JP5345846B2 - 1−クロロ−4−(β−D−グルコピラノス−1−イル)−2−(4−エチニル−ベンジル)−ベンゼンの結晶形態、その製造方法及び薬剤製造のためのそれらの使用 - Google Patents
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Description
前記要件の他に、その物理的及び化学的安定性を向上させ得る医薬組成物の固体状態へのいかなる変化も、同じ薬剤のより安定性の低い形態と比較して有意な利点を与えることを一般的に念頭に置くべきである。
従って、本発明の目的は、前記のような医薬活性物質に課せられる重要な要求に見合う化合物Aの新規の安定な結晶形態を提供することである。
化合物Aの医薬有効性と結晶複合体の好都合な物理化学的特性の観点から、本発明の第二の態様は、前記及び後記に定義の一つ以上の結晶複合体を含む医薬組成物又は薬剤に関する。
第三の態様において、本発明は、1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-エチニル-ベンジル)-ベンゼンの結晶水和物に関する。
第五の態様において、本発明は、ナトリウム依存性グルコース共輸送体SGLT、好ましくはSGLT2の阻害により影響され得る疾患又は症状の治療又は予防に適した医薬組成物の製造のための、前記又は後記に定義の一つ以上の結晶複合体又は結晶水和物の使用に関する。
さらなる態様において、本発明は、代謝性疾患の治療又は予防に適した医薬組成物の製造のための、前記又は後記に定義の一つ以上の結晶複合体又は結晶水和物の使用に関する。
さらなる態様において、本発明は、膵臓β細胞の変性の予防及び/又は膵臓β細胞の機能性の向上及び/又は回復用医薬組成物の製造のための、前記又は後記に定義の一つ以上の結晶複合体又は結晶水和物の使用に関する。
(a) 溶媒又は溶媒の混合物中に1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-エチニル-ベンジル)-ベンゼン及び一つ以上の天然アミノ酸を含む溶液を調製する工程;
(b) 溶液から結晶複合体を沈殿させるために溶液を貯蔵(storing)する工程;
(c) 溶液から沈殿物を除去する工程;及び
(d) 所望により過剰な前記溶媒又は溶媒の混合物を除去するまで沈殿物を乾燥する工程。
(a) 溶媒又は溶媒の混合物中に1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-エチニル-ベンジル)-ベンゼンを溶解して溶液、好ましくはほぼ飽和、飽和又は過飽和の溶液を作る工程であって、但し、出発物質である1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-エチニル-ベンジル)-ベンゼン及び/又は前記溶媒又は溶媒の混合物は、水和物を形成するのに少なくとも要求されるH2O量、好ましくは1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-エチニル-ベンジル)-ベンゼン1モル当り、少なくとも水1.5モルを含むことを条件とする;
(b) 溶液から結晶水和物を沈殿するために溶液を貯蔵する工程;
(c) 溶液から沈殿物を除去する工程;及び
(d) 所望により、過剰な前記溶媒又は溶媒の混合物を除去するまで、沈殿物を乾燥する工程。
好ましくは、天然アミノ酸は、その(D)又は(L)のエナンチオマー形のいずれか、最も好ましくは(L)エナンチオマーとして存在する。
さらに、本発明によるそれらの結晶複合体は、一つの天然アミノ酸と化合物A、最も好ましくは天然アミノ酸の(L)エナンチオマーと化合物Aで形成されることが好ましい。
好ましい態様によると、天然のアミノ酸がプロリン、具体的には(L)-プロリンであることを、結晶複合体は特徴とする。
好ましくは、天然アミノ酸と化合物Aのモル比は、約1:1〜2:1、最も好ましくは約1:1である。以下において、それは、この態様を「複合体(1:1)」又は「1:1複合体」と称する。
化合物Aとプロリンの前記結晶複合体は、それらの特徴的なX線粉末回折(XRPD)パターンにより他の結晶形態から同定及び区別することができる。
前記結晶複合体は、16.75、17.55及び18.91度2Θ(±0.05度2Θ)でのピークを含むX線粉末回折パターンにより好ましく特徴付けられ、前記X線粉末回折パターンは、CuKα1照射を使用して作成される。
