DE60117012T2

DE60117012T2 - O-aryl glucosid sglt2 inhibitoren und verfahren

Info

Publication number: DE60117012T2
Application number: DE60117012T
Authority: DE
Inventors: N. William Titusville WASHBURN; M. Philip Plainsboro SHER; Gang Princeton WU
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2000-03-30
Filing date: 2001-03-29
Publication date: 2006-08-31
Anticipated expiration: 2021-03-30
Also published as: IL151473A0; EP1268502B1; ATE316976T1; AU2001249598B2; KR100798203B1; NO20024642L; AU4959801A; HUP0301513A3; RU2269540C2; MXPA02009522A; US20020111315A1; US6683056B2; BR0109326A; CA2404373A1; PL365176A1; EP1268502A1; DE60117012D1; ZA200207030B; CN1437608A; HK1049168A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft O-Arylglucoside, die Inhibitoren von Natrium abhängigen Glucose-Transportern sind, die im Darm und den Nieren gefunden wurden (SGLT2), und ein Verfahren zur Behandlung von Diabetes, insbesondere von Typ II-Diabetes, sowie von Hyperglykämie, Hyperinsulinämie, Fettleibigkeit, Hypertriglyceridämie, Syndrom X, diabetischen Komplikationen, Atherosklerose und verwandten Erkrankungen, wobei solche O-Arylglucoside alleine oder in Kombination mit einem, zwei oder mehreren antidiabetischer Mittel anderen Typs und/oder anderen Arzneimitteln, wie hypolipidämischen Mitteln angewendet werden.
Annähernd 100 Millionen Menschen weltweit leiden an Typ II-Diabetes (NIDDM), der durch Hyperglykämie aufgrund von übermäßiger hepatischer Glucoseproduktion und peripherer Insulinresistenz charakterisiert ist, von denen die Ursprungsgründe bisher nicht bekannt sind. Hyperglykämie wird als Hauptrisikofaktor für die Entwicklung von diabetischen Komplikationen erachtet und trägt wahrscheinlich direkt zur Verminderung der Insulinausschüttung bei, die bei fortgeschrittenem NIDDM beobachtet wird. Bei einer Normalisierung der Plasmaglucose bei NIDDM-Patienten könnte vorhergesagt werden, dass die Insulinwirkung verbessert und die Entwicklung von diabetischen Komplikationen ausgeglichen wird. Von einem Inhibitor des Natrium abhängigen Glucose-Transporters SGLT2 in den Nieren würde erwartet, dass er die Normalisierung der Plasmaglucosespiegel und vielleicht des Körpergewichts durch die Steigerung der Glucoseausscheidung unterstützt.
Die Entwicklung von neuen, sicheren und oral wirksamen antidiabetischen Mitteln ist auch erwünscht, um die bestehenden Therapien, die die Sulfonylharnstoffe, Thiazolidindione, Metformin und Insulin einschließen, zu vervollständigen und die potenziellen Nebenwirkungen, die mit der Verwendung dieser anderen Mittel verbunden sind, zu vermeiden.
Hyperglykämie ist ein Kennzeichen des Typ II-Diabetes (NIDDM); eine konsequente Kontrolle der Plasmaglucosespiegel kann die Entwicklung von diabetischen Komplikationen und den Ausfall von Betazellen, der bei fortgeschrittener Erkrankung beobachtet wird, kompensieren. Die Plasmaglucose wird normalerweise in den Glomeruli der Nieren gefiltert und aktiv in den proximalen Tubulus reabsorbiert. Es scheint, dass SGLT2 der für die Wiederaufnahme von Glucose an dieser Stelle verantwortliche Haupttransporter ist. Der spezifische SGLT-Inhibitor Phlorizin oder eng verwandte Analoga hemmen diesen Wiederaufnahmeprozess in diabetischen Nagern und Hunden, was eine Normalisierung der Plasmaglucosespiegel zur Folge hat, indem die Glucoseausscheidung ohne hypoglykämische Nebenwirkungen unterstützt wird. Es wurde berichtet, dass die Langzeitbehandlung (6 Monate) von diabetischen Zucker-Ratten mit einem SGLT2-Inhibitor die Insulinantwort auf Glykämie verbessert, die Empfindlichkeit auf Insulin verbessert und der Ausbruch von Nephropathie und Neuropathie in diesen Tieren verzögert, ohne nachweisbare Pathologie in der Niere und ohne gestörtes Elektrolytgleichgewicht im Plasma. Von der selektiven Hemmung von SGLT2 in diabetischen Patienten würde erwartet werden, dass die Plasmaglucose normalisiert wird, indem die Glucoseausscheidung in den Urin gesteigert wird, wobei die Empfindlichkeit auf Insulin verbessert und die Entwicklung von diabetischen Komplikationen verzögert wird.
Neunzig Prozent der Glucosewiederaufnahme in der Niere erfolgt in den Epithelialzellen des frühen S1-Segments des proximalen Corticaltubulus der Niere und SGLT2 ist wahrscheinlich der für diese Wiederaufnahme verantwortliche Haupttransporter. SGLT2 ist ein Protein mit 672 Aminosäuren, das 14 Membran überbrückende Segmente enthält und das vorwiegend in dem frühen S1-Segment des proximalen Nierentubulus exprimiert wird. Die Substratspezifizität, die Natriumabhängigkeit und die Lokalisierung von SGLT2 stimmen mit den Eigenschaften des Natrium abhängigen Glucosetransporters mit hoher Kapazität und niedriger Affinität, der kürzlich in menschlichen proximalen Corticaltubuli der Niere charakterisiert wurde, überein. Zusätzlich bringen Hybriddepletionsuntersuchungen SGLT2 als den vorherrschenden Na⁺/Glucose-Cotransporter in dem S1-Segment des proximalen Tubulus in Zusammenhang, da so gut wie die gesamte Na-abhängige Glucosetransportwirksamkeit, die durch mRNS aus dem Nierencortex von Ratten kodiert ist, durch ein für Ratten-SGLT2 spezifisches Antisense-Oligonucleotid gehemmt wird. SGLT2 ist ein Kandidatengen für einige Formen von familiärer Glucosurie, einer genetischen Anomalie, bei der die Glucosereabsorption in der Niere in unterschiedlichem Ausmaß vermindert ist. Keines der bislang untersuchten Syndrome bildet den SGLT2-Ort auf dem Chromosom 16 ab. Jedoch bringen Untersuchungen von hoch homologen Nager-SGTLs SGLT2 als den hauptsächlichen Natrium abhängigen Transporter in der Niere in Zusammenhang und legen nahe, dass der Glucosurie-Ort, der abgebildet ist, einen SGLT2-Regulator kodiert. Es würde sich vorhersagen lassen, dass die Hemmung von SGLT2 die Plasmaglucosespiegel über vermehrte Glucoseausscheidung bei diabetischen Patienten verringert.
SGLT1, ein anderer Natrium abhängiger Glucosecotransporter, der auf der Aminosäurestufe zu 60% mit SGLT2 identisch ist, wird im Dünndarm und in dem distaleren S3-Segment des proximalen Nierentubulus exprimiert. Trotz ihrer Sequenzähnlichkeiten sind menschliches SGLT1 und SGLT2 biochemisch unterscheidbar. Für SGLT1 beträgt das molare Verhältnis von Na⁺ zu der transportierten Glucose 2:1, wohingegen für SGLT2 das Verhältnis 1:1 beträgt. Der K_m für Na⁺ ist 32 für SGLT1 beziehungsweise 250–300 mM für SGLT2. Die K_m-Werte für die Aufnahme von Glucose und das nicht-metabolisierbare Glucoseanalogon α-Methyl-D-glucopyranosid (AMG) sind für SGLT1 und SGLT2 ähnlich, d.h. 0,8 und 1,6 mM (Glucose) und 0,4 und 1,6 mM (AMG) für SGLT1- beziehungsweise SGLT2-Transporter. Jedoch variieren die beiden Transporter bezüglich ihrer Substratspezifitäten für Zucker, wie Galaktose, die nur für SGLT1 ein Substrat ist.
Die Verabreichung von Phlorizin, einem spezifischen Inhibitor der SGLT-Wirkung, stellte den Beweise des Konzepts in vivo bereit, indem die Glucoseausscheidung unterstützt wurde, die Plasmaglucose, sowohl in nüchternem Zustand als auch nach Nahrungsaufnahme, vermindert wurde und der Verbrauch der Glucose unterstützt wurde, ohne hypoglykämische Nebenwirkungen in mehreren Diabetesmodellen bei Nagern und einem Diabetesmodell bei Hunden. Es wurden keine nachteiligen Wirkungen auf das Ionengleichwicht im Plasma, auf die Nierenfunktion oder die Nierenmorphologie als eine Folge der Phlorizinbehandlung für einen Zeitraum von zwei Wochen beobachtet. Zusätzlich wurden keine hypoglykämischen oder andere nachteilige Wirkungen beobachtet, wenn Phlorizin normalen Lebewesen verabreicht wurde, trotz des Vorhandenseins von Glucosurie. Es wurde berichtet, dass die Verabreichung eines Inhibitors von SGTLs der Nieren für eine Zeitraum von 6 Monaten (Tanabe Seiyaku) die Plasmaglucose, sowohl in nüchternem Zustand als auch nach Nahrungsaufnahme, verbessert, die Insulinausschüttung und den -verbrauch in NIDDM-Modellen bei fettleibigen Ratten verbessert und die Entwicklung von Nephropathie und Neuropathie in Abwesenheit von hypoglykämischen oder die Nieren betreffenden Nebenwirkungen kompensiert.
Phlorizin selbst ist als ein orales Arzneimittel unattraktiv, da es ein nicht-spezifischer SGLT1/SGLT2-Inhibitor ist, der im Darm zu seinem Aglycon Phloretin hydrolysiert wird, das ein hochwirksamer Inhibitor für einen erleichterten Glucosetransport ist. Eine parallele Hemmung von erleichternden Glucosetransportern (GLUTs) ist unerwünscht, da von solchen Inhibitoren vorherzusehen ist, dass sie sowohl die periphäre Insulinresistenz verschlimmern als auch die Hypoglykämie im ZNS unterstützen. Die Hemmung von SGLT1 kann ebenfalls schwere Nebenwirkungen haben, wie durch das vererbte Glucose/Galactose-Malabsorptionssyndrom (GGM) veranschaulicht, bei dem Mutationen des SGLT1-Cotransporters beeinträchtigte Glucoseaufnahme im Dünndarm und lebensbedrohliche Diarrhoe und Dehydratisierung zur Folge haben. Sowohl die biochemischen Unterschiede zwischen SGLT2 und SGLT1 als auch das Ausmaß der Sequenzunterschiede zwischen ihnen, lassen die Identifizierung von selektiven SGLT2-Inhibitoren zu.
Die familiären Glycosurie-Syndrome sind Zustände, in denen der Glucosetransport im Dünndarm und der die Niere betreffende Transport anderer Ionen und Aminosäuren normal sind. Patienten mit familiärer Glycosurie scheinen sich normal zu entwickeln, haben normale Plasmaglucosespiegel und scheinen nicht an größeren gesundheitlichen Beeinträchtigungen zu leiden, trotz des manchmal ziemlich hohen (110–114 g/Tag) Spiegel ausgeschiedener Glucose. Die bei diesen Patienten offenkundigen Hauptsymptome schließen Polyphagie, Polyurie und Polydipsie ein, und die Nieren scheinen bezüglich der Struktur und der Funktion normal zu sein. Somit scheinen die Defekte bei der die Nieren betreffenden Wiederaufnahme von Glucose, aus Sicht der bisher zugänglichen Belege, minimale negative Langzeitfolgen bei anderweitig normalen Personen zu haben.
Die folgenden Dokumente offenbaren O-Arylglucosid-SGLT2-Inhibitoren für die Behandlung von Diabetes.
EP 598359A1 (ebenso wie JP 035988 ) (Tanabe Seiyaku) offenbart Verbindungen der folgenden Struktur A
EP 0850948A1 offenbart Strukturen den folgenden Gattung B
JP 09188625A dehnt auf der Grundlage der Struktur B aus, wobei Beispiele für B eingeschlossen sind, in denen R³ H ist und in denen der 5-gliedrige Ring gesättigt ist, ebenso wie die dementsprechenden Benzothiophene (O = S) und Indene (O = CH₂).
JP 09124685A dehnt auf der Grundlage der Struktur B für R³=H aus, wobei Derivate des einfach acylierten CG-Hydroxylrestes eingeschlossen sind, in denen die Acylgruppe ein substitutierter Benzoe- oder Pyridylcarbonsäurerest oder ein Urethan ist, dass aus dem entsprechenden Phenol gebildet wird.
JP 09124684 offenbart Derivate der Struktur B
JP 773226-A1 offenbart Derivate der Struktur B
JP 08027006-A offenbart Derivate der Struktur A, in denen verschiedene Kombinationen der Glucosehydroxylgruppe acyliert sind und scheint ähnlich zu sein wie EP 598359A1 .
EP 684254-A1 scheint Derivate der Struktur B zu umfassen, die in JP 09188625A offenbart sind.
Andere Offenbarungen und Veröffentlichungen, die SGLT2-Inhibitoren offenbaren, sind wie folgt:

K. Tsujihara, et. al., Chem. Pharm. Bull. 44, 1174–1180 (1996)
M. Hongu et. al., Chem. Pharm. Bull. 46, 22–33 (1998)
M. Hongu et. al., Chem. Pharm. Bull. 46, 1545–1555 (1998)
A. Oku et. al., Diabetes, 48, 1794–1800 (1999).

JP 10245391 (Dainippon) offenbart 500 Strukturen als hypoglykämische Mittel für die Behandlung von Diabetes. Bei diesen handelt es sich um O-Glucoside von hydroxylierten Coumarinen.
Andere, nachstehend aufgeführte Dokumente, die Strukturen von O-Arylglucosiden offenbaren, die eng mit der Gattung der hier offenbarten verwandt sind, sind:

1) G. K. Jain et al., Indian J. Chem, 26B, 163–166 (1989)
2) A. Levai et al., Acta Chim. Acad. Sci. Hung., 84, 99–107 (1975)
3) H. Kaemmerer et al., Makromol. Chem., 182, 1351–1361 (1981)

Beschreibung der Erfindung
Gemäß der vorliegenden Erfindung werden O-Arylglucosidverbindungen bereitgestellt, die die Struktur I haben.
wobei
wenn Y
oder Heteroaryl ist;
R¹, R², R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, OH, OR⁷, Niederalkyl oder Halogen oder zwei von R¹, R², R³ und R⁴ zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen anellierten fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus, der 1 bis 4 Heteroatome, die N, O, S, SO und/oder SO₂ sind, in dem Ring enthalten kann, bilden können;
R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, OH, OR^7a, -OAryl, -OCH₂Aryl, Niederalkyl, Cycloalkyl, Aryl, Arylalkyl, CF₃, Arylalkenyl, -OCHF₂, -OCF₃, Halogen, -CN, -CO₂R^7b, -CO₂H, COR^8f, CHOHR^8g, CH(OR^7h)R^8h, -CONR⁸R^8a, -NHCOR^7c, -NHSO₂R^7d, -NHSO₂Aryl, -SR^7e, -SOR^7f, -SO₂R^7g, -SO₂Aryl, -OCH₂CO₂R⁷ⁱ, -OCH₂CO₂H, -OCH₂CONR^8bR^8c, -OCH₂CH₂NR^8dR^8e oder einem fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Heterocyclus, der 1 bis 4 Heteroatome, die N, O, S, SO und/oder SO₂ sind, in dem Ring enthalten kann, oder R⁵ und R⁶ zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen anellierten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus, der 1 bis 4 Heteroatome, die N, O, S, SO und/oder SO₂ sind, in dem Ring enthalten kann, bilden;
R⁷, R^7a, R^7b, R^7c, R^7d, R^7e, R^7f, R^7g, R^7h und R⁷ⁱ unabhängig Niederalkyl sind;
R⁸, R^8a, R^8b, R^8c, R^8d, R^8e, R^8f, R^8g und R^8h gleich oder verschieden sind und unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl oder zusammen mit dem Stickstoff, an welchen sie gebunden sind, einen anellierten fünf-, sechs- oder siebengliedrigen Heterocyclus, der 1 bis 4 Heteroatome, die N, O, S, SO und/oder SO₂ sind, in dem Ring enthalten kann, bilden;
A O(CH₂)_m, S, NH(CH₂)_m oder (CH₂)_n ist, wobei n 0 bis 3 ist und m 0 bis 2 ist, und ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, alle Stereoisomere davon und alle Prodrugester davon.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, wie sie vorstehend definiert sind, schließen auch die folgenden Maßgaben ein, dass wenn A CH₂ ist und Y
ist
und

1) wenn R¹ OH ist und R³ Alkyl ist, mindestens ein Rest aus R¹, R⁴, R⁵ und R⁶ nicht Wasserstoff ist und vorzugsweise 4-R⁶ ein anderer Rest als Wasserstoff ist;
2) wenn R² und R³ OH sind, mindestens ein Rest aus R¹, R⁴, R⁵ und R⁶ nicht Wasserstoff ist und vorzugsweise 4-R⁶ ein anderer Rest als Wasserstoff ist;
3) wenn R² Methyl ist, R⁵ OH ist und R⁶ Alkyl ist, mindestens ein Rest aus R¹, R³ und R⁴ nicht Wasserstoff ist; und
4) wenn R² Chlor ist, mindestens ein Rest aus R¹, R³, R⁴, R⁵ und R⁶ nicht Wasserstoff ist und vorzugsweise 4-R⁶ ein anderer Rest als Wasserstoff ist.

