ES2287003T3 - Heterociclicos que contienen bifenilos inhibidores de ap2 y procedimiento. - Google Patents

Heterociclicos que contienen bifenilos inhibidores de ap2 y procedimiento. Download PDF

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Richard B. Sulsky
David R. Magnin
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Abstract

Un compuesto que tiene la estructura, en la que R1 y R2 son iguales o diferentes y se seleccionan de manera independiente entre arilo, cicloalquilo, heteroarilo o hidrógeno, sustituido de manera opcional; R3 y R4 son iguales o diferentes y se seleccionan de manera independiente entre hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxilo, alquiltio, haloalquilo, CF3, ciano, hidroxilo, o nitro; X es un enlace o un grupo ligante seleccionado entre (CH2)n, O(CH2)n, S(CH2)n, cicloalquileno, N(R5)(CH2)n, NHCO, o CH=CH en la que n = 0-5 y R5 es hidrógeno, alquilo, o alcanoílo; Z es CO2H o tetrazol de **fórmula** o su tautómero.

Description

Heterocíclicos que contienen bifenilos inhibidores de aP2 y procedimiento.
La presente invención se refiere a compuestos heterocíclicos que contienen bifenilos que son inhibidores de aP2. Además, la presente memoria describe un procedimiento para tratar la diabetes, de manera especial la diabetes de Tipo II, así como la hiperglicemia, la hiperinsulinemia, la obesidad, el Síndrome X, las complicaciones diabéticas, la aterosclerosis y las enfermedades relacionadas, y otras enfermedades inflamatorias crónicas y autoinmunes/inflamatorias, que emplea dichos compuestos heterocíclicos que contienen bifenilos solos o en combinación con uno o más tipos de agentes antidiabéticos.
Las proteínas de enlace con los ácidos grasos (FABP) son pequeñas proteínas citoplásmicas que se enlazan con los ácidos grasos, tales como los ácidos oleicos, que son importantes combustibles metabólicos y reguladores celulares. La desregulación del metabolismo de los ácidos grasos en el tejido adiposo es una característica prominente de la resistencia a la insulina y la transición de la obesidad a la diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM o diabetes de Tipo II).
La aP2 (la proteína de enlace con el adipocito graso), una proteína citosólica de 14,6 KDa abundante en los adipocitos, y perteneciente a la familia de las proteínas de enlace con los ácidos grasos intracelulares homólogos (FABP), está implicada en la regulación del tráfico de los ácidos grasos en los adipocitos y media el flujo de los ácidos grasos en el tejido adiposo. G. S. Hotamisligil y col, "Uncoupling of Obesity from Insulin Resistance Trough a Targeted Mutation in aP2, the Adipocity Fatty Acid Binding Protein", Science, Vol. 274, Nov. 22, 1996, pp. 1377-1379, informan que ratones deficientes en aP2 mantenidos con una dieta alta de grasas durante algunas semanas desarrollaron obesidad dietética, pero, a diferencia de los ratones control con una dieta similar, no desarrollaron resistencia a la insulina o diabetes. Hotamisligil y col. concluyeron que "la aP2 es fundamental en la ruta que enlaza la obesidad con la resistencia a la insulina" (Resumen, página 1377).
La ALERTA DE DIÁLOGO DBDR928 publicada el 2 de Junio de 1997, Pharmaprojects Nº 5149 (Información Knight-Ridder) describe que una compañía farmacéutica principal "está usando técnicas virtuales de selección para identificar compuestos antidiabéticos potencialmente nuevos". Se informa que "la compañía está seleccionando usando una aP2, una proteína relacionada con la proteína de enlace con los ácidos grasos del adipocito".
La Solicitud de los Estados Unidos con Nº de Serie 60/100.677, presentada el 17 de septiembre de 1998 (fichero del representante LA24*) describe un procedimiento para tratar la diabetes que emplea un inhibidor de aP2. K. Schloegl y col. describen en Liebigs Annalen der Chemie 1980, 11, 1877-1888, o B. M Krasovitskii y col, describen en Khimiya Getertsiklicheskikh Soedinenii 1985, 2, 184-188 las rutas sintéticas para algunos compuestos de bifenilo entre los que se incluyen los siguientes:
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1 
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2 
\newpage
De acuerdo con la presente invención, se proporcionan los compuestos heterocíclicos que contienen bifenilo que tienen la estructura
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3 
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en la que
R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y se seleccionan de manera independiente entre arilo, cicloalquilo, heteroarilo o hidrógeno, sustituidos de manera opcional;
R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y se seleccionan de manera independiente entre hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxilo, alquiltio, haloalquilo, CF_{3}, ciano, hidroxilo, o nitro;
x es un enlace o un grupo ligante seleccionado entre (CH_{2})_{n}, O(CH_{2})_{n}, S(CH_{2})_{n}, cicloalquileno, N(R^{5})(CH_{2})_{n}, NHCO, o CH=CH, en el que n = 0-5 y R^{5} es hidrógeno, alquilo, o alcanoílo;
Z es CO_{2}H o el tetrazol de fórmula
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4 
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o su tautómero; y el grupo
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5 
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representa
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7
8 
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en las que
R^{8} se selecciona entre H, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquenilo, y
R^{9} se selecciona entre H, alquilo, alquenilo, formilo, CO_{2} (alquilo inferior), hidroxialquilo, alcoxialquilo, CO(alquilo), carboxialquilo, haloalquilo, alquenilo o cicloalquilo,
que incluyen todos sus esteroisómeros;
y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, o un éster de profármaco de los mismos
en el que dicho éster de profármaco es un éster de metilo, éster de etilo, éster de bencilo, éster de (1-alcanoiloxi)alquilo, un éster de fórmula
9 
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en las que R^{a}, R^{b} y R^{c} son H, alquilo, arilo o aril-alquilo; sin embargo R^{a}O no puede ser HO, y en las que Z^{1} es
10
(en las que X se ha definido anteriormente)
o un éster de las siguientes fórmulas:
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11 
\vskip1.000000\baselineskip
12
en las que R^{a} puede ser H, alquilo,
arilalquilo o arilo; R^{d} es H, alquilo, halógeno o alcoxilo, R^{e} es alquilo, arilo, arilalquilo o alcoxilo, y n_{1} es 0, 1 ó 2;
con la condición de que
(1) n # 0 cuando Z es CO_{2}H y X es O(CH_{2})n, S(CH_{2})n o N(R^{5})(CH_{2}); y
(2) cuando
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entonces X-Z no pueden ser O-alquileno inferior-CO_{2}H u -O-alquileno inferior-CO_{2}alquilo cuando R^{1} y R^{2} son ambos arilo o arilo sustituido y R^{3} y R^{4} son cada uno hidrógeno,
en las que dicho arilo sustituido se puede sustituir por halo, haloalquilo, alquilo, haloalquilo, alcoxilo, haloalcoxilo, alquenilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, alquinilo, cicloalquilo-alquilo, cicloheteroalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, ariloxilo, ariloxialquilo, ariltio, arilazo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilheteroarilo, heteroariloxilo, hidroxilo, nitro, ciano, amino, amino sustituido en el que el amino incluye 1 ó 2 sustituyentes (que son alquilo o arilo), tiol, alquiltio, ariltio, heteroariltio, ariltioalquilo, alcoxiariltio, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquil-aminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarboniloxilo, arilcarboniloxilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, arilsulfinilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilamino o arilsulfon-aminocarbonilo y/o cualquiera de arilalquenilo, arilalquinilo, cicloalquilo, policicloalquilo, policicloalquilalquilo, cicloalquinilo, cicloalquenilalquilo, policicloalquenilo, policicloalquenilalquilo, policicloalquinilo, policicloalquinilalquilo, polihaloalquilo, alcanoílo, aroílo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, arilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, alquilcarboniloxilo, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, alquilamino, dialquilamino, sustituidos todos de manera opcional mediante átomos de carbono disponibles con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos seleccionados entre hidrógeno, halo, alquilo, haloalquilo, polihaloalquilo, alcoxilo, haloalcoxilo, polihaloalcoxilo, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, arilcicloalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, ariloxilo, ariloxalquilo, arilalcoxilo, arilazo, heteroariloxo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroariloxilo, hidroxilo, hidroxialquilo, nitro, ciano, amino, amino sustituido, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, ariltio, heteroariltio, ariltioalquilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, acilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquinilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarboniloxilo, arilcarboniloxilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, arilsulfinilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilo, alquilsulfonilo, aminosulfinilo, aminosulfonilo, arilsulfonilamino, heteroarilcarbonilamino, heteroarilsulfinilo, heteroariltio, heteroaroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, sulfonamido o sulfonilo; o haloalcoxilo, polihaloalcoxilo, arilcicloalquilo, heteroariloxo, hidroxialquilo, acilo, alquinilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, polihaloalcoxilo, arilcicloalquilo, heteroariloxo, hidroxialquilo, acilo, alquinilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, aminosulfinilo, aminosulfonilo, heteroarilcarbonilamino, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, sulfonamido o sulfonilo;
en el que el término "heteroarilo" se refiere a un anillo aromático de 5- o 6 miembros que incluye 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre, y dichos anillos se fusionan a cualquiera de arilo, cicloalquilo, otro anillo de heteroarilo o cicloheteroalquilo, e incluyen de manera opcional N-óxidos,
en el que el término "alquilo inferior", "alquilo" o "alq" incluye hidrocarburos de cadena lineal o ramificada que contienen 1 a 20 carbonos en la cadena normal, el término "cicloalquilo" incluye grupos de hidrocarburos cíclicos que contienen un total de 3 a 20 carbonos que forman los anillos,
el término "cicloalquenilo" se refiere a hidrocarburos cíclicos que contienen 3 a 12 carbonos,
el término "alquenilo inferior", "alquenilo", "alquinilo inferior" o "alquinilo" se refiere a radicales de cadena lineal o ramificada de 2 a 20 carbonos en la cadena normal, y el término "arilo" se refiere a grupos aromáticos monocíclicos y bicíclicos que contienen 6 a 10 carbonos en la porción del anillo,
y en el que se excluyen los siguientes compuestos:
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Además, la presente invención se refiere al uso de una composición farmacéutica que comprende un compuesto tal como se ha definido anteriormente para la fabricación de un medicamento para tratar la resistencia a la insulina, la hiperglicemia, la hiperinsulinemia, o los niveles elevados en sangre de ácidos grasos libres o glicerol, la obesidad, la hipertrigliceridemia, el Síndrome X, las complicaciones diabéticas o la aterosclerosis.
De manera adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto tal como se ha definido anteriormente para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Chrohn, la colitis ulcerosa, la artritis reumatoide, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, el enfisema o el lupus eritematoso sistémico.
El término "enfermedades autoinmunes/inflamatorias e inflamatorias crónicas" incluye las enfermedades inflamatorias del intestino, tales como la enfermedad de Chrohn y la colitis ulcerosa, la artritis reumatoide, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, el enfisema, el lupus eritematoso sistémico, y otros estados de enfermedad que implican la lesión del tejido, necrosis, y/o la infección inducida por la inflamación desequilibrada asociada con la sobreestimulación de macrófagos y leucocitos y la liberación excesiva o desregulada de los mediadores celulares.
De manera adicional a los compuestos de fórmula I, se describen otros inhibidores de aP2 útiles para el tratamiento de las enfermedades autoinmunes/inflamatorias e inflamatorias crónicas en la solicitud de los Estados Unidos con Nº de serie 09/390.275, publicada el 7 de Septiembre de 1999 (fichero LA24a) que se incorpora en el presente documento por referencia.
Se detallan en Johannsson J. Clin. Endocrinol. Metab., 82, 727-34 (1997) los estados, dolencias y enfermedades colectivamente denominadas como "Síndrome X" (conocido también como Síndrome metabólico).
Entre los estados, dolencias y enfermedades colectivamente denominadas como "complicaciones diabéticas" se incluyen retinopatía, neuropatía y nefropatía, y otras complicaciones conocidas de la diabetes.
El término "otro tipo de agentes terapéuticos" tal como se emplea en el presente documento se refiere a uno o más agentes antidiabéticos (diferentes de los inhibidores de aP2 de fórmula I), uno o más agentes antiobesidad, uno o más agentes de disminución de lípidos (que incluyen agentes antiaterosclerosis), uno o más agentes antihipertensores, uno o más agentes antiplaqueta, y uno o más agentes antiinfecciosos.
Se empleará el compuesto de estructura I en una relación ponderal con el otro tipo de agente terapéutico (dependiendo de su modo de trabajo) comprendida en el intervalo de entre aproximadamente 0,01:1 a aproximadamente 500:1, de manera preferible entre aproximadamente 0,1:1 a aproximadamente 100:1.
El grupo
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incluye lo siguiente:
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en las que
R^{a} se selecciona entre H, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, o alquenilo, y
R^{9} y R^{9'} son iguales o diferentes y se seleccionan de manera independiente entre H, alquilo, alquenilo, formilo, CO_{2}H, CO_{2} (alquilo inferior), hidroxialquilo, CO(alquilo), carboxilalquilo, haloalquilo, alquenilo o cicloalquilo.
Con respecto a los grupos R^{8}, R^{9} y R^{9'}, el alquilo, por sí mismo o como parte de otro grupo contendrá de manera preferible de 1 a 6 carbonos.
Los ejemplos de fracciones X-Z incluyen (pero no se limitan a)
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Se prefieren los compuestos de fórmula I en los que
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es
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(en las que R^{8} es hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo o alcoxialquilo, y en las que R^{9} es hidrógeno, alquilo, fluoroalquilo, alcoxilo o hidroxialquilo).
R^{1} y R^{2} son cada uno fenilo, fenilo sustituido o cicloalquilo; R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y se seleccionan de manera independiente entre H, halo, alquilo o alcoxilo; X es OCH_{2}, NHCH_{2}, CH_{2} o CH_{2}CH_{2}; y Z es CO_{2}H o tetrazol.
Se prefieren más los compuestos de fórmula I en los que
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R^{1} y R^{2} son cada uno fenilo; R^{3} y R^{4} son cada uno H; X es OCH_{2}, CH_{2} o NHCH_{2}; y Z es CO_{2}H o tetrazol.
Se pueden sintetizar los compuestos de la invención de estructura general I a partir del intermedio II tal como se indica en los esquemas que se muestran a continuación. Los grupos R^{1}, R^{2}, R^{3}, y R^{4}, en el intermedio II, son los mismos que se han descrito anteriormente con respecto a los compuestos de fórmula I de la invención, mientras que A es un precursor de X-Z y se detalla a continuación.
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en las que R^{10} es alquilo inferior o bencilo.
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Se puede preparar la porción bifenilo de la molécula mediante reacción del compuesto III con el arilo IV sustituido mediante acoplamiento de tipo Stille o Suzuki para dar los compuestos de tipo V.
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en los que W es B(OH)_{2}, o ZnBr o ZnCl y G es Cl, Br, I, u OTf o G es B(OH)_{2} o SnBu_{3} y W es Cl, Br, I, u OTf y E puede ser CHO, CN, CO_{2}R^{10}, OH, N(R^{5})H, NO_{2}, SR^{10}, OR^{10}, OSi(R^{10})_{3}, o de manera preferible X-Z o una variante protegida de los mismo y en el que R^{11} es CO_{2}R^{10}, CHO, CN, -NH-N=C(R^{2})(CH_{2}R^{1}), NH_{2}, o -CONH-N=CH(R^{2}) con la condición que cuando W o G es ZnBr o ZnCl, E o R^{11} no puede ser un grupo reactivo tal como CHO.
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Se puede utilizar el compuesto V, representado a continuación, en el que Y es
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para fabricar heterociclos del tipo VIA-VIN mediante los procedimientos estándar descritos en la bibliografía, por ejemplo, tal como se muestra a continuación
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De manera alternativa, y en algunos casos de manera más preferible, se pueden convertir los compuestos de tipo VII en los heterociclos deseados mediante estas metodologías anteriormente mencionadas, y convertirse posteriormente en los compuestos de tipo II mediante las reacciones de acoplamiento por medio del bifenilo.
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con la condición que cuando W es ZnCl o ZnBr, E no puede ser un grupo reactivo tal como CHO.
A no ser que se indique otra cosa, el término "alquilo inferior", "alquilo" o "alq", tal como se emplea en el presente documento, sólo o como parte de otro grupo, incluye hidrocarburos de cadena lineal y ramificada, que contienen de 1 a 20 carbonos, de manera preferible de 1 a 10 carbonos, de manera más preferible de 1 a 8 carbonos, en la cadena normal, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 2,2,4-trimetil-pentilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, los diversos isómeros de cadena ramificada de los mismos, y similares, así como dichos grupos que incluyen de 1 a 4 sustituyentes tales como halo, por ejemplo F, Br, Cl o I o CF_{3}, alcoxilo, arilo, ariloxilo, aril(arilo) o diarilo, arilalquilo, arilalquiloxilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquiloxilo, amino, hidroxilo, hidroxialquilo, acilo, heteroarilo, heteroailoxilo, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxilo, ariloxialquilo, alquilamido, alcanoilamino, arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol, haloalquilo, trihaloalquilo y/o alquiltio y/o cualquiera de los grupos R^{3} o los sustituyentes de R^{3}.
A no ser que se indique otra cosa, el término "cicloalquilo" tal como se emplea en el presente documento, sólo o como parte de otro grupo, incluye los grupos de hidrocarburos cíclicos saturados o parcialmente insaturados (que contienen 1 ó 2 dobles enlaces) que contienen de 1 a 3 anillos que incluyen monociclicalquilo, biciclicalquilo y triciclicalquilo, que contienen un total de 3 a 20 carbonos que forman los anillos, de manera preferible de 3 a 10 carbonos, que forman el anillo y que se pueden fusionar con 1 ó 2 anillos aromáticos tal como se describe para arilo, que incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo y ciclododecilo, ciclohexenilo,
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cualquiera de cuyos grupos se puede sustituir de manera opcional con de 1 a 4 sustituyentes tales como halógeno, alquilo, alcoxilo, hidroxilo, arilo, ariloxilo, arilalquilo, cicloalquilo, alquilamido, oxo, acilo, arilcarbonilamino, amino, nitro, ciano, tiol y/o alquiltio y/o cualquiera de los grupos R^{4} o sustituyentes de R^{4},
El término "cicloalquenilo" tal como se emplea en el presente documento sólo o como parte de otro grupo, se refiere a los hidrocarburos cíclicos que contienen de 3 a 12 carbonos y 1 ó 2 dobles enlaces. Los grupos cicloalquenilo de ejemplo incluyen ciclopentilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, ciclohexadienilo, y cicloheptadienilo, que se pueden sustituir de manera opcional tal como se ha definido para cicloalquilo.
El término "cicloalquileno" tal como se emplea en el presente documento se refiere a un grupo "cicloalquilo" que incluye enlaces libres y que por tanto es un grupo ligante tal como
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y similares, y pueden sustituirse de manera opcional tal como se ha definido anteriormente por "cicloalquilo".
El término "alcanoílo" tal como se usa en el presente documento, sólo o como parte de otro grupo, se refiere a alquilo ligado a un grupo carbonilo.
A no ser que se indique otra cosa, el término "alquenilo inferior" o "alquenilo" tal como se usa en el presente documento, por sí mismo o como parte de otro grupo, se refiere a radicales de cadena lineal o ramificada de 2 a 20 carbonos, de manera preferible de 2 a 12 carbonos, y de manera más preferible de 1 a 8 carbonos en la cadena normal, que incluyen de uno a seis dobles enlaces en la cadena normal, tal como vinilo, 2-propenilo, 3-butenilo, 2-butenilo, 4-pentenilo, 3-pentenilo, 2-hexenilo, 2-heptenilo, 3-heptenilo, 4-heptenilo, 3-octenilo, 3-nonenilo, 4-decenilo, 3-undecenilo, 4-dodecenilo, 4,8,12-tetradecatrienilo, y similares, y que se puede sustituir de manera opcional con 1 a 4 sustituyentes, especialmente, halógeno, haloalquilo, alquilo, alcoxilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, amino, hidroxilo, heteroarilo, cicloheteroalquilo, alcanoilamino, alquilamido, arilcarbonil-amino, nitro, ciano, tiol, alquiltio y/o cualquiera de los grupos R^{3}, o los sustituyentes de R^{3} que se definen en el presente documento.
A no ser que se indique otra cosa, el término "alquinilo inferior" o "alquinilo", tal como se usa en el presente documento por sí mismo o como parte de otro grupo, se refiere a los radicales de cadena lineal o ramificada de 2 a 20 carbonos, de manera preferible, 2 a 12 carbonos y de manera más preferible 2 a 8 carbonos en la cadena normal, que incluyen un triple enlace en la cadena normal, tal como 2-propinilo, 3-butinilo, 2-butinilo, 4-pentinilo, 3-pentinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 2-heptinilo, 3-heptinilo, 4-heptinilo, 3-octinilo, 3-noninilo, 4-decinilo, 3-undecinilo, 4-dodecinilo y similares, y que se puede sustituir de manera opcional con 1 a 4 sustituyentes, especialmente, halógeno, haloalquilo, alquilo, alcoxilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, amino, heteroarilo, cicloheteroalquilo, hidroxilo, alcanoilamino, alquilamido, arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol, y/o alquiltio, y/o cualquiera de los grupos R^{3}, o los sustituyentes de R^{3} que se definen en el presente documento.
Los términos "arilalquenilo" y "arilalquinilo" tal como se usan solos o como parte de otro grupo se refieren a los grupos alquenilo y alquinilo tal como se han descrito anteriormente que tienen un sustituyente arilo.
Cuando los grupos alquilo tal como se han definido anteriormente tienen enlaces simples para ligarse a otros grupos en dos átomos de carbono diferentes, se denominan grupos "alquileno" y se pueden sustituir de manera opcional tal como se ha definido anteriormente para "alquilo".
Cuando los grupos alquenilo tal como se han definido anteriormente y los grupos alquinilo tal como se han definido anteriormente, de manera respectiva, tienen enlaces simples para ligarse en dos átomos de carbono diferentes, se denominan "grupos alquenileno" y "grupos alquinileno", de manera respectiva, y se pueden sustituir de manera opcional tal como se ha definido anteriormente por "alquenilo" y "alquinilo".
Los grupos alquileno, alquenileno o alquinileno adecuados (CH_{2})_{n} o (CH_{2})_{p} (en los que p es de 1 a 8, de manera preferible de 1 a 5, y n es de 1 a 5, de manera preferible de 1 a 3, que incluyen los grupos alquileno, alquenileno o alquinileno) tal como se han definido en el presente documento, pueden incluir de manera opcional 1, 2, ó 3 sustituyentes entre los que se incluyen alquilo, alquenilo, halógeno, ciano, hidroxilo, alcoxilo, amino, tioalquilo, ceto, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alquilcarbonilamino o alquilcarboniloxilo.
Entre los ejemplos de (CH_{2})_{n} o (CH_{2})_{p}, alquileno, alquenileno y alquinileno se incluyen
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El término "halógeno" o "halo" tal como se usa en el presente documento, sólo o como parte de otro grupo se refiere a cloro, bromo, flúor, y yodo así como a CF_{3}, siendo preferidos cloro o flúor.
El término "ión metálico" se refiere a los iones de metales alcalinos tales como sodio, potasio o litio y a los iones metálicos de tierras alcalinas tales como magnesio y calcio, así como zinc y aluminio.
A no ser que se indique otra cosa, el término "arilo" tal como se emplea en el presente documento, sólo o como parte de otro grupo, se refiere a los grupos aromáticos monocíclicos y bicíclicos que contienen de 6 a 10 carbonos en la porción del anillo (tal como fenilo o naftilo que incluyen 1-naftilo y 2-naftilo) y pueden incluir de manera opcional uno a tres anillos adicionales fusionados con un anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico (tal como anillos de arilo, cicloalquilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo por ejemplo
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y se pueden sustituir de manera opcional en todos los átomos de carbono disponibles con 1, 2, ó 3 grupos seleccionados entre hidrógeno, halo, haloalquilo, alquilo, haloalquilo, alcoxilo, haloalcoxilo, alquenilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, alquinilo, cicloalquil-alquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, ariloxilo, ariloxialquilo, arilalcoxilo, ariltio, arilazo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilheteroarilo, heteroariloxilo, hidroxilo, nitro, ciano, amino, amino sustituido en el que en el amino incluye 1 ó 2 sustituyentes (que son alquilo, arilo, o cualquiera de otros compuestos de arilo mencionados en las definiciones), tiol, alquiltio, ariltio, heteroariltio, ariltioalquilo, alcoxiariltio, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarboniloxilo, arilcarboniloxilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, arilsulfinilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilamino o arilsulfon-aminocarbonilo y/o cualquiera de los grupos R^{4} o los sustituyentes de R^{4} que se muestran en el presente documento.
A no ser que se indique otra cosa, el término "alcoxilo inferior", "alcoxilo", "ariloxilo" o "aralcoxilo" tal como se emplea en el presente documento sólo o como parte de otro grupo incluye cualquiera de los grupos alquilo, aralquilo o arilo anteriores enlazados con un átomo de oxígeno.
A no ser que se indique otra cosa, el término "amino sustituido" tal como se emplea en el presente documento, sólo o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo amino sustituido con uno o dos sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, tal como alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, hidroxilalquilo, alcoxialquilo o tioalquilo. Estos sustituyentes pueden sustituirse de manera adicional con un ácido carboxílico y/o cualquiera de los grupos R^{4} o los sustituyentes de R^{4} de los mismos tal como se muestra anteriormente. De manera adicional, los sustituyentes amino pueden tomarse conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual se ligan para formar 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 1-azepinilo, 4-morfolinilo, 4-tiamorfolinilo, 1-piperazinilo, 4-alquil-1-piperazinilo, 4-arilalquil-1-piperazinilo, 4-diarilalquil-1-piperazinilo, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, o 1-azepinilo, sustituido de manera opcional con alquilo, alcoxilo, alquiltio, halo, trifluorometilo o hidroxilo.
