MXPA02009522A

MXPA02009522A - O-aril-glucosidos como inhibidores de sglt2 y metodo.

Info

Publication number: MXPA02009522A
Application number: MXPA02009522A
Authority: MX
Inventors: William N Washburn
Original assignee: Squibb Bristol Myers Co
Priority date: 2000-03-30
Filing date: 2001-03-29
Publication date: 2003-05-14
Also published as: IL151473A0; EP1268502B1; ATE316976T1; AU2001249598B2; KR100798203B1; NO20024642L; AU4959801A; HUP0301513A3; RU2269540C2; US20020111315A1; US6683056B2; BR0109326A; CA2404373A1; PL365176A1; EP1268502A1; DE60117012D1; ZA200207030B; CN1437608A; HK1049168A1; KR20030007488A

Abstract

La presente invencion se refiere a la formula (I) en donde Y es la formula (a) o heteroarilo; A es -O(CH2)m, S, -NH(CH2)m, o (CH2)n donde n es 0-3 y m es 0-2; y R1 a R6 son como se definiera en este documento. Tambien se proporciona un metodo para tratar la diabetes y enfermedades relacionadas empleando una cantidad inhibidora del SGLT2 del compuesto anterior solo o en combinacion con uno, dos o mas de otros agentes antidiabeticos y/o uno, dos o mas agentes hipolipidemicos.

Description

O-ARIL-GLUCOSIDOS COMO INHIBIDORES DE SGLT2 Y MÉTODO Campo de la Invención La presente invención se refiere a O-aril-glucósidos los cuales son inhibidores de los transportadores de glucosa dependiente de sodio encontrados en el intestino y en el riñon (SGLT2) y a un método para tratar la diabetes, especialmente la diabetes de tipo II, así como también hiperglicemia, hiperinsulinemia, obesidad, hipertrigliceride ia, Síndrome X, complicaciones diabéticas, arterosclerosis y enfermedades relacionadas, empleando estos O-aril-glucósidos solos o en combinación con uno, dos o más de otros tipos de agentes antidiabéticos y/o otros tipos de agentes terapéuticos tales como agentes hipolipidé icos .

Antecedentes de la Invención Aproximadamente 100 millones de personas alrededor del mundo sufren de diabetes de tipo II (NIDDM) , la cual está caracterizada por la hiperglicemia debido a la producción excesiva de glucosa hepática y la resistencia a la insulina periférica, las causas fundamentales de lo cual aun son desconocidas. Se considera que la hiperglicemia es el factor de riesgo mayor para el desarrollo de las complicaciones diabéticas, y probablemente contribuye directamente al deterioro de la secreción de insulina observado en la NIDDM REF: 141230 avanzada. Se pronostica que la normalización de la glucosa en el plasma en pacientes con NIDDM mejoraría la acción de la insulina, y neutralizaría el desarrollo de complicaciones diabéticas. Se espera que un inhibidor del transportador de glucosa dependiente de sodio SGLT2 en el riñon ayudaría en la normalización de los niveles de glucosa en el plasma, y quizás el peso corporal, al aumentar la excreción de glucosa. También se desea el desarrollo de agentes antidiabéticos novedosos, seguros y oralmente activos a fin de complementar las terapias existentes, que incluyen las sulfonilureas, tiazolidindionas, metformina e insulina y para evitar los efectos colaterales potenciales asociados con el uso de estos otros agentes. La hiperglicemia es un distintivo de la diabetes de tipo II (NIDDM) ; el control consistente de los niveles de glucosa en el plasma en la diabetes puede neutralizar el desarrollo de las complicaciones diabéticas y la falla de las células beta observada en la enfermedad avanzada. La glucosa en el plasma es filtrada normalmente en el riñon en los glomérulos y reabsorbida activamente en el túbulo próximo. El SGLT2 parece ser el principal transportador responsable de la reabsorción de la glucosa en este sitio. El inhibidor específico del SGLT, florizina o análogos estrechamente relacionados, inhibe este proceso de reabsorción en roedores y perros diabéticos dando por resultado la normalización de los niveles de glucosa en el plasma al promover la excreción de glucosa sin efectos colaterales hipoglicémicos. Se ha reportado el tratamiento a largo plazo (6 meses) de ratas diabéticas Zucker con un inhibidor del SGLT2 mejora la respuesta de la insulina a la glicemia, mejora la sensibilidad a la insulina y retarda el inicio de la nefropatía y neuropatía en estos animales, sin patología detectable en el riñon y sin desequilibrio de electrolitos en el plasma. Se espera que la inhibición selectiva del SGLT2 en pacientes diabéticos normalizaría la glucosa en el plasma al aumentar la excreción de la glucosa en la orina, mejorando con lo cual la sensibilidad a la insulina y retardando el desarrollo de complicaciones diabéticas. Noventa por ciento de la reabsorción de glucosa en el riñon ocurre en las células epiteliales del primer segmento Sl del túbulo próximo cortical, renal y el SGLT2 es probablemente el principal transportador responsable de esta reabsorción. El SGLT2 es una proteína de 672 aminoácidos que contiene 14 segmentos que se extienden sobre la membrana, la cual es expresada predominantemente en el primer segmento Sl de los túbulos próximos renales. La especificidad de substrato, la dependencia al sodio y la localización del SGLT2 son consistentes con las propiedades del transportador de glucosa dependiente de sodio, de baja afinidad y alta capacidad previamente caracterizado en los túbulos próximos corticales del riñon de humano. Además, los estudios de depleción híbrida implican al SGLT2 como el co-transportador predominante de NaVglucosa en el segmento Sl del túbulo próximo, puesto que virtualmente toda la actividad de transporte de glucosa dependiente de Na codificada en el ARNm de la corteza del riñon de rata es inhibida por un oligonucleótido antisentido que es específico para el SGLT2 de rata. El SGLT2 es un gen candidato para algunas formas de la glucosuria familiar, una anormalidad genética en la cual la reabsorción de glucosa renal es deteriorada a grados variantes. Ninguno de estos síndromes investigados hasta la fecha se correlacionan al sitio del SGLT2 en el cromosoma 16. Sin embargo, los estudios de los SGLT2s de roedor altamente homólogos implican fuertemente al SGLT2 como el principal transportador dependiente de sodio, renal de la glucosa y sugieren que el sitio de la glucosuria que ha sido correlacionado codifica un regulador del SGLT2. Se prevé que la inhibición del SGLT2 reduciría los niveles de glucosa en el plasma por medio de la excreción aumentada de glucosa en los pacientes diabéticos. El SGLT1, otro co-transportador de glucosa dependiente de Na, que es 60% idéntico al SGLT2 a nivel de aminoácidos, es expresado en el intestino delgado y en el - segmento S3 más distal del túbulo próximo renal. A pesar de sus similitudes de secuencia, el SGLT1 y el SGLT2 de humano son bioquímicamente distinguibles. Para el SGLT1, la relación molar de Na+ a la glucosa transportada es 2:1, mientras que para el SGLT2, la relación es 1:1. El valor km para Na+ es 32 y 250-300 mM para SGLT1 y SGLT2, respectivamente. Los valores Km para la absorción de glucosa y el análogo de glucosa no metabolizable a-metil-D-glucopiranosido (AMG) son similares para el SGLT1 y el SGLT2, es decir, 0.8 y 1.6 mM (glucosa) y 0.4 y 1.6 mM (AMG) para los transportadores SGLT1 y SGLT2, respectivamente. Sin embargo, los dos transportadores varían en sus especificidades de substratos por los azúcares tales como galactosa, la cual es un substrato para el SGLT1 únicamente. La administración de florizina, un inhibidor específico de la actividad del SGLT, proporcionó una prueba del concepto in vivo al promover la excreción de glucosa, disminuir la glucosa en el plasma en ayunas y alimentado, y promover la utilización de glucosa sin efectos colaterales hipoglicémicos en varios modelos de roedores diabéticos y en un modelo canino de diabetes. No se han observado efectos adversos en el balance iónico del plasma, la función renal o la morfología renal como una consecuencia del tratamiento con florizina durante dos semanas. Además, no se han observado efectos hipoglicémicos u otros efectos adversos cuando se administra la florizina a animales normales, a pesar de la presencia de glicosuria. Se reportó que la administración de un inhibidor de los SGLTs renales durante un período de 6 meses (Tanabe Seiyaku) mejora la glucosa en el plasma en ayunas y alimentado, mejora la secreción de insulina y la utilización en modelos de ratas obesas con NIDDM y la neutraliza el desarrollo de nefropatía y neuropatía en la ausencia de efectos colaterales hipoglicémicos o renales. La florizina en sí no es atractiva como un fármaco oral puesto que es un inhibidor no específico de SGLT1/SGLT2 que es hidrolizado en el intestino a su aglicona floretina, la cual es un inhibidor potente del transporte de glucosa facilitado. La inhibición concurrente de los transportadores de glucosa facilitados (GLUTs) es indeseable puesto que se prevé que tales inhibidores exacerbarían la resistencia a la insulina periférica, así como también promoverían la hipoglicemia en el sistema nervioso central. La inhibición del SGLT1 también podría tener serias consecuencias adversas como se ilustra por el síndrome hereditario de malabsorción de glucosa/galactosa (GGM) , en el cual las mutaciones en el transportador SGLT1 dan por resultado una absorción deteriorada de glucosa en el intestino, y una diarrea y deshidratación amenazadoras de la vida. Las diferencias bioquímicas entre el SGLT2 y el SGLT1, así como también el grado de divergencia de secuencia entre estos, permiten la -identificación de los inhibidores selectivos del SGLT2.