Die Ansprüche, die auf Verbindungen der Formel I gerichtet sind, sind Gegenstand eines Disclaimers, wenn es sich um Verbindungen handelt, in denen R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ H sind, R⁶ 4-Methoxy, 4-Methyl, 4-Ethyl, 4-Isobutyl, 4-Ethoxy, 4-Isopropoxy oder 4-Ethylthio ist. Dieses sind alles Verbindungen, die in EP-A-1 207 584 offenbart wurden.
Die Ansprüche, die auf Verbindungen der Formel I gerichtet sind, sind Gegenstand eines Disclaimers, wenn es sich um die Verbindung o-Diphenyl-β-d-glucosid handelt, die in Bembry and Powell (J. Am. Chem. Soc. 64, (1942) 2419–2420) offenbart ist.
Die Ansprüche, die auf Verbindungen der Formel I und Arzneimittel, die eine Verbindung der Formel I umfassen, gerichtet sind, sind Gegenstand eines Disclaimers, wenn es sich um eine Verbindung der Formel
handelt, die in WO99/31036 offenbart ist (Beispiel 1).
In den Verbindungen der Formel I, in denen A O(CH₂)_m oder NH(CH₂)_m ist, wird das Heteroatom O oder N mit dem Arylring verbunden sein, der direkt an die Glucosideinheit gebunden ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I weisen eine Wirksamkeit als Inhibitor des Natrium abhängigen Glucosetransporters auf, der im Darm und der Niere von Säugern gefunden wird, und sind für die Behandlung von Diabetes und den mikro- und makrovaskulären Komplikationen des Diabetes, wie Retinopathie, Neuropathie, Nephropathie und Wundheilung, geeignet.
Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen der Formel I, Arzneimittel, die solche Verbindungen anwenden und Verfahren zur Verwendung solcher Verbindungen bereit.
Zusätzlich wird gemäß der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Diabetes, insbesondere Typ II-Diabetes und verwandten Erkrankungen bereitgestellt, einschließlich Komplikationen von Diabetes, die Retinopathie, Neuropathie, Nephropathie und Wundheilung einschließen, und verwandten Erkrankungen, wie Insulinresistenz, Hyper glykämie, Hyperinsulinämie, Syndrom X, erhöhte Blutspiegel von Fettsäuren oder Glycerin, Fettleibigkeit, Hypertriglyceridämie, Atherosklerose und Bluthochdruck, sowie zur Erhöhung von High-Density-Lipoproteinspiegeln, wobei eine therapeutisch wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung der Struktur I an einen menschlichen Patienten verabreicht wird, der eine Behandlung benötigt.
Zusätzlich werden gemäß der vorliegenden Erfindung die Verwendungen der Verbindungen bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Diabetes und verwandten Erkrankungen, sie sie vorstehend und nachstehend definiert sind, bereitgestellt, wobei eine therapeutisch wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung der Struktur I und/oder ein, zwei oder mehrere antidiabetische Mittel eines anderen Typs und/oder ein, zwei oder mehrere therapeutische Mittel eines anderen Typs an einen menschlichen Patienten verabreicht werden, der eine Behandlung benötigt.
Die Bedingungen, Erkrankungen und Krankheiten, die zusammengefasst als "Syndrom X" bezeichnet werden (auch als Metabolisches Syndrom bekannt) sind ausführlich in Johannsson J., Clin. Endocrinol. Metab., 82, 727–34 (1997) beschrieben.
Die Bezeichnung "therapeutische Mittel anderen Typs", wie er hier verwendet wird, bezeichnet ein oder mehrere antidiabetische Mittel (andere als SGLT2-Inhibitoren der Formel I), ein oder mehrere Mittel gegen Fettsucht und/oder ein oder mehrere Lipid senkende Mittel (einschließlich anti-atherosklerotischer Mittel).
In dem vorstehenden erfindungsgemäßen Verfahren wird die Verbindung der Formel I in einem Gewichtsverhältnis zu dem/den antidiabetischen Mittel(n) und/oder hypolipidämischen Mittel(n) (in Abhängigkeit von dessen Wirkungsweise) innerhalb eines Bereichs von etwa 0,01:1 bis etwa 300:1, vorzugsweise von etwa 0,1:1 bis etwa 100:1, und stärker bevorzugt von etwa 0,1:1 bis etwas 10:1 liegen.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel IA
in denen A CH₂ oder O oder S ist.
Stärker bevorzugt sind Verbindungen der Formel IA, in denen A CH₂ ist;
R¹ H, Halogen oder Alkyl ist;
R² und R³ jeweils H;
R⁵ H ist.
Am meisten bevorzugt sind Verbindungen der Formel I mit der Struktur IB
wobei R¹ Wasserstoff, Halogen oder Alkyl ist, oder R¹ und R⁴ unabhängig H oder Alkyl sind;
R⁶ Wasserstoff, Alkyl, R^7aO, CHF₂O, CF₃O oder R^7eS ist.
Beispiele für bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I schließen Verbindungen mit der Struktur
ein.

*R⁶ = H, sofern nicht anders angegeben

Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen der Formel I, Arzneimittel, die solche Verbindungen anwenden und Verfahren zur Verwendung solcher Verbindungen bereit.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können, wie in den nachfolgenden Reaktionsschemata und deren Beschreibungen gezeigt, hergestellt werden, wobei die Temperaturen in Grad Celsius ausgedrückt sind.
Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I können aus Verbindungen der Formel II
durch Behandlung von II mit einer Base, wie LiOH oder NaOH, in einem Lösungsmittel, wie 3:1 MeOH/H₂O oder 3:2:1 MeOH/THF/H₂O hergestellt werden.
Verbindungen der Formel II können hergestellt werden, indem im Handel erhältliches 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-α-D-glucopyranosylbromid III
mit Verbindungen der Formel IV
in Gegenwart von Ag₂O in einem Lösungsmittel, wie Lutidin oder Chinolin, oder in Gegenwart von Silbertriflat in einem Lösungsmittel, wie CH₂Cl₂, das eine Base, wie 2,6-Di-t-butyl-4-methylpyridin, enthält, umgesetzt wird.
Schema 1
Verbindungen der Formel IV, in denen A (CH₂)_n mit n = 1 – 3 ist, können aus Verbindungen der Formel V
durch Behandlung mit H₂ in einem Lösungsmittel, wie MeOH oder EtOH, in Gegenwart eines Katalysators, wie Pd/C, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel V sind entweder im Handel erhältlich oder werden ohne weiteres durch Acylierung von Verbindungen der Formel VI
mit Verbindungen der Formel VII
nach einer Vielfalt von Verfahren, die Fachleuten geläufig sind, hergestellt.
Verbindungen der Formel IV, in denen A (CH₂)₂ ist, können aus im Handel erhältlichen Verbindungen der Formel VIII
durch Behandlung von VIII mit H₂ in einem Lösungsmittel, wie MeOH oder EtOH, in Gegenwart eines Katalysators, wie Pd/C, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel IV, in denen A CH₂ ist, können durch Alkylierung von Verbindungen der Formel VI mit im Handel erhältlichen Verbindungen der Formel IX
unter Verwendung eines Lösungsmittels, wie Toluol, und einer Base, wie NaH, hergestellt werden, mit der Maßgabe, dass der Aryl- oder Heteroarylring von IX, keinen Elektronenmangel aufweist, d.H. der Gesamt-Hammet-Wert σ für die Substituenten R⁵ und R⁶ ist niedriger als ~+0,3 ist.
Verbindungen der Formel IV, where A CH₂ ist, können auch aus Verbindungen der Formel X
durch Reduktion von X mit H₂ in einem Lösungsmittel, wie MeOH oder EtOH, in Gegenwart eines Katalysators, wie Pd/C, oder mit einem Silan, wie Et₃SiH in einem Lösungsmittel, wie MeCN, das eine Lewissäure, wie TFA oder BF₃·Et₂O enthält, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel X werden ohne weiteres durch die Umsetzung von im Handel erhältlichen Verbindungen der Formel XI
mit den Mg⁺²- oder Li⁺-Organometallverbindungen, die aus Aryl- oder Heteroarylbromiden oder -chloriden der Formel XII hergestellt werden, Br-Y XIIunter Verwendung von Verfahren erhalten, die einem Fachmann zugänglich sind.
Wie in Schema 2 zu sehen ist, können Verbindungen der Formel IV, in denen A O ist, auch hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel XIII
mit H₂ in einem Lösungsmittel, wie MeOH oder EtOH, unter Verwendung eines Katalysators, wie Pd/C, behandelt werden. Verbindungen der Formel XIII können durch Umsetzung von Verbindungen der Formel XIV
in einem Lösungsmittel wie Pyridin, das Et₃N, Molekularsiebe, und Cu(OAc)₂ enthält, mit Verbindungen der Formel XV hergestellt werden.
Verbindungen der Formel XIV sind entweder im Handel erhältlich oder können aus dem entsprechenden Catechol XVI
durch Alkylierung von XVI mit einem Äquivalent Benzylbromid oder -chlorid unter Verwendung von Verfahren, die Fachleuten weithin bekannt sind, hergestellt werden. Verbindungen der Formel XV sind im Handel erhältlich oder können durch der Behandlung von XVII mit BCl₃ bei –75°C in einem Lösungsmittel, wie CH₂Cl₂ erhalten werden.
Verbindungen der Formel XVII können durch Erhitzen von Verbindungen der Formel XII
in einem Lösungsmittel, wie DMSO, das einen Katalysator, wie PdCl₂·dppf, und eine Base, wie KOAc, enthält, mit der Verbindung XVIII erhalten werden.
Schema 2
Verbindungen der Formel IV, in denen A OCH₂ ist, das heißt
können hergestellt werden, indem Verbindung von XVI mit Benzylhalogeniden der Formel IXa in einem polaren Lösungsmittel, wie DMF oder Aceton, das eine Base, wie Na₂CO₃, und einen Katalysator, wie NaI, enthält, umgesetzt werden.
Verbindungen der Formel IV, in denen A O(CH₂)₂ ist, können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel XIX
mit H₂ in einem Lösungsmittel, wie MeOH oder EtOH, unter Verwendung eines Katalysators, wie Pd/C, umgesetzt werden. Verbindungen der Formel XIX sind im Handel erhältlich oder können durch Alkylierung der Verbindungen der Formel XVI in einem Lösungsmittel, wie Aceton, das eine Base, wie K₂CO₃, enthält, mit einem im Handel erhältlichen Phenacylchlorid oder -bromide der Formel XX hergestellt werden.
Verbindungen der Formel IV, in denen A S ist, können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel XXI
mit 2 Äquivalenten t-BuLi bei –78°C in einem Lösungsmittel, wie THF, behandelt werden, bevor Verbindungen der Formel XXII zugegeben werden.
Wie in Schema 3 zusehen ist, können Verbindungen der Formel II, in denen A NH ist, hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel XXIII
mit Verbindungen der Formel XV in einem Lösungsmittel, wie Et₃N, das Cu(OAc)₂ und Molekularsiebe enthält, behandelt werden.
Verbindungen der Formel XXIII können durch Behandlung von Verbindungen der Formel XXIV
mit H₂ unter Verwendung eines Katalysators, wie Pd/C, in einem Lösungsmittel, wie MeOH oder EtOH, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel XXIV können durch Kupplung der Verbindungen der Formel III mit
in einem Lösungsmittel, wie Lutidin oder Chinolin, das Ag₂O enthält, hergestellt werden.
Schema 3
Verbindungen der Formel II, in denen A NHCH₂ ist, können durch Kupplung der Verbindungen der Formel XXIII mit Verbindungen der Formel XXVI
erhalten werden, indem in einem Lösungsmittel, wie HOAc, mit einem Reduktionsmittel, wie NaCNBH₃ gerührt wird.
Verbindungen der Formel II, in denen A NHCH₂CH₂ ist, können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel XXIII mit Verbindungen der Formel XXVII
unter Rühren in einem Lösungsmittel, wie HOAc, mit einem Reduktionsmittel, wie NaCNBH₃ gekuppelt werden.
Nachstehend sind Definitionen von verschiedenen Bezeichnungen aufgeführt, die verwendet werden, um die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zu beschreiben. Diese Definitionen werden auf die Bezeichnungen angewendet, wie sie durchweg in der Patentbeschreibung verwendet werden (sofern sie nicht unter spezifischen Umständen anderweitig eingeschränkt sind), entweder einzeln oder als ein Teil einer größeren Gruppe.
Es werden hier folgende Abkürzungen verwendet:

Ph

= Phenyl

Bn

= Benzyl

t-Bu

= tertiär-Butyl

Me

= Methyl

Et

= Ethyl

TMS

= Trimethylsilyl

TMSN₃

= Trimethylsilylazid

TBS

= tert-Butyldimethylsilyl

THF

= Tetrahydrofuran

Et₂O

= Diethylether

EtOAc

= Ethylacetat

DMF

= Dimethylformamid

MeOH

= Methanol

EtOH

= Ethanol

i-PrOH

= Isopropanol

HOAc oder AcOH

= Essigsäure

TFA

= Trifluoressigsäure

i-Pr₂NEt

= Diisopropylethylamin

Et₃N

= Triethylamin

DMAP

= 4-Dimethylaminopyridin

NaBH₄

= Natriumborhydrid

LiAlH₄

= Lithiumaluminumhydrid

n-BuLi

= n-Butyllithium

Pd/C

= Palladium auf Aktivkohle

KOH

= Kaliumhydroxid

NaOH

= Natriumhydroxid

LiOH

= Lithiumhydroxid

K₂CO₃

= Kaliumcarbonat

NaHCO₃

= Natriumhydrogencarbonat

EDC(oder EDC·HCl) oder EDCI (oder EDCI·HCl) oder EDAC

= 3-Ethyl-3'-(dimethylamino)propylcarbodiimid-Hydrochlorid (oder 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid)

HOBT oder HOBT·H₂O

= 1-Hydroxybenzotriazol-Hydrat

HOAT

= 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol

Ph₃P

= Triphenylphosphin

Pd(OAc)₂

= Palladiumacetat

(Ph₃P)₄Pd°

= Tetrakistriphenylphosphin-Palladium

Ar

= Argon

N₂

= Stickstoff

min

= Minute(n)

h oder hr

= Stunde(n)

l

= Liter

ml

= Milliliter

μl

= Microliter

g

= Gramm

mg

= Milligramm

mol

= Mol

mmol

= Millimol

meq

= Milliäquivalente

RT

= Raumtemperatur

ges.

= gesättigt

aq.

= wässrig

DC

= Dünnschichtschromatografie

HPLC

= Hochleistungsflüssigkeitschromatgrafie

LC/MS

= Hochleistungsflüssigkeitschromatgrafie/Massenspektrometrie

MS oder Mass Spec

= Massenspektrometrie

NMR

= Nuclear Magnetic Resonance

Schmp.

