ES2258079T3

ES2258079T3 - O-aril glucosidos inhibidores de sglt2 y procedimiento.

Info

Publication number: ES2258079T3
Application number: ES01922840T
Authority: ES
Inventors: William N. Washburn; Philip M. Sher; Gang Wu
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2000-03-30
Filing date: 2001-03-29
Publication date: 2006-08-16
Anticipated expiration: 2021-03-29
Also published as: HK1049168A1; MXPA02009522A; CN1437608A; NO20024642D0; ZA200207030B; EP1268502A1; ATE316976T1; DE60117012D1; JP2004500416A; BR0109326A; EP1268502B1; CN1275977C; RU2269540C2; KR100798203B1; IL151473A0; NZ520822A; NO20024642L; JP4986202B2; WO2001074834A1; PL365176A1

Abstract

Un compuesto con la estructura (Ver fórmula) en la que cuando Y es (Ver fórmula) o heteroarilo; R1, R2, R3 y R4 son el mismo o diferente y se seleccionan independientemente entre hidrógeno, OH, OR7, alquilo inferior, o halógeno, o dos de R1, R2, R3 y R4 junto con los carbonos a los que están unidos pueden formar un carbociclo de cinco, seis o siete miembros anelados o un heterociclo que puede contener de 1 a 4 heteroátomos en el anillo que son N, O, S, SO y/o SO2; R5 y R6 son el mismo o diferente y se seleccionan independientemente entre hidrógeno, OH, OR7a, -OArilo, -OCH2Arilo, alquilo inferior, cicloalquilo, Arilo, arilalquilo, CF3, arilalquenilo, -OCHF2, -OCF3, halógeno, -CN, N, -CO2R7b, -CO2H, COR8f, CHOHR8g, CH(OR7h)R8h, -CONR8R8a, -NHCOR7c, -NHSO2R7d, -NHSO2Arilo, -SR7e, SOR7f, -SO2R7g, -SO2Arilo, -OCH2CO2R7i, -OCH2CO2H, -OCH2CONR8bR8c, -OCH2CH2NR8dR8e, o un heterociclo de cinco, seis o siete miembros que puede contener de 1 a 4 heteroátomos en el anillo que son N, O, S, SO, y/o SO2,o R5 y R6 junto con los carbonos a los que están unidos forman un carbociclo de cinco, seis o siete miembros anelados o un heterociclo que puede contener de 1 a 4 heteroátomos en el anillo que son N, O, S, SO, y/o SO2; R7, R7a, R7b, R7c, R7d, R7e, R7f, R7g, R7h, y R7i son independientemente alquilo inferior; R8, R8a, R8b, R8c, R8d, R8e, R8f, R8g, y R8h son el mismo o diferente y se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, o junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de cinco, seis o siete miembros anelados que pueden contener de 1 a 4 heteroátomos en el anillo que son N, O, S, SO, y/o SO2; A es O(CH2)m, S, NH(CH2)m, o (CH2)n donde n es 0-3 y m es 0-2, y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, todos los esteroisómeros del mismo, y todos los ésteres profármaco del mismo, con las condiciones siguientes de que donde A es CH2 e Y es (Ver fórmula) y 1) cuando R1 es OH y R3 es alquilo, al menos uno de R1, R4, R5 y R6 noes hidrógeno; 2) cuando R2 y R3 son OH, al menos uno de R1, R4, R5 y R6 no es hidrógeno; 3) cuando R2 es metilo, R5 es OH, y R6 es alquilo, al menos uno de R1, R3 y R4 no es hidrógeno; y 4) cuando R2 es cloro, al menos uno de R1, R3, R4, R5 y R6 no es hidrógeno; 5 5) cuando R 1 , R 2 , R 3 , R 4 y R 5 son H, y R 6 no es 4-metoxi, 4-metil, 4-etil, 4-isobutil, 4-etoxi, 4-isopropoxi o 4-etiltio, y con las condiciones adicionales de que el compuesto no sea: a) o-difenil-alfa-d-glucósido; o b) un compuesto de fórmula (Ver fórmula)

Description

O-aril glucósidos inhibidores de SGLT2 y procedimiento.

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a O-aril glucósidos que son inhibidores de los transportadores de sodio dependientes de glucosa que se encuentran en el intestino y riñón (SGLT2) y a un método para el tratamiento de la diabetes, especialmente de la diabetes tipo II, así como de la hiperglucemia, hiperinsulinemia, obesidad, hipertriglicerinemia, Síndrome X, complicaciones diabéticas, arterioesclerosis y enfermedades relacionadas, empleando estos O-aril glucósidos individualmente o en combinación con uno, dos o más de otros agentes antidiabéticos y/o otro tipos de agentes terapéuticos tales como los agentes hipolipidémicos.

Aproximadamente 100 millones de personas de todo el mundo sufren de diabetes tipo II (NIDDM), que se caracteriza por hiperglucemia debida a una producción excesiva de glucosa hepática y resistencia a la insulina periférica, por causas que se desconocen aún. Se considera que la hiperglucemia es uno de los principales factores de riesgo para el desarrollo de complicaciones diabéticas, y probablemente contribuye directamente al deterioro de la secreción de insulina observada en NIDDM avanzada. La normalización de la glucosa plasmática en pacientes con NIDDM mejoraría de forma predecible la acción de la insulina, y contrarrestaría el desarrollo de las complicaciones diabéticas. Se esperaría que un inhibidor del transportador de glucosa dependiente de sodio SGLT2 en el riñón fuera de ayuda para la normalización de los niveles de glucosa plasmáticos, y quizás del peso corporal, al aumentar la excreción de glucosa.

El desarrollo de agentes antidiabéticos nuevos, seguros y oralmente activos, es deseable con el fin de complementar las terapias existentes, incluyendo las sulfonilureas, tiazolidinedionas, metformina, e insulina, y para evitar los efectos secundarios asociados al uso de estos agentes.

La hiperglucemia es una de las características de la diabetes tipo II (NIDDM); un firme control de los niveles de glucosa plasmática en diabetes puede contrarrestar el desarrollo de las complicaciones diabéticas y el fallo de las células beta observado en la enfermedad avanzada. La glucosa plasmática es filtrada normalmente en el glomérulo del riñón y reabsorbida activamente en el túbulo proximal. SGLT2 parece ser el principal transportador responsable de la recaptación de glucosa en esta localización. El inhibidor específico de SGLT2 florricina, o análogos estrechamente relacionados, inhiben el proceso de recaptación en roedores y perros diabéticos resultando en la normalización de los niveles de glucosa plasmática mediante la inducción de la excreción de glucosa sin efectos secundarios hipoglucémicos. Se ha publicado que el tratamiento a largo plazo (seis meses) de ratas Zucker diabéticas con un inhibidor de SGLT2 mejora la respuesta de insulina a la glucemia, mejora la sensibilidad a la insulina, y retrasa el comienzo de nefropatía y neuropatía en estos animales, sin ninguna patología detectable en riñón y sin alterar el balance de electrolitos en plasma. Es esperable que la inhibición selectiva de SGLT2 en pacientes diabéticos normalice la glucosa plasmática al aumentar la excreción de glucosa en la orina, mejorando por tanto la sensibilidad a la insulina, y retrasando el desarrollo de complicaciones diabéticas.

El noventa por ciento de la recaptación de glucosa en el riñón tiene lugar en las células epiteliales del segmento temprano S1 del túbulo proximal cortical renal, y SGLT2 es probablemente el principal transportador responsable de esta recaptación. SGLT2 es una proteína de 672 aminoácidos que contiene 14 segmentos transmembrana, que se expresa predominantemente en el segmento temprano S1 de los túbulos proximales renales. La especificidad de sustrato, dependencia de sodio y localización de SGLT2 son compatibles con las propiedades del transportador de glucosa dependiente de sodio de alta capacidad y baja afinidad caracterizado previamente en los túbulos proximales corticales de riñón humano. Además, estudios de depleción híbrida implican a SGLT2 como el cotransportador de Na^{+}/glucosa predominante en el segmento S1 del túbulo proximal, ya que virtualmente toda la actividad de transporte de glucosa dependiente de sodio codificada en un mRNA de córtex de riñón de rata se inhibe por un oligonucleótido complementario específico de SGLT2 de rata. SGLT2 es un gen candidato de algunas formas de glucosuria familiar, una anormalidad genética en la cual la reabsorción de glucosa renal esta impedida en grados variables. Ninguno de los síndromes investigados hasta la fecha se asocia con el locus SGLT2 en el cromosoma 16. Sin embargo, los estudios de las altamente homologas SGLTs de roedores implican a SGLT2 como el principal transportador renal de glucosa dependiente de sodio y sugieren que el locus de la glucosuria que se ha localizado codifica un regulador de SGLT2. Se podría predecir que la inhibición de SGLT2 reduciría los niveles de glucosa plasmática mediante un aumento de la excreción de glucosa en pacientes diabéticos.

SGLT1, otro cotransportador de glucosa dependiente de sodio que es 60% idéntico a SGLT2 a nivel de secuencia de aminoácidos, se expresa en el intestino delgado y en el segmento más distal S3 del túbulo proximal renal. A pesar de sus similitudes de secuencia, SGLT1 y SGLT2 humanos son distinguibles bioquímicamente. En el caso de SGLT1, la relación molar de Na^{+} a glucosa transportada es 2:1, mientras que para SGLT2, la relación es 1:1. Las Km para Na^{+} son 32 y 250-300 mM para SGLT1 y SGLT2, respectivamente. Los valores de Km para la captación de glucosa y el análogo de glucosa no metabolizable \alpha-metil-D-glucopiranósido (AMG) son similares para SGLT1 y SGLT2, i.e. 0,8 y 1,6 mM (glucosa) y 0,4 y 1,6 mM (AMG) para los transportadores SGLT1 y SGLT2, respectivamente. Sin embargo, los dos transportadores varían en sus especificidades de substrato por azucares tales como la galactosa, que es solo un substrato para SGLT1.

La administración de florricina, un inhibidor específico de la actividad SGLT, proporciona una prueba del concepto in vivo al promover secreción de glucosa, disminuyendo la glucosa plasmática en ayuno y en alimentación, y promoviendo la utilización de la glucosa sin efectos secundarios hipoglucémicos en diversos modelos de roedores diabéticos y en un modelo de diabetes canina. No se han observado efectos adversos en el balance de iones plasmáticos, en la función renal o en la morfología renal como consecuencia del tratamiento con florricina de dos semanas de duración. Además, no se han observado efectos hipoglucémicos u otros efectos adversos cuando la florricina se administra a animales normales, a pesar de la presencia de glucosuria. Se ha publicado que la administración de un inhibidor renal de SGLTs durante un periodo de seis meses (Tanable Seiyaku) mejora la glucosa plasmática en ayuno y en alimentación, mejora la secreción y la utilización de insulina en modelos de ratas obesas NIDDM, y contrarresta el desarrollo de nefropatía y neuropatía en ausencia de efectos secundarios hipoglucémicos o renales.

La florricina en si misma no es atractiva como una droga oral ya que es un inhibidor inespecífico de SGLT1/SGLT2 que se hidroliza en el intestino a su aglicón florretina, que es un potente inhibidor del transporte facilitado de glucosa. No es deseable la inhibición simultánea de los transportadores facilitadores de glucosa (GLUTs) ya que se podría predecir que tales inhibidores exacerbarían la resistencia a la insulina periférica así como promoverían hipoglucemia en el SNC. La inhibición de SGLT1 puede tener también serias consecuencias adversas como ilustra el síndrome hereditario de absorción deficitaria de glucosa/galactosa (GGM), en el que mutaciones en el cotransportador SGLT1 resultan en una captación deficitaria de glucosa en el intestino, y riesgo para la vida debido a diarrea y deshidratación. Las diferencias bioquímicas entre SGLY2 y SLGT1, así como el grado de divergencia de secuencia entre ellos, permiten la identificación de inhibidores selectivos de SGLT2.

Los síndromes de glucosuria familiares son condiciones en las que el transporte de glucosa intestinal y el transporte renal de otros iones y aminoácidos son normales. Los pacientes con glucosuria familiar aparentemente se desarrollan normalmente, tienen niveles de glucosa plasmática normales, y aparentemente no sufren grandes problemas de salud como consecuencia de esta enfermedad, a pesar de que algunas veces excretan niveles de glucosa bastante altos (110-114 g diarios). Los principales síntomas evidentes en estos pacientes incluyen polifagia, poliuria y polidipsia, aunque los riñones parecen ser normales en estructura y función. Así, las evidencias disponibles hasta el momento indican que los defectos en la recaptación renal de glucosa parecen tener mínimas consecuencias negativas a largo plazo en individuos normales en otros aspectos.

Las referencias siguientes revelan a los inhibidores de SGLT2 O-aril glucósidos para el tratamiento de la diabetes.

EP 598359A1 (también JP 035988) (Tanable Seiyaku) revela compuestos de la siguiente estructura A

1

EP 0850948A1 señala estructuras del siguiente género B

2

JP 09188625A se desarrolla sobre la estructura B para incluir ejemplos de B en los que R^{3} es H y en los que el anillo de cinco miembros es saturado así como las contrapartidas de benzotiofenos (O=S) e indenos (O=CH_{2})

3

JP 09124685A se desarrolla sobre la estructura B para R^{3}= H para incluir derivados del hidroxilo C6 monoacilado en los que el grupo acilo es un ácido benzoico o piridilcarboxílico sustituidos o un uretano generado a partir del fenol correspondiente.

4

JP 09124684 revela derivados de estructura B

5

EP 773226-A1 revela derivados de estructura B

6

JP 08027006-A revela derivados de estructura A en los que varias combinaciones de hidroxil glucosa están aciladas y parecen ser similares a EP 598359A1.

EP 684254-A1 parece incluir derivados de estructura B señalados en JP 09188625A.

Otros descubrimientos y publicaciones en los que revelan inhibidores de SGLT2 son los siguientes:

K. Tsujihara et. al., Chem. Pharm. Bull. 44, 1174-1180 (1996)

M. Hongu et. al., Chem. Pharm. Bull. 46, 22-33 (1998)

M. Hongu et. al., Chem. Pharm. Bull. 46, 1545-1555 (1998)

A. Oku et. al., Diabetes, 48, 1794-1800 (1999)

JP 10245391 (Dainippon) revela 500 estructuras como agentes hipoglucémicos para el tratamiento de diabetes. Estas son O-glucósidos de cumarinas hidroxiladas.

Otras referencias que revelan estructuras de O-ariloglucósidos, mostradas más adelante, que están estrechamente relacionas con el género revelado aquí son:

1) G. K. Jain et. Al., Indian J. Chem., 26B, 163-166 (1989)

7

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2) A. Levai et. al., Acta Chim. Acad. Sci. Hung., 84, 99-107 (1975)

8

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3) H. Kaemmerer et al., Makromol. Chem., 182, 1351-1361 (1981)

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Descripción de la invención

De acuerdo don la presente invención, se establecen compuestos O-aril glucósidos con la estructura I.