Los síndromes de glicosuria familiar son condiciones en las cuales es normal el transporte de glucosa intestinal y el transporte renal de otros iones y aminoácidos Los pacientes con glicosuria familiar parecen desarrollarse normalmente, tener niveles normales de glucosa en el plasma y parecen no sufrir déficits de salud mayores como una consecuencia de su trastorno, a pesar de que algunas veces excretaron niveles muy altos de glucosa (110-114 g/diariamente) . Los síntomas principales que son evidentes en estos pacientes incluyen polifagia, poliuria y polidipsia, y los riñones parecen ser normales en su estructura y su función. De esta manera, a partir de la evidencia disponible hasta ahora, los defectos en la reabsorción renal de glucosa parecen tener consecuencias negativas mínimas a largo plazo en individuos de otro modo normales. Las siguientes referencias describen O-aril-glucósidos como inhibidores de SGLT2 para el tratamiento de la diabetes. La patente EP 598359A1 (también JP 035988) (Tanabe Seiyaku) describe los compuestos de la siguiente estructura A ser una variedad de sustituyentes La patente EP 0850948A1 describe estructuras del siguiente género B O(OAIquilo) La patente JP 09188625A trata sobre la estructura B que incluye los ejemplos de B donde R3 es H y donde el anillo de 5 miembros está saturado así como también las contrapartes de los benzotiofenos (O = S) e indenos (O = CH2) CO(OAIquilo) La patente JP 09124658A trata sobre la estructura B para R3 = H que incluye los derivados de hidroxilo de 6 átomos de carbono monoacilado, donde el grupo acilo es un ácido benzoico o piridil-carboxílico sustituido o un uretano generado a partir de fenol correspondiente. acilarilo, CO(OArilo) La patente JP 09124684 describe los derivados de la estructura B R1, R2 = H, alquilo, alcoxi, arilo o conjuntamente oxo) La patente EP 773226-A1 describe los derivados de la estructura B alcanoilo si R2 = H alcoxicarbonilo si R1 «H La patente JP 08027006-A describe los derivados de la estructura A donde las diversas combinaciones del hidroxilo de glucosa son aciladas y parece ser similar a la patente EP 598359A1. La patente EP 684254-A1 parece incluir derivados de la estructura B descrita en la patente JP 09188625A. Otras descripciones y publicaciones las cuales describen los inhibidores del SGLT2 son como sigue: K. Tsujihara y colaboradores, Chem. Pharm . Bull . 44, 1174-1180 (1996) M. Hongu y colaboradores, Chem . Pharm . Bull 46, 22-33 (1998) M. Hongu y colaboradores, Chem . Pharm . Bull . 46, 1545-1555 (1998) A. Oku y colaboradores, Diabetes, 48, 1794-1800 (1999) La patente JP 10245391 (Dainippon) describe 500 estructuras como agentes hipoglicémicos para el tratamiento de la diabetes. Estas son O-glucósidos de cumarinas hidroxiladas . Otras referencias que describen las estructuras de los O-arilglucósidos, mostrados a continuación, los cuales están estrechamente relacionados al género descrito en este documento son: 1) G. K. Jain y colaboradores, Indian J. Chem . , 26B, 163-166 (1989) 2) A. Levai y colaboradores, Acta Chim. Acad. Sci Hung., 84, 99-107 (1975) 3) H. Kaemmerer y colaboradores, Makromol. Chem., 182, 1351-1361 (1981) Descripción de la Invención De acuerdo con la presente invención, se proporcionan compuestos de O-aril-glucósido los cuales tienen la estructura I. en donde cuando Y es o heteroarilo; R1, R2, R3 y R4 son los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de hidrógeno, OH, OR7, alquilo inferior, o halógeno, o dos de R1, R2, R3 y R4 junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos pueden formar un carbociclo o heterociclo de cinco, seis o siete miembros anelado, el cual puede contener 1 a 4 heteroátomos en el anillo los cuales son N, O, S, SO y/o S02; R5 y R6 son los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de hidrógeno, OH, OR7a, -Oarilo, -OCH2arilo, alquilo inferior, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, CF3, arilalquenilo, -OCHF2, -OCF3, halógeno, -CN, -C02R7b, -C02H, COR8f, CHOHR8g, CH(OR7h)R8h, -CONR8R8a, -NHCOR7c, -NHS02R7d, -NHS02arilo, -SR7e, -S0R7f, -S02R7g, -S02arilo, --0CH2C02R7\ -0CH2C02H, -0CH2C0NR8bR8c, -0CH2CH2NR8dR8e, o un heterociclo de cinco, seis o siete miembros, el cual puede contener 1 a 4 heteroátomos en el anillo los cuales son N, 0, S, SO y/o S02, o R5 y R6 junto con los átomos carbono a los cuales están unidos forman un carbociclo o heterociclo de cinco, seis o siete miembros anelado, el cual puede contener 1 a 4 heteroátomos en el anillo los cuales son N, 0, S, SO, y/o S02; R7, R7a, R7b, R7c, R7d, R7e, R7f, R7g, R7h y R71 son independientemente alquilo inferior; R8, R8a, R8b, R8c, R8d, R8e, R8f, R8g y R8h son los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo o junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo de cinco, seis o siete miembros anelado, el cual puede contener 1 a 4 heteroátomos en el anillo los cuales son N, 0, S, SO y/o S02; A es 0(CH2)m, S, NH(CH2)m, o (CH2)n donde n es 0-3 y m es 0-2, y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, todos los estereoisómeros de los mismos y todos los esteres de profármacos de los mismos. Los compuestos de la fórmula I de la invención como se definiera anteriormente también incluyen las siguientes condiciones donde A es CH2 e Y es y cuando 1) R1 es OH y R3 es alquilo, al menos uno de R1, R4, R5 y R6 no es hidrógeno, y preferiblemente 4-R6 es diferente de hidrógeno; 2) R2 y R3 son OH, al menos uno de R1, R4, R5 y R6 no es hidrógeno y preferiblemente 4-R6 es diferente de hidrógeno; 3) R2 es metilo, R5 es OH, y R6 es alquilo, al menos uno de R1, R3 y R4 no es hidrógeno; y 4) R2 es cloro, al menos uno de R1, R3, R4, R5 y R6 no es hidrógeno y preferiblemente 4-R6 es diferente de hidrógeno.

En los compuestos de la fórmula I, en donde A es 0(CH2)m o NH(CH2)m, el heteroátomo O o N será enlazado al anillo de arilo directamente unido al radical glucósido. Los compuestos de la fórmula I de la invención poseen actividad como inhibidores de los transportadores de glucosa dependientes de sodio encontrados en el intestino y el riñon de mamíferos y son útiles en el tratamiento de la diabetes y las complicaciones micro- y macro-vasculares de la diabetes tales como retinopatía, neuropatía, nefropatía y curación de heridas.

La presente invención proporciona los compuestos de la fórmula I, composiciones farmacéuticas que emplean tales compuestos y métodos para utilizar tales compuestos. Además, de acuerdo con la presente invención, se proporciona un método para tratar la diabetes, especialmente la diabetes de tipo II y enfermedades relacionadas que incluyen complicaciones de la diabetes, que incluyen retinopatía, neuropatía, nefropatía y curación de heridas, y enfermedades relacionadas tales como resistencia a la insulina, hiperglicemia, hiperinsulinemia, Síndrome X, niveles elevados en la sangre de ácidos grasos o glicerol, obesidad, hipertrigliceridemia, aterosclerosis e hipertensión y para el incremento de niveles de lipoproteínas de alta densidad, en donde una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la estructura I de la invención se administra a un paciente humano en necesidad del tratamiento. Además, de acuerdo con la presente invención, se proporciona un método para tratar la diabetes y enfermedades relacionadas definidas anteriormente y después, en donde una cantidad terapéuticamente efectiva de una combinación de un compuesto de la estructura I de la invención y uno, dos o más de otros tipos de agentes antidiabéticos y/o uno, dos o más de otros tipos de agentes terapéuticos se administra a un - paciente humano en necesidad del tratamiento.

Las condiciones, enfermedades y trastornos referidos colectivamente como "Síndrome X" (también conocido como Síndrome Metabólico) son detallados en Johannsson J. Clin . Endocrinol . Metab . , 82, 727-34 (1997). El término "otro tipo de agentes terapéuticos" empleado en este documento, se refiere a uno o más agentes antidiabéticos (diferentes de los inhibidores de SGLT2 de la fórmula I) , uno o más agentes anti-obesidad y/o uno o más agentes para disminuir los lípidos (que incluyen agentes anti-aterosclerosis) . En el método anterior de la invención, el compuesto de la estructura I será empleado en una relación en peso al (los) agente (s) antidiabético (s) y/o agente (s) hipolipidémico (s) (dependiendo de su modo de operación) dentro del rango de aproximadamente 0.01:1 a aproximadamente 300:1, de manera preferible aproximadamente 0.1:1 a aproximadamente 100:1, y de manera más preferible de aproximadamente 0.1:1 a aproximadamente 10:1. Se prefieren los compuestos de la fórmula IA en donde A es CH2 u 0 o S. Se prefieren más los compuestos de la fórmula IA donde A es CH2; R1 es H, halógeno o alquilo; R2 y R3 son cada uno H; R5 es H. Son mucho más preferidos _ los compuestos de la fórmula I de la estructura IB IB en donde R1 es hidrógeno, halógeno o alquilo o R1 y R4 son - independientemente H o alquilo; R6 es hidrógeno, alquilo, R7a0, CHF20, CF30 o R7eS.

Ejemplos de los compuestos preferidos de la fórmula I de la invención incluyen los compuestos que tienen la estructura *R >6 -= H a menos que se indique de otra manera La presente invención proporciona los compuestos de la fórmula I, composiciones farmacéuticas que emplean estos compuestos y métodos para utilizar tales compuestos. Los compuestos de la fórmula I de la invención se pueden preparar como se muestra en los siguientes esquemas de reacción y la descripción de los mismos en donde las temperaturas se expresan en grados centígrados. Los compuestos de la fórmula I de la invención se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula II II mediante el tratamiento de II con una base tal como LiOH o NaOH en un solvente tal como MeOH/H20 3:1 o MeOH/THF/H20 3:2:1. Los compuestos de la fórmula II se pueden preparar al hacer reaccionar el bromuro de 2, 3, , 6-tetra-O-acetil-a-D-glucopiranosil III comercialmente disponible III con los compuestos de la fórmula IV IV en la presencia de Ag20 en un solvente tal como lutidina o quinolina o en la presencia de triflato de plata en un solvente tal como CH2C12 que contiene una base tal como 2,6-di- -buti1-4-metilpiridina.

Esquema de Reacción 1 III IV II Los compuestos de la fórmula IV, en donde A es (CH2)n con n = 1-3, se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula V mediante el tratamiento con H2 en un solvente tal como MeOH o EtOH en la presencia de un catalizador tal como Pd/C.

Los compuestos de la fórmula V son ya sea comercialmente disponibles o se pueden preparar fácilmente mediante la acilación de los compuestos de la fórmula VI . VI con los compuestos de la fórmula VII por una variedad de métodos que resultan familiares para aquellas personas expertas en la técnica. Los compuestos de la fórmula IV, en donde A es (CH2)2, se pueden preparar a partir de los compuestos comercialmente disponibles de la fórmula VIII VIII mediante el tratamiento de VIII con H2 es un solvente tal como MeOH o EtOH en la presencia de un catalizador como Pd/C. Los compuestos de la fórmula IV, donde A es CH2, se pueden preparar mediante la alquilación de los compuestos de la fórmula VI con los compuestos comercialmente disponibles de la fórmula IX utilizando un solvente tal como tolueno y una base tal como NaH con la condición que el anillo de arilo o heteroarilo de IX no sea suficiente de electrones, es decir que el Hammet s total para los sustituyentes R5 y R6 sea menor que ~+0.3. Los compuestos de la fórmula IV donde A es CH2 también se pueden preparar a partir de los compuestos la fórmula X mediante la reducción de X con H2 en un solvente tal como MeOH o EtOH en la presencia de un catalizador tal como Pd/C o con un silano tal como Et3SiH en un solvente tal como MeCN que contiene un ácido de Lewis tal como TFA o BF3?t20.

Los compuestos de la fórmula X se obtienen fácilmente mediante la reacción de los compuestos comercialmente disponibles de la fórmula XI XI con el Mg+2 o Li+ organometálico preparado a partir de bromuros o cloruros de arilo o heteroarilo de la fórmula XII XII Br-Y utilizando los procedimientos disponibles para aquellas personas expertas en la técnica. Como se observa en el esquema de reacción 2, los compuestos de la fórmula IV, donde A es O, también se pueden preparar mediante el tratamiento de los compuestos de la fórmula XIII XIII con H2 en un solvente tal como MeOH o EtOH utilizando un catalizador tal como Pd/C. Los compuestos de la fórmula XIII se pueden preparar al hacer reaccionar los compuestos de la fórmula XIV XIV en un solvente tal como Et3N que contiene piridina, tamices moleculares y Cu (OAc) 2 con los compuestos de la fórmula XV XV Los compuestos de la fórmula XIV son ya sea comercialmente disponibles o se pueden preparar a partir del catecol XVI correspondiente XVI con la alquilación de XVI con un equivalente de bromuro o cloruro de bencilo utilizando los procedimientos bien conocidos para aquellas personas expertas en la técnica. Los compuestos de la fórmula XV son comercialmente disponibles o se pueden obtener con el tratamiento de XVII con BC13 a -75 °C en un solvente tal como CH2C12. XVII Los compuestos de la fórmula XVII se pueden preparar con el calentamiento de los compuestos de la fórmula XII en un solvente tal como DMSO que contiene un catalizador tal como PdCl2-dppf y una base tal como KOAc con el compuesto XVIII. XVIII Esquema de Reacción 2 Los compuestos de la fórmula IV donde A es OCH2 que es - se pueden preparar al hacer reaccionar los compuestos de la fórmula XVI con haluros de bencilo de la fórmula IXa en un solvente polar tal como DMF o acetona que contiene una base tal como Na2C03 y un catalizador tal como Nal. IXa Los compuestos de la fórmula IV, donde A es 0(CH2)2, se pueden preparar al hacer reaccionar los compuestos de la fórmula XIX XIX con H2 en un solvente tal como MeOH o EtOH utilizando un catalizador tal como Pd/C. Los compuestos de la fórmula XIX son comercialmente disponibles o se pueden preparar mediante la alquilación de los compuestos de la fórmula XVI en un solvente tal como acetona que contiene una base tal como K2C03 con cloruro o bromuro de fenacilo comercialmente disponible de la fórmula XX.

