KR20220079690A - 말과 동물에서 대사 장애의 치료 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 말과 동물의 대사 장애의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 하나 이상의 SGLT2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 말과 동물에서 제엽염, 혈관 장애, 고혈압, 간 지질증, 죽상동맥경화증, 부신피질항진증, 뇌하수체 중엽 기능이상 및/또는 말과 대사 증후군의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 하나 이상의 SGLT2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태에 관한 것이다.
Description
본 발명은 수의학, 특히 말과 동물에서 대사 장애의 치료 및/또는 예방에 관한 것이다.
말과 동물, 예를 들면, 말은 인슐린 내성(insulin resistance) 및 고인슐린혈증(hyperinsulinaemia)을 포함하는 다양한 대사 장애에 영향을 받는다. 말과 동물에서 이러한 인슐린-관련된 장애는, 예를 들면, 사람 또는 기타 다양한 포유동물에서와 같이 당뇨병 및 고혈당증(hyperglycaemia)과 매우 드물게 관련된다. 그러나, 말과 동물에서, 인슐린은 또한 생명의 유지에 필요한 대사 기능을 조절한다: 예를 들면, 인슐린은 글루코스를 간, 지방 및 골격근과 같은 조직 내로 운반하고; 혈관수축 및 혈관확장 경로를 유도하고; 단백질 및 지방 대사를 조절한다. 따라서, 인슐린-관련된 장애는 말과 동물의 건강에 심각하고 생명을 위협하는 영향을 갖는다. 이는 내당능 장애(impaired glucose tolerance), 이상지질혈증(dyslipidaemia), 이상아디포카인증(dysadipokinemia), 비만(obesity) 및/또는 국소 지방증(regional adiposity), 무증상 염증(subclinical inflammation) 또는 전신 염증(systemic inflammation), 특히 지방 조직을 또한 포함하는, 저등급의 전신 염증(low grade systemic inflammation), 말과 대사 증후군(Equine Metabolic Syndrome; EMS) 및/또는 말과 쿠싱 증후군(Cushing's syndrome)으로도 공지된 말과 뇌하수체 중엽 기능이상(Pituitary Pars Intermedia Dysfunction; PPID)을 포함하는 수많은 추가의 말과 동물 장애, 병태 또는 증후군과 서로 관련되거나 이들과 관련될 수 있으며, 이는, 예를 들면, 제엽염(laminitis), 혈관 장애(vascular dysfunction), 고혈압(hypertension), 간 지질증(hepatic lipidosis), 부신피질항진증(hyperadrenocorticism) 및/또는 죽상동맥경화증(atherosclerosis)을 특징으로 한다.
특히, 말과 동물에서의 인슐린 내성은 EMS 및/또는 PPID와 관련될 수 있거나 PPID의 발생 또는 진행을 유발할 수 있다. EMS 및/또는 PPID는, 예를 들면, 제엽염에서 발현될 수 있다. 이러한 파괴적이고 세계적인 말의 사망 원인은 급성 및 만성 통증, 파행(lameness) 및 잠재적으로 안락사를 초래하는, 발굽 내의 지지 조직에서의 구조적 및 역학적 변화를 유발하는 다인성 상태이다. 말과 제엽(equine laminae)은 대사적으로 매우 활성이며, 복잡한 미세혈관 층이 존재한다. 말과 제엽염 동안 혈관 장애(내피 세포 기능이상)에 대한 상당한 증거가 또한 존재한다(참조문헌 1: Katz & Bailey, 2012). 말과 디지탈 혈관(digital vessel)에서의 시험관내 연구에 의해 인슐린 내성이 내피 및/또는 혈관 장애를 매개하는 것으로 나타났다(참조문헌 2: Venugopal et al., 2011). 고인슐린혈증과 제엽염 사이의 직접적인 연관성은 질환의 자연 발생 형태로 문서에 기록되었다(참조문헌 3: Treiber et al., 2006). 그러나, 인슐린 내성 및/또는 고인슐린혈증이 말에서 EMS 및/또는 PPID, 특히 혈관 장애 및/또는 제엽염을 유발하는 기전은 충분히 이해되지 못했다.
말과 동물에서 대사 장애, 예를 들면, 인슐린 내성, 고인슐린혈증 및 관련된 장애, 예를 들면, EMS에 대한 만족할 만한 치료 및/또는 이들이, 예를 들면, 말과 동물에서 제엽염, 혈관 장애, 고혈압으로 발현되는, 예를 들면, PPID와 관련되거나 이에 부차적인 경우에 만족할 만한 치료는 현재 이용가능하지 않다. 예를 들면, 메트포르민(Metformin)의 사용은 논쟁적으로 논의되고 있다(참조문헌 4: Tinworth et al., 2012). 유사하게, 페르골라이드(pergolide)로의 말과 PPID의 치료는 인슐린 내성 및/또는 고인슐린혈증에 거의 영향을 주지 않는 것으로 보인다(참조문헌 5: Gehlen, 2014).
사람 의학에서, 인슐린 내성은, 예를 들면, 2형 당뇨병으로 발현되는 경우 익히-인지된 병태이며, 이는 특히 고혈당증(병적으로 증가된 혈장 글루코스 수준)을 야기할 수 있다. 수 개의 경구 항고혈당 약물은 사람 당뇨병을 위해 승인되었다. 이들 약물은, 예를 들면, 췌장 인슐린 분비를 글루코스-독립적 또는 글루코스-의존적 방식(각각, 설포닐우레아(sulfonylurea)/메글리티나이드(meglitinide) 또는 DPP IV 억제제)으로 자극하거나, 인슐린에 대한 조직 감수성을 증진(비구아나이드(biguanides), 티아졸리딘디온(thiazolidinedione))시키거나, 또는 식후 장 글루코스 흡수를 늦춤(알파-글루코시다제 억제제)으로써 작용한다.
다른 항고혈당 접근법은 신장 나트륨-의존성 글루코스 공수송체 SGLT2의 억제를 포함하는, 당뇨병 및 고혈당의 치료를 위해 고려되었다. 신장에서 SGLT2는 혈액의 여과 후 혈장 내로 다시 글루코스의 재흡수를 매개함으로써 글루코스 수준을 조절한다. 따라서, SGLT2 억제는 당뇨를 유도하고, 혈중 글루코스 수준을 감소시킬 수 있다.
SGLT2 억제는 말과 동물, 특히 인슐린-내성 말과 동물에서의 사용에 대해 이전에는 고려되지 않았다. 말과 동물에서, 인슐린-내성, 즉, 조직이 인슐린에 대해 적절히 반응할 수 없는 상태는 일반적으로 고인슐린혈증으로 발현된다. 인슐린-내성 표적 조직, 예를 들면, 골격근이 감소된 글루코스 흡수 능력을 갖는 경우, 췌장은 더 많은 인슐린을 방출하도록 자극되며, 이는 고인슐린혈증으로 이어진다. 그러나, 사람에서와 달리, 예를 들면, 말과 동물, 예를 들면 말에서의 인슐린 내성은 일반적으로 고혈당증과 관련되지 않는다(참조문헌 6: Frank et al., 2011). 인슐린-내성 말과 동물, 예를 들면, 말은 높은 혈중 글루코스를 갖는 것으로 나타나지 않았다. 이러한 이유로, 혈중 글루코스를 뇨로 이동시켜 혈중 글루코스를 감소시키는 접근법을 적용하는 것은, 이것이 비록 높은 혈중 글루코스의 맥락에서 이전에 공지되었더라도, 직관에 어긋나는 것으로 보일 것이다.
본 발명의 개시
본 발명의 요약
본 발명자들은 놀랍게도 SGLT2의 억제가 말과 동물에서 대사 장애의 치료 및/또는 예방에 효과적이고 안전하다는 것을 발견하였다. 따라서, 본 발명은 말과 동물의 대사 장애의 치료 및/또는 예방에서 하나 이상의 SGLT2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태의 용도를 제공한다. 본 발명의 추가의 측면은 하기 뿐만 아니라 청구범위에서 정의된다.
본 발명에 따르면, 대사 장애는 인슐린 내성, 고인슐린혈증, 및/또는 인슐린 내성 및/또는 고인슐린혈증과 관련된 임상적 상태/징후일 수 있다.
대사 장애, 또는 인슐린 내성 및/또는 고인슐린혈증과 관련된 상기 임상적 상태/징후는 인슐린 내성, 고인슐린혈증, 내당능 장애, 이상지질혈증, 이상아디포카인증, 무증상 염증, 전신 염증, 지방 조직을 또한 포함하는, 저등급의 전신 염증, 비만, 국소 지방증, 제엽염, 혈관 장애, 고혈압, 간 지질증, 죽상동맥경화증, 부신피질항진증, 뇌하수체 중엽 기능이상 및/또는 말과 대사 증후군으로부터 선택된 하나 이상의 장애일 수 있다.
본 발명에 따르면, 상기 말과 동물은 내당능 장애, 이상지질혈증, 이상아디포카인증, 무증상 염증, 전신 염증, 지방 조직을 또한 포함하는, 저등급의 전신 염증, 비만, 국소 지방증, 제엽염, 혈관 장애, 고혈압, 간 지질증, 죽상동맥경화증, 부신피질항진증, 뇌하수체 중엽 기능이상 및/또는 말과 대사 증후군 중 하나 이상을 겪을 수 있다.
본 발명에 따르면, 내당능 장애, 이상지질혈증, 이상아디포카인증, 무증상 염증, 전신 염증, 지방 조직을 또한 포함하는, 저등급의 전신 염증, 비만, 국소 지방증, 제엽염, 혈관 장애, 고혈압, 간 지질증, 죽상동맥경화증, 부신피질항진증, 뇌하수체 중엽 기능이상 및/또는 말과 대사 증후군은 고인슐린혈증 및/또는 인슐린 내성과 관련될 수 있다.
본 발명에 따르면, 상기 대사 장애는 고인슐린혈증 및/또는 인슐린 내성일 수 있으며, 상기 고인슐린혈증 또는 인슐린 내성은 임의로 내당능 장애, 이상지질혈증, 이상아디포카인증, 무증상 염증, 전신 염증, 지방 조직을 또한 포함하는, 저등급의 전신 염증, 비만, 국소 지방증, 제엽염, 혈관 장애, 고혈압, 간 지질증, 죽상동맥경화증, 부신피질항진증, 뇌하수체 중엽 기능이상 및/또는 말과 대사 증후군 중 하나 이상과 관련될 수 있다.
상기 말과 동물은, 예를 들면, 말일 수 있다. 상기 말과 동물은, 예를 들면, 조랑말일 수 있다. 상기 말과 동물은 비만이고/이거나 국소 지방증을 나타낼 수 있다. 그러나, 예를 들면, 뇌하수체 중엽 기능이상과 관련하여, 말과 동물은 또한 비만이 아니고/아니거나 근육 소모가 생기고/생기거나 고혈당증을 나타낼 수 있다.
하나 이상의 SGLT2 억제제의 약제학적으로 허용되는 형태는 하나 이상의 SGLT2 억제제와 하나 이상의 아미노산, 예를 들면, 프롤린 사이의 결정성 복합체일 수 있다.
본 발명에 따르면, 하나 이상의 SGLT2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태는, 예를 들면, 경구 또는 비경구 투여, 바람직하게는 경구 투여를 위해 제공될 수 있다.
하나 이상의 SGLT2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태는 1일 체중 1kg당 0.01 내지 3.0mg, 바람직하게는 1일 체중 1kg당 0.02 내지 1.0mg, 더 바람직하게는 1일 체중 1kg당 0.03 내지 0.4mg의 투여량으로 투여될 수 있다. 따라서, 하나 이상의 SGLT2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태는 1일 체중 1kg당 0.01 내지 3.0mg, 바람직하게는 1일 체중 1kg당 0.02 내지 1.0mg, 더 바람직하게는 1일 체중 1kg당 0.03 내지 0.4mg의 투여를 위해 제조될 수 있다.
하나 이상의 SGLT2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태는 바람직하게는 1일 1회만 투여된다.
본 발명에 따르면, 임의의 SGLT2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태가 사용될 수 있다. 바람직한 양태에서, 하나 이상의 SGLT2 억제제는 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체이다. 본 발명에 따라서 사용될 수 있는 수많은 SGLT2 억제제는 하기 본원에 상세히 기재된다.
본 발명은 또한 본원에 개시된 바와 같이 본 발명에 따르는 사용을 위한, 하나 이상의 SGLT2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본원에 제공된 예에서, 본 발명에 따르는 SGLT2의 억제로부터 초래되는 치료적 및 예방적 이익은 실험적으로 입증된다. 본원에 개시된 실험 데이타는 본 발명을 예시하고자 하지만, 하기 청구범위에 의해 본원에 정의된 보호의 범주에 대해 어떠한 제한 효과도 가지지 않아야 한다.
특히, 본 발명자들은 놀랍게도, 본 발명에 따르는 하나 이상의 SGLT2 억제제의 사용이 유리하게도 처리된, 인슐린 내성 말과 동물에서 인슐린 내성을 감소시킨다는 것을 발견하였다. 즉, 동등하게, 본 발명에 따르는 하나 이상의 SGLT2 억제제의 사용은 유리하게도 처리된, 인슐린 내성 말과 동물에서 인슐린 감수성을 증가시킨다.
본 발명에 따르는 하나 이상의 SGLT2 억제제의 사용은 유리하게도 혈장 인슐린 수준을 감소시키고, 즉, 고인슐린혈증의 효과적인 치료를 가능하게 한다. 따라서, 본 발명에 따르는 하나 이상의 SGLT2 억제제의 사용은 유리하게도, 예를 들면, 정맥내 내당능 시험(ivGTT) 동안, 경구 당 검사(oral sugar test: OST) 동안 또는 임의의 다른 형태의 글루코스 섭취 후, 예를 들면, 식사 후(식후 인슐린 익스커션(excursion)) 측정된 바와 같이, 기저선 혈장 인슐린 수준을 감소시키고/시키거나 혈당 챌린지(glycemic challenge)로 인한 인슐린 익스커션을 감소시킨다.
본 발명에 따르는 하나 이상의 SGLT2 억제제의 사용은 유리하게도 처리된, 인슐린 내성 말과 동물에서 고인슐린혈증, 및 인슐린 내성의 대리 마커(surrogate marker)의 감소를 초래한다.
본 발명에 따라서 처리된 말과 동물의 인슐린으로의 챌린지 후(예를 들면, 정맥내 인슐린 내성 검사(ivITT)에서) 또는 글루코스로의 챌린지 후(예를 들면, 정맥내 내당능 시험(ivGTT) 동안, 경구 당 검사(OST) 동안 또는 임의의 다른 형태의 글루코스 섭취 후, 예를 들면, 식사 후(식후 글루코스 익스커션) 측정된 바와 같이), 또는 조합된 글루코스-인슐린 내성 시험(CGIT)에서 측정된 바와 같은 글루코스 익스커션은 유리하게도 또한 개선된다. 즉, 인슐린으로의 챌린지 후, 글루코스 수준의 감소는 더 크고/크거나 더 빠르거나; 또는 글루코스로의 챌린지 후, 글루코스 익스커션의 혈당 피크는 저하되고/되거나 글루코스 익스커션의 지속시간은 감소된다.
따라서, 본 발명에 따르는 하나 이상의 SGLT2 억제제의 사용은 일반적으로 내당능을 개선(즉, 증가)시키고, 즉, 동등하게, 글루코스 불내성(glucose intolerance)을 감소시킨다.
본 발명에 따르는 하나 이상의 SGLT2 억제제의 사용은 유리하게도 또한, 예를 들면, 인슐린으로의 챌린지 후(예를 들면, 정맥내 인슐린 내성 검사(ivITT) 동안 측정된 바와 같이), 또는 글루코스로의 챌린지 후(예를 들면, 정맥내 내당능 시험(ivGTT) 동안, 경구 당 검사(OST) 동안 또는 혈중 인슐린 익스커션을 개시시키는 임의의 다른 형태의 글루코스 섭취 후, 예를 들면, 식사 후 측정된 바와 같이, 또는 조합된 글루코스-인슐린 내성 시험(CGIT)에서 측정된 바와 같이) 비-에스테르화된 지방산의 혈장 수준을 감소시키거나 혈류로부터 비-에스테르화된 지방산(NEFA)의 제거를 개선시킨다.
본 발명에 따르는 하나 이상의 SGLT2 억제제의 사용은 유리하게도 또한 체지방을 감소시키고 아디포카인 프로파일을 개선시키며, 예를 들면, 혈중 렙틴 수준을 감소시킨다. 본 발명은 또한 비만억제 효과와 관련되고/되거나 말과 동물에서 체질량을 감소시킨다. 따라서, 한 측면에서, 본 발명은 말과 동물에서 비만 및/또는 비만-관련된 대사 장애를 관리할 수 있게 한다.
본 발명에 따르는 하나 이상의 SGLT2 억제제의 사용은 일반적으로 이상지질혈증, 이상아디포카인증, 비만 및/또는 국소 지방증을 감소시킨다. 따라서, SGLT2 억제제의 사용은, 특히 말과 동물에서 인슐린 내성 및/또는 고인슐린혈증과 관련되는 경우, 이상지질혈증, 이상아디포카인증, 비만 및/또는 국소 지방증의 치료 및/또는 예방을 가능하게 한다.
유리하게도, 본 발명에 따르는 하나 이상의 SGLT2 억제제의 사용은 저혈당증(hypoglycaemia)을 유발하지 않는다.
