158mg、0.53mmol）を室温
で加えた。その溶液を1時間撹拌し、シリカゲルに蒸着させ、シリカゲルでのフ
ラッシュクロマトグラフィー（3：7のジクロロメタン/ヘキサンで溶出）で精製
したところ、標題の化合物（180mg、73％）を淡黄色泡状物として得た。
【０２０１】
【化１２４】 （D）の化合物（175mg、0.37mmol）とシアン化ナトリウム（200mg、0.60mmol
）のジメチルスルホキシド（1mL）溶液をアルゴン下に50℃で3時間撹拌した。そ
の反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ろ過した。固体を水で洗浄し、乾燥
したところ、標題の化合物を灰白色固体として得た（140mg、91％）。
【０２０２】
【化１２５】 （E）の化合物（135mg、0.33mmol）とアジドトリメチルスズ（100mg、0.49mmo
l）のトルエン（2mL）溶液をアルゴン下で140℃に18時間加熱した。その反応混
合物を室温に冷却した。メタノール（5mL）を加えた後、その反応液を30分間撹
拌し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（1
：5のメタノール/ジクロロメタンで溶出）で精製したところ、標題の化合物を黄
褐色固体として得た（105mg、70％）。
【０２０３】 実施例２１
【化１２６】 実施例19(B)の化合物（1.164g、2.96mol）、エチルアミン塩酸塩（1.22g、15m
mol）および酢酸ナトリウム（1.23g、15mmol）の酢酸（10mL）溶液をアルゴン下
で52時間還流した。その反応混合物を室温に冷却し、重炭酸ナトリウム飽和水溶
液（100mL）にゆっくり加えた。その混合物をジクロロメタン（2×100mL）で抽
出し、合わせた有機層を洗浄し、乾燥（MgSO4）し、濃縮した。粗生成物をフラ
ッシュクロマトグラフィー（1：7のジクロロメタン/ヘキサン類で溶出）で精製
したところ、標題の化合物を白色泡状物として得た（556mg、47％）。
【０２０４】
【化１２７】 （A）の化合物（547mg、1.35mmol）、3-アミノフェニルボロン酸（327mg、2.4
mmol）および炭酸ナトリウム水溶液（3.0mL、2M、6mmol）のトルエン（5mL）お
よびエタノール（2mL）溶液に、室温で30分間、窒素を吹き込んだ。テトラキス(
トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（55mg、0.05mmol）を加え、その反応混
合物をアルゴン下に80℃で14時間撹拌した。その反応混合物を室温に冷却し、酢
酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）し
、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（11：9のジクロロメタ
ン/ヘキサン類で溶出）で精製したところ、標題の化合物を白色泡状物として得
た（379mg、68％）。
【０２０５】
【化１２８】 無水DMF（2mL）中の（B）の化合物（373mg、0.90mmol）と炭酸カリウム（200m
g、1.4mmol）のスラリーに、ブロモアセトニトリル（70μL、1.0mmol）を加えた
。その反応混合物を50℃で終夜撹拌し、室温に冷却し、水で希釈し、エーテル（
50mL×3）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄した後、乾燥
（MgSO4）し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（3：7のジ
クロロメタン/ヘキサン類で溶出）で精製したところ、標題の化合物を無色の泡
状物として得た（174mg、437％）。
【０２０６】
【化１２９】 （C）の化合物（120mg、0.38mmol）とアジドトリメチルスズ（100mg、0.5mmol
）のトルエン（2mL）溶液をアルゴン下で終夜還流した。その反応混合物を室温
に冷却し、メタノール（5mL）を加え、1時間撹拌し、濃縮したところ、粗製の標
題化合物を黄色油状物として得た（140mg）。不純物を含むこの生成物の一部（8
5mg）を分取用HPLC（C-18逆相、メタノール/0.1％TFA水溶液で溶出）で精製した
ところ、標題の化合物（47mg、34％）を融点109〜111℃の白色固体として得た。
【０２０７】 実施例２２
【化１３０】 実施例19(B)の化合物（3.26g、8.3mmol）とLawesson試薬（7g、17mmol）のト
ルエン（15mL）溶液をアルゴン下に24時間還流した。Lawesson試薬（2g、4.94mm
ol）を追加し、その溶液をさらに24時間還流した。その反応混合物を室温に冷却
し、エーテルで希釈した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液、水およびブラ
インで洗浄した後、乾燥（MgSO4）し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマ
トグラフィー（1：24のジクロロメタン/ヘキサン類で溶出）で精製したところ、
対応するフランを不純物（20％）として含む白色固体（2.65g）として標題の化
合物を得た。その混合物をヘキサン類から再結晶したところ、生成物を白色固体
として得た（850mg、純度93％、収率28％）。
【０２０８】
【化１３１】 （A）の化合物（633mg、1.69mmol）、3-アミノフェニルボロン酸（410mg、2.2
0mmol）および炭酸ナトリウム水溶液（3.7mL、2M、7.4mmol）のトルエン（6mL）
およびエタノール（2.5mL）溶液に、室温で30分間、窒素を吹き込んだ。テトラ
キス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（67mg、0.06mmol）を加え、その
混合物をアルゴン下に16時間還流した。その反応混合物を室温に冷却し、ブライ
ン（10mL）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄
し、乾燥（MgSO4）し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（3
：1のジクロロメタン/ヘキサン類で溶出）で精製したところ、標題の化合物を白
色泡状物として得た（680mg、100％）。
【０２０９】
【化１３２】 無水DMF（3mL）中の（B）の化合物（354mg、0.878mmol）と炭酸カリウム（250
mg、1.8mmol）のスラリーに、ブロモ酢酸tert-ブチル（130μL、0.88mmol）を加
えた。その反応混合物をアルゴン下に50℃で終夜撹拌し、室温に冷却し、水で希
釈し、エーテル（20mL×3）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで
洗浄した後、乾燥（MgSO4）し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラ
フィー（2：3のジクロロメタン/ヘキサン類で溶出）で精製したところ、標題の
化合物を無色の油状物として得た（118mg、26％）。
【０２１０】
【化１３３】 トリフルオロ酢酸（1mL）およびジクロロメタン（1mL）に溶解した（C）の化
合物（115mg、0.222mmol）をアルゴン下に室温で14時間撹拌した。その反応混合
物をエタノール（4mL）から2回エバポレートした。残渣を酢酸エチルに溶解し、
ヘキサンを加えたところ、油状の生成物を得た。溶媒をデカントし、生成物を60
℃で減圧乾燥したところ、標題の化合物を、純度が87％で7.8％の類似するフラ
ンを含有する白色泡状物（47mg、62％）として得た。
【０２１１】 実施例２３
【化１３４】
【化１３５】 実施例19（C）の化合物（1.0g、2.66mmol）、3-ホルミルフェニルボロン酸（5
20mg、3.5mmol）および炭酸ナトリウム水溶液（9.3mL、2M、18.6mmol）のトルエ
ン（7mL）およびエタノール（2.8mL）溶液に、室温で30分間、窒素を吹き込んだ
。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（100mg、0.09mmol）を加
え、その混合物をアルゴン下に80℃で14時間撹拌した。その反応混合物を室温に
冷却し、酢酸エチル（30mL×2）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで
洗浄し、乾燥（MgSO4）し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュク
ロマトグラフィー（1：3のジクロロメタン/ヘキサンで溶出）で精製したところ
、標題の化合物を白色泡状物として得た（525mg、49％）。
【０２１２】
【化１３６】 テトラヒドロフラン中の水素化リチウムアルミニウム（0.7mL、1M、0.7mmol）
を、（A）の化合物（494mg、1.23mmol）のテトラヒドロフラン（3mL）溶液に、
アルゴン下、室温でゆっくり加えた。その反応液を15分間撹拌し、硫酸水素カリ
ウム水溶液（5％）で注意深くクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾
燥（MgSO4）し、濃縮したところ、標題の化合物を白色泡状物として得た（471mg
、95％）。
【０２１３】
【化１３７】 （B）の化合物（465mg、1.15mmol）、トリフェニルホスフィン（303mg、1.16m
mol）およびイミダゾール（172mg、2.5mmol）のテトラヒドロフラン（5mL）溶液
に、アルゴン下で、ヨウ素（293mg、1.15mmol）のTHF（1mL）溶液を5分かけて加
えた。その反応混合物を10分間撹拌した後、酢酸エチルで希釈した。有機層を重
亜硫酸ナトリウム溶液（5％）で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、濃縮した。粗生成物
をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサンで溶出）で精製した
ところ、標題の化合物を無色の油状物として得た（304mg、51％）。
【０２１４】
【化１３８】 （C）の化合物（299mg、0.584mmol）とシアン化カリウム（300mg、4.6mmol）
のDMSO（3mL）溶液を50℃で13時間撹拌した。その反応混合物を室温に冷却し、
水で希釈し、ジエチルエーテル（20mL×3）で抽出した。有機層を乾燥（MgSO4）
し、濃縮したところ、標題の化合物を黄色油状物として得た（193mg、80％）。
【０２１５】
【化１３９】 （D）の化合物（190mg、0.46mmol）とアジドトリメチルスズ（140mg、0.68mmo
l）のトルエン（3mL）溶液をアルゴン下に18時間還流した。その反応混合物を室
温に冷却し、メタノール（5mL）を加え、その混合物を30分間撹拌した。溶媒を
留去した後、粗生成物を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶したところ、標題の化
合物を白色固体として得た（77mg、37％）。融点188〜190℃。
【０２１６】 実施例２４
【化１４０】 2-ブロモ-3-メチル安息香酸（2.15g、10mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（
211g、9.56mmol）およびベンゾイン（2.07ｇ、9.56mmol）のジクロロメタン（30
mL）溶液に、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（2
.09g、10.6mmol）を室温で加えた。得られた淡黄色溶液を48時間撹拌し、HCl（2
0mL、0.5N）で処理し、酢酸エチル（150mL×2）で抽出した。合わせた有機層をH
Cl（20mL、0.5N）、重炭酸ナトリウム飽和溶液（20mL）およびブライン（20mL）
で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシ
ュクロマトグラフィー（5：95の酢酸エチル/ヘキサンで溶出）で精製したところ
、ケトエステルを無色の油状物として得た（2.83g、67％）。
【０２１７】 氷酢酸（25mL）中の粗製ケトエステル（2.81g、6.9mmol）と酢酸アンモニウム
（2.63g、mmol）の混合物を110℃で4時間撹拌した。その反応混合物を濃縮して
体積を半分にし、0℃に冷却し、水で希釈した。その混合物を酢酸エチル（150mL
×2）で抽出した。合わせた有機層を水（30mL×3）、重炭酸ナトリウム飽和水溶
液（30mL×2）およびブライン（30mL）で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濃縮した
。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（5：95の酢酸エチ
ル/ヘキサンで溶出）で精製したところ、標題の化合物を白色固体として得た（2
.46g、91％）。融点83〜85℃。
【０２１８】
【化１４１】 （A）の化合物（500mg、1.28mmol）の無水テトラヒドロフラン（7mL）溶液に
、−78℃で、ヘキサン中のn-ブチルリチウム（600μL、2.5N、1.47mmol）を滴下
した。その反応混合物を15分間撹拌した後、無水テトラヒドロフラン（3.3mL）
中の臭化亜鉛（330mg、1.47mmol）を加えた。この薄緑色の溶液に、テトラヒド
ロフラン（1mL）中の1-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)-3-ヨードベンゼン（42
8mg、1.37mmol）を加え、次にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(
0)（74mg、0.06mmol）を加えた。その反応液を−78℃で30分間撹拌した後、室温
で20時間撹拌した。反応を塩化アンモニウム水溶液（5mL、25％）でクエンチし
、ジエチルエーテル（25mL×2）で抽出した。合わせた有機層を塩化アンモニウ
ム水溶液（5mL、25％）およびブライン（5mL）で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、
濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（2：98の
酢酸エチル/ヘキサンで溶出）で精製したところ、標題の化合物をシロップ状物
として得た（229mg、34.6％）。
【０２１９】
【化１４２】 （B）の化合物（229mg、0.44mmol）の無水テトラヒドロフラン（4mL）溶液に
、テトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウム（400μL、1M、0.4m
mol）を滴下した。その黄色溶液を室温で72時間撹拌し、塩化アンモニウム水溶
液（2mL、25％）でクエンチし、ジエチルエーテル（25mL×2）で抽出した。合わ
せた有機層を塩化アンモニウム飽和水溶液（2mL、25％）で洗浄し、無水MgSO4で
乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（
2：98から5：95への酢酸エチル/ヘキサンの段階的勾配で溶出）で精製したとこ
ろ、標題の化合物をシロップ状物として得た（163mg、92％）。
【０２２０】
【化１４３】 無水ジメチルホルムアミド（0.5mL）中の（C）の化合物（41mg、0.10mmol）と
炭酸カリウム（25mg、0.18mmol）のスラリーに、ブロモ酢酸エチル（15μL、0.1
4mmol）を加えた。その反応混合物を室温で20時間撹拌し、酢酸エチル（20mL）
で希釈した。有機層を水（1mL×3）およびブライン（1mL）で洗浄した後、無水M
gSO4で乾燥し、濃縮した。その粗製エステルを次の工程に直接使用した。
【０２２１】
【化１４４】 （D）の化合物（41mg、0.084mmol）および水酸化ナトリウム溶液（250μL、1N
、0.25mmol）のメタノール（1mL）および水（1mL）溶液を室温で1.5時間撹拌し
た。その反応混合物を濃縮し、水とHCl（200μL、1N）で希釈し、酢酸エチル（1
0mL×2）で抽出した。合わせた有機層を水（1mL×2）およびブライン（1mL）で
洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濃縮したところ、標題の化合物をベージュ色の泡
状物として得た（41mg、100％）。
【０２２２】 実施例２５
【化１４５】 実施例1(A)の化合物（1.25g、3.22mmol）とテトラキス(トリフェニルホスフィ
ン)パラジウム(0)（117mg、0.10mmol）のトルエン（7.5mL）溶液を10分間撹拌し
た。その溶液に3-アミノフェニルボロン酸（637mg、3.96mmol）を加えた後、炭
酸ナトリウム水溶液（3.3mL、2M、6.6mmol）を加えた。その反応混合物をアルゴ
ン下に80℃で20時間撹拌し、室温に冷却し、濃縮した。残渣を酢酸エチル（90mL
×2）と水（9mL）に分配した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水MgSO4で
乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（
1：9から1：4への酢酸エチル/ヘキサンの段階的勾配で溶出）で精製したところ
、標題の化合物を油状物として得た（1.445g、100％）。
【０２２３】
【化１４６】 無水ジメチルホルムアミド（15mL）中の（A）の化合物（1.445g、3.22mmol）
、ジイソプロピルエチルアミン（1.12mL、6.44mmol）およびブロモ酢酸ベンジル
（610μL、3.7mmol）の混合物を室温で17時間撹拌した。その反応混合物を酢酸
エチル（250mL）で希釈した。有機層を水（40mL×3）およびブライン（40mL）で
洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュ
クロマトグラフィー（1：9から1：4への酢酸エチル/ヘキサンの段階的勾配で溶
出）で精製したところ、標題の化合物を油状物として得た（1.57g、91％）。
【０２２４】
【化１４７】 無水ジメチルホルムアミド（1mL）中の（B）の化合物（100mg、0.19mmol）と
炭酸カリウム（26mg、0.19mmol）のスラリーに、ヨウ化メチル（17μL、0.28mmo
l）を加えた。その反応混合物を室温で16時間撹拌した。ヨウ化メチル（60μL、
0.99mmol）を追加し、反応液を24時間撹拌した。ヨウ化メチル（40μL、0.66mmo
l）を再び加え、反応液を20時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチル（25mL
）で希釈した。有機層を水（2mL×3）およびブライン（2mL）で洗浄した後、無
水MgSO4で乾燥し、濃縮した。その金色の油状物をシリカゲルでのフラッシュク
ロマトグラフィー（1：9の酢酸エチル/ヘキサンで溶出）で精製したところ、標
題の化合物を無色の油状物として得た（73mg、70％）。
【０２２５】
【化１４８】 酢酸エチル（3mL）に懸濁した（C）の化合物（73.5mg、0.13mmol）と20％水酸
化パラジウム-炭素（12.9mg）を水素雰囲気下（1気圧）で5時間撹拌した。触媒
（12mg）を追加し、その反応液を5時間撹拌した。反応混合物をセライト（Celit
e（登録商標））525のパッドを通してろ過した。固体を酢酸エチル（10mL×2）
で洗浄し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー
（1：4の酢酸エチル/ヘキサンから95：5のジクロロメタン/メタノールへの段階