= Schmelzpunkt

dppf

= Diphenylphosphinoferrocen

DCE

= 1,2-Dichloroethan

Sofern nicht anders angegeben, schließt die Bezeichnung "Niederalkyl", "Alkyl" oder "Alk", wie sie hier alleine oder als Teil einer anderen Gruppe verwendet wird, sowohl geradkettige als auch verzweigte Kohlenwasserstoffe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, stärker bevorzugt 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, in der normalen Kette ein, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl, 4,4-Dimethylpentyl, Octyl, 2,2,4-Trimethylpentyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, die verschiedenen verzweigten Kettenisomere davon, und dergleichen, ebenso wie solche Gruppen, die 1 bis 4 Substituenten einschließen, wie Halogen, zum Beispiel F, Br, Cl oder I oder CF₃, Alkyl, Alkoxy, Aryl, Aryloxy, Aryl(aryl) oder Diaryl, Arylalkyl, Arylalkyloxy, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkylalkyloxy, gegebenenfalls substituiertes Amino, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Acyl, Oxo, Alkanoyl, Heteroaryl, Heteroaryloxy, Cycloheteroalkyl, Arylheteroaryl, Arylalkoxycarbonyl, Heteroarylalkyl, Heteroarylalkoxy, Aryloxyalkyl, Aryloxyaryl, Alkylamido, Alkanoylamino, Arylcarbonylamino, Nitro, Cyano, Thiol, Halogenalkyl, Trihalogenalkyl und/oder Alkylthio.
Sofern nicht anders angegeben, schließt die Bezeichnung "Cycloalkyl", wie sie hier alleine oder als Teil einer anderen Gruppe verwendet wird, gesättigte oder teilweise ungesättigte (mit 1 oder 2 Doppelbindungen) cyclische Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 3 Ringen ein, einschließlich monocyclisches Alkyl, bicyclisches Alkyl und tricyclische Alkyl, mit insgesamt 3 bis 20 Kohlenstoffatomen, die die Ringe bilden, vorzugsweise 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, die die Ringe bilden, und die an 1 oder 2 Ringe, wie sie für Aryl beschrieben sind, kondensiert sein können wobei Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclodecyl und Cyclododecyl, Cyclohexenyl,
eingeschlossen sind, und von denen jeder Rest gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten, wie Halogen, Alkyl, Alkoxy, Hydroxy, Aryl, Aryloxy, Arylalkyl, Cycloalkyl, Alkylamido, Alkanoylamino, Oxo, Acyl, Arylcarbonylamino, Amino, Nitro, Cyano, Thiol und/oder Alkylthio und/oder jeder der Alkylsubstituenten substituiert sein kann.
Die Bezeichnung "Cycloalkenyl", wie sie hier alleine oder als Teil einer anderen Gruppe verwendet wird, schließt cyclische Kohlenwasserstoffe mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 5 bis 10 Kohlenstoffatomen, und 1 oder 2 Doppelbindungen ein. Beispielhafte Cycloalkenylreste schließen Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Cyclooctenyl, Cyclohexadienyl und Cycloheptadienyl ein, die gegebenenfalls wie für Cycloalkyl definiert substituiert sein können.
Die Bezeichung "Alkanoyl", wie sie hier alleine oder als Teil einer anderen Gruppe verwendet wird, bezieht sich auf einen Alkylrest, der an eine Carbonylgruppe gebunden ist.
Sofern nicht anders angegeben, beziehen sich die Bezeichnungen "Niederalkenyl" oder "Alkenyl", wie sie hier selbst oder als Teil einer anderen Gruppe verwendet werden auf geradkettige oder verzweigte Kettenreste mit 2 bis 20, vorzugsweise 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, und stärker bevorzugt 2 bis 8 Kohlenstoffatomen in der normalen Kette, die eine bis sechs Doppelbindungen in der normalen Kette einschließen, wie Vinyl, 2-Propenyl, 3-Butenyl, 2-Butenyl, 4-Pentenyl, 3-Pentenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 2-Heptenyl, 3-Heptenyl, 4-Heptenyl, 3-Octenyl, 3-Nonenyl, 4-Decenyl, 3-Undecenyl, 4-Dodecenyl, 4,8,12-Tetradecatrienyl und dergleichen, die mit 1 bis 4 Substituenten substituiert sein können, nämlich Halogen, Halogenalkyl, Alkyl, Alkoxy, Alkenyl, Alkenyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl, Amino, Hydroxy, Heteroaryl, Cycloheteroalkyl, Alkanoylamino, Alkylamido, Arylcarbonylamino, Nitro, Cyano, Thiol, Alkylthio und/oder jedem der hier bekannt gegebenen Alkylsubstituenten.
Sofern nicht anders angegeben, beziehen sich die Bezeichnungen "Niederalkinyl" oder "Alkinyl", wie sie hier selbst oder als Teil einer anderen Gruppe verwendet werden auf geradkettige oder verzweigte Kettenreste mit 2 bis 20, vorzugsweise 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, und stärker bevorzugt 2 bis 8 Kohlenstoffatomen in der normalen Kette, die eine Dreifachbindung in der normalen Kette einschließen, wie 2-Propinyl, 3-Butinyl, 2-Butinyl, 4-Pentinyl, 3-Pentinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 2-Heptinyl, 3-Heptinyl, 4-Heptinyl, 3-Octinyl, 3-Noninyl, 4-Decinyl, 3-Undecinyl, 4-Dodecinyl und dergleichen, die mit 1 bis 4 Substituenten substituiert sein können, nämlich Halogen, Halogenalkyl, Alkyl, Alkoxy, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl, Amino, Heteroaryl, Cycloheteroalkyl, Hydroxy, Alkanoylamino, Alkylamido, Arylcarbonylamino, Nitro, Cyano, Thiol, und/oder Alkylthio und/oder jedem der hier bekannt gegebenen Alkylsubstituenten.
Die Bezeichungen "Arylalkyl", "Arylalkenyl" und "Arylalkinyl", wie sie hier alleine oder als Teil einer anderen Gruppe verwendet werden, beziehen sich auf Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylreste, wie sie vorstehend beschrieben sind, mit einem Arylsubstituenten.
Wenn Alkylreste, wie sie vorstehend definiert sind, Einfachbindungen für die Verknüpfung zu anderen Resten an zwei verschiedenen Kohlenstoffatomen haben, werden sie als "Alkylen"-reste bezeichnet und können gegebenenfalls wie vorstehend für "Alkyl" definiert, substituiert sein.
Wenn Alkenylreste, wie sie vorstehend definiert sind, beziehungsweise Alkinylreste, wie sie vorstehend definiert sind, Einfachbindungen für die Verknüpfung zu anderen Resten an zwei verschiedenen Kohlenstoffatomen haben, werden sie als "Alkenylen"- beziehungsweise "Alkinylen"-reste bezeichnet und können gegebenenfalls wie vorstehend für "Alkenyl" und "Alkinyl" definiert, substituiert sein.
Geeignete Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylenreste (CH₂)_m, (CH₂)_n oder (CH₂)_p (wobei p 1 bis 8, vorzugsweise 1 bis 5 sein kann, und die die Alkylen-, Alkenylen- oder Alkinylenreste, wie sie hier definiert sind, einschließen), können gegebenenfalls 1, 2, oder 3 Substituenten enthalten, die Alkyl, Alkenyl, Halogen, Cyano, Hydroxy, Alkoxy, Amino, Thioalkyl, Keto, C₃-C₆-Cycloalkyl, Alkylcarbonylamino oder Alkylcarbonyloxy einschließen.
Beispiele für (CH₂)_m, (CH₂)_n oder (CH₂)_p, Alkylen, Alkenylen und Alkinylen schließen
ein.
Die Bezeichnung "Halogen" oder "Halo", wie sie hier allein oder als Teil einer anderen Gruppe verwendet wird, bezieht sich auf Chlor, Brom, Fluor und Iod, wobei Chlor und Fluor bevorzugt sind.
Die Bezeichnung "Metallion" bezieht sich auf Alkalimetallionen, wie Natrium, Kalium oder Lithium und Erdalkalimetallionen, wie Magnesium und Calcium, ebenso wie auf Zink und Aluminium.
Sofern nicht anders angegeben, bezieht sich die Bezeichnung "aryl" oder "Aryl", wie sie hier allein oder als Teil einer anderen Gruppe verwendet wird, auf monocyclische und bicyclische aromatische Reste mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen im Ringteil (wie Phenyl oder Naphthyl, einschließlich 1-Naphthyl und 2-Naphthyl), sie können gegebenenfalls ein bis drei zusätzliche Ringe, die zu einem carbocyclischen Ring oder einem heterocyclischen Ring kondensiert sind (wie Aryl-, Cycloalkyl-, Heteroaryl- oder Cycloheteroalkylringe) einschließen, zum Beispiel
und sie können gegebenenfalls über zur Verfügung stehende Kohlenstoffatome mit 1, 2 oder 3 Resten substituiert sein, die aus Wasserstoff, Halogen, Halogenalkyl, Alkyl, Halogenalkyl, Alkoxy, Halogenalkoxy, Alkenyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkinyl, Cycloalkylalkyl, Cycloheteroalkyl, Cycloheteroalkylalkyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl, Aryloxy, Aryloxyalkyl, Arylalkoxy, Alkoxycarbonyl, Arylcarbonyl, Arylalkenyl, Aminocarbonylaryl, Arylthio, Arylsulfinyl, Arylazo, Heteroarylalkyl, Heteroarylalkenyl, Heteroarylheteroaryl, Heteroaryloxy, Hydroxy, Nitro, Cyano, Amino, substituiertes Amino, wobei der Aminorest 1 oder 2 Substituenten einschließt (bei denen es sich um Alkyl, Aryl oder jede der anderen Arylverbindungen handelt, die in den Definitionen erwähnt sind), Thiol, Alkylthio, Arylthio, Heteroarylthio, Arylthioalkyl, Alkoxyarylthio, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Arylaminocarbonyl, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylcarbonyloxy, Arylcarbonyloxy, Alkylcarbonylamino, Arylcarbonylamino, Arylsulfinyl, Arylsulfinylalkyl, Arylsulfonylamino oder Arylsulfonaminocarbonyl und/oder jeder der hier bekannt gegebenen Alkylsubstituenten.
Sofern nicht anders angegeben, schließen die Bezeichnungen "Niederalkoxy", "Alkoxy", "Aryloxy" oder "Aralkoxy", wie sie hier allein oder als Teil einer anderen Gruppe verwendet werden, jeden der vorstehenden Alkyl-, Aralkyl- oder Arylreste, der mit einem Sauerstoffatom verknüpft ist, ein.
Sofern nicht anders angegeben, bezieht sich die Bezeichnung "substituiertes Amino", wie sie hier allein oder als Teil einer anderen Gruppe verwendet wird, auf einen Aminorest, der mit einem oder zwei Substituenten, die gleich oder verschieden sein können, wie Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Cycloheteroalkyl, Cycloheteroalkylalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Halogenalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl oder Thioalkyl. Diese Substituenten können weiter mit einer Carbonsäure und oder jedem der hier bekannt gegebenen Alkylsubstituenten substituiert sein. Zusätzlich können die Aminosubstituenten mit dem Stickstoffatom, mit dem sie verknüpft sind, zusammengenommen werden, um 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidinyl, 1-Azepinyl, 4-Morpholinyl, 4-Thiamorpholinyl-, 1-Piperazinyl, 4-Alkyl-1-piperazinyl, 4-Arylalkyl-1-piperazinyl, 4-Diarylalkyl-1-piperazinyl, 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidinyl oder 1-Azepinyl zu bilden, die gegebenenfalls mit Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Trifluoromethyl oder Hydroxy substituiert sind.
Sofern nicht anders angegeben, schließen die Bezeichnungen "Niederalkylthio", "Alkylthio", "Arylthio" oder "Aralkylthio", wie sie hier allein oder als Teil einer anderen Gruppe verwendet werden, jeden der vorstehenden Alkyl-, Aralkyl- oder Arylreste, der mit einem Schwefelstoffatom verknüpft ist, ein.
Sofern nicht anders angegeben, schließen die Bezeichnungen "Niederalkylamino", "Alkylamino", "Arylamino" oder "Aralkylamino", wie sie hier allein oder als Teil einer anderen Gruppe verwendet werden, jeden der vorstehenden Alkyl-, Aralkyl- oder Arylreste, der mit einem Stickstoffatom verknüpft ist, ein.
Sofern nicht anders angegeben, bezieht sich die Bezeichnung "Acyl", wie sie hier allein oder als Teil einer anderen, wie hier definierten Gruppe verwendet wird, auf einen organischen Rest, der mit einer Carbonyl
gruppe verknüpft ist; Beispiele für Acylreste schließen jeden Alkylsubstituenten ein, der an ein Carbonyl gebunden ist, wie Alkanoyl, Alkenoyl, Aroyl, Aralkanoyl, Heteroaroyl, Cycloalkanoyl, Cycloheteroalkanoyl und dergleichen.
Sofern nicht anders angegeben, bezieht sich die Bezeichnung "Cycloheteroalkyl", wie sie hier allein oder als Teil einer anderen Gruppe verwendet wird, auf einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen, gesättigten oder teilweise ungesättigten Ring, der 1 bis 2 Heteroatome, wie Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel einschließt, enthält, die über ein Kohlenstoffatom oder ein Heteroatom, wenn es möglich ist, gegebenenfalls über den Linker (CH₂)_p (wobei p 1, 2 oder 3 ist) verknüpft sind, wie
Die vorstehenden Reste können 1 bis 4 Substituenten, wie Alkyl, Halogen, Oxo und/oder jeden der hier bekannt gegebenen Alkylsubstituenten einschließen. Zusätzlich kann jeder der Cycloheteroalkylringe mit einem Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder Cycloheteroalkylring kondensiert sein.
Sofern nicht anders angegeben, bezieht sich die Bezeichnung "Heteroaryl", wie sie hier allein oder als Teil einer anderen Gruppe verwendet wird, auf einen 5- oder 6-gliedrigen, aromatischen Ring, der 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome, wie Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel einschließt, und auf solche Ringe, die mit einem Aryl-, Cycloalkyl-, Heteroaryl- oder Cycloheteroalkylring kondensiert sind (z.B. Benzothiophenyl, Indolyl), und sie schließt mögliche N-Oxide ein. Der Heteroarylrest kann gegebenenfalls 1 bis 4 Substituenten, wie jeden der vorstehend bekannt gegeben Alkylsubstituenten, enthalten. Beispiele von Heteroarylresten schließen die folgenden ein:
Die Bezeichnung "Cycloheteroalkylalkyl", wie sie hier allein oder als Teil einer anderen Gruppe verwendet wird, bezieht sich auf wie vorstehend definierte Cycloheteroalkylreste, die über eine C-Atom oder ein Heteroatom mit einer (CH₂)_p-Kette verknüpft ist.
Die Bezeichnungen "Heteroarylalkyl" und "Heteroarylalkenyl", wie sie hier allein oder als Teil einer anderen Gruppe verwendet werden, beziehen sich auf wie vorstehend definierte Heteroarylreste, die durch ein C-Atom oder ein Heteroatom mit einer -(CH₂)_p-Kette, einem Alkylen oder Alkenylen, wie sie vorstehend definiert sind, verknüpft sind.
Die Bezeichnung "fünf-, sechs- oder siebengliedriger Carbocyclus oder Heterocyclus", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf Cycloalkyl- oder Cycloalkenylreste, wie sie vorstehend definiert sind, oder Heteroaryl- oder Cycloheteroarylreste, wie sie vorstehend definiert sind, wie Thiadiazaol, Tetrazol, Imidazol oder Oxazol.
Die Bezeichnung "Polyhalogenalkyl", wie sie hier verwendet wird, bezieht sich auf einen wie vorstehend definierten "Alkyl"-rest, der von 2 bis 9, vorzugsweise 2 bis 5 Halogensubstituenten, wie F oder Cl, vorzugsweise F, einschließt, wie CF₃CH₂, CF₃ oder CF₃CF₂CH₂.
Die Bezeichnung "Polyhalogenalkyloxy", wie sie hier verwendet wird, bezieht sich auf einen wie vorstehend definierten "Alkoxy"- oder "Alkyloxy"-rest, der von 2 bis 9, vorzugsweise 2 bis 5 Halogensubstituenten, wie F oder Cl, vorzugsweise F, einschließt, wie CF₃CH₂O, CF₃O oder CF₃CF₂CH₂O.
Die Bezeichnung "Prodrugester", wie sie hier verwendet wird, schließt Ester und Carbonate ein, die durch Umsetzung eines oder mehrerer Hydroxylrest(e) von Verbindungen der Formel I mit Alkyl, Alkoxy oder Aryl substituierten Acylierungsmitteln unter Verwendung von Verfahren, die Fachleuten bekannt sind, gebildet werden, wobei Acetate, Pivalate, Methylcarbonate, Benzoate und dergleichen erzeugt werden. Weitere Prodrugester, die im Fachgebiet bekannt sind, sind Carbonsäure- und Phosphorsäureester, wie Methyl, Ethyl oder Benzyl.
