JP2009507809A

JP2009507809A - １−クロロ−４−（β−Ｄ−グルコピラノス−１−イル）−２−（４−エチニル−ベンジル）−ベンゼンの結晶形態、その製造方法及び薬剤製造のためのそれらの使用

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Publication number: JP2009507809A
Application number: JP2008529633A
Authority: JP
Inventors: マティアスエックハルト; フランクヒンメルスバッハ; ターニャブーツ; マルティンシューレ; ハンスユールゲンマルティン
Original assignee: ベーリンガーインゲルハイムインターナショナルゲゼルシャフトミットベシュレンクテルハフツング
Priority date: 2005-09-08
Filing date: 2006-09-07
Publication date: 2009-02-26
Anticipated expiration: 2026-09-07
Also published as: CN101238112A; US8507450B2; JP5345846B2; ES2358051T3; IL189950A0; BRPI0615882A2; AR056055A1; EP1926720A1; ZA200800681B; US20070054867A1; CA2621314A1; AU2006289093A1; DE602006018961D1; MX2008002457A; ATE491700T1; WO2007028814A1; NZ566787A; AU2006289093A8; TW200745075A; EP1926720B1

Abstract

本発明は、1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-エチニル-ベンジル)-ベンゼンの結晶水和物及び1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-エチニル-ベンジル)-ベンゼンと天然アミノ酸との結晶複合体、それらの製造方法、並びに薬剤製造のためのそれらの使用に関する。

Description

本発明は、1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-エチニル-ベンジル)-ベンゼンの結晶水和物及び結晶複合体、それらの製造方法、並びに薬剤製造のためのそれらの使用に関する。

化合物1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-エチニル-ベンジル)-ベンゼン(以下「化合物A」と称する)は、国際特許出願WO 2005/092877に記載されており、以下の一般式Aの化学式により表される：

当該明細書に記載の化合物は、ナトリウム依存性グルコース共輸送体SGLT、具体的にはSGLT2に対する価値ある阻害作用を有する。当該明細書に記載の化合物Aの製造方法では、結晶形態を生じない。

一定の医薬活性は、医薬活性剤が市場で薬剤として認められる前に、その医薬活性剤に満たされるべき当然の基本的必須条件である。しかし、医薬活性剤が満たさなければならない様々な追加的要件がある。これらの要件は、活性物質自体の性質に関連する様々なパラメーターに基づいている。これらのパラメーターの例としては、様々な環境条件下での活性剤の安定性、医薬製剤の製造の間のその安定性及び最終的な薬剤組成における活性剤の安定性が挙げられるが、それらに限定されない。医薬組成物を製造するために使用される医薬活性物質は、可能な限り純粋であるべきであり、その長期間安定性は、様々な環境条件下で保証されなければならない。実際の活性物質の他に、例えばそれらの分解生成物を含む医薬組成物の使用を防ぐことが必須である。そのような場合、薬剤中の活性物質含量は、明記されている量よりも少ない可能性がある。

特に薬剤が低用量で与えられなければならない場合、配合物中の薬剤の均一な分布は重要な因子である。均一な分布を確実にするために、例えば粉砕によって活性物質の粒度を好適なレベルに低減することができる。粉砕(又は微粉化)の副作用としての医薬活性物質の分解は可能な限り避けられなければならないので、そのプロセスの間に要求される厳しい条件にも関わらず、粉砕プロセスの間にその活性物質が非常に安定であることが必須である。粉砕プロセスの間に活性物質が十分に安定であるならば、再現性のある方法において所定量の活性物質を常に含む均一な医薬製剤を製造することが可能である。

所望の医薬製剤を製造するための粉砕方法において生じるかもしれない別の問題は、この方法により生じるエネルギーの投入及び結晶表面におけるストレスである。一定の環境において、これは、多形性変化、無定形化又は結晶格子における変化を導くかも知れない。医薬製剤の医薬品質には、活性物質が常に同じ結晶形態を有するべきであるということが要求されるので、結晶活性物質の安定性及び特性には、同様にこの観点から厳しい要件が課せられる。

医薬活性物質の安定性は、特定の薬剤の有効期間を決定するために、医薬組成物において重要であり：その有効期間は、いずれのリスクもなく、薬剤が投与可能な期間である。従って、様々な貯蔵条件下、前記医薬組成物中の薬剤の安定性が高いことは、患者及び製造業者の両方にさらに好都合である。

水分の吸収は、水の取り込みにより生じる質量増加の結果として医薬活性物質の含量を低下させる。水分を吸収する傾向のある医薬組成物は、貯蔵の間の水分から、例えば好適な乾燥剤の添加又は水分から保護される環境に薬剤を貯蔵することにより、保護されなければならない。従って、好適には、医薬活性物質の吸湿性は、ほんのわずかでなければならない。

さらに、明確な結晶形態の入手可能性により、再結晶による薬物の精製が可能となる。
前記要件の他に、その物理的及び化学的安定性を向上させ得る医薬組成物の固体状態へのいかなる変化も、同じ薬剤のより安定性の低い形態と比較して有意な利点を与えることを一般的に念頭に置くべきである。
従って、本発明の目的は、前記のような医薬活性物質に課せられる重要な要求に見合う化合物Aの新規の安定な結晶形態を提供することである。