본 발명에 따르는 사용의 효과(즉, 인슐린 내성/감수성, 인슐린 익스커션, 제2 단계 인슐린 분비, 내당능, 비-에스테르화된 지방산의 제거, 체지방 및/또는 혈중 렙틴 수준에 대한 상기-언급된 유리한 효과)는 또한 이것이 말과 동물에서 인슐린 내성 및/또는 고인슐린혈증의 합병증의 예방, 및 인슐린 내성 및/또는 고인슐린혈증과 관련된 추가의 대사 장애, 증상 및/또는 임상적 상태/징후/징후의 치료, 예방 또는 조절을 가능하게 한다는 점에서 유리하다. 따라서, 이들은 말과 동물에서 이러한 합병증, 추가의 대사 장애, 증상 및/또는 임상적 상태/징후의 발병의 예방 및/또는 지연을 가능하게 할 수 있다.
본 발명에 따르는 하나 이상의 SGLT2 억제제의 사용은 또한 제엽염의 치료 및/또는 예방을 위해 제공되며, 즉, 파행 및/또는 제엽염 에피소드로부터의 회복 시간의 감소를 초래한다.
본 발명에 따르는 하나 이상의 SGLT2 억제제의 사용은 혈관 장애의 치료 및/또는 예방, 즉, 변경된 디지탈 관류(digital perfusion)의 개선 및/또는 수축 또는 확장 자극에 대한 혈관 반응의 개선을 위해 제공된다.
본 발명에 따르는 하나 이상의 SGLT2 억제제의 사용은 또한 말과 대사 증후군(EMS)의 치료 및/또는 예방을 위해 제공된다.
본 발명에 따르는 하나 이상의 SGLT2 억제제의 사용은 또한 말과 동물에서 뇌하수체 중엽 기능이상(PPID)의 치료 및/또는 예방, 예를 들면, 뇌하수체 중엽 기능이상(PPID)의 발생 및/또는 진행의 예방을 위해 제공된다. 즉, 말과 동물에서 뇌하수체 중엽 기능이상(PPID)의 발병 및/또는 진행은 완전히 억제되거나 지연될 수 있다.
본 발명에 따르는 하나 이상의 SGLT2 억제제의 사용은 EMS 및/또는 PPID를 앓고 있는 말과 동물에서 제엽염의 발생 및/또는 재발을 예방할 수 있다.
본 발명에 따르는 하나 이상의 SGLT2 억제제의 사용은 EMS 및/또는 PPID를 앓고 있는 말과 동물에서 혈관 장애의 발생 및/또는 재발을 예방할 수 있다.
본 발명에 따르는 하나 이상의 SGLT2 억제제의 사용은 EMS 및/또는 PPID를 앓고 있는 말과 동물에서 고혈압의 발생 및/또는 재발을 예방할 수 있다.
본 발명에 따르는 하나 이상의 SGLT2 억제제의 사용은 EMS 및/또는 PPID를 앓고 있는 말과 동물에서 간 지질증의 발생 및/또는 재발을 예방할 수 있다.
본 발명에 따르는 하나 이상의 SGLT2 억제제의 사용은 EMS 및/또는 PPID를 앓고 있는 말과 동물에서 국소 비만의 발생 및/또는 재발을 예방할 수 있다.
본 발명의 추가의 이점은 SGLT2 억제제의 사용이 대사 장애에 대해 단독으로 효과적이며, 즉, 원한다면, 말과 동물에서 하나 이상의 SGLT2 억제제의 사용은 단일요법(즉, 독립적(stand-alone) 요법; 즉, 동일한 대사 장애의 치료 또는 예방을 위해 다른 약제를 말과 동물에게 투여하지 않는다)을 제공한다는 점이다. 본 발명은 또한 또 다른 약물(예를 들면, 추가의 인슐린 감작 약물)과의 병용 요법이 가능할 수 있다.
본 발명에 따르는 하나 이상의 SGLT2 억제제를 사용하는 효과(예를 들면, 인슐린 내성/감수성, 혈장 인슐린 수준, 인슐린 익스커션, 글루코스 익스커션, 내당능, 비-에스테르화된 지방산의 제거, 체지방 및/또는 혈중 렙틴 수준에 대한 상기-언급된 유리한 효과)는 본 발명에 따르는 하나 이상의 SGLT2 억제제의 투여 전 동일한 또는 유사한 말과 동물과 비교될 수 있고/있거나 상기 처리를 받지 않은 유사한 말과 동물(예를 들면, 플라세보 그룹)과 비교될 수 있다. 모든 경우에, 비교가 이루어지는 경우, 비교는 특정한 처리 기간, 예를 들면, 0.5, 1, 2, 3 또는 4개월 후 이루어질 수 있다. 바람직하게는 처리 기간은 3개월 이상이다.
본 발명의 추가의 이점은, 하나 이상의 SGLT2 억제제가 말과 동물에게 경구로, 예를 들면, 액체 형태로 효과적으로 투여될 수 있다는 점이다. 더욱이, 본 발명에 따르는 SGLT2 억제제는 단지 1일 1회 투여될 수 있다. 이들 이점은 처리된 말과 동물의 최적의 투약 및 순응도를 가능하게 한다.
일반적으로, 본 발명에 따르는 SGLT2 억제제의 사용은 이에 따라 대사 장애, 예를 들면, 본원에 개시된 대사 장애의 진행을 약화시키거나, 지연시키거나 예방할 수 있거나 말과 동물에서 대사 장애 및 이의 합병증의 발병을 지연시키거나 예방할 수 있다.
본 발명은 또한 대사 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 말과 동물에게 유효 용량의 본원에 기재된 하나 이상의 SGLT2 억제제를 투여함을 포함하는, 말과 동물에서 대사 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 이에 따라 인슐린 내성을 갖는 말과 동물, 바람직하게는 말에서 고인슐린혈증과 관련된 재발성 제엽염의 치료 및/또는 예방에서 하나 이상의 SGLT2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태의 용도를 제공한다.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 이에 따라 말과 동물, 바람직하게는 말에서 말과 대사 증후군(EMS)과 관련된 재발성 제엽염의 치료 및/또는 예방에서 하나 이상의 SGLT2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태의 용도를 제공한다.
여전히 또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 이에 따라 말과 동물, 바람직하게는 말에서 말과 대사 증후군(EMS)과 관련된 임상적 상태/징후 또는 말과 대사 증후군(EMS)의 치료 및/또는 예방에서 하나 이상의 SGLT2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태의 용도를 제공하며, 여기서 바람직하게는 상기 임상적 상태/징후는 인슐린 내성, 고인슐린혈증, 내당능 장애, 이상지질혈증, 이상아디포카인증, 무증상 염증, 전신 염증, 지방 조직을 또한 포함하는, 저등급의 전신 염증, 비만, 국소 지방증, 제엽염, 혈관 장애, 고혈압, 간 지질증, 죽상동맥경화증, 부신피질항진증, 뇌하수체 중엽 기능이상 및/또는 말과 대사 증후군으로부터 선택된 하나 이상의 장애일 수 있다.
도 1은 체중 1kg당 0.3mg 또는 3mg(경구) 또는 체중 1kg당 1mg(i.v.)의 화합물 A의 용량 모두가 말에서 뇨 글루코스 농도의 현저한 증가를 유발하였음을 보여준다.
도 2는 화합물 A 혈장 수준 및 뇨 크레아티닌에 대해 정규화된 뇨 글루코스 배설(글루코스/크레아티닌) 사이의 상관관계를 도시한다.
도 3은 처리 기간 28일(굵은 선)에 처리된 및 대조군 동물에서의 경구 당 검사(OST)에서 0 내지 210분의 기간에 걸쳐 혈중 글루코스의 상대적 변화를, 처리 기간의 개시 전 -14일(점선)에서의 동일한 동물과 비교한다. 비교를 위해, 미세한 점선은 건강한 글루코스 내성 말의 OST에서 시간 경과에 따른 글루코스 익스커션을 도시한다.
도 4는 화합물 A 또는 이의 비히클로의 처리 및 급식 후 시간 경과 동안 혈장 글루코스[mM]의 변화를 도시한다. 대조군 그룹의 경우 개별적인 데이타가 주어지며, 반면 화합물 A로 처리된 말의 경우 각각의 투여 그룹(체중 1kg당 0.3mg 또는 3mg 경구로, 또는 체중 1kg당 1mg i.v.)에 대한 평균 데이타가 주어진다.
도 5는 화합물 A (굵은 선) 또는 이의 비히클(점선)로의 처리 4주 후 OST 동안 인슐린 내성 말에서 시간 경과에 따른 혈중 인슐린 농도[μIU/mL]를 도시한다. 평균 그룹 값이 주어진다. 굵은 선: 화합물/비히클 투여 후 2시간; 가는 선: 마지막 화합물/비히클 투여 후 24시간.
도 6은 처리 전(-12일), 화합물 A 또는 이의 비히클로의 처리 14일 및 29일에 기저 혈장 인슐린 수준[μIU/mL]을 도시한다. 개별적인 데이타(가는 선) 및 그룹 평균 값(굵은 선)이 주어진다.
도 7은 QUICKI(정량적 인슐린 감수성 확인 지표, 즉 1/(log(공복 인슐린 pmol/L) + log(공복 글루코스 mmol/L))에 의해 표현된 바와 같이 처리된 및 대조군 말의 기저 인슐린 감수성을 도시한다. 측정은 처리 전(-12일), 화합물 A 또는 이의 비히클로의 처리 14일 및 29일에 수행되었다. 개별적인 데이타(가는 선) 및 그룹 평균 값(굵은 선)이 주어진다.
도 8은 처리 전(-12일), 화합물 A 또는 이의 비히클로의 처리 28일(화합물/비히클 투여 후 2시간) 및 30일(마지막 화합물/비히클 투여 후 24시간)에 혈장 인슐린 AUC(곡선하 면적) 값[μIU/mL/min](공변량으로 기저선)을 도시한다. 개별적인 데이타(가는 선) 및 그룹 평균 값(굵은 선)이 주어진다.
도 9는 벨피오레(Belfiore) 인슐린 감수성 지표(즉, 1/(log(AUCΔ인슐린 × AUCΔ글루코스))에 의해 표현된 바와 같이 처리된 및 대조군 말의 인슐린 감수성을 도시한다. 측정은 처리 전(-12일), 화합물 A 또는 이의 비히클로의 처리 28일(화합물/비히클 투여 후 2시간) 및 30일(마지막 화합물/비히클 투여 후 24시간)에 수행되었다. 개별적인 데이타(가는 선) 및 그룹 평균 값(굵은 선)이 주어진다.
도 10은 정맥내 인슐린 내성 검사(ivITT) 동안 측정된 바와 같은, 시간 경과에 따른 혈류로부터 비-에스테르화된 지방산(NEFAs, μEq/L)의 제거를 도시한다. 화합물 A(굵은 선) 또는 이의 비히클(점선)로 처리된 말의 평균 그룹 값이 주어진다. 패널 A는 처리 기간 전 ivITT의 결과를 도시하며, 패널 B는 처리 5주 후 결과를 나타낸다.
도 11은 처리 전(-12일), 화합물 A 또는 이의 비히클로의 처리 14일 및 29일에 기저 혈장 렙틴 수준[ng/mL]을 도시한다. 개별적인 데이타(가는 선) 및 그룹 평균 값(굵은 선)이 주어진다.
도 12는 처리 전(-12일), 화합물 A 또는 이의 비히클로의 처리 14일 및 29일에 말의 체질량[kg]을 도시한다. 개별적인 데이타(가는 선) 및 그룹 평균 값(굵은 선)이 주어진다.
도 13은 화합물 A의 L-프롤린과의 결정성 복합체(1:1)의 대표적인 배치(batch)의 X-선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 14는 화합물 A의 L-프롤린과의 결정성 복합체(1:1)의 대표적인 배치의 DSC/TG 다이아그램을 도시한다.
도 15는 글루코스 챌린지 동안 혈장 글루코스[mM] 및 인슐린[μIU/mL]의 증가를 도시하며, 시간 "0"의 델타 - 챌린지 전 및 챌린지 후 120분이 주어진다. 개방 컬럼은 처리 전 수치("pre")를 나타내고; 채워진 컬럼은 화합물 A(패널 A) 또는 플라세보(패널 B)로의 처리 14일의 수치("post")를 제공한다.
도 16은 식이 챌린지 2일에 오전 급식과 비교하여 0 내지 240분의 기간에 걸쳐 혈중 글루코스(패널 A) 및 인슐린 수준(패널 B)의 상대적인 변화(그룹 평균 값; 공변량으로서 기저선)를 도시한다. 굵은 선: 화합물 A로 처리된 말(n=3), 점선: 미처리된 대조군(n=8).
도 2는 화합물 A 혈장 수준 및 뇨 크레아티닌에 대해 정규화된 뇨 글루코스 배설(글루코스/크레아티닌) 사이의 상관관계를 도시한다.
도 3은 처리 기간 28일(굵은 선)에 처리된 및 대조군 동물에서의 경구 당 검사(OST)에서 0 내지 210분의 기간에 걸쳐 혈중 글루코스의 상대적 변화를, 처리 기간의 개시 전 -14일(점선)에서의 동일한 동물과 비교한다. 비교를 위해, 미세한 점선은 건강한 글루코스 내성 말의 OST에서 시간 경과에 따른 글루코스 익스커션을 도시한다.
도 4는 화합물 A 또는 이의 비히클로의 처리 및 급식 후 시간 경과 동안 혈장 글루코스[mM]의 변화를 도시한다. 대조군 그룹의 경우 개별적인 데이타가 주어지며, 반면 화합물 A로 처리된 말의 경우 각각의 투여 그룹(체중 1kg당 0.3mg 또는 3mg 경구로, 또는 체중 1kg당 1mg i.v.)에 대한 평균 데이타가 주어진다.
도 5는 화합물 A (굵은 선) 또는 이의 비히클(점선)로의 처리 4주 후 OST 동안 인슐린 내성 말에서 시간 경과에 따른 혈중 인슐린 농도[μIU/mL]를 도시한다. 평균 그룹 값이 주어진다. 굵은 선: 화합물/비히클 투여 후 2시간; 가는 선: 마지막 화합물/비히클 투여 후 24시간.
도 6은 처리 전(-12일), 화합물 A 또는 이의 비히클로의 처리 14일 및 29일에 기저 혈장 인슐린 수준[μIU/mL]을 도시한다. 개별적인 데이타(가는 선) 및 그룹 평균 값(굵은 선)이 주어진다.
도 7은 QUICKI(정량적 인슐린 감수성 확인 지표, 즉 1/(log(공복 인슐린 pmol/L) + log(공복 글루코스 mmol/L))에 의해 표현된 바와 같이 처리된 및 대조군 말의 기저 인슐린 감수성을 도시한다. 측정은 처리 전(-12일), 화합물 A 또는 이의 비히클로의 처리 14일 및 29일에 수행되었다. 개별적인 데이타(가는 선) 및 그룹 평균 값(굵은 선)이 주어진다.
도 8은 처리 전(-12일), 화합물 A 또는 이의 비히클로의 처리 28일(화합물/비히클 투여 후 2시간) 및 30일(마지막 화합물/비히클 투여 후 24시간)에 혈장 인슐린 AUC(곡선하 면적) 값[μIU/mL/min](공변량으로 기저선)을 도시한다. 개별적인 데이타(가는 선) 및 그룹 평균 값(굵은 선)이 주어진다.
도 9는 벨피오레(Belfiore) 인슐린 감수성 지표(즉, 1/(log(AUCΔ인슐린 × AUCΔ글루코스))에 의해 표현된 바와 같이 처리된 및 대조군 말의 인슐린 감수성을 도시한다. 측정은 처리 전(-12일), 화합물 A 또는 이의 비히클로의 처리 28일(화합물/비히클 투여 후 2시간) 및 30일(마지막 화합물/비히클 투여 후 24시간)에 수행되었다. 개별적인 데이타(가는 선) 및 그룹 평균 값(굵은 선)이 주어진다.
도 10은 정맥내 인슐린 내성 검사(ivITT) 동안 측정된 바와 같은, 시간 경과에 따른 혈류로부터 비-에스테르화된 지방산(NEFAs, μEq/L)의 제거를 도시한다. 화합물 A(굵은 선) 또는 이의 비히클(점선)로 처리된 말의 평균 그룹 값이 주어진다. 패널 A는 처리 기간 전 ivITT의 결과를 도시하며, 패널 B는 처리 5주 후 결과를 나타낸다.
도 11은 처리 전(-12일), 화합물 A 또는 이의 비히클로의 처리 14일 및 29일에 기저 혈장 렙틴 수준[ng/mL]을 도시한다. 개별적인 데이타(가는 선) 및 그룹 평균 값(굵은 선)이 주어진다.
도 12는 처리 전(-12일), 화합물 A 또는 이의 비히클로의 처리 14일 및 29일에 말의 체질량[kg]을 도시한다. 개별적인 데이타(가는 선) 및 그룹 평균 값(굵은 선)이 주어진다.
도 13은 화합물 A의 L-프롤린과의 결정성 복합체(1:1)의 대표적인 배치(batch)의 X-선 분말 회절 패턴을 도시한다.
도 14는 화합물 A의 L-프롤린과의 결정성 복합체(1:1)의 대표적인 배치의 DSC/TG 다이아그램을 도시한다.