A no ser que se indique otra cosa, el término "alquiltio bajo", "alquiltio", "ariltio" o "aralquiltio", tal como se emplea en el presente documento, sólo o como parte de otro grupo incluye cualquiera de los grupos alquilo, aralquilo o arilo anteriores enlazados con un átomo de azufre.
A no ser que se indique otra cosa, el término "alquilamino inferior", "alquilamino", "arilamino", o "arilalquilamino" tal como se emplea en el presente documento, sólo o como parte de otro grupo incluye cualquiera de los grupos alquilo, arilo o arilalquilo enlazados con un átomo de nitrógeno.
A no ser que se indique otra cosa, el término "acilo" tal como se emplea en el presente documento por sí mismo o como parte de otro grupo, tal como se define en el presente documento, se refiere a un radical orgánico enlazado con un grupo carbonilo;
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entre los ejemplos de grupos acilo se incluyen cualquiera de los grupos R^{3} ligados con un carbonilo, tales como alcanoílo, alquenoílo, aroílo, aralcanoílo, heteroaroílo, cicloalcanoílo, cicloheteroalcanoílo y similares.
A no ser que se indique otra cosa, el término "cicloheteroalcanoílo" tal como se usa en el presente documento, sólo o como parte de otro grupo, se refiere a un anillo de 5-, 6- o 7 miembros saturado o parcialmente insaturado que incluye de 1 a 2 heteroátomos tales como nitrógeno, oxígeno y/o azufre, enlazados mediante un átomo de carbono o un heteroátomo, cuando es posible, de manera opcional mediante el ligante (CH_{2})_{p} (en el que p es 1, 2 ó 3) tal como
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y similares. Los grupos anteriores pueden incluir de 1 a 4 sustituyentes tales como alquilo, halo, oxo y/o cualquiera de los grupos R^{4} o los sustituyentes de R^{4} que se muestran en el presente documento. De manera adicional, se pueden fusionar cualquiera de los anillos de cicloheteroalquilo con un anillo de cicloalquilo, arilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo.
A no ser que se indique otra cosa, el término "heteroarilo" tal como se usa en el presente documento o como parte de otro grupo se refiere a un anillo aromático de 5- o 6 miembros que incluye 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos tales como nitrógeno, oxígeno o azufre y dichos anillos fusionados con un anillo de arilo, cicloalquilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo (por ejemplo, benzotiofenilo, indolilo), e incluye los N-óxidos posibles. El grupo heteroarilo puede incluir de manera opcional de 1 a 4 sustituyentes tales como cualquiera de los grupos R^{4} o de los sustituyentes de R^{4} que se muestran anteriormente. Los ejemplos de grupos heteraoarilo incluyen los siguientes:
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y similares.
El término "cicloheteroalquilalquilo" tal como se usa en el presente documento, sólo o como parte de otro grupo se refiere a grupos de cicloheteroalquilo tal como se han definido anteriormente enlazados mediante un átomo de C o un heteroátomo con una cadena (CH_{2})_{p}.
El término "heteroarilalquilo" o "heteroarilalquenilo" tal como se usa en el presente documento, sólo o como parte de otro grupo se refiere a un grupo heteroarilo tal como se ha definido anteriormente enlazado mediante un átomo de C o un heteroátomo a una cadena -(CH_{2})_{p}-, alquileno o alquenileno, tal como se ha definido anteriormente.
El término "polihaloalquilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo "alquilo" tal como se ha definido anteriormente que incluye de 2 a 9, de manera preferible de 2 a 5, halosustituyentes tales como F o Cl, de manera preferible F, tales como CF_{3}CH_{2}, CF_{3} o CF_{3}CF_{2}CH_{2}.
El término "polihaloalquiloxilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo "alcoxilo" o "alquiloxilo" tal como se ha definido anteriormente, que incluye de 2 a 9, de manera preferible de 2 a 5. halosustituyentes, tales como F o Cl, de manera preferible F, tales como CF_{3}CH_{2}O, CF_{3}O o CF_{3}CH_{2}O.
El término "ésteres de profármaco" tal como se emplea en el presente documento incluye ésteres de profármacos que se conocen en la técnica de los ácidos carboxílicos tales como ésteres similares de ácidos carboxílicos tales como metilo, etil bencilo y similares. Otros ejemplos incluyen los siguientes grupos: (1-alcanoiloxi)alquilo tales como,
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en los que R^{a}, R^{b} y R^{c} son H, alquilo, arilo o aril alquilo; sin embargo R^{a}O no puede ser HO, y en el que Z^{1} es
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(en las que X se ha definido anteriormente). Entre los ejemplos de dichos ésteres de profármacos se incluyen
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Otros ejemplos de ésteres de profármacos adecuados incluyen
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en los que R^{a} puede ser H, alquilo (tal como metilo o t-butilo), arilalquilo (tal como bencilo) o arilo (tal como fenilo); R^{d} es H, alquilo, halógeno o alcoxilo, R^{e} es alquilo, arilo, arilalquilo o alcoxilo, y n_{1} es 0, 1 ó 2.
En el que los compuestos de estructura I que están en forma ácida pueden formar una sal farmacéuticamente aceptable tal como las sales de metales alcalinos tales como litio, sodio o potasio, las sales de metales alcalino térreos tales como calcio o magnesio así como zinc o aluminio u otros cationes tales como amonio, colina, dietanolamina, etilendiamina, t-butilamina, t-octilamina, dehidrobietilamina.
Se abarcan todos los esteroisómeros de los compuestos de la presente invención, bien en premezcla o en forma pura o sustancialmente pura. Los compuestos de la presente invención pueden tener centros asimétricos en cualquiera de los átomos de carbono que incluyen uno cualquiera de los sustituyentes R. En consecuencia, los compuestos de fórmula I pueden existir en formas enantioméricas o diastereoméricas o en premezclas de las mismas. Los procedimientos para la preparación pueden utilizar racematos, enantiómeros o diastereómeros como materiales de partida. Cuando se preparan los productos diastereoméricos o enantioméricos, se pueden separar mediante procedimientos convencionales, por ejemplo, cromatográficos o de cristalización fraccionada.
Se pueden usar los compuestos de estructura I, cuando se desee, en combinación con uno o más de los otros tipos de agentes terapéuticos que se pueden administrar por vía oral en la misma forma de dosificación, en una forma de dosificación oral separada o mediante inyección.
El otro tipo de agente terapéutico que se puede emplear de manera opcional en combinación con el inhibidor aP2 de fórmula I pueden ser 1, 2, 3 o más agentes antidiabéticos o agentes antihiperglicémicos que incluyen secretagogos de la insulina o sensibilizantes de la insulina, u otros agentes antidiabéticos que tengan de manera preferible un mecanismos de acción diferente de la inhibición aP2 y pueden incluir biguanidas, sulfonil ureas, inhibidores de la glucosidasa, agonistas PPAR \gamma, tales como tiazolidinedionas, inhibidores SGLT2, agonistas dobles PPAR \alpha/\gamma, inhibidores dipeptidil peptidasa IV (DP4), y/o meglitinidas, así como insulina y/o péptido-1 similar al glucagón (GLP-1).
Se cree que el uso de los compuestos de estructura I en combinación con 1, 2, 3 o más agentes antidiabéticos produce resultados antihiperglicémicos mayores que los posibles a partir de cada uno de estos medicamentos en solitario, y mayores que los efectos antihiperglicémicos aditivos combinados producidos por estos medicamentos.
El otro agente antidiabético puede ser un agente antihiperglicémico oral, de manera preferible una biguanida tal como metformina o fenformina o las sales de las mismas, de manera preferible HCl de metformina.
Cuando el otro agente antidiabético es una biguanida, se emplearán los compuestos de estructura I en una relación ponderal de biguanida comprendida dentro del intervalo entre aproximadamente 0,01:1 a aproximadamente 100:1, de manera preferible entre aproximadamente 0,1:1 a aproximadamente 5:1.
El otro agente antidiabético puede ser también de manera preferible una sulfonil urea tal como gliburide (conocida también como glibenclamida), glimepiride (descrita en la Patente de los Estados Unidos Nº 4.379.785), glipizide, gliclazide o clorpropamida, otras sulfonil ureas conocidas u otros agentes antihiperglicémicos que actúan sobre el canal de las células \beta dependiente del ATP, siendo preferidos gliburide y glipizide, que se pueden administrar en la misma forma de dosificación oral o en formas de dosificación diferenciadas.
Se emplearán los compuestos de estructura I en una relación ponderal de sulfonil urea en el intervalo entre aproximadamente 0,01:1 a aproximadamente 100:1, de manera preferible entre aproximadamente 0,2:1 a aproximadamente 10:1.
El agente antidiabético oral puede ser también un inhibidor de la glucosidasa tal como acarbosa (descrito en la Patente de los Estados Unidos Nº 4.904.769) o miglitol (descrito en la Patente de los Estados Unidos nº 4.639.436), que se puede administrar en la misma o en formas de dosificación separadas.
Se emplearán los compuestos de estructura I en una relación ponderal del inhibidor de la glucosidasa comprendida dentro del intervalo entre aproximadamente 0,01:1 a aproximadamente 100:1, de manera preferible entre aproximadamente 0,5:1 a aproximadamente 50:1.
Se pueden emplear los compuestos de estructura I en combinación con un agonista PPAR \gamma tal como un agente antidiabético oral de tiazolidinediona u otros sensibilizantes de la insulina (que tienen un efecto de sensibilidad a la insulina en pacientes NIDDM) tales como troglitazona (Rezulin® de Warner-Lambert, descrito en la Patente de los Estados Unidos Nº 4.572.9º12), rosiglitazona (SKB), pioglitazona (Takeda), MCC-555 de Mitsubishi (descrito en la Patente de los Estados Unidos Nº 5.594.016), GL-262570 de Glaxo-Welcome, englitazona (CP-68722, Pfizer) o darglitazona (CP-86325, Pfizer, isaglitazona (MIT/J&J), JTT-501 (JPNT/P&U), L-895645 (Merck), R-119702 (Sankyo/WL), NN-2344 (Dr. Reddy/NN), o YM-440 (Yamanouchi), de manera preferible rosiglitazona y pioglitazona.
Se emplearán los compuestos de estructura I en una relación ponderal de tiazolidinediona en una cantidad comprendida dentro del intervalo entre aproximadamente 0,01:1 a aproximadamente 100:1, de manera preferible entre aproximadamente 0,2:1 y aproximadamente 10:1.
Se pueden incorporar la sulfonil urea y la tiazolidinediona en cantidades de menos de aproximadamente 150 mg del agente antidiabético oral en un comprimido único con los compuestos de estructura I.
Se pueden emplear también los compuestos de estructura I en combinación con un agente antihiperglicémico tal como insulina o con un péptido similar al glucagón (GLP-1) tal como la amida de GLP-1 (1-36), la amida de GLP-1 (7-36), GLP-1 (7-37) (tal como se describe en la Patente de los Estados Unidos Nº 5.614.492 de Habener, la descripción de la cual se incorpora en el presente documento por referencia), así como AC2993 (Amylen) y LY-315902 (Lilly), que se pueden administrar mediante inyección, por vía intranasal, o por vía transdérmica o dispositivos bucales.
Cuando están presentes, se pueden emplear la metformina, las sulfonil ureas, tales como gliburide, glimepiride, glipiride, glipizide, clorpropamida y glicazide y los inhibidores de la glucosidasa acarbosa o miglitol o insulina (inyectable, pulmonar, bucal, u oral) en formulaciones tales como las descritas anteriormente y en las cantidades y la dosificación indicadas en la Physician's Desk Reference (PDR).
Cuando están presentes, se pueden emplear la metformina o la sal de la misma en cantidades comprendidas dentro del intervalo entre aproximadamente 500 y aproximadamente 2000 mg por día que se pueden administrar en dosis únicas o divididas de una a 4 veces al día.
Cuando está presente, se puede usar el agente antidiabético de tiazolidinadiona en cantidades comprendidas dentro del intervalo entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 2000 mg por día que se pueden administrar en dosis únicas o divididas de una a 4 veces al día.
Cuando está presente, se puede usar insulina en las formulaciones, cantidades y la dosificación indicadas en la Physician's Desk Reference (PDR).
Cuando están presentes, se pueden administrar los péptidos GLP-1 en formulaciones orales bucales, mediante administración nasal o parenteralmente tal como se describe en las patentes de los Estados Unidos N^{os} 5.346.701 (Thera Tech), 5.614.492 y 5.631.224 que se incorporan en el presente documento por referencia.
Los otros agentes antidiabéticos pueden ser también agonistas dobles PPAR \alpha/\gamma tales como AR-HO39242 (Astra/Zeneca), GW-409544 (Glaxo-Wellcome), KRP297 (Kyorin Merck) así como aquellos descritos por Murakami y col, "A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation - Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats", Diabetes 47, 1841-1847 (1998), y en la Solicitud provisional de los Estados Unidos nº 60/155.400, presentada el 22 de Septiembre de 1999, (fichero del representante LA29) la descripción de la cual se incorpora en el presente documento por referencia, empleando las dosificaciones tal como se muestran en la misma, aquellos compuestos designados como preferidos se prefieren para uso en el presente documento.
El otro agente antidiabético puede ser un inhibidor SGLT2 tal como se describe en la Solicitud provisional de los Estados Unidos Nº 60/158.773, presentada el 12 de Octubre de 1999 (fichero del representante LA49) que emplea las dosificaciones tal como se muestra en el presente documento. Preferidos son los compuestos designados como preferidos en la anterior solicitud.
El otro agente antidiabético puede ser un inhibidor DP4 tal como se describe en los documentos WO 99/38501, WO 99/46272, WO 99/67279 (PROBIODRUG), WO 99/67278 (PROBIODRUG), WO 99/61431 (PROBIODRUG), NVP-DPP728A (1-[[[2-[(5-cianopiridin-2-il)amino]etil]amino]acetil]-2-ciano-(S)-pirrolidina) (Novartis) (preferido) tal como se describe en Hughes y col, Biochemistry, 38(36), 11597-11603, 1999, TSL-225 (ácido triptofil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3-carboxílico (descrito por Yamada y col, Bioorg. & Med. Chem. Lett. 8 (1998) 1537-1540, 2.cianopirrolididas y 4-cianopirrolididas tal como se describe por Ashworth y col, Bioorg. & med. Chem. Lett., Vol. 6, Nº 22, pp 1163-1166 y 2745-2748 (1996) que emplean dosificaciones tal como se muestra en las referencias
anteriores.
La meglitinida que se puede emplear de manera opcional en combinación con el compuesto de fórmula I de la invención puede ser repaglinida, nateglinida (Novartis) o KAD1229 (PF/Kissei), siendo preferida la repaglinida,
Se empleará el inhibidor aP2 de fórmula I en una relación ponderal de meglitinida, agonista PPAR \gamma, agonista doble PPAR \alpha/\gamma, inhibidor SGLT2 o inhibidor DP4 comprendida dentro del intervalo entre aproximadamente 0,01:1 a aproximadamente 100:1, de manera preferible entre aproximadamente 0,2:1 a aproximadamente 10:1.
El agente hipolipidémico o agente de disminución del lípido que se puede emplear de manera opcional en combinación con los compuestos de fórmula I de la invención puede incluir 1, 2, 3 o más inhibidores MTP, inhibidores de la reductasa HMG CoA, inhibidores de la escualeno sintetasa, derivados del ácido fíbrico, inhibidores ACAT, inhibidores de la lipoxiganasa, inhibidores de la absorción del colesterol, inhibidores del cotransportador Na^{+}/ácido biliar ileal, sobrereguladores de la actividad del receptor LDL, secuestrantes de los ácidos biliares, y/o ácido nicotínico y los derivados de los mismos.
Los inhibidores MTP empleados en el presente documento incluyen los inhibidores MTP descritos en la Patente de los Estados Unidos Nº 5.595.872, la Patente de los Estados Unidos Nº 5.739.135, la Patente de los Estados Unidos Nº 5.712.279, la Patente de los Estados Unidos nº 5.760.246, la Patente de los Estados Unidos Nº 5.827.875, la Patente de los Estados Unidos Nº 5.885.983 y en la Solicitud de los Estados Unidos con Nº de Serie 09/175.180 presentada el 20 de Octubre de 1998, en la actualidad, Patente de los Estados Unidos Nº 5.962.440. Se prefieren cada uno de los inhibidores MTP preferidos descritos en cada una de las patentes y solicitudes anteriores.
Todas las Patentes y solicitudes de los Estados Unidos anteriores se incorporan en el presente documento por referencia.
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Los inhibidores MTP más preferidos que se van a emplear de acuerdo con la presente invención incluyen los inhibidores MTP preferidos tal como se muestran en las Patentes de los Estados Unidos N^{os} 5.739.135 y 5.712.279, y la Patente de los Estados Unidos Nº 5.760.246.
El inhibidor MTP más preferido es 9-[4-[4-[[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)benzoil] amino]-1-piperidinil]butil]-N-(2,2,2-trifluoroetil)-9H-fluoreno-9-carboxamida.
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El agente hipolipidémico puede ser un inhibidor de la HMG CoA reductasa que incluye, pero no se limita a, mevastatina y los compuestos relacionados tal como se describen en la Patente de los Estados Unidos Nº 3.983.140, Iovastatina (mevinolina) y los compuestos relacionados tal como se describen en la Patente de los Estados Unidos Nº 4.231.938, pravastatina y los compuestos relacionados tal como se describen en la Patente de los Estados unidos Nº 4.346.227, simvastatina y los compuestos relacionados tal como se describen en las Patentes de los Estados Unidos N^{os} 4.448.784 y 4.450.171. Otros inhibidores de la HMG CoA reductasa que se pueden emplear en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, fluvastatina, descrita en la Patente de los Estados Unidos nº 5.354.772, cerivastatina, descrita en las Patentes de los Estados Unidos N^{os} 5.006.530 y 5.177.080, atorvastatina, descrita en las Patentes de los Estados Unidos N^{os} 4.681.893, 5.273.995, 5.385.929 y 5.686.104, atavastatina (nisvastatina de Nissan/Sankyo (NK-104)) descrita en la Patente de los Estados Unidos Nº 5.011.930, visastatina de Shionogi-Astra/Zeneca (ZD-4522) descrita en la Patente de los Estados Unidos Nº 5.260.440 y los compuestos de estatina relacionados descritos en la Patente de los Estados Unidos Nº 5.753.675, los análogos de pirazol de los derivados de mevalonolactona, tal como se describen en la Patente de los Estados Unidos Nº 4.613.610, los análogos de indeno de los derivados de mevalonolactona, tal como se describen en la solicitud PCT WO 86/03488, las 6-[2-(pirrol sustituido-1-il)-alquil)piran-2-onas y los derivados de las mismas tal como se describen en la Patente de los Estados unidos Nº 4.647.576, dicloroacetato SC-45355 de Searle (un derivado del ácido pentanodioico 3-sustituido), los análogos de imidazol de mevalonolactona tal como se describen en la solicitud PCT WO 86/07054, los derivados del ácido 3-carboxi-2-hidroxi-propano-fosfónico tal como se describen en la Patente Francesa Nº 2.596.393, pirrol 2,3-disustituido, los derivados de furano y tiofeno tal como se describen en la Solicitud de Patente Europea Nº 0221025, los análogos de naftilo de la mevalonolactona tal como se describen en la Patente de los Estados Unidos Nº 4.686.237, los octahidronaftalenos tal como se describen en la Patente de los Estados Unidos Nº 4.499.289, los ceto análogos de mevinolina (Iovastatina) tal como se describen en la Solicitud de Patente Europea Nº 0.142146 A2, y los derivados de quinolina y piridina descritos en las Patentes de los Estados Unidos N^{os} 5.506.219 y 5.691.322.
De manera adicional, se describen en el Documento GB 2205837 los compuestos del ácido fosfínico útiles en la inhibición de la HMG CoA reductasa adecuados para el uso en el presente documento.
Los inhibidores de la escualeno sintetasa adecuados para el uso en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, \alpha-fosfonosulfonatos, descritos en la Patente de los Estados Unidos Nº 5.712.396, aquellos descritos por Biller y col, J. Med. Chem., 1988, Vol 31, Nº. 10 pp 1869-1871, entre los que se incluyen isoprenoides (fosfonilmetil)fosfonatos así como otros inhibidores de la escualeno sintetasa conocidos, por ejemplo, tal como se describen en las Patentes de los Estados Unidos nº 4.871.721 y 4.924.024 y en Biller, S. A., Neuenschwander, K., Ponpipom, M. M., y Poulter, CD., Current Pharmaceutical Design, 2, 1-40 (1996).
De manera adicional, otros inhibidores de la escualeno sintetasa adecuados para el uso en el presente documento incluyen los pirofosfatos terpenoides descritos por P. Ortiz de Montellano y col, J. Med. Chem., 1977, 20, 243-249, el análogo A de difosfato de farnesilo y los análogos de pirofosfato de prescualeno (PSQ-PP) tal como se describen por Corey y Volante, J. Am. Chem. Soc., 1976, 98, 1291-1293, los fosfinilfosfonatos informados por McClard, R. W. y col, J. A. C. S., 1987, 109, 5544 y los ciclopropanos informados por Capson, T. L., memoria de tesis doctoral, Junio, 1987, Dep. Med. Chem. U de UTA, Síntesis, Tabla de Contenidos, pp 16, 17, 40-43, 48-51, Resumen.
Otros agentes hipolipidémicos adecuados para el uso en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, los derivados del ácido fíbrico, tales como fenofibrato, gemfibrozil, clofibrato, bezafibrato, ciprofibrato, clinofibrato y similares, probucol, y los compuestos relacionados tal como se describen en la Patente de los Estados Unidos Nº 3.674.836, siendo preferidos probucol y gemfibrozil, secuestrantes de los ácidos biliares tales como colestiramina, colestipol y DEAE-Sephadex (Secholex®, Policexide®), así como lipostabil (Rhone-Poulenc), E-5050 de Eisai (un derivado de etanolamina N-sustituido), imanixil (HOE-402), tetrahidrolipstatina (THL), istigmastanilfosforilcolina (SPC, Roche), aminociclodextrina (Tanabe Seiyoku), Ajinomoto AJ-814 (derivado del azuleno), melinamida (Sunitomo), Sandoz 58-035, American Cyanamid CL-277.082 y CL-283.546 (derivados de urea disustituidos), ácido nicotínico, acipimox, acifran, neomicina, ácido p-aminosalicílico, aspirina, derivados de la poli(dialilmetilamina) tales como los descritos en la Patente de los Estados Unidos Nº 4.759.923, aminas cuaternarias, poli(cloruro de dialidimetilamonio) y ionenos tales como los descritos en la Patente de los Estados Unidos Nº 4.027.009, y otros agentes disminuidotes del colesterol en suero conocidos.
El otro agente hipolipidémico puede ser un inhibidor ACAT tal como se describe en, Drugs of the Future 24, 9-15 (1999), (Avasimibe); "The ACAT inhibitor, Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamters", Nicolosi y col, Atherosclerosis (Shannon, Irel). (1998), 137(1), 77-85; "The pharmacological profile of FCE 27677; a novel ACAT inhibitor with potent hipolipidémico activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB100-containing lipoprotein", Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16-30; "RP 73163: a biovailable alkylsulfinyl-diphenylimadazole ACAT inhibitor", Smith, C., y col, Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(1), 47-50; "ACAT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic agents", Sliskovic y col, Curr. Med. Chem. (1994), 1(3), 204-25; "Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N-phenyl-N'-[(1-phenylcyclopentyl) methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity", Stout y col, Chemtracts: Org. Chem. (1995), 8(6), 359-62, o TS-962 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd).
El agente hipolipidémico puede ser un sobreregulador de la actividad del receptor LD2 tal como MD-700 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd) y LY295427 (Eli Lilly).
El agente hipolipidémico puede ser un inhibidor de la absorción del colesterol, de manera preferible SCH48461 de Schering-Plough así como aquellos descritos en Atherosclerosis 115, 45-63 (1995) y J. Med. Chem. 41, 973 (1998).
El agente hipolipidémico puede ser un inhibidor del cotransportador del Na^{+}/ácido biliar ileal tal como el descrito en Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999).
Los agentes hipolipidémicos preferidos son pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, fluvastatina, cerivastatina, atavastatina y ZD-4522.
Las Patentes de los Estados Unidos anteriormente mencionadas se incorporan en el presente documento por referencia. Las cantidades y dosificaciones empleadas serán tal como se han indicado en la Physician's Desk Reference y/o en la patentes que se muestran anteriormente.
Se emplearán los compuestos de fórmula I de la invención en una relación ponderal del agente hipolipidémico (cuando está presente), comprendida dentro del intervalo entre aproximadamente 500:1 a aproximadamente 1:500, de manera preferible entre aproximadamente 100:1 a aproximadamente 1:100.
Debe ajustarse cuidadosamente la dosis administrada de acuerdo con la edad, peso y dolencia del paciente, así como la ruta de administración, forma de dosificación y régimen y el resultado deseado.
Las dosificaciones y formulaciones del agente hipolipidémico serán tal como se han descrito en las diversas patentes y solicitudes descritas anteriormente.
Las dosificaciones y formulaciones del otro agente hipolipidémico que se vaya a emplear, cuando sea aplicable, serán tal como se muestra en la última edición de la Physician's Desk Reference.