Los compuestos de la fórmula IV, donde A es S, se pueden preparar mediante el tratamiento de los compuestos de la fórmula XXI con 2 equivalentes de t-BuLi a -78° en un solvente tal como THF antes de la adición de los compuestos de la fórmula XXII XXII Como se observa en el esquema de reacción 3, los compuestos de la fórmula II done A es NH se pueden preparar mediante el tratamiento de los compuestos de la fórmula XXIII XXIII con los compuestos de la fórmula XV en un solvente tal como Et3N que contiene Cu (OAc) 2 y tamices moleculares. Los compuestos de la fórmula XXIII se pueden preparar mediante el tratamiento de los compuestos de la fórmula XXIV con H2 utilizando un catalizador tal como Pd/C en un solvente tal como MeOH o EtOH. Los compuestos de la fórmula XXIV se pueden preparar mediante el acoplamiento de los compuestos de la fórmula III con los compuestos de la fórmula XXV en un solvente tal como Ag20 que contiene lutidina o quinolina Esquema de Reacción 3 XXIV XXIII II A - NH Los compuestos de la fórmula II, donde A es NHCH2, se pueden preparar mediante el acoplamiento de los compuestos de la fórmula XXIII con los compuestos de la fórmula XXVI mediante la agitación en un solvente tal como HOAc con un agente reductor tal como NaCNBH3. Los compuestos de la fórmula II, donde A es NHCH2CH2, se pueden preparar mediante el acoplamiento de los compuestos de la fórmula XXIII con los compuestos de la fórmula XXVII XXVII mediante la agitación en un solvente tal como HOAc con un agente reductor tal como NaCNBH3. A continuación se enlistan las definiciones de varios términos utilizados para describir los compuestos de la presente invención. Estas definiciones se aplican a los términos ya que se utilizan por toda la especificación (a menos que se limiten de otra manera en casos específicos) ya sea individualmente o como parte de un grupo más grande. Las siguientes abreviaciones se emplean en este documento: Ph = fenilo Bn = bencilo t-Bu = butilo terciario Me = metilo Et = etilo TMS = trimetilsililo TMSN3 = azida de trimetilsililo TBS = ter-butildimetilsililo THF = tetrahidrofurano Et20 = éter dietílico EtOAc = acetato de etilo DMF = dimetilformamida MeOH = metanol EtOH = etanol i-PrOH = isopropanol HOAc o AcOH = ácido acético TFA = ácido trifluoroacético i-Pr2NEt = diisopropiletilamina Et3N = trietilamina DMAP = 4-dimetilaminopiridina NaBH = borohidruro de sodio LiAlH4 = hidruro de litio y aluminio n-Buli = n-butillitio Pd/C = paladio sobre carbono KOH = hidróxido de potasio NaOH = hidróxido de sodio LiOH = hidróxido de litio KC03 = carbonato de potasio NaHC03 = bicarbonato de sodio EDC (o EDC.HCl) o EDCI (o EDCI.HC1) o EDAC = clorhidrato de 3-etil-3' - (dimetilamino) propil-carbodiimida (o clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida) HOBT o HOBT.H20 = hidrato de 1-hidroxibenzotriazol HOAT = l-hidroxi-7-azabenzotriazol Ph3P = trifenilfosfina Pd(OAc)2 = acetato de paladio (Ph3P) Pd° = tetrakis trifenilfosfina paladio Ar = argón N2 = nitrógeno min = minuto (s) h o hr = hora(s) L = litro mL = mililitro µL = microlitro g = gramo (s) mg = miligramo (s) mol = moles mmol = milimol (es) meq = miliequivalente TA = temperatura ambiente sat o sat'd = saturado ac. = acuoso CCD = cromatografía de capa delgada CLAR = cromatografía líquida de alta resolución CL/EM = cromatografía líquida de alta resolución/espectrometría de masas EM o Spec. de Masas = espectrometría de masas RMN = resonancia magnética nuclear p.f. = punto de fusión dppf = difenilfosfinoferroceno DCE = 1, 2-dicloroetano A menos que se indique de otra manera, el término * alquilo inferior", * alquilo", o walq" empleado en este documento, solo o como parte de otro grupo, incluye hidrocarburos de cadena tanto recta como ramificada, que contienen 1 a 20 átomos de carbono, preferiblemente 1 a 10 átomos de carbono, más preferiblemente 1 a 8 átomos de carbono, en la cadena normal, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4, -dimetilpentilo, octilo, 2, 2, 4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, los diversos isómeros de cadena ramificada de los mismos y similares, así como también tales grupos que incluyen 1 a 4 sustituyentes tales como halo, por ejemplo F, Br, Cl o I o CF3, alquilo, alcoxi, arilo, ariloxi, aril (arilo) o diarilo, arilalquilo, arilalquiloxi, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilaquiloxi, amino opcionalmente sustituido, hidroxi, hidroxialquilo, acilo, oxo, alcanoilo, heteroarilo, heteroariloxi, cicloheteroalquilo, arilheteroarilo, arilalcoxicarbonilo, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, ariloxialquilo, ariloxiarilo, alquilamido, alcanoilamino, arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol, haloalquilo, trihaloalquilo y/o alquiltio. A menos que se indique de otra manera, el término "cicloalquilo" empleado en este documento, solo o como parte de otro grupo, incluye grupos hidrocarburo cíclicos, saturados o parcialmente insaturados (que contienen 1 a 2 enlaces dobles) que contienen 1 a 3 anillos, que incluyen alquilo monocíclico, alquilo bicíclico y alquilo tricíclico, que contienen un total de 3 a 20 átomos de carbono que forman los anillos, preferiblemente 3 a 10 átomos de carbono, que forman el anillo y los cuales pueden estar fusionados a 1 o 2 anillos aromáticos descritos para arilo, los cuales incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo y ciclododecilo, ciclohexenilo, cualquiera de los grupos puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes tales como halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, arilo, ariloxi, arilalquilo, cicloalquilo, alquilamido, alcanoilamino, oxo, acilo, arilcarbonilamino, amino, nitro, ciano, tiol y/o alquiltio y/o cualquiera de los sustituyentes de alquilo. El término "cicloalquenilo" empleado en este documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere a hidrocarburos cíclicos que contienen 3 a 12 átomos de carbono, preferiblemente 5 a 10 átomos de carbono y 1 o 2 enlaces dobles. Los grupos cicloalquenilo ejemplares incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, ciclohexadienilo y cicloheptadienilo, los cuales pueden estar sustituidos opcionalmente como se define para cicloalquilo. El término "alcanoilo" utilizado en este documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere a alquilo enlazado a un grupo carbonilo. A menos que se indique de otra manera, el término "alquenilo inferior" o "alquenilo" utilizado en este documento, por sí mismo o como parte de otro grupo, se refiere a radicales de cadena recta o ramificada de 2 a 20 átomos de carbono, preferiblemente 2 a 12 átomos de carbono y más preferiblemente 1 a 8 átomos de carbono en la cadena normal, los cuales incluyen uno a seis enlaces dobles en la cadena normal, tales como vinilo, 2-propenilo, 3-butenilo, 2-butenilo, 4-pentenilo, 3-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 2-heptenilo, 3-heptenilo, 4-heptenilo, 3-octenilo, 3-nonenilo, 4-decenilo, 3-undecenilo, 4-dodecenilo, 4, 8, 12-tetradecatrienilo, y similares, y los cuales pueden estar sustituidos opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes, específicamente halógeno, haloalquilo, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, amino, hidroxi, heteroarilo, cicloheteroalquilo, alcanoilamino, alquilamido, arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol, alquiltio y/o cualquiera de los sustituyentes de alquilo expuestos en este documento. A menos que se indique de otra manera, el término "alquinilo inferior" o "alquinilo" utilizado en este documento, por sí mismo o como parte de otro grupo, se refiere a radicales de cadena recta o ramificada de 2 a 20 átomos de carbono, preferiblemente 2 a 12 átomos de carbono y más preferiblemente 2 a 8 átomos de carbono en la cadena normal, los cuales incluyen un enlace triple en la cadena normal, tales como 2-propinilo, 3-butinilo, 2-butinilo, 4-pentinilo, 3-pentinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 2-heptinilo, 3-heptinilo, 4-heptinilo, 3-octinilo, 3-noninilo, 4-decinilo, 3-undecinilo, 4-dodecinilo y similares, los cuales pueden estar sustituidos opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes, específicamente halógeno, haloalquilo, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, amino, heteroarilo, cicloheteroalquilo, hidroxi, alcanoilamino, alquilamido, arilcarbonilamino, nitro, ciano, tiol y/o alquiltio y/o cualquiera de los sustituyentes de alquilo expuestos en este documento. Los términos "arilalquilo", "arilalquenilo" y "arilalquinilo" utilizados solos o como parte de otro grupo se refieren a los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo descritos anteriormente que tienen un sustituyente de arilo. Donde los grupos alquilo definidos anteriormente tienen enlaces individuales para la unión a otros grupos en dos diferentes átomos de carbono, estos se denominan grupos "alquileno" y pueden estar sustituidos opcionalmente como se definiera anteriormente para "alquilo". Donde los grupos alquenilo definidos anteriormente y los grupos alquinilo definidos anteriormente, respectivamente, tienen enlaces individuales para la unión a dos átomos de carbono diferentes, éstos se denominan "grupos alquenileno" y "grupos alquinileno", respectivamente, y pueden estar sustituidos opcionalmente como se definiera anteriormente para "alquenilo" y "alquinilo". Los grupos alquileno, alquenileno o alquinileno adecuados (CH )m, (CH2)n o (CH2)P (donde p puede ser 1 a 8, preferiblemente 1 a 5, que incluye grupos alquileno, alquenileno o alquinileno como se definiera anteriormente) , pueden incluir opcionalmente 1, 2, o 3 sustituyentes los cuales incluyen alquilo, alquenilo, halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi, amino, tioalquilo, ceto, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilamino o alquilcarboniloxi. Ejemplos de (CH2)m, (CH2)n o (CH2)P, alquileno, alquenileno y alquinileno incluyen -CH2-, -CH2CH2-, — CH=CH-CH2 , — CÍLjCHsCH— f — C=C-CHj , — CILr-C— , O O^— CILj— 0 — — (CH2) 2 — f — , C^CH , CHjCHC^ — , CHCHg— , CHCH-jCHj CH3 C2H5 CH3 CaHg — CHCHCH2— , — CH2-C-OL,— , — (CH2) S~ , —(CH^-C-O^— I CH3 CH3 F CH3 Cl CH3 CH3 — CHa-CH-dlj— , ~(CH2)2-CH— , _CH2-CH-C— , CH3 CH3 CH3 — CHJJ— CH— CH-CH2 # — CH2— CH-CH2— CH~ ^ —CR- ñ^C?^ CH3 CH3 CH3 CH3 OCH3 — CH-CajC^ — OljOCHj ? — OCHjjCHj f — CHjjNHCI^ — f — NHCH2CH2 , <CH2) 3— CF2 , — CH-r- El término "halógeno" o "halo" utilizado en este documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere a cloro, bromo, flúor y yodo, siendo preferidos, cloro u flúor. El término "ion metálico" se refiere a iones de metales alcalinos tales como sodio, potasio o litio e iones de metales alcalinotérreos tales como magnesio y calcio, así como también zinc y aluminio. A menos que se indique de otra manera, el término "arilo" o "Arilo" empleado en este documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere a grupos aromáticos monocíclicos y bicíclicos que contienen 6 a 10 átomos de carbono en la porción del anillo (tal como fenilo o naftilo que incluye 1-naftilo y 2-naftilo) y pueden incluir opcionalmente uno a tres anillos adicionales fusionados a un anillo carbocíclico o un anillo heterocíclico (tal como anillos arilo, cicloalquilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo por ejemplo y pueden estar sustituidos opcionalmente a través de átomos de carbono disponibles con 1, 2 o 3 grupos seleccionados de hidrógeno, halo, haloalquilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, alquenilo, trifluorometilo, trifluoromeroxi, alquinilo, cicloalquil-alquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, ariloxi, ariloxialquilo, arilalcoxi, alcoxicarbonilo, arilcarbonilo, arilalquenilo, aminocarbonilarilo, ariltio, ariisulfinilo, arilazo, heteroarilalquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilheteroarilo, heteroariloxi, hidroxi, nitro, ciano, amino, amino sustituido en donde el amino incluye 1 o 2 sustituyentes (los cuales son alquilo, arilo o cualquiera de los otros compuestos arilo mencionados en las definiciones) , tiol, alquiltio, ariltio, heteroariltio, ariltioalquilo, alcoxiariltio, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, ariisulfinilo, arilsulfinilalquilo, ariisulfonilamino o arilsulfonaminocarbonilo y/o cualquiera de los sustituyentes de alquilo expuestos en este documento. A menos que se indique de otra manera, el término "alcoxi interior", "alcoxi", "ariloxi" o "aralcoxi" empleado en este documento, solo o como parte de otro grupo, incluye cualquiera de los grupos alquilo, aralquilo o arilo unidos a un átomo de oxígeno. A menos que se indique de otra manera, el término "amino sustituido" empleado en este documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere a amino sustituido con uno o dos sustituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, tales como alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo o tioalquilo. Estos sustituyentes pueden estar sustituidos adicionalmente con una ácido carboxílico y/o cualquiera de los sustituyentes de alquilo expuestos anteriormente. Además, los sustituyentes de amino se pueden tomar conjuntamente con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 1-azepinilo, 4-morfolinilo, 4-tiamorfolinilo, 1-piperazinilo, 4-alquil-l-piperazinilo, 4-arilalquil-l-piperazinilo, 4-diarilalquil-l-piperazinilo, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo o 1-azepinilo, opcionalmente sustituidos con alquilo, alcoxi, alquiltio, halo, trifluorometilo o hidroxi. A menos que se indique de otra manera, el término "alquiltio inferior", "alquiltio", "ariltio" o "aralquiltio" empleado en este documento, solo o como parte de otro grupo, incluye cualquiera de los grupos anteriores alquilo, aralquilo o arilo enlazados a un átomo de azufre.