的勾配で溶出）で精製したところ、標題の化合物を泡状物として得た（14mg、24
％）。
【０２２６】 実施例２６
【化１４９】
【化１５０】 （A）の化合物（700mg、1.79mmol）とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パ
ラジウム(0)（63mg、0.055mmol）のトルエン（4mL）溶液を10分間撹拌した。そ
の溶液に3-アミノフェニルボロン酸（344mg、2.15mmol）を加え、次に炭酸ナト
リウム水溶液（1.8mL、2M、3.6mmol）を加えた。その反応混合物をアルゴン下に
80℃で20時間撹拌し、室温に冷却し、濃縮した。残渣をジクロロメタン（50mL×
2）と水（5mL）に分配した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で
乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（
1：9の酢酸エチル/ヘキサンで溶出）で精製したところ、標題の化合物を白色泡
状物として得た（623mg、86％）。
【０２２７】
【化１５１】 無水ジメチルホルムアミド（3mL）中の（A）の化合物（300mg、0.72mmol）、
ジイソプロピルエチルアミン（0.25mL、1.44mmol）およびブロモ酢酸ベンジル（
130μL、0.79mmol）の混合物を室温で20時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エ
チル（100mL）で希釈した。有機層を水（10mL×2）およびブライン（10mL）で洗
浄し、無水MgSO4で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュク
ロマトグラフィー（5：95から1：9への酢酸エチル/ヘキサンの段階的勾配で溶出
）で精製したところ、標題の化合物を白色泡状物として得た（341mg、86％）。
【０２２８】
【化１５２】 酢酸エチル（10mL）に懸濁した（B）の化合物（311mg、0.56mmol）と20％水酸
化パラジウム-炭素（50mg）を水素雰囲気下（1気圧）で5時間撹拌した。その反
応混合物をセライト（Celite（登録商標））525のパッドを通してろ過した。固
体を酢酸エチル（10mL×3）で洗浄し、濃縮した。粗生成物を1：5のジクロロメ
タン/ペンタン（25mL）でトリチュレートしたところ、標題の化合物が灰白色沈
殿物として得られ、それをペンタンで洗浄し、乾燥した（222mg、86％）。融点1
75〜177℃。
【０２２９】 実施例２７
【化１５３】
【化１５４】 2-(3-ニトロ-p-トルイル)安息香酸（325mg、1.26mmol）、4-ジメチルアミノピ
リジン（41mg、0.34mmol）およびベンゾイン（404mg、1.90mol）のジクロロメタ
ン（6mL）溶液に、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸
塩（408mg、2.09mmol）を室温で加えた。得られた淡黄色溶液を16時間撹拌し、H
Cl（4mL、0.5N）で処理し、酢酸エチル（30mL×2）で抽出した。合わせた有機層
をHCl（4mL、0.5N）、重炭酸ナトリウム飽和溶液（4mL）およびブライン（4mL）
で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濃縮したところ、淡黄色の油状物を得た。
【０２３０】 氷酢酸（5mL）中の粗製ケトエステルと酢酸アンモニウム（500mg、6.49mmol）
の混合物を105℃で4時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（50mL
×2）で抽出した。合わせた有機層を水（12mL×3）、重炭酸ナトリウム飽和水溶
液（12mL×2）およびブライン（7mL）で洗浄し、無水NaSO4で乾燥し、濃縮した
。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（5：95の酢酸エチ
ル/ヘキサンで溶出）で精製したところ、標題の化合物を白色泡状物として得た
（265mg、48％）。融点108〜110℃。
【０２３１】
【化１５５】 酢酸エチル（10mL）に懸濁した（A）の化合物（265mg、0.61mmol）と20％水酸
化パラジウム-炭素（50mg）を水素雰囲気下（1気圧）で41時間撹拌した。その反
応混合物をセライト（Celite（登録商標））525のパッドを通してろ過した。固
体を酢酸エチル（10mL×3）で洗浄し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフ
ラッシュクロマトグラフィー（5：95から1：9への酢酸エチル/ヘキサンの段階的
勾配で溶出）で精製したところ、標題の化合物を白色泡状物として得た（259mg
、100％）。
【０２３２】
【化１５６】 無水ジメチルホルムアミド（3mL）中の（B）の化合物（255mg、0.63mmol）、
ジイソプロピルエチルアミン（0.22mL、1.26mmol）およびブロモ酢酸ベンジル（
120μL、0.72mmol）の混合物を室温で20時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エ
チル（250mL）で希釈した。有機層を水（8mL×3）およびブライン（8mL）で洗浄
し、無水MgSO4で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロ
マトグラフィー（1：9の酢酸エチル/ヘキサンで溶出）で精製したところ、標題
の化合物を白色泡状物として得た（226mg、65％）。
【０２３３】
【化１５７】 酢酸エチル（7.5mL）に懸濁した（C）の化合物（226mg、0.41mmol）と20％水
酸化パラジウム-炭素（37mg）を水素雰囲気下（1気圧）で5時間撹拌した。その
反応混合物をセライト（Celite（登録商標））525のパッドを通してろ過した。
固体を酢酸エチル（10mL×3）で洗浄し、濃縮した。粗生成物を1：4のジクロロ
メタン/ヘキサン（25mL）でトリチュレートしたところ、標題の化合物がクリー
ム色の沈殿物として得られ、それをヘキサンで洗浄し、乾燥した（188mg、100％
）。融点182〜184℃。
【０２３４】 実施例２８
【化１５８】 フェニルヒドラジン（11.6mL、0.118mol）とトリエチルアミン（16.0mL、0.11
5mol）のエーテル（400mL）溶液に、0℃で30分かけて、塩化2-ブロモベンゾイル
（15.2mL、0.118mol）を滴下した。その反応液を室温に温めた。生成した固体を
ろ過し、エーテルで3回洗浄した。固体をジクロロメタンに溶解し、水およびブ
ラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濃縮した。その粗生成物を酢酸エチルか
ら再結晶したところ、標題の化合物を得た（12.1g、35％）。
【０２３５】
【化１５９】 （A）の化合物（5g、17.2mmol）と五塩化リン（4.22g、19.3mmol）のエーテル
（100mL）溶液を19時間還流した。その反応混合物を室温に冷却し、フェノール
（7.38g、78.4mmol）のエーテル（10mL）溶液で処理した。10分後にメタノール
（7.3mL）を加え、その混合物を5分間撹拌し、濃縮した。残渣をシリカゲルでの
フラッシュクロマトグラフィー（10％EtOAc/ヘキサンで溶出）で精製したところ
、標題の化合物を淡褐色油状物として得た（2.07g、39％）。
【０２３６】
【化１６０】 無水エタノール（12.6mL）に溶解した酢酸エチルベンゾイル（1.26mL、6.55mm
ol）と21％ナトリウムエトキシド/エタノール（2.09mL、6.44mmol）に、（B）の
化合物（2.0g、6.46mmol）の無水エタノール（9.4mL）溶液を加えた。その反応
液を室温で4時間撹拌し、2N HCl（7.5mL）でクエンチし、濃縮した。残渣をエー
テルでトリチュレートした。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水MgSO4で
乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（5％E
tOAc/ヘキサンから10％EtOAc/ヘキサンへの段階的勾配で溶出）で精製したとこ
ろ、標題の化合物を濃厚な油状物として得た（1.1g、38％）。
【０２３７】
【化１６１】 （C）の化合物（1.145g、2.56mmol）、3-メトキシフェニルボロン酸（478mg、
3.15mmol）および炭酸ナトリウム水溶液（2.6mL、2M、5.2mmol）のトルエン（6m
L）およびエタノール（2.6mL）溶液に、室温で15分間、窒素を吹き込んだ。テト
ラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（93mg、0.08mmol）を加え、そ
の混合物をアルゴン下に80℃で20時間撹拌した。その反応混合物を室温に冷却し
、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し
、無水MgSO4で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマ
トグラフィー（5％酢酸エチル/ヘキサンから10％酢酸エチル/ヘキンへの段階的
勾配で溶出）で精製したところ、標題の化合物を得た（1.215g、100％）。
【０２３８】
【化１６２】 （D）の化合物（948mg、1.99mmol）の無水ジクロロメタン（10mL）溶液に、0
℃で、ジクロロメタン中の三臭化ホウ素（1M、4.1mL、4.1mmol）を加えた。その
反応液を0℃で3時間撹拌し、室温で終夜撹拌した。その混合物を水で希釈した後
、1N HClで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し
、無水MgSO4で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマ
トグラフィー（10％酢酸エチル/ヘキサンから50％酢酸エチル/ヘキサンへの段階
的勾配で溶出）で精製したところ、標題の化合物を得た（688mg、75％）。
【０２３９】
【化１６３】 無水エーテル（6mL）中の水素化リチウムアルミニウム（114mg、2.85mmol）の
スラリーに、0℃で、（E）の化合物（670mg、1.45mmol）の無水エーテル（3.6mL
）溶液を加えた。その反応液を0℃で3時間撹拌し、室温で4時間撹拌した。その
反応混合物に無水THF（10mL）を加え、それを4時間撹拌した。その反応液を0℃
に冷却し、10％HClでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物
をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルで
のフラッシュクロマトグラフィー（10％→20％→50％酢酸エチル/ヘキサンの段
階的勾配で溶出）で精製したところ、標題の化合物を得た（474mg、78％）。
【０２４０】
【化１６４】 無水ジメチルホルムアミド（5mL）中の（F）の化合物（472mg、1.13mmol）と
炭酸カリウム（180mg、1.3mmol）のスラリーに、ブロモ酢酸エチル（150μL、1.
3mmol）を加えた。その反応混合物を室温で48時間撹拌し、酢酸エチルと水で希
釈した。有機層を水およびブラインで洗浄した後、無水MgSO4で乾燥し、濃縮し
た。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（25％→33％酢酸
エチル/ヘキサンの段階的勾配で溶出）で精製したところ、標題の化合物を油状
物として得た（410mg、74％）。
【０２４１】
【化１６５】 水酸化ナトリウム水溶液（350μL、1N、3.5mmol）とメタノール（1.4mL）に溶
解した（G）の化合物（60mg、0.12mmol）を50℃に3時間加熱した。その反応混合
物を濃縮し、残渣を水で希釈した。1N HClでpHを1に調節した。その混合物を酢
酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し
、濃縮したところ、標題の化合物を泡状物として得た（63.8mg、100％）。
【０２４２】 実施例２９
【化１６６】 実施例28(B)で使用した方法と同様にして得た化合物
【化１６７】 （2g、6.46mmol）の無水ベンゼン（10mL）溶液を、アニリン（650μL、7.13mmol
）とトリエチルアミン（970μL、6.96mmol）の無水ベンゼン（10.8mL）溶液に50
℃で加えた。その反応液を50℃で3時間撹拌し、濃縮した。残渣を水と酢酸エチ
ルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濃縮した。粗
生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（5％酢酸エチル/ヘキサ
ンで溶出）で精製したところ、標題の化合物を得た（1.328g、57％）。
【０２４３】
【化１６８】 （A）の化合物（200mg、0.55mmol）とトリホスゲン（248mg、0.82mmol）のピ
リジン（600μL）の溶液を密封管中で160℃に1分間加熱した。その反応液を室温
に冷却し、水と酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4
で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー
（25％酢酸エチル/ヘキサンで溶出）で精製したところ、標題の化合物を得た（2
03mg、94％）。
【０２４４】
【化１６９】 実施例28(D）と同じ実験手順に従って（B）の化合物と3-アミノフェニルボロ
ン酸のカップリングを行なうことにより、標題の化合物を得た（収率99％）。
【０２４５】
【化１７０】 実施例28(G)と同じ実験手順に従って（C）の化合物をブロモ酢酸エチルでアル
キル化することにより、標題の化合物を得た（収率34％）。
【０２４６】
【化１７１】 実施例28(H)と同じ実験手順に従って（D）の化合物の加水分解を行なうことに
より、標題の化合物を得た（収率90％）。
【０２４７】 実施例３０
【化１７２】
【化１７３】 実施例28(D)と同じ実験手順に従って実施例29(B)の化合物と3-メトキシフェニ
ルボロン酸との鈴木カップリングを行なうことにより、標題の化合物を得た（収
率87％）。
【０２４８】
【化１７４】 実施例28(E)と同じ実験手順に従って（A）の化合物を三臭化ホウ素で処理した
ところ、標題の化合物を得た（収率73％）。
【０２４９】
【化１７５】 実施例28(G)と同じ実験手順に従って（B）の化合物をブロモ酢酸エチルでアル
キル化することにより、標題の化合物を得た（収率96％）。
【０２５０】
【化１７６】 実施例28(H)と同じ実験手順に従って（C）の化合物の加水分解を行なうことに
より、標題の化合物を白色固体として得た（収率98％）。
【０２５１】 実施例３１
【化１７７】 実施例1(A)の化合物を、実施例1(B)に記載した鈴木カップリング法で2-ホルミ
ルフェニルボロン酸とカップリングしたところ、標題の化合物を84％の収率で得
た。
【０２５２】
【化１７８】 撹拌した水素化ナトリウム（33mg、1.37mmol）/THF（2mL）懸濁液にホスホノ
酢酸トリエチル（0.27mL、1.37mmol）を滴下した。その混合物を1時間撹拌した
後、THF（2mL）中の（B）の化合物（500mg、1.24mmol）を滴下した。得られた黄
色溶液を室温で終夜撹拌した。水素化ナトリウム（20mg、0.83mmol）を追加し、
その反応液を1時間撹拌した。反応液を水（50mL）とエーテル（30mL）で希釈し
た。水層をエーテルで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4 で乾燥し、濃縮したところ、標題の化合物が得られ（528mg、90％）、それを精
製することなく次の工程に使用した。
【０２５３】
【化１７９】 THF（1mL）中の（B）の化合物（100mg、0.212mmol）の混合物を1N NaOH溶液（
0.424mL、0.424mmol）で処理した。終夜還流した後、その混合物を濃縮し、酢酸
エチル/水で希釈した。反応混合物を1N HClでpH1に酸性化した。得られた淡黄色
沈殿物をろ過し、ヘキサンと水で洗浄した。その固体をシリカゲルでのフラッシ
ュクロマトグラフィー（1：1のヘキサン：酢酸エチルで溶出）で精製したところ
、標題の化合物を得た（42mg、45％）。
【０２５４】 実施例３２
【化１８０】 メタノールに懸濁した実施例31(B)の化合物（100mg、0.212mmol）と20％パラ
ジウム-炭素（20mg）を水素（1気圧）下に終夜撹拌した。その反応混合物をセラ
イト545のパッドを通してろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルでのフラ
ッシュクロマトグラフィー（5％→10％EtOAc/ヘキサンの段階的勾配で溶出）で
精製したところ、標題の化合物を得た（92mg、92％）。
【０２５５】
【化１８１】 THF（0.5mL）中の（A）の化合物（90mg、0.190mmol）の混合物を1N NaOH溶液
（0.380mL、0.380mmol）で処理した。室温で終夜撹拌した後、その混合物を濃縮
し、水で希釈した。その反応混合物を1N HClでpH1に酸性化した。黄褐色の沈殿
物をろ過し、ヘキサンと水で洗浄した。その固体を乾燥して、標題の化合物を得
た（60mg、71％）。
【０２５６】 実施例３３
【化１８２】 実施例31(A）の化合物（200mg、0.49mmol）のTHF（1.5mL）および水（0.5mL）
溶液に、0℃で、スルファミン酸（48mg、0.49mmol）と亜塩素酸ナトリウム（45m
g、0.49mmol）を加えた。その反応液を1.5時間撹拌し、エーテルで希釈した。有
機層を水およびブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濃縮した。粗製物を分
取用逆相HPLCで精製したところ、標題の化合物を得た（65mg、31％）。
【０２５７】 実施例３４
【化１８３】 3-ブロモフェノール（20g、116mmol）、K2CO3（31.95g、231.2mmol）およびDM
F（120mL）の混合物をブロモ酢酸tert-ブチル（20mL、231mmol）で処理し、その
混合物を16時間撹拌した。その反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。
有機画分を水およびブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）し、濃縮した。残渣をシ
リカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（5％酢酸エチル/ヘキサンで溶出）
で精製したところ、標題の化合物を無色の油状物として得た（30g、100％）。
【０２５８】
【化１８４】 （A）の化合物を実施例5(C)に記載の鈴木カップリング法で2-ホルミルフェニ
ルボロン酸とカップリングしたところ、標題の化合物を69％の収率で得た。
【０２５９】
【化１８５】 氷酢酸（120mL）中のベンジル（5.5g、26.4mmol）と酢酸アンモニウム（12.94
g、168mmol）の混合物を（B）の化合物（7.5g、24.0mmol）で処理し、120℃で15
時間撹拌した。その反応混合物を冷却し、水（300mL）に注ぎ入れ、沈殿物をろ
過した。その固体をヘキサンで洗浄し、乾燥したところ、標題の化合物を灰白色
固体として得た（12g、100％）。
【０２６０】 実施例３５
【化１８６】 エタノール（300mL）と硫酸（3mL）に溶解した実施例34の化合物（11.5g、22.