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en la que

cuando Y es 11 o heteroarilo;

R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son el mismo o diferente y se seleccionan independientemente entre hidrógeno, OH, OR^{7}, alquilo inferior, o halógeno, o dos de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} junto con los carbonos a los que están unidos pueden formar un carbociclo de cinco, seis o siete miembros anelados o un heterociclo que puede contener de 1 a 4 heteroátomos en el anillo que son N, O, S, SO y/o SO_{2};

R^{5} y R^{6} son el mismo o diferente y se seleccionan independientemente entre hidrógeno, OH, OR^{7a}, -OArilo, -OCH_{2}Arilo, alquilo inferior, cicloalquilo, Arilo, arilalquilo, CF_{3}, arilalquenilo, -OCHF_{2}, -OCF_{3}, halógeno, -CN, -CO_{2}R^{7b}, -CO_{2}H, COR^{8f}, CHOHR^{8g}, CH(OR^{7h})R^{8h}, -CONR^{8}R^{8a}, -NHCOR^{7c}, NHSO_{2}R^{7d}, -NHSO_{2}Arilo, -SR^{7e}, -SOR^{7f}, -SO_{2}R^{7g}, -SO_{2}Arilo, -OCH_{2}CO_{2}R^{7i}, -OCH_{2}CO_{2}H, -OCH_{2}CONR^{8b}R^{8c}, -OCH_{2}CH_{2}NR^{8d}R^{8e}, o un heterociclo de cinco, seis o siete miembros que puede contener de 1 a 4 heteroátomos en el anillo que son N, O, S, SO, y/o SO_{2}, o R^{5} y R^{6} junto con los carbonos a los que están unidos forman un carbociclo de cinco, seis o siete miembros anelados o un heterociclo que puede contener de1 a 4 heteroátomos en el anillo que son N, O, S, SO, y/o SO_{2};

R^{7}, R^{7a}, R^{7b}, R^{7c}, R^{7d}, R^{7e}, R^{7f}, R^{7g}, R^{7h}, y R^{7i} son independientemente alquilo inferior;

R^{8}, R^{8a}, R^{8b}, R^{8c}, R^{8d}, R^{8e}, R^{8f}, R^{8g}, y R^{8h} son el mismo o diferente y se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, o junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de cinco, seis o siete miembros anelados que pueden contener de 1 a 4 heteroátomos en el anillo que son N, O, S, SO, y/o SO_{2};

A es O (CH_{2})_{m}, S, NH (CH_{2})_{m}, o (CH_{2})_{n} donde n es 0-3 y m es 0-2, y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, todos los esteroisómeros del mismo, y todos los ésteres profármaco del mismo.

Los compuestos de fórmula I de la invención como se definieron anteriormente también incluyen las siguientes condiciones de que

donde A es CH_{2} e Y es 12

y cuando

1): R^{1} es OH y R^{3} es alquilo, al menos uno de R^{1}, R^{4}, R^{5} y R^{6} no es hidrógeno, y preferiblemente 4-R^{6} es distinto de hidrógeno;

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2): R^{2} y R^{3} son OH, al menos uno de R^{1}, R^{4}, R^{5} y R^{6} no es hidrógeno, y preferiblemente 4-R^{6} es distinto de hidrógeno;

3): R^{2} es metilo, R^{5} es OH, y R^{6} es alquilo, al menos uno de R^{1}, R^{3} y R^{4} no es hidrógeno; y

4): R^{2} es cloro, al menos uno de R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} no es hidrógeno, y preferiblemente 4-R^{6} es distinto de hidrógeno.

Las reivindicaciones dirigidas a los compuestos de fórmula I están sujetas a una restricción a los compuestos en los que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son H, y R^{6} es 4-metoxi, 4-metil, 4-etil, 4-isobutil, 4-etoxi, 4-isopropoxi o 4-etiltio. Estos son todos compuestos revelados en EP-A-1 207 584.

Las reivindicaciones dirigidas a los compuestos de fórmula I estas sujetas a una restricción al compuesto o-difenil-\beta-d-glucósido, que es revelado en Bembry y Powell (J. Am.Chem. Soc., 64, (1942) 2419-2420).

Las reivindicaciones dirigidas a los compuestos de fórmula I y a composiciones farmacéuticas que incluyen un compuesto de fórmula I están sujetas a una restricción al compuesto de fórmula:-

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que es revelado en WO99/31036 (Ejemplo 1).

En los compuestos de la fórmula I, en los que A es O (CH_{2})_{m} o NH (CH_{2})_{m}, el heteroátomo O o N estará ligado al anillo arilo unido directamente a la parte glucósido.

Los compuestos de la fórmula I de la invención poseen actividad como inhibidores de los transportadores de glucosa dependientes de sodio que se encuentran en el intestino y riñón de mamíferos y son útiles para el tratamiento de la diabetes y las complicaciones micro y macro vasculares de la diabetes tales como retinopatía, nefropatía, neuropatía, y cicatrización de heridas.

La presente invención establece los compuestos de fórmula I, las composiciones farmacéuticas que emplean estos compuestos y los métodos de utilización de estos compuestos.

Además, de acuerdo con la presente invención, se proporciona un método para tratar la diabetes, especialmente la diabetes tipo II y enfermedades relacionadas que incluyen retinopatía, neuropatía, neuropatía, y cicatrización de heridas, y enfermedades relacionadas tales como resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperinsulinemia, Síndrome X, elevados niveles de ácidos grasos o glicerol en sangre, obesidad, hipertrigliceridemia, arteriosclerosis e hipertensión, y para incrementar los niveles de lipoproteína de alta densidad, en el que una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de estructura I de la invención se administra a un paciente humano que necesita tratamiento.

Además, de acuerdo con la presente invención, se proporcionan aplicaciones de los compuestos en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de la diabetes y enfermedades relacionadas tales como las definidas anteriormente y a continuación, en las que una cantidad terapéuticamente efectiva de una combinación de un compuesto de estructura I de la invención y uno, dos o más de otros tipos de agentes antidiabéticos y/o uno, dos o más de otros tipos de agentes terapéuticos se administran a un paciente humano que necesita tratamiento.

Las dolencias y enfermedades referidas colectivamente como "Síndrome X" (conocido también como Síndrome Metabólico) se detallan en Johannsson J., Clin. Endocrinol. Metab., 82, 727-34 (1997).

El término "otro tipo de agentes terapéuticos" empleado aquí se refiere a uno o más agentes antidiabéticos (distintos de los inhibidores de SGLT2 de fórmula I), uno o más agentes contra la obesidad, y/o uno o más agentes que disminuyen lípidos (que incluyen los agentes contra la arterioesclerosis).

En el método anterior de la invención, el compuesto de estructura I se utilizará en una relación de peso respecto del agente(s) antidiabético y/o agente(s) hipolipidémico (dependiendo de su forma de funcionamiento) en un intervalo de aproximadamente 0,01:1 a aproximadamente 300:1, preferiblemente de aproximadamente 0,1:1 a aproximadamente 100:1, y más preferiblemente de aproximadamente 0,1:1 a aproximadamente 10:1.

Son preferibles los compuestos de fórmula IA

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en la que A es CH_{2}, O o S.

Son más preferibles los compuestos de fórmula IA en la que A es CH_{2},

R^{1} es H, halógeno o alquilo;

R^{2} y R^{3} son H;

R^{5} es H.

Son más preferibles los compuestos de fórmula I de la estructura IB

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en la que R^{1} es hidrógeno, halógeno o alquilo o R^{1} y R^{4} son H o alquilo independientemente;

R^{6} es hidrógeno, alquilo, R^{7a}O, CHF_{2}O, CF_{3}O o R^{7e}S.

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Ejemplos de compuestos preferidos de fórmula I de la invención incluyen compuestos que tienen la estructura

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*R^{6} = H a menos que se indique de otra forma
A	R^{1}	R^{2}	R^{3}	R^{4}	R^{5}
CH_{2}	H	H	H	H	4-MeS
CH_{2}	H	H	H	H	4-iPr
CH_{2}	H	H	H	H	4-Cl
CH_{2}	H	H	H	H	4-CF_{3}
CH_{2}	H	H	H	H	4-CF_{3}O
CH_{2}	Me	H	H	H	H
CH_{2}	H	H	H	Me	4-MeS
CH_{2}	H	H	H	Me	4-Me
CH_{2}	Cl	H	H	H	H

La presente invención proporciona compuestos de fórmula I, composiciones farmacéuticas que emplean estos compuestos y métodos de utilización de estos compuestos.

Los compuestos de fórmula I de la invención se puede preparar como se muestra en los siguientes esquemas de reacción y descripción de los mismos en los que las temperaturas se expresan en grados Centígrados.

Se pueden preparar compuestos de fórmula I de la invención a partir de compuestos de fórmula II

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mediante tratamiento de II con una base como LiOH o NaOH en un disolvente como MeOH/H_{2}O 3:1 ó MeOH/THF/
H_{2}O 3:2:1.

Se pueden preparar compuestos de fórmula II por reacción de bromuro de 2,3,4,5-tetra-O-acetil-\alpha-D-glucopiranosilo III disponible comercialmente.

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con compuestos de fórmula IV

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en presencia de Ag_{2}O en un disolvente como lutidina o quinolina o en presencia de triflato de plata en un disolvente como CH_{2}Cl_{2} que contenga una base como 2, 6-di-t-butil-4-metilpiridina.

Esquema 1

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Se pueden preparar compuestos de fórmula IV en los que A es (CH_{2})_{n} con n = 1-3 a partir de compuestos de fórmula V

21

por tratamiento con H_{2} en un disolvente como MeOH o EtOH en presencia de un catalizador como Pd/C.

Los compuestos de fórmula V están disponibles comercialmente o se preparan por acilación de compuestos de fórmula VI

22

con compuestos de fórmula VII

23

por una variedad de métodos familiares a aquellos expertos en el tema.

Se pueden preparar compuestos de fórmula IV en los que A es (CH_{2})_{2} a partir de compuestos disponibles comercialmente de fórmula VIII

24

por tratamiento de VIII con H_{2} en un disolvente como MeOH o EtOH en presencia de un catalizador como Pd/C.

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Se pueden preparar compuestos de fórmula IV en los que A es CH_{2} por alquilación de compuestos de fórmula VI con compuestos disponibles comercialmente de fórmula IX

25

utilizando un disolvente como tolueno y una base como NaH a condición de que el anillo arilo o heteroarilo de IX no sea deficiente en electrones i.e. el total \sigma Hammet de los sustituyentes R^{5} y R^{6} es menor de \sim+0,3.

Se pueden preparar también compuestos de fórmula IV en los que A es CH_{2} a partir de compuestos de fórmula X

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por reducción de X con H_{2} en un disolvente como MeOH o EtOH en presencia de un catalizador como Pd/C o con un silano como ET_{3}SiH en un disolvente como MeCN que contenga un ácido de Lewis como TFA o BF_{3}.Et_{2}O.

Se pueden obtener fácilmente compuestos de fórmula X por reacción de compuestos de fórmula XI disponibles comercialmente

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con Mg^{+2} o Li^{+2} organometálicos preparados a partir de bromuros de arilo o heteroarilo o cloruros de fórmula XII

XIIBr – Y

utilizando los procedimientos disponibles a aquellos expertos en el tema.

Como se observa en el Esquema 2, se pueden preparar también compuestos de fórmula IV en los que A es O por tratamiento de compuestos de fórmula XIII

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con H_{2} en un disolvente como MeOH o EtOH utilizando un catalizador como Pd/C. Se pueden preparar compuestos de fórmula XIII por reacción de compuestos de fórmula XIV

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en un disolvente como piridina que contenga Et_{3}N, tamices moleculares, y Cu(OAc)_{2} con compuestos de fórmula XV

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Los compuestos de fórmula XIV están disponibles comercialmente o se pueden preparar a partir del catecol correspondiente XVI

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tras alquilación de XVI con un equivalente de bromuro o cloruro de bencilo utilizando procedimientos bien conocidos por aquellos expertos en el tema.

Los compuestos de fórmula XV están disponibles comercialmente o se pueden obtener por tratamiento de XVII con BCl_{3} a -75º en un disolvente como CH_{2}Cl_{2}.

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Se pueden preparar compuestos de fórmula XVII por calentamientos de compuestos de fórmula XII

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en un disolvente como DMSO que contenga un catalizador como PdCl_{2.}dppf y una base como KOAc con un compuesto XVIII.

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Esquema 2

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Los compuestos de fórmula IV en los que A es OCH_{2} esto es

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se pueden preparar por reacción de compuestos de XVI con haluros de bencilo de fórmula IXa en un disolvente polar como DMF o acetona que contengan una base como Na_{2}CO_{3} y un catalizador como Nal.

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Se pueden preparar compuestos de fórmula IV en los que A es O(CH_{2}) por reacción de compuestos de XIX

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con H_{2} en un disolvente tal como MeOH o EtOH utilizando un catalizador tal como Pd/C. Los compuestos de fórmula XIX están disponibles comercialmente o se pueden preparar por alquilación de los compuestos de fórmula XVI en un disolvente tal como acetona que contenga una base tal como K_{2}CO_{3} con cloruro o bromuro de fenacilo de fórmula XX diponible comercialmente.

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Se pueden preparar compuestos de fórmula IV en los que A es S mediante el tratamiento de compuestos de fórmula XXI

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con 2 equivalentes de t-BuLi a -78º en un disolvente tal como THF antes de la adición de compuestos de fórmula XXII

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Como se observa en el Esquema 3, se pueden preparar compuestos de fórmula II en los que A es NH, por tratamiento de compuestos de fórmula XXIII

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con compuestos de fórmula XV en un solvente tal como Et_{3}N que contenga Cu(OAc)_{2} y tamices moleculares.

Se pueden preparar compuestos de fórmula XXIII por tratamiento de compuestos de fórmula XXIV

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con H_{2} utilizando un catalizador como Pd/C en un disolvente tal como MeOH o EtOH.

Se pueden preparar compuestos de fórmula XXIV mediante el acoplamiento de compuestos de fórmula III con compuestos de fórmula XXV

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en un disolvente tal como lutidina o quinolina que contenga Ag_{2}O.

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Esquema 3

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Se pueden preparar compuestos de fórmula II en los que A es NHCH_{2} mediante acoplamiento de compuestos de fórmula XXIII con compuestos de fórmula XXVI

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por agitación en un disolvente como HOAC con un agente reductor como NaCNBH_{3}.