A menos que se indique de otra manera, el término "alquilamino inferior" "alquilamino", "arilamino" o "arilalquilamino" empleado en este documento, solo o como parte de otro grupo, incluye cualquiera de los grupos anteriores alquilo, arilo o arilalquilo enlazados a un átomo de nitrógeno. A menos que se indique de otra manera, el término "acilo" empleado en este documento, por sí mismo o parte de otro grupo, como se definiera anteriormente, se refiere a un radical orgánico enlazado a un grupo carbonilo ' ejemplos de grupos acilo incluyen cualquiera de los sustituyentes de alquilo unidos a un carbonilo, tal como alcanoilo, alquenoilo, aroilo, aralcanoilo, heteroaroilo, cicloalcanoilo, cicloheteroalcanoilo y similares. A menos que se indique de otra manera, el término "cicloheteroalquilo" utilizado solo o como parte de otro grupo, se refiere a un anillo saturado o parcialmente insaturado de 5, 6 o 7 miembros el cual incluye 1 a 2 heteroátomos tales como nitrógeno, oxígeno y/o azufre enlazados a través de un átomo de carbono o un heteroátomo, donde sea posible, opcionalmente por medio de un enlace (CH2)P (donde p es 1, 2 o 3), tal como y similares. Los grupos anteriores pueden incluir 1 a 4 sustituyentes tales como alquilo, halo, oxo y/o cualquiera de los sustituyentes de alquilo expuestos en este documento.

Además, cualquiera de los anillos cicloheteroalquilo puede estar fusionado a un anillo cicloalquilo, arilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo. A menos que se indique de otra manera, el término "heteroarilo" utilizado en este documento solo o como parte de otro grupo se refiere a un anillo aromático de 5 o 6 miembros el cual incluye 1, 2, 3 o 4 heteroátomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, y tales anillos fusionados a un anillo de arilo, cicloalquilo, heteroarilo o cicloheteroalquilo (por ejemplo benzotiofenilo, indolilo) e incluye posibles N-óxidos. El grupo heteroarilo puede incluir opcionalmente 1 a 4 sustituyentes tales como cualquiera de los sustituyentes de alquilo expuestos anteriormente. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen los siguientes: y similares . El término "cicloheteroalquilalquilo" utilizado en este documento solo o como parte de otro grupo, se refiere a grupos cicloheteroalquilo definidos anteriormente enlazados a través de un átomo de carbono o un heteroátomo a una cadena (CH2)P. El término "heteroarilalquilo" o "heteroarilalquenilo" utilizado en este documento, solo o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo heteroarilo como se definiera anteriormente enlazado a través de un átomo de carbono o un heteroátomo a una cadena -(CH2)p-, alquileno o alquenileno como se definiera anteriormente. El término "carbociclo o heterociclo de cinco, seis o siete miembros" empleado en este documento, se refiere a grupos cicloalquilo o cicloalquenilo como se definiera anteriormente o grupos heteroarilo o cicloheteroarilo como se definiera anteriormente, tales como tiadiazaol, tetrazol, imidazol u oxazol. El término "polihaloalquilo" utilizado en este documento se refiere a un grupo "alquilo" como se definiera anteriormente, el cual incluye de 2 a 9, preferiblemente de 2 a 5, sustituyentes de halo, tales como F o Cl, preferiblemente F, tales como CF3CH2, CF3 o CF3CF2CH2. El término "polihaloalquiloxi" utilizado en este documento se refiere a un grupo "alcoxi" o "alquiloxi" como se definiera anteriormente, el cual incluye de 2 a 9, preferiblemente de 2 a 5, sustituyentes de halo, tales como F o Cl, preferiblemente F, tales como CF3CH20, CF30 o CF3CF2CH20. El término "esteres de profármacos" empleado en este documento incluye esteres y carbonatos formados al hacer reaccionar uno o más hidroxilos de los compuestos de la fórmula I con agentes de acilación sustituidos con alquilo, alcoxi o arilo al emplear procedimientos conocidos para aquellas personas expertas en la técnica para generar acetatos, pivalatos, metilcarbonatos, benzoatos y similares. Además, los esteres de profármacos que son conocidos en la técnica para esteres de ácido carboxílico y fosfórico tales como metilo, etilo, bencilo y similares. Ejemplos de tales esteres de profármacos incluyen CH3C02CH2— CH3C02CH2— f t—C4H9C02CH2- CH I (CH3). O II ^HgOCOCHj,— Otros ejemplos de esteres de profármacos adecuados incluyen en donde Ra puede ser H, alquilo (tal como metilo o t-butilo) , arilalquilo (tal como bencilo) o arilo (tal como fenilo) ; Rd es H, alquilo, halógeno o alcoxi, Re es alquilo, arilo, arilalquilo o alcoxilo, y ni es 0, 1 o 2.

Donde los compuestos de la estructura I están en la forma de ácido, estos pueden formar una sal farmacéuticamente aceptable tal como sales de metales alcalinos tales como litio, sodio o potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como calcio o magnesio así como también zinc o aluminio y otros cationes tales como amonio, colina, dietanolamina, lisina (D o L) , etilendiamina, t-butilamina, t-octilamina, tris- (hidroximetil) aminometano (TRIS), N-metilglucosamina (NMG) , trietanolamina y dehidroabietilamina. Todos los esteroisómeros de los compuestos de la presente invención están contemplados, ya sea en una mezcla o en forma pura o sustancialmente pura. Los compuestos de la presente invención pueden tener centros asimétricos en cualquiera de los átomos de carbono que incluyen cualquiera de los sustituyentes R. Consecuentemente, los compuestos de la fórmula I pueden existir en formas enantioméricas o diastereoméricas o en mezclas de los mismos. Los procedimientos para la preparación pueden utilizar racematos, enantiómeros o diastereómeros como materiales iniciales. Cuando se preparan productos diastereoméricos o enantioméricos, estos se pueden separar por métodos convencionales por ejemplo, la cristalización cromatográfica o fraccional. Donde se desee, los compuestos de la estructura I se pueden utilizar en combinación con uno o más de otros tipos de agentes antidiabéticos y/o uno o más de otros tipos de agentes terapéuticos, los cuales se pueden administrar por vía oral en la misma forma de dosificación, o en una forma de dosificación oral separada o mediante la inyección. El otro tipo de agente antibiótico que se puede emplear opcionalmente en combinación con el inhibidor del SGLT2 de la fórmula I puede ser 1, 2, 3 o más agentes antidiabéticos o agentes antihiperglicémicos que incluyen secretagogos de insulina o sensibilizadores a la insulina, u otros agentes antidiabéticos que tienen preferiblemente un mecanismo de acción diferente de la inhibición del SGLT2 y pueden incluir biguanidas, sulfonilureas, inhibidores de glucosidasa, agonistas de PPAR ?, tales como tiazolidindionas, inhibidores de aP2, agonistas dobles de PPAR a/?, inhibidores de dipeptidil peptidasa IV (DP4), y/o meglitinidas, así como también insulina y/o péptido afín al glucagon-1 (GLP-1) . Se piensa que el uso de los compuestos de la estructura I en combinación con 1, 2, 3 o más de otros agentes antidiabéticos produce resultados antihiperglicémicos mayores que los posibles a partir de cada uno de estos medicamentos solos y mayores que los efectos anti-hiperglicémicos aditivos, combinados que son producidos por estos medicamentos. El otro agente antidiabético puede ser un agente antihiperglicémico oral, preferiblemente una biguanida tal como metformina o fenformina o sales de las mismas, preferiblemente HCl de metformina. Donde el otro agente antidiabético es una biguanida, los compuestos de la estructura I serán empleados en una relación de peso con respecto a la biguanida dentro del rango de aproximadamente 0.01:1 a aproximadamente 100:1, de manera preferible de aproximadamente 0.1:1 a aproximadamente 5:1. El otro agente antidiabético también puede ser preferiblemente una sulfonilurea tal como gliburida (también conocida como glibenclamida) , glimepirida (descrita en la patente norteamericana No. 4,379,785), glipizida, gliclazida o clorpropamida, otras sulfonilureas inducidas u otros agentes antihiperglicémicos que actúan sobre el canal dependiente de ATP de las células ß, siendo preferidas la gliburida y la glipizida, las cuales se pueden administrar al mismo tiempo o en las formas de dosificación oral separadas. Los compuestos de la estructura I serán empleados en una relación de peso con respecto a la sulfonilurea en el rango de aproximadamente 0.01:1 a aproximadamente 100:1, de manera preferible de aproximadamente 0.2:1 a aproximadamente :1. El agente antidiabético oral también puede ser un inhibidor de glucosidasa tal como acarbosa (descrita en la patente norteamericana No. 4,904,769) o miglitol (descrito en la patente norteamericana no. 4,639,436), los cuales pueden ser administrados en la misma forma o formas de dosificación oral separadas. Los compuestos de la estructura I serán empleados en una relación de peso con respecto al inhibidor de glucosidasa dentro del rango de aproximadamente 0.01:1 a aproximadamente 100:1, de manera preferible de aproximadamente 0.5:1 a aproximadamente 50:1. Los compuestos de la estructura I se pueden emplear en combinación con un agonista de PPAR ? tal como un agente antidiabético oral de tiazolidindiona u otros sensibilizadores a la insulina (los cuales tienen un efecto de sensibilidad a la insulina en los pacientes con NIDDM) tal como troglitazona (Rezulin® de Warner-Lambert, descrita en la patente norteamericana No. 4,572,912), rosiglitazona (SKB), pioglitazona (Takeda) , MCC-555 de Mitsubishi (descrito en la patente norteamericana No, 5,594,016), GL-262570 de Glaxo-Welcome, englitazona (CP-68722, Pfizer) o darglitazona (CP-86325, Pfizer, isaglitazona (MIT/J&J) , JTT-501 (JPNT/P&U) , L-895645 (Merck), R-119702 (Sankyo/WL) , NN-2344 (Dr. Reddy/NN) , o YM-440 (Yamanouchi) , preferiblemente rosiglitazona y pioglitazona. Los compuestos de la estructura I serán empleados en una relación de peso con respecto a la tiazolidindiona en una cantidad dentro del rango de aproximadamente 0.01:1 a aproximadamente 100:1, de manera preferible de aproximadamente 0.2:1 a aproximadamente 10:1. La sulfonilurea y tiazolidindiona se pueden incorporar en cantidades menores de aproximadamente 150 mg de agente antidiabético oral en una tableta individual con los compuestos de la estructura I. Los compuestos de la estructura I también se puede emplear en combinación con un agente antihiperglicémico tal como insulina o con un péptido afín al glucagon-1 (GLP-1) tal como GLP-K1-36) amida, GLP-l(7-36) amida, GLP-l(7-37) (como se describe en la patente norteamericana No. 5,614,492 expedida a Habener, la descripción en la cual se incorpora en este documento para referencia) , así como también AC2993 (Amylen) y LY-315902 (Lilly) , los cuales se pueden administrar por medio de una inyección, por vía intranasal o por dispositivos transdérmicos o bucales. Donde están presentes, la metformina, las sulfonilureas, tales como gliburida, glimepirida, glipirida, glipizida, clorpropamida y gliclazida y los inhibidores de glucosidasa acarbosa o miglitol o insulina (inyectable, pulmonar, bucal u oral) se pueden emplear en las formulaciones descritas anteriormente y en las cantidades y dosificaciones indicadas en el libro de consulta Physician's Desk Reference (PDR) .