Para la administración oral, se puede obtener un resultado satisfactorio empleando el inhibidor MTP en una cantidad comprendida dentro del intervalo de entre aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 500 mg y de manera preferible entre aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 100 mg, entre una y cuatro veces al día.
Una forma de dosificación oral preferida, tal como comprimidos o cápsulas, contendrá el inhibidor MTP en una cantidad de entre aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg, de manera preferible entre aproximadamente 2 a aproximadamente 400 mg, y de manera preferible entre aproximadamente 5 a aproximadamente 250 mg, entre una y cuatro veces al día.
Para la administración oral, se puede obtener un resultado satisfactorio empleando un inhibidor de la HMG CoA reductasa, por ejemplo, pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, fluvastatina o cerivastatina en las dosificaciones empleadas tal como se indica en la Physician's Desk Reference, tal como en una cantidad comprendida dentro del intervalo de entre aproximadamente 1 a 2000 mg, y de manera preferible entre aproximadamente 4 a aproximadamente 200 mg.
Se puede emplear el inhibidor de la escualeno sintetasa en dosificaciones en una cantidad comprendida dentro del intervalo de entre aproximadamente 10 mg a aproximadamente 2000 mg y de manera preferible entre aproximadamente 25 mg a aproximadamente 200 mg.
Una forma de dosificación oral preferida, tal como comprimidos o cápsulas, contendrá el inhibidor de la HMG CoA reductasa en una cantidad entre aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 mg, de manera preferible entre aproximadamente 5 a aproximadamente 80 mg, y de manera más preferible entre aproximadamente 10 a aproximadamente 40 mg.
Una forma de dosificación oral preferida, tal como comprimidos o cápsulas, contendrá el inhibidor de la escualeno sintetasa en una cantidad de entre aproximadamente 10 a aproximadamente 500 mg, de manera preferible entre aproximadamente 25 a aproximadamente 200 mg.
El otro agente hipolipidémico puede ser también un inhibidor de la lipoxigenasa que incluye un inhibidor de la 15-lipoxigenasa (15-LO) tal como los derivados de bencimidazol tal como se describen en el Documento WO 97/12615, los inhibidores 15-LO tal como se describen en el Documento WO 97/12613, las isotiazolonas tal como se describen en el Documento WO 96/38144, y los inhibidores 15-LO tal como se describen por Sendobry y col "Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties", Brit. J. Pharmacology (1997) 120, 1199-1206, y Cornicelli y col, "15-Lypoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease", Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, 11-20.
Se pueden emplear conjuntamente los compuestos de fórmula I y el agente hipolipidémico en la misma forma de dosificación oral o en formas de dosificación oral separadas tomadas en el mismo momento.
Se pueden administrar las composiciones descritas anteriormente en las formas de dosificación tal como se describen anteriormente en dosis únicas o divididas de una a cuatro veces al día. Puede ser aconsejable comenzar con un paciente con una combinación de dosis baja y aumentar gradualmente hasta una combinación de dosis elevada.
El agente hipolipidémico preferido es pravastatina, simvastatina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina o cerivastatina.
El otro tipo de agente terapéutico que se puede emplear de manera opcional con el inhibidor aP2 de fórmula I puede ser 1, 2, 3 o más de un agente antiobesidad que incluye un agonista beta 3 adrenérgico, un inhibidor de la lipasa, un inhibidor de la recaptación de la serotonina (y la dopamina), un fármaco beta receptor tiroideo y/o un agente anoréctico.
El agonista beta 3 adrenérgico que se puede emplear de manera opcional en combinación con un compuesto de fórmula I puede ser AJ9677 (Takeda/Dainippon), L750355 (Merck), o CP331648 (Pfizer) u otros beta 3 agonistas conocidos tal como se describen en las Patentes de los Estados Unidos N^{os} 5.541.204, 5.770.615, 5.491.134, 5.776.983 y 5.488.064, siendo preferidos AJ9677, L750.355 y CP331648.
El inhibidor de la lipasa que se puede emplear de manera opcional en combinación con un compuesto de fórmula I puede ser orlistat o ATL-962 (Alizyme), siendo preferido el orlistat.
El inhibidor de la recaptación de la serotonina (y la dopamina) que se puede emplear de manera opcional en combinación con un compuesto de fórmula I puede ser sibutramina, topiramato (Johnson & Johnson) o axokina (Regeneron), siendo preferidos la sibutramina y el topiramato.
El compuesto beta receptor tiroideo que se puede emplear de manera opcional en combinación con un compuesto de fórmula I puede ser un ligando del receptor tiroideo tal como se describe en los Documentos WO 97/21993 (U. Cal SF), WO 99/00353 (KaroBio) y GB 98/284425 (KaroBio), siendo preferidos los compuestos de las solicitudes de KaroBio.
El agente anoréctico que se puede emplear de manera opcional en combinación con un compuesto de fórmula I puede ser dexamfetamina, fentermina, fenilpropanolamina o mazindol, siendo preferida la dexamfetamina.
Pueden emplearse los diversos agentes antiobesidad descritos anteriormente en la misma forma de dosificación con el compuesto de fórmula I o en formas de dosificación diferentes, en dosificaciones y regímenes tales como los generalmente conocidos en la técnica o en la PDR.
El otro tipo de agente terapéutico que se puede emplear de manera opcional con el inhibidor aP2 de fórmula I puede ser 1, 2, 3 o más de un agente antihipertensivo que incluya un inhibidor ACE, un inhibidor de la vasopeptidasa, un antagonista de la angiotensina II, un bloqueante del canal de calcio, un abridor del canal de potasio, un alfa bloqueante, un beta bloqueante, un alfa agonista que actúe centralmente, y/o un diurético.
El inhibidor ACE que se puede emplear de manera opcional en combinación con un compuesto de fórmula I puede ser lisinopril, enalapril, quinapril, benazepril, fosinopril, fentiapril, ramipril, captopril, enalaprilat, moexipril, tranolapril, perindopril, ceranopril, zofenopril o cetapril.
Los inhibidores ACE preferidos son captopril, así como fosinopril, enalapril, lisinopril, quinapril, benazepril, fentiapril, ramipril, y moexipril.
El inhibidor de la vasopeptidasa (denominados también como inhibidores NEP/ACE) que se puede emplear de manera opcional con el inhibidor aP2 de fórmula I puede ser omapatrilat (el más preferido) y ácido [S-(R*,R*)]-hexahidro-6-[(2-mercapto-1-oxo-3-fenilpropil)amino]-2,2-dimetil-7-oxo-1H-azepina-1-acético (BMS 189.921 también preferido), así como aquellos descritos en las Patentes de los Estados Unidos N^{os} 5.362.727, 5.366.973, 5.225.401, 4.722.810, 5.223.516, 4.749.688, Patente de los Estados Unidos Nº 5.504.080, Patente de los Estados Unidos Nº 5.552.397, Patente de los Estados Unidos Nº 5.612.359, Patente de los Estados Unidos Nº 5.525.723, Solicitud de Patente Europea 0599.444, 0481.522, 0599.444, 0595.610, Solicitud de Patente Europea 0534363.A2, 534.396 y 534.492, y Solicitud de Patente Europea 0629627.A2.
Son preferidos aquellos inhibidores NEP/ACE que se designan como preferidos en las anteriores patentes/solicitu-
des cuyas patentes/solicitudes de los Estados Unidos se incorporan en el presente documento por referencia.
El antagonista del receptor de la angiotensina II (denominado también en el presente documento como antagonista de la angiotensina II o antagonista AII) que se puede emplear de manera opcional en combinación con un compuesto de fórmula I puede ser irbesartan, losartan, valsartan, candesartan, telmisartan, tasosartan y/o eprosartan, siendo preferidos el irbersartan o el losartan.
El bloqueante del canal de calcio (denominado también como antagonista del calcio) que se puede emplear de manera opcional en combinación con un compuesto de fórmula I puede ser amlodipina, diltiazem, nifedipina, verapamil, feldodipina, nisoldipina, isradipina y/o nicardipina, siendo preferidos amlodipina, diltiazem, verapamil y nifedipina.
El alfa bloqueante que se puede emplear de manera opcional en combinación con un compuesto de fórmula I puede ser terazosina, doxazosina o prazosina, todos los cuales se prefieren.
El beta bloqueante que se puede emplear de manera opcional en combinación con un compuesto de fórmula I puede ser nalodol, atenolol, propanolol, metropolol, carvediol o sotalol, siendo preferidos atenolol y nadolol.
El abridor del canal de potasio que se puede emplear de manera opcional en combinación con un compuesto de fórmula I puede ser minoxidil.
El agente antihipertensivo \alpha agonista que actúa centralmente que se puede emplear de manera opcional en combinación con un compuesto de fórmula I puede ser clonidina o guanfacina, siendo preferida la clonidina.
El diurético que se puede emplear de manera opcional en conexión con un compuesto de fórmula I puede ser hidroclorotiazide, torasemida, furosemida, espironolactona y/o indapamida, siendo preferidos hidroclorotiazide y furosemida.
El agente antiplaquetario (conocido también como inhibidor de la agregación plaquetaria) que se puede emplear de manera opcional en combinación con un compuesto de fórmula I puede ser aspirina, clopidogrel, ticlopidina, dipiridamol, abciximab, tirofiban, eptifibatida, anegrelida y/o ifetroban, siendo preferidos la aspirina y el clopidogrel.
El agente antiinfeccioso que se puede emplear de manera opcional en combinación con un compuesto de fórmula I puede ser un antiinfeccioso que sea efectivo frente a las infecciones clamidiales, tal como azitromicina, gatifloxacina, ciprofloxacina, levofloxacina y trovafloxacina, siendo preferidos azitromicina y gatifloxacina.
Se pueden emplear los diversos agentes antihipertensivos y agentes antiplaquetarios y agentes antiinfecciosos descritos anteriormente en la misma forma de dosificación con el compuesto de fórmula I o en diferentes formas de dosificación, en dosificaciones y regímenes tal como generalmente se conocen en la técnica o en la PDR.
Al llevar a cabo nuestro procedimiento de la invención, se empleará una composición farmacéutica que contenga los compuestos de estructura I, con o sin otro agente terapéutico, en asociación con un vehículo o diluyente farmacéutico. Se puede formular la composición farmacéutica empleando vehículos sólidos o líquidos convencionales o diluyentes y aditivos farmacéuticos de un tipo apropiado al modo de administración deseado. Se pueden administrar los compuestos a especies de mamíferos entre los que se incluyen seres humanos, monos, perros, etc, por una ruta oral, por ejemplo, en forma de comprimidos, cápsulas, gránulos o polvos, o se pueden administrar por una ruta parenteral en forma de preparaciones inyectables. La dosis para adultos está comprendida de manera preferible entre 20 y 2.000 mg por día, que se pueden administrar en una dosis única o en forma de dosis individuales 1-4 veces por
día.
Una cápsula típica para administración oral contiene los compuestos de estructura I (250 mg), lactosa (75 mg) y estearato de magnesio (15 mg). La mezcla se pasa a través de un tamiz de malla 60 y se empaqueta en una cápsula de gelatina Nº 1.
Se produce asépticamente una preparación inyectable típica colocando 250 mg de los compuestos de estructura I en un vial, criocongelando y sellando asépticamente. Para el uso, se mezclan los contenidos del vial con 2 mL de solución salina fisiológica, para producir una preparación inyectable.
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Se puede determinar la actividad del inhibidor aP2 de la invención mediante el uso de un sistema de ensayo in vitro que mide la potenciación de la inhibición de aP2 mediante el desplazamiento de un sustrato fluorescente desde aP2 por el inhibidor. Se pueden determinar las constantes de inhibición (valores Ki) para los inhibidores aP2 de la invención mediante el procedimiento descrito a continuación
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Producción de proteína aP2 humana recombinante purificada
La proteína aP2 humana recombinante se produce mediante tecnología de ADN recombinante estándar. En el caso típico, la aP2 se produce mediante expresión heteróloga en la cepa BL21 de E. coli (D53) transformada con el vector pETIIa que contiene el ADNc de la aP2 humana de longitud completa (Baxa, C. A., Sha, R. S., Buelt, M. K., Smith, A. J., Matarese, V, Chinander, L. L., Boundy, K. L., y Bernlohr, D. A. (1989). Human adipocyte lipid-binding protein: purification of the protein and cloning of its complementary DNA. Biochemistry 28: 8683-8690 y Xu, Z., Buelt, M. K., Banaszak, L. J., y Bernlohr, D. A. (1991). Expression, purification and crystallization of the adipocyte lipid binding protein. J. Biol Chem. 266: 14367-14370). La purificación de la aP2 a partir de E. coli se lleva a cabo tal como se describe por Xu, dando como resultado esencialmente la proteína aP2 homogénea con peso molecular - 14600 daltons y libre de ácidos grasos endógenos. La aP2 purificada es capaz de enlazarse con un mol de ácido graso libre por mol de proteína. El enlace y las propiedades estructurales de la proteína aP2 recombinante mostraron anteriormente ser idénticas en la proteína aP2 aislada a partir del tejido adiposo.
Ensayo in vitro de los inhibidores de aP2. Los inhibidores de aP2 se evalúan en un ensayo homogéneo de competición basado en un compuesto fluorescente usando la proteína aP2 recombinante y el ácido 1,8-anilinonaftaleno-sulfónico (1,8-ANS) como sustrato de ensayo. Se adaptó este ensayo de competición a partir de los procedimientos generalizados descritos anteriormente (Kane, C. D. y Bernlhor, D. A (1996). A simple assay for intracellular lipid-binding proteins using displacemente of 1-anilino-8-sulfonic acid (1996) Anal. Biochem. 233: 197-204 y Kurian E., Kirk, W. R. y Prendergast, F. G. (1996). Affinity of fatty acid for r-rat intestinal fatty acid binding protein. Biochemistry, 35, 2865-3874). El procedimiento se basa en el aumento del rendimiento del cuanto de fluorescencia de la 1,8-ANS tras su enlace con el emplazamiento de enlace del ácido graso de aP2. El ensayo se lleva acabo usando concentraciones apropiadas del inhibidor, 1,8-ANS y la proteína aP2, con el fin de calcular la constante de enlace del inhibidor (Ki) de los compuestos que se están evaluando. El cálculo de Ki se basó en el procedimiento anteriormente descrito para el cálculo de las constantes de disociación descritas por Kurgan. Los valores Ki bajos indican las afinidades mayores de los compuestos de enlace con aP2.
En el ensayo que se llevó a cabo para los inhibidores descritos en el presente documento se mezclaron una serie de alícuotas de aP2 (5 \muM) en solución en tampón de fosfato de potasio 10 mM (pH 7,0) con una concentración equimolar del compuesto de ensayo, seguido por la adición de una serie de concentraciones crecientes de 1,8-ANS (desde 0 a 5 \muM). El ensayo se lleva a cabo normalmente en formato de placas de 96 pocillos con reactivos añadidos usando instrumentación robótica (Packard Multiprobe 104). Se determinó el valor de la fluorescencia para cada ensayo usando un lector de placas con fluorescencia multipocillo Cytofluor-4000 (Perceptive Biosystems) usando la longitud de onda de excitación a 360 nm y la longitud de onda de emisión a 460 nm, o usando otro espectrofluorómetro adecuado. En la preparación del ensayo, se prepararon inicialmente los compuestos de ensayo a 10 mM en dimetilsulfóxido. Todas las diluciones posteriores y las adiciones del ensayo se hacen en tampón de fosfato de potasio 10 mM,
pH 7,0.
Una persona experta en la técnica puede llevar a cabo una cristalografía de rayos X del complejo inhibidor-aP2 usando las actuales metodologías biofísicas e instrumentación comercial. Se pueden usar dichos datos cristalográficos para determinar de manera concluyente si un compuesto usado en la presente invención tiene incorporado el requerimiento estructural necesario para la inhibición de aP2. Se presenta a continuación un ejemplo de dicha determinación cristalográfica mediante rayos X.
Los cristales de aP2 complejados con los inhibidores crecieron normalmente mediante el procedimiento de gota pendiente. La aP2, a 8,3 mg/ml, se preequilibró con 1-5 mM del inhibidor en Tris-HCl 0,1 M pH 8,0, DMSO al 1% p/v durante cuatro horas. Se suspendieron gotas de 2 \mul que contenían la proteína equilibrada y la solución de depósito en una relación 1:1 sobre portas con cubierta de plástico y se equilibraron frente a un depósito de 1 ml de sulfato de amonio 2,6-3,0 M en Tris-HCl 0,1 M pH 8,0. Los cristales aparecieron normalmente en 2-3 días y alcanzaron el tamaño máximo en 2 semanas. Se recogieron los datos normalmente a partir de un cristal único congelado instantáneamente (Oxford Cryosystems) usando un ánodo rotatorio Rigaku y un detector de placa de imagen II en el eje R de un detector de área multiconductor Bruker. La difracción de los cristales de aP2 fue excelente. Se observó de manera consistente la difracción con una resolución mejor de 2,0 \ring{A}. Se procesaron los datos, tanto con DENZO/SCALEPACK (datos II del eje R), como con Xengen (datos Bruker). Se usó XPLOR para el refino de la estructura y se llevó a cabo la construcción del modelo usando el paquete de modelación molecular CHAIN. Tras una vuelta única de refino, el examen del mapa F_{o}-F_{c} permitió normalmente la construcción superficial del inhibidor en una cavidad de enlace de aP2. Se continuó el ajuste y refino iterativo hasta que ya no se observó mejora en el mapa de densidad de electrones p o libre de R.
Los siguientes Ejemplos de trabajo representan las formas de realización preferidas de la invención.
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Ejemplo 1
59 
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Una solución de ácido 2-bromo-benzoico (21,8 g, 108 mmol), 4-dimetil amino piridina (1 g, 8,19 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (22,6 g, 118 mmol) y benzoína (20 g, 94,2 mmol) en diclorometano (200 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se lavó con agua (2 X 50 mL), salmuera (50 mL), se secó con MgSO_{4} anhidro y se concentró para dar el cetoéster en forma de un aceite incoloro (36 g).
Una mezcla del cetoéster (36 g, 94,2 mmol) y acetato de amonio (36 g, 471 mmol) en ácido acético glacial (350 mL) se agitó a reflujo durante 1,5 h. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo (3 X 300 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 X 100 mL), solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso (2 X 100 mL), y salmuera (100 mL), se secaron con anhidro MgSO_{4} y se concentraron para obtener un aceite de color amarillo - naranja. El producto bruto se recristalizó en metanol caliente para obtener el compuesto del título en forma de un sólido color crema (21,6 g, 61%).
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60
Se burbujeó nitrógeno a través de una solución de compuesto de la Parte A (1,48 g, 3,93 mmol), ácido 3-formil fenil borónico (766 mg, 5,11 mmol) y carbonato de sodio acuoso (3,2 mL, 2M, 6,4 mmol) en tolueno (10 mL) y etanol (4,2 mL) a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió tetrakis(trifenilfosfina) paladio(0) (150 mg, 0,13 mmol) y la mezcla se agitó a 80ºC durante 14 h bajo argón. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO_{4} anhidro y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con un gradiente en pendiente de 1:9 a 2:8 de acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (800 mg, 51%).
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61
Se añadió borhidruro de sodio (19 mg, 0,5 mmol) lentamente a una solución del compuesto de la Parte B (494 mg, 1,23 mmol) en metanol anhidro (2 mL) a 0ºC. La reacción se agitó durante 2 h a 0ºC., y a continuación se calentó hasta temperatura ambiente. El pH se ajustó hasta 2 con HCl conc. y se concentró. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y se concentró para dar el compuesto del título en forma de una espuma blanca (360 mg, 89%).
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62 
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A una solución agitada del compuesto de la Parte C (7,5 g, 18,6 mmol) en dioxano (62 mL) a temperatura ambiente se añadió cloruro de zinc (78 mg, 0,54 mmol) seguido por cloruro de tionilo (2,74 mL, 37,5 mmol). La reacción se agitó durante 1 h y se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó con MgSO_{4} anhidro y se concentró para dar el compuesto del título en forma de un aceite viscoso (8,0 g, 100%).
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63 
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Una solución del compuesto de la Parte D (8,0 g, 18,6 mmol) y cianida de sodio (1,39 g, 28,2 mmol) en acetonitrilo (75 mL) y agua (7 mL) se agitó a reflujo durante 14 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y se concentró. El residuo se repartió entre diclorometano y agua. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con un gradiente en pendiente de 5:95 hasta 15:85 de acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (6,4 g, 83,6%).
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64 
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Una solución del compuesto de la Parte E (6,18 g, 15,0 mmol) y azidometilestaño (4,32 g, 21,0 mmol) en xileno (50 mL) se mantuvo a reflujo durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se añadió metanol (150 mL) y la mezcla se agitó durante 30 min y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con un gradiente en pendiente de 3:7 hasta 5:5 de acetato de etilo/hexano y a continuación con diclorometano/metanol 95:5 para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (5,96 g, 87%). El compuesto se puede recristalizar en etanol caliente.
Ejemplo 2
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65 
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El compuesto de la Parte B del Ejemplo 1 (401 mg, 1 mmol) se añadió a una solución de tetracloruro de silicio (170 mg, 115 \muL, 1 mmol) y azida de sodio (195 mg, 3 mmol) en acetonitrilo anhidro (3 mL) a 0ºC. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente, y a continuación hasta 50ºC y se agitó durante 24 h. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió sobre solución acuosa saturada de carbonato de sodio. El pH de la mezcla se ajustó entre 9-10 con solución de carbonato de sodio y se extrajo con cloroformo (3 X 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron con MgSO_{4} anhidro y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con un gradiente en pendiente de 3:97 a 5:95 acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (200 mg,
50%).
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66 
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Una solución del compuesto de la Parte A (199 mg, 0,5 mmol) y azidometilestaño (145 mg, 0,7 mmol) en xileno (5 mL) se calentó hasta 100ºC durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se añadió metanol (8 mL), se agitó durante 30 min, se filtró y se concentró. La cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano 1:4 y a continuación con diclorometano/metanol/acético ácido 95:5:0,15 proporcionó un producto impuro. La purificación adicional mediante cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con un gradiente en pendiente de 1:4 a 1:1 de acetato de etilo/hexano y a continuación con 95:5 a 90:10 de diclorometano/metanol dio el compuesto del título en forma de una espuma (70 mg, 32%).
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Ejemplo 3
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67 
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Se burbujeó nitrógeno a través de una solución del compuesto de la Parte A del Ejemplo 1 (5 g, 13,29 mmol), ácido 3-amino fenil borónico (2,37 g, 17,29 mmol) y carbonato de sodio (11 mL, 2M, 22 mmol) en tolueno (40 mL) y etanol (15 mL) a temperatura ambiente durante 30 min.
Se añadió tetrakis(trifenilfosfina)-paladio(0) (508 mg, 0,43 mmol) y la mezcla de reacción se calentó hasta 80ºC durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se repartió entre dietil éter y agua. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó con MgSO_{4} anhidro y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía súbita eluyendo con acetato de etilo/hexano 1:3 para dar el compuesto del título en forma de una espuma de color amarillo claro (2,56 g, 49%).
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68 
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A una suspensión del compuesto de la Parte A (2,56 g, 6,60 mmol) y carbonato de potasio (918 mg, 6,60 mmol) en dimetil formamida anhidro (20 mL) se añadió bromoacetato de tert-butilo (975 \muL, 6,60 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se añadió más bromoacetato de tert-butilo (150 \muL, 1,01 mmol) y la mezcla se agitó durante 7 h. La reacción se repartió entre dietil éter y solución acuosa de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se lavó con agua, y salmuera, a continuación se secó con MgSO_{4} anhidro y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía súbita eluyendo con acetato de etilo/hexano 15:85 para dar el compuesto del título en forma de espuma (2,230 g, 67%).
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Una solución del compuesto de la Parte B (2,230 g, 4,4 mmol) en ácido trifluoroacético (15 mL) y diclorometano (40 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró, el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se basificó con NaOH 1N y a continuación el pH se ajustó entre 3-4 con solución de ácido cítrico al 10%. La capa orgánica se separó y se lavó con agua y salmuera, se secó con MgSO_{4} anhidro y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía súbita eluyendo con metanol/diclorometano 7:93 para dar una espuma oleosa que se trituró con acetato de etilo/hexano para obtener el compuesto del título en forma de una espuma amarilla (1,692 g, 86%).
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Ejemplo 4
70
A una solución del compuesto de la Parte A del Ejemplo 3 (149 mg, 0,38 mmol) en diclorometano (2 mL) se añadió diisopropiletilamina (100 \muL), seguido por etil cloruro de oxalilo (147 \muL, 0,42 mmol). La reacción se agitó durante 2 h, se repartió entre acetato de etilo y HCl (1N) acuoso. La capa orgánica se lavó con agua, solución saturada de bicarbonato de sodio, y salmuera, se secó con MgSO_{4} anhidro y se concentró para obtener el éster bruto en forma de una espuma de color amarillo-marrón (189 mg). A una solución del éster bruto en metanol (3 mL) se añadió gota a gota NaOH acuoso (\approx 800 \muL, 1N) hasta que la solución se volvió turbia. Se formó precipitado tras agitación de la solución durante toda la noche. La reacción se repartió entre acetato de etilo y HCl acuoso (1N). La capa orgánica se lavó con agua, y salmuera, se secó con MgSO_{4} anhidro y se concentró. El producto bruto se trituró con acetato de etilo y hexano para dar el compuesto del título en forma de un sólido color crema (118 mg, 67%).