第一の態様において、本発明は、一つ以上の天然のアミノ酸と1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-エチニル-ベンジル)-ベンゼンとの結晶複合体に関する。
化合物Aの医薬有効性と結晶複合体の好都合な物理化学的特性の観点から、本発明の第二の態様は、前記及び後記に定義の一つ以上の結晶複合体を含む医薬組成物又は薬剤に関する。
第三の態様において、本発明は、1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-エチニル-ベンジル)-ベンゼンの結晶水和物に関する。

化合物Aの医薬有効性の点において、本発明の第四の態様は、前記及び後記に定義の一つ以上の結晶水和物を含む医薬組成物又は薬剤に関する。
第五の態様において、本発明は、ナトリウム依存性グルコース共輸送体SGLT、好ましくはSGLT2の阻害により影響され得る疾患又は症状の治療又は予防に適した医薬組成物の製造のための、前記又は後記に定義の一つ以上の結晶複合体又は結晶水和物の使用に関する。
さらなる態様において、本発明は、代謝性疾患の治療又は予防に適した医薬組成物の製造のための、前記又は後記に定義の一つ以上の結晶複合体又は結晶水和物の使用に関する。

さらなる態様において、本発明は、ナトリウム依存性グルコース共輸送体SGLT2の阻害用医薬組成物を製造するための、前記又は後記に定義の一つ以上の結晶複合体又は結晶水和物の使用に関する。
さらなる態様において、本発明は、膵臓β細胞の変性の予防及び/又は膵臓β細胞の機能性の向上及び/又は回復用医薬組成物の製造のための、前記又は後記に定義の一つ以上の結晶複合体又は結晶水和物の使用に関する。

更なる態様において、本発明は、以下の工程を含む、前記及び後記に定義の一つ以上の結晶複合体の製造方法に関する：
(a) 溶媒又は溶媒の混合物中に1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-エチニル-ベンジル)-ベンゼン及び一つ以上の天然アミノ酸を含む溶液を調製する工程；
(b) 溶液から結晶複合体を沈殿させるために溶液を貯蔵(storing)する工程；
(c) 溶液から沈殿物を除去する工程；及び
(d) 所望により過剰な前記溶媒又は溶媒の混合物を除去するまで沈殿物を乾燥する工程。

本発明のさらなる態様は、以下の工程を含む、前記及び後記に定義のような一つ以上の結晶水和物の製造方法に関する：
(a) 溶媒又は溶媒の混合物中に1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-エチニル-ベンジル)-ベンゼンを溶解して溶液、好ましくはほぼ飽和、飽和又は過飽和の溶液を作る工程であって、但し、出発物質である1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-エチニル-ベンジル)-ベンゼン及び/又は前記溶媒又は溶媒の混合物は、水和物を形成するのに少なくとも要求されるH₂O量、好ましくは1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-エチニル-ベンジル)-ベンゼン１モル当り、少なくとも水1.5モルを含むことを条件とする；
(b) 溶液から結晶水和物を沈殿するために溶液を貯蔵する工程；
(c) 溶液から沈殿物を除去する工程；及び
(d) 所望により、過剰な前記溶媒又は溶媒の混合物を除去するまで、沈殿物を乾燥する工程。

本発明のさらなる態様は、本発明の以下の詳細な説明及び実施例から、当業者に自明となる。

驚くべきことに、天然アミノ酸と化合物Aの結晶複合体が存在することが見い出された。そのような複合体は、前記の重要な要求を満たす。従って、本発明は、一つ以上の天然アミノ酸と化合物Aの結晶複合体に関する。
好ましくは、天然アミノ酸は、その(D)又は(L)のエナンチオマー形のいずれか、最も好ましくは(L)エナンチオマーとして存在する。
さらに、本発明によるそれらの結晶複合体は、一つの天然アミノ酸と化合物A、最も好ましくは天然アミノ酸の(L)エナンチオマーと化合物Aで形成されることが好ましい。

本発明による好ましいアミノ酸は、フェニルアラニンとプロリンからなる群より選ばれ、具体的には(L)-プロリンと(L)-フェニルアラニンである。
好ましい態様によると、天然のアミノ酸がプロリン、具体的には(L)-プロリンであることを、結晶複合体は特徴とする。
好ましくは、天然アミノ酸と化合物Aのモル比は、約1:1〜2:1、最も好ましくは約1:1である。以下において、それは、この態様を「複合体(1:1)」又は「1:1複合体」と称する。

従って、本発明による好ましい結晶複合体は、化合物Aとプロリン；具体的には化合物AとL-プロリンの複合体(1:1)である。
化合物Aとプロリンの前記結晶複合体は、それらの特徴的なX線粉末回折(XRPD)パターンにより他の結晶形態から同定及び区別することができる。
前記結晶複合体は、16.75、17.55及び18.91度2Θ（±0.05度2Θ）でのピークを含むX線粉末回折パターンにより好ましく特徴付けられ、前記X線粉末回折パターンは、CuK_α1照射を使用して作成される。

特に、前記X線粉末回折パターンは、5.07、16.75、17.55、18.91及び21.62度2Θ(±0.05度2Θ)でのピークを含み、前記X線粉末回折パターンは、CuK_α1照射を使用して作成される。
より具体的には前記X線粉末回折パターンは、5.07、7.28、16.75、17.55、18.91、20.34、21.62及び28.75度2Θ(±0.05度2Θ)でのピークを含み、前記X線粉末回折パターンは、CuK_α1照射を使用して作成される。

さらにより具体的には、化合物Aとプロリンの結晶複合体は、CuK_α1照射を使用して作成されるX線粉末回折パターンにより特徴づけられ、それは表１に含まれるような度2Θ(±0.05度2Θ)でのピークを含む。