도 15는 글루코스 챌린지 동안 혈장 글루코스[mM] 및 인슐린[μIU/mL]의 증가를 도시하며, 시간 "0"의 델타 - 챌린지 전 및 챌린지 후 120분이 주어진다. 개방 컬럼은 처리 전 수치("pre")를 나타내고; 채워진 컬럼은 화합물 A(패널 A) 또는 플라세보(패널 B)로의 처리 14일의 수치("post")를 제공한다.
도 16은 식이 챌린지 2일에 오전 급식과 비교하여 0 내지 240분의 기간에 걸쳐 혈중 글루코스(패널 A) 및 인슐린 수준(패널 B)의 상대적인 변화(그룹 평균 값; 공변량으로서 기저선)를 도시한다. 굵은 선: 화합물 A로 처리된 말(n=3), 점선: 미처리된 대조군(n=8).
정의
본원에 제공된 모든 값 및 농도는 ± 10%의 오차 내에서 생명과학에서 허용가능한 내재된 변화를 겪는다. 용어 "약"은 또한 이러한 허용되는 변화를 나타낸다.
본원에 개시된 치료 효과(예를 들면, 장애, 질환 또는 병태의 개선, 감소 또는 지연된 발병, 또는 장애, 질환 또는 병태와 관련된 임의의 효과, 지표, 마커 수준 또는 다른 파라미터의 개선, 감소, 증가 또는 지연)는 p < 0.05, 바람직하게는 < 0.01의 통계적 유의도로 관측될 수 있다.
편차(예를 들면, 참조에 대해 증가, 상승, 초과, 연장, 인상, 축소, 감소, 개선, 지연, 비정상적 수준, 또는 임의의 다른 변화, 변경 또는 일탈)에 대해 본원에 언급되는 경우, 편차는, 달리 언급되지 않는 한, 관련된 참조 수치에 대해, 예를 들면, 5% 이상, 특히 10% 이상, 더 특히 15% 이상, 더 특히 20% 이상, 더 특히 30% 이상, 더 특히 40% 이상, 또는 더 특히 50% 이상일 수 있다. 전형적으로, 상기 편차는 적어도 10%까지, 즉, 10% 이상까지일 것이다. 상기 편차는 또한 20%까지일 수 있다. 상기 편차는 또한 30%까지일 수 있다. 상기 편차는 또한 40%까지일 수 있다. 관련 참조 수치는 SGLT2 억제제 대신에 플라세보로 처리된 참조 동물의 그룹으로부터 생성될 수 있다.
본원에서, 익스커션, 예를 들면, 인슐린 익스커션 또는 글루코스 익스커션은 시간 경과에 따라 혈중 농도 또는 수준의 변화를 나타낸다. 익스커션, 예를 들면, 인슐린 익스커션 또는 글루코스 익스커션의 규모는 곡선하 면적(AUC) 값으로 표현될 수 있다.
본원에서, 용어 "활성 물질" 또는 "활성 성분"은 본 발명에 따라 사용하기 위한, 하나 이상의 SGLT2 억제제 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 형태(예를 들면, 프로드럭 또는 결정형)를 포함한다. 하나 또는 추가의 활성 화합물과 배합하는 경우에, 용어 "활성 성분" 또는 "활성 물질"은 또한 추가의 활성 화합물을 포함할 수 있다.
본원에서, 표현 "~와 관련된"은 특히 표현 "~에 의해 유발된"을 포함한다.
본원에서, ivGTT는 정맥내 내당능 시험을 나타낸다. ivGTT에서, 체질량 1kg당 덱스트로스 0.2g이 전형적으로 사용될 수 있다.
본원에서, ivITT는 정맥내 인슐린 내성 검사를 나타낸다. ivITT에서, 체질량 1kg당 인슐린 0.03U이 전형적으로 사용될 수 있다.
본원에서, CGIT는 조합된 글루코스-인슐린 내성 시험을 나타낸다. CGIT에서, 체질량 1kg당 글루코스 0.15mg 및 체질량 1kg당 인슐린 0.1U이 전형적으로 사용될 수 있다.
본원에서, OST는 경구 당 검사를 나타낸다. OST에서, 체질량 1kg당 옥수수 시럽 0.15mL가 전형적으로 사용될 수 있다.
SGLT2 억제제
본 발명에 따른 사용을 위한 SGLT2 억제제는, 예를 들면, WO01/27128(참조문헌 7), WO03/099836(참조문헌 8), WO2005/092877(참조문헌 9), WO2006/034489(참조문헌 10), WO2006/064033(참조문헌 11), WO2006/117359(참조문헌 12), WO2006/117360(참조문헌 13), WO2007/025943(참조문헌 14), WO2007/028814(참조문헌 15), WO2007/031548(참조문헌 16), WO2007/093610(참조문헌 17), WO2007/128749(참조문헌 18), WO2008/049923(참조문헌 19), WO2008/055870(참조문헌 20), WO2008/055940(참조문헌 21), WO2009/022020(참조문헌 22) 또는 WO2009/022008(참조문헌 23)에 기재된 바와 같은 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체를 포함하지만, 이들에 제한되지 않는다.
더욱이, 본 발명에 따른 사용을 위한 SGLT2 억제제는 하기 화합물들 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 형태들로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다:
(1) 화학식 1의 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체, 또는 하기 β-D-글루코피라노실 그룹의 하나 이상의 하이드록실 그룹이 (C1-18-알킬)카보닐, (C1-18-알킬)옥시카보닐, 페닐카보닐 및 페닐-(C1-3-알킬)-카보닐로부터 선택된 그룹으로 아실화되는, 이의 유도체:
상기 화학식 1에서,
R1은 시아노, Cl 또는 메틸(가장 바람직하게는 시아노)을 나타내고;
R2는 H, 메틸, 메톡시 또는 하이드록시(가장 바람직하게는 H)를 나타내고,
R3은 사이클로프로필, 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급-부틸, 이소-부틸, 3급-부틸, 3-메틸-부트-1-일, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 1-하이드록시-사이클로프로필, 1-하이드록시-사이클로부틸, 1-하이드록시-사이클로펜틸, 1-하이드록시-사이클로헥실, 에티닐, 에톡시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 2-하이드록실-에틸, 하이드록시메틸, 3-하이드록시-프로필, 2-하이드록시-2-메틸-프로프-1-일, 3-하이드록시-3-메틸-부트-1-일, 1-하이드록시-1-메틸-에틸, 2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-메틸-에틸, 2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-트리플루오로메틸-에틸, 2-메톡시-에틸, 2-에톡시-에틸, 하이드록시, 디플루오로메틸옥시, 트리플루오로메틸옥시, 2-메틸옥시-에틸옥시, 메틸설파닐, 메틸설피닐, 메틸설포닐, 에틸설피닐, 에틸설포닐, 트리메틸실릴, (R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시 또는 (S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시 또는 시아노를 나타내고;
R3은 바람직하게는 사이클로프로필, 에틸, 에티닐, 에톡시, (R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시 또는 (S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시로부터 선택되고; 가장 바람직하게는 R3은 사이클로프로필이다;
(2) 화학식 2로 표시되는, 1-시아노-2-(4-사이클로프로필-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠:
(3)
화학식 3으로 표시되는, 다파글리플로진:
(4)
화학식 4로 표시되는, 카나글리플로진:
(5)
화학식 5로 표시되는, 엠파글리플로진:
(6)
화학식 6으로 표시되는, 루세오글리플로진:
(7)
화학식 7로 표시되는, 토포글리플로진:
(8)
화학식 8로 표시되는, 이프라글리플로진:
(9)
화학식 9로 표시되는, 에르투글리플로진:
(10)
화학식 10으로 표시되는, 아티글리플로진:
(11)
화학식 11로 표시되는, 레모글리플로진:
(12)
화학식 12의 티오펜 유도체:
상기 화학식 12에서, R은 메톡시 또는 트리플루오로메톡시를 나타낸다;
(13)
화학식 13으로 표시되는, WO2005/012326에 기재된 바와 같은 1-(β-D-글루코피라노실)-4-메틸-3-[5-(4-플루오로페닐)-2-티에닐메틸]벤젠:
(14)
화학식 14의 스피로케탈 유도체:
상기 화학식 14에서, R은 메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시, 에틸, 이소프로필 또는 3급 부틸을 나타낸다;
(15)
화학식 15의 피라졸-O-글루코시드 유도체:
상기 화학식 15에서,
R1은 C1-3-알콕시를 나타내고,
L1, L2는 서로 독립적으로 H 또는 F를 나타내고,
R6은 H, (C1-3-알킬)카보닐, (C1-6-알킬)옥시카보닐, 페닐옥시카보닐, 벤질옥시카보닐 또는 벤질카보닐을 나타낸다;
(16)
화학식 16의 화합물:
(17)
화학식 17로 표시되는, 세르글리플로진:
본원에 사용된 용어 "다파글리플로진"은 상기 구조의 다파글리플로진 뿐만 아니라, 이의 수화물 및 용매화물, 및 이의 결정형을 포함하는 이의 약제학적으로 허용되는 형태를 나타낸다. 상기 화합물 및 이의 합성 방법은, 예를 들면, WO03/099836(참조문헌 8)에 기재되어 있다. 바람직한 수화물, 용매화물 및 결정형은, 예를 들면, 특허 출원 WO2008/116179(참조문헌 24) 및 WO2008/002824(참조문헌 25)에 기재되어 있다.
본원에 사용된 용어 "카나글리플로진"은 상기 구조의 카나글리플로진 뿐만 아니라, 이의 수화물 및 용매화물, 및 이의 결정형을 포함하는 이의 약제학적으로 허용되는 형태를 나타낸다. 상기 화합물 및 이의 합성 방법은, 예를 들면, WO2005/012326(참조문헌 26) 및 WO2009/035969(참조문헌 27)에 기재되어 있다. 바람직한 수화물, 용매화물 및 결정형은, 예를 들면, 특허 출원 WO2008/069327(참조문헌 28)에 기재되어 있다.
본원에 사용된 용어 "엠파글리플로진"은 상기 구조의 엠파글리플로진 뿐만 아니라, 이의 수화물 및 용매화물, 및 이의 결정형을 포함하는 이의 약제학적으로 허용되는 형태를 나타낸다. 상기 화합물 및 이의 합성 방법은, 예를 들면, WO2005/092877(참조문헌 9), WO2006/120208(참조문헌 29) 및 WO2011/039108(참조문헌 30)에 기재되어 있다. 바람직한 결정형은, 예를 들면, 특허 출원 WO2006/117359(참조문헌 12) 및 WO2011/039107(참조문헌 31)에 기재되어 있다.
본원에 사용된 용어 "아티글리플로진"은 상기 구조의 아티글리플로진 뿐만 아니라 이의 수화물 및 용매화물, 및 이의 결정형을 포함하는 이의 약제학적으로 허용되는 형태를 나타낸다. 상기 화합물 및 이의 합성 방법은, 예를 들면, WO2004/007517(참조문헌 32)에 기재되어 있다.
본원에 사용된 용어 "이프라글리플로진"은 상기 구조의 이프라글리플로진 뿐만 아니라, 이의 수화물 및 용매화물, 및 이의 결정형을 포함하는 이의 약제학적으로 허용되는 형태를 나타낸다. 상기 화합물 및 이의 합성 방법은, 예를 들면, WO2004/080990(참조문헌 33), WO2005/012326(참조문헌 26) 및 WO2007/114475(참조문헌 34)에 기재되어 있다.
본원에 사용된 용어 "토포글리플로진"은 상기 구조의 토포글리플로진 뿐만 아니라, 이의 수화물 및 용매화물, 및 이의 결정형을 포함하는 이의 약제학적으로 허용되는 형태를 나타낸다. 상기 화합물 및 이의 합성 방법은, 예를 들면, WO2007/140191(참조문헌 35) 및 WO2008/013280(참조문헌 36)에 기재되어 있다.
본원에 사용된 용어 "루세오글리플로진"은 상기 구조의 루세오글리플로진 뿐만 아니라, 이의 수화물 및 용매화물, 및 이의 결정형을 포함하는 이의 약제학적으로 허용되는 형태를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "에르투글리플로진"은 상기 구조의 에르투글리플로진 뿐만 아니라, 이의 수화물 및 용매화물, 및 이의 결정형을 포함하는 이의 약제학적으로 허용되는 형태를 나타낸다. 상기 화합물은, 예를 들면, WO2010/023594(참조문헌 37)에 기재되어 있다.
본원에 사용된 용어 "레모글리플로진"은 상기 구조의 레모글리플로진 뿐만 아니라, 레모글리플로진의 프로드럭, 특히 레모글리플로진 에타보네이트를 포함하고, 이의 수화물 및 용매화물, 및 이의 결정형을 포함하는 이의 약제학적으로 허용되는 형태를 나타낸다. 이의 합성 방법은, 예를 들면, 특허 출원 EP1213296(참조문헌 38) 및 EP1354888(참조문헌 39)에 기재되어 있다.
본원에 사용된 용어 "세르글리플로진"은 상기 구조의 세르글리플로진 뿐만 아니라 세르글리플로진의 프로드럭, 특히 세르글리플로진 에타보네이트를 포함하고, 이의 수화물 및 용매화물, 및 이의 결정형을 포함하는 이의 약제학적으로 허용되는 형태를 나타낸다. 이의 제조 방법은, 예를 들면, 특허 출원 EP1344780(참조문헌 40) 및 EP1489089(참조문헌 41)에 기재되어 있다.
상기 화학식 16의 화합물 및 이의 제조는, 예를 들면, WO2008/042688(참조문헌 42) 또는 WO2009/014970(참조문헌 43)에 기재되어 있다.
바람직한 SGLT2 억제제는 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체이다. 임의로, 이러한 하나 이상의 SGLT2 억제제에서 글루코피라노실 그룹의 하나 이상의 하이드록실 그룹은 (C1-18-알킬)카보닐, (C1-18-알킬)옥시카보닐, 페닐카보닐 및 페닐-(C1-3-알킬)-카보닐로부터 선택된 그룹으로 아실화될 수 있다.
더 바람직한 것은 상기 본원에서 개시된 화학식 1의 글루코피라노실-치환된 벤조니트릴 유도체이다. 더욱 더 바람직한 것은 화학식 18의 글루코피라노실-치환된 벤조니트릴 유도체, 또는 하기 β-D-글루코피라노실 그룹의 하나 이상의 하이드록실 그룹이 (C1-18-알킬)카보닐, (C1-18-알킬)옥시카보닐, 페닐카보닐 및 페닐-(C1-3-알킬)-카보닐로부터 선택된 그룹으로 아실화되는, 이의 유도체이다.
상기 화학식 18에서,
R3은 사이클로프로필, 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급-부틸, 이소-부틸, 3급-부틸, 3-메틸-부트-1-일, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 1-하이드록시-사이클로프로필, 1-하이드록시-사이클로부틸, 1-하이드록시-사이클로펜틸, 1-하이드록시-사이클로헥실, 에티닐, 에톡시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 2-하이드록실-에틸, 하이드록시메틸, 3-하이드록시-프로필, 2-하이드록시-2-메틸-프로프-1-일, 3-하이드록시-3-메틸-부트-1-일, 1-하이드록시-1-메틸-에틸, 2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-메틸-에틸, 2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-트리플루오로메틸-에틸, 2-메톡시-에틸, 2-에톡시-에틸, 하이드록시, 디플루오로메틸옥시, 트리플루오로메틸옥시, 2-메틸옥시-에틸옥시, 메틸설파닐, 메틸설피닐, 메틸설포닐, 에틸설피닐, 에틸설포닐, 트리메틸실릴, (R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시 또는 (S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시 또는 시아노를 나타낸다(여기서 R3은 바람직하게는 사이클로프로필, 에틸, 에티닐, 에톡시, (R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시 또는 (S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시로부터 선택되고; R3은 가장 바람직하게는 사이클로프로필이다).
바람직하게는, 이러한 SGLT2 억제제는 화학식 2로 보여주는 바와 같은 1-시아노-2-(4-사이클로프로필-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠(본원에 "화합물 A"로도 지칭됨)이다. 임의로, 화합물 A의 β-D-글루코피라노실 그룹의 하나 이상의 하이드록실 그룹은 (C1-18-알킬)카보닐, (C1-18-알킬)옥시카보닐, 페닐카보닐 및 페닐-(C1-3-알킬)-카보닐로부터 선택된 그룹으로 아실화될 수 있다.
따라서, 바람직한 양태에서, 본 발명에 따르는 SGLT2 억제제는, 각 경우에 상기 정의된 바와 같은, 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체 SGLT2 억제제, 바람직하게는 화학식 1의 SGLT2 억제제, 더 바람직하게는 화학식 18의 SGLT2 억제제, 또는 더욱 더 바람직하게는 화학식 2의 SGLT2 억제제(즉, 화합물 A)이다.
대사 장애
본 발명에 따르면, 대사 장애 또는 대사 질환은, 예를 들면, 탄수화물 및/또는 지질의 전환에 영향을 주는, 모든 종류의 에너지 대사 교란이다. 예를 들면, 인슐린의 활성 및/또는 농도의 조절을 통해 담당 조절 네트워크에 영향을 줌으로써 에너지 대사, 특히, 글루코스 대사의 조절에 영향을 주는 것이 바람직하다.