Beispiele solcher Prodrugester schließen
ein.
Andere Beispiele geeigneter Prodrugester schließen
ein, wobei R^a H, Alkyl (wie Methyl oder t-Butyl), Arylalkyl (wie Benzyl) oder Aryl (wie Phenyl) sein kann; R^d ist H, Alkyl, Halogen oder Alkoxy, R^e ist Alkyl, Aryl, Arylalkyl oder Alkoxyl, und n₁ ist 0, 1 oder 2.
Wenn die Verbindungen der Formel I in Säureform vorliegen, können sie ein pharmazeutisch verträgliches Salz bilden, wie Alkalimetallsalze, wie mit Lithium, Natrium oder Kalium, Erdalkalisalze, wie mit Calcium oder Magnesium, ebenso wie mit Zink und Aluminium oder anderen Kationen, wie Ammonium, und Cholin, Diethanolamin, Lysin (D oder L), Ethylendiamin, t-Butylamin, t-Octylamine, Tris-(hydroxymethyl)aminomethan (TRIS), N-Methylglucosamin (NMG), Triethanolamin und Dehydroabietylamin.
Alle Stereoisomere der erfindungsgemäßen Verbindung werden in Betracht gezogen, entweder als Gemisch, in reiner Form oder in einer im Wesentlichen reinen Form. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können an jedem der Kohlenstoffatome, einschließlich jeder Substituenten R, asymmetrischen Zentren haben. Folglich können die Verbindungen der Formel I in enantiomeren oder diastereomeren Formen oder in Gemischen davon vorliegen. Bei den Herstellungsverfahren können Racemate, Enantiomere oder Diasteromere als Ausgangsmaterialien verwendet werden. Wenn diastereomere oder enantiomere Produkte hergestellt werden, können sie durch herkömmliche Verfahren, zum Beispiel chromatografisch, oder fraktionierte Kristallisation, aufgetrennt werden.
Wenn es erwünscht ist, können die Verbindungen der Struktur I in Kombination mit einem oder mehreren Typen von antidiabetischen Mitteln oder mit einem oder mehreren Typen von Arzneimitteln verwendet werden, die oral in der gleichen Darreichungsform, in einer getrennten oralen Darreichungsform oder durch Injektion verabreicht werden.
Bei dem anderen Typ von antidiabetischen Mitteln, die in Kombination mit dem SGLT2-Inhibitor der Formel I verabreicht werden können, kann es sich um 1, 2, 3 oder mehr antidiabetische Mittel oder antihyperglykämische Mittel, einschließlich die Sekretion von Insulin anregenden Mitteln oder Insulinsensibilisatoren, oder andere antidiabetische Mittel handeln, die vorzugsweise einen Wirkmechanismus haben, der sich von der SGLT2-Hemmung unterscheidet, und die Biguanide, Sulfonylharnstoffe, Glucosidase-Inhibitoren, PPAR-γ-Agonisten, wie Thiazolidindione, aP2-Inhibitoren, duale PPAR-α/γ-Agonisten, Dipeptidylpeptidase-IV (DP4)-Inhibitoren, und/oder Meglitinide, ebenso wie Insulin, und/oder das Glucagon-ähnliches-Peptid-1 (GLP-1) einschließen.
Es wird angenommen, dass die Verwendung von Verbindungen der Struktur I in Kombination mit 1, 2, 3 oder mehr antidiabetischen Mitteln antihyperglykämische Ergebnisse erzeugen, die größer sind als diejenigen, die für jedes dieser Arzneimittel allein möglich sind, und größer als die kombinierten additiven antihyperglykämischen Wirkungen, die durch diese Arzneimittel erzeugt werden.
Bei den anderen antidiabetischen Mitteln kann es sich um ein orales antihyperglykämisches Mittel, vorzugsweise ein Biguanid, wie Metformin oder Phenformin, oder Salze davon handeln, vorzugsweise Metformin-HCl.
Wenn das andere antidiabetische Mittel ein Biguanid ist, wird die Verbindung der Struktur I in einerm Gewichtsverhältnis angewendet, das in einem Bereich von etwa 0,01:1 bis etwa 100:1, vorzugsweise von etwa 0,1:1 bis etwa 5:1 liegt.
Das andere antidiabetische Mittel kann auch vorzugsweise ein Sulfonylharnstoff sein, wie Glyburid (auch als Glibenclamid bekannt), Glimepirid (im U.S. Pat. Nr. 4,379,785 offenbart), Glipizid, Gliclazid oder Chlorpropamid, andere bekannte Sulfonylharnstoffe oder andere antihyperglykämische Mittel, die auf den ATP-abhängigen Kanal der β-Zellen wirken, wobei Glyburid und Glipizid bevorzugt sind, wobei das antidiabetische Mittel in der gleichen oder in getrennten oralen Darreichungsformen verabereicht werden kann.
Die Verbindungen der Struktur I werden in einem Gewichtsverhältnis zu dem Sulfonylharnstoff verwendet werden, das in dem Bereich von etwa etwa 0,01:1 bis etwa 100:1, vorzugsweise von etwa 0,2:1 bis etwa 10:1 liegt.
Das orale antidiabetische Mittel kann auch ein Glucosidase-Inhibitor sein, wie Acarbose (im U.S. Pat. Nr. 4,904,769 offenbart) oder Miglitol (im U.S. Pat. Nr. 4,639,436 offenbart), die in der gleichen oder in getrennten oralen Darreichungsformen verabreicht werden können.
Die Verbindungen der Struktur I werden in einem Gewichtsverhältnis zu dem Glucosidase-Inhibitor verwendet werden, dass in dem Bereich von etwa etwa 0,01:1 bis etwa 100:1, vorzugsweise von etwa 0,5:1 bis etwa 50:1 liegt.
Die Verbindungen der Struktur I können in Kombination mit einem PPAR-γ-Agonisten, wie Thiazolidindion, einem oralen antidiabetischem Mittel, oder anderen Insulinsensibilisatoren (die eine Wirkung auf die Insulinempfindlichkeit bei NIDDM-Patienten haben) verabreicht werden, wie Troglitazon (Rezulin^® von Warner-Lambert, offenbart im U.S. Pat. Nr. 4,572,912), Rosiglitazon (SKB), Pioglitazon (Takeda), MCC-555 von Mitsubishi (offenbart im U.S. Pat. Nr. 5,594,016), GL-262570 von Glaxo-Welcome, Englitazon (CP-68722, Pfizer) oder Darglitazon (CP-86325, Pfizer), Isaglitazon (MIT/J&J), JTT-501 (JPNT/P&U), L-895645 (Merck), R-119702 (Sankyo/WL), NN-2344 (Dr. Reddy/NN) oder YM-440 (Yamanouchi), vorzugsweise Rosiglitazon und Pioglitazon.
Die Verbindungen der Struktur I werden in einem Gewichtsverhältnis zu dem Thiazolidindion verwendet werden, dass in dem Bereich von etwa 0,01:1 bis etwa 100:1, vorzugsweise von etwa 0,2:1 bis etwa 10:1 liegt.
Der Sulfonylharnstoff und das Thiazolidindion in Mengen von weniger als etwa 150 mg antidiabetischem Mittel können in einer Tablette mit den Verbindungen der Struktur I vereinigt sein.
Die Verbindungen der Struktur I können auch in Kombination mit einem antihyperglykämischen Mittel, wie Insulin, oder mit Glucagon-ähnlichem-Peptid-1 (GLP-1), wie GLP-1(1-36)-amid, GLP-1(7-36)-amid, GLP-1(7-37)-amid (wie sie im U.S. Pat. Nr. 5,614,492 an Habener, dessen Offenbarung hier durch Bezugnahme aufgenommen wird), ebenso wie AC2993 (Amylen) und LY-315902 (Lilly) angewendet werden, wobei diese über Injektion, intranasal oder durch transdermale oder bukkale Vorrichtungen verabreicht werden können.
Wenn sie vorhanden sind, können Metformin, die Sulfonylharnstoffe, wie Glyburid, Glimepirid, Glipyrid, Glipizid, Chlorpropamid und Giclazid und die Glucosidase-Inhibitoren Acarbose oder Miglitol oder Insulin (injizierbar, pulmonal, bukkal oder oral) in Formulierungen, wie sie vorstehend beschrieben sind, und in Mengen und Dosierungen, wie sie in der Physician's Desk Reference (PDR) angegeben sind, angewendet werden.
Wenn es vorhanden ist, kann Metformin oder ein Salz davon in Mengen angewendet werden, die in dem Bereich von etwa 500 bis etwa 2000 mg pro Tag liegen, die in einer Einfachdosis oder in verteilten Dosen ein bis viermal täglich verabreicht werden.
Wenn es vorhanden ist, kann das antidiabetische Mittel Thiazolidindion in Mengen angewendet werden, die in dem Bereich von etwa 0,01 bis etwa 2000 mg/Tag liegen, die in einer Einfachdosis oder in verteilten Dosen ein bis viermal täglich verabreicht werden.
Wenn es vorhanden ist, kann Insulin in Formulierungen, Mengen und Dosierungen, wie sie in dem Physician's Desk Reference angegeben sind, angewendet werden.
Wenn sie vorhanden sind, können GLP-1-Peptide in oralen bukkalen Formulierungen, durch nasale Verabreichung oder parenteral verabreicht werden, wie es in den US-Patenten Nr. 5,346,701 (TheraTech), 5,614,492 und 5,631,224 beschrieben ist.
Bei den anderen antidiabetischen Mittel kann es sich auch um einen dualen PPAR-α/γ-Agonisten, wie AR-HO39242 (Astra/Zeneca), GW-409544 (Glaxo-Wellcome), KRP297 (Kyorin Merck) handeln, ebenso wie um diejenigen, die durch Murakami et al, "A Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation-Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) and PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation on Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats", Diabetes 47, 1841–1847 (1998), und in der vorläufigen U.S. Patentanmeldung Nr. 60/155,400, eingereicht am 22. September 1999 offenbart wurden, wobei Dosierungen angewendet werden, wie sie dort dargelegt wurden und Verbindungen, die als bevorzugt genannt sind, für die Verwendung hier bevorzugt werden.
Das andere antidiabetische Mittel kann auch ein aP2-Inhibitor sein, wie er in der U.S.-Patentanmeldung laufende Nr. 09/391,053, eingereicht am 7. Sep. 1999, und in der vorläufigen U.S. Patentanmeldung Nr. 60/127,745, eingereicht am 5. Apr. 1999 offenbart wurde, wobei Dosierungen angewendet werden, wie sie dort dargelegt wurden. Bevorzugt werden die Verbindungen, die in der vorstehenden Patentbeschreibung als bevorzugt genannt sind.
Bei den anderen antidiabetischen Mittel kann es sich auch um einen DP4-Inhibitor handeln, wie in WO99/38501, WO99/46272, WO99/67279 (PROBIODRUG), WO99/67278 (PROBIODRUG), WO99/61431 (PROBIODRUG), NVP-DPP728A (1-[[[2-[(5-Cyanopyridin-2-yl)amino]ethyl]amino]acetyl]-2-cyano-(S)-pyrrolidin) (Novartis) (bevorzugt), wie durch Hughes et al, Biochemistry, 38(36), 11597-11603, 1999 offenbart, TSL-225 (Tryptophyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure (von Yamada et al, Bioorg. & Med. Chem. Lett. 8 (1998) 1537-1540 offenbart), 2-Cyanopyrrolidide und 4-Cyanopyrrolidide, wie von Ashworth et al, Bioorg. & Med. Chem. Lett., Vol. 6, Nr. 22, S. 1163–1166 und 2745–2748 (1996) offenbart, wobei Dosierungen angewendet werden, die in den vorstehenden Literaturstellen dargelegt sind.
Das Meglitinid, das gegebenenfalls in Kombination mit der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I angewendet werden kann, kann Repaglinid, Nateglinid (Novartis) oder KAD1229 (PF/Kissei) sein, wobei Repaglinid bevorzugt ist.
Der SGLT2-Inhibitor der Formel I wird in einem Gewichtsverhältnis zu dem Meglitinid, dem PPAR-γ-Agonisten, dem dualen PPAR-α/γ-Agonisten, dem aP2-Inhibitor oder dem DP4-Inhibitor angewendet, das in dem Bereich von etwa 0,01:1 bis etwa 100:1, vorzugsweise von etwa 0,2:1 bis etwa 10:1 liegt
Das hypolipidämische Mittel oder das Lipid senkende Mittel, das gegebenenfalls in Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I angewendet werden kann, kann 1, 2, 3 oder mehr MTP-Inhibitoren, HMG-CoA-Reductase-Inhibitoren, Squalen-Synthetase-Inhibitoren, Derivate der Fibrinsäure, ACAT-Inhibitoren, Lipoxygenase-Inhibitoren, Cholesterin-Absorption-Inhibitoren, Inhibitoren des ilealen Na⁺/Gallensäure-Cotransporters, Regulatoren der LDL-Rezeptorwirkung, Gallensäure-Komplexbildner, und/oder Nicotinsäure und Derivate davon einschließen.
MTP-Inhibitoren, die hier angewendet werden, schließen die MTP-Inhibitoren ein, die in den U.S. Pat. Nr. 5,595,872, U.S. Pat. Nr. 5,739,135, U.S. Pat. Nr. 5,712,279, U.S. Pat. Nr. 5,760,246, U.S. Pat. Nr. 5,827,875, U.S. Pat. Nr. 5,885,983 und der U.S. Patentanmeldung laufende Nr. 09/175,180, eingereicht am 20. Okt. 1998, dem jetzigen U.S. Pat. Nr. 5,962,440 offenbart sind. Bevorzugt ist jeder der bevorzugten MTP-Inhibitoren, der in jedem der vorstehenden Patenten und Patentanmeldungen offenbart ist.
Die am meisten bevorzugten MTP-Inhibitoren, die gemäß der vorliegenden Erfindung anzuwenden sind, schließen die in den U.S. Pat. Nr. 5,739,135 und 5,712,279, und im U.S. Pat. Nr. 5,760,246 dargelegten, bevorzugten MTP-Inhibitoren ein.
Der am meisten bevorzugte MTP-Inhibitor ist 9-[4-[4-[[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)benzoyl]amino]-1-piperidinyl]butyl]-N-(2,2,2-trifluoroethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid
Das hypolipidämische Mittel kann ein HMG-CoA-Reductase-Inhibitor sein, einschließlich, aber nicht darauf beschränkt, Mevastatin und verwandte Verbindungen, wie sie im U.S. Pat. Nr. 3,983,140 offenbart sind, Lovastatin (Mevinolin) und verwandte Verbindungen, wie sie im U.S. Pat. Nr. 4,231,938 offenbart sind, Pravastatin und verwandte Verbindungen, wie sie im U.S. Pat. Nr. 4,346,227, Simvastatin und verwandte Verbindungen, wie sie in U.S. Pat. Nr. 4,448,784 und 4,450,171 offenbart sind. Andere HMG-CoA-Reductase-Inhibitoren, die hier angewendet werden können, schließen Fluvastatin, offenbart im U.S. Pat. Nr. 5,354,772, Cerivastatin, offenbart in U.S. Pat. Nr. 5,006,530 und 5,177,080, Atorvastatin, offenbart in U.S. Pat. Nr. 4,681,893, 5,273,995, 5,385,929 und 5,686,104, Atavastatin (Nisvastatin (NK-104)), von Nissan/Sankyo offenbart im U.S. Pat. Nr. 5,011,930, Visastatin (ZD-4522), von Shionogi-Astra/Zeneca offenbart im U.S. Pat. Nr. 5,260,440, und verwandte Statinverbindungen, die im U.S. Pat. Nr. 5, 753,675 offenbart sind, Pyrazolanaloga von Mevalonolacton-Derivaten, wie sie im U.S. Pat. Nr. 4,613,610 offenbart sind, Indolanaloga von Mevalonolacton-Derivaten, wie sie in der PCT-Patentanmeldung WO 86/03488 offenbart sind, 6-[2-(substitutierte-Pyrrol-1-yl)alkyl)pyran-2-one und Derivate davon, wie sie im U.S. Pat. Nr. 4,647,576 offenbart sind, Searles SC-45355 (ein 3-substitutiertes Pentandionsäure-Derivat)-dichloracetat, Imidazolanaloga von Mevalonolacton, wie sie in der PCT-Patentanmeldung WO 86/07054 offenbart sind, 3-Carboxy-2-hydroxypropan-phosphonsäure-Derivative, wie sie in dem Französischen Patent Nr. 2,596,393 offenbart sind, 2,3-disubstitutierte Pyrrol-, Furan- and Thiophen-Derivative, wie sie in der Europäischen Patentanmeldung Nr. 0221025 offenbart sind, Naphthylanaloga von Mevalonolacton, wie sie im U.S. Pat. Nr. 4,686,237 offenbart sind, Octahydronaphthaline, wie sie im U.S. Pat. Nr. 4,499,289 offenbart sind, Ketoanaloga von Mevinolin (Lovastatin), wie sie in der Europäischen Patentanmeldung 0,142,146 A2 offenbart sind, und Chinolin- und Pyridin-Derivate, wie sie in den U.S. Pat. Nr. 5,506,219 und 5,691,322 offenbart sind, ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
Zusätzlich sind für die Hemmung von HMG-CoA-Reductase geeignete Phosphinsäureverbindungen, die für eine Anwendung hier geeignet sind, in GB 2205837 offenbart.
Die für die Verwendung hierin geeigneten Squalen-Synthetase-Inhibitoren schließen α-Phosphonosulfonate, die im U.S. Pat. Nr. 5,712,396 offenbart sind, diejenigen, die von Biller et al, J. Med. Chem., 1988, Bd. 31, Nr. 10, S. 1869–1871 offenbart sind, einschließlich der Isoprenoid-(phosphinylmethyl)phosphonate ebenso wie andere bekannte Squalen-Synthetase-Inhibitoren, zum Beispiel wie sie in den U.S. Pat. Nr. 4,871,721 und 4,924,024 und in Biller, S. A., Neuenschwander, K., Ponpipom, M. M., und Poulter, C. D., Current Pharmaceutical Design, 2, 1–40 (1996) offenbart sind, ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