8mmol）を室温で終夜撹拌した。その反応液を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、炭
酸ナトリウム水溶液で中和した。有機層を水、炭酸ナトリウム水溶液およびブラ
インで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濃縮した。その粗製物をヘキサンとエーテ
ルでトリチュレートしたところ、標題の化合物を淡黄色固体として得た（9.13g
、84％）。
【０２６１】
【化１８７】 （A）の化合物（0.100g、0.210mmol）、K2CO3（0.058g、0.421mmol）およびDM
F（1mL）の混合物を臭化アリル（20μL、0.231mmol）で処理し、その混合物を16
時間撹拌した。臭化アリル（20μL、0.023mmol）を追加した。その混合物を2時
間撹拌した。その混合物を等量の酢酸エチルと水で希釈した。有機画分を水およ
びブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）し、濃縮した。残渣を10％→20％酢酸エチ
ル/ヘキサンの段階的勾配によるフラッシュクロマトグラフィーで精製したとこ
ろ、標題の化合物を無色の油状物として得た（0.095g、88％）。
【０２６２】
【化１８８】 メタノール（0.5mL）とTHF(0.5mL）中の（B）の化合物（0.095g、0.184mmol）
の混合物を1N NaOH溶液（0.276mL、0.276mmol）で処理した。室温で終夜撹拌し
た後、その混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈した。その反応混合物を1N HClで
pH1に酸性化した。層を平衡させ、分離した。有機画分をブラインで洗浄し、MgS
O4で乾燥し、濃縮した。その粗製物を酢酸エチル/ヘキサン/ジクロロメタンから
再結晶したところ、標題の化合物を白色固体として得た（0.032g、36％）。
【０２６３】 実施例３６
【化１８９】 THF 35mL中の実施例5(A)の化合物（3.75g、10.0mmol）と水素化ナトリウム（0
.24g、10.0mmol）との混合物を室温で15分間撹拌した。その陰イオンをヨウ化メ
チル（1.42g、10.0mmol）でゆっくり処理し、終夜撹拌した。その混合物を等量
の水と酢酸エチルで希釈した。層を平衡させた。有機画分を水（20mL×2）およ
びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下に濃縮したところ、白色固体を得
た。その固体を熱メタノールから再結晶したところ、2gの生成物を得た。母液を
濃縮し、メタノールと痕跡量の水から再結晶したところ、さらに1gの物質を得た
。その白色固体を合わせて標題の化合物（3g、77％）を得た。
【０２６４】
【化１９０】 DMF 40mL中の3-ブロモフェノール（5g、29.0mmol）、炭酸カリウム（4.0g、29
.0mmol）および臭化ベンジル（4.87g、28.5mmol）の混合物を室温で18時間撹拌
した。その混合物を水で希釈し、KOH（ペレット）でpHを12に調節したところ、
白色の固体が生成した。その固体を水でトリチュレートし、ろ過し、水で洗浄し
たところ、標題の化合物を得た（7.20g、96％）。
【０２６５】
【化１９１】 −78℃のTHF 24mL中の（B）の化合物の混合物をn-ブチルリチウム（5.8mL、14
.6mmol）で処理した。−78℃で1時間の後、その陰イオンをホウ酸トリイソプロ
ピル（2.28g、12.18mmol）でゆっくり処理し、その混合物を室温に温めた。その
混合物を3％酢酸/水溶液（60mL）で希釈した。その混合物を40分間撹拌し、生成
した固体を集めた。その固体を少量の5％酢酸エチル/ヘキサンでトリチュレート
したところ、標題の化合物を白色粉末として得た（0.5g、18％）。
【０２６６】
【化１９２】 実施例8(A)のような一般的実験手順に従って、（A）の化合物と（C）の化合物
の間で鈴木カップリングを行なうことにより、標題の化合物を得た（収率60％）
。
【０２６７】
【化１９３】 エタノール（7mL）中の（D）の化合物（0.50g、1.0mmol）の混合物を脱気し、
100mgの10％Pd-炭素で処理した。その混合物を水素ガス（バルーン圧）の雰囲気
下に置き、終夜撹拌した。その混合物をろ過し、その無色の溶液を100mgのPearl
man触媒と混合し、水素雰囲気下に4時間置いた。その反応液をろ過し、ろ液を濃
縮して油状物とした。その油状物をさらに精製することなく使用した。
【０２６８】
【化１９４】 ジメチルホルムアミド（3mL）中の（E）の粗製化合物（1mmol）、K2CO3（0.13
8g、1.0mmol）およびブロモ酢酸エチル（0.14g、0.8mmol）の混合物を室温で終
夜撹拌した。その内容物を等量の水と酢酸エチルで希釈した。有機画分を乾燥（
MgSO4）し、濃縮したところ、濃厚な油状物を得た。その油状物を15％酢酸エチ
ル/ヘキサンを使ったフラッシュクロマトグラフィーによってシリカゲルで精製
したところ、0.28gの粗製物を得た。その物質を、7％酢酸エチル/ジクロロメタ
ンを使って再びシリカでのクロマトグラフィーにかけたところ、標題の化合物を
得た（0.18g、36％）。
【０２６９】
【化１９５】 （F）の化合物（0.18g、0.36mmol）をエタノール（2mL）に溶解し、1N NaOH（
2mL、2mmol）で処理した。室温で18時間後に、その混合物をクエン酸でpHが3に
なるまで酸性化した。その混合物を等量の酢酸エチルと水で希釈した。層を平衡
させ、有機画分を乾燥（Na2SO4）し、濃縮したところ、標題の化合物を得た（0.
17g、100％）。
【０２７０】 実施例３７
【化１９６】 DMF 5mL中の実施例5(A)の化合物（0.75g、2mmol）の混合物をK2CO3（0.28g、2
mmol）およびヨウ化n-プロピル（0.3mL、3mmol）で処理した。その混合物を18時
間撹拌し、水に注ぎ入れた。水画分を濃厚な残渣から傾瀉した。その残渣をEtOH
/水でトリチュレートし、残留物を減圧乾燥したところ、標題の化合物を白色泡
状物として得た（380mg、50％）。
【０２７１】
【化１９７】 （A）の化合物（350mg、0.84mmol）、3-アミノフェニルボロン酸（172mg、1.2
6mmol）および炭酸ナトリウム水溶液（840μL、2M、1.68mmol）のトルエン（1.3
mL）およびエタノール（700μL）溶液に、室温で15分間、窒素を吹き込んだ。テ
トラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（50mg、0.04mmol）を加え、
その混合物をアルゴン下に80℃で36時間撹拌した。その反応混合物を室温に冷却
し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水MgSO 4 で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ
ー（35：65の酢酸エチル/ヘキサンで溶出）で精製したところ、標題の化合物を
を得た（310mg、88％）。
【０２７２】
【化１９８】 無水ジメチルホルムアミド（3mL）中の（B）の化合物（680mg、1.57mmol）と
炭酸カリウム（420mg、3mmol）のスラリーに、ブロモ酢酸エチル（250mg、1.50m
mol）を加えた。その反応混合物を室温で18時間撹拌した。その反応液をジエチ
ルエーテルと重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層を水およびブラインで
洗浄した後、無水MgSO4で乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグ
ラフィー（3：7の酢酸エチル/ヘキサンで溶出）で精製したところ、標題の化合
物を得た（450mg、55％）。
【０２７３】
【化１９９】 メタノール（3mL）中の（C）の化合物（0.35g、0.67mmol）を1M NaOH溶液（2m
L、2mmol）で処理した。室温で3時間撹拌した後、その混合物をエーテルで希釈
し、水性画分がpH3を保つようになるまでクエン酸を加えた。層を平衡させ、分
離した。有機画分をMgSO4で乾燥し、濃縮したところ、標題の化合物を得た（0.3
3g、100％）。
【０２７４】 実施例３８
【化２００】 実施例5(A)の化合物と3-アミノフェニルボロン酸を使用し、実施例37(B)に記
載したものと同じ実験手順に従って、標題の化合物を得た（収率50％）。
【０２７５】
【化２０１】 上記（B）の化合物を使用し、実施例37(C)に記載の実験手順に従って、標題の
化合物を得た（収率55％）。
【０２７６】
【化２０２】 上記（B）の化合物を使用し、実施例37(D)に記載の実験手順に従って、標題の
化合物を得た（収率75％）。
【０２７７】 実施例３９
【化２０３】 実施例37(B)に記載の実験手順に従って、実施例36(A)の化合物と3-アミノフェ
ニルボロン酸の間で鈴木カップリングを行なうことにより、標題の化合物を得た
（収率76％）。
【０２７８】
【化２０４】 上記（B）の化合物を使用し、実施例37(C)に記載の実験手順に従って、標題の
化合物を得た（収率75％）。
【０２７９】
【化２０５】 上記（B）の化合物を使用し、実施例37(D)に記載の実験手順に従って、標題の
化合物を得た（収率60％）。
【０２８０】 実施例４０
【化２０６】 氷浴に入れた3：1のTHF：水溶液10mL中の実施例34(B)の化合物（1.20g、3.84m
mol）の混合物を、スルファミン酸（1.31g、13.6mmol）と塩化ナトリウム（1.22
g、13.6mmol）で逐次処理した。15分後にその混合物を1時間にわたって室温に温
め、等量の水とエーテルで希釈した。層を平衡させ、有機画分をブラインで洗浄
し、乾燥（MgSO4）し、濃縮したところ、標題の化合物を得た（1.20g、95％）。
【０２８１】
【化２０７】 DMF 4mL中の（A）の化合物（0.53g、1.61mmol）、炭酸カリウム（0.23g、1.70
mmol）およびα-ブロモアセトフェノン（0.29g、1.70mmol）の混合物を室温で終
夜撹拌した。その混合物を等量の水とエーテルで希釈した。層を平衡させた。有
機画分を水（20mL×2）およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮
した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（15：85の酢酸
エチル/ヘキサンで溶出）で精製したところ、標題の化合物を得た（590mg、82％
）。
【０２８２】
【化２０８】 酢酸4mL中の（B）の化合物（0.59g、1.33mmmol）と塩化アンモニウム（0.60g
、7.8mmol）との混合物を48時間加熱還流した。その混合物を等量の水と酢酸エ
チルで希釈した。有機画分を水で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、濃縮した。残渣を
シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（3：97：0.1のTHF：ジクロロメ
タン：酢酸で溶出）で精製したところ、標題の化合物を得た（70mg、14％）。
【０２８３】 実施例４１
【化２０９】 実施例40(A)の化合物（0.32g、1mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（0.04g、
0.3mmol）、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（0.
23g、1.20mmol）および2-ピリドイン（pyridoin）（0.21g、1.0mmol）のジクロ
ロメタン（3mL）溶液を室温で4時間撹拌した。その反応混合物を水およびブライ
ンで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッ
シュクロマトグラフィー（3：7の酢酸エチル/ヘキサンで溶出）で精製したとこ
ろ、標題の化合物を得た（0.096g、20％）。
【０２８４】
【化２１０】 酢酸2mL中の（A）の化合物（0.096g、0.18mmol）と塩化アンモニウム（0.096g
、1.2mmol）との混合物を4時間加熱還流した。その混合物を減圧下にストリッピ
ングして、油状物とした。その油状物を逆相カラムクロマトグラフィーで精製し
た。純粋な画分を合わせて濃縮したところ、標題の化合物（10mg、13％）を得た
。
【０２８５】 実施例４２
【化２１１】 2-ヨード-4-クロロ安息香酸（3.5g、12.4mmol）、4-ジメチルアミノピリジン
（1.65g、13.5mmol）、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド
塩酸塩（2.6g、13.5mmol）およびベンゾイン（2.63g、12.4mmol）のジクロロメ
タン（20mL）溶液を室温で4時間撹拌した。その反応混合物をHCl（1N）、NaOH（
0.1N）およびブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濃縮したところ、粗製ケ
トエステルを得た（5.9g、99％）。
【０２８６】 氷酢酸（45mL）中のケトエステル（5.9g、12mmol）と塩化アンモニウム（5.50
g、71mmol）の混合物を還流下に4時間撹拌した。その反応混合物を冷却し、氷に
注いだ。タール様の固体を熱エタノール（25mL）で温浸した。得られたベージュ
色の固体を集めたところ、標題の化合物（4.5g、88％）が得られた。
【０２８７】
【化２１２】 上記（A）の化合物を使用し、実施例37(B)に記載の実験手順に従って、標題の
化合物を得た（収率92％）。
【０２８８】
【化２１３】 上記（B）の化合物を使用し、実施例37(C)に記載の実験手順に従って、標題の
化合物を得た（収率80％）。
【０２８９】
【化２１４】 （C）の化合物（0.48g、0.94mmol）をエタノール（8mL）に希釈し、NaOH（0.4
0g、10mmol）と水3mLで処理した。室温で18時間後にその混合物をクエン酸でpH3
に酸性化した。その混合物を等量の酢酸エチルと水で希釈した。層を平衡させ、
有機画分を乾燥（Na2SO4）し、濃縮した。残渣を分取用逆相カラムクロマトグラ
フィーで精製した。単離された物質を、痕跡量の酢酸を含む4％エタノール/ジク
ロロメタンから10％エタノール/ジクロロメタンへの勾配溶出を使ったシリカゲ
ルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーでさらに精製したところ、標題の化
合物（90mg、20％）を得た。
【０２９０】 実施例４３
【化２１５】 シクロヘキサンカルボキシアルデヒド（2.800g、25mmol）とトリメチルシリル
シアニド（2.475g、25mmol）の混合物をヨウ化亜鉛（2mg、0.006mmol）で処理し
た。その混合物を室温で3時間撹拌した。標題の化合物はさらに精製することな
く使用した。収率100％。
【０２９１】
【化２１６】 室温のTHF（20mL）中の（A）の化合物（2.00g、9.45mmol）の混合物を、塩化
フェニルマグネシウム（TFH中3M、6.6mL、20mmol）で処理した。その混合物を室
温で1時間撹拌した後、4時間加熱還流した。その反応混合物を冷却し、過剰の1N
HCl溶液と共に18時間撹拌した。その混合物をエーテルと水に分配した。有機物
をMgSO4で乾燥し、濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグ
ラフィー（1：9から3：7への酢酸エチル/ヘキサンの段階的勾配で溶出）で精製
したところ、標題の化合物を得た（750mg、34％）。
【０２９２】
【化２１７】 実施例40(A)の化合物（330mg、1.0mmol）、4-ジメチルアミノピリジン（40mg
、0.3mmol）、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩（
230mg、1.2mmol）および（B）の化合物（220mg、1.0mmol）のジクロロメタン（2
mL）溶液を室温で4時間撹拌した。その反応混合物を水（50mL×2）およびブライ
ン（50mL）で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（5：95から10：90への酢酸エチル/ヘキサン
の段階的勾配で溶出）で精製したところ、標題の化合物を得た（400mg、75％）
。
【０２９３】
【化２１８】 氷酢酸（4mL）中の（C）の化合物（400mg、0.75mmol）と酢酸アンモニウム（5
80mg、3.1mmol）の混合物を還流下に18時間撹拌した。その反応混合物を冷却し
、濃縮した。その粗製油状物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（3：97：0.5のメタノール/ジクロロメタン/酢酸で溶出）で精製したところ
、標題の化合物を得た（270mg、78％）。
【０２９４】 実施例４４
【化２１９】 室温のTHF（10mL）中の実施例43(A)の化合物（2.11g、10mmol）の混合物を塩
化シクロヘキシルマグネシウム（エーテル中2M、8mL、16mmol）で処理した。そ
の混合物を室温で1時間撹拌した後、3時間加熱還流した。その混合物をエーテル
と水に分配した。有機物をMgSO4で乾燥し、濃縮し、残渣をシリカゲルでのフラ
ッシュカラムクロマトグラフィー（1：9から4：6への酢酸エチル/ヘキサンの段
階的勾配で溶出）で精製したところ、標題の化合物を泡状物として得た（750mg
、33％）。
【０２９５】
【化２２０】 実施例43(C)に記載した方法を使って（A）の化合物を実施例40(A)の化合物と
カップリングしたところ、標題の化合物を18％の収率で得た。
【０２９６】
【化２２１】 氷酢酸（4mL）中の（B）の化合物（240mg、0.45mmol）と塩化アンモニウム（2
40mg、3.1mmol）との混合物を還流下に24時間撹拌した。その反応混合物を冷却
し、水に注ぎ入れ、ろ過した。その粗製ベージュ色固体を水でトリチュレートし
たところ、標題の化合物（180mg、87％）を得た。
【０２９７】 実施例４５
【化２２２】 室温のDMF 5mL中の実施例5(A)の化合物（0.75g、2mmol）の混合物をK2CO3（0.