대사 장애는 인슐린-관련된 장애일 수 있다. 특히, 대사 장애는 인슐린 내성(또는, 동등하게, 인슐린 감수성 장애)일 수 있다. 인슐린 내성은 추가의 대사 장애 또는 임상적 상태/징후와 관련될 수 있으며, 예를 들면, 인슐린 내성은 내당능 장애, 이상지질혈증, 이상아디포카인증, 무증상 염증, 전신 염증, 지방 조직을 또한 포함하는, 저등급의 전신 염증, 비만 및/또는 국소 지방증과 관련될 수 있다.
추가로 또는 대안적으로, 인슐린 내성은 제엽염과 관련될 수 있다. 추가로 또는 대안적으로, 인슐린 내성은 혈관 장애와 관련될 수 있다. 추가로 또는 대안적으로, 인슐린 내성은 고혈압과 관련될 수 있다. 추가로 또는 대안적으로, 인슐린 내성은 부신피질항진증과 관련될 수 있다. 추가로 또는 대안적으로, 인슐린 내성은 간 지질증과 관련될 수 있다. 제엽염, 혈관 장애, 고혈압, 부신피질항진증 및/또는 간 지질증은 EMS 및/또는 PPID와 관련된 임상적 상태/징후이다. 따라서, 추가로 또는 대안적으로, 인슐린 내성은 EMS 및/또는 PPID와 관련될 수 있다.
대사 장애는 고인슐린혈증일 수 있다. 고인슐린혈증은 추가의 대사 장애 또는 임상적 상태/징후와 관련될 수 있으며, 예를 들면, 고인슐린혈증은 비만 및/또는 국소 지방증과 관련될 수 있다. 추가로 또는 대안적으로, 고인슐린혈증은 제엽염과 관련될 수 있다. 추가로 또는 대안적으로, 고인슐린혈증은 혈관 장애와 관련될 수 있다. 추가로 또는 대안적으로, 고인슐린혈증은 고혈압과 관련될 수 있다. 추가로 또는 대안적으로, 고인슐린혈증은 간 지질증과 관련될 수 있다. 제엽염, 혈관 장애, 고혈압 및/또는 간 지질증은 EMS 및/또는 PPID와 관련된 임상적 상태/징후이다. 따라서 또는 대안적으로, 고인슐린혈증은 EMS 및/또는 PPID와 관련될 수 있다.
바람직한 양태에서, 대사 장애는 인슐린 내성, 고인슐린혈증 및/또는 인슐린 내성 및/또는 고인슐린혈증과 관련된 임상적 상태/징후일 수 있다. 본 발명에 따르는 말과 동물의 대사 장애의 치료 또는 예방은 인슐린 내성 및/또는 고인슐린혈증의 치료 또는 예방일 수 있다.
인슐린 내성 및/또는 고인슐린혈증과 관련된 임상적 상태/징후는, 예를 들면, 내당능 장애, 이상지질혈증, 이상아디포카인증, 무증상 염증, 전신 염증, 지방 조직을 또한 포함하는, 저등급의 전신 염증, 비만 및/또는 국소 지방증이다. 본 발명에 따르는 말과 동물의 대사 장애의 치료 및/또는 예방은 말과 동물에서 내당능 장애, 이상지질혈증, 이상아디포카인증, 무증상 염증, 전신 염증, 지방 조직을 또한 포함하는, 저등급의 전신 염증, 비만 및/또는 국소 지방증의 치료 및/또는 예방일 수 있다. 상기 말과 동물은 또한 제엽염, 혈관 장애, 고혈압, 간 지질증, 죽상동맥경화증, 부신피질항진증, PPID 및/또는 EMS를 앓고 있을 수 있다.
본원에서, 대사 장애 또는 임상적 상태/징후, 예를 들면, 인슐린 내성 및/또는 고인슐린혈증과 관련된 대사 장애 또는 임상적 상태/징후는 내당능 장애일 수 있다. 따라서, 본 발명에 따르는 말과 동물의 대사 장애의 치료 또는 예방은 말과 동물에서 내당능 장애, 바람직하게는 인슐린 내성 및/또는 고인슐린혈증과 관련된 내당능 장애의 치료 또는 예방일 수 있다. 상기 말과 동물은 또한 제엽염, 혈관 장애, 고혈압, 간 지질증, 죽상동맥경화증, 부신피질항진증, PPID 및/또는 EMS를 앓고 있을 수 있다.
본원에서, 대사 장애 또는 임상적 상태/징후, 예를 들면, 인슐린 내성 및/또는 고인슐린혈증과 관련된 대사 장애 또는 임상적 상태/징후는 이상지질혈증일 수 있다. 따라서, 본 발명에 따르는 말과 동물의 대사 장애의 치료 및/또는 예방은 말과 동물에서 이상지질혈증, 바람직하게는 인슐린 내성 및/또는 고인슐린혈증과 관련된 이상지질혈증의 치료 및/또는 예방일 수 있다. 상기 말과 동물은 또한 제엽염, 혈관 장애, 고혈압, 간 지질증, 죽상동맥경화증, 부신피질항진증, PPID 및/또는 EMS를 앓고 있을 수 있다.
본원에서, 대사 장애 또는 임상적 상태/징후, 예를 들면, 인슐린 내성 및/또는 고인슐린혈증과 관련된 대사 장애 또는 임상적 상태/징후는 이상아디포카인증일 수 있다. 따라서, 본 발명에 따르는 말과 동물의 대사 장애의 치료 및/또는 예방은 말과 동물에서 이상아디포카인증, 바람직하게는 인슐린 내성 및/또는 고인슐린혈증과 관련된 이상아디포카인증의 치료 및/또는 예방일 수 있다. 상기 말과 동물은 또한 제엽염, 혈관 장애, 고혈압, 간 지질증, 죽상동맥경화증, 부신피질항진증, PPID 및/또는 EMS를 앓고 있을 수 있다.
본원에서, 대사 장애 또는 임상적 상태/징후, 예를 들면, 인슐린 내성 및/또는 고인슐린혈증과 관련된 대사 장애 또는 임상적 상태/징후는 무증상 염증 또는 전신 염증, 특히 지방 조직을 또한 포함하는, 저등급의 전신 염증일 수 있다. 따라서, 본 발명에 따르는 말과 동물의 대사 장애의 치료 및/또는 예방은 말과 동물에서 무증상 염증 또는 전신 염증, 특히 지방 조직을 또한 포함하는, 저등급의 전신 염증, 바람직하게는 인슐린 내성 및/또는 고인슐린혈증과 관련된 무증상 염증 또는 전신 염증, 특히 지방 조직을 또한 포함하는, 저등급의 전신 염증의 치료 및/또는 예방일 수 있다. 상기 말과 동물은 또한 제엽염, 혈관 장애, 고혈압, 간 지질증, 죽상동맥경화증, 부신피질항진증, PPID 및/또는 EMS를 앓고 있을 수 있다.
본원에서, 대사 장애 또는 임상적 상태/징후, 예를 들면, 인슐린 내성 및/또는 고인슐린혈증과 관련된 대사 장애 또는 임상적 상태/징후는 비만일 수 있다. 따라서, 본 발명에 따르는 말과 동물의 대사 장애의 치료 및/또는 예방은 말과 동물에서 비만, 바람직하게는 인슐린 내성 및/또는 고인슐린혈증과 관련된 비만의 치료 및/또는 예방일 수 있다. 상기 말과 동물은 또한 제엽염, 혈관 장애, 고혈압, 간 지질증, 죽상동맥경화증, 부신피질항진증, PPID 및/또는 EMS를 앓고 있을 수 있다.
본원에서, 대사 장애 또는 임상적 상태/징후, 예를 들면, 인슐린 내성 및/또는 고인슐린혈증과 관련된 대사 장애 또는 임상적 상태/징후는 국소 지방증일 수 있다. 따라서, 본 발명에 따르는 말과 동물의 대사 장애의 치료 및/또는 예방은 말과 동물에서 국소 지방증, 바람직하게는 인슐린 내성 및/또는 고인슐린혈증과 관련된 국소 지방증의 치료 및/또는 예방일 수 있다. 상기 말과 동물은 또한 제엽염, 혈관 장애, 고혈압, 간 지질증, 죽상동맥경화증, 부신피질항진증, PPID 및/또는 EMS를 앓고 있을 수 있다.
본원에서, 대사 장애 또는 임상적 상태/징후, 예를 들면, 인슐린 내성 및/또는 고인슐린혈증과 관련된 대사 장애 또는 임상적 상태/징후는 제엽염일 수 있다. 일부 양태에서, 제엽염은 비만 및/또는 국소 지방증과 관련될 수 있다. 일부 양태에서, 대사 장애 또는 임상적 상태/징후가 제엽염인 경우, 말과 동물은 EMS 및/또는 PPID를 앓는다. 본 발명은 바람직하게는, 예를 들면, EMS 및/또는 PPID를 앓고 있는 말과 동물에서 제엽염의 발생 및/또는 재발을 예방한다.
본원에서, 대사 장애 또는 임상적 상태/징후, 예를 들면, 인슐린 내성 및/또는 고인슐린혈증과 관련된 대사 장애 또는 임상적 상태/징후는 혈관 장애, 예를 들면, 말과 동물의 발굽에서의 혈관 장애일 수 있다. 일부 양태에서, 혈관 장애는 비만 및/또는 국소 지방증과 관련될 수 있다. 일부 양태에서, 대사 장애 또는 임상적 상태/징후가 혈관 장애인 경우, 말과 동물은 EMS 및/또는 PPID를 앓는다. 본 발명은 바람직하게는, 예를 들면, EMS 및/또는 PPID를 앓고 있는 말과 동물에서 혈관 장애의 발생 및/또는 재발을 예방한다.
본원에서, 대사 장애 또는 임상적 상태/징후, 예를 들면, 인슐린 내성 및/또는 고인슐린혈증과 관련된 대사 장애 또는 임상적 상태/징후는 고혈압일 수 있다. 일부 양태에서, 고혈압은 국소 비만 및/또는 국소 지방증과 관련될 수 있다. 일부 양태에서, 대사 장애 또는 임상적 상태/징후가 고혈압인 경우, 말과 동물은 EMS 및/또는 PPID를 앓는다. 본 발명은 바람직하게는, 예를 들면, EMS 및/또는 PPID를 앓고 있는 말과 동물에서 고혈압의 발생 및/또는 재발을 예방한다.
본원에서, 대사 장애 또는 임상적 상태/징후, 예를 들면, 인슐린 내성 및/또는 고인슐린혈증과 관련된 대사 장애 또는 임상적 상태/징후는 간 지질증일 수 있다. 일부 양태에서, 간 지질증은 국소 비만 및/또는 국소 지방증과 관련될 수 있다. 일부 양태에서, 대사 장애 또는 임상적 상태/징후가 간 지질증인 경우, 말과 동물은 EMS 및/또는 PPID를 앓는다. 본 발명은 바람직하게는, 예를 들면, EMS 및/또는 PPID를 앓고 있는 말과 동물에서 간 지질증의 발생 및/또는 재발을 예방한다.
본원에서, 대사 장애 또는 임상적 상태/징후, 예를 들면, 인슐린 내성 및/또는 고인슐린혈증과 관련된 대사 장애 또는 임상적 상태/징후는 죽상동맥경화증일 수 있다. 일부 양태에서, 죽상동맥경화증은 전신 염증, 무증상 염증, 지방 조직을 또한 포함하는, 저등급의 전신 염증과 관련될 수 있다. 일부 양태에서, 대사 장애 또는 임상적 상태/징후가 죽상동맥경화증인 경우, 말과 동물은 EMS 및/또는 PPID를 앓는다. 본 발명은 바람직하게는, 예를 들면, EMS 및/또는 PPID를 앓고 있는 말과 동물에서 죽상동맥경화증의 발생 및/또는 재발을 예방한다.
본원에서, 대사 장애 또는 임상적 상태/징후, 예를 들면, 인슐린 내성 및/또는 고인슐린혈증과 관련된 대사 장애 또는 임상적 상태/징후는 부신피질항진증일 수 있다. 일부 양태에서, 부신피질항진증은 전신 염증, 무증상 염증, 지방 조직을 또한 포함하는, 저등급의 전신 염증과 관련될 수 있다. 일부 양태에서, 대사 장애 또는 임상적 상태/징후가 부신피질항진증인 경우, 말과 동물은 EMS 및/또는 PPID를 앓는다. 본 발명은 바람직하게는 부신피질항진증의 치료 및/또는 예방을 위해 제공되며, 즉, 이는, 예를 들면, EMS 및/또는 PPID를 앓고 있는 말과 동물에서 부신피질항진증의 발생 및/또는 재발을 예방한다.
본원에서, 대사 장애 또는 임상적 상태/징후, 예를 들면, 인슐린 내성 및/또는 고인슐린혈증과 관련된 대사 장애 또는 임상적 상태/징후는 말과 대사 증후군(EMS)일 수 있다. 일부 양태에서, EMS는 비만 및/또는 국소 지방증과 관련될 수 있다.
본원에서, 대사 장애 또는 임상적 상태/징후, 예를 들면, 인슐린 내성 및/또는 고인슐린혈증과 관련된 대사 장애 또는 임상적 상태/징후는 말과 뇌하수체 중엽 기능이상(PPID)일 수 있다. 일부 양태에서, PPID는 부신피질항진증과 관련될 수 있다.
일부 양태에서, 본 발명에 따라서 (예를 들면, 고인슐린혈증, 인슐린 내성, 및/또는 인슐린 내성 및/또는 고인슐린혈증과 관련된 임상적 상태/징후에 대해) 처리되는 말과 동물은 제엽염, 혈관 장애, PPID 및/또는 EMS를 앓고 있다.
일부 양태에서, 내당능 장애는 비만 및/또는 국소 지방증과 관련될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따르는 말과 동물의 대사 장애의 치료 및/또는 예방은 말과 동물에서 비만 및/또는 국소 지방증과 관련된 내당능 장애의 치료 및/또는 예방일 수 있다.
일부 양태에서, 내당능 장애는 부신피질항진증과 관련될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따르는 말과 동물의 대사 장애의 치료 및/또는 예방은 말과 동물에서 부신피질항진증과 관련된 내당능 장애의 치료 및/또는 예방일 수 있다.
인슐린 내성은 정상적인 양의 인슐린이 지방, 근육 및 간 세포로부터 정상적인 인슐린 반응을 초래하기에 부적절한 상태로 기재될 수 있다. 지방 세포에서 인슐린 내성은 인슐린의 효과를 감소시키고, 인슐린 감수성을 증가시키거나 추가의 인슐린을 제공하는 조치가 없다면 저장된 트리글리세라이드의 가수분해를 증가시킨다. 이들 세포에서 저장된 지질의 이동 증가는 혈장에서 유리 지방산을 상승시킨다. 근육 세포에서 인슐린 내성은 글루코스 흡수를 감소시키며(따라서 글루코스를 글리코겐으로 국소적으로 저장함), 반면 간 세포에서의 인슐린 내성은 글리코겐 합성을 손상시키고 글루코스 생성을 억제하는데 실패한다. 상승된 혈중 지방산 수준, 감소된 근육 글루코스 흡수, 및 증가된 간 글루코스 생성이 모두 상승된 혈중 글루코스 수준(고혈당증)의 원인이 될 수 있지만, 고혈당증은, 예를 들면, 인슐린-내성 말에서 주요 사안이 아니다. 말에서, 인슐린-내성 표적 조직, 예를 들면, 골격근이 글루코스 흡수에 대해 감소된 능력을 갖는 경우, 췌장은 더 많은 인슐린을 방출하도록 자극되고, 이는 고인슐린혈증으로 이어진다.
인슐린 감수성의 대리 지표는 기저 혈중 수준에 대해 QUICKI(정량적 인슐린 감수성 확인 지표: 1/log(글루코스*인슐린))에 따라서 계산될 수 있다. 예를 들면, 글루코스 챌린지 동안의 동적 시험에 대해서는, 변형된 벨피오레 지표(1/log(ΔAUC-글루코스*ΔAUC-인슐린))가 사용될 수 있다.
인슐린 내성은 국소 지방증, 예를 들면, 크레스티 넥(cresty neck), 테일 지방 축적부위(tail fat depot), 내장 지방증, 상승된 트리글리세라이드를 수반하는 고혈압 및 이상지질혈증, 작은 조밀한 저밀도 지질단백질(sdLDL) 입자, 및 감소된 HDL 콜레스테롤 수준과 관련하여 나타낼 수 있다. 내장 지방증과 관련하여, 사람에서 다수의 증거가 인슐린 내성과의 2가지 강력한 관련성을 시사한다. 우선, 피하 지방 조직과 달리, 내장 지방 세포는 유의미한 양의 전염증성 사이토카인, 예를 들면, 종양 괴사 인자-알파(TNF-a), 및 인터류킨-1 및 인터류킨-6 등을 생성한다. 다수의 실험 모델에서, 이들 전염증성 사이토카인은 지방 및 근육 세포에서 정상 인슐린 작용을 완전히 파괴하고, 내장 지방증을 갖는 사람 환자에서 관찰되는 전신 인슐린 내성을 유발하는데 주요 인자일 수 있다. 유사하게, 말과 동물에서, 상이한 과도한 국소 지방 축적부위는 저등급 전신 염증의 원인이 된다. 둘째로, 지방증은 사람에서 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)으로 그리고, 예를 들면, 말과 동물에서 일반적인 용어로 간 지질증으로 공지된 병태인, 간에서 지방의 축적과 관련된다. NAFLD의 결과로 혈류 내로 유리 지방산이 과도하게 방출되고(지질분해의 증가에 기인함), 간 글루코스 생산이 증가하며, 이들 모두는 말초 인슐린 내성을 악화시키는 효과를 갖는다. 대부분의 인슐린 내성 사례의 원인은 알려지지 않았다. 유전적 요소도 분명히 존재한다. 그러나, 인슐린 내성이 고탄수화물 식이와 관련된다는 의심에 대해 몇몇 근거가 있다. 염증도 인슐린 내성을 유발하는데 연루되어 있는 것으로 보인다.