Zusätzlich schließen andere Squalen-Synthetase-Inhibitoren, die für die Verwendung hierin geeignet sind, die Terpenoidpyrophosphate, die von P. Ortiz de Montellano et al, J. Med. Chem., 1977, 20, 243–249 offenbart wurden, das Farnesyldiphosphat-Analogon A und die Presqualenpyrophosphat (PSQ-PP)-Analoga, wie sie von Corey und Volante, J. Am. Chem. Soc., 1976, 98, 1291–1293 offenbart wurden, Phosphinylphosphonate, über die von McClard, R. W. et al, J.A.C.S., 1987, 109, 5544 berichtet wurden und Cyclopropane, über die von Capson, T. L., PhD-Dissertation, Juni 1987, Dept. Med. Chem. U of Utah, Abstract, Table of Contents, S. 16, 17, 40–43, 48–51, Summary, berichtet wurde.
Andere hypolipidämische Mittel, die für die Verwendung hierin geeignet sind, schließen Fibrinsäure-Derivate, wie Fenofibrat, Gemfibrozil, Clofibrat, Bezafibrat, Ciprofibrat, Clinofibrat und dergleichen, Probucol und verwandte Verbindungen, wie sie im U.S. Pat. Nr. 3,674,836 offenbart sind, wobei Probucol und Gemfibrozil bevorzugt sind, Gallensäure-Sequestranten, wie Cholestyramin, Colestipol und DEAE-Sephadex (Secholex^®, Policexide^®), ebenso wie Lipostabil (Rhone-Poulenc), Eisai E-5050 (ein N-substitutiertes Ethanolamin-Derivat), Imanixil (HOE-402), Tetrahydrolipstatin (THL), Istigmastanylphosphorylcholin (SPC, Roche), Aminocyclodextrin (Tanabe Seiyoku), Ajinomoto AJ-814 (Azulen-Derivat), Melinamid (Sumitomo), Sandoz 58-035, American Cyanamid CL-277,082 und CL-283,546 (disubstitutierte Harnstoff-Derivate), Nicotinsäure, Acipimox, Acifran, Neomycin, p-Aminosalicylsäure, Aspirin, Poly(diallylmethylamin)-Derivate, wie sie im U.S. Pat. Nr. 4,759,923 offenbart sind, quatäres Amin-poly(diallyldimethylammoniumchlorid) und Ionene, wie sie im U.S. Pat. Nr. 4,027,009 offenbart sind, und andere bekannte das Serumcholesterin senkende Mittel ein, sind aber nicht darauf beschränkt.
Bei den anderen hypolipidämischen Mitteln kann es sich um einen ACAT-Inhibitor handeln, wie sie in Drugs of the Future 24, 9–15 (1999), (Avasimibe); "The ACAT inhibitor, Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak area in hamsters", Nicolosi et al, Atherosclerosis (Shannon, Irel) (1998), 137(1), 77–85; "The pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoB100-containing lipoprotein", Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16–30; "RP 73163: a bioavailable alkylsulfinyldiphenylimidazole ACAT inhibitor", Smith, C., et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(1), 47–50; "ACAT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animals", Krause et al, Editor(s): Ruffolo, Robert R., Jr.; Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways (1995), 173–98, Herausgeber: CRC, Boca Raton, Fla.; "ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents", Sliskovic et al, Curr. Med. Chem. (1994), 1(3), 204–25; "Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipidregulating activity. Inhibitors of acyl-CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N-phenyl-N'-[(1-phenylcyclopentyl)methyl]ureas with enhanced hypocholesterolemic activity", Stout et al, Chemtracts: Org. Chem. (1995), 8(6), 359–62, oder TS-962 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd) offenbart sind.
Das hypolipidämische Mittel kann ein Regulator der LD2-Rezeptorwirkung sein, der diese hochreguliert, wie MD-700 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd) und LY295427 (Eli Lilly).
Das hypolipidämische Mittel kann ein Inhibitor der Cholesterinabsorption sein, vorzugsweise SCH48461 von Schering-Plough, ebenso wie diejenigen, die in Atherosclerosis 115, 45–63 (1995) und J. Med. Chem. 41, 973 (1998) offenbart sind.
Das hypolipidämische Mittel kann ein Inhibitor des ilealen Na⁺/Gallensäure-Cotransporters sein, wie in Drugs of the Future, 24, 425–430 (1999) offenbart wurde.
Bevorzugte hypolipidämische Mittel sind Pravastatin, Lovastatin, Simvastatin, Atorvastatin, Fluvastatin, Cerivastatin, Atavastatin und ZD-4522.
Die verwendeten Mengen und Dosierungen werden so sein, wie sie in der Physician's Desk Reference und/oder in den vorstehend genannten Patenten angegeben sind.
Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel I wird in einem Gewichtsverhältnis zu dem hypolidämischem Mittel (wo es vorhanden ist) angewendet, das in dem Bereich von etwa 500:1 bis etwa 1:500, vorzugsweise von etwa 100:1 bis etwa 1:100 liegt.
Die verabreichte Dosis muss sorgfältig entsprechend dem Alter, dem Gewicht und dem Zustand des Patienten, ebenso wie entsprechend dem Verabreichungsweg, der Darreichungsform und dem Verabreichungsschema sowie dem gewünschten Ergebnis eingestellt werden.
Die Dosierungen und Formulierungen des hypolipidämischen Mittels wird in den verschiedenen, vorstehend diskutierten Patenten und Patentanmeldungen offenbart.
Die Dosierungen und Formulierungen für das andere anzuwendende hypolipidämische Mittel, wenn es passend ist, werden so sein, wie sie in der letzten Ausgabe der Physician's Desk Reference genannt sind.
Für die orale Verabreichung kann ein befriedigendes Ergebnis erhalten werden, indem der MTP-Inhibitor in einer Menge in dem Bereich von etwa 0,01 mg/kg bis etwa 500 mg und vorzugsweise von etwa 0,1 mg bis 100 mg, ein bis viermal täglich angewendet wird.
Eine bevorzugte orale Darreichungsform, wie Tabletten oder Kapseln, wird den MTP-Inhibitor in einer Menge von etwa 1 bis etwa 500 mg, vorzugsweise etwa 2 bis etwa 400 mg und stärker bevorzugt von etwa 5 bis etwa 250 mg enthalten, und ein bis viermal täglich verabreicht.
Für die orale Verabreichung kann ein befriedigendes Ergebnis erhalten werden, indem der HMG-CoA-Reductase-Inhibitor, zum Beispiel Pravastatin, Lovastatin, Simvastatin, Atorvastatin, Fluvastatin oder Cerivastatin, in Dosierungen angewendet wird, wie sie in der Physician's Desk Reference angegeben sind, wie in einer Menge in dem Bereich von etwa 1 bis 2000 mg, und vorzugsweise von etwa 4 bis etwa 200 mg.
Der Squalen-Synthetase-Inhibitor kann bei Dosierungen in einer Menge in dem Bereich von etwa 10 mg bis etwa 2000 mg und vorzugsweise von etwa 25 mg bis etwa 200 mg angewendet werden.
Eine bevorzugte Darreichungsform, wie Tabletten oder Kapseln, wird den HMG-CoA-Reductase-Inhibitor in einer Menge von etwa 0,1 bis etwa 100 mg, vorzugsweise etwa 5 bis etwa 80 mg und stärker bevorzugt von etwa 10 bis etwa 40 mg enthalten.
Eine bevorzugte Darreichungsform, wie Tabletten oder Kapseln, wird den Squalen-Synthetase-Inhibitor in einer Menge von etwa 10 bis etwa 500 mg, vorzugsweise etwa 25 bis etwa 200 mg enthalten.
Das andere hypolipidämische Mittel kann auch ein Lipoxygenase-Inhibitor sein, einschließlich eines 15-Lipoxygenase(15-LO)-Inhibitors, wie die in WO 97/12615 offenbarten Benzimidazol-Derivate, 15-LO-Inhibitoren, wie sie in WO 97/12613 offenbart sind, Isothiazolone, wie sie in WO 96/38144 offenbart sind und 15-LO-Inhibitoren, wie sie von Sendobry et al "Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties", Brit. J. Pharmacology (1997) 120, 1199–1206, und Cornicelli et al, "15-Lipoxygenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease", Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, 11–20 offenbart sind.
Die Verbindungen der Formel I und das hypolipidämische Mittel können zusammen in der gleichen oralen Darreichungsform oder in getrennten oralen Darreichungsformen, die zur gleichen Zeit eingenommen werden, angewendet werden.
Die vorstehend beschriebenen Zusammensetzungen können in den vorstehend beschriebenen Darreichungsformen in einer Einfachdosis oder verteilen Dosen ein bis viermal pro Tag verabreicht werden. Es kann empfehlenswert sein, mit einer niedrigen Dosiskombination bei einem Patienten zu beginnen und nach und nach auf eine höhere Dosiskombination hinzuarbeiten.
Die bevorzugten hypolipidämische Mittel sind Pravastatin, Simvastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Fluvastatin oder Cerivastatin.
Der andere Typ an Arzneimittel, die gegebenenfalls mit dem SGLT2-Inhibitor der Formel I angewendet werden können, können 1, 2, 3 oder mehrere Antiadipositasmittel sein, einschließlich eines beta-3-adrenergen Agonisten, eines Lipase-Inhibitors, eines Serotonin (und Dopamin)-Wiederaufnahme-Inhibitors, eines Thyroidrezeptor-beta-Arzneistoffs und/oder eines Appetitzüglers.
Der beta-3-adrenerge Agonist, der gegebenenfalls in Kombination mit einer Verbindung der Formel I verwendet werden kann, kann AJ9677 (Takeda/Dainippon), L750355 (Merck) oder CP331648 (Pfizer) oder ein anderer bekannter beta-3-Agonist sein, wie in den U.S. Pat. Nr. 5,541,204, 5,770,615, 5,491,134, 5,776,983 und 5,488,064 offenbart, wobei AJ9677, L750,355 und CP331648 bevorzugt sind.
Der Lipase-Inhibitor, der gegebenenfalls in Kombination mit einer Verbindung der Formel I verwendet werden kann, kann Orlistat oder ATL-962 (Alizyme) sein, wobei Orlistat bevorzugt ist.
Der Serotonin (und Dopamin)-Wiederaufnahme-Inhibitor, der gegebenenfalls in Kombination mit einer Verbindung der Formel I verwendet werden kann, kann Sibutramin, Topiramat (Johnson & Johnson) oder Axokin (Regeneron) sein, wobei Sibutramin und Topiramat bevorzugt sind.
Die Thyroidrezeptor-beta-Verbindung, die gegebenenfalls in Kombination mit einer Verbindung der Formel I verwendet werden kann, kann ein Thyroid-Rezeptorligand sein, wie er in WO97/21993 (U. Cal SF), WO99/00353 (KaroBio) und GB98/284425 (KaroBio) offenbart ist, wobei die Verbindungen der KaroBio-Anmeldungen bevorzugt sind.
Der Appetitzügler, der gegebenenfalls in Kombination mit einer Verbindung der Formel I verwendet werden kann, kann Dexamphetamin, Phentermin, Phenylpropanolamin oder Mazindol sein, wobei Dexamphetamin bevorzugt ist.
Die verschiedenen, vorstehend beschriebenen Antiadipositasmittel können in der gleichen Darreichungsform mit der Verbindung der Formel I oder in unterschiedlichen Darreichungsformen in Dosierungen und nach Verabreichungsschemta verabreicht werden, die im Allgemeinen im Fachgebiet oder der PDR bekannt sind.
Bei der Ausführung des erfindungsgemäßen Verfahrens für die Behandlung von Diabetes und verwandten Erkrankungen, wird ein Arzneimittel angewendet werden, das die Verbindungen der Struktur I enthält, mit oder ohne anderen antidiabetischen Mittel(n) und/oder antihyperlipidämischen Mittel(n) und/oder therapeutischen Mitteln eines anderen Typs im Verbund mit einem pharmazeutischen Vehikel oder Verdünnungsmittel. Das Arzneimittel kann formuliert werden, indem herkömmliche feste oder flüssige Vehikel oder Verdünnungsmittel und pharmazeutische Additive, die zu der Art der erforderlichen Verabreichung passen, wie pharmazeutisch verträgliche Träger, Excipienten, Bindemittel und dergleichen, verwendet werden. Die Verbindungen können Säugern, einschließlich Menschen, Affen, Hunden usw., auf oralem Weg verabreicht werden, zum Beispiel in der Form von Tabletten, Kapseln, Kügelchen, granula oder Pulvern, oder sie können auf einem parenteralen Weg in der Form von injizierbaren Zubereitungen verabreicht werden, oder sie können intranasal oder als transdermale Pflaster verabreicht werden. Typischerweise werden feste Formulierungen von etwa 10 bis etwa 500 mg einer Verbindung der Formel I enthalten. Die Dosis für Erwachsene liegt vorzugsweise zwischen 10 und 2000 mg pro Tag, die als Einmaldosis oder in der Form von Einzeldosen 1–4-mal pro Tag verabreicht werden können.
Eine typische injizierbare Zubereitung wird hergestellt, indem 250 mg der Verbindungen der Struktur I aseptisch in ein Fläschchen gegegeben werden, aseptisch gefriergetrocknet und versiegelt werden. Zur Verwendung werden die Inhalte des Fläschchens mit 2 ml physiologischer Kochsalzlösung gemischt, wobei eine injizierbare Zubereitung erhalten wird.
Die SGLT2-Hemmwirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch die Verwendungen eines Testsystems, wie nachstehend beschrieben wird, bestimmt werden.
Test für die SGLT2-Wirksamkeit
Die mRNA-Sequenz für menschliches SGLT2 (GenBank #M95549) wurde über reverse Transkription und Amplifikation aus menschlicher Nieren-mRNA unter Verwendung von molekularbiologischen Standardverfahren kloniert. Die cDNA-Sequenz wurde stabil in CHO-Zellen transfiziert und die Klone wurden im Wesentlichen so bezüglich der SGLT2-Wirksamkeit getestet, wie es in Ryan et al. (1994) beschrieben wurde. Die Bewertung der Hemmung der SGLT2-Wirksamkeit in einer nach dem Klon ausgewählten Zelllinie wurde im Wesentlichen so ausgeführt, wie es von Ryan et al. beschrieben wurde, wobei die folgenden Modifikationen verwendet wurden. Die Zellen wurden auf Platten mit 96 Vertiefungen 2–4 Tage auf 75 000 oder 30 000 Zellen pro Vertiefung in einem F-12 Nährgemisch (Ham's F-12), 10%igem fötalen Rinderserum, 300 μg/ml Geneticin und Penicillin-Streptomycin wachsen gelassen. Bei Konfluenz wurden die Zellen zweimal mit 10 mM Hepes/Tris, pH 7,4, 137 mM N-Methyl-D-glucamin, 5,4 mM KCl, 2,8 mM CaCl₂, 1,2 mM MgSO₄ gewaschen. Die Zellen wurden dann mit 10 μM [¹⁴C]AMG, und 10 μM Inhibitor (Endkonzentration DMSO=0,5%) in 10 μM Hepes/Tris, pH 7,4, 137 mM NaCl, 5,4 mM KCl, 2,8 mM CaCl₂, 1,2 mM MgSO₄ bei 37°C 1,5 h inkubiert. Die Aufnahmetests wurden mit eiskaltem 1X PBS, das 0,5 mM Phlorizin enthielt, abgeschreckt und die Zellen wurden mit 0,1% NaOH lysiert. Nach der Zugabe von MicroScint Szintillationsflüssigkeit wurden die Zellen 1 Stunde geschüttelt und dann wurde [¹⁴C]AMG auf einem TopCount-Szintillationszähler quantifiziert. Es wurden Kontrollen mit und ohne NaCl durchgeführt. Zur Bestimmung der EC₅₀-Werte wurden 10 Inhibitorkonzentrationen über 2 Logarithmenintervalle in dem passenden Antwortbereich verwendet und es wurde der Durchschnitt aus drei Platten gebildet.
Ryan M. J., Johnson G., Kirk J., Fuerstenberg S. M., Zager R. A. und Torok-Storb B. 1994. HK-2: an immortalized proximal tubule epithelial cell line from normal adult human kidney. Kidney International 45: 48–57.
Die folgenden Arbeitsbeispiele zeigen bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung. Alle Temperaturen sind, sofern nicht anders angegeben, in Grad Celcius ausgedrückt.
Vergleichsbeispiel 1
A. 4-Methyl-2'-hydroxybenzhydrol