28g、2mmol）と酢酸ブロモエチル（1mL、6mmol）で処理した。その混合物を密封
管中で100℃に加熱し、72時間撹拌した。その混合物を室温に冷却し、水に注ぎ
入れた。有機物を酢酸エチルで抽出し、NaSO4で乾燥し、濃縮した。15：85の酢
酸エチル/ヘキサンを使ったフラッシュカラムクロマトグラフィーで残渣を精製
したところ、標題の化合物を得た（0.40g、46％）。
【０２９８】
【化２２３】 （A）の化合物（300mg、0.69mmol）、3-アミノフェニルボロン酸（158mg、1.0
0mmol）および炭酸ナトリウム水溶液（1mL、2M、2mmol）のトルエン（2mL）およ
びエタノール（1mL）溶液に、室温で15分間、窒素を吹き込んだ。テトラキス(ト
リフェニルホスフィン)パラジウム(0)（550mg、0.04mmol）を加え、その混合物
をアルゴン下に80℃で36時間撹拌した。その反応混合物を室温に冷却し、酢酸エ
チルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し
、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（4：6の
酢酸エチル/ヘキサンで溶出）で精製したところ、標題の化合物を得た（150mg、
46％）。
【０２９９】
【化２２４】 無水ジメチルホルムアミド（3mL）中の（B）の化合物（120mg、0.28mmol）お
よび炭酸カリウム（40mg、0.28mmol）のスラリーにブロモ酢酸エチル（50mg、0.
28mmol）を加えた。その反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応液をジエチル
エーテルと重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機相を水およびブラインで洗
浄した後、無水MgSO4で乾燥し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラ
フィー（3：7の酢酸エチル/ヘキサンで溶出）で精製したところ、標題の化合物
を得た（95mg、60％）。
【０３００】
【化２２５】 メタノール（3mL）中の（C）の化合物（90mg、0.16mmol）の混合物を1M NaOH
溶液（1mL、1mmol）で処理した。還流下に3時間撹拌した後、その混合物を冷却
し、エーテルで希釈した。水性画分がpH3を保つようになるまでクエン酸を加え
た。層を平衡させ、分離した。有機画分をMgSO4で乾燥し、濃縮したところ、標
題の化合物を得た（80mg、100％）。
【０３０１】 実施例４６
【化２２６】 酢酸4mL中の実施例40(B)の化合物（0.59g、1.33mmol）と塩化アンモニウム（0
.60g、7.8mmol）との混合物を48時間加熱還流した。その混合物を等量の水およ
び酢酸エチルで希釈した。有機画分を水で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、濃縮した
。3：97：0.1のTHF：ジクロロメタン：酢酸を用いたフラッシュカラムクロマト
グラフィーにより、残渣をシリカゲルで精製したところ、標題の化合物15mg（3
％）を得た。
【０３０２】 実施例４７
【化２２７】 DMF（5mL）中の実施例5(A)の化合物（0.75g、2mmol）の混合物をK2CO3（420mg
、4mmol）とヨウ化イソブチル（740mg、4mmol）で処理した。その混合物を密封
管中、60℃で18時間加熱した。その反応管を冷却し、内容物を等量の水とエーテ
ルで希釈した。有機画分を無水MgSO4で乾燥し、濃縮して濃厚な油状物とした。
粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（2：98から7：93への
酢酸エチル/ヘキサンの段階的勾配）で精製したところ、標題の化合物を得た（2
50mg、30％）。
【０３０３】
【化２２８】 上記（A）の化合物を使用し、実施例37(B)に記載の実験手順に従って、標題の
化合物を得た（収率62％）。
【０３０４】
【化２２９】 上記（B）の化合物を使用し、実施例37(C)に記載の実験手順に従って、標題の
化合物を得た（収率72％）。
【０３０５】
【化２３０】 上記（C）の化合物を使用し、実施例37(D)に記載の実験手順に従って、標題の
化合物を得た（収率61％）。
【０３０６】 実施例４８
【化２３１】
【化２３２】 室温の実施例6(A)の化合物（0.49g、1.18mmol）のDMF（2mL）溶液をK2CO3（0.
28g、2mmol）とブロモアセトニトリル（0.14g、1.20mmol）で処理した。その混
合物を室温で終夜撹拌した後、60℃に4時間加熱した。その反応混合物を室温に
冷却し、水に注ぎ入れた。固体を集め、終夜乾燥したところ、標題の化合物を得
た（0.45g、85％）。
【０３０７】
【化２３３】 （A）の化合物（0.40g、0.88mmol）のキシレン（2mL）溶液をアジドトリメチ
ルスズ（0.23g、1.14mmol）で処理し、その混合物をN2下に135℃で18時間加熱し
た。その反応をメタノールでクエンチし、その混合物を濃縮して油状物とした。
その油状物を、15/85の酢酸エチル/ヘキサンの後、5/95のメタノール/ジクロロ
メタンを用いる段階的勾配によるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラ
フィーで精製したところ、標題の化合物0.30gを白色泡状物として得た（68％）
。
【０３０８】 実施例４９
【化２３４】 トルエン（5mL）中の実施例34(B)の化合物（0.20g、0.64mmol）、p-トルエン
スルホン酸ピリジニウム（40mg）およびmeso-1,2-ジヒドロキシ-1,2-ジフェニル
エタン（0.14g、0.64mmol）の混合物を80℃に36時間加熱した後、3時間還流させ
た。その混合物を室温に冷却し、水と酢酸エチルで希釈した。有機物を乾燥（Mg
SO4）し、さらに特徴づけることなく次の工程を行なった。
【０３０９】 メタノール（4mL）中の上記粗製エステル（約0.64mmol）を1M NaOH（1mL、1mm
ol）で処理し、終夜撹拌した。その混合物を濃縮し、水から80％メタノール/水
への20％間隔の段階的勾配（70mLずつ）を使ったSP207ゲルでのクロマトグラフ
ィーによって残渣を精製した。純粋な画分を合わせ、凍結乾燥したところ、標題
の化合物を白色の凍結乾燥物として得た（130mg、45％）。
【０３１０】 実施例５０
【化２３５】 トルエン（5mL）中の実施例34(B)の化合物（0.20g、0.64mmol）、p-トルエン
スルホン酸ピリジニウム（40mg）および(R,R)-1,2-ジヒドロキシ-1,2-ジフェニ
ルエタン（0.14g、0.64mmol）の混合物を80℃に36時間加熱した後、3時間還流さ
せた。その混合物を室温に冷却し、水と酢酸エチルで希釈した。有機物を乾燥（
MgSO4）し、さらに特徴づけることなく次の工程を行なった。
【０３１１】 メタノール（4mL）中の上記粗製エステル（約0.64mmol）を1M NaOH（1mL、1mm
ol）で処理し、終夜撹拌した。その混合物を濃縮し、水から80％メタノール/水
への20％間隔の段階的勾配（70mLずつ）を使ったSP207ゲルでのクロマトグラフ
ィーによって残渣を精製した。純粋な画分を合わせ、凍結乾燥したところ、標題
の化合物を白色の凍結乾燥物として得た（200mg、65％）。
【０３１２】 実施例５１
【化２３６】 アルキル化剤としてブロモ酢酸tert-ブチルを使用し、実施例37(A)に記載の実
験手順に従って、標題の化合物を得た（収率92％）。
【０３１３】
【化２３７】 上記（A）の化合物を使用し、実施例37(B)に記載の実験手順に従って、標題の
化合物を得た（収率76％）。
【０３１４】
【化２３８】 上記（B）の化合物を使用し、ブロモ酢酸tert-ブチルを使って、実施例37(C)
に記載の実験手順に従うことにより、標題の化合物を得た（収率76％）。
【０３１５】
【化２３９】 トリフルオロ酢酸/ジクロロメタンの1：1混合物（4mL）中の（C）の化合物（0
.16g、0.26mmol）を室温で終夜撹拌した。その混合物を濃縮し、1N NaOH溶液で
残渣をpH13に調節した。その溶液を、水から60％メタノール/水への20％間隔の
段階的勾配（80mLずつ）を使ったSP207ゲルでのクロマトグラフィーによって精
製した。純粋な画分を合わせ、合わせた画分のpHを0.1N NaOHでpH6.5に調節し、
凍結乾燥したところ、標題の化合物83mgを白色の凍結乾燥物として得た（62％）
。
【０３１６】 実施例５２
【化２４０】 実施例8(B)の化合物（0.25g、0.6mmol）、K2CO3（0.12g、0.9mmol）およびDMF
（3mL）の混合物をブロモアセトニトリル（0.11g、0.9mmol）で処理し、その混
合物を72時間撹拌した。反応は完了していないことがTLCでわかったので、ブロ
モアセトニトリル（0.11g、0.9mmol）とK2CO3（0.12g、0.9mmol）を追加した。
その混合物を18時間撹拌した。その混合物を等量の酢酸エチルと水で希釈した。
有機画分を水で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、濃縮した。20％酢酸エチル/ヘキサン
を使ったフラッシュクロマトグラフィーによって残渣を精製したところ、標題の
化合物0.22g（80％）を得た。
【０３１７】
【化２４１】 キシレン類（2mL）中の（A）の化合物（0.20g、0.44mmol）の混合物をアジド
トリメチルスズ（0.11g、0.53mmol）で処理し、135℃（浴温）に18時間加温した
。その混合物を濃縮しメタノールと共に45分間撹拌した。そのメタノール溶液を
濃縮し、ジクロロメタン（80mL）、1％メタノール/ジクロロメタン（200mL）お
よび2％メタノール/ジクロロメタン（200mL）を使った段階的勾配溶出によるフ
ラッシュカラムクロマトグラフィーで残渣を精製したところ、標題の化合物36mg
（16％）を得た。
【０３１８】 実施例５３
【化２４２】 1,3-ジフェニル-1,3-プロパンジオン（4.50g、20mmol）のジクロロメタン（15
0mL）溶液をトリエチルアミン（2.07g、20mmol）と混合し、−5℃（内部温度）
に冷却した。次にその混合物を4-アセトアミドベンゼンスルホニルアジド（4.80
g、21mmol）で処理した。その反応液を−4℃に4時間保った後、終夜室温に温め
た。その混合物を水で希釈し、有機画分を1N NaOH溶液（125mL×4）および水（5
0mL×2）で洗浄し、乾燥（Na2SO4）し、濃縮して油状物とした。その油状物を少
量（15mL）のメタノールと3滴の水で希釈した。得られた個体を集めて乾燥した
ところ、標題の化合物1.50g（30％）を得た。（参考文献：Meier，H．Chem Ber.
119，3382-3393，1986）。
【０３１９】
【化２４３】 エタノール50mL中の（A）の化合物（1.5g、6mmol）の混合物を18時間還流した
。エタノールを減圧下に除去したところ、濃厚な油状物が残った。その油状物を
ヘキサン（10mL）と混合し、減圧下で濃縮することによって凝固させた。乾燥後
に標題の化合物1.6g（100％）がベージュ色の固体として得られた。
【０３２０】
【化２４４】 エタノール3mL中の（B）の化合物（0.1g、0.37mmol）の混合物を2-ブロモフェ
ニルヒドラジン塩酸塩（84mg、0.37mmol）で処理し、終夜加熱還流した。エタノ
ールを除去し、65：35の酢酸エチル：ヘキサンを使ったフラッシュカラムクロマ
トグラフィーにより、残渣をシリカゲルで精製したところ、標題の化合物90mg（
62％）を得た。
【０３２１】
【化２４５】 （C）の化合物（0.13g、0.33mmol）、K2CO3（0.10g、0.73mmol）およびDMF（3
mL）の混合物をヨウ化メチル（0.10g、0.70mmol）で処理し、その混合物を18時
間撹拌した。その混合物を等量の酢酸エチルと水で希釈した。有機画分を水で洗
浄し、乾燥（MgSO4）し、濃縮した。10％酢酸エチル/ヘキサンを使ったフラッシ
ュカラムクロマトグラフィーで残渣を精製したところ、標題の化合物80mg（60％
）を得た。
【０３２２】
【化２４６】 （D）の化合物（80mg、0.19mmol）、トルエン（1mL）、エタノール（0.5mL）
、3-アミノフェニルボロン酸（35mg、0.25mmol）および2N Na2CO3溶液（0.125μ
L、0.25mmol）の混合物を、穏やかなN2気流で10分間脱気した。その混合物をテ
トラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（10mg）で処理し、その混合
物を80℃に18時間加熱した。その混合物を室温に冷却し、等量の水および酢酸エ
チルで希釈した。有機画分をMgSO4で乾燥し、濃縮した。65：35の酢酸エチル：
ヘキサンを移動相とするフラッシュクロマトグラフィーによって残渣をシリカゲ
ルで精製したところ、標題の化合物66mg（80％）を得た。
【０３２３】
【化２４７】 DMF（0.5mL）、炭酸カリウム（30mg、0.21mmol）および（E）の化合物（60mg
、0.15mmol）の混合物をブロモ酢酸エチル（17μL、0.15mmol）で処理した。そ
の混合物を終夜撹拌し、等量の酢酸エチルと水で希釈した。層を平衡させ、有機
画分を乾燥（MgSO4）し、濃縮した。20：80の酢酸エチル：ヘキサンを移動層と
するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣をシリカゲルで精製した
ところ、標題の化合物60mg（80％）を得た。
【０３２４】
【化２４８】 （F）の化合物（60mg、0.12mmol）とメタノール（3mL）の溶液を1N NaOH溶液
（1mL、1mmol）で処理し、終夜撹拌した。その混合物を、pH3が保たれるように
なるまでクエン酸で酸性化した。得られたスラリーを等量の酢酸エチルと水で希
釈し、層を平衡させた。有機画分をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。終夜排気するこ
とにより、標題の化合物50mg（88％）を得た。
【０３２５】 実施例５４
【化２４９】 実施例13(A)の化合物から出発し、実施例19に記載の方法により、標題の化合
物を得た。
【０３２６】 実施例５５
【化２５０】 4,4'-ジフルオロベンジルを使用し、実施例34に記載の方法に従って、標題の
化合物を得た。
【０３２７】 実施例５６
【化２５１】 実施例35に記載の方法に従って、標題の化合物を得た。
【０３２８】 実施例５７
【化２５２】 実施例35に記載の方法に従って、実施例35(A)の化合物をクロロメチルメチル
エーテルでアルキル化し、加水分解したところ、標題の化合物を得た。
【０３２９】 実施例５８
【化２５３】 実施例35に記載の方法に従って、実施例35(A)の化合物を1-ブロモ-2-フルオロ
エタンでアルキル化し、加水分解したところ、標題の化合物を得た。
【０３３０】 実施例５９
【化２５４】 実施例19(E)の化合物から出発し、実施例8に記載の方法によって、標題の化合
物を得た。
【０３３１】 実施例６０
【化２５５】 実施例21(A)の化合物から出発し、実施例23に記載の方法に従って、標題の化
合物を得た。
【０３３２】 実施例６１
【化２５６】 アルゴン下、−22℃で撹拌した塩化2-ブロモベンゾイル（1.31mL、10.0mmol）
のTHF（10mL）溶液に、トリブチルホスフィン（2.74mL、11.0mmol）を10分かけ
て加えた。温度が15℃を越えないようにした。20分後に塩化n-プロピルマグネシ
ウム（5.0mL、10.0mmol、エーテル中2M）を一度に加えた。反応温度はほとんど
同時に34℃に上昇し、10分かけて−20℃に低下した。さらに10分後に1M HCl水溶
液（18mL）を加え、その混合物をエーテル（100mL）で抽出した。そのエーテル
抽出物をブラインで1回、重炭酸ナトリウム飽和溶液で1回洗浄し、乾燥（MgSO4
）し、エバポレートした。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（5×2
5cmカラム、38：62のCH2Cl2/ヘキサン類）による精製で標題の化合物を黄色油状
物として得た。2.28g、収率100％。
【０３３３】
【化２５７】 アルゴン下に室温で撹拌した水酸化カリウム（1.23g、22mmol）のメタノール
（10mL）溶液に（A）の化合物（1.00g、4.40mmol）を加えた。5分後に、ベンズ
アルデヒド（1.34mL、13.2mmol）を一度に加えた。4時間後に、反応混合物を0℃
に冷却し、1M HCl水溶液で処理して溶液のpHを7.5にした後、＜30℃でエバポレ
ートした。残渣をCH2Cl2とブラインに分配した。水層をCH2Cl2で2回抽出し、抽
出物を合わせ、乾燥（MgSO4）し、エバポレートした。シリカゲルでのフラッシ
ュクロマトグラフィー（5×15cmカラム、2:3のCH2Cl2/ヘキサン）による精製で
、標題の化合物を淡黄色油状物として得た。1.29g、収率95％。
【０３３４】
【化２５８】 アセトニトリル（100mL）中のベンズアルデヒド（5.1mL、50.0mmol）、シアン
化カリウム（13g、200mmol）および塩化t-ブチルジメチルシリル（9.0g、60mmol
）のスラリーをアルゴン下に室温で撹拌したものに、ヨウ化亜鉛（250mg、0.8mm
ol）を加えた。14時間後に、その反応混合物をろ過し、ろ液をエバポレートとし
た。その残渣を窒素下でヘキサンに1時間懸濁させ、再びろ過し、エバポレート
した。その油状残渣を蒸留（80〜83℃、0.8torr）したところ、標題の化合物を
無色の油状物として得た。7.68g、収率62％。
【０３３５】
【化２５９】 エーテル（20mL）中のジイソプロピルアミン（1.2mL、8.1mmol）とn-ブチルリ
チウム（3.2mL、8.0mmol、ヘキサン類中2.5M）から、リチウムジイソプロピルア
ミドの溶液をアルゴン下に0℃で調製した。この溶液に−72℃で（C）の化合物（
1.80g、7.30mmol）のエーテル（5mL）溶液を加えた。温度は−67℃を越えて上昇
しないようにした。1時間後に（B）の化合物（2.30g、7.30mmol）の溶液を10分
かけて加えた。その反応液を−78℃で2時間撹拌した後、−40℃で14時間保存し
た。次に反応液を0℃に30分間温めた後、塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチ
した。その反応混合物をエーテル（100mL）で抽出した。抽出物を乾燥（MgSO4）
し、エバポレートした。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（5×25c
mカラム、1:1のCH2Cl2/ヘキサン類）で精製することにより、標題の化合物を白
色の無定形固体として得た。1.88g、収率46％。
【０３３６】
【化２６０】 （D）の化合物（1.65g、2.93mmol）のTHF（5mL）溶液に、アルゴン下、室温で
、フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（3.6mL、3.6mmol、THF中1M）を加えた
。1時間後に、反応を重炭酸ナトリウム飽和溶液でクエンチし、CH2Cl2（50mL）
で2回抽出した。抽出物を合わせ、乾燥（MgSO4）し、エバポレートした。シリカ
ゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（5×25cm、1：1のCH2Cl2/ヘキサン類）
で精製することにより、無色油状の標題の化合物を（ジアステレオマーの混合物
として）得た。1.05g、収率85％。
【０３３７】
【化２６１】 実施例19(C)に記載の方法と同様にして、化合物（E）（600mg、1.42mmol）か
ら標題の化合物を無色の油状物として得た。557mg、収率97％。
【０３３８】
【化２６２】 実施例8に記載の方法と同様にして、（F）の化合物から標題の化合物を得た。
【０３３９】 実施例６２
【化２６３】 実施例19に記載の方法と同様にして、実施例21(A)の化合物から標題の化合物
を得た。
【０３４０】 実施例６３
【化２６４】 実施例8に記載の方法と同様にして、実施例21(A)の化合物から標題の化合物を
得た。
【０３４１】 実施例６４
【化２６５】 実施例8に記載の方法と同様にして、実施例20(A)の化合物から標題の化合物を
得た。
【０３４２】 実施例６５
【化２６６】 実施例23に記載の方法と同様にして、実施例61(F）の化合物から標題の化合物
を得た。
【０３４３】 実施例６６
【化２６７】
【化２６８】 炭酸ジエチル（40mL）とトルエン（15mL）中のNaH（60％オイル分散液、10.0g
、25mmol）のスラリーを、アルゴン下、室温で撹拌したものに、無水エタノール
（150μL）を加えた後、2-ブロモアセトフェノン（24.88g、125mmol）のトルエ
ン（20mL）溶液を20分かけて加えた。反応温度は自発的に80℃まで上昇した後、
その温度を2時間維持した。その混合物を室温に冷却し、酢酸（15mL）を加えた
。得られた嵩高い固体を氷冷水（100mL）で処理した後、エーテル（250mL）で2
回抽出した。抽出物を合わせ、乾燥（MgSO4）したところ、粗製ケトエステル29.