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Ejemplo 5
71
Una mezcla de bencilo (10 g, 47,6 mmol) y acetato de amonio (44 g, 564 mmol) en ácido acético glacial (260 mL) se trató con 2-bromobenzaldehido (5,5 mL, 47,6 mmol) y se agitó a 105ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con agua, y el precipitado se filtró. El sólido se disolvió en acetato de etilo caliente. La capa orgánica se lavó con agua, y salmuera, se secó con MgSO_{4} anhidro y se concentró. El producto bruto se trituró en acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título en forma de un sólido color crema (16,55 g, 93%).
72
A una solución del compuesto de la Parte A (2,5 g, 6,67 mmol) y yoduro de etilo (1,15 g, 7,3 mmol) en dimetilformamida anhidra (17 mL) se añadió carbonato de potasio (922 mg, 6,67 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, se repartió entre acetato de etilo/agua. La capa orgánica se lavó con agua, se secó con MgSO_{4} anhidro y se concentró para dar el compuesto del título en forma de un semi-sólido (2,5 g, 94%).
73
Se burbujeó nitrógeno a través de una solución del compuesto de la Parte B (2,0 g, 4,96 mmol), ácido 3-formil fenil borónico (966 mg, 6,44 mmol) y carbonato de sodio acuoso (4 mL, 2M, 8 mmol) en tolueno (15 mL) y etanol (8 mL) a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió tetrakis(trifenilfosfina) paladio(0) (190 mg, 0,16 mmol) y la mezcla se agitó a 80ºC durante 36 h bajo argón. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secó con MgSO_{4} anhidro y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con un gradiente en pendiente de 1:9 a 2:8 de acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título en forma de un aceite (1,7 g, 80%).
74
Se añadió lentamente borhidruro de sodio (57 mg, 1,51 mmol) a una solución del compuesto de la Parte C (900 mg, 2,1 mmol) en metanol anhidro (5 mL) a 0ºC. La reacción se agitó durante 2 h a 0ºC. Se añadió más borhidruro de sodio (57 mg, 1,51 mmol) y continuó la agitación durante 2 h y a continuación la mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente. La mezcla se repartió entre acetato de etilo/cloroformo y agua. La capa orgánica se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y se concentró para dar el compuesto del título en forma de una espuma blanca (650 mg, 72%).
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75 
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Se añadió cloruro de zinc (6 mg, 0,045 mmol) A una solución agitada del compuesto de la Parte D (645 mg, 1,5 mmol) en dioxano (8 mL) a temperatura ambiente seguido por cloruro de tionilo (220 \muL, 3,0 mmol). La reacción se agitó durante 1 h y se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con salmuera y solución acuosa de bicarbonato de sodio al 5%, se secó con MgSO_{4} anhidro y se concentró para dar el compuesto del título en forma de una espuma (650 mg, 95%).
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76 
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Una solución del compuesto de la Parte E (600 mg, 1,34 mmol) y cianida de sodio (92 mg, 1,88 mmol) en acetonitrilo (6 mL) y agua (400 \muL) se agitó a reflujo durante toda la noche. Se añadió más cianida de sodio (92 mg, 1,88 mmol) en agua (400 \muL) y el reflujo continuó durante 6 h. Se añadió más cianida de sodio (50 mg, 1,01 mmol) en agua (400 \muL) se añadió y el reflujo continuó durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró. El residuo se repartió entre diclorometano y agua. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con un gradiente en pendiente de 10:90 a 30:70 de acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (300 mg, 51%).
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77 
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Una solución del compuesto de la Parte F (255 mg, 0,58 mmol) y azidometilestaño (167 mg, 0,81 mmol) en xileno (2 mL) se calentó hasta 130ºC durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se añadió metanol (8 mL) y la mezcla se agitó durante 30 min. El precipitado blanco lechoso se filtró y el filtrado se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con un gradiente en pendiente de acetato de etilo/hexano 1:1 y a continuación con diclorometano/metanol 95:5 para dar el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco (216 mg, 77%).
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Ejemplo 6
78
Se burbujeó nitrógeno a través de una solución del compuesto de la Parte B del Ejemplo 5 (1,0 g, 4,96 mmol), ácido 3-aminofenil borónico (442 mg, 3,22 mmol) y carbonato de sodio acuoso (2 mL, 2M, 4 mmol) en tolueno (7 mL) y etanol (4 mL) a temperatura ambiente durante 30 min.
Se añadió tetrakis(trifenilfosfina) paladio(0) (95 mg, 0,08 mmol) y la mezcla se agitó a 80ºC durante toda la noche bajo argón. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con anhidro MgSO_{4} y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con un gradiente en pendiente de 2:8 a 3:7 de acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (400 mg, 39%).
79
La mezcla del compuesto de la Parte A (400 mg, 0,96 mmol), diisopropiletilamina (333 \muL, 1,92 mmol), y bromoacetato de etilo (95 \muL, 0,86 mmol) en dimetilformamida anhidra (3 mL) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó con MgSO_{4} anhidro y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con un gradiente en pendiente de 2:8 a 3:7 de acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título en forma de espuma (400 mg, 83%).
80
Una solución del compuesto de la Parte B (400 mg, 0,77 mmol) en hidróxido de sodio acuoso (2,3 mL, 1N, 2,3 mmol) y metanol (15 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró hasta una suspensión blanca en un baño de agua a 30ºC. La suspensión se disolvió en agua destilada. El pH se ajustó hasta 4 con ácido cítrico acuoso (1N). El precipitado blanco se disolvió en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó con MgSO_{4} anhidro y se concentró para dar el compuesto del título en forma de una espuma (350 mg, 96%).
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Ejemplo 7
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81 
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El compuesto de la Parte C del Ejemplo 5 (214 mg, 0,5 mmol) se añadió a una solución de tetracloruro de silicio (58 \muL, 0,5 mmol) y azida de sodio (98 mg, 1,5 mmol) en acetonitrilo anhidro (3 mL) a 0ºC. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente, y a continuación hasta 50ºC, y se agitó durante 48 h. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió sobre una solución acuosa saturada de carbonato de sodio.
El pH de la mezcla se ajustó a entre 9-10 con solución de carbonato de sodio y se extrajo con cloroformo dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron con MgSO_{4} anhidro y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con un gradiente en pendiente de 15:85 a 20:80 de acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título en forma de espuma (56 mg, 26%).
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82 
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Una solución de compuesto de la Parte A (50 mg, 0,11 mmol) y azidometilestaño (34 mg, 0,16 mmol) en xileno (3 mL) se calentó hasta 100ºC durante 48 h. La mezcla de reacción se concentró para eliminar todo el xileno. Se añadieron xileno (250 \muL) y azidometilestaño (34 mg, 0,16 mmol) frescos, y la mezcla se calentó hasta 130ºC durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se añadió metanol (8 mL), se agitó durante 30 min, se filtró y se concentró. La cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con un gradiente en pendiente de 1:4 a 1:1 de acetato de etilo/hexano y a continuación con de 95:5 a 90:10 de diclorometano/metanol dio el compuesto del título en forma de una espuma (45 mg, 87%).
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Ejemplo 8
83
Se burbujeó nitrógeno a través de una solución del compuesto de la Parte B del Ejemplo 5 (4,925 g, 17,2 mmol), ácido 3-metoxi fenil borónico (3,50 g, 23,0 mmol) y carbonato de sodio acuoso 2 M (14 mL) en tolueno (50 mL) y etanol absoluto (20 mL) a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió tetrakis(trifenilfosfina) paladio(0) (795 mg, 0,68 mmol) y la mezcla se agitó a 80ºC bajo argón durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo/dietil éter y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con anhidro MgSO_{4} y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano 1:3 para dar el compuesto del título en forma de una espuma de color amarillo claro (7,34 g, 99%).
84
A una solución del compuesto de la Parte A (7,341 g, 17,07 mmol) en diclorometano anhidro (100 mL) a 0ºC se añadió tribromuro de boro en diclorometano (38 mL, 1M, 38 mmol). La reacción se agitó durante 1,5 h, se detuvo súbitamente con solución acuosa de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, y salmuera, a continuación se secó con anhidro MgSO_{4}, se filtró rápidamente y se concentró. El sólido se trituró con éter/acetato de etilo/metanol para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (3,156 g, pureza del 91%). El licor madre se concentró y se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano 15:85 para dar el compuesto del título que se trituró con éter/diclorometano para dar un sólido blanco (626 mg, pureza >95%).
85
Una suspensión del compuesto de la Parte B (pureza del 91%, 3,15 g) en dimetilformamida anhidra (35 mL) se calentó para disolver parcialmente el fenol. La mezcla se enfrió hasta 30ºC. y se añadió carbonato de potasio (920 mg, 6,6 mmol) seguido por bromoacetato de etilo (1,35 mL, 12,12 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Se añadió más carbonato de potasio (920 mg, 6,6 mmol) y bromoacetato de etilo (1,35 mL, 12,12 mmol) y continuó la agitación durante 40 h. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua, y salmuera, a continuación se secó con MgSO_{4} anhidro y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/diclorometano 1:9 para dar el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco (2,678 g, 77%).
86
Una solución de compuesto de la Parte C (2,670 g, 5,31 mmol) en 1,4-dioxano (15 mL) se trató con solución de hidróxido de sodio (13 mL, 1N, 13 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante 45 min. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se acidificó con solución acuosa de ácido cítrico (25 mL, 10%). La mezcla se diluyó con agua (120 mL) y se agitó vigorosamente durante 30 min. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (2,533 g 100%)
Ejemplo 9
87
Se añadió gota a gota fosfonato de trietilo limpio (201 \muL, 1,28 mmol) a una solución agitada de hidruro de sodio (52 mg, 1,28 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (2 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h seguido por la adición lenta del compuesto de la Parte C del Ejemplo 5 (500 mg, 1,16 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (2 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 5 h. Se añadió más hidruro de sodio (20 mg, 0,50 mmol) y se continuó la agitación durante 1 h. La mezcla de reacción se repartió entre dietil éter y agua. La capa orgánica se lavó con agua, se secó con MgSO_{4} anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano 3:7 para dar el etil éster del Ejemplo 9 (167 mg, 29%).
Una parte del éster se hidrolizó durante el experimento. La capa acuosa anterior se acidificó con ácido cítrico acuoso hasta pH 2. El sólido separado se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con agua, se secó con MgSO_{4} anhidro y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con un gradiente en pendiente de 2:98 a 1:9 de metanol/diclorometano para dar el compuesto del título en forma de espuma (30 mg, 6%). El compuesto del título se obtiene también rápidamente mediante hidrólisis básica del intermedio de éster.
Ejemplo 10
88
Una solución de compuesto de la Parte F del Ejemplo 5 (44 mg, 0,1 mmol) en hidróxido de sodio acuoso (250 \muL, 10N, 2,5 mmol) y etanol (2 mL) se mantuvo a reflujo durante 5 h y a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en agua. El pH se ajustó hasta 4 mediante ácido acético. El precipitado se filtró y se disolvió en cloroformo. La solución orgánica se lavó con salmuera, se secó con MgSO_{4} anhidro y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con un gradiente en pendiente de acetato de etilo/hexano 2:8 y a continuación con de 95:5 a 90:10 de diclorometano/metanol para dar el compuesto del título en forma de espuma (34 mg, 62%).
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Ejemplo 11
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89 
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Una suspensión del éster descrito en el Ejemplo 9 (100 mg, 0,20 mmol) y paladio sobre carbono al 10% (20 mg) en metanol (3 mL) se agitó en un agitador parr bajo hidrógeno (40 psi) durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un parche de Celite 525 y se concentró para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (100 mg, 98%).
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90 
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Una solución del compuesto de la Parte A (100 mg, 0,2 mmol) en hidróxido de potasio acuoso (600 \muL, 2N, 1,2 mmol) y tetrahidrofurano (2 mL) se mantuvo a reflujo durante 48 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en agua. El pH se ajustó hasta 2 mediante HCl acuoso (1N). El precipitado blanco se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO_{4} anhidro y se concentraron para dar una espuma. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con un gradiente en pendiente de 98:2 a 95:5 de diclorometano/metanol para dar el compuesto del título en forma de espuma (32 mg, 34%).
Ejemplo 12
91
Se burbujeó nitrógeno a través de una solución del compuesto de la Parte A del Ejemplo 1 (10 g, 26,57 mmol), ácido 1-formil fenil borónico (5,18 g, 34,55 mmol) y carbonato de sodio acuoso (21,25 mL, 2M, 42,5 mmol) en tolueno (70 mL) y etanol (27 mL) a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió tetrakis (trifenilfosfina) paladio(0) (1 g, 0,86 mmol) y la mezcla se agitó a 80ºC durante 14 h bajo argón. La mezcla de reacción se concentró y se diluyó con acetato de etilo/agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 X 200 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO_{4} anhidro y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con un gradiente en pendiente de 1:19 a 2:8 de acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (6,11 g, 57,3%). Se recogieron también las fracciones menos puras 2,84 g.
92
El compuesto de la Parte A (1 g, 2,49 mmol) se añadió a una solución de tetracloruro de silicio (285 \muL, 2,49 mmol) y azida de sodio (0,486 g, 7,47 mmol) en acetonitrilo anhidro (10 mL) a 0ºC. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente, y a continuación hasta 50ºC y se agitó durante 18 h. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió sobre una mezcla de acetato de etilo y solución acuosa saturada de carbonato de sodio. El pH de la mezcla se ajustó a entre 9-10 con solución de carbonato de sodio y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 X 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó con anhidro MgSO_{4} y se concentró el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (1,06 g, 107%).
93
Una solución del compuesto de la Parte B (0,20 g, 0,50 mmol) y azidometilestaño (0,140 g, 0,70 mmol) en p-xileno (2 mL) se mantuvo a reflujo durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se añadió metanol (10 mL) y la mezcla se agitó durante 30 min y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con un gradiente en pendiente de acetato de etilo/hexano 8:2 hasta diclorometano/metanol/ácido acético 9:1:0,5 para dar el compuesto del título en forma de un sólido (0,107 g, 48,6%)
Ejemplo 13
94
A una solución del compuesto de la Parte A del Ejemplo 1 (7,52 g, 20 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (100 mL) a -78ºC se añadió gota a gota n-butil litio en hexano (9,3 mL, 2,5 N, 23,25 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 15 min seguido por la adición de bromuro de zinc sublimado (5,2 g. 23,1 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (40 mL). A esta solución azul se añadió O-t-butildimetilsilil-3-yodofenol (6,7 g, 21,1 mmol) en tetrahidrofurano (40 mL) seguido por tetrakis(trifenilfosfina) paladio(0) (1,2 g, 0,96 mmol). La reacción se agitó a -78ºC durante 30 min y a continuación a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla de reacción se detuvo súbitamente con solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo tres veces con dietil éter. Las capas orgánicas combinadas se secaron con MgSO_{4} anhidro y se concentraron para obtener un aceite color ámbar.
A una solución del aceite color ámbar en tetrahidrofurano anhidro (100 mL) se añadió gota a gota fluoruro de tetrabutil amonio en tetrahidrofurano (25 mL, 1 M, 25 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se detuvo súbitamente con solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con dietil éter tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro de amonio, se secó con MgSO_{4} anhidro y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano 2:8 para dar el compuesto del título en forma de una espuma amarilla (4,6 g, 59%).
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95 
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A una suspensión del compuesto de la Parte A (200 mg, 0,51 mmol) y carbonato de cesio (217 mg, 0,67 mmol) en dimetilformamida anhidra (10 mL) se añadió 2-bromopropionato de etilo (121 mg, 0,67 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, se diluyó con agua (20 mL), se extrajo con acetato de etilo (3 X 20 mL). La capa orgánica se lavó con agua, y salmuera, a continuación se secó con anhidro MgSO_{4} y se concentró para obtener el éster bruto en forma de un aceite amarillo.
Una solución del éster bruto en solución acuosa de hidróxido de sodio (5 mL, 1N) y dioxano (5 mL) se mantuvo a reflujo durante 20 min. La mezcla de reacción se enfrió, se concentró, se diluyó con agua y pH se ajustó hasta 1 con HCl (1N). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 X 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, y salmuera, se secaron con MgSO_{4} anhidro y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/metanol 75:25 para dar el compuesto del título en forma de un polvo color crema (208 mg, 88%).
Ejemplo 14
96
Una solución de compuesto de la Parte E del Ejemplo 1 (165 mg, 0,4 mmol) en hidróxido de sodio acuoso (1 mL, 10N, 10 mmol) y etanol (3 mL) se mantuvo a reflujo durante 5 h y a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se disolvió en agua. El pH se ajustó hasta 4 mediante ácido acético. El precipitado se filtró y se disolvió en cloroformo. La solución orgánica se filtró y el filtrado se concentró para obtener el compuesto del título en forma de un sólido color crema (95 mg, 55%).
Ejemplo 15
97
A una solución del compuesto de la Parte C del Ejemplo 1 (75 mg, 0,18 mmol) en tetrahidrofurano (4 mL) a 0ºC se añadió ácido sulfámico (19 mg, 0,18 mmol) en forma de un sólido. A esta solución fría se añadió una solución de clorito de sodio (20 mg, 0,18 mmol) en agua (2 mL) gota a gota a lo largo de 10 min. La reacción se agitó durante 1 h y a continuación se repartió entre éter y salmuera. La capa orgánica se secó con MgSO_{4} anhidro y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con un gradiente en pendiente de acetato de etilo/hexano 2:8 a metanol/diclorometano 5:95 para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (53 mg, 71%).
Ejemplo 16
98
A una solución del compuesto de la Parte A del Ejemplo 13 (389 mg, 1 mmol) y trietilamina (420 \muL, 3 mmol) en diclorometano (25 mL) a 0ºC se añadió lentamente anhídrido tríflico (185 \muL, 1,1 mmol). La reacción se calentó hasta temperatura ambiente a lo largo de 2 h, se lavó con agua, se secó con anhidro MgSO_{4} y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con 1:4 acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título en forma de un aceite marrón (485 mg, 93%).
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99 
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Una mezcla del compuesto de la Parte A (485 mg, 0,93 mmol), trietilamina (142 \muL, 1,02 mmol), 1,3-bis(difenil-fosfino) propano (11 mg, 0,02 mmol), acrilato de metilo (167 \muL, 1,86 mmol) y acetato de paladio (5,2 mg, 0,02 mmol) en dimetilformamida (10 mL) se mantuvo a reflujo durante toda la noche a 100ºC. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano. La capa orgánica se lavó con acuoso HCl 1 N, agua, salmuera, se secó con MgSO_{4} anhidro y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano 15:85 para dar el compuesto del título en forma de un polvo de color crema (234 mg, 55%).
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100 
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Una solución del compuesto de la Parte B (234 mg, 0,51 mmol) en 1,4-dioxano (5 mL) y hidróxido de sodio (5 mL, 1M, 5 mmol) se mantuvo a reflujo durante 0,5 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, el pH se ajustó hasta 2 con solución de HCl (1 M), y a continuación se extrajo con acetato de etilo (2 X 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, a continuación se secaron con MgSO_{4} anhidro y se concentraron para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (198 mg, 87%). pf 190-192ºC.
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Ejemplo 17
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101 
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Una suspensión del compuesto de la Parte C del Ejemplo 16 (136 mg, 0,31 mmol) y paladio sobre carbono al 10% (100 mg) en tetrahidrofurano (20 mL) se agitó bajo atmósfera de hidrógeno durante toda la noche. La reacción se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó con MgSO_{4} anhidro y se concentró para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (124 mg, 90%). pf 91-93ºC.
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Ejemplo 18
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102 
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Se añadió 1-metil-3-nitro-1-nitrosoguanidina a una mezcla de éter y solución acuosa de hidróxido de potasio a 0ºC. La capa amarilla de éter se decantó a un matraz que contenía hidróxido de potasio sólido enfriado a 0ºC. El éter se decantó a una solución del compuesto de la Parte B del Ejemplo 16 en diclorometano a 0ºC. Se añadió acetato de paladio a esta mezcla, y la reacción se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un parche de Celite 525 y el filtrado se concentró para dar un aceite marrón. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano 1:4 para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (90 mg g, 92%).
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103 
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Una solución de la Parte A (90 mg, 0,203 mmol) e hidróxido de litio (9 mg, 0,223 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) y agua (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se acidificó con HCl concentrado hasta pH<7, se extrajo con acetato de etilo (3 X 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, y salmuera, a continuación se secó con MgSO_{4} y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano 4:6 para dar el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco (82 mg, 88%).
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Ejemplo 19
104
A una solución de 2'-bromoacetofenona (6,7 mL, 50 mmol) e hidróxido de potasio (14,03 g, 150 mmol) en metanol (100 mL) se añadió benzaldehido (15,3 mL, 150 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min, y se vertió sobre una mezcla de acético ácido y agua (1:2, 300 mL) a 0ºC. La mezcla se extrajo con diclorometano (3 X 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de cloruro de amonio, salmuera, a continuación se secaron con MgSO_{4} anhidro y se concentraron. El producto bruto se destiló a vacío para eliminar el benzaldehído. El residuo se purificó mediante cromatografía súbita eluyendo con 9:11 diclorometano/hexano para dar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro (10,4 g, 72%).
105
Una solución del compuesto de la Parte A (9,18 g, 31,9 mmol), benzaldehído (3,4 mL, 33,5 mmol), trietilamina (2,6 mL, 18,5 mmol) y yoduro de 3,4-dimetil-5-(2-hidroxietil)tiazolio (1,82 g, 6,4 mmol) en etanol (45 mL) se mantuvo a reflujo durante 40 h. La solución naranja rojo se evaporó bajo presión reducida para eliminar el etanol. El residuo se disolvió en diclorometano (200 mL). La capa orgánica se lavó con HCl diluido (1M, 200 mL), solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso (200 mL), agua, y salmuera, a continuación se secó con anhidro MgSO_{4} y se concentró. El residuo naranja rojo se purificó mediante cromatografía súbita eluyendo con un gradiente en pendiente de 50% a 66% de diclorometano en hexano para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (9,80 g, 78%).
106
Una solución del compuesto de la Parte B (1,31 g, 3,34 mmol) y eterato de trifluoruro de dietil boro (0,42 mL, 3,34 mmol) en tolueno (15 mL) se mantuvo a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con hexano (250 mL). La capa orgánica se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso (200 mL), agua, y salmuera, a continuación se secó con MgSO_{4} anhidro y se concentró. El aceite de color amarillo claro se purificó mediante cromatografía súbita eluyendo con diclorometano/hexano 1:9 para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (1,10 g, 88%).
107 
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Se burbujeó nitrógeno a través de una solución del compuesto de la Parte C (1,0 g, 2,66 mmol), ácido 3-metoxi fenilborónico (526 mg, 3,46 mmol) y carbonato de sodio (9,3 mL, 2M, 18,6 mmol) en tolueno (7 mL) y etanol (2,8 mL) a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió tetrakis(trifenilfosfina)-paladio(0) (100 mg, 0,086 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 90ºC durante 16 h bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo (2 X 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó con MgSO_{4} anhidro y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía súbita eluyendo con diclorometano/hexano 1:3 para dar el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco (1,01 g, 94%).
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A una mezcla del compuesto de la Parte D (791 mg, 1,97 mmol) y yoduro de litio (3,95 g, 29,5 mmol) se añadió dimetil formamida (7 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se mantuvo a reflujo a 170ºC. durante toda la noche bajo argón, se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con éter (3 X 35 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso (80 mL), agua, y salmuera, a continuación se secó con MgSO_{4} anhidro y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía súbita eluyendo con acetato de etilo/hexano 1:3 para dar el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco (651 mg, 85%).
109 
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A una solución del compuesto de la Parte E (368 mg, 0,95 mmol) en dimetilformamida anhidra (2,5 mL) se añadió hidruro de sodio (38 mg, 60%, 0,95 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 min seguido por la adición de bromoacetonitrilo (0,10 mL, 1,44 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50ºC. durante toda la noche, se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con éter (3 X 40 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso (80 mL), agua, y salmuera, a continuación se secó con MgSO_{4} anhidro y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía súbita eluyendo con diclorometano/hexano 1:9 para dar el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco (306 mg, 75%).
110
Una solución del compuesto de la Parte F (174 mg, 0,41 mmol) y azidometilestaño (126 mg, 0,61 mmol) en tolueno (2 mL) se mantuvo a reflujo durante toda la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se añadió metanol (5 mL), se agitó durante 30 min, y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano (100 mL), se lavó con agua, y salmuera, a continuación se secó con MgSO_{4} anhidro y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía súbita eluyendo con 1:9 metanol/acetato de etilo para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (110 mg, 57%).
Ejemplo 20
111
Una solución del compuesto de la Parte B del Ejemplo 19 (787 mg, 2,0 mmol) y acetato de amonio (800 mg, 10,4 mmol) en ácido acético (5 mL) se mantuvo a reflujo, protegido por un tubo desecador durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió lentamente en solución acuosa saturada en bicarbonato de sodio y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con diclorometano/hexano 11:39, para dar el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco (508 mg, 68%).
112
Se burbujeó nitrógeno a través de una solución del compuesto de la Parte A (775 mg, 2,07 mmol), 3-formil fenilborónico ácido (405 mg, 2,7 mmol) y carbonato de sodio acuoso (3,3 mL, 2 M, 6,6 mmol) en tolueno (5,5 mL) y etanol (2,2 mL) a temperatura ambiente durante 30 min.