より具体的には前記X線粉末回折パターンは、5.07、7.28、16.75、17.55、18.91、20.34、21.62及び28.75度2Θ(±0.05度2Θ)でのピークを含み、前記X線粉末回折パターンは、CuKα1照射を使用して作成される。
さらに前記結晶複合体は、融点約197℃±3℃(DSCにより測定;開始温度として評価;加熱速度10K/分)により特徴付けられる。得られるDSCカーブを、図2に示した。結晶複合体の製造方法及び貯蔵により、水約1%の質量損失は、熱質量測定により観察され得る。そのような質量損失は、前記結晶の表面に吸着した水の放出により生じ得る。
化合物Aの結晶水和物は、それらの特徴的なX線粉末回折(XRPD)パターンにより、確認され、他の結晶形態とは区別されてもよい。
結晶水和物は、17.16、18.53及び22.94度2Θ(±0.05度2Θ)でのピークを含むX線粉末回折パターンにより好ましく特徴付けられ、前記X線粉末回折パターンは、CuKα1照射を使用して作成される。
より具体的には、前記X線粉末回折パターンは、4.53、13.11、17.16、18.53及び22.94度2Θ(±0.05度2Θ)でのピークを含み、前記X線粉末回折パターンは、CuKα1照射を使用して作成される。
より具体的には、前記X線粉末回折パターンは、4.53、13.11、17.16、18.53、19.10、21.64及び22.94度2Θ(±0.05度2Θ)でのピークを含み、前記X線粉末回折パターンは、CuKα1照射を使用して作成される。
さらにより具体的には、結晶水和物は、X線粉末回折パターンにより特徴付けられ、CuKα1照射を使用して作成され、それは表2に含まれるような度2Θ(±0.05度2Θ)でのピークを含む。
さらに、結晶水和物は、融点約69℃±3℃(DSCにより測定;開始温度として評価;加熱速度10K/分)により特徴付けられる。得られるDSCカーブを、図4に示す。
化合物Aの結晶水和物は、また、図4に点線により示すように約100℃まで、水約6.7±2.3%の損失で熱質量測定(TG)により特徴付けられる。化合物A 1モル当り水約1〜2モルの範囲において、結晶水和物が理論量で水和物の形態を表すことを、観察された質量損失は示している。
本発明の範囲内において、位置感受性検出器(OED)及びX線源(CuKα1照射、λ=1.5406Å、40kV、40mA)としてのCu アノードを備えたトランスミッションモードにおけるSTOE-STADI P-回折計を使用して、X線粉末回折パターンを記録する。前記表1及び表2において、値「2Θ[°]」は、度において回折の角度を示し、値「d[Å]」は、格子面間のÅにおける明記された距離を示している。図1及び3に示す強度は、cps(カウント毎秒)の単位において示されている。
融点は、DSC821(Mettler Toledo)を使用して、DSC(示差走査熱量計)により測定される。質量損失は、TGA851(Mettler Toledo)を使用して熱質量測定(TG)により測定される。
(a) 溶媒又は溶媒の混合物中に化合物A及び一つ以上の天然アミノ酸を含む溶液を調製する工程;
(b) 溶液から結晶複合体を沈殿させるために溶液を貯蔵する工程;
(c) 溶液から沈殿物を除去する工程;及び
(d) 所望により過剰な前記溶媒又は溶媒の混合物を除去するまで沈殿物を乾燥する工程。
好適な溶媒は、C1-4-アルカノール、水、エチルアセテート、アセトニトリル、アセトン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン及びこれら溶媒の二つ以上の混合物からなる群より好ましく選ばれる。
より好ましい溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、水及びこれら溶媒の二つ以上の混合物からなる群より選ばれ、特に前記有機溶媒の一つ以上と水の混合物である。
水と一つ以上のC1-4-アルカノール、具体的にはメタノール、エタノール及び/又はイソプロパノール、最も好ましくはエタノールの混合物が用いられる場合、水:アルカノールの好ましい容量比は、約99:1、より好ましくは約50:1〜1:80、さらにより好ましくは約10:1〜1:60である。
好ましくは、工程(a)は、ほぼ室温(約20℃)又は高温〜使用される溶媒又は溶媒の混合物のほぼ沸点で行われる。