고인슐린혈증은 혈중 순환 인슐린이 과잉 수준, 즉, 약 10 내지 20μIU/mL 초과로 존재하는 상태로서 기재될 수 있다. 언급된 바와 같이, 이는 말과 동물에서의 인슐린 내성 사례에서 통상적으로 존재하며, 말과 동물에서 인슐린 내성의 결과일 수 있다.
내당능 장애는, 혈당 챌린지 후, 예를 들면, 식사 후 또는 부하 시험(내당능 시험) 후, 글루코스 익스커션의 혈당 피크가 더 높아지고/지거나 글루코스 익스커션의 지속시간이 연장된 상태로서 기재될 수 있다.
이상지질혈증 또는 고지질혈증은 혈중 지질 및/또는 지질단백질이 상승된 또는 비정상적인 수준으로 존재한다. 지질 및 지질단백질 이상은 죽상동맥경화증에 대한, 가장 임상적으로 관련된 지질 물질 중 하나인, 콜레스테롤의 영향으로 인해 심혈관 질환에 대한 고도로 변형가능한 위험 인자로서 여겨진다. 글리세롤은 간 및 지방 조직에서 트리아실글리세롤(트리글리세라이드) 및 인지질의 합성을 위한 전구체이다. 신체가 에너지 공급원으로서 저장된 지방을 사용하는 경우, 글리세롤 및 지방산은 트리글리세라이드의 가수분해 후 혈류로 방출된다. 글리세롤 성분은 간에서 글루코스로 전환될 수 있으며 세포 대사를 위한 에너지를 제공한다. 말과 동물의 혈중 유리 지방산의 정상적인 수준은 50 내지 100mg/dl(0.6 내지 1.2mmol/l)의 농도이다. 트리글리세라이드의 정상적인 수준은, 예를 들면, 대략 50mg/dL 이하이다. 혈중 콜레스테롤의 정상적인 수준은, 예를 들면, 말의 경우 대략 120mg/dl이다.
이상아디포카인증은 자가분비/주변분비 또는 내분비 방식으로 작용하는 지방 조직에서 생성된 생물학적 활성 물질의 순환 혈장 수준이 일탈된 상태, 예를 들면, 렙틴의 상승 및/또는 아디포넥틴의 감소로서 기재될 수 있다.
무증상 염증 또는 전신 염증, 특히 저등급의 전신 염증은 전염증성 사이토카인, 예를 들면, 종양 괴사 인자-알파의 증가된 발현 및 분비 및/또는 항염증성 사이토카인, 예를 들면, 인터류킨-10 및/또는 이들의 각각의 수용체의 저하된 발현 및 분비를 특징으로 한다.
제엽염은, 예를 들면, 파행을 초래하는 발굽의 감각 제엽(sensitive laminae)의 염증 또는 부종으로 기재될 수 있다. 제엽은 제벽(hoof wall)을 말굽뼈(pedal bone)에 부착시키고, 이는 말 또는 말과 동물의 전체 체중을 지지한다. 제엽염의 심각한 사례는 발바닥 천공으로 진행될 수 있는 말굽뼈 회전을 초래할 수 있다. 제엽염에 의해 유발된 파행은, 예를 들면, 직립 자세 및 운동 수행에서 행동의 육안 스코어에 의해 등급화될 수 있다.
혈관 장애는 내피-의존성 인슐린 유도된 혈관확장의 작용 장애, 뿐만 아니라 혈관 평활근에 대한 직접적인 인슐린 효과의 변경, 예를 들면, 혈관수축 자극에 대한 이완 및 반응성으로 기재될 수 있다.
말과 대사 증후군은 인슐린 내성, 비만 및/또는 국소 지방증의 존재로 정의된다. EMS 표현형은 또한 이상지질혈증, 이상아디포카인증 및/또는 고혈압을 포함할 수 있다. 상기 증후군은 관련된 병리, 예를 들면 제엽염의 발생 위험을 증가시키는 의학적 장애들의 조합으로 기재될 수 있다. 말과 대사 증후군은 또한 간 지질증 또는 불임증과 같은 다른 장애와 관련될 수 있다.
비만은 과잉의 체지방이, 건강에 유해한 효과를 가질 수 있을 정도로 축적되어 기대 수명의 감소를 초래하는 의학적 상태로서 기재될 수 있다. 말과 동물에서는, 예를 들면, 신체 검사 동안 신체충실지수(body condition score)가 (9의 수치 중) 7 이상인 것으로 나타났다.
말과 동물에서 국소 지방증은 체지방(지방 조직)이 특정 부위, 예를 들면, 목(크레스티 넥), 양쪽의 테일헤드(tailhead), 포피, 둔부의 지방 패드, 유방 부위 및/또는 안와위 지방 패드에 축적되는 의학적 상태로서 기재될 수 있다. 국소 지방증은 또한 내장 지방, 예를 들면, 그물막 지방(omental fat)의 증가를 포함한다.
비만 및/또는 국소 지방증은 많은 다른 질환, 특히 심장 질환, 2형 당뇨병(이는 말에서 드물게 나타나더라도), 특정 유형의 암, 골관절염 및/또는 괄약 지방종(strangulating lipoma)과 관련된다. 비만은 과도한 식이 칼로리, 신체 활동의 부족 및 유전적 감수성(genetic susceptibility)의 조합에 의해 가장 흔히 유발되지만, 한정된 수의 사례는 단일 원인, 예를 들면, 유일하게 유전학에 기인한다.
죽상동맥경화증은 콜레스테롤과 같은 지방 물질의 축적의 결과로서 동맥 벽이 두꺼워진 상태로서 기재될 수 있다. 이는, 대부분 대식세포 백혈구의 축적에 기인하는, 동맥 벽에서 만성적 염증 반응으로 동맥 혈관에 영향을 주는 증후군이며, 기능적 고밀도 지질단백질(HDL)에 의한 대식세포로부터의 지방 및 콜레스테롤의 적절한 제거 없이 저밀도(특히 소입자) 지질단백질(콜레스테롤 및 트리글레세라이드를 운반하는 혈장 단백질)에 의해 촉진된다. 이는 동맥의 경화 또는 부착으로 흔히 지칭된다. 이는 동맥 내에 다수의 플라크의 형성에 의해 유발된다.
뇌하수체 중엽 기능이상(PPID)은 노령의 말 및 조랑말에서 흔한 질환이다. 시상하부 도파민성 신경변성은 중엽에서 부신피질자극호르몬(ACTH) 생산을 상승시키고, 부신피질항진증으로 이어진다. 임상 증상은 다모증(hirsutism)(빠지지 않을 수 있는 길고, 종종 곱슬곱슬한 외피), 다음증(polydipsia)/다뇨증(polyuria), 과도한 발한(excessive sweating), 체중 감소(weight loss), 근육 소모(muscle wasting), 국소 지방 침착(regional fat deposit), 기면(lethargy), 감염(infection), 예를 들면, 부비동염(sinusitis) 및/또는 제엽염을 포함한다.
말과 동물
본원에서, 용어 "말과 동물"은 용어 "말과"와 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 에쿠스속(genus Equus)의 임의의 구성원을 포함한다. 이는, 예를 들면, 분류학상 명칭 에구스 페루스(Equus ferus) 및/또는 에쿠스 카발루스(Equus caballus), 및/또 아종 에쿠스 페루스 카발루스(Equus ferus caballus)인, 임의의 말 또는 조랑말을 포함한다. 말과 동물은, 예를 들면, 가축말일 수 있다.
약제학적으로 허용되는 형태
본원에서, 본 발명에 따르는 SGLT2 억제제 및/또는 이의 용도에 대한 언급은, 달리 언급되지 않는 한, SGLT2 억제제의 약제학적으로 허용되는 형태를 포함한다.
본 발명에 따르면, 예를 들면, 화학식 1, 바람직하게는 화학식 18, 더 바람직하게는 화학식 2의 SGLT2 억제제의 임의의 약제학적으로 허용되는 형태가 사용될 수 있다. 예를 들면, 결정형이 사용될 수 있다. 프로드럭 형태가 또한 본 발명에 포함된다.
프로드럭 형태는, 예를 들면, 에스테르 및/또는 수화물을 포함할 수 있다. 용어 프로드럭은 또한, 프로드럭이 포유동물 대상체에게 투여될 때 생체 내에서 본 발명의 활성 화합물을 방출시키는 임의의 공유 결합된 담체를 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명의 화합물의 프로드럭은 본 발명의 화합물에 존재하는 관능 그룹을, 변형이 일상적인 조작으로 또는 생체 내에서 본 발명의 모 화합물로 절단되는 방식으로 변형시켜 제조될 수 있다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 결정형은 하나 이상의 SGLT2 억제제의 하나 이상의 아미노산과의 복합체를 포함한다(참조: WO 2014/016381). 이러한 용도를 위한 아미노산은 천연 아미노산일 수 있다. 아미노산은 단백질생성(proteogenic) 아미노산(L-하이드록시프롤린 포함) 또는 비-단백질생성 아미노산일 수 있다. 아미노산은 D-아미노산 또는 L-아미노산일 수 있다. 일부 바람직한 양태에서, 아미노산은 프롤린(L-프롤린 및/또는 D-프롤린, 바람직하게는 L-프롤린)이다. 예를 들면, 1-시아노-2-(4-사이클로프로필-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠(화학식 2; 화합물 A)의 프롤린(예를 들면, L-프롤린)과의 결정성 복합체가 바람직하다.
따라서, 하나 이상의 천연 아미노산과 SGLT2 억제제 간의 결정성 복합체, 예를 들면, 하나 이상의 천연 아미노산과 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체 SGLT2 억제제, 바람직하게는 화학식 1의 SGLT2 억제제, 더 바람직하게는 화학식 18의 SGLT2 억제제, 또는 더욱 더 바람직하게는 화학식 2의 SGLT2 억제제(화합물 A) 간의 결정성 복합체가 본원에 개시된다. 따라서, 하나 이상의 천연 아미노산과 1-시아노-2-(4-사이클로프로필-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠(화합물 A) 간의 결정성 복합체가 본원에 개시된다.
나트륨-의존성 글루코스 공-수송체 SGLT, 바람직하게는 SGLT2를 억제함으로써 영향을 받을 수 있는 질환 또는 병태의 치료 또는 예방에 적합한 약제학적 조성물의 제조를 위한, 상기 또는 하기 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 결정성 복합체의 용도가 본원에 추가로 개시된다. 나트륨-의존성 글루코스 공-수송체 SGLT2를 억제하기 위한 약제학적 조성물의 제조를 위한, 상기 또는 하기 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 결정성 복합체의 용도가 본원에 추가로 개시된다.
하나 이상의 천연 아미노산(예를 들면, 프롤린, 바람직하게는 L-프롤린)과 SGLT2 억제제 간의 결정성 복합체가 본 발명에 따라 사용하기 위한 SGLT2 억제제의 바람직한 약제학적으로 허용되는 형태이다. 특히, 하나 이상의 천연 아미노산(예를 들면, 프롤린, 바람직하게는 L-프롤린)과 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체 SGLT2 억제제, 바람직하게는 화학식 1의 SGLT2 억제제, 더 바람직하게는 화학식 18의 SGLT2 억제제, 또는 더욱 더 바람직하게는 화학식 2의 SGLT2 억제제(화합물 A) 간의 결정성 복합체가 본 발명에 따라 사용하기 위한 SGLT2 억제제의 바람직한 약제학적으로 허용되는 형태이다. 하나 이상의 천연 아미노산(예를 들면, 프롤린, 바람직하게는 L-프롤린)과 1-시아노-2-(4-사이클로프로필-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠(화합물 A) 간의 결정성 복합체가 본 발명에 따라 사용하기 위한 SGLT2 억제제의 약제학적으로 허용되는 형태로서 특히 바람직하다.
상기 및 하기 본원에 정의된 바와 같은 하나 이상의 결정성 복합체를 제조하는 방법이 본원에 또한 개시되며, 상기 방법은 하기 단계들을 포함한다:
(a) 용매 또는 용매들의 혼합물 중에서 하나 이상의 SGLT2 억제제(예를 들면, 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체, 또는 화학식 1의 SGLT2 억제제, 바람직하게는 화학식 18의 SGLT2 억제제 또는 더 바람직하게는 화학식 2의 SGLT2 억제제, 즉, 화합물 A)와 하나 이상의 천연 아미노산의 용액을 제조하는 단계;
(b) 상기 용액을 저장하여 용액 밖으로 결정성 복합체를 침전시키는 단계;
(c) 상기 용액으로부터 상기 침전물을 제거하는 단계; 및
(d) 임의의 과잉의 상기 용매 또는 용매들의 혼합물이 제거될 때까지 상기 침전물을 임의로 건조시키는 단계.
특정 약제학적 활성은 물론 시판 약제로서 승인받기 전에 약제학적 활성제에서 충족되어야 하는 기본적인 필요조건이다. 그러나, 약제학적 활성제가 준수해야 하는 다양한 추가 요건들도 존재한다. 이들 요건은 활성 물질 자체의 성질과 관련된 다양한 파라미터를 토대로 한다. 이들 파라미터의 예는, 제한 없이, 다양한 환경 조건 하의 활성제의 안정성, 약제학적 제형의 제조 동안의 이의 안정성 및 최종 약제 조성물에서 활성제의 안정성이다. 약제학적 조성물을 제조하는데 사용된 약제학적 활성 물질은 가능한 한 순수해야 하고 장기간 저장에서 이의 안정성은 다양한 환경 조건 하에 보장되어야 한다. 이는, 실제 활성 물질 이외에, 예를 들면, 이의 분해 생성물을 함유하는 약제학적 조성물의 사용을 방지하는데 필수적이다. 이러한 경우에, 약제에서 활성 물질의 함량은 명시된 것보다 더 적을 수 있다.
제형에서 약제의 균일한 분포는, 특히 약제가 저용량으로 주어져야 하는 경우 중요한 인자이다. 균일한 분포를 보장하기 위해, 활성 물질의 입자 크기는, 예를 들면, 분쇄에 의해 적합한 수준으로 감소될 수 있다. 분쇄(또는 미분화)의 부작용으로서 약제학적 활성 물질의 파괴가, 가혹한 조건이 공정 동안 요구될지라도, 가능한 한 회피되어야 하기 때문에, 활성 물질이 분쇄 공정 내내 고도로 안정해야 하는 것은 필수적이다. 활성 물질이 분쇄 공정 동안 충분히 안정해야만 명시된 양의 활성 물질을 재현가능한 방식으로 항상 함유하는 균질한 약제학적 제형을 제조하는 것이 가능하다.
목적하는 약제학적 제형을 제조하기 위한 분쇄 공정에서 발생할 수 있는 또 다른 문제는 이 공정에 의해 유발되는 에너지, 및 결정 표면상에 스트레스의 투입이다. 이는 특정 상황에서 다양한 변화를 초래하거나, 비정질화(amorphization)를 초래하거나, 결정 격자의 변화를 초래할 수 있다. 약제학적 제형의 약제학적 품질은 활성 물질이 항상 동일한 결정 형태를 가져야 한다는 것을 요구되기 때문에, 결정성 활성 물질의 안정성 및 특성은 이러한 관점에서 마찬가지로 엄격한 요건에 적용된다.
약제학적 활성 성분의 안정성은 또한 약제학적 조성물에서 특정 약제의 저장 수명을 결정하는데 중요하며; 저장 수명은 약제가 어떠한 위험 없이 투여될 수 있는 시간의 길이이다. 따라서, 다양한 저장 조건 하에 상기 언급된 약제학적 조성물에서 약제의 높은 안정성은 환자 및 제조자 둘 모두를 위한 추가 이점이다.
수분의 흡수는 물의 흡수에 의해 유발된 중량 증가의 결과로서 약제학적 활성 물질의 함량을 감소시킨다. 수분을 흡수하는 경향을 갖는 약제학적 조성물은, 예를 들면, 적합한 건조제를 첨가하거나 또는 수분으로부터 보호되는 환경에 약물을 보관함으로써 저장 동안 수분으로부터 보호되어야 한다. 따라서, 바람직하게는, 약제학적 활성 물질은 기껏해야 약간 흡습성이어야 한다.
더욱이, 잘-한정된 결정형의 유용성은 약물 물질의 재결정화에 의한 정제를 가능하게 한다.
상기 지시된 요건 외에도, 일반적으로 물리적 및 화학적 안정성을 개선시킬 수 있는 약제학적 조성물의 고체 상태로의 임의의 변화가 동일한 약제의 덜 안정한 형태에 비해 상당한 이점을 제공한다는 점을 유념해야 한다.