Se pueden preparar compuestos de fórmula II en los que A es NHCH_{2}CH_{2} mediante acoplamiento de compuestos de fórmula XXIII con compuestos de fórmula XXVII

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A continuación se enumeran definiciones de varios términos utilizados para describir los compuestos de la inmediata invención. Estas definiciones son aplicables a los términos tal como son utilizados a lo largo de la especificación (a menos que se limiten de otra manera en ejemplos específicos) bien individualmente o bien formando parte de un grupo mayor.

Se emplean las siguientes abreviaturas aquí:

Ph = fenilo

Bn = bencilo

t-Bu = butilo terciario

Me = metilo

Et = etilo

TMS = trimetilsililo

TMSN_{3} = trimetilsililazida

TBS = tert-butildimetilsililo

THF = tetrahidrofurano

Et_{2}O = dietiléter

EtOAc = acetato de etilo

DMF = dimetil formamida

MeOH = metanol

EtOH = etanol

i-PrOH = isopropanol

HOAC o AcOH = ácido acético

TFA = ácido trifluoroácetico

i-Pr_{2}Net = diisopropiletilamina

Et_{3}N = trietilamina

DMAP = 4-dimetilaminopiridina

NaBH_{4} = borohidruro sódico

LiAlH_{4} = hidruro de litio y aluminio

n-BuLi = n-butillitio

Pd/C = paladio sobre carbono

KOH = hidróxido potásico

NaOH = hidróxido sódico

LiOH = hidróxido de litio

K_{2}CO_{3} = carbonato potásico

NaHCO_{3} = bicarbonato sódico

EDC (O EDC.HCl) o EDCI (o EDCI-HCl) o EDAC = hidrocloruro de 3-etil-3'-(dimetilamino)propil-carbodiimida (o hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida).

HOBT o HOBT.H_{2}O = hidrato de 1-hidroxibenzotriazol

HOAT = 1-hidroxi-7-azabenzotriazol

Ph_{3}P = trifenilfosfina

Pd (OAc)_{2} = acetato de paladio

(Ph_{3}P)_{4}Pdº = tetrakis trifenilfosfina de paladio

Ar = argón

N_{2} = nitrógeno

min = minuto(s)

h = hora(s)

l = litro

ml = mililitro

\mul = microlitro

g = gramo(s)

mg = miligramo(s)

mol = mol(es)

mmol = milimol(es)

meq = miliequivalente

RT = temperatura ambiente

sat o sat' d = saturado

aq. = acuoso

TLC = cromatografía en capa fina

HPLC = cromatografía líquida de alta presión

LC/MS = cromatografía líquida de alta presión/espectrometría de masas

MS o Mass Spec = espectrometría de masas

RMN = resonancia magnética nuclear

mp = punto de fusión

dppf = difenilfosfinoferroceno

DCE = 1,2-dicloroetano.

A menos que se indique de otra forma, los términos "alquilo inferior" "alquilo" o "alc" que se emplean aquí individualmente o como parte de otro grupo incluyen tanto hidrocarburos de cadena sencilla como de cadena ramificada, que contengan de 1 a 20 carbonos, preferiblemente de 1 a 10 carbonos, más preferiblemente de 1 a 8 carbonos, en la cadena principal, como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 2,2,4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, los diferentes isómeros de cadena ramificada del mismo, y similares, así como grupos que incluyan de 1 a 4 sustituyentes como halo, por ejemplo, F, Br, Cl o I o CF_{3}, alquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, aril(arilo) o diarilo, arilalquilo, arilalquiloxi, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalquiloxi, opcionalmente amino sustituido, hidroxi, hidroxialquilo, acilo, oxo, alcanoilo, heteroarilo, heteroariloxi, cicloheteroalquilo, arilheteroarilo, arilalcoxicarbonilo, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, ariloxialquilo, ariloxiarilo, alquilamido, alcanoilamino, arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol, haloalquilo, trihaloalquilo y/o alquiltio.

A menos que se indique de otra forma, el término "cicloalquilo" que se emplea aquí individualmente o como parte de otro grupo incluye grupos hidrocarburo cíclicos saturados o parcialmente insaturados (que contengan 1 ó 2 enlaces dobles) que contengan de 1 a 3 anillos, que incluyen monocicloalquilo, bicicloalquilo y tricicloalquilo, que contengan un total de 3 a 20 carbonos formando anillos, preferiblemente de 3 a 10 carbonos, formando el anillo y que se puede fusionar a 1 ó 2 anillos aromáticos como se describió para arilos, que incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilio, ciclodecilo y ciclododecilo, ciclohexenilo,

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cualquiera de estos grupos se puede sustituir opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes tales como halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, cicloaquilo, alquilamido, alcanoilamino, oxo, acilo, arilcarbonilamino, amino, nitro, ciano, tiol y/o alquiltio y/o cualquiera de los sustituyentes alquilo.

El término "cicloalquenilo" empleado aquí individualmente o como parte de otro grupo se refiere a hidrocarburos cíclicos que contienen de 3 a 12 carbonos, preferiblemente de 5 a 10 carbonos y 1 ó 2 enlaces dobles. Como ejemplo, grupos cicloalquenilo incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, ciclohexadienilo, y cicloheptadienilo, que se pueden sustituir opcionalmente como se definió para cicloalquilo.

El término "alcanoilo" empleado aquí individualmente o como parte de otro grupo se refiere a un alquilo unido a un grupo carbonilo.

A menos que se indique de otra forma, el término "alquenilo inferior" o " alquenilo" utilizado aquí individualmente o como parte de otro grupo se refiere a radicales de cadena simple o ramificada de 2 a 20 carbonos, preferiblemente de 2 a 12 carbonos, y más preferiblemente de 1 a 8 carbonos en la cadena principal, que incluyen de uno a seis enlaces dobles en la cadena principal, tales como vinilo, 2-propenilo, 3-butenilo, 2-butenilo, 4-pentenilo, 3-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 2-heptenilo, 3-heptenilo, 4-heptenilo, 3-octenilo, 3-nonenilo, 4-decenilo, 3-undecenilo, 4-dodecenilo, 4,8,12-tetradecatrienilo, o similares, y que se pueden sustituir opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes, a saber, halógeno, haloalquilo, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinil, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, amino, hidroxi, heteroarilo, cicloheteroalquilo, alcanoilamino, alquilamido, arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol, alquiltio, y/o cualquiera de los sustituyentes alquilo mencionados aquí.

A menos que se indique de otra forma, el término "alquinilo inferior" o "alquinilo" utilizado aquí por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a radicales de cadena sencilla o ramificada de 2 a 20 carbonos, preferiblemente de 2 a 12 carbonos y más preferiblemente de 2 a 8 carbonos en la cadena principal, que incluyen un enlace triple en la cadena principal, tal como 2-propinil, 3-butinil, 2-butinil, 4-pentinil, 3-pentinil, 2-hexinil, 3-hexinil, 2-heptinil, 3-heptinil, 4-heptinil, 3-octinil, 3-noninil, 4-decinil, 3-undecinil, 4-dodecinil o similares y que se pueden sustituir opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes, a saber, halógeno, haloalquilo, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, amino, heterarilo, cicloheteroalquilo, hidroxi, alcanoilamino, alquilamido, arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol, y/o alquiltio y/o cualquiera de los sustituyentes alquilo mencionados aquí.

Los términos "arilalquilo", "arilalquenilo" y "arilalquinilo" que se utilizan aquí independientemente o como parte de otro grupo se refieren a grupos alquilo, alquenilo y alquinilo como los descritos anteriormente que tienen un sustituyente arilo.

Cuando los grupos alquilo como los definidos anteriormente tienen enlaces sencillos para la unión de otros grupos en dos átomos de carbono diferentes, se denominan grupos "alquileno" y se pueden sustituir opcionalmente como se definió anteriormente para "alquilo".

Cuando los grupos alquenilo como se definieron anteriormente y alquinilo como se definieron anteriormente, respectivamente tienen enlaces sencillos para la unión en dos átomos de carbono diferentes, se denominan "grupos alquenileno" y "grupos alquinileno", respectivamente, y se pueden sustituir opcionalmente como se definió anteriormente para "alquenilo" y "alquinilo".

Grupos alquileno, alquenileno o alquinileno (CH_{2})_{m}, (CH_{2})_{n} o (CH_{2})_{p} apropiados (donde p puede ser de 1 a 8, preferiblemente de 1 a 5, que incluye grupos alquileno, alquenileno o alquinileno como los definidos aquí), pueden incluir opcionalmente 1, 2 ó 3 sustituyentes que incluyen alquilo, alquenilo, halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi, amino, tilalquilo, ceto, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, alquilcarbonilamino o alquilcarboniloxi.

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Ejemplos de (CH_{2})_{m}, (CH_{2})_{n} o (CH_{2})_{p}, alquileno, alquenileno y alquinileno incluyen -CH_{2}-, CH_{2}CH_{2}-,

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El témino "halógeno" o "halo" utilizado aquí independientemente o como parte de otro grupo se refiere a cloro, bromo, flúor, e iodo, prefiriéndose cloro o flúor.

El término "ión metálico" se refiere a iones de metales alcalinos tales como sodio, potasio o litio y a iones metálicos alcalino-térreos tales como magnesio y calcio, así como zinc y aluminio.

A menos que se indique de otra forma, el término "arilo" o "Arilo" empleados aquí independientemente o como parte de otro grupo se refiere a grupos aromáticos monocíclicos o bicíclicos que contienen de 6 a 10 carbonos en la porción del anillo (tales como fenilo o naftilo que incluyen 1-naftilo y 2-naftilo) o puede incluir opcionalmente de uno a tres anillos adicionales fusionados a un anillo carbocícliclo o a un anillo heterocíclico (tales como anillos arilo, cicloalquilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo por ejemplo

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y se puede sustituir opcionalmente en los átomos carbonos disponibles con 1, 2, ó 3 grupos seleccionados entre hidrógeno, halo, haloalquilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquenilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, alquinilo, cicloalquilalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquialquilo, arilo, heterarilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, arilalcoxi, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, arilalquenilo, aminocarbonilarilo, ariltio, arilsulfinil, arilazo, hetoarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilheteroarilo, heteroariloxi, hidroxi, nitro, ciano, amino, amino sustituido en el que el amino incluye 1 ó 2 sustituyentes (que son alquilo, arilo o cualquiera de los compuestos arilo mencionado en las definiciones), tiol, alquiltio, ariltio, heteroariltio, ariltioalquilo, alcoxiariltio, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, arilsulfinilo, arilsulfinilalquilo, arilsulfonilamino o arilsulfonaminocarbonilo y/o cualquiera de los sustituyentes alquilo expuestos aquí.

A menos que se indique de otra forma, el término "alcoxi inferior", "alcoxi", "ariloxi" o "aralcoxi" empleados aquí independientemente o como parte de otro grupo incluyen cualquiera de los grupos alquilo, aralquilo o arilo anteriores unidos a un átomo de oxígeno.

A menos que se indique de otra forma, el término "amino sustituido" empleado aquí independientemente o como parte de otro grupo se refiere a amino sustituido con uno o dos sustituyentes, que pueden ser el mismo o diferente, tales como alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o tioalquilo. Estos sustituyentes se pueden sustituir adicionalmente con un ácido carboxílico y/o cualquiera de los sustituyentes alquilo expuestos anteriormente. Además, los sustituyentes amino se pueden juntar con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 1-acepinilo, 4-morfolinilo, 4-tiamorfolinilo, 1-piperacinilo, 4-alquil-1-piperacinilo, 4-arilalquil-1-piperacinilo, 4-diarilalquil-1-piperacinilo, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, o 1-acepinilo, sustituidos opcionalmente con alquilo, alcoxi, alquiltio, halo, trifluorometil o hidroxi.

A menos que se indique de otra forma, el término "alquitio inferior", "alquiltio", "ariltio" o "aralquiltio" empleados aquí individualmente o como parte de otro grupo incluyen cualquiera de los grupos alquil, aralquil o aril anteriores unidos a un átomo de azufre.

A menos que se indique de otra forma, el término "alquilamino inferior", "alquilamino", "arilamino", o "arilalquilamino" empleados aquí individualmente o como parte de otro grupo incluyen cualquiera de los grupos alquilo, arilo o arilalquilo anteriores unidos a un átomo de nitrógeno.

A menos que se indique de otra forma, el término "acilo" empleado aquí por sí mismo o como parte de otro grupo, como se define aquí, se refiere a un radical orgánico unido a un grupo carbonilo 150 ejemplos de grupos acilo incluyen cualquiera de los sustituyentes alquilo unidos a un carbonilo, tales como alcanoilo, alquenoilo, aroilo, aralcaniolo, heteroaroilo, cicloalcanoilo, cicloheteroalcanoilo o similares.

A menos que se indique de otra forma, el témino "cicloheteroalquilo" utilizado aquí individualmente o como parte de otro grupo se refiere a un anillo de 5-, 6- o 7 miembros saturados o parcialmente insaturados que incluye de 1 a 2 heteroátomos tales como nitrógeno, oxígeno, y/o azufre, unidos mediante un átomo de carbono o un heteroátomo, donde es posible, opcionalmente vía el separador (CH_{2})_{p} (en el que p es 1, 2 ó 3), tales como

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Los grupos anteriores pueden incluir de 1 a 4 sustituyentes tales como alquilo, halo, oxo y/o cualquiera de los sustituyentes alquilo expuestos aquí. Además, se puede fusionar cualquiera de los anillos cicloheteroalquilo a un anillo cicloalquilo, arilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo.

A menos que se indique de otra forma, el término "heteroarilo" utilizado aquí independientemente o como parte de otro grupo se refiere a un anillo aromático de 5- ó 6- miembros que incluye 1, 2, 3, ó 4 heteroátomos tales como nitrógeno, oxígeno o azufre, y tales anillos fusionados a un arilo, cicloalquilo, heteroarilo o un anillo cicloheteroalquilo (por ej. benzotiofenilo, indolilo), e incluye los N-oxidos posibles. El grupo heteroarilo puede incluir opcionalmente de 1 a 4 sustituyentes tales como cualquiera de los sustituyentes alquilo expuestos aquí. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen los siguientes:

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El término "cicloheteroalquilalquilo" utilizado aquí independientemente o como parte de otros grupo se refiere a grupos cicloheteroalquilo, como se definieron anteriormente, unidos mediante un átomo de C o heteroátomo a una cadena (CH_{2})_{p}.

El témino "heteroarilalquilo" o "heteroarilaquenilo" utilizado aquí independientemente o como parte de otro grupo se refiere a un grupo heteroarilo, como se definió anteriormente, unido mediante un átomo de C o heteroátomo a una cadena -(CH_{2})_{p}-, alquileno o alquenileno como se definió anteriormente.