In einen 500 ml Rundkolben mit 100 ml THF wurde unter Ar im Handel erhältliches 1 M p-Methylphenyl-magnesiumbromid/Et₂O (100 ml, 100 mmol) gegeben. Anschließend wurde tropfenweise in vier gleichen Portionen innerhalb eines Zeitraums von 2 hr Salicylaldehyd (4,9 g, 40,3 mmol) zugegeben. Nach 20 min zeigte eine einmalige HPLC-Analyse, dass der Aldehyd verbraucht war, die Umsetzung wurde durch die tropfenweise Zugabe von 26 ml gesättigter NH₄Cl/H₂O abgeschreckt, wobei eine weiße Paste hergestellt wurde. Zu dieser Suspension wurden 200 ml PhMe und ausreichend H₂O gegeben, um ein Rühren zu ermöglichen. Die organische Schicht wurde abgegossen, woraufhin die weiße Paste ein zweites Mal mit einem Gemisch aus 1:1 THF/PhMe verrieben wurde. Nach dem Abschütten wurden die vereinigten organischen Schichten unter Verwendung eines Rotationsverdampfers konzentriert, wobei 9,7 g des rohen 4-Methyl-2'-hydroxybenzhydrols erhalten wurden.
B. 2-(4'-Methylbenzyl)phenol
Zu einer Lösung des rohen 4-Methyl-2'-hydroxybenzhydrol aus Teil A (9,7 g, die nicht mehr als 40 mmol enthielten) in 175 ml MeOH wurden 0,59 g 10%iges Pd/C und 1,75 ml TFA gegeben. Die Suspension wurde 40 hr unter 1 Atmos. H₂ gerührt, durch Celite filtriert und konzentriert, wobei 8,6 rohes 2-(4'-Methylbenzyl)phenol als ein Öl erhalten wurden.
Ein Gemisch aus 2-(p-Methylbenzyl)phenol aus Teil B (8,6 g, die nicht mehr als 37 mmol enthielten), 2,6-Di-t-butyl-4-methylpyridin (10,6 g, 52 mmol), 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-α-D-glucopyranosylbromid (17,5 g, 43 mmol) in 270 ml CH₂Cl₂ wurde gerührt bis es homogen war, bevor es auf 0° gekühlt wurde. Nach der Zugabe von AgOTf (12,2 g, 47 mmol) zu der kalten Lösung wurde das Reaktionsgemisch 1 hr gerührt, bevor zusätzliches 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-α-D-glucopyranosylbromid (7,6 g, 18 mmol) und AgOTf (6,5 g, 25 mmol) zugegeben wurde. Es waren zusätzliche 100 ml CH₂Cl₂ erforderlich, um die Suspension zur Beibehaltung des Rühren zu verdünnen. Nach 30 min wurde die Suspension direkt auf eine Silicagelsäule gegeben, die anfänglich mit 25% EtOAc/Hexan eluiert wurde. Das unerwünschte anomere Produkt in geringerer Menge wurde zuerst eluiert, gefolgt von dem gewünschten β-O-Glucosidtetraacetat während der Eluent von 25–35% EtOAc/Hexan anstieg. Nach dem Konzentrieren wurde das Rohprodukt, das in minimaler Menge EtOAc gelöst war, durch die Zugabe von Hexan angeregt zu kristallisieren. Es wurde eine Gesamtmenge von 8,25 g des reinen beta-Isomeren der Titelverbindung plus ~3 g an unreinem Material erhalten.
Zu einer Lösung der Verbindung aus Teil C (8,25 g, 15 mmol) in 35 ml CH₂Cl₂ wurde MeOH (200 ml) gegeben, gefolgt von 0,7 ml 1 N NaOH in H₂O. Nach 2 hr, als die Umsetzung wie durch HPLC bestimmt vollständig war, wurden die flüchtigen Bestandteile unter Verwendung eines Rotationsverdampfers entfernt. Der in einem 1:10:10 Gemisch aus H₂O/CH₂Cl₂/MeOH (42 ml) gelöste Rückstand wurde mit CH₂Cl₂ (400 ml) verdünnt und anschließend auf eine Silicagelsäule gegeben. Das gewünschte Produkt (5,68 g) wurde nach der Elution mit 5–7% MeOH/CH₂Cl₂ und Entfernung der flüchtigen Bestandteile als ein weißer Feststoff isoliert.
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7,15–7,08 (m, 4H), 7,05 (m, 3H) 6,91 (m, 1H), 4,93 (d, 1H, verdeckt), 4,04 (d, 1H, J = 14 Hz), 3,95 (d, 1H, J = 14 Hz), 3,88 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,68 (dd, 1H, J = 12, 3 Hz), 3,52–3,36 (m, 4H), 2,27 (s, 3H).
HPLC Retentionzeit: 6,88 min, Zorbax C-18 4,6 × 75 mm, 2,5 ml/min, Detektion bei 220 nm, Gradient über 8 min 0–100% B, 3 min bei 100% B gehalten. Lösungsmittel A: 10% MeOH/H₂O + 0,2% H₃PO₄. Lösungsmittel B: 90% MeOH/H₂O + 0,2% H₃PO₄.
Berechnete Analyse für C₂₀H₂₄O₆ LC-MS (M + Na) 383
Vergleichsbeispiel 2
A. 2-(4'-Ethylbenzyl)phenol
Eine 60%ige Dispersion aus NaH/Mineralöl (144 mg, 3,6 mmol) wurde unter Ar tropfenweise zu einer gerührten Lösung aus Phenol (284 mg, 3 mmol) in PhMe (15 ml) gegeben. Nach 10 min wurde p-Ethylbenzylchlorid (1,23 g, 5,3 mmol) in PhMe (2 ml) zugegeben, bevor das Reaktionsgemisch 6 hr auf 80°C erhitzt wurde. Nach dem Abkühlen wurden die flüchtigen Bestandteile unter Verwendung eines Rotationsverdampfers entfernt und der Rückstand wurde in 15 ml MeOH gelöst. Die MeOH-Lösung wurde 4 × mit Hexan extrahiert, bevor konzentriert wurde. Der erhaltene Rückstand wurde in 1:1 EtOAc/H₂O (100 ml) gelöst, der pH-Wert wurde auf 5 eingestellt und die zwei Phasen wurden getrennt. Nach dem Trocknen über Na₂SO₄ und Entfernen des EtOAc wurden 390 mg der rohen Titelverbindung 2-(4'-Ethylbenzyl)phenol erhalten. Die präparative HPLC ergab 275 mg sauberes 2-(4'-Ethylbenzyl)phenol.
Eine Suspension aus 2-(4'-Ethylbenzyl)phenol (212 mg, 1 mmol), 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-α-D-glucopyranosylbromid (822 mg, 2 mmol) und Ag₂O (232 mg, 2 mmol) in 4 ml Lutidin wurde 14 hr bei 20°C gerührt. Da die Umwandlung, wie durch HPLC bestimmt, zu 80% vollständig war, wurde zusätzliches 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-α-D-glucopyranosylbromid (411 mg, 1 mmol) und Ag₂O (116 mg, 1 mmol) zugegeben und die Umsetzung wurde 24 hr fortgesetzt. Danach wurden H₂O (5 ml) und 1 N aq. NaOH (2 ml) zugegeben und die Suspension wurde 16 hr gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zweimal mit EtOAc extrahiert. Die EtOAc-Extrakte wurde über Na₂SO₄ getrocknet, bevor konzentriert wurde. Der erhaltene Rückstand wurde durch präparative HPLC gereinigt, wobei 8,7 mg des Endprodukts erhalten wurden.
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7,15 (m, 4H), 7,08–7,01 (m, 3H), 6,91 (m, 1H), 4,91 (d, 1H, verdeckt), 4,08 (d, 1H, J = 14 Hz), 3,95 (d, 1H, J = 14 Hz), 3,88 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,68 (dd, 1H, J = 12, 3 Hz), 3,53–3,37 (m, 4H), 2,57 (q, 2H, J = 7 Hz), 1,18 (t, 3H, J = 7 Hz).
HPLC Retentionzeit: 7,32 min, Zorbax C-18 4,6 × 75 mm, 2,5 ml/min, Detektion bei 220 nm, Gradient über 8 min 0–100% B, 3 min bei 100% B gehalten. Lösungsmittel A: 10%
MeOH/H₂O + 0,2% H₃PO₄. Lösungsmittel B: 90% MeOH/H₂O + 0,2% H₃PO₄.
Berechnete Analyse für C₂₁H₂₆O₆ LC-MS (M + Na)397
Beispiel 3
A. 2-Benzyloxy-4'-methyldiphenylether
Ein Gemisch aus 2-Benzyloxyphenol (5 g, 2,49 mmol), Cu(OAc)₂ (452 mg, 2,49 mmol), p-Methylphenylborsäure (339 mg, 2,49 mmol und aktiviertem 4 Å Molekularsieben (10 g) in CH₂Cl₂ (8 ml) wurde einige Minuten gerührt, vor der Zugabe von Et₃N (1,26 g, 12,5 mmol) gefolgt von Pyridin (0,99 g, 12,5 mmol). Nach 20stündigem Rühren wurde das Reaktionsgemisch durch Celite filtriert, das dann mit CH₂Cl₂ gewaschen. Das Filtrat wurde konzentriert und der Rückstand über Silcagel unter Verwendung von 4% EtOAc/Hexan chromatografiert, wobei 280 mg (39%) der gewünschten Titelverbindung 2-Benzyloxy-4'-methyldiphenylether eluiert wurden.
B. 2-Hydroxy-4'-methyldiphenylether
Eine Lösung der Verbindung aus Teil A (280 mg, 0,96 mmol) in MeOH (50 ml) über Pd/C (30 mg) wurde über Nacht bei 1 Atmosphäre H₂ gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Celite filtriert, das anschließend mit MeOH und CH₂Cl₂ gewaschen wurde. Die Entfernung der Lösungsmittel ergab 190 mg der Titelverbindung 2-Hydroxy-4'-methyldiphenylether.
Eine Lösung, die aus der Verbindung aus Teil B (94 mg, 0,47 mmol), 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-α-D-glucopyranosylbromid (185 mg, 0,45 mmol) und Ag₂O (62 mg, 0,27 mmol) in 1,0 ml Lutidin bestand, wurde 19 hr bei 65°C gerührt. Da die Umsetzung, wie durch HPLC-Analyse bestimmt, zu 50% vollständig war, wurde zusätzliches 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-α-D-glucopyranosylbromid (185 mg, 0,45 mmol) und Ag₂O (62 mg, 0,27 mmol) zugegeben und die Umsetzung wurde 3 weitere Stunden fortgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde 1 N HCl (25 ml) zugegeben, bevor dreimal mit EtOAc extrahiert wurde (Gesamtvolumen 75 ml). Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit H₂O, aq. NaHCO₃ und Kochsalzlösung gewaschen, bevor sie über MgSO₄ getrocknet wurden. Nach der Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum wurden 50 mg Rohprodukt erhalten. Ohne Reinigung wurde dieses Material über Nacht in 1:2:3 H₂O/THF/MeOH (1 ml), das LiOH (4,7 mg, 0,17 mmol) enthielt, gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden entfernt und der Rückstand wurde durch präparative HPLC gereinigt. Durch eine Gradientenelution über 10 min. (30% bis 90% MeOH/H₂O) von einer YMC S5 C18-Säule mit umgekehrter Phase wurden nach Lyophilisierung 26 mg des Ziel-O-glucosids eluiert.
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 2,29 (s, 3H), 3,34–3,42 (m, 4H), 3,67 (dd, 1H, J = 4,8, 11,3 Hz), 3,85 (dd, 1H, J = 2,2, 11,9 Hz), 4,95 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 6,82–7,29 (m, 8H).
HPLC Retentionzeit: 6,47 min, 93%ige Reinheit, Zorbax C-18 4,6 × 75 mm, 2,5 ml/min, Detektion bei 220 nm, Gradient über 8 min 0–100% B, 3 min bei 100% B gehalten. Lösungsmittel A: 10% MeOH/H₂O + 0,2% H₃PO₄. Lösungsmittel B: 90% MeOH/H₂O + 0,2% H₃PO₄.
Berechnete Analyse für C₁₉H₂₂O₇ MS mit niedriger Auflösung [M + Na] = 385, [M + NH4] = 380, [2M + NH4] = 742, [M – H] = 361, [2M – H] = 723.
Beispiel 4
Eine Suspension aus 2-Nitrophenol (1,67 g, 12 mmol), 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-α-D-glucopyranosylbromid (4,5 g, 10,9 mmol) und Ag₂O (1,6 g, 7,1 mmol) in 20 ml Lutidin wurde 19 hr bei 20°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 250 ml CH₂Cl₂ verdünnt und durch Celite filtriert. Nach dem Waschen des Celites mit zusätzlichem CH₂Cl₂ wurden die vereinigten organischen Fraktionen konzentriert, wobei ein gelber Rückstand erhalten wurde.
Verreiben (4×) mit MeOH löste die meisten Verunreinigungen, wobei 4,15 der gewünschten Titelverbindung 2-Nitrophenyl-O-glucosid erhalten wurden.
Die rohe Verbindung aus Teil A (2 g) wurde teilweise in 35 ml 2:2:3 THF/DCE/MeOH, das 0,2 g 10%iges Pd/C enthielt, gelöst, 5 hr bei 1 Atmosphäre H₂ und weitere 16 hr gerührt, bevor durch Celite filtriert wurde. Das Filtrat, einschließlich der MeOH-Waschflüssigkeiten des Celite-Kuchens wuden konzentriert, wobei 1,8 der Titelverbindung o-Anilino-O-glucosid erhalten wurden.
Ein Gemisch der Verbindung aus Teil B (100 mg, 0,23 mmol), Pd(OAc)₂ (2,5 mg, 0,01 mmol), BINAP (0,8 mg, 0,0014 mmol) und Phenyltriflat (51 mg, 0,23 mmol) wurden 5 min in PhMe (1 ml), das 1 Tropfen Et₃N enthielt, gerührt, bevor Cs₂CO₃ (103 mg, 0,32 mmol) zugegeben wurden. Während des Erhitzens auf 102°C wurde die leuchtend gelbe Lösung rot. Nach 15 hr wies das HPLC einen neuen Peak plus einen Rest auf. Ein Versuch, die Umwandlung durch die Zugabe der anderen Reaktionskomponenten zu beeinflussen, war nicht erfolgreich. Das Reaktionsgemisch wurden nach Abkühlen auf 20°C mit EtOAc verdünnt und durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert und der Rückstand über Silicagel unter Verwendung 3:7 EtOAc/Hexan eluiert, wobei 10 mg des gewünschten Titelprodukts erhalten wurden.
Das Tetraacetat aus Teil C (10 mg, 0,019 mmol) wurde über Nacht in 1:2:3 H₂O/THF/MeOH (0,6 ml), das LiOH (1 mg, 0,023 mmol) enthielt, gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden nach der Neutralisation mit 1 N HCl entfernt. Der Rückstand wurde durch präparative HPLC auf einer YMC S5 C18-Säule mit umgekehrter Phase unter Verwendung einer Gradientenelution über 10 min. (30% bis 90% MeOH/H₂O) gereinigt, wobei nach Lyophilsierung 3 mg des Ziel-glucosids erhalten wurden.
¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 3,37–3,52 (m, 4H), 3,72 (dd, 1H, J = 5 Hz), 3,89 (dd, 1H, J = 2 Hz), 4,74 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,77–7,28 (m, 9H)
HPLC Retentionzeit: 6,2 min, 100%ige Reinheit, Zorbax C-18 4,6 × 75 mm, 2,5 ml/min, Detektion bei 220 nm, Gradient über 8 min 0–100% B, 3 min bei 100% B gehalten. Lösungsmittel A: 10% MeOH/H₂O + 0,2% H₃PO₄. Lösungsmittel B: 90% MeOH/H₂O + 0,2% H₃PO₄.
Berechnete Analyse für C₁₈H₂₁NO₆ MS mit niedriger Auflösung [M + H] = 348.
Beispiel 5
A. 2-Hydroxy-4'-diphenylsulfid
60%iges NaH/Mineralöl (260 mg, 6,5 mmol) wurde zweimal mit Pentan gewaschen, bevor es unter Rühren bei 0°C unter Ar in THF (10 ml) suspendiert wurde, woraufhin unverdünntes o-Bromphenol (500 μl, 746 mg, 4,3 mmol) zugegeben wurde. Nach 1stündigem Rühren bei 20°C wurde die Lösung auf –78°C gekühlt und es wurden 1,28 M t-BuLi/Hexan (3,7 ml, 4,7 mmol) zugegeben. Nach 10 min wurden 3 ml einer THF-Lösung von p-Tolyldisulfid (1,06 g, 4,3 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 10 min gerührt, bevor es auf 0°C erwärmt und bei dieser Temperatur 1 hr gehalten wurde. Die Umsetzung wurde durch Zugabe von 2 ml gesättigter aq. NH₄Cl abgeschreckt, bevor mit 150 ml EtOAc verdünnt wurde. Die EtOAc-Phase wurde mit gesättigter aq. NH₄Cl gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und konzentriert, wobei ein gelbes Öl erhalten wurde (910 mg). Chromatografie über Silicagel unter Verwendung von 5:1 Hexan/EtOAc ergab 2-Hydroxy-4'-diphenylsulfid (555 mg) als ein klares Öl.
Eine Lösung der Verbindung aus Teil A (300 mg, 1,39 mmol), 2,6-Di-t-butyl-4-methylpyridin (387 mg, 1,88 mmol), 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-α-D-glucopyranosylbromid (661 mg, 1,61 mmol) in 9 ml CH₂Cl₂ wurde gerührt bis sie homogen war, bevor sie auf 0°C gekühlt wurde. Nach der Zugabe von AgOTf (456 mg, 1,88 mmol) zu der kalten Lösung wurde das Reaktionsgemisch 2,5 hr gerührt, bevor zusätzliches 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-α-D-glucopyranosylbromid (274 mg, 0,66 mmol) und AgOTf (157 mg, 0,61 mmol) zugegeben wurde. Nach 2 hr wurde die Suspension direkt auf eine Silicagelsäule gegeben, die mit anfänglich mit 1:2 EtOAc/Hexan eluiert wurde. Das unerwünschte α-Anomer (99 mg) in geringer Menge wurde zuerst eluiert, gefolgt von der gewünschten Titelverbindung Tetra-acetoxy-β-O-glucosid (660 mg).
Das Tetraacetat aus Teil B (525 mg, 0,96 mmol) wurde 6 hr in 1:2:3 H₂O/THF/MeOH (9,6 ml), das LiOH (40 mg, 1 mmol) enthielt, gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden nach Neutralisation mit 1 N HCl entfernt. 20% des Rückstands wurden durch präparative HPLC auf einer YMC S5 C18-Säule mit umgekehrter Phase unter Verwendung einer Gradientenelution über 10 min. (50% bis 90% MeOH/H₂O) gereinigt, wobei nach Lyophilsierung 24 mg des Zielglucosids erhalten wurden.
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7,29 (m, 2H), 7,18 (m, 4H), 6,88 (m, 2H), 4,98 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 3,88 (m, 1H), 3,70 (dd, 1H, J = 4,8, 11,9), 3,43 (m, 4H), 2,34 (s, 3H).
HPLC: 6,85 min. Retentionszeit; HI = 100%; YMC S3 Säule ODS 4,6 × 50 mm; 2,5 ml/min, Detektion bei 220 nm, über 8 min 0–100% B, gehalten über 5 min. Lösungsmittel A: 10% MeOH/H₂O + 0,2% H₃PO₄. Lösungsmittel B: 90% MeOH/H₂O + 0,2% H₃PO₄.
Berechnete Analyse für C₁₉H₂₂O₆S LC-MS: [M + H]379, [M + Na]401, [2M + Na]779.
Beispiele 6 bis 99
Auf eine Art und Weise, die analog zur denen der Beispiele 1 bis 5 ist, wurden die erfindungsgemäßen Verbindung der folgenden Tabelle hergestellt.