천연 아미노산과 하나 이상의 SGLT2 억제제(예를 들면, 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체 또는 화학식 1의 SGLT2 억제제, 또는 화학식 18의 SGLT2 억제제 또는, 특히, 화학식 2의 SGLT2 억제제, 즉, 화합물 A) 간의 결정성 복합체는 상기 본원에 언급된 중요한 요건을 충족시킨다.
바람직하게는 천연 아미노산은 이의 (D) 또는 (L) 에난티오머 형태, 가장 바람직하게는 (L) 에난티오머로 존재한다.
더욱이 본 발명에 따르는 이들 결정성 복합체는 하나 이상의 SGLT2 억제제(예를 들면, 화학식 1의 SGLT2 억제제, 바람직하게는 화학식 18의 SGLT2 억제제 또는, 특히, 화학식 2의 SGLT2 억제제, 즉, 화합물 A)와 하나의 천연 아미노산, 가장 바람직하게는 화합물 A와 천연 아미노산의 (L) 에난티오머 간에 형성된 결정성 복합체가 바람직하다.
본 발명에 따르는 바람직한 아미노산은 페닐알라닌 및 프롤린, 특히 (L)-프롤린 및 (L)-페닐알라닌으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
바람직한 양태에 따르면, 상기 결정성 복합체는 천연 아미노산이 프롤린, 특히 (L)-프롤린임을 특징으로 한다.
바람직하게는 하나 이상의 SGLT2 억제제(예를 들면, 화학식 1의 SGLT2 억제제, 바람직하게는 화학식 18의 SGLT2 억제제 또는, 특히, 화학식 2의 SGLT2 억제제, 즉, 화합물 A)와 천연 아미노산의 몰 비는 약 2:1 내지 약 1:3; 더 바람직하게는 약 1.5:1 내지 약 1:1.5, 더욱 더 바람직하게는 약 1.2:1 내지 약 1:1.2, 가장 바람직하게는 약 1:1의 범위이다. 하기에서 이러한 양태는 "복합체(1:1)" 또는 "1:1 복합체"로서 지칭된다.
따라서, 본 발명에 따른 바람직한 결정성 복합체는 상기 SGLT2 억제제(예를 들면, 화학식 1의 SGLT2 억제제, 바람직하게는 화학식 18의 SGLT2 억제제 또는, 특히, 화학식 2의 SGLT2 억제제, 즉, 화합물 A)와 프롤린; 특히 상기 SGLT2 억제제와 L-프롤린 간의 복합체(1:1)이다.
바람직한 양태에 따르면, 결정성 복합체, 특히 상기 SGLT2 억제제와 L-프롤린의 1:1 복합체는 수화물이다.
바람직하게는 결정성 복합체와 물의 몰 비는 약 1:0 내지 1:3; 더 바람직하게는 약 1:0 내지 1:2, 더욱 더 바람직하게는 약 1:0.5 내지 1:1.5, 가장 바람직하게는 약 1:0.8 내지 1:1.2, 특히 약 1:1의 범위이다.
상기 SGLT2 억제제의 프롤린, 특히 L-프롤린 및 물과의 결정성 복합체는 특징적인 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴에 의해 다른 결정형과 식별되고 구별될 수 있다.
예를 들면, 화합물 A의 L-프롤린과의 결정성 복합체는 바람직하게는 20.28, 21.14 및 21.64 °2θ(±0.1 °2θ)에서의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하며, 여기서 상기 X-선 분말 회절 패턴은 CuKα1 방사선을 사용하여 만들어진다.
특히 상기 X-선 분말 회절 패턴은 4.99, 20.28, 21.14, 21.64 및 23.23 °2θ(±0.1 °2θ)에서의 피크를 포함하며, 여기서 상기 X-선 분말 회절 패턴은 CuKα1 방사선을 사용하여 만들어진다.
더 구체적으로는, 상기 X-선 분말 회절 패턴은 4.99, 17.61, 17.77, 20.28, 21.14, 21.64, 23.23 및 27.66 °2θ(±0.1 °2θ)에서의 피크를 포함하며, 여기서 상기 X-선 분말 회절 패턴은 CuKα1 방사선을 사용하여 만들어진다.
더욱 더 구체적으로는, 상기 X-선 분말 회절 패턴은 4.99, 15.12, 17.61, 17.77, 18.17, 20.28, 21.14, 21.64, 23.23 및 27.66 °2θ(±0.1 °2θ)에서의 피크를 포함하며, 여기서 상기 X-선 분말 회절 패턴은 CuKα1 방사선을 사용하여 만들어진다.
더욱 더 구체적으로는, 화합물 A와 L-프롤린의 결정성 복합체는 표 1에 포함된 바와 같이 °2θ(±0.1 °2θ)에서의 피크를 포함하는, CuKα1 방사선을 사용하여 만들어진, X-선 분말 회절 패턴으로 확인된다.
더욱 더 구체적으로, 상기 결정성 복합체는 °2θ(±0.1 °2θ, 도 13에 도시됨)에서의 피크를 포함하는, CuKα1 방사선을 사용하여 만들어진, X-선 분말 회절 패턴으로 확인된다.
더욱이 화합물 A의 L-프롤린과의 상기 결정성 복합체는 89℃ 초과, 특히 약 89℃ 내지 약 115℃, 더 바람직하게는 약 89℃ 내지 약 110℃ 범위의 융점을 특징으로 한다(DSC를 통해 측정되고; 개시-온도로서 평가됨; 가열 속도 10 K/min). 이러한 결정성 복합체는 수화시 용융되는 것으로 관측될 수 있다. 수득된 DSC 곡선은 도 14에 도시된다.
화합물 A의 L-프롤린과의 상기 결정성 복합체는 열 중량측정법(TG)에 의해 중량 감소를 보여준다. 관측된 중량 감소는 결정형이 흡수에 의해 결합될 수 있고/있거나 결정 격자의 일부일 수 있는 물을 함유함을 지시하며, 즉, 결정형은 결정성 수화물로서 존재할 수 있다. 결정형 중 물의 함량은 0 내지 약 10중량%, 특히 0 내지 약 5중량%, 더욱 더 바람직하게는 약 1.5 내지 약 5중량%의 범위에 있다. 점선은 2.8% 내지 3.8%의 물의 중량 감소를 도시한다. 관측된 중량 감소로부터 일수화물에 가까운 화학양론이 추정될 수 있다.
상기 결정성 복합체는 약제학적 조성물의 제조에 이로운 유리한 물리화학적 특성을 갖는다. 특히 결정성 복합체는 다양한 환경 조건 하에 그리고 약제의 제조 동안 높은 물리적 및 화학적 안정성을 갖는다. 예를 들면, 결정은 고체 약제학적 제형의 제조 방법에 특히 적합한 형상 및 입자 크기로 수득될 수 있다. 또한, 결정은 결정의 분쇄를 가능하게 하는 높은 기계적 안정성을 나타낸다. 더욱이, 결정성 복합체는 높은 수분 흡수 경향을 나타내지 않으며 화학적으로 안정하고, 즉, 결정성 복합체는 긴 저장 수명을 갖는 고체 약제학적 제형의 제조를 가능하게 한다. 한편, 결정성 복합체는 경구 투여용 고체 약제학적 제형에서 유리한 광범위한 pH-범위에 걸쳐 유리하게 높은 용해도를 갖는다.
X-선 분말 회절 패턴은 위치-민감성 검출기(location-sensitive detector: OED) 및 X-선 공급원으로서 Cu-애노드(CuKα1 방사선, λ = 1.54056Å, 40kV, 40mA)가 장착된 STOE - STADI P-회절계를 전송 방식으로 사용하여 기록될 수 있다. 표 1에서, 값 "2θ[°]"는 회절각을 각도로 표시한 것이며, 값 "d[Å]"는 격자면들 간의 명시된 거리를 Å로 표시한 것이다. 도 13에서 보여주는 강도는 cps(초당 카운트)의 단위로 주어진다.
실험 오차를 감안하기 위해, 상기 기재된 2θ 값은 ± 0.1 °2θ, 특히 ± 0.05 °2θ까지 정확한 것으로 간주되어야 한다. 즉, 주어진 예의 화합물 A의 결정이 상기 기재된 2θ 값에 따르는 결정형인지를 평가하는 경우, 상기 샘플에 대해 실험적으로 관측된 2θ 값은, 이것이 특징적인 값 ± 0.1 °2θ 내에 속하는 경우, 특히 특징적인 값 ± 0.05 °2θ 내에 속하는 경우 상기 기재된 특징적인 값과 동일한 것으로 간주되어야 한다.
융점은 DSC 821(메틀러 톨레도(Mettler Toledo))을 사용하여 DSC(시차 주사 열량측정법)에 의해 측정된다. 중량 감소는 TGA 851(메틀러 톨레도)을 사용하여 열 중량측정법(TG)에 의해 측정된다.
상기 및 하기 본원에 정의된 바와 같은 결정성 복합체를 제조하는 방법이 본원에 또한 개시되며, 상기 방법은 하기 단계들을 포함한다:
(a) 용매 또는 용매들의 혼합물 중에서 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 SLT2 억제제(예를 들면, 화합물 A 또는 본원에 기재된 또 다른 SGLT2 억제제)와 하나 이상의 천연 아미노산의 용액을 제조하는 단계;
(b) 상기 용액을 저장하여 용액 밖으로 결정성 복합체를 침전시키는 단계;
(c) 상기 용액으로부터 상기 침전물을 제거하는 단계; 및
(d) 임의의 과잉의 상기 용매 또는 용매들의 혼합물이 제거될 때까지 침전물을 임의로 건조시키는 단계.
단계 (a)에 따라서, 용매 또는 용매들의 혼합물 중에서 하나 이상의 SGLT2 억제제(예를 들면, 화합물 A 또는 본원에 기재된 또 다른 SGLT2 억제제)와 하나 이상의 천연 아미노산의 용액을 제조한다. 바람직하게는 상기 용액은 결정성 복합체에 대해 포화되거나 적어도 거의 포화되거나 심지어 과포화된다. 단계 (a)에서 하나 이상의 SGLT2 억제제는 하나 이상의 천연 아미노산을 포함하는 용액에 용해될 수 있거나 하나 이상의 천연 아미노산은 SGLT2 억제제를 포함하는 용액에 용해될 수 있다. 대안적인 절차에 따르면, 하나 이상의 SGLT2 억제제를 용매 또는 용매들의 혼합물에 용해시켜 제1 용액을 수득하고, 하나 이상의 천연 아미노산을 용매 또는 용매들의 혼합물에 용해시켜 제2 용액을 수득한다. 이후, 상기 제1 용액 및 상기 제2 용액을 합하여 단계 (a)에 따르는 용액을 형성한다.
바람직하게는 용액 중 천연 아미노산과 하나 이상의 SGLT2 억제제(예를 들면, 화합물 A 또는 본원에 기재된 임의의 다른 SGLT2 억제제)의 몰 비는 수득될 결정성 복합체에서의 천연 아미노산과 하나 이상의 SGLT2 억제제의 몰 비에 상응한다. 따라서, 바람직한 몰 비는 약 1:2 내지 3:1의 범위; 가장 바람직하게는 약 1:1이다.
적합한 용매는 바람직하게는 C1-4-알칸올, 물, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 아세톤, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 및 2개 이상의 이들 용매들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
더 바람직한 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 물 및 이들 용매들의 2개 이상의 혼합물, 특히 하나 이상의 상기 유기 용매의 물과의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특히 바람직한 용매는 에탄올, 이소프로판올, 물, 및 에탄올 및/또는 이소프로판올의 물과의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
물과 하나 이상의 C1-4-알칸올, 특히 메탄올, 에탄올 및/또는 이소프로판올, 가장 바람직하게는 에탄올의 혼합물이 채택되는 경우에, 물 : 알칸올의 바람직한 용적 비는 약 99:1 내지 1:99; 더 바람직하게는 약 50:1 내지 1:80; 더욱 더 바람직하게는 약 10:1 내지 1:60의 범위이다.
바람직하게는 단계 (a)는 대략 실온(약 20℃) 또는 사용된 용매 또는 용매들의 혼합물의 대략 비점 이하의 승온에서 수행된다.
바람직한 양태에 따르면, 하나 이상의 SGLT2 억제제(예를 들면, 화합물 A 또는 본원에 기재된 임의의 다른 SGLT2 억제제) 및/또는 하나 이상의 천연 아미노산 및/또는 용매 및 용매들의 혼합물의 출발 물질은 적어도 SGLT2 억제제의 수화물을 형성하는데 필요한 양의 H2O; 특히 SGLT2 억제제 1mol당 적어도 1mol, 바람직하게는 적어도 1.5 mol의 물을 함유한다. 더욱 더 바람직하게는 물의 양은 SGLT2 억제제 1mol당 적어도 2mol의 물을 함유한다. 이는 출발 물질로서의 하나 이상의 SGLT2 억제제(예를 들면, 화합물 A) 또는 하나 이상의 천연 아미노산 또는 상기 용매 또는 용매들의 혼합물, 또는 배합된 상기 화합물 및/또는 용매가 상기 명시된 양의 H2O를 함유함을 의미한다. 예를 들면, 단계 (a)에서 하나 이상의 SGLT2 억제제(예를 들면, 화합물 A) 또는 천연 아미노산의 출발 물질이 상기 명시된 바와 같이 충분한 물을 함유하는 경우, 용매(들)의 물 내포는 필수적이지 않다.
단계 (a) 및/또는 단계 (b)에서 용액 중 본 발명에 따르는 결정성 복합체의 용해도를 감소시키기 위해, 바람직하게는 단계 (a) 동안 또는 단계 (b)를 개시할 때 하나 이상의 반용매(antisolvent)를 첨가할 수 있다. 물은 적합한 반용매의 예이다. 반용매의 양은 바람직하게는 결정성 복합체에 대해 과포화된 또는 포화된 용액을 수득하도록 선택된다.
단계 (b)에서 용액은 침전물, 즉, 결정성 복합체를 수득하는데 충분한 시간 동안 저장된다. 단계 (b)에서 용액의 온도는 단계 (a)와 대략 동일하거나 이보다 낮다. 저장 동안, 용액의 온도는 바람직하게는 저하되고, 바람직하게는 20℃ 내지 0℃ 범위 또는 심지어 더 낮은 온도로 저하된다. 단계 (b)는 교반과 함께 또는 교반 없이 수행될 수 있다. 당업자에게 공지된 바와 같이, 수득된 결정의 크기, 형상 및 품질은, 단계 (b)에서의 기간 및 온도 차이에 의해 조절될 수 있다. 더욱이 결정화는 당해 분야에 공지된 방법, 예를 들면, 기계적 수단에 의해, 예를 들면, 반응 용기의 접촉면을 유리 막대로 스크래칭(scratching)하거나 러빙(rubbing)함으로써 유도될 수 있다. 임의로 (거의) 포화된 또는 과포화된 용액은 시드 결정(seed crystal)으로 접종될 수 있다.
단계 (c)에서 용매(들)는 예를 들면, 여과, 흡인 여과, 경사법(decantation) 또는 원심분리와 같은 공지된 방법에 의해 침전물로부터 제거될 수 있다.
단계 (d)에서 과잉의 용매(들)는 예를 들면, 바람직하게는 진공하에 용매(들)의 부분압을 감소시키고/시키거나 약 20℃ 초과, 바람직하게는 100℃ 미만의 온도 범위, 더욱 더 바람직하게는 85℃ 미만으로 가열함으로써 당업자에게 공지된 방법에 의해 침전물로부터 제거된다.
화합물 A는, 전문이 본원에 참고로 포함되어 있는, 국제 출원 WO2007/128749(참조문헌 18), 및/또는 하기 본원에 개시된 실시예에 구체적으로 및/또는 일반적으로 기재되고 인용된 방법에 의해 합성될 수 있다. 화합물 A의 생물학적 특성은 또한 WO2007/128749(참조문헌 18)에 기재된 바와 같이 연구될 수 있다.
본원에 기재된 결정성 복합체는 바람직하게는 약물 활성 물질로서 실질적으로 순수한 형태, 즉, 본질적으로 하나 이상의 SGLT2 억제제(예를 들면, 화합물 A)의 다른 결정형이 없는 실질적으로 순수한 형태로 사용된다. 그럼에도 불구하고, 본 발명은 또한 또 다른 결정형 또는 결정형들과 혼합된 결정성 복합체를 포함한다. 약물 활성 물질이 결정형들의 혼합물인 경우, 상기 물질은 적어도 50중량%, 더욱 더 바람직하게는 적어도 90중량%, 가장 바람직하게는 적어도 95중량%의 본원에 기재된 결정성 복합체를 포함하는 것이 바람직하다.
SGLT 활성을 억제하는 능력을 고려하면, 본 발명에 따르는 결정성 복합체는 SGLT 활성, 특히 SGLT-2 활성의 억제에 의해 영향을 받을 수 있는 병태 또는 질환, 특히 본원에 기재된 대사 장애의 치료 및/또는 예방적 치료에서 사용하기에 적합하다. 본 발명에 따르는 결정성 복합체는 또한 SGLT 활성, 특히 SGLT-2 활성의 억제에 의해 영향을 받을 수 있는 병태 또는 질환, 특히 본원에 기재된 대사 장애의 치료 및/또는 예방적 치료를 위한 약제학적 조성물의 제조에 적합하다. 본원에 기재된 결정성 복합체(특히 화합물 A의 천연 아미노산, 예를 들면, 프롤린, 특히 L-프롤린과의 결정성 복합체)는 또한 말과 동물의 치료에 사용하는데 적합하다.