さらにより具体的には、前記結晶複合体は、CuK_α1照射を使用して作成されるX線粉末回折パターンにより特徴づけられ、それは図１に示すような度2Θ(±0.05度2Θ)でのピークを含む。
さらに前記結晶複合体は、融点約197℃±3℃(DSCにより測定;開始温度として評価；加熱速度10K/分)により特徴付けられる。得られるDSCカーブを、図２に示した。結晶複合体の製造方法及び貯蔵により、水約1％の質量損失は、熱質量測定により観察され得る。そのような質量損失は、前記結晶の表面に吸着した水の放出により生じ得る。

さらに、化合物Aの結晶水和物が存在することが見い出された。従って、本発明は、化合物Aの結晶水和物に関する。
化合物Aの結晶水和物は、それらの特徴的なX線粉末回折(XRPD)パターンにより、確認され、他の結晶形態とは区別されてもよい。
結晶水和物は、17.16、18.53及び22.94度2Θ(±0.05度2Θ)でのピークを含むX線粉末回折パターンにより好ましく特徴付けられ、前記X線粉末回折パターンは、CuK_α1照射を使用して作成される。
より具体的には、前記X線粉末回折パターンは、4.53、13.11、17.16、18.53及び22.94度2Θ(±0.05度2Θ)でのピークを含み、前記X線粉末回折パターンは、CuK_α1照射を使用して作成される。
より具体的には、前記X線粉末回折パターンは、4.53、13.11、17.16、18.53、19.10、21.64及び22.94度2Θ(±0.05度2Θ)でのピークを含み、前記X線粉末回折パターンは、CuK_α1照射を使用して作成される。
さらにより具体的には、結晶水和物は、X線粉末回折パターンにより特徴付けられ、CuK_α1照射を使用して作成され、それは表２に含まれるような度2Θ(±0.05度2Θ)でのピークを含む。

さらにより具体的には、結晶水和物は、CuK_α1照射を使用して作成されるX線粉末回折パターンにより特徴付けられ、それは図３に示すような度2Θ(±0.05度2Θ)でのピークを含む。
さらに、結晶水和物は、融点約69℃±3℃(DSCにより測定；開始温度として評価；加熱速度10K/分)により特徴付けられる。得られるDSCカーブを、図４に示す。
化合物Aの結晶水和物は、また、図４に点線により示すように約100℃まで、水約6.7±2.3％の損失で熱質量測定(TG)により特徴付けられる。化合物A 1モル当り水約1〜2モルの範囲において、結晶水和物が理論量で水和物の形態を表すことを、観察された質量損失は示している。
本発明の範囲内において、位置感受性検出器(OED)及びX線源(CuKα1照射、λ=1.5406Å、40kV、40mA)としてのCu アノードを備えたトランスミッションモードにおけるSTOE-STADI P-回折計を使用して、X線粉末回折パターンを記録する。前記表１及び表２において、値「2Θ[°]」は、度において回折の角度を示し、値「d[Å]」は、格子面間のÅにおける明記された距離を示している。図１及び３に示す強度は、cps(カウント毎秒)の単位において示されている。

実験誤差を見込むために、前記2Θ値は、2Θ±0.05度に正確に考慮されるべきである。即ち、化合物Aの結晶の所定のサンプルが、本発明による結晶形態であるかどうかを評価する場合、サンプルに関して実験的に観察される2Θ値が、固有値の2Θ±0.05度内に入るならば、前記固有値と同じであるとみなされるべきである。
融点は、DSC821(Mettler Toledo)を使用して、DSC(示差走査熱量計)により測定される。質量損失は、TGA851(Mettler Toledo)を使用して熱質量測定(TG)により測定される。

本発明の更なる態様は、以下の工程を含む、前記及び後記に定義のような本発明の結晶複合体の製造方法に関する:
(a) 溶媒又は溶媒の混合物中に化合物A及び一つ以上の天然アミノ酸を含む溶液を調製する工程；
(b) 溶液から結晶複合体を沈殿させるために溶液を貯蔵する工程；
(c) 溶液から沈殿物を除去する工程；及び
(d) 所望により過剰な前記溶媒又は溶媒の混合物を除去するまで沈殿物を乾燥する工程。

工程(a)により、溶媒又は溶媒の混合物中に、化合物A及び一つ以上の天然アミノ酸を含む溶液を調製する。好ましくは、その溶液は、結晶複合体に関して、飽和又は少なくともほぼ飽和又はさらに過飽和である。工程(a)において、化合物(A)を、一つ以上の天然アミノ酸を含む溶液に溶解してもよく、又は一つ以上の天然アミノ酸を、化合物Aを含む溶液に溶解してもよい。他の方法によると、化合物Aを、溶媒又は溶媒の混合物に溶解して第一の溶液を生成し、一つ以上の天然アミノ酸を、溶媒又は溶媒の混合物に溶解して第二の溶液を生成する。その後、前記第一の溶液及び第二の溶液を合わせ、工程(a)による溶液を形成する。

好ましくは、溶液中の天然のアミノ酸と化合物Aのモル比は、得られるべき結晶複合体中の天然アミノ酸及び化合物Aのモル比に対応する。従って、好ましいモル比は、約１：１〜２：１、最も好ましくは約１：１である。
好適な溶媒は、C_1-4-アルカノール、水、エチルアセテート、アセトニトリル、アセトン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン及びこれら溶媒の二つ以上の混合物からなる群より好ましく選ばれる。
より好ましい溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、水及びこれら溶媒の二つ以上の混合物からなる群より選ばれ、特に前記有機溶媒の一つ以上と水の混合物である。