75gを黄色油状物として得た。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（5
×25cmカラム、9：1のCH2Cl2/ヘキサン類）によって粗生成物の一部（10g）を精
製したところ、標題の化合物を淡黄色油状物として得た。7.83g、計算上収率70
％。
【０３４４】
【化２６９】 ディーン・スタークトラップを使って、（A）の化合物（5.42g、20.0mmol）、
ベンズアルデヒド（2.24mL、22mmol）、6-アミノカプロン酸（100mg、0.76mmol
）および酢酸（3mL）のベンゼン（10mL）溶液を1時間加熱還流した。その反応混
合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、洗液がpH8になるまで重炭酸ナトリ
ウム飽和溶液で4回洗浄した。有機層を乾燥（MgSO4）し、エバポレートした。シ
リカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（5×25cmカラム、7：3のCH2Cl2/ヘ
キサン類）で粗生成物を精製したところ、標題の化合物（幾何異性体の55：45混
合物）を白色無定形固体として得た。4.38g、収率61％。
【０３４５】
【化２７０】 実施例19(B)に記載の方法と同様にして、（B）の化合物を使って標題の化合物
を製造した。
【０３４６】
【化２７１】 実施例19(C)に記載の方法と同様にして、（C）の化合物を使って標題の化合物
を製造した。
【０３４７】
【化２７２】 実施例8(A)に記載の方法と同様にして、（D）の化合物を使って標題の化合物
を製造した。
【０３４８】
【化２７３】 実施例8(B)に記載の方法と同様にして、（E）の化合物を使って標題の化合物
を製造した。
【０３４９】
【化２７４】 実施例66(F)の化合物（497mg、1.08mmol）のTHF（2mL）溶液をアルゴン下、室
温で撹拌したものに、水素化リチウムアルミニウムの溶液（1.5mL、1.5mmol、TH
F中1M）を30秒かけて加えた。得られた淡黄色溶液を15分間撹拌したところ、ゼ
ラチン様の混合物が生成した。これを5％硫酸水素カリウム溶液で注意深くクエ
ンチし、酢酸エチル（20mL）で3回抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥（MgSO4 ）し、エバポレートしたところ、淡いピンク色の固体440mg（収率97％）を得た
。
【０３５０】
【化２７５】 実施例8(C)に記載の方法と同様にして、（G）の化合物を使って標題の化合物
を製造した。
【０３５１】
【化２７６】 実施例8(D)に記載の方法により、（H）の化合物を使って標題の化合物を製造
した。
【０３５２】 実施例６７
【化２７７】 実施例66(H)の化合物（112mg、0.222mmol）のメタノール（5mL）溶液を撹拌し
たものに濃硫酸（2滴）を加えた。その混合物を密封管中で100℃で9時間加熱し
た。その反応混合物を室温に冷却し、重炭酸ナトリウム飽和溶液で処理し、蒸発
乾固した。残渣をCH2Cl2に溶解し、乾燥（MgSO4）し、エバポレートして、標題
の化合物を無色の油状物として得た。98mg、収率88％。
【０３５３】
【化２７８】 実施例8(D)に記載の方法と同様にして、（A）の化合物を使って標題の化合物
を製造した。
【０３５４】 実施例６８
【化２７９】 実施例67に記載の方法でメタノールの代わりにエタノールを使用し、実施例66
(H)の化合物を使って標題の化合物を製造した。
【０３５５】 実施例６９
【化２８０】 実施例20に記載の方法と同様にして、実施例61(E)の化合物を使って標題の化
合物を製造した。
【０３５６】
【化２８１】 実施例8に記載の方法と同様にして、実施例69(A)の化合物を使って標題の化合
物を製造した。
【０３５７】 実施例７０
【化２８２】
【化２８３】 トルエン（3.5mL）中の実施例66(H)の化合物（504mg、1.0mmol）、4Åモレキ
ュラーシーブ粉末（200mg）および過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム
（30mg、0.085mmol）からなるスラリーを撹拌したものに乾燥空気の一定した気
流を吹き込み、同時にその反応液を65℃に加熱した。1時間後に、反応液を室温
に冷却し、CH2Cl2で希釈し、シリカゲル（約20g）を通してろ過した。エバポレ
ーションにより、標題の化合物を無色の油状物として得た（490mg、97％）。
【０３５８】
【化２８４】 （A）の化合物（125mg、0.25mmol）のCH2Cl2溶液に、アルゴン下、室温で、ト
リメチルアルミニウム溶液（0.25mmol、0.5mmol、CH2Cl2中2M）を5分かけて滴下
した。1時間後に、10％クエン酸溶液で反応を注意深くクエンチし、CH2Cl2で1回
抽出した。その有機層を乾燥（MgSO4）し、エバポレートした。シリカゲルでの
フラッシュクロマトグラフィー（2.5×15cmカラム、3：97のエーテル/CH2Cl2）
で粗生成物を精製することにより、標題の化合物を無色の油状物として得た。12
4mg、収率96％。
【０３５９】
【化２８５】 実施例8(D)に記載の方法と同様に（B）の化合物を加水分解して標題の化合物
を製造した。
【０３６０】 実施例７１
【化２８６】 実施例23に記載の方法と同様にして、実施例69(A)の化合物を使って標題の化
合物を製造した。
【０３６１】 実施例７２
【化２８７】 実施例3に記載の方法と同様にして、実施例61(F)の化合物を使って標題の化合
物を製造した。
【０３６２】 実施例７３
【化２８８】 95％エタノール（500mL）中の2-ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩（31.02g、0
.139mol）を窒素下、室温で撹拌したものに、酢酸ナトリウム三水和物（18.87g
、0.139mol）とデオキシベンゾイン（30.96g、0.139mol）を加えた。その混合物
を2時間加熱還流した後、ある程度冷却し、エバポレートした。残渣を重炭酸ナ
トリウム飽和溶液（300mL）中にスラリー化し、ろ過し、水で洗浄し、60℃で16
時間減圧乾燥した。得られた固体を熱メタノール（200mL）中でトリチュレート
し、ろ過し、乾燥したところ、標題の化合物（Z/E異性体の96：4混合物）を白色
固体として得た。融点126〜128℃、36.84g、収率76％。
【０３６３】
【化２８９】 窒素下に室温で撹拌したN-メチルピロリドン（NMP、25mL）中の水素化ナトリ
ウム（60％分散液、1.43g、35.8mmol）のスラリーに、（A）の化合物（10.0g、2
7.4mmol）のNMP（15mL）溶液を加えた。気体が発生して深赤色溶液が生成すると
共に、温度が自発的に54℃に上昇した。その反応混合物を60℃に3時間加熱した
後、室温に冷却した。この溶液に、新たに蒸留したプロピオン酸無水物（4.6mL
、35.9mmol）を、反応温度が35℃未満に保たれるような速度で加えた。その反応
混合物を2時間撹拌した後、5％硫酸水素カリウム溶液でクエンチし、エーテル（
100mL）で4回抽出した。そのエーテル抽出物を合わせ、水で2回、ブラインで1回
洗浄し、乾燥（MgSO4）し、エバポレートしたところ、橙色の油状物（12.9g）を
得た。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（12×30cmカラム、1：4の
酢酸エチル/ヘキサン類）で粗生成物を精製したところ、標題の化合物を淡黄色
油状物として得た。8.15g、収率71％。
【０３６４】
【化２９０】 （B）の化合物（2.33g、5.53mmol）のDMF（15mL）溶液に、窒素下室温で、水
素化ナトリウム（60％分散液、550mg、13.8mmol）を1分かけて数回に分けて加え
た。反応液は自発的に38℃に温まったが、これをさらに50℃に20分間加熱した。
深赤色の反応混合物を氷水浴で冷却し、5％硫酸水素カリウム溶液（10mL）を10
分かけて滴下することによってクエンチした。次にその混合物をpH2になるよう
に1N塩酸で酸性化した後、エーテル（50mL）で3回抽出した。合わせた有機抽出
物を水で2回、ブラインで1回洗浄し、乾燥（MgSO4）し、エバポレートした。シ
リカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（5×25cmカラム、1：3の酢酸エチ
ル/ヘキサン類）で粗生成物を精製したところ、標題の化合物を淡黄色無定形固
体として得た。1.63g、収率73％。
【０３６５】
【化２９１】 実施例73の化合物（C）から出発して、実施例8に記載の方法で、標題の化合物
を得た。
【０３６６】 実施例７４
【化２９２】 実施例73(C)の化合物から出発して、実施例23に記載の方法で、標題の化合物
を得た。
【０３６７】 実施例７５
【化２９３】 実施例73(C)の化合物から出発して、実施例3に記載の方法で、標題の化合物を
得た。
【０３６８】 実施例７６
【化２９４】 N-メチルピロリドン（NMP、13mL）中の水素化ナトリウム（60％分散液、1.64g
、41.1mmol）のスラリーを窒素下に室温で撹拌したものを、40℃に30分間加熱し
た。この混合物に、NMP（30mL）中の実施例73(A)の化合物（5.00g、13.7mmol）
を一度に加えた。その反応混合物を60℃に4時間加熱した後、室温に冷却した。
この溶液に新たに蒸留した塩化アセチル（4.3mL、57.5mmol）のNMP（5mL）溶液
を、反応温度が50℃未満に保たれるような速度で加えた。その反応混合物を30分
間撹拌した後、水（300mL）でクエンチし、エーテル（100mL）で2回抽出し、酢
酸エチルで2回抽出した。有機抽出物を合わせ、重炭酸ナトリウム飽和溶液、水
およびブラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）し、エバポレートした。シリカゲルで
のフラッシュクロマトグラフィー（5×20cmカラム、1：2のヘキサン類/CH2Cl2）
によって粗生成物を精製したところ、標題の化合物を白色無定形固体として得た
（1.20g、収率23％）。
【０３６９】
【化２９５】 （A）の化合物から出発して、実施例8に記載の方法で、標題の化合物を得た。
【０３７０】 実施例７７
【化２９６】 実施例76(A)の化合物から出発して、実施例23に記載の方法で、標題の化合物
を得た。
【０３７１】 実施例７８
【化２９７】 2-ブロモアニリン（2.18g、12.7mmol）と2,3-ジフェニルマレイン酸無水物（3
.17g、12.7mmol）の混合物をアルゴン下で200℃に6時間加熱、撹拌した。その混
合物を室温に冷却し、CH2Cl2（50mL）に溶解し、乾燥（MgSO4）し、エバポレー
トした。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（5×25cmカラム、3：7
のヘキサン類/CH2Cl2を2Lの後、CH2Cl2）によって粗生成物を精製したところ、
まず4-(2-ブロモアニリノ)-2,3-ジフェニル-4-ヒドロキシブチロラクトン（2.16
g、収率40％）が融点162〜164℃の黄色固体として得られ、次に標題の化合物を
明黄色固体（融点178〜180℃、2.00g、収率39％）として得た。
【０３７２】
【化２９８】 実施例78(A)の化合物から出発して、実施例8に記載の方法で、標題の化合物を
得た。
【０３７３】 実施例７９
【化２９９】 実施例23(A)と同様の方法で、実施例73(C)の化合物を使って標題の化合物を製
造した。
【０３７４】
【化３００】 窒素下に室温で撹拌したホスホノ酢酸トリエチル（0.50mL、2.5mmol）のTHF（
2.5mL）溶液に、水素化ナトリウム（60％分散液、100mg、2.5mmol）を加えた。1
0分後に反応液を50℃に加熱した。さらに20分後、実施例73(C)の化合物（775mg
、1.80mmol）のTHF（2mL）溶液を一度に加えた。その反応混合物を2時間撹拌し
、室温に冷却し、酢酸エチル（50mL）と5％硫酸水素カリウム溶液に分配した。
有機層を乾燥（MgSO4）し、エバポレートした。シリカゲルでのフラッシュクロ
マトグラフィー（5×15cmカラム、1：49のエーテル/CH2Cl2）によって粗生成物
を精製したところ、標題の化合物を無色の油状物として得た。785mg、収率88％
。
【０３７５】
【化３０１】 実施例8(D)と同様の方法で、(B)の化合物を使って標題の化合物を製造した。
【０３７６】 実施例８０
【化３０２】 実施例79(B)の化合物（765mg、1.53mmol）の水素化をエタノール（10mL）中、
10％パラジウム/炭素（100mg）を使用して、室温、大気圧で行なった。4時間後
に、反応混合物を窒素でパージし、ろ過（0.45μナイロンフィルター）し、ろ液
をエバポレートしたところ、標題の化合物を無色の油状物として得た。770mg、
収率100％。
【０３７７】
【化３０３】 実施例8(D)と同様の方法で、(A)の化合物を使って標題の化合物を製造した。
【０３７８】 実施例８１
【化３０４】 実施例5、9および11と同様の方法で標題の化合物を得た。
【０３７９】 実施例８２
【化３０５】 実施例5および6と同様の方法で標題の化合物を得た。
【０３８０】 実施例８３
【化３０６】 実施例15と同様の方法で、実施例5(C)の化合物の酸化によって標題の化合物を
得た。
【０３８１】 実施例８４
【化３０７】 実施例53(C)の化合物（50mg、0.13mmol）、K2CO3（26mg,0.19mmol）およびDMF
（3mL）の混合物をヨウ化エチル（60mg、0.38mmol）で処理し、その混合物を18
時間撹拌した。その混合物を等量の酢酸エチルと水で希釈した。有機画分を水で
洗浄し、乾燥（MgSO4）し、濃縮した。残渣を、20％酢酸エチル/ヘキサンを用い
るフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製したところ、標題の化合物48mg（
94％）を得た。
【０３８２】
【化３０８】 実施例53(E)に記載した実験手順に従って上記（A）の化合物と3-アミノフェニ
ルボロン酸との鈴木カップリングを行なったところ、標題の化合物を得た（収率
91％）。
【０３８３】
【化３０９】 上記（B）の化合物を使用し、実施例53(F)に記載の実験手順に従って、標題の
化合物を得た（収率68％）。
【０３８４】
【化３１０】 上記（C）の化合物を使用し、実施例53(G)に記載の実験手順に従って、標題の
化合物を得た（収率92％）。
【０３８５】 実施例1〜84で製造した各化合物の分子量および質量スペクトル分析の結果を
以下の表に示す。 表１：オキサゾール系列のリンカーバリエーション
【化３１１】 表２：環置換
【化３１２】 表３：オルト位でのX-Zバリエーション
【化３１３】 表４：イミダゾール系類縁体
【化３１４】 表５：フラン、チオフェンおよびピロール誘導体
【化３１５】 表６：ピラゾール系類縁体
【化３１６】 表７：種々の複素環系類縁体
【化３１７】
【化３１８】
【０３８６】 実施例８５
【化３１９】 −78℃の4-メトキシベンゾニトリル（1.33g、10.0mmol）とTHFの混合物をTHF
中の塩化ベンジルマグネシウム（5.1mL、10.2mmol）で5分かけて処理した。その
混合物を45℃に2時間温め、氷浴温度に冷却した。次にその混合物を5mLの3N HCl
でゆっくり処理し、2時間撹拌した。酢酸エチル（30mL×3）で抽出し、乾燥（Mg
SO4）し、濃縮することにより、黄色油状物を得た。その油状物を、4：6のヘキ
サン：ジクロロメタンを使ったシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーによって精製したところ、標題の化合物1.54g（68％）を淡黄色固体として
得た。
【０３８７】
【化３２０】 実施例73(A)と同様の方法で（A）の化合物と酢酸カリウムとを使って標題の化
合物を82％の収率で製造した。
【０３８８】
【化３２１】 （B）の化合物（1.00g、2.53mmol）のN-メチルピロリドン（NMP、2mL）溶液、
4-ジメチルアミノピリジン（DMAP、0.31g、2.53mmol）およびN,N'-ジイソプロピ
ルエチルアミン（0.89mL、5.10mmol）を撹拌したものに、新たに蒸留したプロピ
オン酸無水物（0.64mL、5.10mmol）を加え、その反応液を90℃に2時間加熱した
。次にその混合物を72時間にわたって24時間ごとに、DMAP（0.31g、2.53mmol）
、N,N'-ジイソプロピルエチルアミン（0.89mL、5.10mmol）およびプロピオン酸
無水物（0.64mL、5.10mmol）で3回追加処理した。最後の添加を行なった後、混
合物を90℃で終夜撹拌し、室温に冷却した。その混合物を等量（50mL）の4N HCl
と酢酸エチルで希釈し、平衡させた。有機画分をブライン、飽和NaHCO3およびブ
ラインで洗浄し、乾燥（MgSO4）し、濃縮したところ、標題の化合物1.49gを粗製
褐色油状物として得た。
【０３８９】
【化３２２】 実施例73(C)と同様の方法で（C）の化合物を使って標題の化合物を50％の収率
で製造した。
【０３９０】
【化３２３】 THF：DME：水＝1：3：1の混合物（10mL）に溶解した（D）の化合物（1.00g、2
.3mmol）とトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)（0.13g、0.14mmol
）の溶液を、3-ヒドロキシフェニルボロン酸（0.45g、3.24mmol）で処理した後
、Na2CO3水溶液（6.4mL、1.5M、9.63mmol）を添加した。その混合物を50℃に2時
間加熱し、室温に冷却し、2N HClでpH＝3に酸性化した。その混合物を等量の酢
酸エチルとブライン（50mL）で希釈し、平衡させた。有機画分をブラインおよび
1N HClで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して固体を得た。その固体を熱酢酸エチ
ルから再結晶したところ、標題の化合物700mg（68％）を得た。
【０３９１】
【化３２４】 DMF（6mL）中の（E）の化合物（0.70g、1.57mmol）のスラリーをブロモ酢酸t-
ブチル（0.25mL、1.72mmol）と炭酸セシウム（0.51g、1.57mmol）で処理し、18
時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層を水および
ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。3：7の酢酸エチル/ヘキサンを用
いるシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精
製したところ、標題の化合物を白色固体として得た（0.70g、80％）。
【０３９２】
【化３２５】 （F）の化合物（0.33g、0.6mmol）の乾燥ジクロロメタン（2mL）溶液に、0℃
で、ジクロロメタン中の三臭化ホウ素（1M、2.7mL、2.7mmol）を加えた。その溶
液を0℃で3時間撹拌し、室温で終夜撹拌した。その混合物を水で希釈し、次に1N
HClを加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、
MgSO4で乾燥し、濃縮した。粗生成物を分取用逆相クロマトグラフィーで精製し
たところ、白色固体の標題化合物（0.05g、15％）と、実施例86(A)の化合物（0.
18g、55％）を得た。MS（標題化合物）［M+H］＝505。
【０３９３】 実施例８６
【化３２６】 実施例85(F)の方法に従って標題の化合物を得た（収率55％）。
【０３９４】
【化３２７】 実施例28(G)と同様の方法で（A）の化合物をブロモ酢酸エチルおよび炭酸セシ
ウムでアルキル化することにより、標題の化合物を得た（15％）。
【０３９５】
【化３２８】 実施例28(H)と同様の方法で（B）の化合物を加水分解することにより、標題の
化合物を白色固体として得た（85％）。MS［M+H］＝491。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/415 Ａ６１Ｋ 31/415 ４Ｃ０８４ 31/4164 31/4164 ４Ｃ０８６ 31/4178 31/4178 31/4196 31/4196 31/421 31/421 31/422 31/422 31/444 31/444 45/00 45/00 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 3/04 3/04 3/06 3/06 3/10 3/10 9/10 １０１ 9/10 １０１ 11/00 11/00 19/02 19/02 37/06 37/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 207/444 Ｃ０７Ｄ 207/444 231/12 231/12 Ｃ Ｄ Ｅ 231/22 231/22 Ｚ 233/64 １０１ 233/64 １０１ 249/12 ５０５ 249/12 ５０５ 263/32 263/32 307/12 307/12 317/22 317/22 333/20 333/20 403/10 403/10 403/12 403/12 405/10 405/10 405/12 405/12 413/10 413/10 413/12 413/12 413/14 413/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 リチャード・ビー・サルスキー アメリカ合衆国08628ニュージャージー州 ウエスト・トレントン、コベントリー・ス クエア２番 (72)発明者 デイビッド・アール・マグニン アメリカ合衆国08690ニュージャージー州 ハミルトン、コティッジ・コート40番 Ｆターム(参考） 4C023 CA07 4C037 CA08 4C056 AA01 AB01 AC02 BA03 BA11 4C063 AA01 AA03 BB06 BB08 CC52 CC75 DD04 DD06 DD25 DD47 EE01 4C069 AC06 4C084 AA19 AA22 AA23 ZA422 ZA451 ZA542 ZA591 ZA661 ZA701 ZA702 ZA961 ZB081 ZB151 ZB322 ZB352 ZC172 ZC202 ZC331 ZC332 ZC351 ZC352 ZC412 ZC432 ZC502 4C086 AA01 AA02 AA03 BA03 BA12 BB02 BC05 BC62 BC69 GA02 GA07 GA09 MA01 MA02 MA03 MA04 ZA45 ZA59 ZA66 ZA70 ZA96 ZB08 ZB15 ZC33 ZC35

Claims (34)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記の式で示される化合物（その全ての立体異性体を包含す
    る）または医薬的に許容できるその塩もしくはそのプロドラッグエステル： 【化１】 ［式中、 R1およびR2は同じであるか相異なって、水素、アルキル、シクロアルキル、シ
    クロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アラル
    キル、シクロヘテロアルキルまたはシクロヘテロアルキルアルキルから独立して
    選択され、 R3は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シ
    クロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アルキルカルボニ
    ル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルケニル
    アルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ア
    ミノ、アルカノイル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニ
    ル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニ
    ルオキシ、アルキルアミノスルホニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ（い
    ずれも要すれば、利用可能な炭素原子を介して、水素、ハロ、アルキル、ポリハ
    ロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ポリハロアルコキシ、アルコキシカ
    ルボニル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル
    、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、ヒドロキシ、ヒドロ
    キシアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ、アルキルアミノ、ジアル
    キルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルカルボニル、アシル、アルコキ
    シカルボニル、アミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル、アルキルアミ
    ノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アル
    キルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミ
    ノ、アルキルスルホニル、アミノスルフィニル、アミノスルホニル、アルキルス
    ルフィニル、スルホンアミドまたはスルホニルから選択される1、2、3、4または
    5個の基で置換されているもの）から選択され、 R4は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ア
    リール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリー
    ルアルケニル、アリールアルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル
    、ポリシクロアルキル、ポリシクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シク
    ロアルキニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロヘテロアルキ
    ル、シクロヘテロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ポリシクロア
    ルケニル、ポリシクロアルケニルアルキル、ポリシクロアルキニル、ポリシクロ
    アルキニルアルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、シアノ、ニトロ、ヒド
    ロキシ、アミノ、アルカノイル、アロイル、アルキルスルホニル、アリールスル
    ホニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカ
    ルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシ
    カルボニルオキシ、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ア
    ルキルアミノ、ジアルキルアミノ（いずれも要すれば、利用可能な炭素原子を介
    して、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ポリハロアルキル、アルコキシ、
    ハロアルコキシ、ポリハロアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルケニル、ア
    ルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロヘテロアルキル、
    シクロヘテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル
    、アリールシクロアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、アリー
    ルオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アリールアゾ、ヘテ
    ロアリールオキソ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテ
    ロアリールオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ニトロ、シアノ、アミノ
    、置換アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオール、アルキルチオ、
    アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルキルカルボニ
    ル、アリールカルボニル、アシル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカル
    ボニル、アミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル、アルキルアミノカル
    ボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカ
    ルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アル
    コキシカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキ
    ル、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、アミノスルフィニル、アミノス
    ルホニル、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテ
    ロアリールスルフィニル、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールスルホニル、ア
    ルキルスルフィニル、スルホンアミドまたはスルホニルから選択される1、2、3
    、4または5個の基で置換されているもの）から選択され、 Xは、結合であるか、あるいは(CH2)n、O(CH2)n、S(CH2)n、シクロアルキレン
    、N(R5)(CH2)n、NHCOまたはCH=CH（n＝0〜5かつR5はH、アルキルまたはアルカノ
    イルである）から選択されるリンカー基であり、 Zは、CO2Hまたは式 【化２】 のテトラゾールもしくはその互変異性体であり、 基 【化３】 は、要すればアルキル、アルケニル、ヒドロキシアルキル、ケト、カルボキシア
    ルキル、カルボキシ、シクロアルキル、アルコキシ、ホルミル、アルカノイル、
    アルコキシアルキルまたはアルコキシカルボニルから独立して選択される同じで
    あっても相異なってもよい1または2個の基でさらに置換されていてもよいヘテロ
    アリール基またはシクロヘテロアルキル基を表す。 ただし、(1）ZがCO2Hであり、かつXがO(CH2)n、S(CH2)nまたはN(R5)(CH2)nで
    ある場合は、n≠0であり、 （2） 【化４】 が 【化５】 である場合に、R1とR2がどちらもアリールまたは置換アリールであり、かつR3と
    R4がそれぞれ水素ならば、X-ZはO-低級アルキレン-CO2Hまたは-O-低級アルキレ
    ン-CO2アルキルではあり得ないものとする］。
  2. 【請求項２】 R3およびR4が同じであるか相異なって、水素、ハロゲン、ア
    ルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、CF3、シアノ、ヒドロキシ
    またはニトロから独立して選択される請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 【化６】 が1〜3個のヘテロ原子を含む請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 【化７】 が5員ヘテロアリール基または5員シクロヘテロアルキル基である請求項１に記載
    の化合物。
  5. 【請求項５】 【化８】 がヘテロアリール基である請求項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 【化９】 が 【化１０】 ［式中、 R8はH、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル
    、アルケニルから選択され、 R9はH、アルキル、アルケニル、ホルミル、CO2(低級アルキル)、ヒドロキシア
    ルキル、アルコキシアルキル、CO(アルキル)、カルボキシアルキル、ハロアルキ
    ル、アルケニルまたはシクロアルキルから選択される］ である請求項１に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 【化１１】 が 【化１２】 である請求項６に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 R1およびR2が同じであるか相異なって、アリール、シクロア
    ルキル、ヘテロアリールまたは水素から独立して選択される請求項１に記載の化
    合物。
  9. 【請求項９】 R1およびR2が同じであるか相異なって、フェニル、シクロヘ
    キシル、水素またはピリドから独立して選択される請求項１に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 R3およびR4が同じであるか相異なって、水素、アルキルま
    たはハロゲンから独立して選択される請求項１に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 -X-Zが 【化１３】 である請求項１に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 【化１４】 が 【化１５】 ［式中、R8はH、低級アルキル、フルオロアルキルまたはアルコキシアルキルで
    あり、R9はH、低級アルキル、フルオロアルキル、アルコキシまたはヒドロキシ
    アルキルである］ であり、 R1およびR2が同じであるか相異なって、フェニルまたは置換フェニルから独立し
    て選択され、 R3およびR4が同じであるか相異なって、H、ハロ、アルキルまたはアルコキシか
    ら独立して選択され、 XがOCH2、NHCH2、CH2またはCH2CH2であり、かつ ZがCO2Hまたはテトラゾールである、請求項１に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 【化１６】 が 【化１７】 ［式中、R8はH、低級アルキルまたはフルオロアルキルであり、R9はH、低級アル
    キル、フルオロアルキルまたはアルコキシである］ であり、 R1およびR2がそれぞれフェニルであり、 R3およびR4がそれぞれHであり、 XがOCH2、CH2またはNHCH2であり、かつ ZがCO2Hまたはテトラゾールである、請求項１に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 R1が 【化１８】 であり、 R2が 【化１９】 であり、 R3がHであり、 R4がHであり、かつ -X-Zが 【化２０】 である、請求項１に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 式 【化２１】 【化２２】 【化２３】 【化２４】 【化２５】 【化２６】 【化２７】 【化２８】 【化２９】 で示される請求項１に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 式 【化３０】 で示される請求項１に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 請求項１に記載の化合物およびそのための医薬的に許容で
    きる担体を含む医薬組成物。
  18. 【請求項１８】 請求項１に記載のaP2阻害剤化合物およびaP2阻害剤以外の
    抗糖尿病剤、抗肥満剤、脂質低下剤、抗高血圧剤、抗血小板剤および/または抗
    感染剤を含む医薬併用剤。
  19. 【請求項１９】 該aP2阻害剤化合物および抗糖尿病剤を含む請求項１８に
    記載の医薬併用剤。
  20. 【請求項２０】 抗糖尿病剤がビグアニド、スルホニル尿素類、グルコシダ
    ーゼ阻害剤、PPARγアゴニスト、PPARα/γ二重アゴニスト、SGLT2阻害剤、DP4
    阻害剤、インスリン抵抗性改善剤、グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）、インス
    リンおよび/またはメグリチニドの1、2、3またはそれ以上である請求項１９に記
    載の併用剤。
  21. 【請求項２１】 抗糖尿病剤がメトホルミン、グリブリド、グリメピリド、
    グリピリド、グリピジド、クロロプロパミド、グリクラジド、アカルボース、ミ
    グリトール、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロジグリタゾン、インスリン、
    Gl-262570、イサグリタゾン、JTT-501、NN-2344、L895645、YM-440、R-119702、
    AJ9677、レパグリニド、ナテグリニド、KAD1129、AR-HO39242、GW-409544、KRP2
    97、AC2993、LY315902および/またはNVP-DPP-728Aの1、2、3またはそれ以上であ
    る請求項２０の併用剤。
  22. 【請求項２２】 上記化合物が糖尿病剤に対して約0.01〜100：1の範囲内の
    重量比で存在する請求項１９に記載の併用剤。
  23. 【請求項２３】 抗肥満剤がβ3アドレナリンアゴニスト、リパーゼ阻害剤
    、セロトニン（およびドーパミン）再取り込み阻害剤、甲状腺レセプターβ化合
    物および/または食欲抑制剤である請求項１８に記載の併用剤。
  24. 【請求項２４】 抗肥満剤がオルリスタット、ATL-962、AJ9677、L750355、
    CP331648、シブトラミン、トピラメート、アキソカイン、デキサンフェタミン、
    フェンテルミン、フェニルプロパノールアミンおよび/またはマチンドールであ
    る請求項２３に記載の併用剤。
  25. 【請求項２５】 脂質低化剤がMTP阻害剤、HMG CoAレダクターゼ阻害剤、ス
    クアレンシンテターゼ阻害剤、フィブリン酸誘導体、LDLレセプター活性の上方
    調節剤、リポキシゲナーゼ阻害剤またはACAT阻害剤である請求項１８に記載の併
    用剤。
  26. 【請求項２６】 脂質低化剤がプラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタ
    チン、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ニスバスタチン、
    ビサスタチン、アバシミベ、TS-962、MD-700および/またはLY295427である請求
    項２５に記載の併用剤。
  27. 【請求項２７】 aP2阻害剤が脂質低化剤に対して約0.01〜100：1の範囲内
    の重量比で存在する請求項２５に記載の併用剤。
  28. 【請求項２８】 抗高血圧剤がACE阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤、アン
    ジオテンシンIIアンタゴニスト、カルシウムチャネル遮断剤、α遮断剤、β遮断
    剤、カリウムチャネル開口剤、中枢作用性αアゴニストおよび/または利尿剤で
    ある請求項１８に記載の併用剤。
  29. 【請求項２９】 抗高血圧剤がオマパトリラート、［S-(R＊,R＊)]-ヘキサ
    ヒドロ-6-[(2-メルカプト-1-オキソ-3-フェニルプロピル)アミノ]-2,2-ジメチル
    -7-オキソ-1H-アゼピン-1-酢酸、リシノプリル、エナラプリル、キナプリル、ベ
    ナゼプリル、フォシノプリル、ラミプリル、カプトプリル、エナラプリラート、
    モエキシプリル、トランドラプリル、ペリンドプリル、ロサルタン、バルサルタ
    ン、イルベサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、アムロジピン、ジルチ
    アゼム、ニフェジピン、ベラパミル、フェロジピン、ニソルジピン、イスラジピ
    ン、ニカルジピン、テラゾシン、ドキサゾシン、プラゾシン、ナドロール、プロ
    プラノロール、メトプロロール、アテノロール、カルベジロール、ソタロール、
    ヒドロクロロチアジド、トラセミド、フロセミド、スピロノラクトン、インダパ
    ミド、クロニジンおよび/またはグアンファシンである請求項２８に記載の併用
    剤。
  30. 【請求項３０】 抗血小板剤がアスピリン、クロピドグレル、チクロピジン
    、アブシキシマブ、チロフィバン、エプチフィバチド、アナグレライドおよび/
    またはジピリダモールである請求項１８に記載の併用剤。
  31. 【請求項３１】 抗感染剤がアジスロマイシン、ガチフォキサシン（gatifo
    xacin）、シプロフロキサシン、レボフロキサシンおよびトロバフロキサシンで
    ある請求項１８に記載の併用剤。
  32. 【請求項３２】 インスリン抵抗性、高血糖症、高インスリン血症、または
    遊離の脂肪酸もしくはグリセロールの血中濃度の上昇、肥満、高トリグリセリド
    血症、X症候群、糖尿病合併症またはアテローム性動脈硬化を処置する方法であ
    って、処置を必要とする哺乳動物種に請求項１７に記載の医薬組成物の治療有効
    量を投与することからなる方法。
  33. 【請求項３３】 クローン病、潰瘍性大腸炎、慢性関節リウマチ、慢性閉塞
    性肺疾患、気腫または全身性エリテマトーデスを処置する方法であって、処置を
    必要とするヒト患者に請求項１に記載の化合物の治療有効量を投与することから
    なる方法。
  34. 【請求項３４】 クローン病、潰瘍性大腸炎、慢性関節リウマチ、慢性閉塞
    性肺疾患、気腫または全身性エリテマトーデスを処置する方法であって、処置を
    必要とするヒト患者にaP2を阻害する化合物の治療有効量を投与することからな
    る方法。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010150200A (ja) * 2008-12-25 2010-07-08 Tosoh Corp イミダゾール化合物およびその製造方法
JP2015533116A (ja) * 2012-06-25 2015-11-19 サニオナ・エイピイエス 新規のテトラゾール誘導体及びカリウムチャネルモジュレータとしてのその使用

Families Citing this family (200)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6979697B1 (en) * 1998-08-21 2005-12-27 Point Therapeutics, Inc. Regulation of substrate activity
AR026414A1 (es) 1999-11-10 2003-02-12 Takeda Pharmaceutical Compuetos heterociclicos de 5 miembros que contienen nitrogeno
US7622503B2 (en) 2000-08-24 2009-11-24 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US7919647B2 (en) 2000-08-24 2011-04-05 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and methods of use thereof
US7645898B2 (en) * 2000-08-24 2010-01-12 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators and method of use thereof
US7855229B2 (en) * 2000-08-24 2010-12-21 University Of Tennessee Research Foundation Treating wasting disorders with selective androgen receptor modulators
US6979462B1 (en) * 2000-10-03 2005-12-27 Mutual Pharmaceutical Co., Inc. Stabilization of solid drug formulations
DK1333887T3 (da) 2000-10-30 2006-11-13 Ortho Mcneil Pharm Inc Kombinationsbehandling omfattende antidiabetiske og antikonvulsive midler
CA2436854A1 (en) 2000-11-20 2002-05-23 Bristol-Myers Squibb Company Pyridone derivatives as ap2 inhibitors
EP1381361B1 (en) 2001-04-04 2009-02-25 Ortho-McNeil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy comprising glucose reabsorption inhibitors and ppar modulators
WO2003006023A1 (en) 2001-07-13 2003-01-23 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazinone inhibitors of fatty acid binding protein and method
US6806381B2 (en) * 2001-11-02 2004-10-19 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of aniline-derived thyroid receptor ligands
WO2003043624A1 (en) 2001-11-16 2003-05-30 Bristol-Myers Squibb Company Dual inhibitors of adipocyte fatty acid binding protein and keratinocyte fatty acid binding protein
US8853266B2 (en) * 2001-12-06 2014-10-07 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulators for treating diabetes
US20070161608A1 (en) * 2001-12-06 2007-07-12 Dalton James T Selective androgen receptor modulators for treating muscle wasting
US7772433B2 (en) * 2002-02-28 2010-08-10 University Of Tennessee Research Foundation SARMS and method of use thereof
RU2004132721A (ru) 2002-04-08 2005-06-27 Глэксо Груп Лимитед (GB) (2-алкокси)фенил)циклопент-1-енил)ароматическая карбо- и гетероциклическая карбоновая кислота и ее производные
US7405234B2 (en) * 2002-05-17 2008-07-29 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic modulators of androgen receptor function
US7057046B2 (en) 2002-05-20 2006-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use
AU2003276648A1 (en) * 2002-06-17 2003-12-31 Bristol-Myers Squibb Company Benzodiazepine inhibitors of mitochondial f¿1?f¿0? atp hydrolase and methods of inhibiting f¿1?f¿0? atp hydrolase
US6861553B2 (en) * 2002-07-03 2005-03-01 Teva Pharmaceuticals Industries Ltd. Process for preparing nateglinide and intermediates thereof
US7534913B2 (en) * 2002-07-18 2009-05-19 Teva Pharmaceutica Industries Ltd. Crystalline form of nateglinide
US7420084B2 (en) * 2002-07-18 2008-09-02 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic forms of nateglinide
US7358390B2 (en) * 2002-07-18 2008-04-15 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic forms of nateglinide
US20050075400A1 (en) * 2002-07-18 2005-04-07 Ronit Yahalomi Polymorphic forms of nateglinide
US7148376B2 (en) * 2002-07-18 2006-12-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic forms of nateglinide
MY139563A (en) * 2002-09-04 2009-10-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
DE60312342T2 (de) * 2002-09-09 2007-07-12 Amgen Inc., Thousand Oaks 1,4,5-substituierte 1,2-dihydro-pyrazol-3-one und 3-alkoxy-1h-pyrazole derivate als tnf-alpha und interleukin senkende wirkstoffe zur behandlung von entzündungen
GB0225548D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Compounds
US7098235B2 (en) 2002-11-14 2006-08-29 Bristol-Myers Squibb Co. Triglyceride and triglyceride-like prodrugs of glycogen phosphorylase inhibiting compounds
WO2004045518A2 (en) * 2002-11-15 2004-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Open chain prolyl urea-related modulators of androgen receptor function