Se añadió tetrakis(trifenilfosfina)-paladio(0) (80 mg, 0,07 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 80ºC durante 14 h bajo argón. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo dos veces. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con diclorometano/hexano 2:1 para dar el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco (598 mg, 72%).
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113 
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Se añadió borhidruro de litio en tetrahidrofurano (0,5 mL, 2M, 1 mmol) lentamente a una solución del compuesto de la Parte B (495 mg, 1,24 mmol) en tetrahidrofurano (3 mL) a temperatura ambiente bajo argón. La reacción se agitó durante 30 min, se vertió con precaución con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se agitó durante 10 min y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano y se filtró a través de un parche de gel de sílice (25 g). El tapón se lavó con diclorometano (200 mL). El filtrado se secó (MgSO_{4}) y se concentró para dar el compuesto del título en forma de una espuma blanca (490 mg, 98%).
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114 
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A una solución del compuesto de la Parte C (214 mg, 0,53 mmol) y tetrabromuro de carbono (200 mg, 0,60 mmol) en diclorometano (2 mL) se añadió trifenilfosfina (158 mg, 0,53 mmol) a temperatura ambiente. La solución se agitó durante 1 h, se evaporó sobre gel de sílice y se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con diclorometano/hexano 3:7 para dar el compuesto del título (180 mg, 73%) en forma de una espuma de color amarillo claro.
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115 
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Una solución del compuesto de la Parte D (175 mg, 0,37 mmol) y cianida de sodio (200 mg, 0,60 mmol) en dimetilsulfóxido (1 mL) se agitó durante 3 h a 50ºC. bajo argón. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua y se filtró. El sólido se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del título en forma de un sólido color crema (140 mg, 91%).
116
Una solución del compuesto de la Parte E (135 mg, 0,33 mmol) y azidometilestaño (100 mg, 0,49 mmol) en tolueno (2 mL) se calentó hasta 140ºC durante 18 h bajo argón. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. Tras la adición de metanol (5 mL), la reacción se agitó durante 30 min y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con metanol/diclorometano 1:5 para dar el compuesto del título en forma de un sólido color tostado (105 mg, 70%).
Ejemplo 21
117
Una solución del compuesto de la Parte B del Ejemplo 19 (1,164 g, 2,96 mmol), clorhidrato de etilamina (1,22 g, 15 mmol) y acetato de sodio (1,23 g, 15 mmol) en ácido acético (10 mL) se mantuvo a reflujo durante 52 h bajo argón. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió lentamente a una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso (100 mL). La mezcla se extrajo con diclorometano (2 X 100 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavaron, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía súbita eluyendo con diclorometano/hexanos 1:7 para dar el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco (556 mg, 47%).
118
Se burbujeó nitrógeno a través de una solución del compuesto de la Parte A (547 mg, 1,35 mmol), ácido 3-amino fenilborónico (327 mg, 2,4 mmol) y carbonato de sodio acuoso (3,0 mL, 2M, 6 mmol) en tolueno (5 mL) y etanol (2 mL) a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió tetrakis(trifenilfosfina)-paladio(0) (55 mg, 0,05 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 80ºC durante 14 h bajo argón. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía súbita eluyendo con diclorometano/hexanos 11:9 para dar el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco (379 mg, 68%).
119
A una suspensión del compuesto de la Parte B (373 mg, 0,90 mmol) y carbonato de potasio (200 mg, 1,4 mmol) en DMF anhidro (2 mL) se añadió bromoacetonitrilo (70 \muL, 1,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50ºC. durante toda la noche, se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua, y se extrajo con éter (3 X 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, a continuación se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía súbita eluyendo con diclorometano/hexanos 3:7 para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (174 mg, 43%).
120
Una solución del compuesto de la Parte C (120 mg, 0,38 mmol) y azidometilestaño (100 mg, 0,5 mmol) en tolueno (2 mL) se mantuvo a reflujo durante toda la noche bajo argón. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se añadió metanol (5 mL), se agitó durante 1 h, y se concentró para dar bruto el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (140 mg). Una parte del producto impuro (85 mg) se purificó mediante HPLC preparativo (C-18 fase inversa, eluyendo con metanol/TFA acuoso al 0,1%) para dar el compuesto del título (47 mg, 34%) en forma de un sólido blanco, pf 109-111ºC.
Ejemplo 22
121
Una solución del compuesto de la Parte B del Ejemplo 19 (3,26 g, 8,3 mmol) y reactivo de Lawesson (7 g, 17 mmol) en tolueno (15 mL) se mantuvo a reflujo durante 24 h bajo argón. Se añadió más reactivo de Lawesson (2 g, 4,94 mmol) y la solución se mantuvo a reflujo durante otras 24 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con éter. La capa orgánica se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso, agua y salmuera, a continuación se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía súbita, eluyendo con diclorometano/hexanos 1:24 para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (2,65 g) con el correspondiente furano como impureza (20%). La mezcla se recristalizó en hexanos para dar el producto en forma de un sólido blanco (850 mg, pureza del 93%, rendimiento del 28%).
122 
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Se burbujeó nitrógeno a través de una solución del compuesto de la Parte A (663 mg, 1,69 mmol), ácido 3-aminofenilborónico (410 mg, 2,20 mmol) y carbonato de sodio acuoso (3,7 mL, 2M, 7,4 mmol) en tolueno (6 mL) y etanol (2,5 mL) a temperatura ambiente durante 30 min.
Se añadió tetrakis(trifenilfosfina)-paladio(0) (67 mg, 0,06 mmol) y la mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante 16 h bajo argón. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con salmuera (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía súbita, eluyendo con diclorometano/hexanos 3:1 para dar el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco (680 mg, 100%).
123 
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A una suspensión del compuesto de la Parte B (354 mg, 0,878 mmol) y carbonato de potasio (250 mg, 1,8 mmol) en DMF anhidro (3 mL) se añadió bromoacetato de tert-butilo (130 \muL, 0,88 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50ºC bajo argón durante toda la noche, se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con éter (3 X 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, a continuación se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía súbita eluyendo con diclorometano/hexanos 2:3 para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (118 mg, 26%).
124
Una solución del compuesto de la Parte C (115 mg, 0,222 mmol) en ácido trifluoroacético (1 mL) y diclorometano (1 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 14 h bajo argón. La mezcla de reacción se evaporó en etanol (4 mL) dos veces. El residuo se disolvió en acetato de etilo y hexano se añadió para dar un producto oleoso. Se decantó el solvente y el producto se secó a vacío a 60ºC para dar el compuesto del título en forma de una espuma blanca (47 mg, 62%), pureza del 87% y conteniendo un 7,8% del furano análogo.
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Ejemplo 23
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125 
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Se burbujeó nitrógeno a través de una solución del compuesto de la Parte C del Ejemplo 19 (1,0 g, 2,66 mmol), ácido 3-formil fenilborónico (520 mg, 3,5 mmol) y carbonato de sodio acuoso (9,3 mL, 2M, 18,6 mmol) en tolueno (7 mL) y etanol (2,8 mL) a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió tetrakis(trifenil-fosfina) paladio(0) (100 mg, 0,09 mmol) y la mezcla se agitó a 80ºC durante 14 h bajo argón. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo (2 X 30 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con diclorometano/hexano 1:3 para dar el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco (525 mg, 49%).
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126 
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Se añadió lentamente hidruro de aluminio y litio en tetrahidrofurano (0,7 mL, 1M, 0,7 mmol) a una solución del compuesto de la Parte A (494 mg, 1,23 mmol) en tetrahidrofurano (3 mL) a temperatura ambiente bajo argón. La reacción se agitó durante 15 min, se vertió cautelarmente con solución acuosa de hidrógenosulfato de potasio (5%) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró para dar el compuesto del título en forma de una espuma blanca (471 mg, 95%).
127 
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A una solución del compuesto de la Parte B (465 mg, 1,15 mmol), trifenilfosfina (303 mg, 1,16 mmol) e imidazol (172 mg, 2,5 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) bajo argón se añadió una solución de yoduro (293 mg, 1,15 mmol) en THF (1 mL) a lo largo de 5 min. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min y a continuación se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución de bisulfito de sodio (5%), se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con hexano para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (304 mg, 51%).
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128 
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Una solución del compuesto de la Parte C (299 mg, 0,584 mmol) y cianuro de potasio (300 mg, 4,6 mmol) en DMSO (3 mL) se agitó a 50ºC durante 13 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua, y se extrajo con dietil éter (3 X 20 mL). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo (193 mg, 80%).
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129 
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Una solución del compuesto de la Parte D (190 mg, 0,46 mmol) y azidometilestaño (140 mg, 0,68 mmol) en tolueno (3 mL) se mantuvo a reflujo durante 18 h bajo argón. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se añadió metanol (5 mL) y la mezcla se agitó durante 30 min. Tras la evaporación de los solventes, el producto bruto se recristalizó en acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (77 mg, 37%), pf 188-190ºC.
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Ejemplo 24
130
A una solución de ácido 2-bromo-3-metil benzoico (2,15 g, 10 mmol), 4-dimetil amino piridina (211 mg, 1,73 mmol) y benzoína (2,07 g, 9,56 mmol) en diclorometano (30 mL) se añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (2,09 g, 10,6 mmol) a temperatura ambiente. La solución resultante de color amarillo claro se agitó durante 48 h, se trató con HCl (20 mL, 0,5 N) y se extrajo con acetato de etilo (2 X 150 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con HCl (20 mL, 0,5 N), solución saturada de bicarbonato de sodio (20 mL), y salmuera (20 mL), se secó con anhidro MgSO_{4} y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano 5:95 para dar el cetoéster en forma de un aceite incoloro (2,83 g, 67%).
Una mezcla del cetoéster bruto (2,81 g, 6,9 mmol) y acetato de amonio (2,63 g, mmol) en ácido glacial acético (25 mL) se agitó a 110ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró hasta la mitad del volumen, se enfrió a 0ºC y se diluyó con agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 X 150 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 X 30 mL), solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso (2 X 30 mL), y salmuera (30 mL), se secaron con anhidro MgSO_{4} y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano 5:95 para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (2,46 g, 91%). pf 83-85ºC.
131
A una solución del compuesto de la Parte A (500 mg, 1,28 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (7 mL) a -78ºC se añadió gota a gota n-butil litio en hexano (600 \muL, 2,5 N, 1,47 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 15 min seguido por adición de bromuro de zinc (330 mg, 1,47 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (3,3 mL). A esta solución de color verde claro se añadió 1-(t-butildimetilsililoxi)-3-yodobenzeno (428 mg, 1,37 mmol) en tetrahidrofurano (1 mL) seguido por tetrakis(trifenilfosfina) paladio(0) (74 mg, 0,06 mmol). La reacción se agitó a -78ºC durante 30 min y a continuación a temperatura ambiente durante 20 h. La reacción se detuvo súbitamente con solución acuosa de cloruro de amonio (5 mL, 25%) y se extrajo con dietil éter (2 X 25 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa de cloruro de amonio (5 mL, 25%), salmuera (5 mL), se secaron con anhidro MgSO_{4} y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano 2:98 para dar el compuesto del título en forma de un jarabe (229 mg, 34,6%).
132 
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A una solución del compuesto de la Parte B (229 mg, 0,44 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (4 mL) se añadió fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (400 \muL, 1 M, 0,4 mmol) gota a gota. La solución amarilla se agitó a temperatura ambiente durante 72 h, se detuvo súbitamente con solución acuosa de cloruro de amonio (2 mL, 25%) y se extrajo con dietil éter (2 X 25 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa de cloruro de amonio (2 mL, 25%), se secaron con anhidro MgSO_{4} y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con un gradiente en pendiente de 2:98 a 5:95 de acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título en forma de un jarabe (163 mg, 92%).
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133 
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A una suspensión del compuesto de la Parte C (41 mg, 0,10 mmol) y carbonato de potasio (25 mg, 0,18 mmol) en dimetilformamida anhidra (0,5 mL) se añadió bromoacetato de etilo (15 \muL, 0,14 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h, se diluyó con acetato de etilo (20 mL). La capa orgánica se lavó con agua (3 X 1 mL), y salmuera (1 mL), a continuación se secó con MgSO_{4} anhidro y se concentró. El éster bruto se usó directamente en la siguiente etapa.
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134 
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Una solución del compuesto de la Parte D (41 mg, 0,084 mmol) y solución de hidróxido de sodio (250 \muL, 1N, 0,25 mmol) en metanol (1 mL) y agua (1 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con agua y HCl (200 \muL, 1N), se extrajo con acetato de etilo (2 X 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 X 1 mL), y salmuera (1 mL), se secaron con MgSO_{4} anhidro y se concentraron para dar el compuesto del título en forma de una espuma de color beige (41 mg, 100%).
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Ejemplo 25
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135 
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Una solución del compuesto de la Parte A del Ejemplo 1 (1,25 g, 3,22 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina) paladio(0) (117 mg, 0,10 mmol) en tolueno (7,5 mL) se agitó durante 10 min. Se añadió a la solución ácido 3-aminofenil borónico (637 mg, 3,96 mmol) seguido por carbonato de sodio acuoso (3,3 mL, 2M, 6,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80ºC durante 20 h bajo argón, se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró. El residuo se repartió entre acetato de etilo (2 X 90 mL) y agua (9 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO_{4} anhidro y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con un gradiente en pendiente de 1:9 a 1:4 de acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título en forma de un aceite (1,445 g, 100%).
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136 
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Una mezcla del compuesto de la Parte A (1,445 g, 3,22 mmol), diisopropiletilamina (1,12 mL, 6,44 mmol), y bromoacetato de benzilo (610 \muL, 3,7 mmol) en dimetilformamida anhidra (15 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 17 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (250 mL). La capa orgánica se lavó con agua (3 X 40 mL), salmuera (40 mL), se secó con MgSO_{4} anhidro y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con un gradiente en pendiente de 1:9 a 1:4 de acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título en forma de un aceite (1,57 g, 91%).
137
A una suspensión del compuesto de la Parte B (100 mg, 0,19 mmol) y carbonato de potasio (26 mg, 0,19 mmol) en dimetilformamida anhidra (1 mL) se añadió yoduro de etilo (17 \muL, 0,28 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió más yoduro de etilo (60 \muL, 0,99 mmol) y la reacción se agitó durante 24 h. Se añadió de nuevo yoduro de etilo (40 \muL, 0,66 mmol) y la reacción se agitó durante 20 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (25 mL). La capa orgánica se lavó con agua (3 X 2 mL), y salmuera (2 mL), a continuación se secó con MgSO_{4} anhidro y se concentró. El aceite dorado se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano 1:9 para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (73 mg, 70%).
138
Una suspensión del compuesto de la Parte C (73,5 mg, 0,13 mmol) e hidróxido de paladio sobre carbono al 20% (12,9 mg) en acetato de etilo (3 mL) se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (1 atm, 10^{5} N/m^{2}) durante 5 h. Se añadió más catalizador (12 mg) y la reacción se agitó durante 5 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un parche de Celite® 525. Los sólidos se lavaron con acetato de etilo (2 X 10 mL) y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con un gradiente en pendiente de acetato de etilo/hexano 1:4 a diclorometano/metanol 95:5 para dar el compuesto del título en forma de espuma (14 mg, 24%).
Ejemplo 26
139
Una solución del compuesto de la Parte A del Ejemplo 24 (700 mg, 1,79 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina) paladio(0) (63 mg, 0,055 mmol) en tolueno (4 mL) se agitó durante 10 min. Se añadió ácido 3-aminofenil borónico (344 mg, 2,15 mmol) a la solución seguido por carbonato de sodio acuoso (1,8 mL, 2M, 3,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80ºC durante 20 h bajo argón, se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró. El residuo se repartió entre diclorometano (2 X 50 mL) y agua (5 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con anhidro MgSO_{4} y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano 1:9 para dar el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco (623 mg, 86%).
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140 
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La mezcla del compuesto de la Parte A (300 mg, 0,72 mmol), diisopropiletilamina (0,25 mL, 1,44 mmol), y bromoacetato de bencilo (130 \muL, 0,79 mmol) en dimetilformamida anhidra (3 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 mL). La capa orgánica se lavó con agua (2 X 10 mL), salmuera (10 mL), se secó con MgSO_{4} anhidro y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con un gradiente en pendiente de 5:95 a 1:9 de acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco (341 mg, 86%).
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141 
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Una suspensión del compuesto de la Parte B (311 mg, 0,56 mmol) e hidróxido de paladio sobre carbono al 20% (50 mg) en acetato de etilo (10 mL) se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (1 atm) durante 5 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un parche de Celite® 525. Los sólidos se lavaron con acetato de etilo (3 X 10 mL) y se concentraron. El producto bruto se trituró con diclorometano/pentano 1:5 (25 mL) para dar el compuesto del título en forma de un precipitado de color crema que se lavó con pentano y se secó (222 mg, 86%). pf 175-177º C.
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Ejemplo 27
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142 
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A una solución de ácido 2-(3-nitro-p-toluil)-benzoico (325 mg, 1,26 mmol), 4-dimetilaminopiridina (41 mg, 0,34 mmol) y benzoína (404 mg, 1,90 mmol) en diclorometano (6 mL) se añadió clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (408 mg, 2,09 mmol) a temperatura ambiente. La solución resultante de color amarillo claro se agitó durante 16 h, se trató con HCl (4 mL, 0,5 N) y se extrajo con acetato de etilo (2 X 30 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con HCl (4 mL, 0,5 N), solución saturada de bicarbonato de sodio (4 mL), y salmuera (4 mL), se secaron con anhidro MgSO_{4} y se concentraron para dar un aceite de color amarillo claro.
Una mezcla del cetoéster bruto y acetato de amonio (500 mg, 6,49 mmol) en ácido glacial acético (5 mL) se agitó a 105ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró y se extrajo con acetato de etilo (2 X 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 X 12 mL), solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso (2 X 12 mL), y salmuera (7 mL), se secó con Na_{2}SO_{4} anhidro y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano 5:95 para dar el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco (265 mg, 48%). pf 108-110ºC.
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143 
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Una suspensión del compuesto de la Parte A (265 mg, 0,61 mmol) y hidróxido de paladio sobre carbono al 20% (50 mg) en acetato de etilo (10 mL) se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (1 atm, 10^{5} N/m^{2}) durante 41 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un parche de Celite® 525 Los sólidos se lavaron con acetato de etilo (3 X 10 mL) y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con un gradiente en pendiente de 5:95 a 1:9 de acetato de etilo/hexano para dar el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco (259 mg, 100%).
144
La mezcla del compuesto de la Parte B (255 mg, 0,63 mmol), diisopropiletilamina (0,22 mL, 1,26 mmol), y bromoacetato de bencilo (120 \muL, 0,72 mmol) en dimetilformamida anhidra (3 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (250 mL). La capa orgánica se lavó con agua (3 X 8 mL), salmuera (8 mL), se secó con MgSO_{4} anhidro y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano 1:9 para dar el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco (226 mg, 65%).
145
Una suspensión del compuesto de la Parte C (226 mg, 0,41 mmol) e hidróxido de paladio sobre carbono al 20% (37 mg) en acetato de etilo (7,5 mL)) se agitó bajo atmósfera de hidrógeno (1 atm) durante 5 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un parche de Celite® 525. Los sólidos se lavaron con acetato de etilo (3 X 10 mL) y se concentraron. El producto bruto se trituró con diclorometano/hexano 1:4 (25 mL) para obtener el compuesto del título en forma de un precipitado de color crema que se lavó con hexano y se secó (188 mg, 100%). pf 182-184ºC.
Ejemplo 28
146
Se añadió gota a gota cloruro de 2-bromobenzoil (15,2 mL, 0,118 mol) a una solución agitada de fenil hidrazina (11,6 mL, 0,118 mol) y trietilamina (16,0 mL, 0,115 mol) en éter (400 mL) a 0ºC a lo largo de 30 min. La reacción se calentó hasta temperatura ambiente. Los sólidos formados se filtraron y se lavaron con éter tres veces. Los sólidos se disolvieron en diclorometano, se lavaron con agua, y salmuera, se secaron con MgSO4 anhidro y se concentraron. El bruto se recristalizó en acetato de etilo para obtener el compuesto del título (12,1 g, 35%).
147 
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Una solución del compuesto de la Parte A (5 g, 17,2 mmol) y pentacloruro de fósforo (4,22 g, 19,3 mmol) en éter (100 mL) se mantuvo a reflujo durante 19 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se trató con una solución de fenol (7,38 g, 78,4 mmol) en éter (10 mL). Tras 10 min, se añadió metanol (7,3 mL), la mezcla se agitó durante 5 min y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 10% en hexano para dar el compuesto del título en forma de un marrón oscuro 0:1 (2,07 g, 39%).
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148 
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Una solución del compuesto de la Parte B (2,0 g, 6,46 mmol) en etanol absoluto (9,4 mL) se añadió a una solución de acetato de etilbenzoílo (1,26 mL, 6,55 mmol) y 21% etóxido de sodio en etanol (2,09 mL, 6,44 mmol) en etanol absoluto (12,6 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, se detuvo súbitamente con HCl 2N (7,5 mL) y se concentró.
El residuo se trituró con éter.
La capa orgánica se lavó con agua, y salmuera, se secó con MgSO_{4} anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice eluyendo con un gradiente en pendiente del 5% al 10% de EtOAc en hexano para dar el compuesto del título en forma de un aceite espeso (1,1 g, 38%).
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149 
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Se burbujeó nitrógeno a través de una solución del compuesto de la Parte C (1,145 g, 2,56 mmol), ácido 3-metoxifenil borónico (478 mg, 3,15 mmol) y carbonato de sodio acuoso (2,6 mL, 2M, 5,2 mmol) en tolueno (6 mL) y etanol (2,6 mL) a temperatura ambiente durante 15 min. Se añadió tetrakis(trifenilfosfina) paladio(0) (93 mg, 0,08 mmol) y la mezcla se agitó a 80ºC durante 20 h bajo argón. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO_{4} anhidro y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con un gradiente en pendiente del 5% al 10% de acetato de etilo en hexano para dar el compuesto del título (1,215 g, 100%).
150 
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A una solución del compuesto de la Parte D (948 mg, 1,99 mmol) en diclorometano seco (10 mL) a 0ºC se añadió tribromuro de boro en diclorometano (1M, 4,1 mL, 4,1 mmol). La reacción se agitó a 0ºC durante 3 h y a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se diluyó con agua seguido por HCl 1N y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO_{4} anhidro y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con un gradiente en pendiente del 10% al 50% de acetato de etilo en hexano para dar el compuesto del título (688 mg, 75%).
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151 
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Una solución del compuesto de la Parte E (670 mg, 1,45 mmol) en éter anhidro (3,6 mL) se añadió a una suspensión de hidruro de aluminio y litio (114 mg, 2,85 mmol) en éter anhidro (6 mL) a 0ºC. La reacción se agitó a 0ºC durante 3 h y a temperatura ambiente durante 4 h. Se añadió THF anhidro (10 mL) a la mezcla de reacción y se agitó durante 4 h. La reacción se enfrió hasta 0ºC. y se detuvo súbitamente con HCl al 10% y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO_{4} anhidro y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con un gradiente en pendiente del 10% al 20% al 50% de acetato de etilo en hexano para dar el compuesto del título (474 mg, 78%).
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152 
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A una suspensión del compuesto de la Parte F (472 mg, 1,13 mmol) y carbonato de potasio (180 mg, 1,3 mmol) en dimetilformamida anhidra (5 mL) se añadió bromoacetato de etilo (150 \muL, 1,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 h, se diluyó con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, a continuación se secó con MgSO_{4} anhidro y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con un gradiente en pendiente del 25% al 33% de acetato de etilo en hexano para dar el compuesto del título en forma de un aceite (410 mg, 74%).
153
Una solución del compuesto de la Parte G (60 mg, 0,12 mmol) en hidróxido de sodio acuoso (350 \muL, 1N, 3,5 mmol) y metanol (1,4 mL) se calentó hasta 50ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se diluyó con agua. El pH se ajustó hasta 1 con HCl 1N. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO_{4} anhidro y se concentraron para dar el compuesto del título en forma de espuma (63,8 mg, 100%).
Ejemplo 29
154 
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Una solución de
155
generada en analogía al procedimiento usado en Ejemplo 28 Parte B, (2 g, 6,46 mmol) en benceno anhidro (10 mL) se añadió a una solución de anilina (650 \muL, 7,13 mmol) y trietil amina (970 \muL, 6,96 mmol) en benceno anhidro (10,8 mL) a 50ºC. La reacción se agitó a 50ºC durante 3 h y se concentró. El residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con MgSO_{4} anhidro y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 5% en hexano para dar el compuesto del título (1,328 g, 57%).
156
Una solución del compuesto de la Parte A (200 mg, 0,55 mmol) y trifosgeno (248 mg, 0,82 mmol) en piridina (600 \muL) se calentó hasta 160ºC en un tubo sellado durante 1 min. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó con MgSO_{4} anhidro y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 25% en hexano para dar el compuesto del título (203 mg, 94%).
157
Siguiendo el mismo procedimiento experimental que en el Ejemplo 28 Parte D, realizando el acoplamiento entre el compuesto de la Parte B y el ácido 3-amino fenil borónico se consigue como resultado el compuesto del título (rendimiento del 99%).
158
Siguiendo el mismo procedimiento experimental que en el Ejemplo 28 Parte G, la alquilación del compuesto de la Parte C con bromoacetato de etilo da como resultado el compuesto del título (rendimiento del 34%).
159
Siguiendo el mismo procedimiento experimental que en el Ejemplo 28 Parte hidrógeno, la hidrólisis del compuesto de la Parte D da como resultado el compuesto del título (rendimiento del 90%).