特に好ましい溶媒は、エタノール、イソプロパノール、水及びエタノール及び/又はイソプロパノールと水の混合物からなる群より選ばれる。
水と一つ以上のC_1-4-アルカノール、具体的にはメタノール、エタノール及び/又はイソプロパノール、最も好ましくはエタノールの混合物が用いられる場合、水：アルカノールの好ましい容量比は、約99：１、より好ましくは約50：１〜１：80、さらにより好ましくは約10：１〜１：60である。
好ましくは、工程(a)は、ほぼ室温(約20℃)又は高温〜使用される溶媒又は溶媒の混合物のほぼ沸点で行われる。

工程(a)及び/又は工程(b)において、本発明による結晶複合体の溶液における溶解性を低減するために、一つ以上の逆溶剤を、好ましくは工程(a)又は工程(b)の開始時に加えてもよい。水は、好適な逆溶剤の例である。逆溶剤の量は、好ましくは、結晶複合体に関して、過飽和又は飽和溶液を得るために好ましく選ばれる。
工程(b)において、沈殿物、即ち結晶複合体を得るために十分な時間貯蔵される。工程(b)中の溶液の温度は、工程(a)とほぼ同じか又はそれよりも低い。貯蔵の間、溶液の温度は低く、好ましくは20℃〜0℃又はそれよりも低い。工程(b)は攪拌して又は攪拌せずに行うことができる。当業者に自明なように、工程(b)の時間及び温度の差異により、得られる結晶の大きさ、形及び品質をコントロールすることができる。さらに、結晶化は、当技術分野に公知のような方法により、例えば機械的手法、例えば、ガラス棒で反応容器の接触表面を掻爬又は摩擦することにより生じさせてもよい。所望により、（ほぼ）飽和又は過飽和な溶液は、種結晶を播種してもよい。

工程(c)において、溶媒は、濾過、吸引濾過、デカンテーション又は遠心分離のような公知の方法により沈殿物から除去することができる。
工程(d)において、過剰な溶媒を、当業者に公知の方法、例えば、溶媒の分圧の低減により、好ましくは真空において、及び/又は約20℃より高い温度により、好ましくは150℃より低い温度範囲において、さらにより好ましくは100℃より低い温度において加熱することにより、沈殿物から除去する。

本発明のさらなる態様は、以下の工程を含む前記及び後記定義の本発明の結晶水和物の製造方法に関する：
(a) 溶媒又は溶媒の混合物中に化合物を溶解して溶液、好ましくはほぼ飽和、飽和又は過飽和の溶液を作る工程であって、但し、出発物質である化合物A及び/又は前記溶媒又は溶媒の混合物は、水和物を形成するのに少なくとも要求されるH₂O量、好ましくは化合物A 1モル当り、少なくとも水1.5モルを含むことを条件とする；
(b) 溶液から結晶水和物を沈殿するために溶液を貯蔵する工程；
(c) 溶液から沈殿物を除去する工程；及び
(d) 所望により、過剰な前記溶媒又は溶媒の混合物を除去するまで、沈殿物を乾燥する工程。

本発明のこの態様によると、用語「飽和」又は「ほぼ飽和」は、工程(a)に使用するような出発材料である化合物Aに関する。例えば、出発物質である化合物Aに関して飽和である溶液は、その結晶水和物に関して過飽和であってもよい。
好適な溶媒は、C_1-4-アルカノール、水、エチルアセテート、アセトニトリル、アセトン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン及び二つ以上のこれらの溶媒の混合物からなる群より好ましく選ばれる。
より好ましい溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、水及びこれら溶媒の二つ以上の混合物、特に、前記有機溶媒の一つ以上と水の混合物からなる群より選ばれる。

特に好ましい溶媒は、水、エタノール、イソプロパノール及びエタノール及び/又はイソプロパノールと水の混合物からなる群より選ばれる。
水と一つ以上のC_1-4-アルカノール、具体的にはメタノール、エタノール及び/又はイソプロパノール、最も好ましくはエタノールの混合物が用いられる場合、水：アルカノールの好ましい容量は、約1：1〜90：1、より好ましくは約2：1〜10：１である。
出発材料である化合物A及び/又は溶媒及び溶媒の混合物に関する条件は、化合物Aの水和物を形成するために少なくとも要求される量のH₂O、具体的には化合物A 1モル当たり少なくとも水1モル、好ましくは少なくとも1.5モルを含むことである。さらにより好ましくは、水の量は、化合物A 1モル当たり水少なくとも2モルである。これは、出発材料としての化合物A又は前記溶媒又は溶媒の混合物、又は一般式Aの化合物と前記溶媒又は溶媒の混合物が、前記のようなH₂Oの量を含むことを意味する。例えば、工程(a)において出発材料である化合物Aが、前記のような十分な水を含むならば、溶媒の水含量は必須ではない。

好ましくは工程(a)は、ほぼ室温(約20℃)又は使用される溶媒又は溶媒の混合物のほぼ沸点に至るまでの高温で行われる。
溶液中の化合物Aの溶解度を低減するために、工程(a)及び/又は工程(b)において、一つ以上の逆溶媒を、好ましくは工程(a)又は工程(b)の開始時に加えてもよい。水は、好適な逆溶媒の例である。逆溶媒の量は、結晶水和物に関して過飽和又はほぼ過飽和の溶液を得るために好ましく選択される。