Donde está presente, la metformina, o una sal de la misma, se puede emplear en cantidades dentro del rango de aproximadamente 500 a aproximadamente 2000 mg por día, las cuales se pueden administrar en una dosis individual o dosis divididas de una a cuatro veces por día. Donde está presente, el agente antidiabético de tiazolidindiona se puede emplear en cantidades dentro del rango de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 2000 mg/día, las cuales se pueden administrar en dosis individuales o dosis divididas de uno a cuatro veces por día. Donde está presente, la insulina se puede emplear en formulaciones, cantidades y dosificaciones indicadas por el libro de consulta Physician's Desk Reference. Donde están presente, los péptidos GLP-1 se pueden administrar en formulaciones bucales orales, mediante la administración nasal o parenteralmente como se describe en las patentes norteamericanas Nos. 5,346,701 (TheraThec) , 5,614,492 y 5,631,224, las cuales se incorporan para referencia en este documento. El otro agente antidiabético también puede ser un agonista doble de PPAR a/? tal como AR-H039242 (Astra/Zeneca) , GW-409544 (Glaxo-Wellcome) , KRP297 (Kyorin Merck) así como también aquellos descritos por Murakami y colaboradores, *A - Novel Insulin Sensitizer Acts As a Coligand for Peroxisome Proliferation - Activated Receptor Alpha (PPAR alpha) y PPAR gamma. Effect on PPAR alpha Activation o Abnormal Lipid Metabolism in Liver of Zucker Fatty Rats", Diabetes 47, 1841-1847 (1998) y en la solicitud provisional norteamericana No. 60/155,400, presentada el 22 de septiembre de 1999, (registro del agente LA29) , la descripción de estas referencias se incorpora en este documento para referencia, empleando las dosificaciones expuestas en las mismas, los compuestos designados como preferidos son predilectos para el uso en este documento. El otro agente antidiabético puede ser un inhibidor de aP2 tal como se describe en la solicitud de patente norteamericana No. de Serie 09/391,053, presentada el 7 de Septiembre de 1999 y en la solicitud de patente norteamericana provisional No. 60/127,745, presentada el 5 de abril de 1999 (registro del agente LA27*) , empleando las dosificaciones expuestas en la presente. Se prefieren los compuestos designados como predilectos en la solicitud anterior . El otro agente antidiabético puede ser un inhibidor de DP4 tal como se describe en las patentes WO 99/38501, WO 99/46272, WO 99/67279, (PROBIODRUG) , WO 99/67278 (PROBIODRUG) , WO 99/61431 (PROBIODRUG) , NVP-DPP728A (l-[[[2- [ (5-cianopiridin-2-il) amino] etil] amino] acetil] -2-ciano- (S) -pirrolidina) (Novartis) (preferido) como se describe por Hughes y colaboradores, Biochemistry, 38(36), 11597-11603, 1999, TSL-225 (ácido triptofil-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico (descrito por Yamada y colaboradores, Bioorg. & Med. Chem. Lett. 8 (1998) 1537-1540, 2-cianopirrolididas y 4-cianopirrolididas como se describe por Ashworth y colaboradores, Bioorg. & Med. Chem. Lett., Vol. 6, No. 22, páginas 1163-1166 y 2745-2748 (1996) empleando las dosificaciones expuestas en las referencias anteriores. La meglitinida la cual puede ser empleada opcionalmente en combinación con el compuesto de la fórmula I de la invención puede ser repaglinida, nateglinida (Novartis) 0 KAD1229 (PF/Kissei), siendo preferida la repaglinida. El inhibidor del SGLT2 de la fórmula I será empleado en una relación de peso con respecto a la meglitinida, agonista de PPAR ?, agonista doble de PPAR a/?, inhibidor de aP2 o inhibidor de DP4 dentro del rango de aproximadamente 0.01:1 a aproximadamente 100:1, de manera preferible de aproximadamente 0.2:1 a aproximadamente 10:1. El agente hipolipidémico o el agente para la disminución de lípidos, los cuales se pueden emplear opcionalmente en combinación con los compuestos de la fórmula 1 de la invención, pueden incluir 1, 2, 3 o más inhibidores de MTP, inhibidores de HMG-CoA reductasa, inhibidores de escualeno sintetasa, derivados de ácidos fíbricos, inhibidores de ACAT, inhibidores de lipoxigenasa, inhibidores de la absorción del colesterol, inhibidores de cotransportadores ileales de NaVácido biliar, sobre-reguladores de la actividad del receptor de LDL, secuestradores de ácidos biliares y/o ácido nicotínico y derivados de los mismos. Los inhibidores de MTP empleados en este documento incluyen los inhibidores de MTP descritos en la patente norteamericana No. 5,595,872, la patente norteamericana No. 5,739,135, la patente norteamericana No. 5,712,279, la patente norteamericana No. 5,760,246, la patente norteamericana No. 5,827,875, la patente norteamericana No. 5,885,983 y la solicitud de patente norteamericana No. de Serie 09/175,180 presentada el 20 de Octubre de 1998, ahora la patente norteamericana No. 5,962,440. Se prefiere cada uno de los inhibidores de MTP preferidos descritos en cada una de las patentes y solicitudes anteriores. Todas las patentes y solicitudes de patente norteamericanas anteriores se incorporan en este documento para referencia. Los inhibidores de MTP más preferidos para ser empleados de acuerdo con la presente invención incluyen inhibidores de MTP preferidos expuestos en las patentes norteamericanas Nos. 5,739,135 y 5,712,279 y la patente norteamericana No. 5,760,246.

El inhibidor de MTP más preferido es 9- [4- [4- [[2- (2,2, 2-trifluoroetoxi) benzoil] amino] -1-piperidinil] butil] -N- (2,2, 2-trifluoroetil) -9H-fluoreno-9-carboxamida El agente hipolipidémico puede ser un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, el cual incluye, pero no está limitado a, mevastatina y compuestos relacionados descritos en la patente norteamericana No. 3,983,140, lovastatina (mevinolina) y compuestos relacionados descritos en la patente norteamericana No. 4,231,938, pravastatina y compuestos relacionados tales como los descritos en la patente norteamericana No. 4,346,227, simvastatina y compuestos relacionados descritos en las patentes norteamericanas Nos. 4,448,784 y 4,450,171. Otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa los cuales se pueden emplear en este documento incluyen, pero no están limitados a, fluvastatina descrita en la patente norteamericana No. 5,354,772, cerivastatina descrita en las patentes norteamericanas Nos. ,006,530 y 5,177,080, atorvastatina descrita en las patentes norteamericanas Nos. 4,681,893, 5,273,995, 5,385,929 y 5,686,104, atavastatina (nivastatina de Nissan/Sankyo (NK-104)) descrita en la patente norteamericana No. 5,011,930, visastatina de Shionogi-Astra/Zeneca (ZD-4522) descrita en la patente norteamericana No. 5,260,440 y compuestos de estatina relacionados descritos en la patente norteamericana No, 5,753,675, análogos de pirazol de derivados de mevalonolactona descritos en la patente norteamericana No. 4,613,610, análogos de indeno de derivados de mevalonolactona descritos en la solicitud del PCT WO 86/03488, 6- [2- (pirrol sustituido-1-il) -alquil) piran-2-onas y derivados de las mimas como se describe en la patente norteamericana No. 4,647,576, SC-45355 de Searle (un derivado de ácido pentanodioico 3-sustituido) dicloroacetato, análogos de imidazol de mevalonolactona descritos en la solicitud del PCT WO 86/07054, derivados de ácido 3-carboxi-2-hidroxi-propano-fosfónico descritos en la patente francesa No. 2,596,393, pirrol 2, 3-disustituido, derivados de furano y tiofeno descritos en la solicitud de patente Europea No. 0221025, análogos de naftilo de mevalonolactona descritos en la patente norteamericana No. 4,686,237, octahidronaftalenos tales como los descritos en la patente norteamericana No. 4,499,289, análogos ceto de mevinolina (lovastatina) como se describe en la solicitud de patente Europea No. 0,142,146 A2, y derivados de quinolina y piridina descritos en las patentes norteamericanas Nos. 5,506,219 y 5,691,322. Además, los compuestos de ácido fosfínico útiles en la inhibición de la HMG-CoA reductasa que son adecuados para el uso en este documento se describen en la patente GB 2205837. Los inhibidores de escualeno sintetasa adecuados para el uso en este documento incluyen, pero no están limitados a, a-fosfono-sulfonatos descritos en la patente norteamericana No. 5,712,396, aquellos descritos por Biller y colaboradores, J. Med. Chem., 1988, Vol. 31, No. 10, páginas 1869-1871, inclusive (fosfinil-metil) fosfonatos isoprenoides así como también otros inhibidores de escualeno sintetasa conocidos, por ejemplo, como se describe en la patente norteamericana No. 4,871,721 y 4,924,024 y en Biller, S.A., Neuenschwander, K. , Ponpipom, M.M., y Poulter, C.D., Current Pharmaceutical Design, 2, 1-40 (1996) . Además, otros inhibidores de escualeno sintetasa que son adecuados para el uso en este documento incluyen los pirofosfatos terpenoides descritos en P. Ortiz de Montellano y colaboradores, J. Med. Chem., 1977, 20, 243-249, el análogo A de difosfato de farnesilo y análogos de pirofosfato de preescualeno (PSQ-PP) descritos por Corey y Volante, J. Am. Chem. Soc., 1976, 98, 1291-1293, fosfinilfosfonatos reportados por McClard, R.W. y colaboradores, J.A.C.S., 1987, 109, 5544 y ciclopropanos reportados por Capson, T.L., PhD dissertation, Junio de 1987, Dept. Med. Chem. U of Utah, Resumen, Tabla de Contenidos, páginas 16, 17, 40-43, 48-51, Breve descripción. Otros agentes hipolipidémicos adecuados para el uso en este documento incluyen, pero no están limitados a, derivados de ácido fíbrico, tales como fenofibrato, gemfibrozil, clofibrato, benzafibrato, ciprofibrato, clinofibrato y similares, probucol, y compuestos relacionados los cuales son descritos en la patente norteamericana No. 3,674,836, siendo preferidos el probucol y el gemfibrozil, secuestradores de ácidos biliares tales como colestiramina, colestipol y DEAE-Sephadex (Secholex", Policexide" ) , así como también lipostabil (Rhone-Poulenc) , Eisai E-5050 (un derivado de etanolamina N-sustituida), imanixil (HOE-402), tetrahidrolipstatina (THL) , istigmastanilfosforilcolina (SPC- Roche) , aminociclodextrina (Tanabe Seiyoku) , Ajinomoto AJ-814 (derivado de azuleno) , melinamida (Sumitomo) , Sandoz 58-035, American Cyanamid CL-277,082 y CL-283,546 (derivados de urea disustituida) , ácido nicotínico, acipimox, acifran, neomicina, ácido p-aminosalicílico, aspirina, derivados de poli (dialilmetilamina) tal como se describe en la patente norteamericana No. 4,759,923, poli (cloruro de dialildimetilamonio) de amina cuaternaria y ionenos tales como los descritos en la patente norteamericana No. 4,027,009 y otros agentes conocidos para disminuir el colesterol en el suero. El agente hipolipidémico puede ser un inhibidor de ACAT tal como se describe en, Drugs of the Future 24, 9-15 (1999), (Avasimibe) ; * The ACAT inhibitor, Cl-1011 is effective in the prevention and regression of aortic fatty streak área in hamsters", Nicolosi y colaboradores, Atherosclerosis (Shannon, Irel) . (1998), 137(1), 77-85; wThe pharmacological profile of FCE 27677: a novel ACAT inhibitor with potent hypolipidemic activity mediated by selective suppression of the hepatic secretion of ApoBlOO-containing lipoprotein", Ghiselli, Giancarlo, Cardiovasc. Drug Rev. (1998), 16(1), 16-30; WRP 73163: a bioavailable alkylsulfinyl-diphenylimidazole ACAT inhibitor", Smith, C, y colaboradores, Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(1), 47-50; WACAT inhibitors: physiologic mechanisms for hypolipidemic and anti-atherosclerotic activities in experimental animáis", Krause y colaboradores, Editor (s): Ruffolo, Robert R., Jr.; Hollinger, Mannfred A., Inflammation: Mediators Pathways (1996), 173-98, Publisher: CRC, Boca Ratón, Fia.; *ACAT inhibitors: potential anti-atherosclerotic agents", Sliskovic y colaboradores, Curr. Med. Chem. (1994), 1(3), 204-25; w Inhibitors of acyl-CoA: cholesterol O-acyl transferase (ACAT) as hypocholesterolemic agents. 6. The first water-soluble ACAT inhibitor with lipid-regulating activity. Inhibitors of acyl-CoA: cholesterol acyltranferase (ACAT). 7. Development of a series of substituted N-phenyl-N' - [ ( 1-phenylcyclopentyl) methyl] ureas with enhanced hypocholesterolemic activity", Stout y colaboradores, Chemtracts: Org. Chem. (1995), 8(6), 359-62 o TS-962 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd) . El agente hipolipidémico puede ser un sobre-regulador de la actividad del receptor LD2 tal como MD-700 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd) y LY295427 (Eli Lilly) . El agente hipolipidémico puede ser un inhibidor de la absorción del colesterol preferiblemente SCH48461 de Schering-Plough así como también aquellos descritos en Atherosclerosis 115, 45-63 (1995) y J. Med. Chem. 41, 973 (1998) . El agente hipolipidémico puede ser un inhibidor de un co-transportador ilieal de NaVácido biliar tal como se describe en Drugs of the Future, 24, 425-430 (1999) . Los agentes hipolipidémicos preferidos son pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, fluvastatina, cerivastatina, atavastatina y ZD-4522. Las patentes norteamericanas mencionadas anteriormente se incorporan en este documento para referencia. Las cantidades y dosificaciones empleadas serán como se indica en el libro de consulta Physician's Desk Reference y/o en las patentes expuestas anteriormente.