El término "carbociclo o heterociclo de cinco, seis o siete miembros" empleado aquí se refiere a grupos cicloalquilo o cicloalquenilo, como se definieron anteriormente, o a grupos heteroarilo o grupos cicloheteroarilo, como se definieron anteriormente, tales como tiadiazol, tetrazol, imidazol, u oxazol.

El término "polihaloalquilo" utilizado aquí se refiere a un grupo "alquilo", como se definió anteriormente, que incluye de 2 a 9, preferiblemente de 2 a 5, sustituyentes halo, tales como F o Cl, preferiblemente F, tales como CF_{3}CH_{2}, CF_{3} o CF_{3}CF_{2}CH_{2}.

El término "polihaloalquiloxi" utilizado aquí se refiere a un grupo "alcoxi" o "alquiloxi", como se definieron anteriormente, que incluye de 2 a 9, preferiblemente de 2 a 5, sustituyentes halo, tales como F o Cl, preferiblemente F, tales como CF_{3}CH_{2}O, CF_{3}O o CF_{3}CF_{2}CH_{2}O.

El término "ésteres profármaco" empleado aquí incluye ésteres y carbonatos formados por reacción de uno o mas hidroxilos de compuestos de fórmula I con agentes acilantes sustituidos con alquilo, alcoxi, o arilo, utilizando procedimientos conocidos por aquellos expertos en la generación de acetatos, pivalatos, metilcarbonatos, benzoatos o similares. Además, ésteres profármaco que son conocidos en este tema como ésteres de ácidos carboxílicos y de fósforo tales como metilo, etilo o bencilo.

Ejemplos de tales ésteres profármaco incluyen

CH_{3}CO_{2}CH_{2} ---,

\hskip0,8cm

CH_{3}CO_{2}

\delm{C}{\delm{\para}{\delm{CH}{\delm{\para}{\delm{\hskip-0.1cm
(CH _{3} ) _{2} }{}}}}}

H_{2} ---,

\hskip0,8cm

t --- C_{4}H_{9}CO_{2}CH_{2} ---,

\hskip0,8cm

o

\hskip0,8cm

C_{2}H_{5}O

\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}

OCH_{2} ---.

Otros ejemplos de ésteres profármaco adecuados incluyen

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en los que R^{a} puede ser H, alquilo (tal como metilo o t-butilo), arilalquilo (tal como bencilo) o arilo (tal como fenilo); R^{d} es H, alquilo, halógeno o alcoxi, R^{e} es alquilo, arilo, arilalquilo o alcoxilo, y n_{1} es 0, 1 ó 2.

Cuando los compuestos de estructura I están en forma ácida pueden formar una sal farmacéuticamente aceptable tal como sales de metales alcalinos como litio, sodio o potasio, sales de metales alcalino-térreos como calcio o magnesio así como zinc o aluminio y otros cationes tales como amonio, colina, dietanolamina, lisina (D o L), etilendiamina, t-butilamina, t-octilaminia, tris-(hidroximetil) aminometano (TRIS), N-metilglucosamina (NMG), trietanolamina y dehidroabietilamina.

Se consideran todos los esteroisómeros de compuestos de la inmediata invención, bien en una mezcla o en forma pura o sustancialmente pura. Los compuestos de la presente invención pueden tener centros asimétricos en cualquiera de los átomos de carbono incluyendo aquellos de los sustituyentes R. Consecuentemente, los compuestos de fórmula I pueden hallarse en formas enantioméricas o diastereoméricas o en mezclas de los mismos. Los procesos para la preparación pueden utilizar racematos, enantiómeros o diastereómeros como materiales de partida. Cuando se preparan productos diastereoméricos o enantioméricos, se pueden separar por métodos convencionales como por ejemplo, cromatográficos o cristalización fraccional.

Cuando se desee, se pueden utilizar los compuestos de estructura I en combinación con uno o más tipos de agentes antidiabéticos y/o uno o más tipos de agentes terapéuticos que se pueden administrar oralmente en la misma forma de dosificación, en una forma de dosificación oral separada o por inyección.

El otro tipo de agente antidiabético que se puede utilizar opcionalmente en combinación con el inhibidor de SGLT2 de fórmula I puede ser 1, 2, 3 ó más agentes antidiabéticos o agentes antihiperglucémicos que incluyen secretagogos de insulina o sensiblilizadores de insulina, u otros agentes antidiabéticos que tengan preferiblemente un mecanismo de acción diferente a la inhibición de SGLT2 y pueden incluir biguanidas, sulfonilureas, inhibidores de glucosidasa, agonistas de PPAR \gamma, tales como tiazolidinedionas, inhibidores de aP2, agonistas dobles de PPAR \alpha/\gamma, inhibidores de dipeptidil peptidasa IV (DP4), y/o meglitinidas, así como insulina, y/o péptido-1 similar al glucagón (GLP-1).

Se cree que el uso de compuestos de estructura I en combinación con 1, 2, 3 ó más agentes antidiabéticos diferentes produce resultados antihiperglucémicos mayores que los debidos a cada uno de estos medicamentos por separado y mayores que la combinación aditiva de los efectos antihiperglicémicos producidos por estos medicamentos.

El otro agente antidiabético puede ser un agente antihiperglucémico oral preferiblemente una biguanida tal como metformina o fenformina o sales de los mismos, preferiblemente metformina HCl.

Cuando el otro agente antidiabético es una biguanida, los compuestos de estructura I se utilizarán en una relación de peso respecto de la biguanida en el intervalo de aproximadamente 0,01:1 a aproximadamente 100:1, preferiblemente de aproximadamente 0,1:1 a aproximadamente 5:1.

El otro agente antidiabético puede ser también una sulfonilurea preferiblemente tal como gliburida (también conocida como glibenclamida), glimepirida (revelada en la Patente de EE.UU. No. 4.379.785), glipicida, gliclacida o clorpropamida, otras sulfonilureas u otros agentes antihiperglucémicos que actúan en el canal dependiente de ATP de las células \beta, siendo preferidos gliburida y glipicida, que se pueden administrar en la misma o en separadas formas de dosificación oral.

Los compuestos de estructura I se emplearán en una relación de peso respecto de la susfonilurea en un intervalo de aproximadamente 0,01:1 a aproximadamente 100:1, preferiblemente de aproximadamente 0,2:1 a aproximadamente 10:1.

El agente antidiabético oral puede ser también un inhibidor de la glucosidasa tal como acarbosa (revelado en la Patente de EE.UU. No. 4.904.769) o miglitol (revelado en la Patente de EE.UU. No. 4.639.436), que se puede administrar en la misma o en separadas formas de dosificación oral.

Los compuestos de estructura I se utilizarán en una relación de peso respecto del inhibidor de la glucosidasa en un intervalo de aproximadamente 0.01:1 a aproximadamente 100:1, preferiblemente de aproximadamente 0,5:1 a aproximadamente 50:1.

Los compuestos de estructura I se pueden utilizar en combinación con agonistas de PPAR \gamma tales como un agente anti-diabético oral tiazolidinediona u otro sensiblilizador de insulina (que tiene un efecto sensibilizador de insulina en pacientes NIDDM) tales como troglitazona (Rezulin® de Warner-Lambert, revelada en la Patente de EE.UU. No. 4.572.912), rosiglitazona (SKB), pioglitazona (Takeda), MCC-555 de Mitsubishi (revelada en la Patente de EE.UU. No. 5.594.016), GL-262570 de Glaxo-Welcome, englitazona (CP-68722, Pfizer) o darglitazona (CP-86325, Pfizer), isaglitazona (MIT/J&J), JTT-501 (JPNT/P&U), L-895645 (Merck), R-119702 (Sankyo/WL), NN-2344 (Dr. Reddy/NN), o YM-440 (Yamanouchi), preferiblemente rosiglitazona y pioglitazona.

Los compuestos de estructura I se utilizarán en una relación de peso respecto de tiazolidinediona en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0.01:1 a aproximadamente 100:1, preferiblemente de aproximadamente 0,2:1 a aproximadamente 10:1.

La sulfonilurea y tiazolidinediona en cantidades menores de aproximadamente 150 mg de agente antidiabético oral se pueden incorporar en una tableta única junto con los componente de estructura I.

Los compuestos de estructura I también se pueden emplear en combinación con un agente antihiperglucémico tal como insulina o con péptido-1 semejante al glucagón (GLP-1) tales como GLP-1 (1-36) amida, GLP-1 (7-36) amida, GLP-1 (7-37) (como se reveló en la Patente de EE.UU. No. 5.614.492 de Habener, el descubrimiento del cual se incorpora aquí como referencia). Así como AC2993 (Amylen) y LY-315902 (Lilly), que se pueden administrar vía inyección, intranasal, o por dispositivos transdermales o bucales.

Cuando metformina, las susfonilureas, tales como gliburida, glimepirida, glipirida, glipicida, clorpropamida y gliclacida y los inhibidores de glucosidasa acarbosa o miglitol o insulina (inyectable, pulmonar, bucal, u oral) están presentes, se pueden utilizar en formulaciones como las descritas anteriormente y en cantidades y dosis como las indicadas en el "Physician's Desk Reference" (PDR).

Cuando metformina o una sal de la misma están presentes, se pueden utilizar en cantidades en un intervalo de aproximadamente 500 a aproximadamente 2000 mg por día que se pueden administrar en una o en varias dosis de una a cuatro veces al día.

Cuando el agente antidiabético thiazolidinediona está presente, se puede utilizar en cantidades en el intervalo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 2000 mg/día que se pueden administrar en una o varias dosis de una a cuatro veces al día.

Cuando la insulina está presente, se puede utilizar en formulaciones, cantidades y dosis como las indicadas en "Physician's Desk Reference".

Cuando péptidos de GLP-1 están presentes, se pueden administrar en formulaciones orales bucales, por administración nasal o parenteralmente como se describe en las Patentes de EE.UU. Nos. 5.346.701 (TheraTech), 5.614.492 y 5.631.224.

El otro agente antidiabético puede ser una agonista doble de PPAR \alpha/\gamma tal como AR-HO39242 (Astra/Zeneca), GW-409544 (Glaxo-Wellcome), KRP297 (Kyorin Merck) así como los revelados por Muraki et al, "A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation-Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats", Diabetes 47, 1841-1847 (1998), y en la solicitud provisional de EE.UU. No. 60/155.400, presentada el 22 de Septiembre de 1999, que emplea dosis como las expuestas aquí, cuyos compuestos designados como preferidos son preferidos para el uso aquí.

El otro agente antidiabético puede ser un inhibidor tal como el revelado en la solicitud de EE.UU. No. de serie 09/391.053, presentada el 7 de Septiembre de 1999, y en la solicitud provisional de EE.UU. No. 60/127.745, presentada el 5 de Abril de 1999, que emplea dosis como las expuestas aquí. Se prefieren los compuestos designados como preferidos en la solicitud anterior.

El otro agente antidiabético puede ser un inhibidor de DP4 tal como el revelado en WO99/38501, WO99/46272, WO99/67279 (PROBIODRUG), WO99/67278 (PROBIODRUG), WO99/61431 (PROBIODRUG), NVP-DPP728A (1-[[[2-[(5-cianopiridin-2-il)amino]etil]amino]acetil]-2-ciano(S)-pirrolidina) (Novartis) (preferido), revelado por Hughes et al, Biochemistry, 38 (36), 11597-11603, 1999, TSL-225 (ácido triptofil,1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3-carboxilico (revelado por Yamada et al, Bioorg. & Med. Chem. Lett. 8 (1998) 1537-1540, 2-cianopirroliduros y 4-cianopirroliduros como se reveló por Ashwort et al, Bioorg. & Med. Chem. Lett., Vol.6, No.22, pp 1163-1166 y 2745-2748 (1996) empleando dosis como las expuestas en las referencias anteriores.

La meglitinida que se puede utilizar opcionalmente en combinación con el compuesto de fórmula I de la invención puede ser repaglinida, nateglinida (Novartis) o KAD1229 (PF/Kissei), siendo preferida repaglinida.

El inhibidor de SGLT2 de fórmula I se utilizará en una relación de peso respecto de la meglitinida, agonista de PPAR \gamma, agonista doble de PPAR \alpha/\gamma, inhibidor de aP2 o inhibidor de DP4 en un intervalo de aproximadamente 0.01:1 a aproximadamente 100:1, preferiblemente de aproximadamente 0,2:1 a aproximadamente10:1.

El agente hipolipidémico o agente reductor de lípidos, que se puede utilizar opcionalmente en combinación con compuestos de fórmula I de la invención, puede incluir 1, 2, 3 ó más inhibidores de MTP, inhibidores de HMG CoA reductasa, inhibidores de escualeno sintetasa, derivados del ácido fíbrico, inhibidores de ACAT, inhibidores de lipoxigenasa, inhibidores de la absorción de colesterol, inhibidores del cotransportador ileal de Na^{+}/ácido biliar, reguladores positivos de la actividad del receptor de LDL, secuestradores del ácido biliar, y/o del ácido nicotínico y derivados del mismo.

Los inhibidores de MTP utilizados aquí incluyen inhibidores MTP revelados en la Patente de EE.UU. No. 5.595.
872, Patente de EE.UU. No. 5.739.135, Patente de EE.UU. No. 5.712.279, Patente de EE.UU. No. 5.760.246, Patente de EE.UU. No. 5.827.875, Patente de EE.UU. No.5.885.983 y Solicitud de EE.UU. No. de serie 09/175.180 presentada el 20 de Octubre de 1998, ahora Patente de EE.UU. No. 5.962.440. Se prefieren cada uno de los inhibidores de MTP preferidos revelados en las patentes y solicitudes anteriores.

La mayoría de los inhibidores de MTP preferidos que se emplearán de acuerdo con la presente invención incluyen los inhibidores de MTP preferidos como se establece en las Patentes de EE.UU. Nos. 5.739.135 y 5.712.279, y en la Patente de EE.UU. No.5.760.246.

El inhibidor de MTP preferido es 9-[4-[4-[[2-(2,2,2-Trifluoroetoxi)benzoil]amino]-1-piperidinil]butil]-N-(2,2,2-trifluoroetil)-9H-fluoreno-9-carboxamida.