약제학적 조성물 및 제형
본 발명에 따라 사용하기 위한 SGLT2 억제제는 약제학적 조성물로서 제조될 수 있다. 상기 억제제는 고체 또는 액체 제형으로 제조될 수 있다. 어느 경우에도, 상기 억제제는 바람직하게는 경구 투여를 위해, 바람직하게는 경구 투여용 액체 형태로 제조된다. 그러나, SGLT2 억제제는 또한, 예를 들면, 비경구 투여를 위해 제조될 수 있다.
고체 제형은 정제, 과립 형태, 및 다른 고체형, 예를 들면, 좌제를 포함한다. 고체 제형들 중에서, 정제 및 과립 형태가 바람직하다.
본 발명의 의미 내의 약제학적 조성물은 본 발명에 따른 하나 이상의 SGLT2 억제제 및 하나 이상의 부형제를 포함할 수 있다. 의도된 의학적 효과를 가능하게 하거나 이를 보조하는 임의의 부형제가 사용될 수 있다. 이러한 부형제는 숙련가에게 이용가능하다. 유용한 부형제는, 예를 들면, 부착방지제(anti-adherent)(분말(과립)과 펀치면(punch face) 사이의 접착력을 감소시켜 정제 펀치에 들러붙는 것을 방지하는데 사용됨), 결합제(성분들을 함께 유지시키는 용액 결합제 또는 건식 결합제), 코팅제(정제 성분들이 공기 중 수분에 의해 열화되는 것을 방지하고 크거나 불쾌한 맛의 정제를 더 용이하게 삼키도록 하기 위해), 붕해제(정제가 희석시 붕괴되도록 하기 위해), 충전제, 희석제, 풍미제, 착색제, 활택제(유동 조절제 - 입자간 마찰 및 응집력을 감소시킴으로써 분말 유동을 촉진시키기 위해), 윤활제(성분들이 함께 클럼핑(clumping)되어 정제 펀치 또는 캡슐 충전기에 들러붙는 것을 방지하기 위해), 보존제, 흡착제, 감미제 등이다.
본 발명에 따르는 제형, 예를 들면, 고체 제형은 당 및 당 알코올, 예를 들면, 만니톨, 락토스, 전분, 셀룰로스, 미세결정성 셀룰로스 및 셀룰로스 유도체, 예를 들면, 메틸셀룰로스 등의 그룹으로부터 선택된 담체 및/또는 붕해제를 포함할 수 있다.
말과 동물에 적합한 제형의 제조 절차는 당업자에게 공지되어 있으며, 고체 제형의 경우, 예를 들면, 직접적인 압축, 건식 과립화 및 습식 과립화를 포함한다. 직접적인 압축 공정에서, 활성 성분 및 모든 다른 부형제를 압축 장치에 함께 두며, 상기 압축 장치는 이러한 물질로부터 정제로 압축시키는데 직접 적용된다. 수득된 정제는 이를 물리적으로 및/또는 화학적으로 보호하기 위해 이후, 예를 들면, 최신 기술로부터 공지된 물질로 임의로 코팅될 수 있다.
투여 단위, 예를 들면, 단일 액체 용량 또는 고체 제형의 단위, 예를 들면, 정제는 본 발명에 따라 사용하기 위해 5 내지 2500mg, 또는 예를 들면, 5 내지 2000mg, 5mg 내지 1500mg, 10mg 내지 1500mg, 10mg 내지 1000mg, 또는 10 내지 500mg의 하나 이상의 SGLT2 억제제를 포함할 수 있다. 당업자가 이해하는 바와 같이, 말과 동물로의 투여를 위한 고체 제형, 또는 본원에 개시된 임의의 제형 중 하나 이상의 SGLT2 억제제의 함량은 치료될 말과 동물의 체중에 비례하여 적절하게 증가되거나 감소될 수 있다.
한 양태에서 본 발명에 따라 사용하기 위한 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구 투여, 바람직하게는 경구 투여를 위해 디자인된다. 특히 경구 투여는, 예를 들면, 기재된 바와 같이, 의도된 환자를 위한 약제학적 조성물의 후각 및/또는 촉각 특성을 개질시키는 부형제에 의해 개선된다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 하나 이상의 SGLT2 억제제가 경구 투여를 위해 제형화되는 경우, 부형제는, 말과 동물로의 투여에 적합한 제형이 되게 하는 특성, 예를 들면, 기호성(palatability) 및/또는 저작성(chewability)을 제공하는 것이 바람직하다.
액체 제형도 바람직하다. 액체 제형은, 예를 들면, 용액, 시럽 또는 현탁액일 수 있다. 액체 제형은 말과 동물에게 직접 투여될 수 있거나 말과 동물의 사료 및/또는 음료(예를 들면, 음료수 등)와 혼합될 수 있다. 액체 제형의 하나의 이점(과립 형태의 제형과 유사함)은 이러한 투여형이 정확한 투약을 가능하게 한다는 점이다. 예를 들면, 하나 이상의 SGLT2 억제제는 말과 동물의 체질량에 비례하여 정확하게 투약될 수 있다. 액체 제형의 전형적인 조성물은 당업자에게 공지되어 있다.
투약 및 투여
당업자는 본 발명의 용도에 적합한 용량을 결정할 수 있다. 바람직한 단위 투약 단위는 mg/kg, 즉, 말과 동물의 체질량당 SGLT2 억제제 mg을 포함한다. 본 발명의 하나 이상의 SGLT2 억제제는, 예를 들면, 1일 체중 1kg당 0.01 내지 5mg, 예를 들면, 1일 체중 1kg당 0.01 내지 4mg, 예를 들면, 0.01 내지 3mg, 예를 들면, 0.01 내지 2mg, 예를 들면, 0.01 내지 1.5mg, 예를 들면, 0.01 내지 1mg, 예를 들면, 0.01 내지 0.75mg, 예를 들면, 0.01 내지 0.5mg, 예를 들면, 0.01 내지 0.4mg, 예를 들면, 0.01 내지 0.4mg의 용량으로 투여될 수 있다. 바람직하게는 용량은 1일 체중 1kg당 0.02 내지 0.5mg, 더 바람직하게는 1일 체중 1kg당 0.03 내지 0.4mg, 예를 들면, 1일 체중 1kg당 0.03 내지 0.3mg이다.
바람직한 양태에서, 하나 이상의 SGLT2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태는 1일 체중 1kg당 0.01 내지 3.0mg, 바람직하게는 1일 체중 1kg당 0.02 내지 1.0mg, 더 바람직하게는 1일 체중 1kg당 0.03 내지 0.4mg의 투여량으로 투여될 수 있다. 따라서, 하나 이상의 SGLT2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태는 1일 체중 1kg당 0.01 내지 3.0mg, 바람직하게는 1일 체중 1kg당 0.02 내지 1.0mg, 더 바람직하게는 1일 체중 1kg당 0.03 내지 0.4mg의 투여를 위해 제조될 수 있다.
당업자는 바람직한 용량에 따른 투여를 위해 본 발명의 하나 이상의 SGLT2 억제제를 제조할 수 있다.
바람직하게는, 본 발명에 따르면, 하나 이상의 SGLT2 억제제는 1일 3회 이하, 더 바람직하게는 1일 2회 이하, 가장 바람직하게는 오직 1일 1회 투여된다. 투여 빈도는 말과 동물의 전형적인 섭식 속도에 맞춰질 수 있다.
본 발명에 따르면, SGLT2 억제제, 예를 들면, 화합물 A는, 하나 이상의 SGLT2 억제제가 적절한 혈장 농도(예를 들면, 최대 혈장 농도 또는 주어진 시간 후 혈장 농도, 예를 들면, 경구 투여 후 4, 8, 12 또는 24시간, 바람직하게는 경구 투여 후 약 8시간 후 혈장 농도)에 도달하도록 투여될 수 있다. 예를 들면, 화합물 A의 경우, 혈장 농도(예를 들면, 최대 혈장 농도 또는 경구 투여 후 상기 주어진 시간 후 혈장 농도)는 2 내지 4000nM, 예를 들면, 20 내지 3000nM, 또는 예를 들면, 40 내지 2000nM의 범위 내일 수 있다.
바람직하게는, 투여 및 하나 이상의 SGLT2 억제제가 혈류에 도달하는데 필요한 시간 후, 이러한 수준은 적어도 12시간, 더 바람직하게는 적어도 18시간, 가장 바람직하게는 적어도 24시간의 시간 간격에 걸쳐 혈중에 유지된다.
바람직하게는, 본 발명에 따르면, 하나 이상의 SGLT2 억제제는 경구로, 액체 또는 고체 형태로 투여된다. 하나 이상의 SGLT2 억제제는 동물의 입에 (시린지, 바람직하게는 체중-누진(body-weight-graduated) 시린지를 사용하여) 직접 투여될 수 있거나 동물 사료 또는 음료(예를 들면, 음료수 등과 함께)와 함께 투여될 수 있으며, 각 경우에 바람직하게는 액체 형태이다. 그러나, SGLT2 억제제는 또한, 예를 들면, 비경구로, 또는 임의의 다른 투여 경로에 의해, 예를 들면, 직장으로 투여될 수 있다.
하나 이상의 SGLT2 억제제는 단독으로 또는 또 다른 약물과 함께 사용될 수 있다. 일부 양태에서, 하나 이상의 SGLT2 억제제는 하나 이상의 추가의 경구 항고혈당 약물과 함께 사용된다. 하나 이상의 SGLT2 억제제가 추가의 약물과 함께 사용되는 경우, 하나 이상의 SGLT2 억제제 및 임의의 추가의 약물은 동시에, 순차적으로(어떤 순서든), 및/또는 시간순으로 엇갈린 투여 요법으로 투여될 수 있다. 이러한 양태에서, 하나 이상의 GLT2 억제제와의 병용 투여를 위한 추가의 약물이 SGLT2 억제제와 동시에 투여되지 않는 경우, 하나 이상의 SGLT2 억제제 및 임의의 추가의 약물은 바람직하게는 적어도 2주, 1개월, 2개월, 4개월, 6개월 또는 그 이상, 예를 들면, 12개월 이상의 기간 내에 투여된다.
일부 양태에서 하나 이상의 SGLT2 억제제(단독으로 사용되든 또 다른 약물과 함께 사용되든)는 1-[(3-시아노-피리딘-2-일)메틸]-3-메틸-7-(2-부틴-1-일)-8-[3-(R)-아미노-피페리딘-1-일]-크산틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 함께 사용되지 않으며, 즉, 말과 동물은 상기 화합물로 치료되지 않는다. 일부 양태에서 하나 이상의 SGLT2 억제제는 DPP-IV 억제제와 함께 사용되지 않으며, 즉, 말과 동물은 DPP-IV 억제제로 치료되지 않는다.
일부 양태에서, 하나 이상의 SGLT2 억제제는 단일 요법, 즉, 독립 요법으로서 사용되며, 즉, 동일한 대사 장애, 즉, 하나 이상의 SGLT2 억제제가 투여되는 대사 장애의 치료 또는 예방을 위해 다른 약제가 말과 동물에게 투여되지 않는다. 예를 들면, 동일한 대사 장애의 치료 또는 예방을 위해 다른 약제가 SGLT2 억제제의 투여 전후 적어도 2, 3 또는 4주의 기간 내에 말과 동물에게 투여되지 않는다.
실시예
하기 실시예는, 본 발명에 따라서, 말과 동물에서 SGLT2 억제제를 사용한 혈당 조절 및/또는 인슐린 내성 등에 대한 유리한 치료 효과를 보여준다. 이들 실시예는 청구범위의 범위에 대한 어떠한 제한 없이 본 발명을 더 상세히 설명하고자 한다.
실시예 1: 말에서 화합물 A 단일 경구 투약의 약동학(PK)/약력학(PD)
화합물 A를 밤새 단식된 말에게 투여했다. 그룹들(그룹당 n=3)은 비히클 단독(정제수, 마크로골 15, 하이드록시스테아레이트), 또는 하나 이상의 SGLT2 억제제를 체중 1kg당 0.3mg 및 3mg의 용량(경구)으로 그리고 체중 1kg당 1mg의 용량(i.v.)으로 함유하는 비히클 중 하나로 단일 경구 또는 정맥내(i.v.) 투여되었다. PK/PD 측정치를 화합물 A 또는 이의 비히클의 단일 투여 후 3일까지 취득했다.
약력학 데이타:
ㆍ 뇨 글루코스 농도의 현저한 증가는 투여 1시간 후 이미 모든 용량에서 명백하였고(평균 그룹 수치: 대조군 0.6mmol/L; 1mg/kg iv - 253mmol/L; 0.3mg/kg po - 103mmol/L; 3mg/kg po - 217mmol/L), 24시간 이상 동안 지속되었다(도 1 참조).
ㆍ 화합물 A의 용량 중 어느 것도 정상 참조 수치와 비교하여 말에서 기저 혈중 글루코스 수준을 변경시키지 못했다.
ㆍ 화합물 A의 용량 중 어느 것도 말의 신장 기능을 변경시키지 못했다.
뇨 글루코스 배설 증가는, 도 2에 도시된 바와 같이, 명백히 혈장 화합물 노출 의존적이다.
실시예 2: 말에서 반복된 투여 후 뇨 및 혈중 글루코스 뿐만 아니라 내당능에 대한 화합물 A의 효과
화합물 A를, 내당능 장애를 나타내는 자유롭게 섭식된 정상혈당, 고인슐린혈증, 인슐린 내성, 비만의 말에 투여했다. 그룹들(그룹당 n=4)은 4주 동안 비히클 단독(정제수, 마크로골 15, 하이드록시스테아레이트 - 0.2mL/100kg 및 대략 35mL의 사과 소스), 또는 하나 이상의 SGLT2 억제제를 체중 1kg당 1mg까지 증가 용량으로 함유하는 비히클 중 하나로 1일 1회 경구 투여되었다. 처리된 말은 처음 7일 동안 체중 1kg당 0.1mg, 이후 체중 1kg당 0.2mg의 화합물 A의 1일 용량으로 투여되었고, 20일부터는 용량을 체중 1kg당 1mg으로 증가시켰다. 뇨 글루코스 및 혈중 글루코스를 측정했다. 추가로, 내당능을 평가하기 위해, 경구 당 검사(OST, 옥수수 시럽 0.15 mL/kg)를 수행하는 동안 혈중 글루코스를 측정하였다. 혈액을 경정맥 카테터를 통해 수집하였다. 혈액 샘플을 당 적용 전 그리고 당 적용에 대해 60, 90, 120, 150, 180 및 210분에 채취했다.
ㆍ 뇨 글루코스 농도는 처리 - 대조군 < 1 mmol/L; 처리된 - ~ 300 mmol/L로 유의미하게 상승되었다.
ㆍ 기저 혈중 글루코스 수준은 연구 내내 모든 말에서 정상 범위 내에서 유지되었다. 저혈당증은 관찰되지 않았다.
도 3은 28일의 처리 기간에서 화합물 A로 처리된 동물, 및 비히클로만 처리된 대조군 동물에서의 경구 당 검사(OST)에서 0 내지 210분의 기간에 걸쳐 혈중 글루코스 수준을 도시한다. 평균 수치가 도시된다(그룹당 n=4).
연구 종료시 글루코스 곡선의 비교에 의해 화합물 A로 처리된 말에서 글루코스 AUC의 감소에 대해 통계적으로 유의미한 경향(p=0.066)을 보여주었다. 챌린지 후 90분에 혈장 글루코스 농도는 처리된 말에서 유의미하게(p=0.038) 낮았다.
이들 데이타는, 처리된 말이 이들의 내당능의 상당한 개선을 경험했음을 나타낸다.
실시예 3: 말에서 식후 혈중 글루코스에 대한 화합물 A의 효과
하기 실시예는 말에서 식후 혈중 글루코스에 대한 화합물 A의 효과를 보여준다. 화합물 A를 밤새 단식된 말에게 투여하였다. 그룹들(그룹당 n=3)은 비히클 단독(정제수, 마크로골 15, 하이드록시스테아레이트)의 단일 경구 또는 i.v. 투여, 또는 하나 이상의 SGLT2 억제제를 체중 1kg당 0.3mg 및 3mg의 용량(경구) 및 체중 1kg당 1mg의 용량(i.v.)으로 함유하는 비히클로 투여되었다. 화합물 투여 2시간 후, 말에게 시험 식이를 공급했다. 식후 혈당은 그 후 2시간에 정량화되고, 도 4에 도시된 바와 같이, 모든 용량의 화합물 A에 의해 유의미하게 둔화된다. 따라서, 화합물 A는 명백히 말에서 식후 글루코스 수준을 효과적으로 감소시킬 수 있다.
병적 공복 글루코스 및/또는 인슐린 및/또는 내당능 장애의 치료에서 본 발명에 따르는 SGLT2 억제의 효능은 임상 연구를 사용하여 시험될 수 있다. 단기간 또는 장기간(예를 들면, 2 내지 4주 또는 1 내지 2년)에 걸친 연구에서 치료 성공은 연구 동안 치료 기간의 종료 후 공복 글루코스 및 인슐린 수치 및/또는 식사 후 또는 부하 시험(경구 내당능 시험 또는 한정된 식이 후 음식 내성 시험) 후 글루코스 수치를 측정하고, 이들을 연구의 개시 전 수치 및/또는 플라세보 그룹의 수치와 비교함으로써 검사된다. 또한, 프룩토사민 수치를 치료 전후 측정하고, 초기 수치 및/또는 플라세보 수치와 비교할 수 있다. 공복 또는 비-공복 글루코스 및/또는 인슐린 및/또는 프룩토사민 수준에서의 유의미한 강하는 치료의 효능을 입증한다.