Los compuestos de la fórmula I de la invención serán empleados en una relación de peso con respecto al agente hipolipidémico (donde esté presente) , dentro del rango de aproximadamente 500:1 a aproximadamente 1:500, preferiblemente de aproximadamente 100:1 a aproximadamente 1:100. La dosis administrada debe ser ajustada cuidadosamente de acuerdo con la edad, peso y condición del paciente, así como también la ruta de administración, forma y régimen de dosificación y el resultado deseado. Las dosificaciones y formulaciones para el agente hipolipidémico serán como se describe en las diversas patentes y solicitudes descritas anteriormente. Las dosificaciones y formulaciones para el otro agente hipolipidémico a ser empleado, donde sea aplicable, serán como se expone en la última edición del libro de consulta Physician's Desk Reference. Para la administración oral, se puede obtener un resultado satisfactorio al emplear el inhibidor de MTP en una cantidad dentro del rango de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 500 mg y de manera preferible de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 100 mg, una a cuatro veces al día. Una forma de dosificación oral preferida, tal como tabletas o cápsulas, contendrá el inhibidor de MTP en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg, de manera preferible de aproximadamente 2 a aproximadamente 400 mg, y de manera más preferible de aproximadamente 5 a aproximadamente 250 mg, una a cuatro veces al día. Para la administración oral, se puede obtener un resultado satisfactorio al emplear un inhibidor de HMG-CoA reductasa, por ejemplo, pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, fluvastatina o cerivastatina en las dosificaciones empleadas como se indica en el libro de consulta Physician's Desk Reference, tal como en una cantidad dentro del rango de aproximadamente 1 a aproximadamente 2000 mg, y de manera preferible de aproximadamente 4 a aproximadamente 200 mg. El inhibidor de escualeno sintetasa se puede emplear en dosificaciones en una cantidad dentro del rango de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 2000 mg y de manera preferible de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 200 mg. Una forma de dosificación oral preferida, tal como tabletas o cápsulas, contendrá el inhibidor de la HMG-CoA reductasa en una cantidad de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 100 mg, de manera preferible de aproximadamente 5 a aproximadamente 80 mg, y de manera más preferible de aproximadamente 10 a aproximadamente 40 mg. Una forma de dosificación oral preferida, tal como tabletas o cápsulas, contendrá el inhibidor de escualeno sintetasa en una cantidad de aproximadamente 10 a aproximadamente 500 mg, de manera preferible de aproximadamente 25 a aproximadamente 200 mg. El otro agente hipolipidémico también puede ser un inhibidor de lipoxigenasa que incluye un inhibidor de 15- lipoxigenasa (15-LO) tal como derivados de benzimidazol como se describe en la patente WO 97/12615, inhibidores de 15-LO como se describe en la patente WO 97/12613, isotiazolonas como se describe en la patente WO 96/38144, e inhibidores de 15-LO como se describe por Sendobry y colaboradores "Attenuation of diet-induced atherosclerosis in rabbits with a highly selective 15-lipoxygenase inhibitor lacking significant antioxidant properties", Brit. J. Pharmacology (1997) 120, 1199-1206 y Cornicelli y colaboradores, "15- Lipoxigenase and its Inhibition: A Novel Therapeutic Target for Vascular Disease", Current Pharmaceutical Design, 1999, 5, 11-20. Los compuestos de la fórmula I y el agente hipolipidémico se pueden emplear conjuntamente en la misma forma de dosificación oral o en una forma de dosificación oral separada tomada al mismo tiempo. Las composiciones descritas anteriormente se pueden administrar en las formas de dosificación descritas - anteriormente en dosis individuales o divididas de una a cuatro veces al día. Puede ser aconsejable iniciar en un paciente con una combinación de dosis bajas y avanzar gradualmente a una combinación de dosis altas. El agente hipolipidémico preferido es pravastatina, simvastatina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina, o cerivastatina . El otro tipo de agente terapéutico el cual puede ser empleado opcionalmente con el inhibidor del SGLT2 de la fórmula I puede ser 1, 2, 3 o más de un agente anti-obesidad que incluye un agonista adrenérgico beta 3, un inhibidor de lipasa, un inhibidor de la reabsorción de serotonina (y dopamina) , un fármaco de receptor beta de la tiroides y/o un agente anorético. El agonista adrenérgico beta 3 el cual se puede emplear opcionalmente en combinación con un compuesto de la fórmula I puede ser AJ9677 (Takeda/Dainippon) , L750355 (Merck), o CP331648 (Pfizer) u otros agonistas beta 3 conocidos como se describe en las patentes norteamericanas Nos. 5,541,204, 5,770,615, 5,491,134, 5,776,983 y 5,488,064, siendo preferidos AJ9677, L750,355 y CP331648. El inhibidor de lipasa el cual se puede emplear opcionalmente en combinación con un compuesto de la fórmula I puede ser orlistat o ATL-962 (Alizime) , siendo preferido orlistat . El inhibidor de la reabsorción de serotonina (y dopamina) el cual puede ser empleado opcionalmente en combinación con un compuesto de la fórmula I puede ser sibutiramina, topiramato (Johnson & Johnson) o axokina (Regeneron) , siendo preferidos sibutramina y topiramato. El compuesto del receptor beta de la tiroides el cual puede ser empleado opcionalmente en combinación con un compuesto de la fórmula I puede ser un ligando del receptor de la tiroides como se describe en la patente WO 97/21993 (U. Cal SF) , la patente WO 99/00353 (KaroBio) y la patente GB 98/284425 (KaroBio) , siendo preferidos los compuestos de las solicitudes de KaroBio. El agente anorético el cual se puede emplear opcionalmente en combinación con un compuesto de la fórmula I puede ser dexanfetamina, fentermina, fenilpropanolamina o mazindol, siendo preferida la dexanfetamina. Los diversos agentes anti-obesidad descritos anteriormente se pueden emplear en la misma forma de dosificación con el compuesto de la fórmula I o en diferentes formas de dosificación, en dosificaciones y regímenes conocidos generalmente en la técnica o en el libro de consulta PDR. Al llevar a la práctica el método de la invención para tratar la diabetes y enfermedades relacionadas, será empleada una composición farmacéutica que contenga los compuestos de la estructura I, con o sin otros agente (ls) antidiabético (s) y/o agente (s) antihiperlipidémico (s) y/u otro tipo de agentes terapéuticos en asociación con un vehículo o diluyente farmacéutico. La composición farmacéutica se puede formular empleando vehículos o diluyentes sólidos o líquidos, convencionales y aditivos farmacéuticos de un tipo apropiado para el modo de administración deseada, tal como portadores, excipientes, aglutinantes farmacéuticamente aceptables y similares. Los compuestos se pueden administrar a especies de mamíferos que incluyen humanos, monos, perros, etcétera mediante una ruta oral, por ejemplo, en la forma de tabletas, cápsulas, perlas, granulos o polvos, o se pueden administrar mediante una ruta parenteral en la forma de preparaciones inyectables, o se pueden administrar por vía intranasal o en parches transdérmicos. Las formulaciones sólidas, típicas contendrán de aproximadamente 10 a aproximadamente 500 mg de un compuesto de la fórmula I. La dosis para adultos está preferiblemente entre 10 y 2,000 mg por día, la cual se puede administrar en una dosis individual o en la forma de dosis individuales de 1 a 4 veces por día. Una preparación inyectable típica se produce al colocar asépticamente 250 mg de los compuestos de la estructura I en un frasquito, liofilizarlo asépticamente y sellarlo. Para el uso, los contenidos del frasquito se mezclan con 2 mL de solución salina fisiológica, para producir una preparación inyectable.

La actividad inhibidora del SGLT2 de los compuestos de la invención se puede determinar mediante el uso de un sistema de ensayo expuesto a continuación.

Ensayo para la Actividad del SGLT2 La secuencia de ARNm para el SGLT2 de humano (GenBank #M95549) se clonó mediante la transcripción inversa y la amplificación a partir del ARNm de riñon de humano, utilizando técnicas de biología molecular estándar. La secuencia de ADNc se transfectó establemente en células CHO, y los clones se sometieron a un ensayo para la actividad del SGLT2 esencialmente como se describe en Ryan y colaboradores, (1994). La evaluación de la inhibición de la actividad del SGLT2 en una línea celular seleccionada clonalmente se realizó esencialmente como se describe en Ryan y colaboradores, con las siguientes modificaciones. Las células se cultivaron en placas de 96 pocilios durante 2-4 días a 75,000 o 30,000 células por pocilio en una mezcla de nutrientes F-12 (F-12 de Ham), suero bovino fetal 10%, 300 ug/ml de Geneticina y penicilina-estreptomicina. En confluencia, las células se lavaron dos veces con Hepes 10 mM/Tris, pH 7.4, N-metil-D-glucamina 137 mM, KCl 5.4 mM, CaCl2 2.8 mM, MgS04 1.2 mM. Las células luego se incubaron con Í14C]AMG 10 µM, y el inhibidor 10 µM (DMSO final = 0.5%) en Hepes 10 mM/Tris, pH 7.4, NaCl 137 mM, KCl 5.4 mM, CaCl2 2.8 mM, MgS04 1.2 mM, a 37 °C durante 1.5 horas. Los ensayos de captación se enfrían rápidamente con PBS IX enfriado con hielo que contenía florizina 0.5 mM, las células luego se usaron con NaOH 0.1%. Después de la adición del fluido de centelleo MicroScint, las células se dejaron agitar durante 1 hora y luego el [14C]AMG se cuantificó en un contador de centelleo TopCount . Los controles se realizaron con y sin NaCl. Para la determinación de los valores EC50, se utilizaron 10 concentraciones del inhibidor durante dos intervalos logarítmicos en el rango de respuesta apropiado, y las placas en triplicado se promediaron por medio de las placas. Ryan MJ, Johnson G, Kirk J, Fuerstenberg SM, Zager RA and Torok-Storb B. 1994 HK-2: an immortalized proximal tubule epithelial cell line from normal adult human kidney. Kidney International 45: 48-57. Los siguientes ejemplos de trabajo representan modalidades preferidas de la presente invención. Todas las temperaturas son expresadas en grados centígrados a menos que se indique de otra manera.

Ejemplo 1 A. 4-Metil-2' -hidroxibenzhidrol A un matraz de fondo redondo de 500 ml que contenía 100 mL de THF bajo Ar se adicionó bromuro de p-metilfenil magnesio 1 M comercial/Et20 (100 mL, 100 mmol).

Subsecuentemente, se adicionó gota a gota salicilaldehído (4.9 g, 40.3 mmol) en cuatro porciones iguales separadas por 2 horas. Después de 20 minutos, una vez que el análisis con la CLAR reveló que se había consumido el aldehido, la reacción se enfrió rápidamente mediante la adición gota a gota de 26 ml de NH4C1 saturado/H20 para producir una pasta de color blanco. A esta suspensión se adicionaron 200 mL de PhMe y suficiente H20 para permitir la agitación. La capa orgánica se decantó, con lo cual la pasta de color blanco se trituró una segunda vez con THF/PhMe 1:1. Después de la decantación, las capas orgánicas combinadas se concentraron utilizando un evaporador giratorio para obtener 9.7 g del 4-metil-2'-hidroxibenzhidrol crudo.