58

El agente hipolipidémico puede ser un inhibidor de HMG CoA reductasa que incluye, pero no se limita a, mevastatina y compuestos relacionados como se reveló en la Patente de EE.UU. No. 3.983.140, lovastatina (mevinolina) y compuestos relacionados como se reveló en la Patente de EE.UU. No. 4.231.938, pravastatina y compuestos relacionados tal como se reveló en la Patente de EE.UU. No. 4.346.227, simvastatina y compuestos relacionados como se reveló en las Patentes de EE.UU. Nos. 4.448.784 y 4.450.171. Otros inhibidores de HMG CoA reductasa que se pueden emplear aquí incluyen, pero no se limitan a, fluvastatina, revelada en la Patente de EE.UU. No. 5,354,772, cerivastatina revelada en las Patentes de EE.UU. Nos. 5.006.530 y 5.177.080, atorvastatina revelada en las Patentes de EE.UU. Nos. 4.681.893, 5.273.995, 5.385.929 y 5.686.104, atavastatina (nisvastatina (NK-104) de Nissan/Sankyo) revelada en la Patente de EE.UU. No. 5.011.930, visastatina (ZD-4522) de Shionogi-Astra/Zeneca revelada en la Patente de EE.UU. No. 5.260.440, y compuestos de estatina relacionados revelados en la Patente de EE.UU. No. 5.753.675, análogos pirazol de derivados de mevalonolactona como los revelados en la Patente de EE.UU. No. 4.613,610, análogos indeno de derivados de mevalonolactona como los revelados en la solicitud PCT WO 86/03488, 6-[2-(pirrol-1-il sustituido)-alquil)pirano-2-onas y derivados de los mismos como se reveló en la Patente de EE.UU. No. 4.647.576, dicloroacetato de SC-45355 de Searle (un derivado del ácido pentanodioico 3-sustituido), análogos imidazol de mevalonolactona como se reveló en la solicitud PCT WO 86/07054, derivados del ácido 3-carboxi-2-hidroxi-propano-fosfónico como se reveló en la Patente Francesa. No. 2.596.393, derivados de 2,3-pirrol disustituido, furano y tiofeno como se reveló en la Solicitud de Patente Europea No. 0221025, análogos naftilo de mevalonolactone como se reveló en la Patente de EE.UU. No. 4.686.237, octahidronaftalenos tal como se reveló en la Patente de EE.UU. No. 4.499.289, análogos ceto de mevinolina (lovastatina) como se reveló en la Solicitud de Patente Europea No. 0.142.146 A2, y derivados de quinolina y piridina revelados en las Patentes de EE.UU. Nos. 5.506.216 y 5.691.322.

Además, los compuestos de ácido fosfínico útiles como inhibidores de HMG CoA reductasa disponibles para su utilización aquí se descubrieron en GB 2205837.

Los inhibidores de escualeno sintetasa disponibles para su utilización aquí incluyen, pero no se limitan a, \alpha-fosfonosulfonatos revelados en la Patente de EE.UU. No. 5.712.296, aquellos revelados por Biller et al, J. Med. Chem., 1988, Vol. 31, No. 10, pp 1869-1871, que incluyen (fosfinil-metil) fosfonatos de isopreno así como otros inhibidores conocidos de la escualeno sintetasa, por ejemplo, como se reveló en la Patente de EE.UU. No. 4.871.721 y 4.924.024 y en Biller, S.A., Neuenschwander, K., Ponpipom, M.M., y Poulter, C.D., Current Pharmaceutical Design, 2, 1-40 (1996).

Además, otros inhibidores de escualeno sintetasa disponibles para su uso aquí incluyen los pirofosfatos de terpeno revelados por P. Ortiz de Montellano et al, J. Med. Chem. 1977, 20, 243-249, el análogo A de farnesildifosfato y análogos de prescualen-pirofosfato (PSQ-PP) como se reveló por Corey and Volante, J. Am. Chem. Soc., 1976, 98, 1291-1293, fosfinilfosfonatos publicados por McClard, R.W. et al, J.A.C.S., 1987, 109, 5544 y ciclopropanos publicados por Capson, T.L., defensa de Tesis Doctoral, Junio, 1987, Dep. Med. Chem. U. de Utah, Resumen, Índice, pp 16, 17, 40-43, 48-51, Sumario.

Otros agentes hipolipidémicos disponibles para su utilización aquí incluyen, aunque no están limitados a, derivados del ácido fíbrico, tales como fenofibrato, gemfibrocil, clofibrato, bezafibrato, ciprofibrato, clinofibrato y similares, probucol y compuestos relacionados como se descubrió en la Patente de EE.UU. No. 3,674,836, prefiriéndose probucol y gemfibrocil, secuestrantes del ácido biliar tales como colestiramina, colestipol y DEAE-Sephadex (Secolex®, Policexide®), así como lipostabil (Rhone-Poulenc), Eisai E-5050 (un derivado N-sustituído de etanolamina), imanixil (HOE-402), tetrahidrolipstatina (THL), istigmastanilfosforilcolina (SPC, Roche), aminociclodextrina (Tanabe Seiyoku), Ajinomoto AJ-814 (derivado de azuleno), melinamida (Sumitomo), Sandoz 58-035, American Cyanamid CL-277.082 y CL-283.546 (derivados disustituídos de urea), ácido nicotínico, acipimox, acifran, neomicina, ácido p-aminosalicílico, aspirina, derivados de poli (dialilmetilamina) tales como los revelados en la Patente de EE.UU. No. 4.759.923, amina cuaternaria poli (cloruro de dialildimetilamonio) e ionenos tales como los descritos en la Patente de EE.UU. No. 4.027.009, y otros agentes conocidos reductores del colesterol en suero.

El otro agente hipolipidémico puede ser un inhibidor de ACAT tal como el descrito en, Drugs of the Future 24, 9-15 (1999), (Avasimibe); "The ACAT inhibitor, Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters", Nicolosi et al, Atherosclerosis (Shannon, Irel). (1998), 137 (1), 77-85; "The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB100-containing lipoprotein", Ghiselli, Giancarlo, Cardivasc. Drug Rev (1998), 16 (1), 16-30; "RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor", Smith, C., et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6 (1), 47-50; "ACAT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animals", Krause et al, Editor(s): Ruffolo, Robert R., Jr.; Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways (1995), 173-98, Publisher: CRC, Boca Raton, Fla.; "ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents", Sliskovic et al, Curr. Med. Chem. (1994), 1 (3), 204-25; "Inhibitors of acyl-CoA: cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hyocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA: cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N-phenyl-N'-[(1-phenylcyclopentyl) methyl] ureas with enhanced hypocholesterolemic activity", Stout et al, Chemtracts: Org. Chem. (1995), 8 (6), 359-62, or TS-962 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd).

El agente hipolipidémico puede ser un regulador positivo de la actividad del receptor LD2 tal como MD-700 (Taisho Pharmacertical Co. Ltd) y LY295427 (Eli Lilly).

El agente hipolipidémico puede ser un inhibidor de la absorción de colesterol preferiblemente SCH48461 de Schering-Plough así como aquellos revelados en Atherosclerosis 115, 45-63 (1995) y J. Med. Chem. 41, 973 (1998).

El agente hipolipidémico puede ser un inhibidor del cotransportador Na^{+}/ácido biliar tal como el revelado en Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999).

Agentes hipolipidémicos preferidos son pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, fluvastatina, cerivastatina, atavastatina y ZD-4522.

Las cantidades y dosis empleadas serán la indicadas en el "Physician's Desk Reference" y/o en las patentes expuestas anteriormente.

Los compuestos de fórmula I de la invención serán utilizados en una relación de peso respecto del agente hipolipidémico (cuando esté presente), en un intervalo de aproximadamente 500:1 a aproximadamente1:500, preferiblemente de aproximadamente 100:1 a aproximadamente 1:100.

La dosis administrada deberá ser ajustada cuidadosamente de acuerdo con la edad, peso y condición del paciente, así como de la vía de administración, forma de dosificación y régimen y del resultado deseado.

Las dosificaciones y formulaciones para el agente hipolipidémico serán las reveladas en las distintas patentes y solicitudes comentadas anteriormente.

Las dosificaciones y formulaciones para el otro agente hipolipidémico empleado, cuando sea aplicable, serán las establecidas en la última edición del "Physician's Desk Reference".

Para la administración oral, se puede obtener un resultado satisfactorio empleando el inhibidor MTP en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 500 mg y preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 100 mg, de una a cuatro veces al día.

Una forma de dosificación oral preferida, tal como tabletas o cápsulas, contendrá el inhibidor MTP en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg, preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 400 mg, y más preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 250 mg, de una a cuatro veces al día.

Para la administración oral, un resultado satisfactorio se puede obtener utilizando un inhibidor de la HMG CoA reductasa, por ejemplo, pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, fluvastatina o cerivastatina en dosificaciones como las indicadas en el "Physician's Desk Reference", en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 2000 mg, preferiblemente de aproximadamente 4 a aproximadamente 200 mg.

El inhibidor de la escualeno sintetasa se puede emplear en dosificaciones en una cantidad en el intervalo de aproximadamente10 mg a aproximadamente 2000 mg y preferiblemente de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 200 mg.

Una forma de dosificación oral preferida, tal como tabletas o cápsulas, contendrá el inhibidor de la HMG reductasa en una cantidad de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 mg, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 80 mg, y más preferiblemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 40 mg.

Una forma de dosificación oral preferida, tal como tabletas o cápsulas, contendrá el inhibidor de la escualeno sintetasa en una cantidad de aproximadamente 10 a aproximadamente 500 mg, preferiblemente de aproximadamente 25 a aproximadamente 200 mg.

El otro agente hipolidémico puede ser también un inhibidor de la lipoxigenasa que incluye inhibidores de la 15-lipoxigenasa (15-LO) tales como derivados de bencimidazol como se reveló en WO 97/12615, inhibidores 15-LO como se reveló en WO 97/12613, isotiazolonas como se reveló en WO 96/38144, e inhibidores de 15-LO como se reveló por Sendobry et al " Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties", Brit. J. Pharmacology (1997) 120, 1199-1206, and Cornicelli et al, "15-Lipoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease", Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, 11-20.

Los compuestos de fórmula I y el agente hipolipidémico se pueden utilizar juntos en la misma forma de dosificación oral o en formas de dosificación orales separadas tomadas a la misma vez.

Las composiciones descritas anteriormente se pueden administrar en formas de dosificación como las descritas anteriormente en una única o en dosis divididas de una a cuatro veces al día. Puede ser recomendable comenzar en un paciente con una combinación de dosis baja y pasar gradualmente a una combinación de dosis alta.

El agente hipolipidémico preferido es pravastatina, simvastatina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina o cerivastatina.

El otro tipo de agente terapéutico que se puede utilizar opcionalmente junto al inhibidor SGLT2 de fórmula I puede ser 1, 2, 3 ó más entre un agente anti-obesidad que incluya un agonista beta 3 adrenérgico, un inhibidor de la lipasa, un inhibidor de la recaptación de serotonina (y dopamina), una medicamento para el receptor tiroideo beta y/o un agente anoréxico.

El agonista adrenérgico beta 3 que se puede utilizar opcionalmente en combinación con un compuesto de fórmula I puede ser AJ9677 (Takeda/Dainippon), L750355 (Merck), o CP331648 (Pfizer) u otros agonistas beta 3 conocidos como los revelados en las Patentes de EE.UU. Nos. 5.541.204, 5.770.615, 5.491.134, 5.776.983 y 5.488.064, con preferencia de AJ9677, L750.355 y CP331648.

El inhibidor de la lipasa que se puede ser utilizar opcionalmente en combinación con un compuesto de fórmula I puede ser orslitat o ATL-962 (Alizyme), con preferencia de orlistat.

El inhibidor de la recaptación de serotonina (y dopamina) que se puede utilizar opcionalmente en combinación con compuestos de fórmula I puede ser sibutramina, topiramato (Johnson & Johnson) o axokina (Regeneron), con preferencia de sibutramina y topiramato.

El compuesto para el receptor tiroideo beta que se puede utilizar opcionalmente en combinación con un compuesto de fórmula I puede ser un ligando del receptor tiroideo como el revelado en WO97/21993 (U. Cal SF), WO99/00353 (KaroBio) y GB98/284425 (KaroBio), con preferencia de los compuestos de las solicitudes de KaroBio.

El agente anoréxico que se puede utilizar en combinación con compuestos de fórmula I puede ser dexanfetamina, fentermina, fenilpropanolamina o macindol, con preferencia de dexanfetamina.

Los distintos agentes anti-obesidad descritos anteriormente se pueden utilizar en la misma forma de dosificación que el compuesto de fórmula I o en formas de dosificación diferentes, en dosificaciones y regímenes como los conocidos generalmente en el campo o en el PDR.

Para llevar a cabo el método de la invención para el tratamiento de la diabetes y enfermedades relacionadas, se utilizará una composición farmacéutica que contenga los compuestos de estructura I, con o sin otro agente(s) antidiabético y/o agente(s) antihiperlipidémico y/o otros tipos de agentes terapéuticos en asociación con un vehículo o diluyente farmacéutico. La composición farmacéutica se puede formular utilizando vehículos o diluyentes sólidos o líquidos convencionales y aditivos farmacéuticos de un tipo apropiado a la forma de administración deseada, tales como vehículos aceptables farmacéuticamente, excipientes, aglutinantes o similares. Los compuestos se pueden administrar a especies de mamíferos que incluyen humanos, monos, perros, etc. por vía oral, por ejemplo, en la forma de tabletas, cápsulas, gotas, gránulos, o polvos, o se pueden administrar por vía parenteral en forma de preparaciones inyectables, o se pueden administrar intranasalmente o en parches transdermales. Las formulaciones sólidas típicas contendrán de aproximadamente 10 a aproximadamente 500 mg de un compuesto de fórmula I. La dosis para adultos es preferiblemente entre 10 y 2.000 mg por día, que se puede administrar en una única dosis o en la forma de dosis individuales de 1 a 4 veces por día.

Una preparación inyectable típica se obtiene al colocar asépticamente 250 mg de compuestos de estructura I en un vial, liofilizado asépticamente y sellado. Para su uso, el contenido del vial se mezcla con 2 ml de solución salina fisiológica, para obtener una preparación inyectable.

La actividad inhibidora de SGLT2 de los compuestos de la invención se puede determinar mediante la utilización de un sistema de ensayo como el descrito a continuación.

Ensayo de actividad SGLT2

La secuencia del mRNA específico de SGLT2 humano (GenBank # M95549) se clonó mediante transcripción reversa y amplificación a partir de mRNA de riñón humano, utilizando técnicas de biología molecular habituales. La secuencia de cDNA se transfectó establemente en células CHO, y se analizó la actividad de SGLT2 en clones esencialmente como se describe en Ryan et al. (1994). La evaluación de inhibición de la actividad SGLT2 en una línea celular seleccionada clonalmente se realizó esencialmente como describe Ryan et al., con las siguientes modificaciones. Las células se crecieron en placas de 96 pocillos durante 2-4 días a 75.000 ó 30,000 células por pocillo en la mezcla de nutrientes F-12 (Ham' s F-12), 10% de suero de ternera fetal, 300 mg/ml de Geneticina y penicilina-estreptomicina. Cuando llegaron a confluencia, las células se lavaron dos veces con Hepes/Tris 10 mM, pH 7,4, N-metil-D-glucamina 137 mM, KCl 5,4 mM, CaCl_{2} 2,8 mM, MgSO_{4} 1,2 mM. Las células se incubaron entonces con 10 \muM [^{14}C]AMG, y 10 \muM de inhibidor (DMSO final = 0,5%) en Hepes/Tris 10 mM, pH 7,4, NaCl 137 mM, KCl 5,4 mM, CaCl_{2} 2,8 mM, MgSO_{4} 1,2 mM a 37º C durante 1,5 horas. Los ensayos de captación se pararon con 1x PBS que contenía florricina 0,5 mM enfriado en hielo, y las células se lisaron con NaOH 0,1%. Después de la adición de líquido de centelleo MicroScint, las células se agitaron durante 1 hora, y entonces se cuantificó [^{14}C]AMG en un contador de centelleo TopCount. Se realizaron controles con y sin NaCl. Para la determinación de los valores EC_{50}, se utilizaron 10 concentraciones del inhibidor en dos órdenes de magnitud en el intervalo apropiado de respuesta, y se promediaron placas por triplicado.