工程(b)において、溶液は沈殿物を得るのに十分な時間貯蔵される。工程(b)において溶液の温度は、工程(a)におけるものとほぼ同じか又はそれよりも低い。貯蔵の間、化合物Aを含む溶液の温度は、好ましくは低温、好ましくは20℃〜0℃又はそれより低い温度である。工程(b)は、攪拌するか又は攪拌せずに行うことができる。当業者に公知のように、工程(b)中の期間及び温度の差異により、得られる結晶の大きさ、形及び品質は、変えることができる。さらに、結晶化は、当技術分野に公知のような方法、例えば掻爬又は摩擦により生じさせてもよい。所望により、（ほぼ）飽和又は過飽和な溶液は、種結晶を播種してもよい。

工程(c)において、溶媒は、濾過、吸引濾過、デカンテーション又は遠心分離のような公知の方法により沈殿物から除去することができる。
工程(d)において、過剰の溶媒を、当業者に公知の方法により、例えば、溶媒の分圧の低減により、好ましくは真空において、及び/又は約20℃より高い温度により、好ましくは65℃より低く、さらにより好ましくは50℃より低い温度に加熱することにより、沈殿物から除去する。
化合物Aは、国際特許出願WO 2005/092877に具体的に及び/又は一般的に記載又は示されるような方法により合成してもよい。さらに、化合物Aの生物学的特性は、国際特許出願WO 2005/092877に記載されるように研究されてもよく、それは参考文献として全体的に本明細書に含まれるものとする。

本発明による結晶複合体及び結晶水和物は、実質的に純粋な形態、即ち、化合物Aの他の結晶形態を本質的に含まない薬物活性物質として好ましく使用される。それにもかかわらず、本発明は、他の結晶形態との混合物において、結晶複合体又は結晶水和物をまた含む。薬物活性物質が結晶形態の混合物であるならば、その物質は本明細書に記載のように少なくとも50質量％の結晶複合体を含むか又は本明細書に記載のように少なくとも50質量％の結晶水和物を含むことが好ましい。

SGLT活性の阻害性の点からみると、本発明による結晶複合体及び本発明による結晶水和物は、SGLT活性、具体的にはSGLT-2活性の阻害により影響されてもよい全てのそれらの状態又は疾患の治療及び/又は予防的治療のための医薬組成物の製造に好適である。従って、本発明による結晶複合体及び本発明による結晶水和物は、疾患、具体的には代謝性疾患、又は状態、例えば1型及び2型の真性糖尿病、糖尿病合併症（例えば、網膜症、腎障害又は神経障害、糖尿病性足、潰瘍、大血管障害）、代謝性アシドーシス又はケトーシス、反応性低血糖症、高インシュリン血症、グルコース代謝性疾患、インシュリン耐性、代謝性シンドローム、異なる起源(different origins)の異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症及び関連疾患、肥満、高血圧、慢性心不全、浮腫及び高尿酸血症の予防又は治療用の医薬組成物の製造に特に好適である。本発明による結晶複合体及び本発明による結晶水和物は、また、β細胞変性(degeneration)、例えば、膵臓β細胞のアポトーシス又はネクローシスを予防するための医薬組成物の製造に適している。本発明による結晶複合体及び本発明による結晶水和物は、また、膵臓細胞の機能を改善又は回復、及び、膵臓β細胞の数及び大きさを増加するための医薬組成物の製造に好適である。本発明による結晶複合体及び本発明による結晶水和物は、利尿剤又は抗高血圧薬として有用な、又は急性腎不全の予防及び治療に好適な医薬組成物の製造に使用されてもよい。

特に、本発明による結晶複合体及び本発明による結晶水和物は、糖尿病、具体的には1型及び2型の真性糖尿病及び/又は糖尿病合併症の予防又は治療用の医薬組成物の製造に好適である。
治療又は予防に対応する活性を達成するために要求される投与量は、通常、患者、疾患又は状態の性質及び深刻度及び投与の方法及び頻度に依存し、患者の主治医が決定する。好都合には、投与量は、静脈内投与1〜100mg、好ましくは1〜30mgであり、経口投与では1〜1000mg、好ましくは1〜100mgであり、各場合1日1〜4回である。このため、本発明による医薬組成物は、好ましくは本発明による結晶複合体又は本発明による結晶水和物を一つ以上の従来の不活性キャリヤー及び/又は希釈剤と一緒に含む。そのような医薬組成物は、裸錠又は被覆錠、カプセル、粉末、サスペンジョン又は坐剤のような従来のガレヌス製剤として配合されてもよい。

以下の合成例は、化合物A及びその結晶複合体及び結晶水和物の製造方法を説明するためのものである。それは、本発明の内容を制限することなく、例として単に可能な方法を記載するものである。

出発化合物の調製：
実施例I

(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-(4-メトキシ-フェニル)-メタノン
塩化オキサリル38.3mL及びジメチルホルムアミド0.8mLを、ジクロロメタン500mL中に5-ブロモ-2-クロロ-安息香酸100gを含む混合物に加えた。反応混合物を14時間攪拌し、その後ろ過し、ロータリーエバポレーター中で全揮発性成分から分離した。残渣をジクロロメタン150mL中に溶解し、溶液を-5℃に冷却し、アニソール46.5gを加えた。その後、三塩化アルミニウム51.5gを、温度が5℃を超えないようにバッチ式で加えた。その溶液をさらに1時間1〜5℃で攪拌し、その後氷上に注いだ。有機層を分離し、水層をさらに3回ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水性1M塩酸で、1M水酸化ナトリウム溶液で2回及び鹹水で洗った。その後、有機層を乾燥し、溶媒を除去し、残渣をエタノールから再結晶した。
収量：86.3g(理論値の64％)
質量スペクトル(ESI⁺):m/z=325/327/329(Br+Cl)[M+H]⁺