B. 2- (4' -Metilbencil) fenol A una solución del 4-metil-2' -hidroxibenzhidrol crudo de la parte A (9.7 g que no contenía más de 40 mmol) en 175 mL de MeOH se adicionó 0.59 g de Pd 10%/C y 1.75 mL de TFA. La suspensión se agitó durante 40 horas bajo 1 atmósfera de H2, se filtró a través de celite y se concentró para producir 8.6 g de 2- (4' -metilbencil) fenol crudo como un aceite .

Una mezcla de 2- (p-metilbencil) fenol de la parte B (8.6 g, que no contenía más de 37 mmol), 2, 6-di-t-butil-4-metilpiridina (10.6 g, 52 mmol), bromuro de 2, 3, 4, 6-tetra-O-acetil-a-D-glucopiranosil (17.5 g, 43 mmol) en 270 mL de CH2C12 se agitó hasta que fue homogénea antes del enfriamiento a 0°C. Después de la adición de AgOTf (12.2 g, 47 mmol) a la solución fría, la reacción se agitó durante 1 hora antes de la adición de bromuro de 2, 3, 4, 6-tetra-O-acetil-a-D-glucopiranosil adicional (7.6 g, 18 mmol) y AgOTf (6.5 g, 25 mmol) . Se requirieron 100 mL adicionales de CH2C12 para diluir la suspensión para mantener la agitación. Después de 30 minutos, la suspensión se cargó directamente en una columna de gel de sílice la cual se eluyó inicialmente con EtOAc 25%/hexano. Se eluyó primero el producto anomérico a menor, indeseado seguido por el tetraacetato de ß-O-glucósido deseado del título a medida que el eluyente incrementó de 25-35% de EtOAc/hexano. Después de la concentración, el producto crudo, disuelto en el EtOAc mínimo, se indujo a la cristalización mediante la adición de hexano. Se obtuvo un total de 8.25 g del isómero beta del título, deseado, puro, más 3 g del material impuro.

A una solución del compuesto de la parte C (8.25 g, 15 mmol) en 35 mL de CH2C12 se adicionó MeOH (200 mL) seguido por 0.7 mL de NaOH 1 N en H0. Después de 2 horas, cuando la reacción se completó lo cual se determinó mediante la CLAR, los productos volátiles se removieron utilizando un evaporador giratorio. El residuo, disuelto en una mezcla de H20/CH2Cl2/MeOH 1:10:10 (42 mL) , se diluyó con CH2C12 (400 mL) y se cargó subsecuentemente en una columna de gel de sílice. El producto deseado (5.68 g) , después de la elución con 5-7% de MeOH/CH2Cl2 y la remoción de los productos volátiles, se diluyó como un sólido color blanco.

RMN XH (400 MHz, CD3OD) d 7.15-7.08 (m, 4H) , 7.05 (m, 3H) , 6.91 (m, ÍH), 4.93 (d, ÍH, oscuro), 4.04 (d, ÍH, J=14 Hz), 3.95 (d, ÍH, J=14 Hz) , 3.88 (d, ÍH, J=12 Hz) , 3.68 (dd, ÍH, J=12, 3 Hz), 3.52-3.36 (m, 4H) , 2.27 (s, 3H) .

Tiempo de retención de la CLAR: 6.88 minutos, Zorbax C-18 4.6x75mm, 2.5 mL/minuto, detección a 220 nm, gradiente de 8 minutos de 0-100% de B mantenido 3 minutos a 100% de B. Solvente A: MeOH 10%/H2O + H3P04 0.2%. Solvente B: MeOH 90%/H2O + H3P04 0.2%.

Análisis Calculado para C20H24O6 CL-EM (M+Na) 383 A. 2- (4' -Etilbencil) fenol Una dispersión de 60% de NaH/aceite mineral (144 mg, 3.6 mmol) bajo Ar se adicionó gota a gota a una solución agitada de fenol (284 mg, 3 mmol) en PhMe (15 mL) . Después de 10 minutos, se adicionó cloruro de p-etilbencilo (1.23 g, 5.3 mmol) en PhMe (2 mL) antes de calentar la reacción durante 6 horas a 80°. Después del enfriamiento, los productos volátiles se removieron utilizando un evaporador giratorio y el residuo se disolvió en 15 mL de MeOH. La solución de MeOH se extrajo 4 x con hexano antes de la concentración. El residuo resultante se disolvió en EtOAc/H20 1:1 (100 mL) , el pH se ajustó a 5 y las dos fases se separaron. Después del secado sobre Na2S0 y la remoción de EtOAc, se obtuvieron 390 mg del 2- (4' -etilbencil) fenol crudo del título. La CLAR preparativa produjo 275 mg del 2- (4' -etilbencil) fenol limpio.

Una suspensión de 2- (4' -etilbencil) fenol (212 mg, 1 • mmol), bromuro de 2, 3, 4 , 6-tetra-O-acetil-a-D-glucopiranosil (822 mg, 2 mmol) y Ag20 (232 mg, 2 mmol) en 4 mL de lutidina se agitó durante 14 horas a 20°. Puesto que la conversión fue 80% completa mediante la CLAR, se adicionó bromuro de 2, 3, 4, 6-tetra-O-acetil-a-D-glucopiranosil adicional (411 mg, 1 mmol) y Ag20 (116 mg, 1 mmol) y la reacción continúo durante 24 horas. Después, se adicionó H20 (5 mL) y NaOH acuoso ÍN (2 mL) y la suspensión se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se extrajo dos veces con EtOAc. Los- extractos de EtOAc se secaron sobre Na2S04 antes de la concentración. El residuo resultante se purificó mediante la CLAR preparativa para producir 8.7 mg del producto final.

RMN XH (400 MHz, CD3OD) d 7.15 (m, 4H) , 7.08-7.01 (m, 3H) , 6.91 (m, ÍH) , 4.91 (d, 1H, oscurecido), 4.08 (d, ÍH, J=14 Hz), 3.95 (d, ÍH, J=14 Hz) ; 3.88 (d, ÍH, J=12 Hz) , 3.68 (dd, ÍH, J=12, 3 Hz); 3.53-3.37 (m, 4H) , 2.57 (q, 2H, J=7 Hz) , 1.18 (t, 3H, J=7 Hz) .

Tiempo de retención de la CLAR: 7.32 minutos, Zorbax C-18 4.6x75mm, 2.5 mL/minuto, detección a 220 nm, gradiente de 8 minutos de 0-100% de B mantenido 3 minutos a 100% de B. Solvente A: MeOH 10%/H2O + H3P04 0.2%. Solvente B: MeOH 90%/H2O + H3P04 0.2%.

Análisis Calculado para C2?H2606 CL-EM (M+Na) 397 A. Éter 2-benciloxi-4 ' -metildifenílico Una mezcla de 2-benciloxifenol (5 g, 2.49 mmol), Cu (OAc) 2 (452 mg, 2.49 mmol), ácido p-metilfenilborónico (339 mg, 2.49 mmol), y tamices moleculares 4A° activados (10 g) en CH2C12 (8 mL) se agitó durante algunos minutos antes de la adición de EtN (1.26 g, 12.5 mmol) seguido por piridina (0.99 g, 12.5 mmol). Después de la agitación durante 20 horas, la reacción se filtró a través de celite el cual se lavó con CH2C12. El producto filtrado se concentró y el residuo se cromatografió en gel de sílice utilizando EtOAc 4%/hexano para eluir 280 mg (39%) del éter 2-benciloxi-4' -metildifenílico del título, deseado.

B. Éter 2-hidroxi-4' -metildifenílico Una solución del compuesto de la parte A (280 mg, 0.96 mmol) en MeOH (50 mL) sobre Pd/C (30 mg) se agitó durante toda la noche bajo 1 atmósfera de H2. La reacción se filtró a través de celite, el cual se lavó subsecuentemente con MeOH y CH2C12. La remoción del solvente produjo 190 mg del éter 2-hidroxi-4' -metildifenílico del título.

Una suspensión comprendida del compuesto de la parte B (94 mg, 0.47 mmol), bromuro de 2, 3, 4, 6-tetra-O-acetil-a-D-glucopiranosil (185 mg, 0.45 mmol), y Ag20 (62 mg, 0.27 mmol) en 1.0 mL de lutidina se agitó durante 19 horas a 65°. Puesto que la reacción fue 50% completa mediante el análisis de la CLAR, se adicionaron bromuro de 2, 3, 4, 6-tetra-O-acetil-a-D-glucopirasonilo adicional (185 mg, 0.45 mmol) y Ag20 (62 mg, 0.27 mmol) y la reacción continuó durante 3 horas más. Después del enfriamiento, se adicionó HCl 1 N (25 mL) antes de 3 extracciones de EtOAc (volumen total de 75 mL) . Los extractos orgánicos, combinados se lavaron con H20, NaHC03 acuoso y salmuera antes del secado sobre MgS04. Después de la remoción del solvente bajo vacío, se obtuvieron 50 mg del producto crudo. Sin purificación, este material se agitó durante toda la noche en H20/THF/MeOH 1:2:3 (1 mL) que contenía LiOH (4.7 mg, 0.17 mmol). Los productos volátiles se removieron y el residuo se purificó mediante la CLAR preparativa. Una elución de gradiente de 10 minutos (30% a 90% de MeOH/H20) de una columna de fase inversa YMC S5 C18 eluyó 26 mg del O-glucósido final después de la liofilización.

RMN XH (400 MHz, CD3OD) d 2.29 (s, 3 H) , 3.34-3.42 (m, 4 H) , 3.67 (dd, ÍH; J = 4.8, 11.3 Hz) , 3.85 (dd, ÍH, J = 2.2, 11.9 Hz), 4.95 (d, ÍH, J = 7.0 Hz), 6.82-7.29 (m, 8H) .

Tiempo de retención de la CLAR: 6.47 minutos, pureza 93%, Zorbax C-18 4.6x75mm, 2.5 mL/minuto, detección a 220 nm, gradiente de 8 minutos de 0-100% de B mantenido 3 minutos a 100% de B. Solvente A: MeOH 90%/H2O + H3P04 0.2%. Solvente B: MeOH 90%/H2O + H3P04 0.2%.

Análisis Calculado para C?gH2207. EM de baja resolución [M+Na] = 385, [M + NH4] = 380, [2M+ NH4] = 742, [M-H] = 361, [2M-H] = 723.

Ejemplo 4 A.

Una suspensión de 2-nitrofenol (1.67 g, 12 mmol) bromuro de 2, 3, 4 , 6-tetra-O-acetil-a-D-glucopiranosil (4.5 g, 10.9 mmol) y Ag20 (1.6 g, 7.1 mmol) en 20 mL de lutidina se agitó durante 19 horas a 20°. La reacción se diluyó con 250 mL de CH2C12 y se filtró a través de celite. Después de lavar el celite con CHC12 adicional, la fracción orgánica combinada se concentró para producir un residuo color amarillo. La trituración (4x) con MeOH disolvió la mayoría de impurezas para producir 4.15 del 2-nitrofenil-O-glucósido del título, deseado.

B .

El compuesto crudo de la parte A (2 g) , parcialmente disuelto en 35 mL de THF/DCE/MeOH 2:2:3 que contenía 0.2 g de Pd 10%/C, se agitó durante 5 horas bajo 1 atmósfera de H2 durante 16 horas antes de la filtración a través de celite. El producto filtrado, que incluía los lavados de MeOH de la almohadilla de celite, se concentró para producir 1.8 del o-anilino-O-glucósido del título.

Una mezcla del compuesto de la parte B (100 mg, 0.23 mmol), Pd(OAc)2 (2.5 mg, 0.01 mmol), BINAP (0.8 mg, 0.0014 mmol) y triflato de fenilo (51 mg, 0.23 mmol) se agitaron durante 5 minutos en PhMe (1 mL) que contenía 1 gota de Et3N antes de adicionar Cs2C03 (103 mg, 0.32 mmol). Con el calentamiento a 102°, la solución color amarillo brillante se tornó roja. Después de 15 horas, la CLAR mostró un nuevo pico más residual. Un intento para impulsar la conversión mediante la adición de otros componentes de reacción no fue exitoso. La reacción, después del enfriamiento a 20°, se diluyó con EtOAc y se filtró a través de celite. El producto filtrado se concentró y el residuo se cromatografió en gel de sílice utilizando EtOAc/hexano 3:7 para eluir 10 mg del producto del título, deseado.