Ryan MJ, Johnson G, Kirk J, Fuerstenberg SM, Zager RA and Torok-Storb B. 1994. HK-2: an immortalized proximal tubule epithelial cell line from normal adult human kidney. Kidney International 45: 48-57.

Los siguientes Ejemplos de Trabajo representan las realizaciones de la presente invención. Todas las temperaturas se expresan en grados Centígrados a menos que se indique de otra forma.

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Ejemplo comparativo 1

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A. 4-Metil-2'-hidroxibencidrol

Se añadió bromuro de p-metilfenilmagnesio/Et_{2}O 1 M (100 ml, 100 mmol) a un recipiente de 500 ml de fondo redondo que contenía 100 ml de TFH en atmósfera de Ar. Posteriormente, se añadió salicilaldehido (4,9 g, 40.3 mmol) gota a gota en cuatro volúmenes iguales a lo largo de 2 horas. Tras 20 min, una vez que el análisis por HPLC indicaba que el aldehido se había consumido, la reacción se paró por la adición gota a gota de 26 ml de NH_{4}Cl/H_{2}O saturado hasta producir una pasta blanca. Se añadieron a esta suspensión 200 ml de PhMe y H_{2}O suficiente para permitir su agitación. La capa orgánica se decantó, después de lo cual la pasta blanca se tituló una segunda vez con THF/PhMe 1:1. Tras decantar, la combinación de capas orgánicas se concentró utilizando un evaporador rotatorio hasta obtener 9.7 g de 4-metil-2'-hidroxibencidrol crudo.

B. 2-(4'-Metilbencil)fenol

Se añadieron 0,59 g de 10% Pd/C y 1,75 ml de TFA a una solución de Parte A cruda 4-metil-2'-hidroxibencidrol (9,7 g que no contengan más de 40 mmol) en 175 ml de MeOH. La suspensión se agitó durante 40 h en una atmósfera de H_{2}, se filtró a través de celite y se concentró hasta dar lugar a 8,6 g de 2-(4'-metilbencil)fenol crudo como un aceite.

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Una mezcla de Parte B 2-(p-metilbencil)fenol (8,6 g, que no contenga más de 37 mmol), 2, 6-di-t-butil-4-metilpiridina (10,6 g, 52 mmol), bromuro de 2,3,4,6-tetra-O-acetil-\alpha-D-glucopiranosil (17,5 g, 43 mmol) en 270 ml de CH_{2}Cl_{2} se agitó hasta homogeneidad antes de ser enfriada a 0º. Tras la adición de AgOTf (12,2 g, 47 mmol) a la solución fría, la reacción se agitó 1 h antes de la adición de bromuro de 2,3,4,6-tetra-O-acetil-\alpha-D-glucopiranosil (7,6 g, 18 mmol) adicional y AgOTf (6,5 g, 25 mmol). Se requirieron 100 ml de CH_{2}Cl_{2} adicionales para diluir la suspensión para mantener la agitación. Tras 30 min, la suspensión se cargó directamente en una columna de silicagel que se eluyó inicialmente con 25% EtOAc/hexano. El producto minoritario no deseado \alpha anomérico se eluyó primero seguido por el título deseado de \beta-O-glucósido tetraacetato a medida que el eluyente se incrementaba de 25-35% de EtOAc/hexano. Después de su concentración, se indujo la cristalización del producto crudo, disuelto en el mínimo de EtOAc, por la adición de hexano. Se obtuvo un total de 8,25 g del título deseado de beta isómero puro más \sim3 g de material impuro.

61

Se añadió MeOH (200 ml) a una solución de compuesto Parte C (8,25 g, 15 mmol) en 35 ml de CH_{2}Cl_{2} seguido de 0,7 ml de NaOH 1 N en H_{2}O. Tras 2 h, cuando la reacción se completó según se determinó por HPLC, los volátiles se eliminaron utilizando un evaporador rotatorio. El residuo, disuelto en una mezcla de H_{2}O/CH_{2}Cl_{2}/MeOH 1:10:10 (42 ml), se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (400 ml) y posteriormente se cargó en una columna de silicagel. El producto deseado (5,68 g), después de la elución con 5-7% de MeOH/CH_{2}Cl_{2} y de la eliminación de los volátiles, se aisló como un sólido blanco.

^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,15-7,08 (m, 4H), 7,05 (m, 3H), 6,91 (m, 1H), 4,93 (d, 1H, oscurecido), 4,04 (d, 1H, J=14 Hz), 3,95 (d, 1H, J=14 Hz), 3,88 (d, 1H, J=12 Hz), 3,68 (dd, 1H, J=12, 3 Hz), 3,52-3,36 (m, 4H), 2,27 (s, 3H).

Tiempo de retención de HPLC: 6,88 min, Zorbax C-18 4,6 x 75 mm, 2,5 ml/min, detección a 220 nm, gradiente de 8 min de 0-100% de B y mantenido 3 min a 100% B. Disolvente A: 10% MeOH/H_{2}O + 0,2% H_{3}PO_{4}. Disolvente B: 90% MeOH/H_{2}O + 0,2% H_{3}PO_{4}.

Análisis calculado para C_{20}H_{24}O_{6} LC-MS (M+Na) 383

Ejemplo Comparativo 2

62

A. 2-(4'Etil bencil)fenol

Una dispersión del 60% de NaH/aceite mineral (144 mg, 3,6 mmol) en atmósfera de Ar se añadió gota a gota a una solución en agitación de fenol (284 mg, 2 mmol) en PhMe (15 ml). Tras 10 min, se añadió cloruro de p-etilbencilo (1,23 g, 5.3 mmol) en PhMe (2 ml) antes de calentar la reacción a 80º durante 6 h. Después de ser enfriada, los volátiles se eliminaron utilizando un evaporador rotatorio y el residuo se disolvió en 15 ml de MeOH. La solución de MeOH se extrajo cuatro veces con hexano antes de su concentración. El residuo resultante se disolvió en EtOAc/H_{2}O 1:1 (100 ml), el pH se ajustó a 5 y se separaron las dos fases. Tras secar sobre Na_{2}SO_{4} y eliminar el EtOAc, se obtuvieron 390 mg del título 2-(4'-etil bencil)fenol crudo. El HPLC preparativo dio un rendimiento de 275 mg de 2-(4'-etil bencil) fenol purificado.

63

Una suspensión de 2-(4'-etilbencil)fenol (212 mg, 1 mmol), bromuro de 2,3,4,6-tetra-O-acetil-\alpha-D-glucopiranosilo (822 mg, 2 mmol), y Ag_{2}O (232 mg, 2 mmol) en 4 ml de lutidina se agitó durante 14 h a 20º. Puesto que, según se determinó por HPLC, la conversión se completó en un 80%, se añadieron 2,3,4,6-tetra-O-acetil-\alpha-D-glucopiranosilo (411 mg, 1 mmol), y Ag_{2}O (116 mg, 1 mmol) adicionales y la reacción continuó durante 24 h. A continuación, se añadieron H_{2}O (5 ml) y NaOH acuoso 1 N (2 ml) y la suspensión se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos de EtOAc se secaron sobre Na_{2}SO_{4} antes de su concentración. El residuo resultante se purificó por HPLC preparativo hasta obtener 8,7 mg de producto final.

^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,15 (m, 4H), 7,08-7,01 (m, 3H), 6,91 (m, 1H), 4,91 (d, 1H, oscurecido), 4,08 (d, 1H, J=14 Hz), 3,95 (d, 1H, J=14 Hz), 3,88 (d, 1H, J=12 Hz), 3,68 (dd, 1H, J=12, 3 Hz), 3,53-3,37 (m, 4H), 2,57 (q, 2H, J=7 Hz), 1,18 (t, 3H, J=7 Hz)

Tiempo de retención de HPLC: 7,32 min, Zorbax C-18 4,6 x 75 mm, 2,5 ml/min, detección a 220 nm, gradiente de 8 min de 0-100% de B y mantenido 3 min a 100% B. Disolvente A: 10% MeOH/H_{2}O + 0,2% H_{3}PO_{4}. Disolvente B: 90% MeOH/H_{2}O + 0,2% H_{3}PO_{4}.

Análisis calculado para C_{21}H_{26}O_{6} LC-MS (M+Na) 397

Ejemplo 3

64

A. 2-Benciloxi-4'-metildifeniléter

Una mezcla de 2-benciloxifenol (5 g, 2,49 mmol), Cu(OAc)_{2} (452 mg, 2,49 mmol), ácido p-metilfenilborónico (339 mg, 2,49 mmol), y tamices moleculares de 4\ring{A} activados (10 g) en CH_{2}Cl_{2} (8 ml) se agitó durante unos pocos minutos antes de la adición de Et_{3}N (1,26 g, 12,5 mmol) seguido de piridina (0,99 g, 12,5 mmol). Tras agitar durante 20 h, la reacción se filtro a través de celite que se lavó con CH_{2}Cl_{2}. El filtrado se concentró y el residuo se sometió a cromatografía en silicagel utilizando 4% EtOAc/hexano para eluir 280 mg (39%) del título deseado 2-benciloxi-4'-metildifeniléter.

B. 2-Hidroxi-4'-metildifeniléter

Una disolución de compuesto Parte A (280 mg, 0,96 mmol) en MeOH (50 ml) sobre Pd/C (30 mg) se agitó toda la noche bajo 1 atmósfera de H_{2}. La reacción se filtró a través de celite que se lavó posteriormente con MeOH y CH_{2}Cl_{2}. La eliminación del disolvente dio lugar a 190 mg del título 2-hidroxi-4'-metildifeniléter.

65

Una suspensión que constaba de compuesto Parte B (94 mg, 0,47 mmol), bromuro de 2,3,4,6-tetra-O-acetil-\alpha-D-glucopiranosilo (185 mg, 0,45 mmol), y Ag_{2}O (62 mg, 0,27 mmol) en 1,0 ml de lutidina se agitó durante 19 h a 65º. Puesto que la reacción se completó al 50% según análisis por HPLC, se añadieron bromuro de 2,3,4,6-tetra-O-acetil-\alpha-D-glucopiranosilo (185 mg, 0,45 mmol), y Ag_{2}O (62 mg, 0,27 mmol) adicionales y la reacción continuó durante 3 horas más. Tras enfriar, se añadió HCl 1 N (25 ml) antes de tres extracciones con EtOAc (volumen total 75 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H_{2}O, NaHCO_{3} acuoso, y "salmuera" antes de su secado sobre MgSO_{4}. Tras eliminar el disolvente por vacío, se obtuvieron 50 mg de producto crudo. Sin purificación, este material se agitó toda la noche en H_{2}O/THF/MeOH 1:2:3 (1 ml) que contenía LiOH (4,7 mg, 0,17 mmol). Los volátiles se eliminaron y el residuo se purificó por HPLC preparativo. Un gradiente de elución de 10 min (30% a 90% de MeOH/H_{2}O) de una columna de fase reversa YMC S5 C18 eluyó 26 mg de O-glucósido final después de la liofilización.

^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 2,29 (s, 3H), 3,34-3,42 (m, 4H), 3,67 (dd, 1H, J = 4,4, 11,3 Hz), 3,85 (dd, 1H, J = 2,2, 11,9 Hz), 4,95 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 6,82-7,29 (m, 8H).

Tiempo de retención de HPLC: 6,47 min, 93% de pureza, Zorbax C-18 4,6 x 75 mm, 2,5 ml/min, detección a 220 nm, gradiente de 8 min de 0-100% de B y mantenido 3 min a 100% B. Disolvente A: 10% MeOH/H_{2}O + 0,2% H_{3}PO_{4}. Disolvente B: 90% MeOH/H_{2} + 0,2% H_{3}PO_{4}.

Análisis calculado para C_{19}H_{22}O_{7} Baja Res. MS [M+Na] = 385, [M + NH4] = 380, [2 M + NH4] = 742, [M-H] = 361, [2 M-H] = 723.

Ejemplo 4

\vskip1.000000\baselineskip

66

Una suspensión de 2-nitrofenol (1,67 g, 12 mmol), bromuro de 2,3,4,6-tetra-O-acetil-\alpha-D-glucopiranosilo (4,5 g, 10,9 mmol), y Ag_{2}O (1,6 g, 7,1 mmol) en 20 ml de lutidina se agitó durante 19 h a 20º. La reacción se diluyó con 250 ml de CH_{2}Cl_{2} y se filtró a través de celite. Después de lavado el celite con CH_{2}Cl_{2} adicional, la fracción orgánica combinada se concentró hasta dar un residuo amarillo. El mezclado cuatro veces con MeOH disuelve la mayoría de las impurezas hasta dar lugar a 4,15 del título deseado 2-nitrofenil-O-glucósido.

\vskip1.000000\baselineskip

67

El compuesto Parte A crudo (2 g), parcialmente disuelto en 35 ml de THF/DCE/MeOH 2:2:3 que contenía 0,2 g de 10% de Pd/C, se agitó durante 5 h bajo una atmósfera de H_{2} durante 16 h antes de la filtración a través de celite. El filtrado, incluyendo los lavados con MeOH del lecho de celite, se concentró para obtener 1,8 de título o-anilino-O-glucósido.

\vskip1.000000\baselineskip

68

Una mezcla de compuesto de Parte B (100 mg, 0,23 mmol), Pd(OAc)_{2} (2,5 mg, 0,01 mmol), BINAP (0,8 mg, 0,0014 mmol) y feniltriflato (51 mg, 0,23 mmol) se agitó durante 5 min en PhMe (1 ml) que contenía una gota de Et_{3}N antes de añadir Cs_{2}CO_{3} (103 mg, 0,32 mmol). Tras calentamiento a 102º, la solución de amarillo brillante pasaba a roja. Después de 15 h, el análisis por HPLC mostraba un nuevo pico más residuo. Un intento por conducir la conversión mediante la adición de otros compuestos de reacción no tuvo éxito. La reacción, después de ser enfriada a 20º, se diluyó con EtOAc y se filtró a través de celite. El filtrado se concentró y el residuo se cromatografió en silicagel utilizando EtOAc/hexano 3:7 para eluir 10 mg de título de producto deseado.