Ejemplo 30
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160 
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Siguiendo el mismo procedimiento experimental que en el Ejemplo 28 Parte D, el acoplamiento de Suzuki entre el compuesto de la Parte B del Ejemplo 29 y el ácido 3-metoxi fenil borónico da como resultado el compuesto del título (rendimiento del 87%).
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161 
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Siguiendo el mismo procedimiento experimental que en el Ejemplo 28 Parte E, el compuesto de la Parte A se trató con tribromuro de boro para dar el compuesto del título (rendimiento del 73%).
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162 
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Siguiendo el mismo procedimiento experimental que en el Ejemplo 28 Parte G, la alquilación del compuesto de la Parte B con bromoacetato de etilo da como resultado el compuesto del título (rendimiento del 96%).
163 
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Siguiendo el mismo procedimiento experimental que en el Ejemplo 28 Parte H, la hidrólisis del compuesto de la Parte C dio como resultado el compuesto del título en forma de un sólido blanco (rendimiento del 98%).
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Ejemplo 31
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164 
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El compuesto de la Parte A del Ejemplo 1 se acopló con ácido 2-formil-fenil borónico mediante el procedimiento de Suzuki descrito en Ejemplo 1 Parte B para dar el compuesto del título con un rendimiento del 84%.
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165 
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Se añadió gota a gota fosfonoacetato de trietilo (0,27 mL, 1,37 mmol) a una suspensión agitada de hidruro de sodio (33 mg, 1,37 mmol) en THF (2 mL). La mezcla se agitó durante 1 h, seguido por la adición de gota a gota del compuesto de la Parte B (500 mg, 1,24 mmol) en THF(2 mL). La solución resultante de color amarillo se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se añadió más hidruro de sodio (20 mg, 0,83 mmol) y la reacción se agitó durante 1 h. La reacción se diluyó con agua (50 mL) y éter (30 mL). La capa acuosa se extrajo con éter dos veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4 y se concentraron para dar el compuesto del título (528 mg, 90%) que se usó sin más purificación en la siguiente etapa.
166 
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Una mezcla del compuesto de la Parte B (100 mg, 0,212 mmol) en THF (1 mL) se trató con solución de NaOH 1N (0,424 mL, 0,424 mmol). Tras estar a reflujo durante toda la noche, la mezcla se concentró, y se diluyó con acetato de etilo/agua. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 1N hasta pH 1, el precipitado resultante de color amarillo se filtró, y se lavó con hexano y agua. El sólido se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice eluyendo con hexano:acetato de etilo 1:1 para dar el compuesto del título (42 mg, 45%).
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Ejemplo 32
167 
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Una suspensión del compuesto de la Parte B del Ejemplo 31 (100 mg, 0,212 mmol) y paladio sobre carbono al 20% (20 mg) en metanol se agitó bajo hidrógeno (1 atm, 10^{5} N/m^{2}) durante toda la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de un parche de Celite (545 y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice eluyendo con un gradiente en pendiente del 5% al 10% de EtOAc en hexano para dar el compuesto del título (92 mg, 92%).
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168 
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Una mezcla del compuesto de la Parte A (90 mg, 0,190 mmol) en THF (0,5 mL) se trató con solución de NaOH 1N (0,380 mL, 0,380 mmol). Tras agitar durante toda la noche a TA, la mezcla se concentró y se diluyó con agua. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 1N hasta pH 1. El precipitado tostado se filtró, y se lavó con hexano y agua. El sólido se secó para dar el compuesto del título (60 mg, 71%).
Ejemplo 33
169
A una solución del compuesto de la Parte A del ejemplo 31 Del (200 mg, 0,49 mmol) en THF (1,5 mL) y agua (0,5 mL) a 0ºC se añadió ácido sulfámico (48 mg, 0,49 mmol) y clorito de sodio (45 mg, 0,49 mmol). La reacción se agitó durante 1,5 h y se diluyó con éter. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó con MgSO_{4} anhidro y se concentró. El material bruto se purificó mediante HPLC preparativa en fase inversa para dar el compuesto del título (65 mg, 31%).
Ejemplo 34
170
Una mezcla de 3-bromofenol (20 g, 116 mmol), K_{2}CO_{3} (31,95 g, 231,2 mmol) y DMF (120 mL) se trató con bromoacetato de tert-butilo (20 mL, 231 mmol), y la mezcla se agitó durante 16 h. La reacción se concentró y el residuo se disolvió en actato de etilo. La fracción orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 5% en hexano para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (30 g, 100%).
171
El compuesto de la Parte A se acopló con ácido 2-formil fenil borónico mediante el procedimiento de Suzuki descrito en el Ejemplo 5 Parte C para dar el compuesto del título con un rendimiento del 69%.
172
Una mezcla de bencilo (5,5 g, 26,4 mmol) y acetato de amonio (12,94 g, 168 mmol) en ácido acético glacial (120 mL) se trató con el compuesto de la Parte B (7,5 g, 24,0 mmol) y se agitó a 120ºC durante 15 h. La mezcla de reacción se enfrió, se vertió en agua (300 mL) y el precipitado se filtró. El sólido se lavó con hexano y se secó para dar el compuesto del título en forma de un sólido color crema (12 g, 100%).
Ejemplo 35
173
Una solución del compuesto del ejemplo 34 (11,5 g, 22,8 mmol) en etanol (300 mL) y ácido sulfúrico (3 mL) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se concentró y se diluyó con acetato de etilo y se neutralizó con solución acuosa de carbonato de sodio. La capa orgánica se lavó con agua, carbonato de sodio acuoso, y salmuera, se secó con MgSO_{4} anhidro y se concentró. El producto bruto se trituró con hexano y éter para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro (9,13 g, 84%).
174
Una mezcla del compuesto de la Parte A (0,100 g; 0,210 mmol), K_{2}CO_{3} (0,058 g; 0,421 mmol) y DMF (1 mL) se trató con bromuro de alilo (20 \muL, 0,231 mmol) y la mezcla se agitó durante 16 h. Se añadió más bromuro de alilo (20 \muL, 0,023 mmol). La mezcla se agitó durante 2 h. La mezcla se diluyó con cantidades iguales de acetato de etilo y agua. La fracción orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna con un gradiente en pendiente del 10% al 20% de acetato de etilo en hexano para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro. (0,095 g, 88%).
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175 
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Una mezcla del compuesto de la Parte B (0,095 g, 0,184 mmol) en metanol (0,5 mL) y THF (0,5 mL) se trató con solución de NaOH 1N (0,276 mL, 0,276 mmol). Tras agitar durante toda la noche a TA, la mezcla se concentró y se diluyó con acetato de etilo. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 1N hasta pH 1, Las capas se estabilizaron y separaron. La fracción orgánica se lavó con salmuera, se secó con MgSO_{4}, y se concentró. El producto bruto se recristalizó en acetato de etilo/hexano/diclorometano para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,032 g, 36%).
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Ejemplo 36
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176 
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Una mezcla del compuesto de la Parte A del Ejemplo 5 (3,75 g; 10,0 mmol) e hidruro de sodio (0,24 g, 10,0 mmol) en 35 mL de THF se agitó a TA durante 15 min. Se trató lentamente el anión con yoduro de etilo (1,42 g, 10,0 mmol) y se agitó durante toda la noche. La mezcla se diluyó con cantidades iguales de agua y acetato de etilo. Las capas se estabilizaron. La fracción orgánica se lavó con agua (2 X 20 mL), salmuera, se secó con MgSO_{4} y se concentró a vacío para dar un sólido blanco. El sólido se recristalizó en metanol caliente para dar 2 g de producto. El licor madre se concentró y recristalizó en metanol y una traza de agua para dar 1 g de material adicional. El sólido blanco se combinó para dar el compuesto del título (3 g, 77%).
177
Una mezcla de 3-bromofenol (5 g, 29,0 mmol), carbonato de potasio (4,0 g, 29,0 mmol) y bromuro de bencilo (4,87 g, 28,5 mmol) en 40 mL de DMF se agitó a TA durante 18 h. La mezcla se diluyó con agua, el pH se ajustó a 12 con KOH (lentejas) y se formó un sólido blanco. El sólido se trituró con agua, se filtró y se lavó con agua para dar el compuesto del título (7,20 g, 96%).
178
Una mezcla del compuesto de la Parte B (3,20 g, 12,16 mmol) en 24 mL de THF a -78ºC. se trató con n-butillitio (5,8 mL, 14,6 mmol). Tras 1 h a -78ºC, el anión se trató lentamente con borato de triisopropilo (2,28 g, 12,18 mmol) y la mezcla se calentó hasta TA. La mezcla se diluyó con una solución de ácido acético/agua al 3% (60 mL).
La mezcla se agitó durante 40 min. Y se recogió el sólido formado. El sólido se trituró con una pequeña cantidad de acetato de etilo/hexano al 5% para dar el compuesto del título en forma de un polvo blanco (0,5 g, 18%).
179
Siguiendo el procedimiento experimental general tal como en el Ejemplo 8 Parte A, el acoplamiento de Suzuki realizado entre el compuesto de la Parte A y el de la Parte C da como resultado el compuesto del título (rendimiento del 60%).
180
Una mezcla del compuesto de la Parte D (0,50 g, 1,0 mmol) en etanol (7 mL) se desgasificó y se trató con 100 mg de Pd sobre carbono al 10%. La mezcla se puso en atmósfera de hidrógeno gas (presión de balón) y se agitó durante toda la noche. La mezcla se filtró y la solución incolora se mezcló con 100 mg de catalizador de Pearlman y se puso en atmósfera de hidrógeno durante 4 h. La reacción se filtró y el filtrado se concentró hasta dar un aceite. El aceite se usó sin más purificación.
181
Una mezcla del compuesto bruto de la Parte E (1 mmol), K_{2}CO_{3} (0,138 g, 1,0 mmol) y bromoacetato de etilo (0,14 g, 0,8 mmol) en dimetil formamida (3 mL) se agitó a TA durante toda la noche. Los contenidos se diluyeron con cantidades iguales de agua y acetato de etilo. La fracción orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró para dar un aceite espeso. El aceite se purificó en gel de sílice mediante cromatografía instantánea en columna con acetato de etilo:hexanos al 15% para dar 0,28 g del material bruto. El material se volvió a someter a cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo/diclorometano al 7% para dar el compuesto del título (0,18 g, 36%).
182
El compuesto de la Parte F (0,18 g, 0,36 mmol) se disolvió en etanol (2 mL) y se trató con NaOH 1N (2 mL, 2 mmol). Tras 18 h a TA la mezcla se acidificó con ácido cítrico hasta conseguir pH 3. La mezcla se diluyó con volúmenes iguales de acetato de etilo y agua. Las capas se estabilizaron y la fracción orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para dar el compuesto del título en forma de un a (0,17 g, 100%).
Ejemplo 37
183
Una mezcla del compuesto de la Parte A del Ejemplo 5 (0,75 g, 2 mmol) en 5 mL de DMF a TA se trató con K_{2}CO_{3} (0,28 g, 2 mmol) y yoduro de n-propilo (0,3 mL, 3 mmol). La mezcla se agitó durante 18 h y se vertió sobre agua. Se separó por decantación la fracción acuosa del residuo espeso. El residuo se trituró con EtOH/agua y el resto se secó a vacío para dar el compuesto del título en forma de una espuma blanca (380 mg, 50%).
184 
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Se burbujeó nitrógeno a través de una solución del compuesto de la Parte A (350 mg, 0,84 mmol), ácido 3-amino fenil borónico (172 mg, 1,26 mmol) y carbonato de sodio acuoso (840 \muL, 2M, 1,68 mmol) en tolueno (1,3 mL) y etanol (700 \muL) a temperatura ambiente durante 15 min. Se añadió tetrakis(trifenilfosfina) paladio(0) (50 mg, 0,04 mmol) y la mezcla se agitó a 80ºC durante 36 h bajo argón. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con anhidro MgSO_{4} y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano 35:65 para dar el compuesto del título (310 mg, 88%).
185 
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A una suspensión del compuesto de la Parte B (680 mg, 1,57 mmol) y carbonato de potasio (420 mg, 3 mmol) en dimetilformamida anhidra (3 mL) se añadió bromoacetato de etilo (250 mg, 1,50 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se repartió entre dietil éter y solución acuosa de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se lavó con agua, y salmuera, a continuación se secó con anhidro MgSO_{4} y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía súbita eluyendo con acetato de etilo/hexano 3:7 para dar el compuesto del título (450 mg, 55%).
186 
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Una mezcla del compuesto de la Parte C (0,35 g, 0,67 mmol) en metanol (3 mL) se trató con solución de NaOH 1M (2 mL, 2 mmol). Tras agitar durante 3 h a TA la mezcla se diluyó con éter y ácido cítrico se añadió hasta que la fracción acuosa se mantuvo a pH 3. Las capas se estabilizaron y separaron. La fracción orgánica se secó con MgSO_{4}, y se concentró para dar el compuesto del título (0,33 g, 100%).
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Ejemplo 38
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187 
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Siguiendo el mismo procedimiento experimental que se describe en el en Ejemplo 37 Parte usando el compuesto de la Parte A del Ejemplo 5 y ácido 3-amino fenil borónico para dar el compuesto del título (rendimiento del 50%).
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188 
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El procedimiento experimental es como el que se describe en la Parte C del Ejemplo 37 que emplea lo anterior El compuesto de la Parte B se siguió para dar el compuesto del título (rendimiento del 55%).
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189 
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El procedimiento experimental es como el que se describe en la Parte D del Ejemplo 37 que emplea lo anterior El compuesto de la Parte B se siguió para dar el compuesto del título (rendimiento del 75%).
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Ejemplo 39
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190 
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El procedimiento experimental es como el que se describe en la Parte B del Ejemplo 37 para el acoplamiento de Suzuki realizando entre el compuesto de la Parte A del Ejemplo 36 y ácido 3-amino fenil borónico para dar el compuesto del título (rendimiento del 76%).
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191 
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El procedimiento experimental es como el que se describe en la Parte C del Ejemplo 37 que emplea lo anterior. El compuesto de la Parte B se siguió para dar el compuesto del título (rendimiento del 75%).
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192 
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El procedimiento experimental es como el que se describe en la Parte D del Ejemplo 37 que emplea lo anterior El compuesto de la Parte B se siguió para dar el compuesto del título (rendimiento del 60%).
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Ejemplo 40
193 
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Una mezcla del compuesto de la Parte B del Ejemplo 34 (1,20 g, 3,84 mmol) en 10 mL de una solución THF:agua 3:1 en un baño de hielo se trató secuencialmente con ácido sulfámico (1,31 g, 13,6 mmol) y clorito de sodio (1,22 g, 13,6 mmol). Tras 15 min la mezcla se calentó hasta TA durante 1 h y se diluyó con cantidades iguales de agua y éter. Las capas se estabilizaron y la fracción orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró para dar el compuesto del título (1,20 g, 95%).
194 
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Una mezcla del compuesto de la Parte A (0,53 g, 1,61 mmol), carbonato de potasio (0,23 g, 1,70 mmol) y (\alpha-bromo-acetofenona (0,29 g, 1,70 mmol) en 4 mL de DMF se agitó a TA durante toda la noche. La mezcla se diluyó con cantidades iguales de agua y éter. Las capas se estabilizaron. La fracción orgánica se lavó con agua (2 X 20 mL), salmuera, se secó con MgSO_{4} y se concentró a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano 15:85 para dar el compuesto del título (590 mg, 82%).
195 
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Una mezcla del compuesto de la Parte B (0,59 g, 1,33 mmol) en 4 mL de ácido acético con cloruro de amonio (0,60 g, 7,8 mmol) se calentó hasta reflujo durante 48 h. La mezcla se diluyó con cantidades iguales de agua y acetato de etilo. La fracción orgánica se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice eluyendo con THF:diclorometano:ácido acético 3:97:0,1 para dar el compuesto del título (70 mg, 14%).
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Ejemplo 41
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196 
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Una solución del compuesto de la Parte A del Ejemplo 40 (0,32 g, 1 mmol), 4-dimetilamino piridina (0,04 g, 0,3 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,23 g, 1,20 mmol) y 2-piridoin (0,21 g, 1,0 mmol) en diclorometano (3 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se lavó con agua, salmuera, se secó con MgSO_{4} anhidro y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano 3:7 para dar el compuesto del título (0,096 g, 20%).
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197 
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Una mezcla del compuesto de la Parte A (0,096 g, 0,18 mmol) en 2 mL de acético ácido con cloruro de amonio (0,096 g, 1,2 mmol) se calentó hasta reflujo durante 4 h. La mezcla se evaporó bajo presión reducida hasta dar un aceite. El aceite se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa. Se combinaron las fracciones puras y se concentraron para dar el compuesto del título (10 mg, 13%).
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Ejemplo 42
198
Una solución de ácido 2-iodo-4-clorobenzoico (3,5 g, 12,4 mmol), 4-dimetilaminopiridina (1,65 g, 13,5 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (2,6 g, 13,5 mmol) y benzoína (2,63 g, 12,4 mmol) en diclorometano (20 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se lavó con HCl (1N), NaOH (0,1 N), salmuera, se secó con MgSO_{4} anhidro y se concentró para dar el cetoéster bruto (5,9 g, 99%).
Una mezcla del cetoéster (5,9 g, 12 mmol) y cloruro de amonio (5,50 g, 71 mmol) en ácido acético glacial (45 mL) se agitó a reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió y se vertió sobre hielo. El sólido de apariencia terrosa se digirió en etanol caliente (25 mL). Se recogió el sólido resultante de color beige para dar el compuesto del título (4,5 g, 88%).
199
Se siguió el procedimiento experimental tal como se describe en la Parte B del Ejemplo 37 que emplea lo anterior el compuesto de la Parte A anterior para dar el compuesto del título (rendimiento del 92%).
200
Se siguió el procedimiento experimental tal como se describe en la Parte C del Ejemplo 37, que emplea el anterior compuesto de la Parte B, para dar el compuesto del título (rendimiento del 80%).
201 
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El compuesto de la Parte C (0,48 g, 0,94 mmol) se diluyó con etanol (8 mL) y se trató con NaOH (0,40 g; 10 mmol) y 3 mL de agua. Tras 18 h a TA la mezcla se acidificó con ácido cítrico hasta pH 3, La mezcla se diluyó con volúmenes iguales de acetato de etilo y agua. Las capas se estabilizaron y la fracción orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa en columna de fase reversa. El material aislado se purificó de forma adicional mediante cromatografía instantánea en columna de gel de sílice con un gradiente de elución entre etanol al 4% en diclorometano hasta etanol al 10% en diclorometano con una traza de ácido acético para dar el compuesto del título (90 mg, 20%).
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Ejemplo 43
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202 
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Una mezcla de ciclohexano carboxaldehido (2,800 g, 25 mmol) y cianuro de trimetilsililo (2,475 g, 25 mmol) se trató con yoduro de zinc (2 mg, 0,006 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 3 h. El compuesto del título se usó sin más purificación, rendimiento del 100%.
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203 
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Una mezcla del compuesto de la Parte A (2,00 g, 9,45 mmol) en THF (20 mL) a TA se trató con cloruro de fenilmagnesio (3M en THF, 6,6 mL, 20 mmol). La mezcla se agitó durante 1 h a TA y a continuación se calentó hasta reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió y se agitó con un exceso de solución de HCl 1N durante 18 h. La mezcla se repartió entre éter y agua. Las capas orgánicas se secaron con MgSO_{4}, se concentraron, y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente en pendiente de acetato de etilo/hexano de 1:9 hasta 3:7 para dar el compuesto del título (750 mg, 34%).
204
Una solución del compuesto de la Parte A del Ejemplo 40 (330 mg, 1,0 mmol), 4-dimetilamino piridina (40 mg, 0,3 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (230 mg, 1,2 mmol) y el compuesto de la Parte B (220 mg, 1,0 mmol) en diclorometano (2 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se lavó con agua (2 X 50 mL), salmuera (50 mL), se secó con MgSO_{4} anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente en pendiente de acetato de etilo/hexano de 5:95 hasta 10:90 para dar el compuesto del título (400 mg, 75%).
205
Una mezcla del compuesto de la Parte C (400 mg, 0,75 mmol) y acetato de amonio (580 mg, 3,1 mmol) en ácido acético glacial (4 mL) se agitó a reflujo durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró. El aceite bruto se purificó mediante cromatografía instantánea en columna de gel de sílice eluyendo con metanol/diclorometano/ácido acético 3:97:0,5 para dar el compuesto del título (270 mg, 78%).
Ejemplo 44
206
Una mezcla del compuesto de la Parte A del Ejemplo 43 (2,11 g, 10 mmol) en THF (10 mL) a TA se trató con cloruro de ciclohexilmagnesio (2M en éter, 8 mL, 16 mmol). La mezcla se agitó durante 1 h a TA y a continuación se calentó hasta reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió y se agitó con un exceso de solución de HCl 1N durante 4 h. La mezcla se repartió entre éter y agua. Las capas orgánicas se secaron con MgSO_{4}, se concentraron, y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna de gel de sílice eluyendo con un gradiente en pendiente de acetato de etilo/hexano del 1:9 al 4:6 para dar el compuesto del título en forma de espuma (750 mg, 33%).
207 
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El compuesto de la Parte A se acopló con el compuesto de la Parte A del Ejemplo 40 que emplea el procedimiento descrito en el Ejemplo 43 Parte C para obtener el compuesto del título con un rendimiento del 18%.
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208 
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Una mezcla del compuesto de la Parte B (240 mg, 0,45 mmol) y cloruro de amonio (240 mg, 3,1 mmol) en ácido acético glacial (4 mL) se agitó a reflujo durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió, se vertió en agua y se filtró. El sólido bruto de color beige se trituró con agua para obtener el compuesto del título (180 mg, 87%).
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Ejemplo 45
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209 
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Una mezcla del compuesto de la Parte A del Ejemplo 5 (0,75 g, 2 mmol) en 5 mL de DMF a TA se trató con K_{2}CO_{3} (0,28 g, 2 mmol) y bromoacetato de etilo (1 mL, 6 mmol). La mezcla se calentó hasta 100ºC. en un tubo sellado y se agitó durante 72 h. La mezcla se enfrió hasta TA y se vertió sobre agua. Las capas orgánicas se extrajeron con acetato de etilo, se secaron con Na_{2}SO_{4} y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna con acetato de etilo/hexano 15:85 para dar el compuesto del título (0,40 g, 46%).
210 
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Se burbujeó nitrógeno a través de una solución del compuesto de la Parte A (300 mg, 0,69 mmol), ácido 3-aminofenil borónico (158 mg, 1,00 mmol) y carbonato de sodio acuoso (1 mL, 2M, 2 mmol) en tolueno (2 mL) y etanol (1 mL) a temperatura ambiente durante 15 min. Se añadió tetrakis(trifenilfosfina) paladio(0) (550 mg, 0,04 mmol) y la mezcla se agitó a 80ºC durante 36 h bajo argón. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO_{4} anhidro y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano 4:6 para dar el compuesto del título (150 mg, 46%).
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211 
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A una suspensión del compuesto de la Parte B (120 mg, 0,28 mmol) y carbonato de potasio (40 mg, 0,28 mmol) en dimetilformamida anhidra (3 mL) se añadió bromoacetato de etilo (50 mg, 0,28 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se repartió entre dietil éter y solución acuosa de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se lavó con agua, y salmuera, a continuación se secó con MgSO_{4} anhidro y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía súbita eluyendo con acetato de etilo/hexano 3:7 para dar el compuesto del título (95 mg, 60%).
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212 
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Una mezcla del compuesto de la Parte C (90 mg, 0,16 mmol) en metanol (3 mL) se trató con solución de NaOH 1M (1 mL, 1 mmol). Tras agitar durante 3 h a reflujo la mezcla se enfrió y se diluyó con éter. Se añadió ácido cítrico hasta que la fracción acuosa se mantuvo a pH 3. Las capas se estabilizaron y separaron. La fracción orgánica se secó con MgSO_{4}, y se concentró para dar el compuesto del título (80 mg, 100%).
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Ejemplo 46
213
Una mezcla del compuesto de la Parte B del Ejemplo 40 El (0,59 g, 1,33 mmol) en 4 mL de ácido acético con cloruro de amonio (0,60 g, 7,8 mmol) se calentó hasta reflujo durante 48 h. La mezcla se diluyó con cantidades iguales de agua y acetato de etilo. La fracción orgánica se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El resto se purificó mediante gel de sílice en cromatografía instantánea en columna con THF:diclorometano: ácido acético 3:97:0,1 para dar 15 mg (3%) del compuesto del título.
Ejemplo 47
214
Una mezcla del compuesto de la Parte A del Ejemplo 5 (0,75 g, 2 mmol) en DMF (5 mL) se trató con K_{2}CO_{3} (420 mg, 4 mmol) y yoduro de isobutilo (740 mg, 4 mmol). La mezcla se calentó en un tubo sellado a 60ºC durante 18 h. El tubo se enfrió, y el contenido se diluyó con cantidades iguales de agua y éter. La fracción orgánica se secó con MgSO_{4} anhidro y se concentró hasta un aceite espeso. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice, eluyendo con un gradiente en pendiente de acetato de etilo/hexano del 2:98 al 7:93para dar el compuesto del título (250 mg, 30%).
215
El procedimiento experimental es como el que se describe en la Parte B del Ejemplo 37 que emplea el compuesto de la Parte A anterior, y se siguió para dar el compuesto del título (rendimiento del 62%).