D.

El tetra-acetato de la parte C (10 mg, 0.019 mmol) se agitó durante toda la noche en H20/THF/MeOH 1:2:3 (0.6 mL) que contenía LiOH (1 mg, 0.023 mmol). Los productos volátiles se removieron después de la neutralización con HCl 1 N. El residuo se purificó mediante la CLAR preparativa en una columna de fase inversa YMC S5 C18 empleando una elución de gradiente de 10 minutos (30% a 90% de MeOH/H20) para obtener 3 mg del glucósido final después de la liofilización.

RMN XH (500 MHz, CD3OD) d 3.37-3.52 (m, 4 H) , 3.72 (dd, 1 H, J = 5 Hz), 3.89 (dd, 1H, J = 2 Hz) , 4.74 (d, 1 H, J = 8 Hz), 6.77-7.28 (m, 9 H) .

Tiempo de retención de la CLAR: 6.2 minutos, pureza 100%, Zorbax C-18 4.6x75mm, 2.5 mL/minuto, detección a 220 nm, gradiente de 8 minutos de 0-100% de B mantenido 3 minutos a 100% de B. Solvente A: MeOH 10%/H2O + H3P04 0.2%. Solvente B: MeOH 90%/H2O + H3P04 0.2%.

Análisis Calculado para C?8H2??6 EM de baja resolución [M+H] = 348 Ejemplo 5 A. Sulfuro de 2-hidroxi-4' -difenilo El NaH 60%/aceite mineral (260 mg, 6.5 mmol) se lavó con pentano dos veces antes de ser suspendido con agitación bajo Ar en THF (10 mL) a 0°, después de lo cual se adicionó o-bromofenol puro (500 µL, 746 mg, 4.3 mmol) .

Después de la agitación durante 1 hora a 20°, la solución se enfrió a -78° y se adicionó t-BuLi 1.28 M/hexano (3.7 mL, 4.7 mmol) . Después de 10 minutos, se adicionaron 3 mL de una solución de THF del disulfuro de p-tolilo (1.06 g, 4.3 mmol). La reacción se agitó durante 10 minutos antes de calentar a 0°, temperatura en la cual se mantuvo durante 1 hora. La reacción se enfrió rápidamente mediante la adición de 2 mL de NH4C1 acuoso, saturado antes de la dilución con 150 mL de EtOAc. La fase de EtOAc se lavó con NH4C1 acuoso, saturado, se secó sobre MgS04 y se concentró para producir un aceite color amarillo (910 mg) . La cromatografía en gel de sílice utilizando hexano/EtOAc 5:1 produjo el sulfuro de 2-hidroxi- 4' -difenilo (555 mg) como un aceite claro.

Una solución del compuesto de la parte A (300 mg, 1.39 mmol), 2, 6-di-t-butil-4-metilpiridina (387 mg, 1.88 mmol), bromuro de 2, 3, 4, 6-tetra-O-acetil-a-D-glucopiranosil - -(661 mg, 1.61 mmol) en 9 mL de CH2C12 se agitó hasta que fue homogénea antes del enfriamiento a 0°. Después de la adición de AgOTf (456 mg, 1.88 mmol) a la solución fría, la reacción se agitó durante 2.5 horas antes de la adición de bromuro de 2, 3, 4, 6-tetra-O-acetil-a-D-glucopiranosil adicional (274 mg, 0.66 mmol) y AgOTf (157 mg, 0.61 mmol). Después de 2 horas, la suspensión se cargó directamente en una columna de gel de sílice la cual se eluyó inicialmente con EtOAc/hexano 1:2. Se eluyó primero el a-anómero indeseado, menor (99 mg) seguido por el tetra-acetoxi-ß-O-glucósido del título, deseado (660 mg) .

El tetra-acetato de la parte B (525 mg, 0.96 mmol) se agitó durante 6 horas en H20/THF/MeOH 1:2:3 (9.6 mL) que contenía LiOH (40 mg, 1 mmol) . Los productos volátiles se removieron después de la neutralización con HCl 1 N. 20% del residuo se purificó mediante la CLAR preparativa en una columna de fase inversa YMC S5 C18 empleando una elución de gradiente de 10 minutos (50% a 90% de MeOH/H20) para obtener 24 mg del glucósido final después de la liofilización.

RMN XH (400 MHz, CD3OD) d 7.29 (m, 2H) , 7.18 (m, 4H) , 6.88 (m, 2H) , 4.98 (d, ÍH, J=7.0 Hz) , 3.88 (m, ÍH) , 3.70 (dd, ÍH, J=4.8, 11.9), 3.43 (m, 4H) , 2.34 (s, 3H) .

Tiempo de retención de la CLAR: 6.85 minutos; columna YMC S3 ODS 4.6x50 mm; 2.5 mL/minuto, detección a 220 nm, 0-100% de B durante 8 minutos, mantenido durante 5 minutos. Solvente A: MeOH 10%/H2O + H3P04 0.2%. Solvente B: MeOH 90%/H2O + H3P04 0.2%.

Análisis Calculado para C19H2206 CL-EM: [M+H] 379, [M+Na] 401, [2M+Na] 779.

Ejemplos 6 a 99 De una manera análoga a aquella de los ejemplos 1 a 5, se prepararon los compuestos de la invención en la siguiente tabla.

Ejemplo 67 Ejemplo 68 Ejemplo 69 M+H 398 M+H 353 M+H 374 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

Reivindicaciones Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto que tiene la estructura caracterizado porque cuando Y es o heteroarilo; R1, R2, R3 y R4 son los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de hidrógeno, OH, OR7, alquilo inferior, o halógeno, o dos de R1, R2, R3 y R4 junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos pueden formar un carbociclo o heterociclo de cinco, seis o siete miembros anelado, el cual puede contener 1 a 4 heteroátomos en el anillo los cuales son N, O, S, SO y/o S02; R5 y R6 son los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de hidrógeno, OH, 0R7a, -Oarilo, -OCH2arilo, alquilo inferior, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, CF3, arilalquenilo, -OCHF2, -OCF3, halógeno, -CN, -C02R7b, -C02H, COR8f, CHOHR8g, CH(OR7h)R8h, -CONR8R8a, -NHCOR7c, -NHS02R7d, -NHS02arilo, -SR7e, -SOR7f, -S02R7g, -S02arilo, -OCH2C02R7i, -OCH2C02H, -OCH2CONR8bR8c, -OCH2CH2NR8dR8e, o un heterociclo de cinco, seis o siete miembros, el cual puede contener 1 a 4 heteroátomos en el anillo los cuales son N, 0, S, SO y/o S02, o R5 y R6 junto con los átomos carbono a los cuales están unidos forman un carbociclo o heterociclo de cinco, seis o siete miembros anelado, el cual puede contener 1 a 4 heteroátomos en el anillo los cuales son N, 0, S, SO, y/o S02; R7, R7a, R7b, R7c, R7d, R7e, R7f, R7g, R7h y R7i son independientemente alquilo inferior; R8, R8a, R8b, R8c, R8d, R8e, R8f, R8g y R8h son los mismos o diferentes y se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo o junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un heterociclo de cinco, seis o siete miembros anelado, el cual puede contener 1 a 4 heteroátomos en el anillo los cuales son N, 0, S, SO y/o S02; A es 0(CH2)m, S, NH(CH2)m, o (CH2)n donde n es 0-3 y m es 0-2, y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, - todos los estereoisómeros del mismo y todos los esteres de profármacos del mismo, con las siguientes condiciones que donde A es CH2 e y 1) cuando R1 es OH y R3 es alquilo, al menos uno de R1, R4, R5 y R6 no es hidrógeno; 2) cuando R2 y R3 son OH, al menos uno de R1, R4, R5 y R6 no es hidrógeno; 3) cuando R2 es metilo, R5 es OH, y R6 es alquilo, al menos uno de R1, R3 y R4 no es hidrógeno; y 4) cuando R2 es cloro, al menos uno de R1, R3, R4, R5 y R6 no es hidrógeno.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y es
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y es heteroarilo.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es 0(CH2)m.
5. El compuesto de conformidad con la - reivindicación 1, caracterizado porque A es S.
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es NH(CH2)m.
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es (CH2)n.
8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la estructura en donde A es CH2 u O o S.
9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque A es CH2; R1 es H, halógeno o alquilo, y R2, R3 y R5 son cada uno hidrógeno.
10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la estructura en donde R1 es hidrógeno, halógeno o alquilo o R1 y R4 son independientemente H o alquilo; R6 es hidrógeno, alquilo, Ra0, CHF20, CF30 o R7eS .
11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la estructura H a menos que se indique de otra manera = H a menos que se indique de otra manera
12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la estructura *R = H a menos que se indique de otra manera
13. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, y un portador farmacéuticamente aceptable para el mismo.
14. Una combinación farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto inhibidor del SGLT2 de conformidad con la reivindicación 1 y un agente antidiabético diferente de un inhibidor del SGLT2, un agente anti-obesidad y/o un agente para disminuir los lípidos.
15. La combinación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque comprende el compuesto inhibidor del SGLT2 y un agente antidiabético.
16. La combinación de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque el agente antidiabético es 1, 2, 3 o más de una biguanida, una sulfonilurea, un inhibidor de glucosidasa, un agonista de PPAR ?, un agonista doble de PPAR a/?, un inhibidor de aP2, un inhibidor de DP4, un sintetizador de insulina, un péptido afín al glucagon-1 (GLP-1) , insulina y/o una meglitinida.
17. La combinación de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque el agente antidiabético es 1, 2, 3 o más de metformina, gliburida, glimepirida, glipirida, glipizida, clorpropamida, gliclazida, acarbosa, miglitol, pioglitazona, troglitazona, rosiglitazona, insulina, Gl-262570, isaglitazona, JTT-501, NN-2344, L895645, YM-440, R-119702, AJ9677, repaglinida, nateglinida, KAD1129, AR-H039242, GW-409544, KRP297, AC2993, LY315902, y/o NVP-DPP-728A.
18. La combinación de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque el compuesto está presente en una relación en peso con respecto al agente antidiabético dentro del rango de aproximadamente 0.01 a -aproximadamente 300:1.
19. La combinación de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque el agente antiobesidad es un agonista adrenérgico beta 3, un inhibidor de lipasa, un inhibidor de la reabsorción de serotonina (y dopamina) , compuesto del receptor beta de la tiroides y/o un agente anorético.
20. La combinación de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque el agente antiobesidad es orlistat, ATL-962, AJ9677, L750355, CP331648, sibutramina, topiramato, axokina, dexanfetamina, fentermina, fenilpropanolamina y/o mazindol.
21. La combinación de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque el agente para disminuir los lípidos es un inhibidor de MTP, un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, un inhibidor de escualeno sintetasa, un derivado de ácido fíbrico, un sobre regulador de la actividad del receptor LDL, un inhibidor de lipoxigenasa, o un inhibidor de ACAT.
22. La combinación de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque el agente para disminuir los lípidos es pravastatina, lovastatina, simvastatina, atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, nisvastatina, visastatina, fenofibrato, gemfibrozil, clofibrato, avasimiba, TS-962, MD-700 y/o LY295427.
23. La combinación de conformidad con la reivindicación 21, caracterizada porque el inhibidor de aP2 está presente en una relación de peso con respecto al agente para disminuir los lípidos dentro del rango de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 100:1.
24. Un método para tratar la diabetes, retinopatía diabética, neuropatía diabética, nefropatía diabética, curación de heridas, resistencia a la insulina, hiperglicemia, hiperinsulinemia, Síndrome X, complicaciones diabéticas o niveles sanguíneos elevados de ácidos grasos libres o glicerol, hiperlipidemia, obesidad, hipertrigliceridemia, aterosclerosis, hipertensión, o para incrementar los niveles de lipoproteínas de alta densidad, caracterizado porque comprende administrar a una especie de mamífero en necesidad del tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
25. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque el compuesto administrado tiene la estructura *R6 == H a menos que se indique de otra manera
26. Un método para tratar la diabetes de tipo II, caracterizado porque comprende administrar a una especie de mamífero en necesidad del tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, solo o en combinación con uno, dos o más de otro(s) agente (s) antidiabético (s) y/o uno, dos o más agente (s) hipolipidémico (s) .