\vskip1.000000\baselineskip

69

El tetra acetato de Parte C (10 mg, 0,019 mmol) se agitó toda la noche en H_{2}O/THF/MeOH 1:2:3 (0,6 ml) que contenía LiOH (1 mg, 0,023 mmol). Los volátiles se eliminaron tras neutralización con HCl 1 N. El residuo se purificó por HPLC preparativo en una columna de fase reversa YMC S5 C18 utilizando un gradiente de elución de 10 min (30% a 90% MeOH/H_{2}O) para obtener 3 mg de glucósido final tras liofilización.

^{1}H RMN (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 3,37-3,52 (m, 4H), 3,72 (dd, 1H, J = 5 Hz), 3,89 (dd, 1H, J = 2 Hz), 4,74 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,77-7,28 (m, 9H).

Tiempo de retención en HPLC: 6,2 min, 100% de pureza, Zorbax C-18 4,6 x 75 mm, 2,5 ml/min, detección a 220 nm, gradiente de 8 min de 0-100% de B y mantenido 3 min a 100% B. Disolvente A: 10% MeOH/H_{2}O + 0,2% H_{3}PO_{4}. Disolvente B: 90% MeOH/H_{2} + 0,2% H_{3}PO_{4}.

Análisis calculado para C_{18}H_{21}NO_{6} Baja Res.MS [M+H] = 348.

Ejemplo 5

70

A. Sulfuro de 2-hidroxi-4'-difenilo

Se lavó NaH/aceite mineral al 60% (260 mg, 6,5 mmol) con pentano dos veces antes de ser resuspendido en THF (10 ml) con agitación y bajo atmósfera de Ar a 0º después de lo cual se añadió o-bromofenol puro (500 \mul, 746 mg, 4,3 mmol). Tras agitación durante 1 h a 20º, la disolución se enfrió a -78º y se añadió 1,28 M de t-BuLi/hexano (3,7 ml, 4,7 mmol). Después de 10 min, se añadieron 3 ml de una disolución de p-tolil disulfuro (1,06 g, 4,3 mmol) en THF. La reacción se agitó durante 10 min antes de calentarla a 0º y se mantuvo a esta temperatura durante 1 h. La reacción se paró por adición de 2 ml de NH_{4}Cl acuoso saturado antes de su dilución con 150 ml de EtOAc. La fase de EtOAc se lavó con NH_{4}Cl acuoso saturado, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró para dar lugar a un aceite amarillo (910 mg). La cromatografía en silicagel utilizando hexano/EtOAc 5:1 dio lugar a sulfuro de 2-hidroxi-4'-difenilo (555 mg) como un aceite claro.

71

Una solución de compuesto Parte A (300 mg, 1,39 mmol), 2, 6-di-t-butil-4-metilpiridina (387 mg, 1,88 mmol), bromuro de 2,3,4,6-tetra-O-acetil-\alpha-D-gucopiranosilo (661 mg, 1,61 mmol) en 9 ml de CH_{2}Cl_{2} se agitó hasta homogeneidad antes de ser enfriada a 0º. Después de añadir AgOTf (456 mg, 1,88 mmol) a la solución fría, la reacción se agitó 2,5 h antes de añadir bromuro de 2,3,4,6-tetra-O-acetil-\alpha-D-gucopiranosilo adicional (274 mg, 0,66 mmol) y AgOTf (157 mg, 0,61 mmol). Después de 2 h, la suspensión se cargó directamente en una columna de silicagel que se eluyó inicialmente con EtOAc/hexano 1:2. El \alpha-anómero minoritario no deseado (99 mg) eluyó primero seguido por el título deseado tetra-acetoxi-\beta-O-glucósido (660 mg).

72

La parte B tetra-acetato (525 mg, 0,96 mmol) se agitó durante 6 h en H_{2}O/THF/MeOH 1:2:3 (9,6 ml) que contenía LiOH (40 mg, 1 mmol). Los volátiles se eliminaron tras neutralización con HCl 1 N. 20% del residuo se purificó por HPLC preparativo en una columna de fase reversa YMC S5 C18 utilizando un gradiente de elución de 10 min (50% a 90% MeOH/H_{2}O) para obtener 24 mg de glucósido final tras liofilización.

^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,29 (m, 2H), 7,18 (m, 4H), 6,88 (m, 2H), 4,98 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 3,88 (m, 1H), 3,70 (dd, 1H, J = 4,8, 11,9), 3,43 (m, 4H), 2,34 (s, 3H).

HPLC: tiempo de retención 6,85 min, HI = 100%, columna YMC S3 ODS 4,6 x 50 mm; 2,5 ml/min, detección a 220 nm, 0-100% de B en 8 min, mantenido durante 5 min. Disolvente A: 10% MeOH/H_{2}O + 0,2% H_{3}PO_{4}. Disolvente B: 90% MeOH/H_{2}O + 0,2% H_{3}PO_{4}.

Análisis calculado para C_{19}H_{22}O_{6}S LC-MS: [M+H] 379, [M+Na] 401, [2 M+Na] 779.

Ejemplos 6 a 99

Los compuestos de la invención de la tabla siguiente se prepararon de una forma análoga a la de los Ejemplos 1 a 5.

73

[#] indica ejemplos comparativos.
*(R^{6} = H a menos que se indique de otra forma).
Ej. #	A	R^{1}	R^{2}	R^{3}	R^{4}	R^{5}	MS o
							LC/MS
							(M+H)^{+}
6	CH_{2}	H	H	H	H	H	347
7	CH_{2}	H	H	H	H	2-HO	363
[8]	CH_{2}	H	H	H	H	4-MeO	377
[9]	CH_{2}	H	H	H	H	4-tBu	403
10	CH_{2}	H	H	H	H	4-MeS	393

(Continuación)

[#] indica ejemplos comparativos.
*(R^{6} = H a menos que se indique de otra forma).
Ej. #	A	R^{1}	R^{2}	R^{3}	R^{4}	R^{5}	MS o
							LC/MS
							(M+H)^{+}
11	CH_{2}	H	H	H	H	4-Ph	423
12	CH_{2}	H	H	H	H	4-BnO	453
13	CH_{2}	H	H	H	H	4-iPr	389
14	CH_{2}	H	H	H	H	4-Cl	381
15	CH_{2}	H	H	H	H	4-MeSO_{2}	425
16	CH_{2}	H	H	H	H	4-CF_{3}	415
17	CH_{2}	H	H	H	H	4-CF_{3}O	431
18	CH_{2}	H	H	H	H	4-OCH_{2}CO_{2}H	426
19	CH_{2}	H	H	H	H	4-OCH_{2}CO_{2}Me	435
20	CH_{2}	H	H	H	H	4-OCH_{2}CONEt_{2}	476
21	CH_{2}	H	H	H	H	4-OCH_{2}CH_{2}NMe_{2}	434
22	CH_{2}	H	H	H	H	4-estirenilo	449
23	CH_{2}	H	H	H	H	3-Me	361
24	CH_{2}	H	H	H	H	3-MeO	377
25	CH_{2}	H	H	H	H	2-MeO	377
26	CH_{2}	H	H	H	H	2-Et	375
27	CH_{2}	H	H	H	H	2,4-Me_{2}	375
28	CH_{2}	H	H	H	H	3-Cl, 4-Me	394
29	CH_{2}	H	H	H	H	3,4-OCH_{2}O	391
30	CH_{2}	Cl	H	H	H	H	381
31	CH_{2}	Me	H	H	H	H	361
32	CH_{2}	H	Me	H	H	H	361
33	CH_{2}	H	F	H	H	H	365
34	CH_{2}	H	Cl	H	H	H	381
35	CH_{2}	H	(p-MeBn)	H	H	H	465
36	CH_{2}	H	Cl	H	H	2-HO, 5-Cl	431
37	CH_{2}	H	Cl	H	Br	H	459
38	CH_{2}	H	Br	H	Br	H	503

(Continuación)

[#] indica ejemplos comparativos.
*(R^{6} = H a menos que se indique de otra forma).
Ej. #	A	R^{1}	R^{2}	R^{3}	R^{4}	R^{5}	MS o
							LC/MS
							(M+H)^{+}
39	CH_{2}	H	(1,1,3,3-Me_{4}-Bu)	H	H	2,4-Cl_{2}	527
40	CH_{2}	H	H	MeO	H	H	377
41	CH_{2}	H	H	MeO	H	4-Me	391
42	CH_{2}	H	H	PrO	H	H	405
43	CH_{2}	H	H	Me	H	H	361
44	CH_{2}	H	H	Cl	H	H	381
45	CH_{2}	H	H	H	Cl	H	381
46	CH_{2}	H	H	H	Me	4-MeS	407
47	CH_{2}	H	H	H	Me	4-HO	377
48	CH_{2}	H	H	H	Me	4-Me	375
49	CH_{2}	H	H	H	Me	4-MeSO_{2}	439
50	Enlace	H	H	H	H	H	333
51	(CH_{2})_{2}	H	H	H	H	H	361
52	(CH_{2})_{3}	H	H	H	H	H	375
53	OCH_{2}	H	H	H	H	H	363
54	OCH_{2}CH_{2}	H	H	H	H	4-MeO	407
55	NH	H	H	H	H	4-Me	361
56	NHCH_{2}	H	H	H	H	H	362
57	NHCH_{2}	H	H	H	H	4-Me	376
58	NHCH_{2}	H	H	H	H	2,3-Benzo	412
59	NHCH_{2}	H	H	H	H	4-MeO	392
60	NHCH_{2}	H	H	H	H	4-CF_{3}	430
61	NHCH_{2}	H	H	H	H	3-Me	376
62	NHCH_{2}	H	H	H	H	4-Me_{2}N	405
63	NHCH_{2}	H	H	H	H	4-MeS	408
64	NHCH_{2}	H	H	H	H	2-Me	376
65	NHCH_{2}	H	H	H	H	2,3-OCH_{2}O	406
66	NHCH_{2}CH_{2}	H	H	H	H	H	376

74

\vskip1.000000\baselineskip

75

*(R^{6} = H a menos que se indique de otra forma).
Ej. #	A	R^{1}	R^{2}	R^{3}	R^{4}	R^{5}	MS o LC/MS (M+H)^{+}
70	CH_{2}	Me	H	H	H	4-Me	392 (M+NH4)
71	CH_{2}	Me	H	H	H	4-Et	387 (m-H)
72	CH_{2}	Me	H	H	H	4-Cl
73	CH_{2}	Me	H	H	H	4-MeS
74	CH_{2}	Me	H	H	H	4-MeO
75	CH_{2}	Me	H	H	H	4-HO
76	CH_{2}	Me	H	H	H	4-MeSO_{2}
77	CH_{2}	Me	H	H	H	4-CF_{3}O	502 (M-H+MeCO_{2}^{-})
78	CH_{2}	Me	H	H	H	4-CF_{3}
79	CH_{2}	Me	H	H	H	4-Ac
80	CH_{2}	Me	H	H	H	4-HOCH_{2}
81	CH_{2}	Me	H	H	H	4-CHF_{2}O
82	CH_{2}	H	H	H	Me	4-Et
83	CH_{2}	H	H	H	Me	4-CHF_{2}O
84	CH_{2}	H	H	H	Me	H	378 (M+NH4)

(Continuación)

*(R^{6} = H a menos que se indique de otra forma).
Ej. #	A	R^{1}	R^{2}	R^{3}	R^{4}	R^{5}	MS o LC/MS (M+H)^{+}
85	CH_{2}	H	H	H	Me	4-Cl
86	CH_{2}	H	H	H	Me	4-Ac
87	CH_{2}	H	H	H	Me	4-HOCH_{2}
88	CH_{2}	H	H	H	Me	4-CF_{3}O
89	CH_{2}	H	H	H	Me	4-CH_{3}O	408 (M+NH4)
90	CH_{2}	H	H	H	H	4-Ac
91	CH_{2}	H	H	H	H	4-HOCH_{2}
92	CH_{2}	H	H	H	H	4-CHF_{2}O

76

Ej. #	A	R^{1}	R^{2}	R^{3}	R^{4}	Heteroarilo
93	CH_{2}	H	H	H	H	2-Piridina
94	CH_{2}	H	H	H	H	3-Piridina
95	CH_{2}	H	H	H	H	2-Oxazol
96	CH_{2}	H	H	H	H	2-Tiazol
97	CH_{2}	H	H	H	H	2-Benzotiazol
98	CH_{2}	H	H	H	H	2-Quinolina
99	CH_{2}	Me	H	H	H	2-Oxazol
100	CH_{2}	H	H	H	Me	2-Tiazol
101	CH_{2}	H	H	H	Me	2-Oxazol

Claims

1. Un compuesto con la estructura

77

en la que

cuando Y es 78 o heteroarilo;

R^{5} y R^{6} son el mismo o diferente y se seleccionan independientemente entre hidrógeno, OH, OR^{7a}, -OArilo, -OCH_{2}Arilo, alquilo inferior, cicloalquilo, Arilo, arilalquilo, CF_{3}, arilalquenilo, -OCHF_{2}, -OCF_{3}, halógeno, -CN, -CO_{2}R^{7b}, -CO_{2}H, COR^{8f}, CHOHR^{8g}, CH(OR^{7h})R^{8h}, -CONR^{8}R^{8a}, -NHCOR^{7c}, -NHSO_{2}R^{7d}, -NHSO_{2}Arilo, -SR^{7e}, -SOR^{7f}, -SO_{2}R^{7g}, -SO_{2}Arilo, -OCH_{2}CO_{2}R^{7i}, -OCH_{2}CO_{2}H, -OCH_{2}CONR^{8b}R^{8c}, -OCH_{2}CH_{2}NR^{8d}R^{8e}, o un heterociclo de cinco, seis o siete miembros que puede contener de 1 a 4 heteroátomos en el anillo que son N, O, S, SO, y/o SO_{2}, o R^{5} y R^{6} junto con los carbonos a los que están unidos forman un carbociclo de cinco, seis o siete miembros anelados o un heterociclo que puede contener de 1 a 4 heteroátomos en el anillo que son N, O, S, SO, y/o SO_{2};

A es O(CH_{2})_{m}, S, NH(CH_{2})_{m}, o (CH_{2})_{n} donde n es 0-3 y m es 0-2, y una sal farmaceuticámente aceptable del mismo, todos los esteroisómeros del mismo, y todos los ésteres profármaco del mismo,

con las condiciones siguientes de que donde A es CH_{2} e Y es 79

y

1): cuando R^{1} es OH y R^{3} es alquilo, al menos uno de R^{1}, R^{4}, R^{5} y R^{6} no es hidrógeno;

2): cuando R^{2} y R^{3} son OH, al menos uno de R^{1}, R^{4}, R^{5} y R^{6} no es hidrógeno;

3): cuando R^{2} es metilo, R^{5} es OH, y R^{6} es alquilo, al menos uno de R^{1}, R^{3} y R^{4} no es hidrógeno; y

4): cuando R^{2} es cloro, al menos uno de R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} no es hidrógeno;

5): cuando R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son H, y R^{6} no es 4-metoxi, 4-metil, 4-etil, 4-isobutil, 4-etoxi, 4-isopropoxi o 4-etiltio,

y con las condiciones adicionales de que el compuesto no sea:

a): o-difenil-\beta-d-glucósido; o

b): un compuesto de fórmula

80

2. Una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y un compuesto con la estructura

81

en la que

cuando Y es 82 o heteroarilo;

A es O(CH_{2})_{m}, S, NH(CH_{2})_{m}, o (CH_{2})_{n} donde n es 0-3 y m es 0-2, y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, todos los esteroisómeros del mismo, y todos los ésteres profármaco del mismo,

con las condiciones siguientes de que donde A es CH_{2} e Y es 79

y

y con la condición adicional de que el compuesto no sea un compuesto de fórmula:

84

3. Una combinación farmacéutica que comprende un agente antidiabético distinto de un inhibidor de SGLT2, un agente contra la obesidad, y/o un agente reductor de lípidos y un compuesto inhibidor de SGLT2 con la estructura

85

en la que

cuando Y es 86 o heteroarilo;

A es O(CH_{2})_{m}, S, NH(CH_{2})_{m}, o (CH_{2})_{n} donde n es 0-3 y m es 0-2, y una sal farmaceuticámente aceptable del mismo, todos los esteroisómeros del mismo, y todos los ésteres profármaco del mismo.

con las condiciones siguientes de que donde A es CH_{2} e Y es 79

y

1): cuando R^{1} es OH y R^{3} es alquilo, y al menos uno de R^{1}, R^{4}, R^{5} y R^{6} no es hidrógeno;

4): cuando R^{2} es cloro, al menos uno de R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} no es hidrógeno.