工程(b)において、沈殿物、即ち結晶複合体を得るために十分な時間貯蔵される。工程(b)中の溶液の温度は、工程(a)とほぼ同じか又はそれよりも低い。貯蔵の間、溶液の温度は低く、好ましくは20℃〜0℃又はそれよりも低い。工程(b)は攪拌して又は攪拌せずに行うことができる。当業者に自明なように、工程(b)の時間及び温度の差異により、得られる結晶の大きさ、形及び品質をコントロールすることができる。さらに、結晶化は、当技術分野に公知のような方法により、例えば機械的手法、例えば、ガラス棒で反応容器の接触表面を掻爬又は摩擦することにより生じさせてもよい。所望により、(ほぼ)飽和又は過飽和な溶液は、種結晶を播種してもよい。
工程(d)において、過剰な溶媒を、当業者に公知の方法、例えば、溶媒の分圧の低減により、好ましくは真空において、及び/又は約20℃より高い温度により、好ましくは150℃より低い温度範囲において、さらにより好ましくは100℃より低い温度において加熱することにより、沈殿物から除去する。
(a) 溶媒又は溶媒の混合物中に化合物を溶解して溶液、好ましくはほぼ飽和、飽和又は過飽和の溶液を作る工程であって、但し、出発物質である化合物A及び/又は前記溶媒又は溶媒の混合物は、水和物を形成するのに少なくとも要求されるH2O量、好ましくは化合物A 1モル当り、少なくとも水1.5モルを含むことを条件とする;
(b) 溶液から結晶水和物を沈殿するために溶液を貯蔵する工程;
(c) 溶液から沈殿物を除去する工程;及び
(d) 所望により、過剰な前記溶媒又は溶媒の混合物を除去するまで、沈殿物を乾燥する工程。
好適な溶媒は、C1-4-アルカノール、水、エチルアセテート、アセトニトリル、アセトン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン及び二つ以上のこれらの溶媒の混合物からなる群より好ましく選ばれる。
より好ましい溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、水及びこれら溶媒の二つ以上の混合物、特に、前記有機溶媒の一つ以上と水の混合物からなる群より選ばれる。
水と一つ以上のC1-4-アルカノール、具体的にはメタノール、エタノール及び/又はイソプロパノール、最も好ましくはエタノールの混合物が用いられる場合、水:アルカノールの好ましい容量は、約1:1〜90:1、より好ましくは約2:1〜10:1である。
出発材料である化合物A及び/又は溶媒及び溶媒の混合物に関する条件は、化合物Aの水和物を形成するために少なくとも要求される量のH2O、具体的には化合物A 1モル当たり少なくとも水1モル、好ましくは少なくとも1.5モルを含むことである。さらにより好ましくは、水の量は、化合物A 1モル当たり水少なくとも2モルである。これは、出発材料としての化合物A又は前記溶媒又は溶媒の混合物、又は一般式Aの化合物と前記溶媒又は溶媒の混合物が、前記のようなH2Oの量を含むことを意味する。例えば、工程(a)において出発材料である化合物Aが、前記のような十分な水を含むならば、溶媒の水含量は必須ではない。
溶液中の化合物Aの溶解度を低減するために、工程(a)及び/又は工程(b)において、一つ以上の逆溶媒を、好ましくは工程(a)又は工程(b)の開始時に加えてもよい。水は、好適な逆溶媒の例である。逆溶媒の量は、結晶水和物に関して過飽和又はほぼ過飽和の溶液を得るために好ましく選択される。
工程(d)において、過剰の溶媒を、当業者に公知の方法により、例えば、溶媒の分圧の低減により、好ましくは真空において、及び/又は約20℃より高い温度により、好ましくは65℃より低く、さらにより好ましくは50℃より低い温度に加熱することにより、沈殿物から除去する。
化合物Aは、国際特許出願WO 2005/092877に具体的に及び/又は一般的に記載又は示されるような方法により合成してもよい。さらに、化合物Aの生物学的特性は、国際特許出願WO 2005/092877に記載されるように研究されてもよく、それは参考文献として全体的に本明細書に含まれるものとする。
治療又は予防に対応する活性を達成するために要求される投与量は、通常、患者、疾患又は状態の性質及び深刻度及び投与の方法及び頻度に依存し、患者の主治医が決定する。好都合には、投与量は、静脈内投与1〜100mg、好ましくは1〜30mgであり、経口投与では1〜1000mg、好ましくは1〜100mgであり、各場合1日1〜4回である。このため、本発明による医薬組成物は、好ましくは本発明による結晶複合体又は本発明による結晶水和物を一つ以上の従来の不活性キャリヤー及び/又は希釈剤と一緒に含む。そのような医薬組成物は、裸錠又は被覆錠、カプセル、粉末、サスペンジョン又は坐剤のような従来のガレヌス製剤として配合されてもよい。
実施例I