実施例II

4-ブロモ-1-クロロ-2-(4-メトキシ-ベンジル)-ベンゼン
ジクロロメタン75mL及びアセトニトリル150mL中に(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-(4-メトキシ-フェニル)-メタノン86.2g及びトリエチルシラン101.5mLを含む溶液を10℃に冷却した。その後、攪拌しながら三フッ化ホウ素エーテル化合物50.8mLを、温度が20℃を超えないように加えた。さらにトリエチルシラン9mL及び三フッ化ホウ素エーテル化合物4.4mLを加える前に、その溶液を周囲温度で14時間攪拌した。その溶液をさらに3時間、45〜50℃で攪拌し、その後周囲温度に冷ました。水70mL中に水酸化カリウム28gを含む溶液を加え、その混合物を2時間攪拌した。その後、有機層を分離し、水層をジイソプロピルエーテルで3回抽出した。合わせた有機層を2M水酸化カリウム溶液で2回、鹹水で1回洗い、その後硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を排出した後、残渣をエタノール中で攪拌し、再び分離し、60℃で乾燥した。
収量：50.0g(理論値の61％)
質量スペクトル(ESI⁺):m/z=310/312/314(Br+Cl)[M+H]⁺

実施例III

4-(5-ブロモ-2-クロロ-ベンジル)-フェノール
ジクロロメタン150mL中に4-ブロモ-1-クロロ-2-(4-メトキシ-ベンジル)-ベンゼン14.8gを含む溶液を、氷浴中で冷却した。その後、ジクロロメタン中に三臭化ホウ素を含む1M溶液50mLを加え、その溶液を周囲温度で2時間攪拌した。その後、溶液を氷浴中で再び冷却し、飽和炭酸カリウム溶液を滴下して加えた。周囲温度において、1M 塩酸で、その混合物をpH 1に調整し、有機層を分離し、水層を酢酸エチルでさらに3回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を完全に除去した。
収量：13.9g(理論値の98％)
質量スペクトル(ESI^-):m/z=295/297/299(Br+Cl)[M-H]^-

実施例IV

[4-(5-ブロモ-2-クロロ-ベンジル)-フェノキシ]-tert-ブチル-ジメチル-シラン
ジクロロメタン140mL中に4-(5-ブロモ-2-クロロ-ベンジル)-フェノール13.9gを含む溶液を氷浴中で冷却した。その後、ジクロロメタン20mL中のtert-ブチルジメチルシリルクロライド7.54g、その後、トリエチルアミン9.8mL及びジメチルアミノピリジン0.5gを加えた。その溶液を周囲温度で16時間攪拌し、その後、ジクロロメタン100mLで希釈した。有機層を水性1M 塩酸で2回、炭酸水素ナトリウム水溶液で1回洗い、その後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルにより濾過した(シクロロヘキサン/酢酸エチル100:1)。
収量：16.8g(理論値の87％)
質量スペクトル(EI)：m/z=410/412/414(Br+Cl)[M]⁺

実施例V

2,3,4,6-テトラキス-O-(トリメチルシリル)-D-グルコピラノン
テトラヒドロフラン200mL中にD-グルコノ-1,5-ラクトン20g及びN-メチルモルホリン98.5mLを含む溶液を、-5℃に冷却した。その後、トリメチルシリルクロライド85mLを、温度が5℃を超えないように滴下して加えた。その後、その溶液を周囲温度で1時間、35℃で5時間及び再び周囲温度で14時間攪拌した。トルエン300mLの添加後、その溶液を氷浴中で冷却し、温度が10℃を超えないように水500mLを加えた。有機層をその後分離し、リン酸二水素ナトリウム水溶液、水及び鹹水で各場合において一度洗った。溶媒を除去し、残渣をトルエンで共沸的に乾燥した。
収量：52.5g(純度約90％)
質量スペクトル(ESI⁺):m/z=467[M+H]⁺