[*] gibt Vergleichsbeispiele an
*(R⁶ = H sofern nicht anders angegeben)

*(R⁶ = H sofern nicht anders angegeben)

Claims

Verbindung der Struktur
wobei wenn Y
oder Heteroaryl ist; R¹, R², R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, OH, OR⁷, Niederalkyl oder Halogen oder zwei von R¹, R², R³ und R⁴ zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen anellierten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus, der 1 bis 4 Heteroatome, die N, O, S, SO und/oder SO₂ sind, in dem Ring enthalten kann, bilden können; R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, OH, OR^7a, -OAryl, -OCH₂Aryl, Niederalkyl, Cycloalkyl, Aryl, Arylalkyl, CF₃, Arylalkenyl, -OCHF₂, -OCF₃, Halogen, -CN, -CO₂R^7b, -CO₂H, COR^8f, CHOHR^8g, CH(OR^7h)R^8h, -CONR⁸R^8a, -NHCOR^7c, -NHSO₂R^7d, -NHSO₂Aryl, -SR^7e, -SOR^7f, -SO₂R^7g, -SO₂Aryl, -OCH₂CO₂R⁷ⁱ, -OCH₂CO₂H, -OCH₂CONR^8bR^8c, -OCH₂CH₂NR^8dR^8e oder einem 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclus, der 1 bis 4 Heteroatome, die N, O, S, SO und/oder SO₂ sind, in dem Ring enthalten kann, oder R⁵ und R⁶ zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen anellierten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus, der 1 bis 4 Heteroatome, die N, O, S, SO und/oder SO₂ sind, in dem Ring enthalten kann, bilden; R⁷, R^7a, R^7b, R^7c, R^7d, R^7e, R^7f, R^7g, R^7h und R⁷ⁱ unabhängig Niederalkyl sind; R⁸, R^8a, R^8b, R^8c, R^8d, R^8e, R^8f, R^8g und R^8h gleich oder verschieden sind und unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl oder zusammen mit dem Stickstoff, an welchen sie gebunden sind, einen anellierten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclus, der 1 bis 4 Heteroatome, die N, O, S, SO und/oder SO₂ sind, in dem Ring enthalten kann, bilden; A O(CH₂)_m, S, NH(CH₂)_m oder (CH₂)_n ist, wobei n 0 bis 3 ist und m 0 bis 2 ist, und ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, alle Stereoisomere davon und alle Prodrugester davon, mit den nachstehenden Maßgaben, dass wenn A CH₂ ist und Y ist
und 1) wenn R¹ OH ist und R³ Alkyl ist, mindestens ein Rest aus R¹, R⁴, R⁵ und R⁶ nicht Wasserstoff ist; 2) wenn R² und R³ OH sind, mindestens ein Rest aus R¹, R⁴, R⁵ und R⁶ nicht Wasserstoff ist; 3) wenn R² Methyl ist, R⁵ OH ist und R⁶ Alkyl ist, mindestens ein Rest aus R¹, R³ und R⁴ nicht Wasserstoff ist; und 4) wenn R² Chlor ist, mindestens ein Rest aus R¹, R³, R⁴, R⁵ und R⁶ nicht Wasserstoff ist; wenn R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ H sind, R⁶ nicht 4-Methoxy, 4-Methyl, 4-Ethyl, 4-Isobutyl, 4-Ethoxy, 4-Isopropoxy oder 4-Ethylthio ist und mit den weiteren Maßgaben, dass die Verbindung nicht: a) o-Diphenyl-β-d-Glucosid; oder b) eine Verbindung der Formel
ist.
Arzneimittel, umfassend einen pharmazeutisch verträglichen Träger und eine Verbindung der Struktur
wobei wenn Y
oder Heteroaryl ist; R¹, R², R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, OH, OR⁷, Niederalkyl oder Halogen oder zwei von R¹, R², R³ und R⁴ zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen anellierten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus, der 1 bis 4 Heteroatome, die N, O, S, SO und/oder SO₂ sind, in dem Ring enthalten kann, bilden können; R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, OH, OR^7a, -OAryl, -OCH₂Aryl, Niederalkyl, Cycloalkyl, Aryl, Arylalkyl, CF₃, Arylalkenyl, -OCHF₂, -OCF₃, Halogen, -CN, -CO₂R^7b, -CO₂H, COR^8f, CHOHR^8g, CH(OR^7h)R^8h, -CONR⁸R^8a, -NHCOR^7c, -NHSO₂R^7d, -NHSO₂Aryl, -SR^7e, -SOR^7f, -SO₂R^7g, -SO₂Aryl, -OCH₂CO₂R⁷ⁱ, -OCH₂CO₂H, -OCH₂CONR^8bR^8c, -OCH₂CH₂NR^8dR^8e oder einem 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclus, der 1 bis 4 Heteroatome, die N, O, S, SO und/oder SO₂ sind, in dem Ring enthalten kann, oder R⁵ und R⁶ zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen anellierten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus, der 1 bis 4 Heteroatome, die N, O, S, SO und/oder SO₂ sind, in dem Ring enthalten kann, bilden; R⁷, R^7a, R^7b, R^7c, R^7d, R^7e, R^7f, R^7g, R^7h und R⁷ⁱ unabhängig Niederalkyl sind; R⁸, R^8a, R^8b, R^8c, R^8d, R^8e, R^8f, R^8g und R^8h gleich oder verschieden sind und unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl oder zusammen mit dem Stickstoff, an welchen sie gebunden sind, einen anellierten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclus, der 1 bis 4 Heteroatome, die N, O, S, SO und/oder SO₂ sind, in dem Ring enthalten kann, bilden; A O(CH₂)_m, S, NH(CH₂)_m oder (CH₂)_n ist, wobei n 0 bis 3 ist und m 0 bis 2 ist, und ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, alle Stereoisomere davon und alle Prodrugester davon, mit den nachstehenden Maßgaben, dass wenn A CH₂ ist und Y ist
und 1) wenn R¹ OH ist und R³ Alkyl ist, mindestens ein Rest aus R¹, R⁴, R⁵ und R⁶ nicht Wasserstoff ist; 2) wenn R² und R³ OH sind, mindestens ein Rest aus R¹, R⁴, R⁵ und R⁶ nicht Wasserstoff ist; 3) wenn R² Methyl ist, R⁵ OH ist und R⁶ Alkyl ist, mindestens ein Rest aus R¹, R³ und R⁴ nicht Wasserstoff ist; und 4) wenn R² Chlor ist, mindestens ein Rest aus R¹, R³, R⁴, R⁵ und R⁶ nicht Wasserstoff ist; wenn R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ H sind, R⁶ nicht 4-Methoxy, 4-Methyl, 4-Ethyl, 4-Isobutyl, 4-Ethoxy, 4-Isopropoxy oder 4-Ethylthio ist und mit der weiteren Maßgabe, dass die Verbindung nicht eine Verbindung der Formel:
ist.
Arzneimittelkombination, umfassend ein von einem SGLT2 Inhibitor verschiedenes antidiabetisches Mittel, ein Mittel gegen Fettleibigkeit und/oder ein lipidsenkendes Mittel und eine SGLT2 Inhibitorverbindung der Struktur
wobei wenn Y
oder Heteroaryl ist; R¹, R², R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, OH, OR⁷, Niederalkyl oder Halogen oder zwei von R¹, R², R³ und R⁴ zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen anellierten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus, der 1 bis 4 Heteroatome, die N, O, S, SO und/oder SO₂ sind, in dem Ring enthalten kann, bilden können; R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, OH, OR^7a, -OAryl, -OCH₂Aryl, Niederalkyl, Cycloalkyl, Aryl, Arylalkyl, CF₃, Arylalkenyl, -OCHF₂, -OCF₃, Halogen, -CN, -CO₂R^7b, -CO₂H, COR^8f, CHOHR^8g, CH(OR^7h)R^8h, -CONR⁸R^8a, -NHCOR^7c, -NHSO₂R^7d, -NHSO₂Aryl, -SR^7e, -SOR^7f, -SO₂R^7g, -SO₂Aryl, -OCH₂CO₂R⁷ⁱ, -OCH₂CO₂H, -OCH₂CONR^8bR^8c, -OCH₂CH₂NR^8dR^8e oder einem 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclus, der 1 bis 4 Heteroatome, die N, O, S, SO und/oder SO₂ sind, in dem Ring enthalten kann, oder R⁵ und R⁶ zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen anellierten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus, der 1 bis 4 Heteroatome, die N, O, S, SO und/oder SO₂ sind, in dem Ring enthalten kann, bilden; R⁷, R^7a, R^7b, R^7c, R^7d, R^7e, R^7f, R^7g, R^7h und R⁷ⁱ unabhängig Niederalkyl sind; R⁸, R^8a, R^8b, R^8c, R^8d, R^8e, R^8f, R^8g und R^8h gleich oder verschieden sind und unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl oder zusammen mit dem Stickstoff, an welchen sie gebunden sind, einen anellierten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclus, der 1 bis 4 Heteroatome, die N, O, S, SO und/oder SO₂ sind, in dem Ring enthalten kann, bilden; A O(CH₂)_m, S, NH(CH₂)_m oder (CH₂)_n ist, wobei n 0 bis 3 ist und m 0 bis 2 ist, und ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, alle Stereoisomere davon und alle Prodrugester davon, mit den nachstehenden Maßgaben, dass wenn A CH₂ ist und Y ist
und 1) wenn R¹ OH ist und R³ Alkyl ist, mindestens ein Rest aus R¹, R⁴, R⁵ und R⁶ nicht Wasserstoff ist; 2) wenn R² und R³ OH sind, mindestens ein Rest aus R¹, R⁴, R⁵ und R⁶ nicht Wasserstoff ist; 3) wenn R² Methyl ist, R⁵ OH ist und R⁶ Alkyl ist, mindestens ein Rest aus R¹, R³ und R⁴ nicht Wasserstoff ist; und 4) wenn R² Chlor ist, mindestens ein Rest aus R¹, R³, R⁴, R⁵ und R⁶ nicht Wasserstoff ist.
Verwendung einer Verbindung der Struktur
wobei wenn Y
oder Heteroaryl ist; R¹, R², R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, OH, OR⁷, Niederalkyl oder Halogen oder zwei von R¹, R², R³ und R⁴ zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen anellierten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus, der 1 bis 4 Heteroatome, die N, O, S, SO und/oder SO₂ sind, in dem Ring enthalten kann, bilden können; R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, OH, OR^7a, -OAryl, -OCH₂Aryl, Niederalkyl, Cycloalkyl, Aryl, Arylalkyl, CF₃, Arylalkenyl, -OCHF₂, -OCF₃, Halogen, -CN, -CO₂R^7b, -CO₂H, COR^8f, CHOHR^8g, CH(OR^7h)R^8h, -CONR⁸R^8a, -NHCOR^7c, -NHSO₂R^7d, -NHSO₂Aryl, -SR^7e, -SOR^7f, -SO₂R^7g, -SO₂Aryl, -OCH₂CO₂R⁷ⁱ, -OCH₂CO₂H, -OCH₂CONR^8bR^8c, -OCH₂CH₂NR^8dR^8e oder einem 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclus, der 1 bis 4 Heteroatome, die N, O, S, SO und/oder SO₂ sind, in dem Ring enthalten kann, oder R⁵ und R⁶ zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen anellierten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus, der 1 bis 4 Heteroatome, die N, O, S, SO und/oder SO₂ sind, in dem Ring enthalten kann, bilden; R⁷, R^7a, R^7b, R^7c, R^7d, R^7e, R^7f, R^7g, R^7h und R⁷ⁱ unabhängig Niederalkyl sind; R⁸, R^8a, R^8b, R^8c, R^8d, R^8e, R^8f, R^8g und R^8h gleich oder verschieden sind und unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl oder zusammen mit dem Stickstoff, an welchen sie gebunden sind, einen anellierten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclus, der 1 bis 4 Heteroatome, die N, O, S, SO und/oder SO₂ sind, in dem Ring enthalten kann, bilden; A O(CH₂)_m, S, NH(CH₂)_m oder (CH₂)_n ist, wobei n 0 bis 3 ist und m 0 bis 2 ist, und ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, alle Stereoisomere davon und alle Prodrugester davon, mit den nachstehenden Maßgaben, dass wenn A CH₂ ist und Y ist