塩化オキサリル38.3mL及びジメチルホルムアミド0.8mLを、ジクロロメタン500mL中に5-ブロモ-2-クロロ-安息香酸100gを含む混合物に加えた。反応混合物を14時間攪拌し、その後ろ過し、ロータリーエバポレーター中で全揮発性成分から分離した。残渣をジクロロメタン150mL中に溶解し、溶液を-5℃に冷却し、アニソール46.5gを加えた。その後、三塩化アルミニウム51.5gを、温度が5℃を超えないようにバッチ式で加えた。その溶液をさらに1時間1〜5℃で攪拌し、その後氷上に注いだ。有機層を分離し、水層をさらに3回ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水性1M塩酸で、1M水酸化ナトリウム溶液で2回及び鹹水で洗った。その後、有機層を乾燥し、溶媒を除去し、残渣をエタノールから再結晶した。
収量:86.3g(理論値の64%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=325/327/329(Br+Cl)[M+H]+
ジクロロメタン75mL及びアセトニトリル150mL中に(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-(4-メトキシ-フェニル)-メタノン86.2g及びトリエチルシラン101.5mLを含む溶液を10℃に冷却した。その後、攪拌しながら三フッ化ホウ素エーテル化合物50.8mLを、温度が20℃を超えないように加えた。さらにトリエチルシラン9mL及び三フッ化ホウ素エーテル化合物4.4mLを加える前に、その溶液を周囲温度で14時間攪拌した。その溶液をさらに3時間、45〜50℃で攪拌し、その後周囲温度に冷ました。水70mL中に水酸化カリウム28gを含む溶液を加え、その混合物を2時間攪拌した。その後、有機層を分離し、水層をジイソプロピルエーテルで3回抽出した。合わせた有機層を2M水酸化カリウム溶液で2回、鹹水で1回洗い、その後硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を排出した後、残渣をエタノール中で攪拌し、再び分離し、60℃で乾燥した。
収量:50.0g(理論値の61%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=310/312/314(Br+Cl)[M+H]+
ジクロロメタン150mL中に4-ブロモ-1-クロロ-2-(4-メトキシ-ベンジル)-ベンゼン14.8gを含む溶液を、氷浴中で冷却した。その後、ジクロロメタン中に三臭化ホウ素を含む1M溶液50mLを加え、その溶液を周囲温度で2時間攪拌した。その後、溶液を氷浴中で再び冷却し、飽和炭酸カリウム溶液を滴下して加えた。周囲温度において、1M 塩酸で、その混合物をpH 1に調整し、有機層を分離し、水層を酢酸エチルでさらに3回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を完全に除去した。
収量:13.9g(理論値の98%)
質量スペクトル(ESI-):m/z=295/297/299(Br+Cl)[M-H]-
ジクロロメタン140mL中に4-(5-ブロモ-2-クロロ-ベンジル)-フェノール13.9gを含む溶液を氷浴中で冷却した。その後、ジクロロメタン20mL中のtert-ブチルジメチルシリルクロライド7.54g、その後、トリエチルアミン9.8mL及びジメチルアミノピリジン0.5gを加えた。その溶液を周囲温度で16時間攪拌し、その後、ジクロロメタン100mLで希釈した。有機層を水性1M 塩酸で2回、炭酸水素ナトリウム水溶液で1回洗い、その後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルにより濾過した(シクロロヘキサン/酢酸エチル100:1)。
収量:16.8g(理論値の87%)
質量スペクトル(EI):m/z=410/412/414(Br+Cl)[M]+
テトラヒドロフラン200mL中にD-グルコノ-1,5-ラクトン20g及びN-メチルモルホリン98.5mLを含む溶液を、-5℃に冷却した。その後、トリメチルシリルクロライド85mLを、温度が5℃を超えないように滴下して加えた。その後、その溶液を周囲温度で1時間、35℃で5時間及び再び周囲温度で14時間攪拌した。トルエン300mLの添加後、その溶液を氷浴中で冷却し、温度が10℃を超えないように水500mLを加えた。有機層をその後分離し、リン酸二水素ナトリウム水溶液、水及び鹹水で各場合において一度洗った。溶媒を除去し、残渣をトルエンで共沸的に乾燥した。
収量:52.5g(純度約90%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=467[M+H]+