実施例VI

1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-ヒドロキシベンジル)-ベンゼン
乾燥ジエチルエーテル42mL中に[4-(5-ブロモ-2-クロロ-ベンジル)-フェノキシ]-tert-ブチル-ジメチル-シラン4.0gを含む溶液を、アルゴン下で-80℃に冷却した。ペンタン中にtert-ブチルリチウムを含む1.7M 溶液11.6mLを、その冷却溶液にゆっくりと滴下して加え、その後、その溶液を-80℃で30分間攪拌した。この溶液を、ドライアイスで冷却した目移針により、-80℃に冷却したジエチルエーテル38mL中に2,3,4,6-テトラキス-O-（トリメチルシリル)-D-グルコピラノン4.78gを含む溶液に滴下して加えた。得られた溶液を-78℃で3時間攪拌した。その後、メタノール35mL中にメタンスルホン酸1.1mLを含む溶液を加え、その溶液を周囲温度で16時間攪拌した。その後、その溶液を固形炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルを加え、メタノールをエーテルと一緒に除去した。炭酸水素ナトリウム水溶液を残りの溶液に加え、その後酢酸エチルで4回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣をアセトニトリル30mL及びジクロロメタン30mL中に溶解し、その溶液を-10℃に冷却した。トリエチルシラン4.4mLの添加後、温度が-5℃を超えないように三フッ化ホウ素エーテル化合物2.6mLを滴下して加えた。添加後、その溶液をさらに5時間、-5〜-10℃で攪拌し、その後、炭酸水素ナトリウム水溶液の添加によりクエンチした。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで4回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルを使用して精製した。その後、得られた生成物はβ/αの約6:1混合物であり、それは、ジクロロメタン中の酢酸無水物及びピリジンでヒドロキシ基のグローバルアセチル化及びエタノールからのその生成物の再結晶により純粋なβ-アノマーへの変換が可能であった。このようにして得られた生成物を、4M 水酸化カリウム溶液でメタノール中で反応させることにより、表題の化合物に変換させた。
収量：1.6g(理論値の46％)
質量スペクトル(ESI⁺):m/z=398/400(Cl)[M+H]⁺

実施例VII

1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-[4-（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）-ベンジル]-ベンゼン
4-ジメチルアミノピリジン10mgを、乾燥ジクロロメタン10mL中に1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-ヒドロキシベンジル)-ベンゼン0.38g、トリエチルアミン0.21mL及びN,N-ビス-(トリフルオロメタンスルホニル)-アニリン0.39gを含む溶液に加えた。その溶液を周囲温度で4時間攪拌し、その後鹹水と合わせた。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去した。残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィ（ジクロロメタン/メタノール1:0->4:1）にかけた。
収量：0.33g(理論値の64％)
質量スペクトル(ESI⁺):m/z=530/532(Cl)[M+NH₄]⁺

化合物Aの調製：

1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-エチニル-ベンジル)-ベンゼン
ヨウ化銅25mg、ビス-（トリフェニルホスフィン)-パラジウムジクロライド44mg、トリエチルアミン0.30mL及び最終的にトリメチルシリルアセチレン0.14mLを、アルゴン下、ジメチルホルムアミド3mL中に、1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-[4-（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）-ベンジル]-ベンゼン0.32gを含む溶液に加えた。フラスコを堅く密封し、90℃で8時間攪拌した。その後、さらにビス-（トリフェニルホスフィン)-パラジウムジクロライド25mg及びトリメチルシリルアセチレン0.1mLを加え、その溶液を90℃でさらに10時間攪拌した。その後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、得られた混合物を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去し、残渣をメタノール5mlに溶解し、炭酸カリウム0.12gと合わせた。混合物を周囲温度で1時間攪拌し、その後、1M 塩酸で中和した。その後、メタノールを蒸発させ、残渣を鹹水と合わせ、酢酸エチルで抽出した。回収した有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去した。残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィーにかけた(ジクロロメタン/メタノール1:0->5:1)。
収量：0.095g(理論値の40％)
質量スペクトル(ESI⁺):m/z=406/408(Cl)[M+NH₄]⁺

プロリンとの結晶複合体(1:1)の調製
(前記のように得られた)1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-エチニル-ベンジル)-ベンゼン156mg及びL-プロリン46mgを、約60℃までの加熱下、水/エタノール混合物(1:30容量比)0.72mL中に溶解した。その溶液を4〜5時間以内、約20℃まで冷ました。約16時間後、結晶複合体を、濾過により白色結晶として単離した。必要に応じて、結晶化を、例えば、ガラス棒又は金属スパテラで掻爬することにより又は種結晶を播種することにより開始してもよい。残留溶媒は、高温(50〜60℃)で約4時間結晶を貯蔵することにより除去し、L-プロリンと1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-エチニル-ベンジル)-ベンゼンの結晶1:1複合体119mgを生成した。
得られた結晶複合体を、表１に含まれ、図１に示すようなX線粉末回折パターンにより特徴付けた。さらに、得られた結晶複合体は、融点197℃±3℃により特徴付けられた。

結晶水和物の調製：
変法１：
(前記のような)1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-エチニル-ベンジル)-ベンゼン200mgを、約60℃に加熱しながら、水10mLに溶解した。得られた溶液を約20℃に冷まし、約18時間貯蔵した。必要に応じて結晶化は、例えば、ガラス棒又は金属スパテラで掻爬することにより又は種結晶を使用して播種することにより開始してもよい。結晶を公知の方法により単離した。

変法２：
(前記のようにして得られた)1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-エチニル-ベンジル)-ベンゼン200mgを、エタノール2mLに溶解し、得られた溶液を、約20℃で攪拌しながら水10mLに滴下して加えた。（前記のようにして得られた）種結晶物の添加後、得られた溶液を約20℃で貯蔵した。また、結晶化は、例えば、ガラス棒又は金属スパテラで掻爬することにより開始してもよい。16時間後、結晶沈殿物を濾過により単離した。真空下で約4時間、わずかに高い温度(40〜50℃)で結晶を貯蔵することにより残留溶媒を除去した。
得られた結晶水和物を、表２に含まれ、図３に示すようなX線粉末回折パターンにより特徴付けた。さらに、得られた結晶複合体は、融点69℃±3℃により特徴付けられた。

化合物Aとプロリンとの結晶複合体(1:1)のX線粉末回折を示す。化合物Aとプロリンとの結晶複合体(1:1)のDSCによる融点の測定結果を示す。化合物Aの結晶水和物のX線粉末回折を示す。化合物Aの結晶水和物の熱分析及びDSCによる融点の測定結果を示す。