216
El procedimiento experimental es como el que se describe en el Ejemplo 37 Parte C que emplea el anterior compuesto de la Parte B y se siguió para dar el compuesto del título (rendimiento del 72%).
217
El procedimiento experimental es como el que se describe en el Ejemplo 37 Parte D que emplea el anterior compuesto de la Parte C y se siguió para dar el compuesto del título (rendimiento del 61%).
Ejemplo 48
218
Una solución de Ejemplo 6 compuesto de la Parte A (0,49 g, 1,18 mmol) en DMF (2 mL) a TA se trató con K_{2}CO_{3} (0,28 g, 2 mmol) y bromoacetonitirilo (0,14 g; 1,20 mmol). La mezcla se agitó durante toda la noche a TA y a continuación se calentó hasta 60ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta TA y se vertió sobre agua. El sólido se recogió y se secó durante toda la noche para dar el compuesto del título (0,45 g, 85%).
219
Una solución del compuesto de la Parte A (0,40 g, 0,88 mmol) en xileno (2 mL) se trató con azidometilestaño (0,23 g, 1,14 mmol) y la mezcla se calentó bajo N_{2} durante 18 h a 135ºC. La reacción se detuvo súbitamente con metanol y la mezcla se concentró hasta dar un aceite. El aceite se purificó mediante cromatografía instantánea en columna de gel de sílice con un gradiente en pendiente usando acetato de etilo/hexano 15/85 y a continuación metanol/diclorometano 5/95 para dar 0,30 g del compuesto del título en forma de una espuma blanca (68%).
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Ejemplo 49
220
Una mezcla del compuesto de la Parte B del Ejemplo 34 (0,20 g, 0,64 mmol), p-toluenosulfonato de piridinio (40 mg), y meso-1,2-dihidroxi-1,2-difeniletano (0,14 g, 0,64 mmol) en tolueno (5 mL) se calentó hasta 80ºC durante 36 h y a continuación se llevó hasta reflujo durante 3 h. La mezcla se enfrió hasta TA y se diluyó con agua y acetato de etilo. Las capas orgánicas se secaron (MgSO_{4}) y se llevó hasta la siguiente etapa sin caracterización adicional.
El éster bruto (\approx 0,64 mmol) en metanol (4 mL) se trató con NaOH 1M (1 mL, 1 mmol) y se agitó durante toda la noche. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel SP207 gel con un gradiente en pendiente desde agua hasta metanol/agua al 80% en incrementos del 20% (porciones de 70 mL). Se combinaron las fracciones puras y se criodesecaron para dar el compuesto del título en forma de un liofilado blanco (130 mg, 45%).
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Ejemplo 50
221
Una mezcla del compuesto de la Parte B del Ejemplo 34 (0,20 g, 0,64 mmol), p-toluenosulfonato de piridinio (40 mg), y (R,R)-1,2-dihidroxi-1,2-difeniletano (0,14 g, 0,64 mmol) en tolueno (5 mL) se calentó hasta 80ºC durante 36 h y a continuación se llevó hasta reflujo durante 3 h. La mezcla se enfrió hasta TA y se diluyó con agua y acetato de etilo. Las capas orgánicas se secaron con (MgSO_{4}) y se llevaron hasta la siguiente etapa sin más caracterización.
El éster bruto (\approx 0,64 mmol) en metanol (4 mL) se trató con NaOH 1M (1 mL, 1 mmol) y se agitó durante toda la noche. La mezcla se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel SP207 gel con un gradiente en pendiente desde agua hasta metanol/agua al 80% en incrementos del 20% (porciones de 70 mL). Se combinaron las fracciones puras y se criodesecaron para dar el compuesto del título en forma de un liofilado blanco (200 mg,
65%).
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Ejemplo 51
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222 
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El procedimiento experimental es como el que se describe en Ejemplo 37 Parte A usando bromoacetato de tert-butilo como agente alquilante, se siguió para dar el compuesto del título (rendimiento del 92%).
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223 
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El procedimiento experimental es como el que se describe en Ejemplo 37 Parte B que emplea el anterior compuesto de la Parte A, se siguió para dar el compuesto del título (rendimiento del 76%).
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224 
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El procedimiento experimental es como el que se describe en Ejemplo 37 Parte C que emplea el anterior compuesto de la Parte B, se siguió usando bromoacetato de tert-butilo para dar el compuesto del título (rendimiento del 75%).
225
El compuesto de la Parte C (0,16 g, 0,26 mmol) en una mezcla de ácido trifluoroacético/diclorometano 1:1 (4 mL) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se concentró y el residuo se ajustó a pH 13 con solución de NaOH 1N. La solución se purificó mediante cromatografía en gel SP207 con un gradiente en pendiente desde agua a metanol/agua al 60% en incrementos del 20% (porciones de 80 mL). Se combinaron las fracciones puras, el pH de las fracciones combinadas se ajustó a pH 6,5 con NaOH 0,1 N y se criodesecó para dar 83 mg (62%) del compuesto del título en forma de un liofilizado blanco.
Ejemplo 52
226
Una mezcla del compuesto de la Parte B del Ejemplo 8 El (0,25 g, 0,6 mmol), K_{2}CO_{3} (0,12 g, 0,9 mmol) y DMF (3 mL) se trató con bromoacetonitrilo (0,11 g; 0,9 mmol) y la mezcla se agitó durante 72 h. La TLC indicó que la reacción no estaba completa, y se añadió más bromoacetonitrilo (0,11 g, 0,9 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,12 g, 0,9 mmol). La mezcla se agitó durante 18 h. La mezcla se diluyó con cantidades iguales de acetato de etilo y agua. La fracción orgánica se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El resto se purificó mediante cromatografía instantánea en columna con acetato de etilo en hexano al 20% para dar 0,22 g (80%) del compuesto del título.
227
Una mezcla del compuesto de la Parte A (0,20 g, 0,44 mmol) en xilenos (2 mL) se trató con azidometilestaño (0,11 g, 0,53 mmol) y se calentó hasta 135ºC. (temperatura de baño) durante 18 h. La mezcla se concentró y se agitó con metanol durante 45 min. La solución de metanol se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna con una elución de gradiente en pendiente usando diclorometano (80 mL), metanol/diclorometano al 1% (200 mL) y metanol/diclorometano al 2% (200 mL) para dar 36 mg (16%) del compuesto del título.
Ejemplo 53
228
Una solución de 1,3-difenil-1,3-propanodiona (4,50 g, 20 mmol) en 150 mL de diclorometano se mezcló con trietilamina (2,07 g, 20 mmol) y se enfrió hasta -5ºC (temperatura interna.) La mezcla se trató a continuación con azida de 4-acetamidobencenosulfonilo (4,80 g, 21 mmol). La reacción se mantuvo a -4ºC durante 4 h y a continuación se calentó hasta TA durante toda la noche. La mezcla se diluyó con agua y la fracción orgánica se lavó con solución de NaOH 1 N (4 X 125 mL), agua (2 X 50 mL), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró hasta dar un aceite. El aceite se diluyó con una pequeña cantidad (15 mL) de metanol y 3 gotas de agua. Se recogió el sólido resultante, y se secó para dar 1,50 g (30%) del compuesto del título.
(Referencia Meier, H. Chem Ber. 119, 3382-3393, 1986).
229
Una mezcla del compuesto de la Parte A (1,5 g; 6 mmol) en 50 mL de etanol se mantuvo a reflujo durante 18 h. El etanol se eliminó por evaporación a presión reducida para dejar un aceite espeso. El aceite se solidificó por mezclado con hexano (10 mL) y concentrado a presión reducida. Tras el secado, se obtuvieron 1,6 g (100%) del compuesto del título en forma de un sólido de color beige.
230
Una mezcla del compuesto de la Parte B (0,1 g, 0,37 mmol) en 3 mL de etanol se trató con clorhidrato de 2-bromofenilhidrazina (84 mg, 0,37 mmol) y se calentó hasta reflujo durante toda la noche. Se eliminó el etanol y el residuo se purificó mediante gel de sílice por cromatografía instantánea en columna con acetato de etilo:hexano 65:35 para dar 90 mg (62%) del compuesto del título.
231
Una mezcla del compuesto de la Parte C (0,13 g, 0,33 mmol), K_{2}CO_{3} (0,10 g, 0,73 mmol) y DMF (3 mL) se trató con yoduro de etilo (0,10 g, 0,70 mmol) y la mezcla se agitó durante 18 h. La mezcla se diluyó con cantidades iguales de acetato de etilo y agua. La fracción orgánica se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna con acetato de etilo en hexano al 10% para dar 80 mg (60%) del compuesto del título.
232
Una mezcla del compuesto de la Parte D (80 mg, 0,19 mmol), tolueno (1 mL), etanol (0,5 mL), ácido 3-aminofenil borónico (35 mg, 0,25 mmol), y solución de Na_{2}CO_{3} 2N (0,125 \muL, 0,25 mmol) se desgasificó con un caudal suave de N_{2} durante 10 min. La mezcla se trató con terakis(trifenilfosfina)-paladio (0) (10 mg) y la mezcla se calentó hasta 80ºC durante 18 h. La mezcla se enfrió hasta TA y se diluyó con porciones iguales de agua y acetato de etilo. La fracción orgánica se secó con MgSO_{4} y se concentró. El residuo se purificó mediante gel de sílice por cromatografía instantánea en columna con acetato de etilo:hexano 65:35 como fase móvil para dar 66 mg (80%) del compuesto del título.
233
Una mezcla de DMF (0,5 mL), carbonato de potasio (30 mg, 0,21 mmol) y compuesto de la Parte E (60 mg, 0,15 mmol) se trató con bromoacetato de etilo (17 \muL, 0,15 mmol). La mezcla se agitó durante toda la noche y se diluyó con porciones iguales de acetato de etilo y agua. Las capas se estabilizaron, la fracción orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se purificó mediante gel de sílice por cromatografía instantánea en columna con acetato de etilo:hexano 20:80 como fase móvil para dar 60 mg (80%) del compuesto del título.
234
Una solución del compuesto de la Parte F (60 mg, 0,12 mmol) y metanol (3 mL) se trató con solución de NaOH 1 N (1 mL, 1 mmol) y se agitó durante toda la noche. La mezcla se acidificó con ácido cítrico hasta que se mantuvo un pH de 3. La suspensión resultante se diluyó con porciones iguales de acetato de etilo y agua y se equilibraron las capas. La fracción orgánica se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró. El bombeo durante toda la noche dio 50 mg (88%) del compuesto del título.
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Ejemplo 54
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235 
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El compuesto del título se generó mediante el procedimiento descrito en Ejemplo 19 a partir del Compuesto A del Ejemplo 13.
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Ejemplo 55
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236 
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El compuesto del título se generó siguiendo el procedimiento descrito en Ejemplo 34 utilizando 4,4'-difluorobencilo.
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Ejemplo 56
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237 
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El compuesto del título se generó a partir del Ejemplo siguiendo el procedimiento descrito en Ejemplo 35.
Ejemplo 57
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238 
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Siguiendo el procedimiento descrito en Ejemplo 35, se alquiló el Compuesto A del Ejemplo 35 con clorometil metil éter y se hidrolizó para dar el compuesto del título.
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Ejemplo 58
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239 
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Siguiendo el procedimiento descrito en Ejemplo 35, se alquiló el Compuesto A del Ejemplo 35 con 1-bromo-2-fluoroetano y se hidrolizó para dar el compuesto del título.
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Ejemplo 59
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240 
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El compuesto del título se generó mediante el procedimiento descrito en Ejemplo 8 a partir del Compuesto del Ejemplo 19 de la Parte E.
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Ejemplo 60
241
El compuesto del título se generó siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 23, a partir del Compuesto de la Parte A. del Ejemplo 21.
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Ejemplo 61
242
A una solución agitada de cloruro de 2-bromobenzoílo (1,31 mL, 10,0 mmol) en THF (10 mL) bajo argón a -22ºC se añadió tributilfosfina (2,74 mL, 11,0 mmol) a lo largo de 10 min. No se dejó que la temperatura subiera por encima de -15ºC. Tras 20 min, se añadió en una única porción una solución de cloruro de n-propilmagnesio (5,0 mL, 10,0 mmol, 2 M en éter). La temperatura de la reacción subió de golpe hasta casi 34ºC. y se mantuvo a -20ºC a lo largo de 10 min. Tras 10 min más, se añadió HCl acuoso 1 M (18 mL) y la se extrajo con éter (100 mL). El extracto de éter se lavó una vez con salmuera, una vez con solución saturada de bicarbonato de sodio, se secó (MgSO_{4}) y evaporó. La purificación mediante cromatografía instantánea en gel de sílice (columna 5 X 25 cm, CH_{2}Cl_{2}/hexanos 38:62) dio el compuesto del título en forma de un aceite amarillo, 2,28 g, rendimiento del 100%.
243
A una solución agitada de hidróxido de potasio (1,23 g, 22 mmol) en metanol (10 mL) a temperatura ambiente bajo argón se añadió compuesto de la Parte A (1,00 g, 4,40 mmol). Tras cinco min, se añadió benzaldehido (1,34 mL, 13,2 mmol) en una porción. Tras 4 h, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC, se trató con HCl acuoso 1 M para llevar la solución hasta pH 7,5 y a continuación se evaporó a <30ºC.
El residuo se repartió entre CH_{2}Cl_{2} y salmuera. La fase acuosa se extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2}, y los extractos se combinaron, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron. La purificación mediante cromatografía instantánea en gel de sílice (columna 5 X 15 cm, CH_{2}Cl_{2}/hexanos 2:3) dio el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro, 1,29 g, rendimiento del 95%.
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244 
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A una suspensión agitada de benzaldehido (5,1 mL, 50,0 mmol), cianuro de potasio (13 g, 200 mmol), y cloruro de t-butildimetilsililo (9,0 g, 60 mmol) en acetonitrilo (100 mL) a temperatura ambiente bajo argón se añadió yoduro de zinc (250 mg, 0,8 mmol). Tras 14 h, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se evaporó. El evaporado se suspendió en hexanos durante 1 h bajo nitrógeno, se volvió a filtrar y se evaporó. El residuo oleoso se destiló (80-83ºC, 0,8 torr, 107 N/m^{2}) para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro, 7,68 g, rendimiento del 62%.
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245 
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Una solución de diisopropilamida de litio se preparó a 0ºC bajo argón en diisopropilamina (1,2 mL, 8,1 mmol) y n-butillitio (3,2 mL, 8,0 mmol, 2,5 M en hexanos) en éter (20 mL). A esta solución a -72ºC se añadió una solución del compuesto de la Parte C (1,80 g, 7,30 mmol) en éter (5 mL). No se dejó que la temperatura subiera por encima de -67ºC. Tras 1 h, se añadió una solución del compuesto de la Parte B (2,30 g, 7,30 mmol) a lo largo de 10 min. La reacción se agitó a -78ºC durante 2 h y a continuación se almacenó a -40ºC durante 14 h. La reacción a continuación se calentó hasta 0ºC durante 30 min y a continuación se detuvo súbitamente con solución saturada de cloruro de amonio. La mezcla de reacción se extrajo con éter (100 mL). El extrajo se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. La purificación mediante cromatografía instantánea en gel de sílice (columna 5 X 25 cm, CH_{2}Cl_{2}/hexanos 1:1) dio el compuesto del título en forma de un sólido amorfo de color blanco, 1,88 g, rendimiento del 46%.
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246 
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A una solución del compuesto de la Parte D (1,65 g, 2,93 mmol) en THF (5 mL) a temperatura ambiente bajo argón se añadió solución de fluoruro de tetrabutilamonio (3,6 mL, 3,6 mmol, 1 M en THF). Tras 1 h, la reacción se detuvo súbitamente con solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2} (50 mL). Los extractos se combinaron, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron. La purificación mediante cromatografía instantánea en gel de sílice (columna 5 X 25 cm, CH_{2}Cl_{2}/hexanos 1:1) dio el compuesto del título (en forma de una mezcla de diastereómeros) en forma de un aceite incoloro, 1,05 g, rendimiento del 85%.
247 
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Análogamente al procedimiento descrito en la Parte C del Ejemplo 19, el Compuesto E (600 mg, 1,42 mmol) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro, 557 mg, rendimiento del 97%.
248 
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Análogamente al procedimiento descrito en el Ejemplo 8, el Compuesto de la Parte F dio el compuesto del título.
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Ejemplo 62
249 
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Análogamente al procedimiento descrito en Ejemplo 19, el compuesto de la Parte A del Ejemplo 21 dio el compuesto del título.
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Ejemplo 63
250 
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Análogamente al procedimiento descrito en Ejemplo 8, el compuesto de la Parte A del Ejemplo 21 dio el compuesto del título
Ejemplo 64
251
Análogamente al procedimiento descrito en Ejemplo 8, el compuesto de la Parte A del Ejemplo 20 dio el compuesto del título.
Ejemplo 65
252
Análogamente al procedimiento descrito en Ejemplo 23, el Compuesto de la Parte F del Ejemplo 61 dio el compuesto del título.
Ejemplo 66
253
A una suspensión agitada de NaH (dispersión oleosa al 60%, 10,0 g, 250 mmol) en carbonato de dietilo (40 mL) y tolueno (15 mL) a temperatura ambiente bajo argón, se añadió etanol absoluto (150 \muL) y a continuación una solución de 2-bromoacetofenona (24,88 g, 125 mmol) en tolueno (20 mL) a lo largo de 20 min. La temperatura de la reacción subió de forma autógena hasta 80ºC y a continuación se mantuvo a dicha temperatura durante 2 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió ácido acético (15 mL). El sólido voluminoso resultante se trató con agua enfriada en hielo (100 mL) y a continuación se extrajo dos veces con éter (250 mL). Los extractos se combinaron, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a para dar el cetoéster bruto en forma de un aceite amarillo, 29,75 g. La purificación de una porción del producto bruto (log) mediante cromatografía instantánea en gel de sílice (columna 5 X 25 cm, CH_{2}Cl_{2}/hexanos 9:1) dio el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro, 7,83 g, rendimiento calculado del 70%.
254
Una solución del compuesto de la Parte A (5,42 g, 20,0 mmol), benzaldehido (2,24 mL, 22 mmol), ácido 6-aminocaproico (100 mg, 0,76 mmol) y ácido acético (3 mL) en benceno (10 mL) se calentó hasta reflujo durante 1 h usando una trampa Dean-Stark. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se lavó cuatro veces con solución saturada de bicarbonato de sodio hasta que los lavados tuvieron pH 8. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. La purificación del producto bruto mediante cromatografía instantánea en gel de sílice (columna 5 X 25 cm, CH_{2}Cl_{2}/hexanos 7:3) dio el compuesto del título (mezcla de isómeros geométricos 55:45) en forma de un sólido amorfo, 4,38 g, rendimiento del 61%.
255
Análogamente al procedimiento descrito en la Parte B del Ejemplo 19, se usó el compuesto de la Parte B para preparar el compuesto del título.
256
Análogamente al procedimiento descrito en la Parte C del Ejemplo 19, se usó el compuesto de la Parte C para preparar el compuesto del título.
257
Análogamente al procedimiento descrito en la Parte A del Ejemplo 8, se usó el Compuesto de la Parte D para preparar el compuesto del título.
258 
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Análogamente al procedimiento descrito en la Parte B del Ejemplo 8, se usó el Compuesto de la Parte E para preparar el compuesto del título.
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259 
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A una solución agitada del Compuesto de la Parte F del Ejemplo 66 (497 mg, 1,08 mmol) en THF (2 mL) a temperatura ambiente bajo argón se añadió una solución de hidruro de aluminio y litio (1,5 mL, 1,5 mmol, 1 M en THF) a lo largo de 30 s. La solución resultante de color amarillo claro se agitó durante 15 min, hasta la formación de una mezcla gelatinosa. Esta se detuvo con precaución con solución de hidrogenosulfato de potasio al y se extrajo tres veces con acetato de etilo (20 mL). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron para dar un sólido de color roda claro, 440 mg, rendimiento del 97%.
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260 
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Análogamente al procedimiento descrito en la Parte C del Ejemplo 8, el Compuesto de la Parte G se usó para preparar el compuesto del título.
261 
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Mediante el procedimiento descrito en la Parte D del Ejemplo 8 D, se usó el Compuesto de la H para preparar el compuesto del título.
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Ejemplo 67
262 
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A una solución agitada del Compuesto H del Ejemplo 66 (112 mg, 0,222 mmol) en metanol (5 mL) se añadió se ácido sulfúrico concentrado (2 gotas). La mezcla se calentó en un tubo sellado a 100ºC durante 9 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se trató con solución saturada de bicarbonato de sodio y se evaporó hasta sequedad. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2}, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro, 98 mg, rendimiento del 88%.
263 
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Análogamente al procedimiento descrito en la Parte D del Ejemplo 8, se usó el compuesto de la Parte A para preparar el compuesto del título.
Ejemplo 68
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264 
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Mediante el procedimiento descrito en Ejemplo 67, el Compuesto de la Parte H del Ejemplo 66 se usó para preparar el compuesto del título, sustituyendo el etanol por metanol en el procedimiento.
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Ejemplo 69
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265 
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Análogamente al procedimiento descrito en Ejemplo 20, se usó el Compuesto de la Parte E del Ejemplo 61 para preparar el compuesto del título.
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266 
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Análogamente al procedimiento descrito en Ejemplo 8, se usó el compuesto de la Parte A del Ejemplo 69 para preparar el compuesto del título.
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Ejemplo 70
267
Se burbujeó una corriente estacionaria de aire seco en una suspensión agitada constituida por el compuesto de la Parte H del Ejemplo 66 (504 mg, 1,0 mmol), tamices moleculares en polvo 4 A (200 mg) y perrutenato de tetrapropilamonio (30 mg, 0,085 mmol) en tolueno (3,5 mL) a medida que la reacción se calentaba hasta 65ºC. Tras 1 h, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se filtró a través de gel de sílice (\approx 20 g). La evaporación dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro, 490 mg, 97%).
268
A una solución del compuesto de la Parte A (125 mg, 0,25 mmol) en CH_{2}Cl_{2} a temperatura ambiente bajo argón se añadió gota a gota una solución de trimetilaluminio (0,25 mmol, 0,5 mmol, 2 M en CH_{2}Cl_{2}), a lo largo de 5 min. Tras 1 h, la reacción se detuvo con precaución con solución de ácido cítrico al 10% y se extrajo una vez con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. La purificación del producto bruto mediante cromatografía instantánea en gel de sílice (columna de 2,5 X 15 cm, éter/CH_{2}Cl_{2} 3:97) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro, 124 mg, rendimiento del 96%.
269
Análogamente al procedimiento descrito en la Parte D del Ejemplo 8, se hidrolizó el compuesto de la Parte B para preparar el compuesto del título.
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Ejemplo 71
270
Análogamente al procedimiento descrito en el Ejemplo 23, se usó el compuesto de la Parte A del Ejemplo 69 para preparar el compuesto del título.
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Ejemplo 72
271
Análogamente al procedimiento descrito en Ejemplo 3, se usó el Compuesto de la Parte F del Ejemplo 61 para preparar el compuesto del título.
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Ejemplo 73
272
A una suspensión agitada de clorhidrato de 2-bromofenilhidrazina (31,02 g, 0,139 mol) a temperatura ambiente bajo nitrógeno en etanol al 95% (500 mL) se añadió trihidrato de acetato de sodio (18,87 g, 0,139 mol) y deoxibenzoína (30,96 g, 0,139 mol). La mezcla se calentó hasta reflujo durante 2 h y a continuación se enfrió parcialmente y se evaporó. El residuo se suspendió en solución saturada de bicarbonato de sodio (300 mL), se filtró, y se lavó con agua y se secó a vacío a 60ºC durante 16 h. Los sólidos resultantes se trituraron en metanol caliente (200 mL), se filtró y se secó para dar el compuesto del título (mezcla de isómeros Z/E 96:4) en forma de un sólido blanco, pf 126-128ºC, 36,84 g, rendimiento del 76%.
273
A una suspensión agitada de hidruro de sodio (dispersión al 60%, 1,43 g, 35,8 mmol) en N-metilpirrolidona (NMP, 25 mL) a temperatura ambiente bajo nitrógeno, se añadió una solución del compuesto de la Parte A (10,0 g, 27,4 mmol) en NMP (15 mL) a lo largo de 5 min. La temperatura aumentó de manera autógena hasta 54ºC a medida que se desprendía gas y se formaba una solución de color rojo oscuro. La mezcla de reacción se calentó hasta 60ºC durante 3 h y a continuación se enfrió hasta temperatura ambiente. A esta solución se añadió anhídrido propiónico recientemente destilado (4,6 mL, 35,9 mmol) a una velocidad tal para mantener la temperatura de la reacción por debajo de 35ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h, a continuación se detuvo súbitamente con solución de hidrogenosulfato de potasio al 5% y se extrajo cuatro veces con éter (100 mL). Los extractos de éter se combinaron, se lavaron dos veces con agua, una vez con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron para dar un aceite de color naranja, 12,9 g. La purificación del producto bruto mediante cromatografía instantánea en gel de sílice (columna 12 X 30 cm, acetato de etilo/hexanos 1:4) dio el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro, 8,15 g, rendimiento del 71%.