乾燥ジエチルエーテル42mL中に[4-(5-ブロモ-2-クロロ-ベンジル)-フェノキシ]-tert-ブチル-ジメチル-シラン4.0gを含む溶液を、アルゴン下で-80℃に冷却した。ペンタン中にtert-ブチルリチウムを含む1.7M 溶液11.6mLを、その冷却溶液にゆっくりと滴下して加え、その後、その溶液を-80℃で30分間攪拌した。この溶液を、ドライアイスで冷却した目移針により、-80℃に冷却したジエチルエーテル38mL中に2,3,4,6-テトラキス-O-(トリメチルシリル)-D-グルコピラノン4.78gを含む溶液に滴下して加えた。得られた溶液を-78℃で3時間攪拌した。その後、メタノール35mL中にメタンスルホン酸1.1mLを含む溶液を加え、その溶液を周囲温度で16時間攪拌した。その後、その溶液を固形炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルを加え、メタノールをエーテルと一緒に除去した。炭酸水素ナトリウム水溶液を残りの溶液に加え、その後酢酸エチルで4回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をアセトニトリル30mL及びジクロロメタン30mL中に溶解し、その溶液を-10℃に冷却した。トリエチルシラン4.4mLの添加後、温度が-5℃を超えないように三フッ化ホウ素エーテル化合物2.6mLを滴下して加えた。添加後、その溶液をさらに5時間、-5〜-10℃で攪拌し、その後、炭酸水素ナトリウム水溶液の添加によりクエンチした。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで4回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルを使用して精製した。その後、得られた生成物はβ/αの約6:1混合物であり、それは、ジクロロメタン中の酢酸無水物及びピリジンでヒドロキシ基のグローバルアセチル化及びエタノールからのその生成物の再結晶により純粋なβ-アノマーへの変換が可能であった。このようにして得られた生成物を、4M 水酸化カリウム溶液でメタノール中で反応させることにより、表題の化合物に変換させた。
収量:1.6g(理論値の46%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=398/400(Cl)[M+H]+
4-ジメチルアミノピリジン10mgを、乾燥ジクロロメタン10mL中に1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-ヒドロキシベンジル)-ベンゼン0.38g、トリエチルアミン0.21mL及びN,N-ビス-(トリフルオロメタンスルホニル)-アニリン0.39gを含む溶液に加えた。その溶液を周囲温度で4時間攪拌し、その後鹹水と合わせた。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去した。残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール1:0->4:1)にかけた。
収量:0.33g(理論値の64%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=530/532(Cl)[M+NH4]+
ヨウ化銅25mg、ビス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウムジクロライド44mg、トリエチルアミン0.30mL及び最終的にトリメチルシリルアセチレン0.14mLを、アルゴン下、ジメチルホルムアミド3mL中に、1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-[4-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン0.32gを含む溶液に加えた。フラスコを堅く密封し、90℃で8時間攪拌した。その後、さらにビス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウムジクロライド25mg及びトリメチルシリルアセチレン0.1mLを加え、その溶液を90℃でさらに10時間攪拌した。その後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、得られた混合物を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し、残渣をメタノール5mlに溶解し、炭酸カリウム0.12gと合わせた。混合物を周囲温度で1時間攪拌し、その後、1M 塩酸で中和した。その後、メタノールを蒸発させ、残渣を鹹水と合わせ、酢酸エチルで抽出した。回収した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去した。残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィーにかけた(ジクロロメタン/メタノール1:0->5:1)。