Claims

1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-エチニル-ベンジル)-ベンゼンと一つ以上の天然のアミノ酸との結晶複合体。

天然アミノ酸がプロリンである、請求項１記載の結晶複合体。

1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-エチニル-ベンジル)-ベンゼンとプロリンとの、モル比が約１：１の複合体である、請求項１記載の結晶複合体。

X線粉末回折パターンが、16.75、17.55及び18.91度2Θ（±0.05度2Θ）でのピークを含み、前記X線粉末回折パターンがCuK_α1照射を使用して作成される、請求項２又は３記載の結晶複合体。

X線粉末回折パターンが、5.07、21.62度2Θ(±0.05度2Θ)でのピークをさらに含み、前記X線粉末回折パターンがCuK_α1照射を使用して作成される、請求項４記載の結晶複合体。

X線粉末回折パターンが、7.28、20.34及び28.75度2Θ(±0.05度2Θ)でのピークをさらに含み、前記X線粉末回折パターンがCuK_α1照射を使用して作成される、請求項４又は５記載の結晶複合体。

複合体の少なくとも50％が、請求項４から６のいずれか１項記載の結晶複合体として存在する、1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-エチニル-ベンジル)-ベンゼンとプロリンとの複合体。

請求項１〜７のいずれか１項記載の結晶複合体を一つ以上含む医薬組成物。

1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-エチニル-ベンジル)-ベンゼンの結晶水和物。

1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-エチニル-ベンジル)-ベンゼン1モル当たりの水含量が約1〜2モルである、請求項９記載の結晶水和物。

X線粉末回折パターンが17.16、18.53及び22.94度2Θ(±0.05度2Θ)でのピークを含み、前記X線粉末回折パターンがCuK_α1照射を使用して作成される、請求項９又は１０記載の結晶水和物。

X線粉末回折パターンが、4.53及び13.11度2Θ(±0.05度2Θ)でのピークをさらに含み、前記X線粉末回折パターンがCuK_α1照射を使用して作成される、請求項１１記載の結晶水和物。

X線粉末回折パターンが、19.10及び21.64度2Θ(±0.05度2Θ)でのピークをさらに含み、前記X線粉末回折パターンが、CuK_α1照射を使用して作成される、請求項１２記載の結晶水和物。

物質中の少なくとも50％が、請求項９〜１３いずれか１項による結晶水和物の形態で存在する、1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-エチニル-ベンジル)-ベンゼン。

請求項９〜１３のいずれか１項記載の結晶水和物を一つ以上含む医薬組成物。

ナトリウム依存性グルコース共輸送体SGLTの阻害により影響され得る疾患又は症状の治療又は予防に適した医薬組成物の製造のための、請求項１〜７のいずれか１項に記載される一つ以上の結晶複合体又は請求項９〜１３のいずれか１項に記載される一つ以上の結晶水和物の使用。

代謝性疾患、特に1型及び2型の真性糖尿病、糖尿病合併症、代謝性アシドーシス又はケトーシス、反応性低血糖症、高インシュリン血症、グルコース代謝性疾患、インシュリン耐性、代謝性シンドローム、異なる起源の異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症及び関連疾患、肥満、高血圧、慢性心不全、浮腫及び高尿酸血症からなる群より選ばれる代謝性疾患の治療又は予防に適した医薬組成物の製造のための、請求項１〜７のいずれか１項に記載される一つ以上の結晶複合体又は請求項９〜１３のいずれか１項に記載される一つ以上の結晶水和物の使用。

ナトリウム依存性グルコース共輸送体SGLT2の阻害用医薬組成物を製造するための、請求項１〜７のいずれか１項に記載される一つ以上の結晶複合体又は請求項９〜１３のいずれか１項に記載される一つ以上の結晶水和物の使用。

膵臓β細胞の変性の予防及び/又は膵臓β細胞の機能性の向上及び/又は回復用医薬組成物の製造のための、請求項１〜７のいずれか１項に記載される一つ以上の結晶複合体又は請求項９〜１３のいずれか１項に記載される一つ以上の結晶水和物の使用。

以下の工程を含む、請求項１〜７のいずれか１項記載の結晶複合体の製造方法：
(a) 溶媒又は溶媒の混合物中に1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-エチニル-ベンジル)-ベンゼン及び一つ以上の天然アミノ酸を含む溶液を調製する工程；
(b) 溶液から結晶複合体を沈殿させるために溶液を貯蔵する工程；
(c) 溶液から沈殿物を除去する工程；及び
(d) 所望により過剰な前記溶媒又は溶媒の混合物を除去するまで沈殿物を乾燥する工程。

以下の工程を含む、請求項９〜１３のいずれか１項記載の結晶水和物の製造方法：
(a) 溶媒又は溶媒の混合物中に1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-エチニル-ベンジル)-ベンゼンを溶解して溶液を作る工程、但し、出発物質である1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-エチニル-ベンジル)-ベンゼン及び/又は前記溶媒又は溶媒の混合物は、水和物を形成するのに少なくとも要求されるH₂O量を含むことを条件とする；
(b) 溶液から結晶水和物を沈殿するために溶液を貯蔵する工程；
(c) 溶液から沈殿物を除去する工程；及び
(d) 所望により、過剰な前記溶媒又は溶媒の混合物を除去するまで、沈殿物を乾燥する工程。