und 1) wenn R¹ OH ist und R³ Alkyl ist, mindestens ein Rest aus R¹, R⁴, R⁵ und R⁶ nicht Wasserstoff ist; 2) wenn R² und R³ OH sind, mindestens ein Rest aus R¹, R⁴, R⁵ und R⁶ nicht Wasserstoff ist; 3) wenn R² Methyl ist, R⁵ OH ist und R⁶ Alkyl ist, mindestens ein Rest aus R¹, R³ und R⁴ nicht Wasserstoff ist; und 4) wenn R² Chlor ist, mindestens ein Rest aus R¹, R³, R⁴, R⁵ und R⁶ nicht Wasserstoff ist; wenn R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ H sind, und R⁶ nicht 4-Methoxy, 4-Methyl, 4-Ethyl, 4-Isobutyl, 4-Ethoxy, 4-Isopropoxy oder 4-Ethylthio ist zur Herstellung eines Medikaments zum Inhibieren von SGLT2.
Verwendung einer Verbindung der Struktur
wobei wenn Y
oder Heteroaryl ist; R¹, R², R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, OH, OR⁷, Niederalkyl oder Halogen oder zwei von R¹, R², R³ und R⁴ zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen anellierten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus, der 1 bis 4 Heteroatome, die N, O, S, SO und/oder SO₂ sind, in dem Ring enthalten kann, bilden können; R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, OH, OR^7a, -OAryl, -OCH₂Aryl, Niederalkyl, Cycloalkyl, Aryl, Arylalkyl, CF₃, Arylalkenyl, -OCHF₂, -OCF₃, Halogen, -CN, -CO₂R^7b, -CO₂H, COR^8f, CHOHR^8g, CH(OR^7h)R^8h, -CONR⁸R^8a, -NHCOR^7c, -NHSO₂R^7d, -NHSO₂Aryl, -SR^7e, -SOR^7f, -SO₂R^7g, -SO₂Aryl, -OCH₂CO₂R⁷ⁱ, -OCH₂CO₂H, -OCH₂CONR^8bR^8c, -OCH₂CH₂NR^8dR^8e oder einem 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclus, der 1 bis 4 Heteroatome, die N, O, S, SO und/oder SO₂ sind, in dem Ring enthalten kann, oder R⁵ und R⁶ zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen anellierten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus, der 1 bis 4 Heteroatome, die N, O, S, SO und/oder SO₂ sind, in dem Ring enthalten kann, bilden; R⁷, R^7a, R^7b, R^7c, R^7d, R^7e, R^7f, R^7g, R^7h und R⁷ⁱ unabhängig Niederalkyl sind; R⁸, R^8a, R^8b, R^8c, R^8d, R^8e, R^8f, R^8g und R^8h gleich oder verschieden sind und unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl oder zusammen mit dem Stickstoff, an welchen sie gebunden sind, einen anellierten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclus, der 1 bis 4 Heteroatome, die N, O, S, SO und/oder SO₂ sind, in dem Ring enthalten kann, bilden; A O(CH₂)_m, S, NH(CH₂)_m oder (CH₂)_n ist, wobei n 0 bis 3 ist und m 0 bis 2 ist, und ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, alle Stereoisomere davon und alle Prodrugester davon, mit den nachstehenden Maßgaben, dass wenn A CH₂ ist und Y ist
und 1) wenn R¹ OH ist und R³ Alkyl ist, mindestens ein Rest aus R¹, R⁴, R⁵ und R⁶ nicht Wasserstoff ist; 2) wenn R² und R³ OH sind, mindestens ein Rest aus R¹, R⁴, R⁵ und R⁶ nicht Wasserstoff ist; 3) wenn R² Methyl ist, R⁵ OH ist und R⁶ Alkyl ist, mindestens ein Rest aus R¹, R³ und R⁴ nicht Wasserstoff ist; und 4) wenn R² Chlor ist, mindestens ein Rest aus R¹, R³, R⁴, R⁵ und R⁶ nicht Wasserstoff ist; wenn R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ H sind, und R⁶ nicht 4-Methoxy, 4-Methyl, 4-Ethyl, 4- Isobutyl, 4-Ethoxy, 4-Isopropoxy oder 4-Ethylthio ist zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Diabetes, diabetischer Retinopathie, diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie, Wundheilung, Insulinresistenz, Hyperglykämie, Hyperinsulinismus, Syndrom X, diabetischen Komplikationen oder erhöhtem Blutspiegel von freien Fettsäuren oder Glycerin, Hyperlipidämie, Fettleibigkeit, Hypertriglyceridämie, Atherosklerose, Bluthochdruck oder zum Erhöhen von Spiegeln von Lipoproteinen hoher Dichte.
Verwendung einer Verbindung der Struktur
wobei wenn Y
oder Hetero 1 ist; R¹, R², R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, OH, OR⁷, Niederalkyl oder Halogen oder zwei von R¹, R², R³ und R⁴ zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen anellierten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus, der 1 bis 4 Heteroatome, die N, O, S, SO und/oder SO₂ sind, in dem Ring enthalten kann, bilden können; R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, OH, OR^7a, -OAryl, -OCH₂Aryl, Niederalkyl, Cycloalkyl, Aryl, Arylalkyl, CF₃, Arylalkenyl, -OCHF₂, -OCF₃, Halogen, -CN, -CO₂R^7b, -CO₂H, COR^8f, CHOHR^8g, CH(OR^7h)R^8h, -CONR⁸R^8a, -NHCOR^7c, -NHSO₂R^7d, -NHSO₂Aryl, -SR^7e, -SOR^7f, -SO₂R^7g, -SO₂Aryl, -OCH₂CO₂R⁷ⁱ, -OCH₂CO₂H, -OCH₂CONR^8bR^8c, -OCH₂CH₂NR^8dR^8e oder einem 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclus, der 1 bis 4 Heteroatome, die N, O, S, SO und/oder SO₂ sind, in dem Ring enthalten kann, oder R⁵ und R⁶ zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, einen anellierten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus, der 1 bis 4 Heteroatome, die N, O, S, SO und/oder SO₂ sind, in dem Ring enthalten kann, bilden; R⁷, R^7a, R^7b, R^7c, R^7d, R^7e, R^7f, R^7g, R^7h und R⁷ⁱ unabhängig Niederalkyl sind; R⁸, R^8a, R^8b, R^8c, R^8d, R^8e, R^8f, R^8g und R^8h gleich oder verschieden sind und unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, Cycloalkyl oder zusammen mit dem Stickstoff, an welchen sie gebunden sind, einen anellierten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclus, der 1 bis 4 Heteroatome, die N, O, S, SO und/oder SO₂ sind, in dem Ring enthalten kann, bilden; A O(CH₂)_m, S, NH(CH₂)_m oder (CH₂)_n ist, wobei n 0 bis 3 ist und m 0 bis 2 ist, und ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, alle Stereoisomere davon und alle Prodrugester davon, mit den nachstehenden Maßgaben, dass wenn A CH₂ ist und Y ist
und 1) wenn R¹ OH ist und R³ Alkyl ist, mindestens ein Rest aus R¹, R⁴, R⁵ und R⁶ nicht Wasserstoff ist; 2) wenn R² und R³ OH sind, mindestens ein Rest aus R¹, R⁴, R⁵ und R⁶ nicht Wasserstoff ist; 3) wenn R² Methyl ist, R⁵ OH ist und R⁶ Alkyl ist, mindestens ein Rest aus R¹, R³ und R⁴ nicht Wasserstoff ist; und 4) wenn R² Chlor ist, mindestens ein Rest aus R¹, R³, R⁴, R⁵ und R⁶ nicht Wasserstoff ist; allein oder in Kombination mit einem, zwei oder mehreren anderen antidiabetischen Mittel(n) und/oder einem, zwei oder mehreren hypolipidämischen Mittel(n) zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Typ II Diabetes.
Verbindung, Arzneimittel, Arzneimittelkombination oder Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei Y
ist.
Verbindung, Arzneimittel, Arzneimittelkombination oder Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei Y Heteroaryl ist.
Verbindung, Arzneimittel, Arzneimittelkombination oder Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei A O(CH₂)_m ist.
Verbindung, Arzneimittel, Arzneimittelkombination oder Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei A S ist.
Verbindung, Arzneimittel, Arzneimittelkombination oder Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei A NH(CH₂)_m ist.
Verbindung, Arzneimittel, Arzneimittelkombination oder Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei A (CH₂)_n ist.
Verbindung, Arzneimittel, Arzneimittelkombination oder Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 mit der Struktur
wobei A CH₂ oder O oder S ist.
Verbindung, Arzneimittel, Arzneimittelkombination oder Verwendung nach Anspruch 12, wobei A CH₂ ist; R¹ H, Halogen oder Alkyl ist und R², R³ und R⁵ jeweils Wasserstoff sind.
Verbindung, Arzneimittel, Arzneimittelkombination oder Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 mit der Struktur
wobei R¹ Wasserstoff, Halogen oder Alkyl ist oder R¹ und R⁴ unabhängig H oder Alkyl sind; und R⁶ Wasserstoff, Alkyl, R^7aO, CHF₂O, CF₃O oder R^7eS ist.
Verbindung, Arzneimittel, Arzneimittelkombination oder Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die Verbindung nachstehende Struktur aufweist

*R⁶ = H, wenn nicht anders angegeben

*R⁶ = H, wenn nicht anders angegeben
Verbindung, Arzneimittel, Arzneimittelkombination oder Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Verbindung nachstehende Struktur aufweist
*R⁶= H, wenn nicht anders angegeben
Arzneimittelkombination nach einem der Ansprüche 3 und 7 bis 17, umfassend die SGLT2 Inhibitorverbindung und ein antidiabetisches Mittel.
Kombination gemäß Anspruch 18, wobei das antidiabetische Mittel 1, 2, 3 oder mehrere aus Biguanid, einem Sulfonylharnstoff, einem Glukosidaseinhibitor, einem PPAR γ-Agonisten, einem dualen PPAR α/γ-Agonisten, einem aP2 Inhibitor, einem DP4 Inhibitor, einem Insulinsensibilisator, einem glukagonartigen Peptid-1 (GLP-1), Insulin und/oder Meglitinid ist.
Kombination gemäß Anspruch 19, wobei das antidiabetische Mittel 1, 2, 3 oder mehrere aus Metformin, Glyburid, Glimepirid, Glipyrid, Glipizid, Chlorpropamid, Gliclazid, Acarbose, Miglitol, Pioglitazon, Troglitazon, Rosiglitazon, Insulin, GL-262570, Isaglitazon, JTT-501, NN-2344, L895645, YM-440, R-119702, AJ9677, Repaglinid, Nateglinid, KAD1129, AR-HO39242, GW-409544, KRP297, AC2993, LY315902 und/oder NVP-DPP-728A ist.
Kombination gemäß Anspruch 18, wobei die Verbindung in einem Gewichtsverhältnis zu dem antidiabetischen Mittel innerhalb des Bereichs von etwa 0,01 bis etwa 300:1 vorhanden ist.
Kombination gemäß Anspruch 17, wobei das Mittel gegen Fettleibigkeit ein Beta-3-adrenerger Agonist, ein Lipaseinhibitor, ein Serotonin-(und Dopamin)-Wiederaufnahmeinhibitor, eine Thyroidrezeptor-Beta-Verbindung und/oder ein anorektisches Mittel ist.
Kombination gemäß Anspruch 22, wobei das Mittel gegen Fettleibigkeit Orlistat, ATL-962, AJ9677, L750355, CP331648, Sibutramin, Topiramat, Axokin, Dexamphetamin, Phentermin, Phenylpropanolamin und/oder Mazindol ist.
Kombination gemäß einem der Ansprüche 3 und 7 bis 17, wobei das lipidsenkende Mittel ein MTP-Inhibitor, ein HMG-CoA Reduktaseinhibitor, ein Squalensynthetaseinhibitor, ein Fibrinsäurederivat, ein Regulator zur Steigerung der LDL-Rezeptoraktivität, ein Lipoxygenaseinhibitor oder ein ACAT Inhibitor ist.
Kombination gemäß Anspruch 24, wobei das lipidsenkende Mittel Pravastatin, Lovastatin, Simvastatin, Atorvastatin, Cerivastatin, Fluvastatin, Nisvastatin, Visastatin, Fenofibrat, Gemfibrozil, Clofibrat, Avasimib, TS-962, MD-700 und/oder LY295427 ist.
Kombination gemäß Anspruch 24, wobei der aP2 Inhibitor in einem Gewichtsverhältnis zu dem lipidsenkenden Mittel innerhalb des Bereichs von 0,01 bis 100:1 vorhanden ist.
Verwendung gemäß Anspruch 5, wobei die Verbindung die nachstehende Struktur aufweist
*R⁶ = H, wenn nicht anders gegeben