WO2004052488A2 (en) 2002-12-03 2004-06-24 Bristol-Myers Squibb Company Process for removing metals from liquids
US8309603B2 (en) 2004-06-07 2012-11-13 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
US7202257B2 (en) 2003-12-24 2007-04-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
US7279576B2 (en) 2002-12-31 2007-10-09 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-cancer medicaments
US7144911B2 (en) 2002-12-31 2006-12-05 Deciphera Pharmaceuticals Llc Anti-inflammatory medicaments
CN1738623A (zh) * 2003-01-23 2006-02-22 夏尔控股公司 治疗血小板增多症的制剂和方法
WO2004071440A2 (en) 2003-02-06 2004-08-26 Bristol-Myers Squibb Company Thiazolyl-based compounds useful as kinase inhibitors
CA2514363A1 (en) * 2003-02-12 2004-08-26 Transtech Pharma, Inc. Substituted azole derivatives as therapeutic agents
CA2518465A1 (en) * 2003-03-25 2004-10-14 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
AU2004224825A1 (en) * 2003-03-26 2004-10-07 Crc For Asthma Limited Therapeutic and prophylactic compositions and uses therefor
US6846836B2 (en) * 2003-04-18 2005-01-25 Bristol-Myers Squibb Company N-substituted phenylurea inhibitors of mitochondrial F1F0 ATP hydrolase
AU2004236248A1 (en) 2003-04-30 2004-11-18 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Phenyl substituted carboxylic acids
EP2133348B1 (en) 2003-05-01 2011-08-31 Bristol-Myers Squibb Company Aryl-substituted pyrazole-amide compounds useful as kinase inhibitors
US7459474B2 (en) 2003-06-11 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
US6995183B2 (en) 2003-08-01 2006-02-07 Bristol Myers Squibb Company Adamantylglycine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
AU2004265341A1 (en) * 2003-08-13 2005-02-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited 4-pyrimidone derivatives and their use as peptidyl peptidase inhibitors
US7169926B1 (en) 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7678909B1 (en) 2003-08-13 2010-03-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7317032B2 (en) * 2003-09-02 2008-01-08 Bristol-Myers Squibb Co. Imidazolyl inhibitors of 15-lipoxygenase
JP2007505121A (ja) * 2003-09-08 2007-03-08 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤
EP1697342A2 (en) * 2003-09-08 2006-09-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7371759B2 (en) * 2003-09-25 2008-05-13 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
PL1689757T3 (pl) 2003-11-12 2015-05-29 Sino Med Int Alliance Inc Heterocykliczne związki kwasu boronowego
US7420059B2 (en) * 2003-11-20 2008-09-02 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
US7388027B2 (en) * 2004-03-04 2008-06-17 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method
US7732446B1 (en) 2004-03-11 2010-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
CN102140090A (zh) * 2004-03-15 2011-08-03 武田药品工业株式会社 二肽基肽酶抑制剂
US20050272770A1 (en) * 2004-04-29 2005-12-08 John Griffin Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
US20060084695A1 (en) * 2004-04-29 2006-04-20 John Griffin Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
US7163945B2 (en) * 2004-04-29 2007-01-16 Pharmix Corp. Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
US7183285B2 (en) * 2004-04-29 2007-02-27 Pharmix Corp. Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
US20050282883A1 (en) * 2004-04-29 2005-12-22 John Griffin Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
US7199126B2 (en) * 2004-04-29 2007-04-03 Pharmix Corporation Compositions and treatments for inhibiting kinase and/or HMG-CoA reductase
EP1742662A2 (en) * 2004-05-03 2007-01-17 Astellas Pharma Inc. Combination of prostaglandin e2 receptor antagonists and renin-angiotensin system inhibitors for treating renal diseases
US7550499B2 (en) 2004-05-12 2009-06-23 Bristol-Myers Squibb Company Urea antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
EP1750862B1 (en) 2004-06-04 2011-01-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pharmaceutical composition containing irbesartan
JP2008501714A (ja) 2004-06-04 2008-01-24 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼインヒビター
US20110237664A1 (en) * 2004-06-07 2011-09-29 Dalton James T Selective androgen receptor modulators for treating diabetes
US9889110B2 (en) 2004-06-07 2018-02-13 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulator for treating hormone-related conditions
US9884038B2 (en) 2004-06-07 2018-02-06 University Of Tennessee Research Foundation Selective androgen receptor modulator and methods of use thereof
US7253167B2 (en) * 2004-06-30 2007-08-07 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic-heteroaryl compounds useful as kinase inhibitors
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
US20060030574A1 (en) * 2004-08-04 2006-02-09 Shire Holdings Ag Quinazoline derivatives useful for the treatment of peripheral arterial disease and as phosphodiesterase inhibitors
US7700608B2 (en) * 2004-08-04 2010-04-20 Shire Holdings Ag Quinazoline derivatives and their use in the treatment of thrombocythemia
US20060063719A1 (en) * 2004-09-21 2006-03-23 Point Therapeutics, Inc. Methods for treating diabetes
US7429611B2 (en) * 2004-09-23 2008-09-30 Bristol-Myers Squibb Company Indole inhibitors of 15-lipoxygenase
AR051446A1 (es) 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
US7754755B2 (en) * 2004-09-23 2010-07-13 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of 15-lipoxygenase
US8143425B2 (en) * 2004-10-12 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
US20060111436A1 (en) * 2004-11-23 2006-05-25 John Griffin Compositions and treatments for modulating kinase and/or HMG-CoA reductase
EP2805953B1 (en) * 2004-12-21 2016-03-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7589088B2 (en) * 2004-12-29 2009-09-15 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7635699B2 (en) * 2004-12-29 2009-12-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolopyrimidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7645778B2 (en) 2005-01-19 2010-01-12 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl compounds as P2Y1 receptor inhibitors
US20060178388A1 (en) * 2005-02-04 2006-08-10 Wrobleski Stephen T Phenyl-substituted pyrimidine compounds useful as kinase inhibitors
EP1879881A2 (en) 2005-04-14 2008-01-23 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type i
WO2006117657A1 (en) * 2005-05-03 2006-11-09 Ranbaxy Laboratories Limited Triazolone derivatives as anti-inflammatory agents
US7521557B2 (en) 2005-05-20 2009-04-21 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolopyridine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and methods
US7816382B2 (en) 2005-06-27 2010-10-19 Bristol-Myers Squibb Company Linear urea mimics antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic condition
WO2007002634A1 (en) 2005-06-27 2007-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Carbocycle and heterocycle antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
DE602006017694D1 (de) 2005-06-27 2010-12-02 Bristol Myers Squibb Co C-verknüpfte zyklische antagonisten des p2y1-rezeptors mit eignung bei der behandlung thrombotischer leiden
WO2007002637A1 (en) 2005-06-27 2007-01-04 Bristol-Myers Squibb Company N-linked heterocyclic antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
CN1903364B (zh) * 2005-07-26 2011-06-22 安徽省现代中药研究中心 含有血管紧张素转化酶抑制剂和苯氧酸类化合物的药物组合物
US7473784B2 (en) 2005-08-01 2009-01-06 Bristol-Myers Squibb Company Benzothiazole and azabenzothiazole compounds useful as kinase inhibitors
EP1757290A1 (en) 2005-08-16 2007-02-28 Zentaris GmbH Novel triazole derivatives as ghrelin analogue ligands of growth hormone secretagogue receptors
US7534804B2 (en) * 2005-08-24 2009-05-19 Bristol-Myers Squibb Company Benzoxazole inhibitors of 15-lipoxygenase
CN101299920A (zh) * 2005-08-31 2008-11-05 田纳西大学研究基金会 用选择性雄激素受体调节剂治疗肾病、烧伤、创伤和脊髓损伤
EP1942898B2 (en) * 2005-09-14 2014-05-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors for treating diabetes
PE20070622A1 (es) * 2005-09-14 2007-08-22 Takeda Pharmaceutical Administracion de inhibidores de dipeptidil peptidasa
HRP20140091T4 (hr) * 2005-09-14 2021-12-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Davanje inhibitora dipeptidil peptidaze
TW200745079A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile and methods of use therefor
KR101368988B1 (ko) * 2005-09-16 2014-02-28 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 디펩티딜 펩티다제 억제제
TW200745080A (en) * 2005-09-16 2007-12-16 Takeda Pharmaceuticals Co Polymorphs of tartrate salt of 2-[2-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)-5-fluoro-6-oxo-6H-pyrimidin-1-ylmethyl]-benzonitrile and methods of use therefor
WO2007053819A2 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolidinyl beta-amino amide-based inhibitors of dipeptidyl peptidase iv and methods
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US20100029941A1 (en) * 2006-03-28 2010-02-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Preparation of (r)-3-aminopiperidine dihydrochloride
US20070238770A1 (en) * 2006-04-05 2007-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing novel crystalline forms of peliglitazar, novel stable forms produced therein and formulations
US7803778B2 (en) 2006-05-23 2010-09-28 Theracos, Inc. Glucose transport inhibitors and methods of use
US20090042835A1 (en) * 2006-06-02 2009-02-12 Davis Roger A Compositions and methods for ameliorating hyperlipidemia
AU2007254827A1 (en) * 2006-06-02 2007-12-13 San Diego State University Research Foundation Compositions and methods for ameliorating hyperlipidemia
WO2008005910A2 (en) 2006-07-06 2008-01-10 Bristol-Myers Squibb Company Pyridone/hydroxypyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type i inhibitors
US7910747B2 (en) 2006-07-06 2011-03-22 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonate and phosphinate pyrazolylamide glucokinase activators
EP1889617A1 (en) * 2006-07-11 2008-02-20 Freie Universität Berlin Triphenyl modified 5-membered heterocycles and their use as anticancer and antiflammatory agents
US8299248B2 (en) 2006-08-02 2012-10-30 Cytokinetics, Incorporated Certain 1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-ones and 1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2-ols and methods for their use
US9844528B2 (en) 2006-08-24 2017-12-19 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
CN107007581A (zh) 2006-08-24 2017-08-04 田纳西大学研究基金会 取代的n‑酰基苯胺及其使用方法
US7727978B2 (en) 2006-08-24 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
US10010521B2 (en) 2006-08-24 2018-07-03 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
US9730908B2 (en) 2006-08-24 2017-08-15 University Of Tennessee Research Foundation SARMs and method of use thereof
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
PL2073810T3 (pl) * 2006-09-13 2012-01-31 Takeda Pharmaceuticals Co Zastosowanie 2-6-(3-amino-piperydyn-1-ylo)-3-metylo-2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pirymidyn-1-ylometylo-4-fluoro-benzonitrylu do leczenia cukrzycy, raka, zaburzeń autoimmunizacyjnych i zakażeń HIV
US7960569B2 (en) 2006-10-17 2011-06-14 Bristol-Myers Squibb Company Indole antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
US8304420B2 (en) 2006-11-28 2012-11-06 Shire Llc Substituted quinazolines for reducing platelet count
US7910597B2 (en) * 2006-11-28 2011-03-22 Shire Llc Substituted quinazolines
TW200838536A (en) * 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
AR065809A1 (es) 2007-03-22 2009-07-01 Bristol Myers Squibb Co Formulaciones farmaceuticas que contienen un inhibidor sglt2
EP2142551B1 (en) 2007-04-17 2015-10-14 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type i inhibitors
US20080287529A1 (en) * 2007-05-18 2008-11-20 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of sglt2 inhibitors and processes for preparing same
MX354786B (es) 2007-06-04 2018-03-21 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos.