4. Uso de un compuesto con la estructura

88

en la que

cuando Y es 89 o heteroarilo;

con las condiciones siguientes de que donde A es CH_{2} e Y es 79

y

en la manufactura de un medicamento para inhibir SGLT2.

5. Uso de un compuesto con la estructura

91

en la que

cuando Y es 92 o heteroarilo;

R^{5} y R^{6} son el mismo o diferente y se seleccionan independientemente entre hidrógeno, OH, OR^{7a}, -OArilo, -OCH_{2}Arilo, alquilo inferior, cicloalquilo, Arilo, arilalquilo, CF_{3}, arilalquenilo, -OCHF_{2}, -OCF_{3}, halógeno, -CN, -CO_{2}R^{7b}, -CO_{2}H, -COR^{8f}, CHOHR^{8g}, CH(OR^{7h})R^{8h}, -CONR^{8}R^{8a}, -NHCOR^{7c}, -NHSO_{2}R^{7d}, -NHSO_{2}Arilo, -SR^{7e}, -SOR^{7f}, -SO_{2}R^{7g}, -SO_{2}Arilo, -OCH_{2}CO_{2}R^{7i}, -OCH_{2}CO_{2}H, -OCH_{2}CONR^{8b}R^{8c}, -OCH_{2}CH_{2}NR^{8d}R^{8e}, o un heterociclo de cinco, seis o siete miembros que puede contener de 1 a 4 heteroátomos en el anillo que son N, O, S, SO, y/o SO_{2}, o R^{5} y R^{6} junto con los carbonos a los que están unidos forman un carbociclo de cinco, seis o siete miembros anelados o un heterociclo que puede contener de 1 a 4 heteroátomos en el anillo que son N, O, S, SO, y/o SO_{2};

con las siguientes condiciones de que donde A es CH_{2} e Y es 79

y

en la manufactura de un medicamento para tratar diabetes, retinopatía diabética, neuropatía diabética, nefropatía diabética, cicatrización de heridas, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperinsulinemia, Síndrome X, complicaciones diabéticas o elevados niveles de ácidos grasos libres o glicerol en sangre, hiperlipidemia, obesidad, hipertrigliceridemia, arteriosclerosis, hipertensión, o para aumentar los niveles de lipoproteínas de alta densidad.

6. Uso de un compuesto con la estructura

94

en la que

cuando Y es 95 o heteroarilo;

con las disposiciones siguientes de que donde A es CH_{2} e Y es 79

y

solo o en combinación con uno, dos o más agentes antidiabéticos distintos, y/o uno, dos o más agentes hipolipidémicos en la manufactura del medicamento para el tratamiento de la diabetes tipo II.

7. El compuesto, composición farmacéutica, combinación farmacéutica o uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en el que Y es 97.

8. El compuesto, composición farmacéutica, combinación farmacéutica o uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en el que Y es heteroarilo.

9. El compuesto, composición farmacéutica, combinación farmacéutica o uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en el que A es O(CH_{2})_{m}.

10. El compuesto, composición farmacéutica, combinación farmacéutica o uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en el que A es S.

\newpage

11. El compuesto, composición farmacéutica, combinación farmacéutica o uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en el que A es NH(CH_{2})_{m}.

12. El compuesto, composición farmacéutica, combinación farmacéutica o uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en el que A es (CH_{2})_{n}.

13. El compuesto, composición farmacéutica, combinación farmacéutica o uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 que tiene la estructura

98

en la que A es CH_{2} u O o S.

14. El compuesto, composición farmacéutica, combinación farmacéutica o uso como se define en la Reivindicación 12 en el que A es CH_{2}; R^{1} es H, halógeno, o alquilo, y R^{2}, R^{3} y R^{5} son hidrógenos.

15. El compuesto, composición farmacéutica, combinación farmacéutica o uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 que tiene la estructura

99

en la que R^{1} es hidrógeno, halógeno, o alquilo o R^{1} y R^{4} son independientemente H o alquilo; y

R^{6} es hidrógeno, alquilo, R^{7a}O, CHF_{2}O, CF_{3}O o R^{7e}S.

16. El compuesto, composición farmacéutica, combinación farmacéutica o uso de acuerdo a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en las que el compuesto tiene la estructura

100

101

102

*R^{6} = H a menos que se indique de otra forma A R^{1} R^{2} R^{3} R^{4} R^{5} CH_{2} H H H H H CH_{2} H H H H 2-HO CH_{2} H H H H 4-MeS CH_{2} H H H H 4-Ph CH_{2} H H H H 4-BnO CH_{2} H H H H 4-iPr CH_{2} H H H H 4-Cl CH_{2} H H H H 4-MeSO_{4} CH_{2} H H H H 4-CF_{3} CH_{2} H H H H 4-CF_{3}O CH_{2} H H H H 4-OCH_{2}CO_{2}H CH_{2} H H H H 4-OCH_{2}CO_{2}Me CH_{2} H H H H 4-OCH_{2}CONEt_{2} CH_{2} H H H H 4-OCH_{2}CH_{2}NMe_{2} CH_{2} H H H H 4-estirenilo CH_{2} H H H H 3-Me

(Continuación)

*R^{6} = H a menos que se indique de otra forma A R^{1} R^{2} R^{3} R^{4} R^{5} CH_{2} H H H H 3-MeO CH_{2} H H H H 2-MeO CH_{2} H H H H 2-Et CH_{2} H H H H 2,4-Me_{2} CH_{2} H H H H 3-Cl, 4-Me CH_{2} H H H H 3,4-OCH_{2}O CH_{2} Cl H H H H CH_{2} Me H H H H CH_{2} H Me H H H CH_{2} H F H H H CH_{2} H Cl H H H CH_{2} H (p-MeBn) H H H CH_{2} H Cl H H 2-HO, 5-Cl CH_{2} H Cl H Br H CH_{2} H Br H Br H CH_{2} H (1,1,3,3-Me_{4}-Bu) H H 2,4-Cl_{2} CH_{2} H H MeO H H CH_{2} H H MeO H 4-Me CH_{2} H H PrO H H CH_{2} H H Me H H CH_{2} H H Cl H H CH_{2} H H H Cl H CH_{2} H H H Me 4-MeS CH_{2} H H H Me 4-HO CH_{2} H H H Me 4-Me CH_{2} H H H Me 4-MeSO_{4} Enlace H H H H H (CH_{2})_{2} H H H H H

*R^{6} = H a menos que se indique de otra forma A R^{1} R^{2} R^{3} R^{4} R^{5} (CH_{2})_{3} H H H H H OCH_{2} H H H H H OCH_{2}CH_{2} H H H H 4-MeO NH H H H H 4-Me NHCH_{2} H H H H H NHCH_{2} H H H H 4-Me NHCH_{2} H H H H 2,3-Benzo NHCH_{2} H H H H 4-MeO NHCH_{2} H H H H 4-CF_{3} NHCH_{2} H H H H 3-Me NHCH_{2} H H H H 4-Me_{2}N NHCH_{2} H H H H 4-MeS NHCH_{2} H H H H 2-Me NHCH_{2} H H H H 2,3-OCH_{2}O NHCH_{2}CH_{2} H H H H H

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103

104

\newpage

*R^{6} = H a menos que se indique de otra forma A R^{1} R^{2} R^{3} R^{4} R^{5} CH_{2} Me H H H 4-Me CH_{2} Me H H H 4-Et CH_{2} Me H H H 4-Cl CH_{2} Me H H H 4-MeS CH_{2} Me H H H 4-MeO CH_{2} Me H H H 4-HO CH_{2} Me H H H 4-MeSO_{4} CH_{2} Me H H H 4-CF_{3}O CH_{2} Me H H H 4-CF_{3} CH_{2} Me H H H 4-Ac CH_{2} Me H H H 4-HOCH_{2} CH_{2} Me H H H 4-CHF_{2}O CH_{2} H H H Me 4-Et CH_{2} H H H Me 4-CHF_{2}O CH_{2} H H H Me H CH_{2} H H H Me 4-Cl CH_{2} H H H Me 4-Ac CH_{2} H H H Me 4-HOCH_{2} CH_{2} H H H Me 4-CF_{3}O CH_{2} H H H H 4-Ac CH_{2} H H H H 4-HOCH_{2} CH_{2} H H H H 4-CHF_{2}O

105

A R^{1} R^{2} R^{3} R^{4} CH_{2} H H H H 2-Piridina CH_{2} H H H H 3-Piridina CH_{2} H H H H 2-Oxazol CH_{2} H H H H 2-Tiazol CH_{2} H H H H 2-Benzotiazol CH_{2} H H H H 2-Quinolina CH_{2} H Me H H 2-Oxazol CH_{2} H H H Me 2-Tiazol CH_{2} H H H Me 2-Oxazol

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17. El compuesto, composición farmacéutica, combinación farmacéutica o uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en el que el compuesto tiene la estructura

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106

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*R^{6} = H a menos que se indique de otra forma A R^{1} R^{2} R^{3} R^{4} R^{5} CH_{2} H H H H 4-MeS CH_{2} H H H H 4-iPr

(Continuación)

*R^{6} = H a menos que se indique de otra forma A R^{1} R^{2} R^{3} R^{4} R^{5} CH_{2} H H H H 4-Cl CH_{2} H H H H 4-CF_{3} CH_{2} H H H H 4-CF_{3}O CH_{2} Me H H H H CH_{2} H H H Me 4-MeS CH_{2} H H H Me 4-Me CH_{2} Cl H H H H

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18. La combinación farmacéutica como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 3 y 7 a 17 que comprenden el mencionado compuesto inhibidor de SGLT2 y un agente antidiabético.

19. La combinación como se define en la Reivindicación 18 en la que el agente antidiabético es 1, 2, 3 ó más entre una biguanida, una sulfonilurea, un inhibidor de la glucosidasa, un agonista de PPAR \gamma, un agonista doble de PPAR \alpha/\gamma, un inhibidor de aP2, un inhibidor de DP4, un sensibilizador a la insulina, un péptido-1 similar al glucagón (GLP-1), insulina y/o una meglitinida.

20. La combinación como se define en la Reivindicación 19 en la que el agente antidiabético es 1, 2, 3 ó más entre metformina, gliburida, glimepirida, glipirida, glipicida, clorpropamida, gliclacida, acarbosa, miglitol, pioglitazona, troglitazona, rosiglitazona, insulina, GL-262570, isaglitazona, JTT-501, NN-2344, L895645, YM-440, R-119702, AJ9677, repaglinida, nateglinida, KAD1129, AR-HO39242, GW-409544, KRP297, AC2993, LY315902, y/o NVP-DPP-728A.

21. La combinación como se define en la Reivindicación 18 en la que el compuesto está presente en una relación de peso respecto del agente antidiabético en el intervalo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 300:1.

22. La combinación como se define en la Reivindicación 17 en la que el agente contra la obesidad es un agonista beta 3 adrenérgico, un inhibidor de la lipasa, un inhibidor de la recaptación de serotonina (y dopamina), un compuesto para el receptor beta tiroideo, y/o un agente anoréxico.

23. La combinación como se define en la Reivindicación 22 en la que el agente contra la obesidad es orlistat, ATL-962, AJ9677, L750355, CP331648, sibutramina, topiramato, axoquina, dexamfetamina, fentermina, fenilpropanolamina, y/o macindol.

24. La combinación como se define en una cualquiera de las reivindicación 3 y 7 a 17 en las que el agente reductor de lípidos es un inhibidor de MTP, un inhibidor de la HMG CoA reductasa, un inhibidor de la escualeno sintetasa, un derivado del ácido fíbrico, un regulador positivo de la actividad del receptor de LDL, un inhibidor de la lipoxigensa, o un inhibidor de ACAT.

25. La combinación como se define en la Reivindicación 24 en la que el agente reductor de lípidos es pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, nisvastatina, visastatina, fenofibrato, gemfibrocilo, clofibrato, avasimiba, TS-962, MD-700, y/o LY295427.

26. La combinación como se define en la Reivindicación 24 en la que el inhibidor de aP2 está presente en una relación de peso respecto del agente reductor de lípidos en el intervalo de 0,01 a 100:1.

\newpage

27. La utilización como se define en la Reivindicación 5 en la que el compuesto tiene la estructura

107

*R^{6} = H a menos que se indique de otra forma A R^{1} R^{2} R^{3} R^{4} R^{5} CH_{2} H H H H 4-MeS CH_{2} H H H H 4-iPr CH_{2} H H H H 4-Cl CH_{2} H H H H 4-CF_{3} CH_{2} H H H H 4-CF_{3}O CH_{2} Me H H H H CH_{2} H H H Me 4-MeS CH_{2} H H H Me 4-Me