274
A una solución del compuesto de la Parte B (2,33 g, 5,53 mmol) en DMF (15 mL) a temperatura ambiente bajo nitrógeno se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60%, 550 mg, 13,8 mmol) en varias porciones a lo largo de 1 min. La reacción se calentó de manera autógena hasta 38ºC y se calentó de forma adicional hasta 50ºC durante 20 min. La mezcla de reacción de color rojo oscuro se enfrió en un baño de agua y se detuvo bruscamente mediante la adición de una solución de hidrogenosulfato de potasio al 5% (10 mL) gota a gota a lo largo de 10 min. La mezcla a continuación se acidificó con ácido hidroclórico 1 N para llevar la mezcla hasta pH 2 y a continuación se extrajo tres veces con éter (50 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron dos veces con agua y una vez con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. La purificación del producto bruto mediante cromatografía instantánea en gel de sílice (columna 5 X 25 cm, acetato de etilo/hexanos 1:3) dio el compuesto del título en forma de un sólido amorfo de color amarillo claro, 1,63 g, rendimiento del 73%.
275
El compuesto del título se generó mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 8 partiendo del Compuesto C del Ejemplo 73.
Ejemplo 74
276
El compuesto del título se generó mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 23 a partir del Compuesto C del Ejemplo 73.
Ejemplo 75
277
El compuesto del título se generó mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir del Compuesto de la Parte C del Ejemplo 73.
Ejemplo 76
278
Una suspensión agitada de hidruro de sodio (dispersión al 60%, 1,64 g, 41,1 mmol) en N-metilpirrolidona (NMP, 13 mL) a temperatura ambiente bajo nitrógeno, se calentó hasta 40ºC durante 30 min. A esta mezcla se añadió en una porción compuesto de la Parte A del Ejemplo 73 (5,00 g, 13,7 mmol) en NMP (30 mL). La mezcla de reacción se calentó hasta 60ºC durante 4 h y a continuación se enfrió hasta temperatura ambiente. A esta solución se añadió cloruro de acetilo recientemente destilado (4,3 mL, 57,5 mmol) en NMP (5 mL) a una velocidad tal para mantener la temperatura de reacción por debajo de los 50ºC. La mezcla de reacción se agitó 30 min, a continuación se detuvo súbitamente con agua (300 mL), se extrajo dos veces con éter (100 mL) y dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con solución saturada de bicarbonato de sodio, agua, y salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron. La purificación del producto bruto mediante cromatografía instantánea en gel de sílice (columna 5 X 20 cm, hexanos/CH_{2}Cl_{2} 1:2) dio el compuesto del título en forma de un sólido amorfo sólido, 1,20 g, rendimiento del 23%.
279
El compuesto del título se generó mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 8 a partir del compuesto de la Parte A.
Ejemplo 77
280
El compuesto del título se generó mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 23 a partir del Compuesto de la Parte A del Ejemplo 76.
Ejemplo 78
281
Una mezcla de 2-bromoanilina (2,18 g, 12,7 mmol) y anhídrido 2,3-difenilmaleico (3,17 g, (12,7 mmol) se agitaron y se calentaron bajo argón hasta 200ºC durante 6 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (50 mL), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó.
La purificación del producto bruto mediante cromatografía instantánea en gel de sílice (columna 5 X 25 cm, 2 L de hexanos/CH_{2}Cl_{2} 3:7, a continuación CH_{2}Cl_{2}) dio en primer lugar 4-(2-bromoanilino)-2,3-difenil-4-hidroxibutirolactona (2,16 g, rendimiento del 40%) en forma de un sólido amarillo, pf 162-164ºC y a continuación el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo brillante, pf 178-180ºC, 2,00 g, rendimiento del 39%.
282
El compuesto del título se generó mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 8 a partir del Compuesto de la Parte A del Ejemplo 78.
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Ejemplo 79
283
Análogamente al procedimiento descrito en la Parte A del Ejemplo 23, se usó el compuesto de la Parte C del Ejemplo 73 para preparar el compuesto del título.
284
A una solución agitada de fosfonoacetato de trietilo (0,50 mL, 2,5 mmol) en THF (2,5 mL) bajo nitrógeno a temperatura ambiente se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60%, 100 mg, 2,5 mmol). Tras 10 min, la reacción se calentó hasta 50ºC. Tras 20 min más, se añadió una solución del compuesto de la Parte C del Ejemplo 73 (775 mg, 1,80 mmol) en THF (2 mL) en una sola porción. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h, se enfrió hasta temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo (50 mL) y solución de 5% hidrogenosulfato de potasio. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. La purificación del producto bruto mediante cromatografía instantánea en gel de sílice (columna 5 X 15 cm, éter/CH_{2}Cl_{2} 1:49) dio el compuesto del título en forma de un aceite incoloro, 785 mg, rendimiento del 88%.
285
Análogamente al procedimiento descrito en la Parte D del Ejemplo 8, se usó el compuesto de la Parte B para preparar el compuesto del título.
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Ejemplo 80
286
La hidrogenación del compuesto de la Parte B del Ejemplo 79 (765 mg, 1,53 mmol) se llevó a cabo a temperatura ambiente y presión atmosférica en etanol (10 mL) usando paladio/carbón activo al 10% (100 mg). Tras 4 h, la mezcla de reacción se purgó con nitrógeno, se filtró (filtro de nylon de 0,45 \mu) y el filtrado se evaporó para dar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro, 770 mg, rendimiento del 100%.
287
Análogamente al procedimiento descrito en la Parte D del Ejemplo 8, se usó el compuesto de la Parte A para preparar el compuesto del título.
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Ejemplo 81
288
El compuesto del título se generó por analogía a los procedimientos descritos en los Ejemplos 5, 9, y 11.
Ejemplo 82
289
El compuesto del título se generó por analogía a los procedimientos descritos en los Ejemplos 5 y 6.
Ejemplo 83
290
En analogía con el procedimiento descrito en Ejemplo 15, la oxidación del compuesto de la Parte C del Ejemplo 5 El dio como resultado el compuesto del título.
Ejemplo 84
291
Una mezcla del compuesto de la Parte C del Ejemplo 53 El (50 mg, 0,13 mmol), K_{2}CO_{3} (26 mg, 0,19 mmol) y DMF (3 mL) se trató con yoduro de etilo (60 mg, 0,38 mmol) y la mezcla se agitó durante 18 h. La mezcla se diluyó con cantidades iguales de acetato de etilo y agua. La fracción orgánica se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea en columna con 20% acetato de etilo en hexano para dar 48 mg (94%) del compuesto del título.
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292 
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Se siguió el procedimiento experimental tal como se describe en la Parte E del Ejemplo 53 realizando el acoplamiento de Suzuki entre el anterior compuesto de la Parte A y ácido 3-aminofenil borónico para dar el compuesto del título (rendimiento del 91%).
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293 
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El procedimiento experimental es como el que se describe en la Parte F del Ejemplo 53 que se siguió empleando el anterior compuesto de la Parte B para dar el compuesto del título (rendimiento del 68%).
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294 
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El procedimiento experimental es como el que se describe en la Parte del Ejemplo 53 empleando el anterior compuesto de la Parte C para dar el compuesto del título (rendimiento del 92%).
El peso molecular y el análisis del espectro de masas de cada uno de los compuestos preparados en los Ejemplos 1 a 84 se recogen en las siguientes tablas.
TABLA 1 Variaciones en el enlazante en la serie del oxazol 
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295
TABLA 2 Substitución en el anillo
296
TABLA 3 X-Z variación en la posición orto
297 
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TABLA 4 Análogos de imidazol
298
299 
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TABLA 5 Derivados de furano, tiofeno, y pirrol
300
301 
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TABLA 6 Análogos basados en el Pirazol
302
TABLA 7 Diferentes análogos basados en heterociclos 
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303
Ejemplo 85
304
Una mezcla de 4-metoxi-benzonitrilo (1,33 g, 10,0 mmol) y THF a -78ºC. se trató con cloruro de bencilomagnesio en THF (5,1 mL, 10,2 mmol) a lo largo de 5 min. La mezcla se calentó hasta 45ºC durante 2 h y se enfrió hasta temperatura de baño de hielo. La mezcla a continuación se trató con lentamente con 5 mL de HCl 3N y se agitó durante 2 h. La extracción con acetato de etilo (3 X 30 mL) secado (MgSO4) y concentrado dio un aceite amarillo. El aceite se purificó mediante cromatografía instantánea en columna de gel de sílice con hexano:diclorometano 4:6 para dar 1,54 g (68%) del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro.
305
Análogamente al procedimiento descrito en Ejemplo 73 Parte A, se usaron el compuesto de la Parte A y acetato de potasio para preparar el compuesto del título con un rendimiento del 82%.
306
A una solución agitada del compuesto de la Parte B (1,00 g, 2,53 mmol) en N-metilpirrolidona (NMP, 2 mL), 4-dimetilamino-piridina (DMAP, 0,31 g, 2,53 mmol), y N,N'-diisopropiletilamina (0,89 mL, 5,10 mmol) se añadió anhídrido propiónico recientemente destilado (0,64 mL, 5,10 mmol) y la reacción se calentó hasta 90ºC durante 2 h. La mezcla a continuación se trató cada 24 h durante 72 h con tres porciones adicionales de DMAP (0,31 g, 2,53 mmol), N,N'-diisopropiletilamina (0,89 mL, 5,10 mmol) y anhídrido propiónico (0,64 mL, 5,10 mmol). Tras la adición final, la mezcla se agitó durante toda la noche a 90ºC. y se enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con porciones iguales de (50 mL) de HCl 4N y acetato de etilo y se dejó equilibrar. La fracción orgánica se lavó con salmuera, NHCO_{3} saturado y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se concentró para dar 1,49 g del compuesto del título en forma de un aceite bruto de color marrón.
307
Análogamente al procedimiento descrito en Ejemplo 73 Parte C, se usó el compuesto de la Parte C para preparar el compuesto del título con un rendimiento del 50%.
308
Una solución del compuesto de la Parte D (1,00 g, 2,3 mmol) y tris(dibenciloideno acetona)dipaladio(0) (0,13 g, 0,14 mmol) en una mezcla de THF:DME:agua 1:3:1 (10 mL) se trató con ácido 3-hidroxifenilborónico (0,45 g, 3,24 mmol) seguido por la adición de Na_{2}CO_{3} acuoso (6,4 mL, 1,5 M, 9,63 mmol). La mezcla se calentó hasta 50ºC durante 2 h, se enfrió hasta temperatura ambiente y se acidificó hasta pH=3 con HCl 2N. La mezcla se diluyó con porciones iguales de acetato de etilo y salmuera (50 mL) y se dejó equilibrar. La fracción orgánica se lavó con salmuera y HCl 1N, se secó con Na_{2}SO_{4} y se concentró hasta dar un sólido. El sólido se recristalizó en acetato de etilo caliente para dar 700 mg (68%) del compuesto del título.
309 
\newpage
Una suspensión del Compuesto de la Parte E (0,70 g, 1,57 mmol) en DMF (6 mL) se trató con bromoacetato de t-butilo (0,25 mL, 1,72 mmol) y carbonato de cesio (0,51 g, 1,57 mmol) y se agitó durante 18 h. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua, y salmuera, se secó con MgSO_{4} y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía instantánea en columna de gel de sílice con acetato de etilo/hexano 3:7 para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,70 g, 80%).
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310 
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A una solución del compuesto de la Parte F (0,33 g, 0,6 mmol) en diclorometano seco (2 mL) a 0ºC se añadió tribromuro de boro en diclorometano (1M, 2,7 mL, 2,7 mmol). La solución se agitó a 0ºC durante 3 h y a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se diluyó con agua seguido por HCl 1N y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO_{4} y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía preparativa en fase inversa para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,05 g, 15%) y el compuesto de la Parte A del Ejemplo 86 (0,18 g, 55%). MS (compuesto del título) [M+H]=505.
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Ejemplo 86
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311 
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Siguiendo el procedimiento de la Parte F del Ejemplo 85 se consigue como resultado el compuesto del título (rendimiento del 55%).
312
Siguiendo el procedimiento que se define en la Parte G del Ejemplo 28, la alquilación del compuesto de la Parte A con bromoacetato de etilo y carbonato de cesio se consigue como resultado el compuesto del título (15%).
313
Siguiendo el procedimiento experimental que se define en la Parte H del Ejemplo 28, la hidrólisis del compuesto de la Parte B dio como resultado el compuesto del título en forma de un sólido blanco (85%). MS [M+H]=491.

Claims (27)

1. Un compuesto que tiene la estructura
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314 
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en la que
R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y se seleccionan de manera independiente entre arilo, cicloalquilo, heteroarilo o hidrógeno, sustituido de manera opcional;
R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y se seleccionan de manera independiente entre hidrógeno, halógeno, alquilo, alcoxilo, alquiltio, haloalquilo, CF_{3}, ciano, hidroxilo, o nitro;
X es un enlace o un grupo ligante seleccionado entre (CH_{2})_{n}, O(CH_{2})_{n}, S(CH_{2})_{n}, cicloalquileno, N(R^{5})(CH_{2})_{n}, NHCO, o CH=CH en la que n = 0-5 y R^{5} es hidrógeno, alquilo, o alcanoílo;
Z es CO_{2}H o tetrazol de fórmula
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315 
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o su tautómero; y el grupo
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316 
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representa
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317 
\vskip1.000000\baselineskip
318
319 
\vskip1.000000\baselineskip
en las que
R^{8} se selecciona entre H, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquenilo, y
R^{9} se selecciona entre H, alquilo, alquenilo, formilo, CO_{2}(alquilo inferior), hidroxialquilo, alcoxialquilo, CO(alquilo), carboxialquilo, haloalquilo, alquenilo o cicloalquilo
incluyendo todos sus estereoisómeros;
y una de sus sales farmacéuticamente aceptable, o un éster de profármaco del mismo,
en el que dicho éster de profármaco es un éster de metilo, éster de etilo, éster de bencilo éster de (1-alcanoiloxi)alquilo, un éster de fórmula
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320 
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en las que R^{a}, R^{b} y R^{c} son H, alquilo, arilo o aril-alquilo; sin embargo R^{a}O no puede ser HO, y en la que Z^{1} es
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321 
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(en las que X se ha definido anteriormente) o un éster de las siguientes fórmulas:
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322 
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323 
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en las que R^{a} puede ser H, alquilo,
arilalquilo o arilo; R^{d} es H, alquilo, halógeno o alcoxilo, R^{e}, es alquilo, arilo, arilalquilo o alcoxilo, y n_{1} es 0, 1 ó 2;
con la condición de que
(1) n \neq O cuando Z es CO_{2}H y X es O (CH_{2})_{n}, S(CR_{2})_{n} o N (R^{5}) (CH_{2})_{n}; y
(2) cuando
324
entonces X-Z no puede ser -O-alquileno inferior-CO_{2}H u -O-alquileno inferior-CO_{2}alquilo cuando R1 y R^{2} son ambos arilo o arilo sustituido y R^{3} y R^{4} son cada uno hidrógeno,
en los que dicho arilo sustituido se puede sustituir por halo, haloalquilo, alquilo, haloalquilo, alcoxilo, haloalcoxilo, alquenilo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, alquinilo, cicloalquilo-alquilo, cicloheteroalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, ariloxilo, ariloxialquilo, ariltio, arilazo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilheteroarilo, heteroariloxilo, hidroxilo, nitro, ciano, amino, amino sustituido en el que el amino incluye 1 ó 2 sustituyentes (que son alquilo o arilo), tiol, alquiltio, ariltio, heteroariltio, ariltioalquilo, alcoxiariltio, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquil-aminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarboniloxilo, arilcarboniloxilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, arilsulfinilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilamino o arilsulfon-aminocarbonilo y/o cualquiera de arilalquenilo, arilalquinilo, cicloalquilo, policicloalquilo, policicloalquilalquilo, cicloalquinilo, cicloalquenilalquilo, policicloalquenilo, policicloalquenilalquilo, policicloalquinilo, policicloalquinilalquilo, polihaloalquilo, alcanoílo, aroílo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, arilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, alquilcarboniloxilo, alquilaminosulfonilo, arilaminosulfonilo, alquilamino, dialquilamino, sustituidos todos de manera opcional mediante átomos de carbono disponibles con 1, 2, 3, 4, ó 5 grupos seleccionados entre hidrógeno, halo, alquilo, haloalquilo, polihaloalquilo, alcoxilo, haloalcoxilo, polihaloalcoxilo, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, arilcicloalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, ariloxilo, ariloxalquilo, arilalcoxilo, arilazo, heteroariloxo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroariloxilo, hidroxilo, hidroxialquilo, nitro, ciano, amino, amino sustituido, alquilamino, dialquilamino, tiol, alquiltio, ariltio, heteroariltio, ariltioalquilo, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, acilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquinilaminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alquilcarboniloxilo, arilcarboniloxilo, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, arilsulfinilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilo, alquilsulfonilo, aminosulfinilo, aminosulfonilo, arilsulfonilamino, heteroarilcarbonilamino, heteroarilsulfinilo, heteroariltio, heteroaroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, sulfonamido o sulfonilo; o haloalcoxilo, polihaloalcoxilo, arilcicloalquilo, heteroariloxo, hidroxialquilo, acilo, alquinilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, polihaloalcoxilo, arilcicloalquilo, heteroariloxo, hidroxialquilo, acilo, alquinilaminocarbonilo, alquenilaminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, aminosulfinilo, aminosulfonilo, heteroarilcarbonilamino, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfinilo, sulfonamido o sulfonilo; en el que el término "heteroarilo" se refiere a un anillo aromático de 5- o 6 miembros que incluye 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre, y dichos anillos se fusionan a cualquiera de arilo, cicloalquilo, otro anillo de heteroarilo o cicloheteroalquilo, e incluyen de manera opcional N-óxidos,
en el que el término "alquilo inferior", "alquilo" o "alq" incluye hidrocarburos de cadena lineal o ramificada que contienen 1 a 20 carbonos en la cadena normal, el término "cicloalquilo" incluye grupos de hidrocarburos cíclicos que contienen un total de 3 a 20 carbonos que forman los anillos,
el término "cicloalquenilo" se refiere a hidrocarburos cíclicos que contienen 3 a 12 carbonos,
en el término "alquenilo inferior", "alquenilo", "alquinilo inferior" o "alquinilo" se refiere a radicales de cadena lineal ramificada de 2 a 20 carbonos en la cadena normal, y el término "arilo" se refiere a grupos aromáticos monocíclicos y bicíclicos que contienen 6 a 10 carbonos en la porción del anillo,
y en el que se excluyen los siguientes compuestos:
325
326
2. El compuesto tal como se ha definido en la reivindicación 1 en el que
327 
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328 
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329
3. El compuesto tal como se ha definido en la Reivindicación 1 en el que R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y se seleccionan de manera independiente entre fenilo, ciclohequilo, hidrógeno o pirido.
4. El compuesto tal como se ha definido en la Reivindicación 1 en el que R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y se seleccionan de manera independiente entre hidrógeno, alquilo o halógeno.
5. El compuesto tal como se ha definido en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4 en el que -X-Z es
330
6. El compuesto tal como se definido en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5 en el que
331 
\vskip1.000000\baselineskip
332 
\vskip1.000000\baselineskip
333
en las que
R^{8} es H, alquilo inferior, fluoroalquilo, o alcoxialquilo, y R^{9} es H, alquilo inferior, fluoroalquilo, alcoxilo o hidroxialquilo;
R^{1} y R^{2} son iguales o diferentes y se seleccionan de manera independiente entre fenilo o fenilo sustituido;
R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y se seleccionan de manera independiente entre H, halo; alquilo o alcoxilo;
X es OCH_{2} NHCH_{2}, CH_{2} o CH_{2}CH_{2}; y
Z es CO_{2}H o tetrazol.
7. El compuesto tal como se ha definido en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 6 en el que
334 
\vskip1.000000\baselineskip
es
335
en las que R^{8} es H alquilo inferior o fluoroalquilo, y R^{9} es H, alquilo inferior, fluoroalquilo, o alcoxilo;
\quad
R^{1} y R^{2}, son cada uno fenilo;
\quad
R^{3} y R^{4} son cada uno H;
\quad
X es OCH_{2}, CH_{2} o NHCH_{2}; y
\quad
Z es CO_{2}H o tetrazol.
8. El compuesto tal como se ha definido en la Reivindicación 1 en el que R^{1} es
R^{2} es 336
R^{3} es H, R4 es H y -X-Z es 337 
\vskip1.000000\baselineskip
338 
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9. El compuesto tal como se ha definido en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 8 que es
339 
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340
341 
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342 
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343 
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344 
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345 
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346 
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347 
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348 
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349 
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350 
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351 
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352 
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353 
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354 
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355 
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356 
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358 
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360 
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382 
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383
10. El compuesto tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que es
384 
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385 
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386
387
11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto tal como se ha definido en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 10 y un vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo.
12. Una combinación farmacéutica que comprende un compuesto inhibidor de aP2 tal como se ha definido en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 10 y un agente antidiabético diferente de un inhibidor de aP2, un agente antiobesidad, un agente de disminución de lípidos, un agente antihipertensivo, un agente antiplaquetario y/o un agente antiinfeccioso.
13. La combinación farmacéutica tal como se ha definido en la Reivindicación 12 que comprende dicho compuesto inhibidor de aP2 y un agente antidiabético.
14. La combinación tal como se ha definido en la Reivindicación 13, en la que el agente antidiabético es 1, 2, 3 o más de entre una biguanida, una sulfonil urea, un inhibidor de la glucosidasa, un agonista PPAR \gamma, un agonista doble PPAR \alpha/\gamma, un inhibidor SGLT2, un inhibidor DP4, un sensibilizante de la insulina, una insulina con péptido 1 similar a glucagón (GLP-1) y/o una meglitinida.
15. La combinación tal como se ha definido en la Reivindicación 14 en la que el agente antidiabético es 1, 2, 3 o más de entre metformina, gliburide, glimepirida, glipirida, glipizida, clorpropamida, glicazida, acarbosa, miglitol, pioglitazona, troglitazona, rosiglitazona, insulina, GI-262570, isaglitazona, JTT-501, NN-2344, L895645, YM-440, R-119702, AJ9677, repaglinida, nateglinida, KAD1129, AR-HO39242, GW-409544, KRP297, AC2993, LY315902, y/o NVP-DPP-728A.
16. La combinación tal como se ha definido en la Reivindicación 13 en la que el compuesto está presente en una relación en peso respecto al agente antidiabético comprendida dentro del intervalo entre aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100:1.
17. La combinación tal como se ha definido en la Reivindicación 12 en la que el agente antiobesidad es un agonista beta 3 adrenérgico, un inhibidor de la lipasa, un inhibidor de la recaptación de la serotonina (y la dopamina), un compuesto beta receptor tiroideo, y/o un agente anoréctico.
18. La combinación tal como se ha definido en la Reivindicación 17 en la que el agente antiobesidad es orlistat, ATL-962, AJ9677, L750355, CP331648, sibutramina, topiramato, axokina, dexamfetamina, fentermina, fenilpropanolamina, y/o mazindol.
19. La combinación tal como se ha definido en la Reivindicación 12 en la que el agente de disminución de lípidos es un inhibidor MTP, un inhibidor de la HMG CoA reductasa, un inhibidor de la escualeno sintetasa, un derivado del ácido fíbrico, un sobreregulador de la actividad del receptor LDL, un inhibidor de la lipoxigenasa, o un inhibidor ACAT.
20. La combinación tal como se ha definido en la Reivindicación 19 en la que el agente de disminución de lípidos es pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, nisvastatina, visastatina, fenofibrato, gemfibrozil, clofibrato, avasimibe, TS-962, MD-700, y/o LY2 95427.
21. La combinación tal como se ha definido en la Reivindicación 19 en la que el inhibidor de aP2 está presente en una relación en peso respecto al agente de disminución de lípidos comprendida dentro del intervalo entre aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100:1.
22. La combinación tal como se ha definido en la Reivindicación 12 en la que el agente antihipertensivo es un inhibidor ACE, un inhibidor de la vasopeptidasa, un antagonista de la angiotensina II, un bloqueante del canal de calcio, un alfa bloqueante, un beta bloqueante, un abridor del canal de potasio, un agonista alfa que actúa centralmente, y/o un diurético.
23. La combinación tal como se ha definido en la Reivindicación 22 en la que el agente antihipertensivo es omapatrilat, ácido [S-(R*, R*)]-hexahidro-6-[(2-mercapto-1-oxo-3-fenilpropil)amino]-2,2-dimetil-7-oxo-1H-azepina-1-acético, lisinopril, enalapril, quinapril, benazepril, fosinopril, ramipril, captopril, enalaprilat, moexipril, trandolapril, perindopril, losartan, valsartan, irbesartan, candesartan, telmisartan, amlodipina, diltiazem, nifedipina, verapamil, felodipina, nisoldipina, isradipina, nicardipina, terazosin, doxazosin, prazosin, nadolol, propranolol, metoprolol, atenolol, carvedilol, sotalol, hidroclortiazide; torasemida, furosemida, espironolactona, indapamida, clonidina y/o guanfacina.
24. La combinación tal como se ha definido en la Reivindicación 12 en la que el agente antiplaquetario es aspirina, clopidogrel, ticlopidina, abciximab, tirofiban, eptifibatide, anagrelide y/o dipiridamol.
25. La combinación tal como se ha definido en la Reivindicación 12 en la que el agente antiinfeccioso es azitromicina, gatifoxacina, ciprofloxacina, levofloxacina, o trovafloxacina.
26. El uso de una composición farmacéutica tal como se ha definido en la Reivindicación 11 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la resistencia a la insulina, hiperglicemia, hiperinsulinemia o los niveles elevados en sangre de ácidos grasos libres o glicerol, obesidad, hipertrigliceridemia, Síndrome X, complicaciones diabéticas, de la aterosclerosis.
27. El uso de un compuesto tal como se ha definido en cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 10 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, artritis reumatoide, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfisema o lupus eritematoso sistémico.
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