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
JP4827986B2 (ja) 2007-06-08 2011-11-30 マンカインド コーポレ−ション ＩＲＥ−１αインヒビター
CN101711238A (zh) 2007-06-11 2010-05-19 百时美施贵宝公司 1,3-二羟基取代的苯基酰胺葡糖激酶激活剂
JP2010534722A (ja) * 2007-07-27 2010-11-11 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 新規グルコキナーゼ活性化薬およびその使用方法
BRPI0815708B8 (pt) 2007-08-23 2021-05-25 Theracos Sub Llc composto, éster de pró-droga, composição farmacêutica, e, método para tratar uma doença ou condição
US7968603B2 (en) 2007-09-11 2011-06-28 University Of Tennessee Research Foundation Solid forms of selective androgen receptor modulators
EP2238128B1 (en) 2007-12-26 2012-08-22 Sanofi Heterocyclic pyrazole-carboxamides as p2y12 antagonists
WO2009097596A1 (en) * 2008-01-31 2009-08-06 Paul Griffin Compositions and methods for the treatment of chronic infections
US8329663B2 (en) * 2008-01-31 2012-12-11 Paul Griffin Compositions and methods for the treatment of chronic infections
EP2103602A1 (en) 2008-03-17 2009-09-23 AEterna Zentaris GmbH Novel 1,2,4-triazole derivatives and process of manufacturing thereof
AU2012203026B2 (en) * 2008-03-21 2014-06-12 Novartis Ag Novel heterocyclic compounds and uses thereof
EP3239170B1 (en) 2008-06-04 2019-03-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US9061060B2 (en) 2008-07-15 2015-06-23 Theracos Inc. Deuterated benzylbenzene derivatives and methods of use
EP3241839B1 (en) 2008-07-16 2019-09-04 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
US8980820B2 (en) 2009-01-19 2015-03-17 The Research Foundation For The State University Of New York Fatty acid binding proteins as drug targets for endocannabinoids
DK2403605T3 (en) 2009-03-05 2015-07-20 Harvard College Compositions comprising an aP2-specific antibody or fragment thereof for use in the treatment of diabetes, glucose intolerance or insulin resistance induced by obesity
JP5775071B2 (ja) 2009-06-16 2015-09-09 ファイザー・インク アピキサバンの製剤形
MX2012005425A (es) 2009-11-13 2012-06-14 Astrazeneca Uk Ltd Formulaciones de metformina de masa reducida.
PL2498758T3 (pl) 2009-11-13 2019-02-28 Astrazeneca Ab Formulacje tabletek dwuwarstwowych
US8871264B2 (en) 2009-11-13 2014-10-28 Astrazeneca Ab Immediate release tablet formulations
EP2558461B1 (en) 2010-04-14 2015-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Novel glucokinase activators and methods of using same
AR081331A1 (es) 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
AR081626A1 (es) 2010-04-23 2012-10-10 Cytokinetics Inc Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos
WO2011133920A1 (en) 2010-04-23 2011-10-27 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
WO2011153712A1 (en) 2010-06-12 2011-12-15 Theracos, Inc. Crystalline form of benzylbenzene sglt2 inhibitor
WO2012018950A1 (en) 2010-08-03 2012-02-09 Beth Israel Deaconess Medical Center Methods and compositions for treatment of metabolic disorders
US20130224296A1 (en) 2010-09-03 2013-08-29 Bristol-Myers Squibb Company Drug Formulations Using Water Soluble Antioxidants
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
EP2431035A1 (en) 2010-09-16 2012-03-21 Æterna Zentaris GmbH Novel Triazole Derivatives with Improved Receptor Activity and Bioavailability Properties as Ghrelin Antagonists of Growth Hormone Secretagogue Receptors
BR112013014966B1 (pt) 2010-12-17 2020-02-18 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Composto aricíclico contínuo, inibidor de diacilglicerol aciltransferase (dgat)1 e seus usos
MX2013008372A (es) 2011-02-01 2013-08-12 Astrazeneca Uk Ltd Formulaciones farmaceuticas que incluyen compuesto de amina.
US8461179B1 (en) 2012-06-07 2013-06-11 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
WO2013187496A1 (ja) 2012-06-15 2013-12-19 田辺三菱製薬株式会社 芳香族複素環化合物
US10258596B2 (en) 2012-07-13 2019-04-16 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
US9969683B2 (en) 2012-07-13 2018-05-15 Gtx, Inc. Method of treating estrogen receptor (ER)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMS)
US10314807B2 (en) 2012-07-13 2019-06-11 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
US10987334B2 (en) 2012-07-13 2021-04-27 University Of Tennessee Research Foundation Method of treating ER mutant expressing breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMs)
MX2015000572A (es) 2012-07-13 2015-09-23 Gtx Inc Metodo para tratar canceres de mama positivos a receptor de androgeno (ar) con modulador de receptor de androgeno selectivo (sarms).
US9744149B2 (en) 2012-07-13 2017-08-29 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
US9622992B2 (en) 2012-07-13 2017-04-18 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
WO2014081660A1 (en) 2012-11-20 2014-05-30 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of sodium glucose cotransporter 1
US8652527B1 (en) 2013-03-13 2014-02-18 Upsher-Smith Laboratories, Inc Extended-release topiramate capsules
US9242969B2 (en) 2013-03-14 2016-01-26 Novartis Ag Biaryl amide compounds as kinase inhibitors
JP2016514671A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
US9101545B2 (en) 2013-03-15 2015-08-11 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Extended-release topiramate capsules
EP3004138B1 (en) 2013-06-05 2024-03-13 Bausch Health Ireland Limited Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same
WO2015160636A1 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Factor ixa inhibitors
UY36294A (es) 2014-09-12 2016-04-29 Novartis Ag Compuestos y composiciones como inhibidores de quinasa
MX2017013807A (es) 2015-04-30 2018-03-15 Harvard College Anticuerpos anti-proteina de union al lipido de adipocito humana (ap2) y agente de union al antigeno para tratar trastornos metabolicos.
WO2018002673A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 N4 Pharma Uk Limited Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists
US10973829B2 (en) 2016-09-19 2021-04-13 Novartis Ag Therapeutic uses of a C-RAF inhibitor
WO2018078624A1 (en) * 2016-10-25 2018-05-03 Ticure Ltd. Fabp4 as a therapeutic target in skin diseases
TWI798218B (zh) 2017-05-02 2023-04-11 瑞士商諾華公司 組合療法
WO2018227200A1 (en) 2017-06-09 2018-12-13 President And Fellows Of Harvard College Method to identify compounds useful to treat dysregulated lipogenesis, diabetes, and related disorders
WO2019036024A1 (en) 2017-08-17 2019-02-21 Bristol-Myers Squibb Company 2- (1,1'-BIPHENYL) -1H-BENZO [D] IMIDAZOLE DERIVATIVES AND RELATED COMPOUNDS AS AGONISTS OF APELIN AND APJ FOR THE TREATMENT OF CARDIOVASCULAR DISEASES
CN111818915B (zh) 2018-01-31 2024-05-24 德西费拉制药有限责任公司 治疗胃肠道间质瘤的组合疗法
AU2019304032B2 (en) 2018-07-19 2021-12-09 Astrazeneca Ab Methods of treating HFpEF employing dapagliflozin and compositions comprising the same
AU2019387370A1 (en) 2018-11-30 2021-06-10 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
AU2020308017A1 (en) 2019-06-27 2022-02-10 Cytokinetics, Inc. Polymorphs of 1-(2-((((trans)-3-fluoro-1-(3-fluoropyridin-2-yl)cyclobutyl)methyl)amino)pyrimidin-5-yl)-1H-pyrrole-3-carboxamide
TW202122082A (zh) 2019-08-12 2021-06-16 美商迪賽孚爾製藥有限公司 治療胃腸道基質瘤方法
CN114615982A (zh) 2019-08-12 2022-06-10 德西费拉制药有限责任公司 用于治疗胃肠道间质瘤的瑞普替尼
KR20220123058A (ko) 2019-12-30 2022-09-05 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨. 1-(4-브로모-5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-페닐우레아의 조성물
HRP20231699T1 (hr) 2019-12-30 2024-05-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Formulacije inhibitora amorfne kinaze i postupci njihove primjene
EP4136103A4 (en) 2020-04-17 2024-05-15 HB Biotech, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF NEUROPSYCHIATRIC DISEASES
WO2022022865A1 (en) 2020-07-27 2022-02-03 Astrazeneca Ab Methods of treating chronic kidney disease with dapagliflozin
CN114853686B (zh) * 2021-08-23 2023-06-20 中国药科大学 三氮唑酮类化合物及其医药用途
WO2023144722A1 (en) 2022-01-26 2023-08-03 Astrazeneca Ab Dapagliflozin for use in the treatment of prediabetes or reducing the risk of developing type 2 diabetes
US11779572B1 (en) 2022-09-02 2023-10-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO154918C (no) 1977-08-27 1987-01-14 Bayer Ag Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin.
DE2951135A1 (de) 1979-12-19 1981-06-25 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung
JPS6051189A (ja) 1983-08-30 1985-03-22 Sankyo Co Ltd チアゾリジン誘導体およびその製造法
US5614492A (en) 1986-05-05 1997-03-25 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof
DE3633840A1 (de) 1986-10-04 1988-04-14 Hoechst Ag Phenylpyrazolcarbonsaeurederivate, ihre herstellung und verwendung als pflanzenwachstumsregulatoren und safener
US5595872A (en) 1992-03-06 1997-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Nucleic acids encoding microsomal trigyceride transfer protein
DK36392D0 (da) 1992-03-19 1992-03-19 Novo Nordisk As Anvendelse af kemisk forbindelse
US5348969A (en) * 1992-04-03 1994-09-20 Bristol-Myers Squibb Company Diphenyloxazolyl-oxazoles as platelet aggregation inhibitors
US5594016A (en) 1992-12-28 1997-01-14 Mitsubishi Chemical Corporation Naphthalene derivatives
US5346701A (en) 1993-02-22 1994-09-13 Theratech, Inc. Transmucosal delivery of macromolecular drugs
US5739135A (en) 1993-09-03 1998-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
FR2716882B1 (fr) 1994-03-04 1996-04-05 Roussel Uclaf Utilisation de dérivés de l'imidazole au traitement d'affections impliquant les récepteurs AT1 et AT2 de l'Angiotensine, certains de ces produits, leur préparation, compositions pharmaceutiques.
US5756527A (en) 1995-06-07 1998-05-26 Ontogen Corporation Imidazole derivatives useful as modulators of multi drug resistances
US6080870A (en) 1996-04-03 2000-06-27 Merck & Co., Inc. Biaryl substituted imidazole compounds useful as farnesyl-protein transferase inhibitors
US5962440A (en) 1996-05-09 1999-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic phosphonate ester inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5885983A (en) 1996-05-10 1999-03-23 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5827875A (en) 1996-05-10 1998-10-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
EP1052994A2 (en) 1998-02-02 2000-11-22 Trustees Of Tufts College Use of dipeptidylpetidase inhibitors to regulate glucose metabolism
WO1999046272A1 (en) 1998-03-09 1999-09-16 Fondatech Benelux N.V. Serine peptidase modulators
DE69904318D1 (de) 1998-05-12 2003-01-16 Wyeth Corp Zur behandlung von insulin-resistenz und hyperglycemie geeignete biphenyl-oxo-essigsäuren
DE19823831A1 (de) 1998-05-28 1999-12-02 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Neue pharmazeutische Verwendung von Isoleucyl Thiazolidid und seinen Salzen
DE19828113A1 (de) 1998-06-24 2000-01-05 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Prodrugs von Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
DE19828114A1 (de) 1998-06-24 2000-01-27 Probiodrug Ges Fuer Arzneim Produgs instabiler Inhibitoren der Dipeptidyl Peptidase IV
CN1314899A (zh) 1998-07-01 2001-09-26 武田药品工业株式会社 视黄酸类相关的受体机能调节剂
AU4395399A (en) 1998-07-02 2000-01-24 Sankyo Company Limited Five-membered heteroaryl compounds
US6291505B1 (en) 1998-08-07 2001-09-18 Chiron Corporation Estrogen receptor modulators
CN1317970A (zh) 1998-09-17 2001-10-17 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 用aP2抑制剂和组合剂治疗动脉粥样硬化的方法
WO2011158601A1 (ja) 2010-06-16 2011-12-22 コニカミノルタホールディングス株式会社 インクジェットインク及びそれを用いるインクジェット画像形成方法
US9390275B1 (en) 2015-01-27 2016-07-12 Centurion Holdings I, Llc System and method for controlling hard drive data change

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010150200A (ja) * 2008-12-25 2010-07-08 Tosoh Corp イミダゾール化合物およびその製造方法
JP2015533116A (ja) * 2012-06-25 2015-11-19 サニオナ・エイピイエス 新規のテトラゾール誘導体及びカリウムチャネルモジュレータとしてのその使用

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200106856B (en) 2002-11-20
EP1181014A1 (en) 2002-02-27
MXPA01009984A (es) 2002-04-24
US6548529B1 (en) 2003-04-15
AR023388A1 (es) 2002-09-04
US6927227B2 (en) 2005-08-09
CZ20013542A3 (cs) 2002-01-16
ID30322A (id) 2001-11-22
BR0009563A (pt) 2002-01-15
IL144879A0 (en) 2002-06-30
ES2287003T3 (es) 2007-12-16
WO2000059506A1 (en) 2000-10-12
LV12782B (en) 2002-06-20
CO5160302A1 (es) 2002-05-30
SK13152001A3 (sk) 2002-04-04
HUP0202251A2 (hu) 2002-11-28
UY26093A1 (es) 2000-10-31
LV12782A (en) 2002-01-20
KR20010108457A (ko) 2001-12-07
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