収量:0.095g(理論値の40%)
質量スペクトル(ESI+):m/z=406/408(Cl)[M+NH4]+
(前記のように得られた)1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-エチニル-ベンジル)-ベンゼン156mg及びL-プロリン46mgを、約60℃までの加熱下、水/エタノール混合物(1:30容量比)0.72mL中に溶解した。その溶液を4〜5時間以内、約20℃まで冷ました。約16時間後、結晶複合体を、濾過により白色結晶として単離した。必要に応じて、結晶化を、例えば、ガラス棒又は金属スパテラで掻爬することにより又は種結晶を播種することにより開始してもよい。残留溶媒は、高温(50〜60℃)で約4時間結晶を貯蔵することにより除去し、L-プロリンと1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-エチニル-ベンジル)-ベンゼンの結晶1:1複合体119mgを生成した。
得られた結晶複合体を、表1に含まれ、図1に示すようなX線粉末回折パターンにより特徴付けた。さらに、得られた結晶複合体は、融点197℃±3℃により特徴付けられた。
変法1:
(前記のような)1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-エチニル-ベンジル)-ベンゼン200mgを、約60℃に加熱しながら、水10mLに溶解した。得られた溶液を約20℃に冷まし、約18時間貯蔵した。必要に応じて結晶化は、例えば、ガラス棒又は金属スパテラで掻爬することにより又は種結晶を使用して播種することにより開始してもよい。結晶を公知の方法により単離した。
(前記のようにして得られた)1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-エチニル-ベンジル)-ベンゼン200mgを、エタノール2mLに溶解し、得られた溶液を、約20℃で攪拌しながら水10mLに滴下して加えた。(前記のようにして得られた)種結晶物の添加後、得られた溶液を約20℃で貯蔵した。また、結晶化は、例えば、ガラス棒又は金属スパテラで掻爬することにより開始してもよい。16時間後、結晶沈殿物を濾過により単離した。真空下で約4時間、わずかに高い温度(40〜50℃)で結晶を貯蔵することにより残留溶媒を除去した。
得られた結晶水和物を、表2に含まれ、図3に示すようなX線粉末回折パターンにより特徴付けた。さらに、得られた結晶複合体は、融点69℃±3℃により特徴付けられた。
Claims (13)
(a) 溶媒又は溶媒の混合物中に1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-エチニル-ベンジル)-ベンゼン及びプロリンを含む溶液を調製する工程;
(b) 溶液から複合体の結晶を沈殿させるために溶液を貯蔵する工程;
(c) 溶液から沈殿物を除去する工程;及び
(d) 所望により過剰な前記溶媒又は溶媒の混合物を除去するまで沈殿物を乾燥する工程。
(a) 溶媒又は溶媒の混合物中に1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-エチニル-ベンジル)-ベンゼンを溶解して溶液を作る工程、但し、出発物質である1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-エチニル-ベンジル)-ベンゼン及び/又は前記溶媒又は溶媒の混合物は、水和物を形成するのに少なくとも要求されるH2O量を含むことを条件とする;
(b) 溶液から水和物の結晶を沈殿するために溶液を貯蔵する工程;
(c) 溶液から沈殿物を除去する工程;及び
(d) 所望により、過剰な前記溶媒又は溶媒の混合物を除去するまで、沈殿物を乾燥する工程。
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