실시예 4: 말에서 인슐린 감수성 및 혈장 인슐린 수준에 대한 효과
하기 예는 인슐린 내성 비만 말에서 화합물 A의 유리한 효과를 보여준다. 화합물 A는 자유롭게 섭식된 정상혈당, 비만의 말에 투여되었다. 그룹들(그룹당 n=4)은 4주 동안 비히클 단독(정제수, 마크로골 15, 하이드록시스테아레이트 - 0.2mL/100kg 및 대략 35mL의 사과 소스), 또는 하나 이상의 SGLT2 억제제를 체중 1kg당 1mg까지 증가 용량으로 함유하는 비히클 중 하나로 1일 1회 경구 투여되었다. 하기 실험은 처리 전 그리고 4주 처리 기간의 종료시 수행되었다. 처리된 말은 처음 7일 동안 체중 1kg당 0.1mg, 곧 이어 20일까지 체중 1kg당 0.2mg의 화합물 A의 1일 용량으로 투여되었고, 연구 종료시까지 용량을 체중 1kg당 1mg으로 증가시켰다. 28일 및 30일에 하기 실험을 2회 수행하였고, 한 번은 화합물 A 또는 이의 비히클의 마지막 투여 후 대략 2시간이었고 또 다른 시간은 대략 24시간이었다.
경구 당 검사(OST, 옥수수 시럽 0.15mL/kg)를 수행하였다. 혈액을 경정맥 카테터를 통해 수집하였다. 혈액 샘플을 당 적용 전 그리고 당 적용에 대해 60, 90, 120, 150, 180 및 210분에 채취했다. 글루코스 및 인슐린 익스커션은 기저선 보정된 글루코스 AUC를 계산함으로써 정량화되었다.
그룹들 사이의 평균 차이의 유의성은 반복된-측정 2-인자(시간 & 처리) ANOVA, 및 대조군 또는 각각의 기저선 판독에 대한 사후 연구 다중 비교(post hoc multiple comparison)에 의해 평가되었다.
OST 동안 기저선 보정된 글루코스 익스커션은 연구 기간 동안 또는 처리로 인해 변하지 않았다. 인슐린 익스커션은 대조군 말에서 연구 기간 내내 변경되지 않았지만, 처리전 또는 대조군 말과 비교하여 처리된 말에서 유의미하게 감소되었다(p<0.05, 도 8 참조). 도 5는 화합물 A 또는 이의 비히클로의 4주 처리 후 OST 동안 인슐린 내성 비만의 말에서 시간 경과에 따른 혈중 인슐린 농도[μIU/mL]를 도시한다.
혈장 인슐린 수준은 화합물 A로 처리된 말에서 4주 처리 기간에 걸쳐 유의미하게 감소했지만, 비히클만이 주어진 대조군 말에서는 평균적으로 본질적으로 변하지 않은채 유지되었다(도 6 참조).
인슐린 감수성은 전처리 수치와 비교하여 처리된 말에서 유의미하게 증가되었다. 이는 QUICKY 지수(1/log(gluc*ins) 및 챌린지(OST) 동안 변형된 벨피오레 지수(modified Belfiore index)(1/log(ΔAUC gluc*ΔAUC ins)로 표시되는 기저 인슐린 감수성 수치를 측정함으로써 입증되었다. 도 7 및 도 9에 도시된 바와 같이, 4주 처리 기간 동안, 인슐린 감수성은 처리된 말에서 유의미하게 증가했지만, 비히클만이 주어진 대조군 말에서는 본질적으로 변하지 않은채 유지되었다.
이들 데이타는, 인슐린 내성이 화합물 A로의 2 내지 4주 처리 후 유의미하게 개선되었음을 나타낸다.
실시예 5: 말에서 이상지질혈증, 이상아디포카인증 및 체중/비만에 대한 영향
하기 예는 인슐린 내성 비만의 말에서 화합물 A의 유리한 효과를 보여준다. 실험의 상세한 내용은 실시예 4에 기재되어 있다.
혈중 지질 핸들링/제거에 대한 화합물 A 처리의 효과를 시험하기 위해, 정맥내 인슐린 내성 검사(ivITT, 체질량 1kg당 0.03U 인슐린)를 35일의 처리 기간의 개시 전에 그리고 35일의 처리 기간에 수행하였다. 상기 시험을 오전 급식 전 그리고 화합물 A 또는 이의 비히클의 마지막 투여(오직 35일) 후 대략 24시간에 수행하였다. 혈액을 인슐린 챌린지 전 그리고 인슐린 챌린지 후 15, 30, 60, 90, 120 및 150분에 수집하였다. 도 10은 인슐린 내성 비만의 말에서 ivITT 동안 시간 경과에 따른 기저선 보정된 혈중 NEFA 농도[μEq/L]를 도시한다.
ITT 동안 기저선 보정된 NEFA 제거 곡선은 처리 전 그룹들 사이에서 명백히 상이하지 않았다(도 10, 패널 A 참조). 처리 기간의 종료시 NEFA 제거는 화합물 A 처리에 의해 유의미하게 개선되었다(도 10, 패널 B 참조).
본 발명에 따르는 하나 이상의 SGLT2 억제제의 사용은 유리하게도 또한 혈중 렙틴 수준을 감소시켰다. 도 11에서 도시된 바와 같이, 4주 처리 기간 동안, 혈장 렙틴 농도는 처리된 말에서 유의미하게 감소했지만, 비히클만이 주어진 대조군 말에서는 본질적으로 변하지 않은채 유지되었다.
추가로, 본 발명에 따르는 하나 이상의 SGLT2 억제제의 사용은 또한 4주 처리 기간 동안 화합물 A로 처리된 비만 말의 체중을 유의미하게 감소시켰다(도 12 참조).
이들 데이타는, 화합물 A로의 처리 2 내지 5주 후, 비만의, 인슐린 내성 말이 혈중 지질의 유의미하게 개선된 핸들링(챌린지 후 제거) 및 혈중 렙틴 농도의 감소와 함께 개선된 아디포카인 프로파일을 보여주었음을 나타낸다. 추가로, 체중은 화합물 A로의 처리에 의해 유의미하게 감소되었고, 이는 말에서 비만 및/또는 국소 지방증에 영향을 미칠 가능성을 나타낸다.
병적 비만 및/또는 국소 지방증의 치료시 본 발명에 따르는 SGLT2 억제의 효능은 임상 연구를 사용하여 시험될 수 있다. 단기간 또는 장기간(예를 들면, 3 내지 6개월 또는 1 내지 2년)에 걸친 연구에서, 치료 성공은, 예를 들면, 체중, 신체 상태 스코어, 다른 형태계측 측정치를 측정하거나 또는 비-침습성 신체 조성 결정 방법, 예를 들면, 지방 패드 치수의 초음파 측정 또는 산화중수소 희석(중수) 방법에 의해 검사된다. 초기 수치와 비교하거나 플라세보 그룹, 또는 상이한 요법이 주어진 그룹과 비교하여, 연구 동안 또는 연구 종료시 이들 수치의 유의미한 차이는 비만 및/또는 국소 비만증의 감소에서 본 발명에 따르는 약제학적 조성물의 효능을 증명한다.
실시예 6: 염증 파라미터에 대한 효과
상이한 기간(예를 들면 2주 내지 12개월) 동안 수행된 본 발명에 따르는 대사 장애를 갖는 말에서의 연구에서, 염증(무증상 염증, 전신 염증, 저등급의 전신 염증)에 대한 본 발명에 따르는 SGLT2 억제제로의 처리 효과는, 예를 들면, 전염증성 사이토카인(예를 들면, TNF-알파 또는 IL-6) 또는 급성기 단백질(예를 들면, 혈청 아밀로이드 A 또는 합토글로불린(haptoglobulin))의 혈류 중 농도를 측정함으로써 평가된다. 초기 수치와 비교하거나 플라세보 그룹 또는 상이한 요법이 주어진 그룹과 비교하여, 연구 동안 또는 연구 종료시 이들 수치의 유의미한 하락은 대사 장애를 갖는 말에서 염증 파라미터의 감소에서 본 발명에 따르는 약제학적 조성물의 효능을 증명한다.
실시예 7: 말과 대사 증후군 및 제엽염과 관련된 질환에 대한 효과
본 발명에 따르는 대사 장애를 갖는 말에서의 연구에서, 특히 상이한 기간(예를 들면, 2주 내지 12개월) 동안 수행되는 말과 대사 증후군 및/또는 뇌하수체 중엽 기능이상 및 제엽염과 관련된 질환을 갖는 말에서의 연구에서, 예를 들면, 인슐린 내성의 개선 성공은 기저선 혈중 글루코스, 혈중 프룩토사민 및 혈중 인슐린 수준의 측정치, 및 각각의 말에서 이들의 상응하는 관련성을 사용하여 확인될 수 있다. 또한 식사 후 또는 부하 시험(내당능 시험 또는 인슐린 내성 시험) 후 또는 치료 기간 후 또는 치료 기간 동안의 글루코스 및 인슐린 수치, 및 이들을 연구 개시 전 수치 및/또는 플라세보 그룹의 수치와 비교하는 것이 사용될 수 있다. 추가로, 제엽염의 발병률 및/또는 파행의 감소 및/또는 제엽염 에피소드로부터의 회복 시간은 초기 파행 수치 및 관찰 기간 내내 시간 경과에 따른 파행에 대하여 평가될 수 있다.
또한 플라세보 그룹 또는 상이한 요법이 주어진 그룹과의 비교에 의해 본 발명에 따르는 약제학적 조성물의 효능을 증명할 수 있다.
실시예 8: 말과 뇌하수체 중엽 기능이상(PPID)을 앓고 있는 말에서 인슐린 내성 및 고인슐린혈증에 대한 화합물 A의 효과
하기 예는 PPID를 갖는 인슐린 내성 말에서 화합물 A의 유리한 효과를 보여준다. PPID는 30pg/mL 미만의 혈중 ACTH 수치 - 정상 ACTH를 토대로 진단되었다. 따라서, 966pg/mL의 ACTH 혈중 농도를 나타내는 각각의 말은 PPID를 앓는 것으로 명백히 진단되었다.
인-피드(in-feed) 경구 글루코스 챌린지 시험을 처리 전 및 4주 처리 기간의 종료시 수행하였다. 이러한 경구 덱스트로스 분말의 경우, 체중 1kg당 1g을 100ml 수돗물에 용해시키고, 밀기울 + 루체른 겉껍질(lucerne chaff) 200g에 첨가했다. 혈액을 챌린지 전 그리고 그 후 2시간에 경정맥을 통해 수집하였다.
말은 정제수, 마크로골 15, 하이드록시스테아레이트에 용해된 화합물 A 0.3mg/kg의 1일 1회 용량으로 투여되었다. 화합물 A는 4주 동안 약간의 사과 소스와 함께 경구로 제공되었다. 처리 전, 고인슐린혈증의 명백한 증거가 있었으며, 기저 혈장 인슐린 농도는 19μIU/mL였다. 처리에 의해 기저 고인슐린혈증이 정상 농도(4 μIU/mL)로 명백히 감소되었고, 또한 챌린지에 반응하여 인슐린의 상승이 45%까지 명백히 감소되었다. 혈중 글루코스 반응은 또한 약간 감소되었고 - 그 결과 QUICKY 지수(1/log(gluc*ins)로 표시되는 인슐린 감수성 수치를 측정할 때, 4주의 처리는 기저 인슐린 감수성을 사전수치의 160%까지 상승시켰다.
데이타는, PPID를 갖는 말에서 고인슐린혈증 및 인슐린 내성은 SGLT2 억제제, 예를 들면 화합물 A로의 처리에 의해 유의미하게 개선될 수 있음을 보여준다.
실시예 9: 대사 장애 및 제엽염과 관련된 질환을 갖는 말에서 화합물 A의 효과
하기 예에서, 대사 장애, 즉, 고인슐린혈증 및/또는 인슐린 내성의 진단을 토대로 임상 연구를 위한 말을 선택하였다. 인슐린 내성을 상기 실시예 8에 기재된 바와 같이, 인-피드 경구 글루코스 챌린지 시험으로 결정하였다. 선발된 말은 식이 챌린지를 진행했고, 즉, 말에게 귀리 및 당밀로부터의 비-구조 탄수화물(NSC)을 말의 체중 1kg당 10 내지 12g NSC의 양으로 함유하는 식이를 공급하였다. 식이 챌린지는 제엽염의 발병시 중단되었고, 말을 발병 후 10일 및 2주 및 4주에 파행에 대해 검사하였다. 임상 또는 무증상 제엽염은 체중 변화, 발 들어올리기, 보행 및 속보시 그리고 원에서의 걸음걸이에 대한 반응, 뿐만 아니라 발굽 시험기에 대한 반응의 평가를 포함하는 스코어 시스템에 의해 진단되었다. 식이 챌린지는 대략 90%의 말에서 제엽염을 유도했고, 즉, 8마리의 처리 미경험(naive) 말 중 4마리에서 임상 제엽염이 발생했고, 3마리에서 무증상 제엽염이 발생했다.
인슐린 내성이 매우 유사하고, 유사한 정도의 제엽염(각각 스코어 3,5 및 4)을 나타내는 2마리의 말은 화합물 A 또는 플라세보로의 처리에 대해 무작위로 배정된 제엽염이 발병된 말이었다. 화합물 A 또는 플라세보는 약간의 사과 소스와 함께, 정제수, 마크로골 15, 하이드록시스테아레이트에 용해된 화합물 A 0.3mg/kg의 용량으로 1일 1회 경구로 제공되었다. 화합물 A로 처리된 말에서 제엽염은 10일에 이미 해결되었다. 그에 반해, 플라세보가 투여된 말은 여전히 제엽염의 발병 후 10일 및 2주에 1의 파행 스코어를 나타냈고, 오직 4주 검사에서만 말은 파행이 완전히 사라졌다.
추가로, 인슐린 내성에 대한 효과를 결정하기 위해 인-피드 경구 글루코소 챌린지 시험을 수행하였다. 도 15는 식이 챌린지 전 그리고 제엽염의 발병 후 14일에 글루코스 챌린지에 반응하여 혈중 글루코스 및 인슐린 수준의 변화를 도시한다. 화합물 A로의 처리는 사전수치와 비교하여 챌린지에 반응하는 인슐린의 상승을 88%까지 명백히 감소시켰다. 이는, 처리된 말이 이 시점에 이미 파행이 사라졌고, 반면 플라세보가 투여된 말은 여전히 임상적으로 이상이 있는 것으로 스코어링되었다는 관찰과 일치한다.
상이한 세트의 인슐린 내성 말(n=3)을 상기 기재된 바와 같은 식이 챌린지의 개시 전 3주 동안 그리고 식이 챌린지 내내 화합물 A로 처리하였다. 화합물 A는 약간의 사과 소스와 함께 정제수, 마크로골 15, 하이드록시스테아레이트에 용해된 화합물 A 0.3mg/kg의 용량으로 1일 1회 경구로 제공되었다. 인슐린 내성을 갖는 미치료된 말에서, 식이 챌린지는 혈중 글루코스 및 인슐린의 강력하고 장기간 지속되는 증가를 유도했다. 도 16은 2일의 식이 챌린지에서 오전 급식과 비교하여 0 내지 240분의 기간에 걸쳐 시간 경과에 따른 혈중 글루코스 및 인슐린 수준을 도시한다. 화합물 A로 전처리된 말은, 이들의 글루코스 및 인슐린 익스커션이 미처리된 말(n=8)과 비교하여 유의미하게 감소되었다는 점에서 명백히 처리로부터 이득을 얻었다(글루코스 p=0.003; 인슐린 p=0.06). 이는 또한 변형된 벨피오레 지수(1/log(ΔAUC gluc*ΔAUC ins)에 의한 곡선하 상대 면적으로 측정되는 바와 같이 인슐린 감수성을 계산하는 경우 반영된다. 이는 미처리된 말과 비교하여 화합물 A(p=0.01)로의 처리에 의해 유의미하게 증가되었다. 기저 인슐린 수준은 또한 미처리된 말과 비교하여 화합물 A로의 처리에 의해 감소되었다(평균 51μIU/mL). 기저 인슐린 수준은 또한 미처리된 말(평균 140μIU/mL)과 비교하여 화합물 A(평균 51μIU/mL)로의 처리에 의해 감소되었지만, 이들 수치는 적은 데이타 수 및 데이타 가변성으로 인해 통계적 유의성에 도달하지 못했다. 따라서, 혈당 조절 및 인슐린 내성에 대한 화합물 A로의 처리의 명백히 유리한 효과가 관찰될 것이며, 이는, 이러한 서브세트의 말에서 13일의 식이 챌린지에 의해 임상 제엽염을 나타내는 말이 없었다는 관찰과 일치한다.
데이타는, 본 발명에 따르는 대사 장애를 갖는 말에서, 특히 제엽염으로서의 임상 증상과 관련된 말과 대사 증후군 및/또는 뇌하수체 중엽 기능이상과 관련된 인슐린 내성을 갖는 말에서의 연구에서, SGLT2 억제제, 예를 들면, 화합물 A로의 처리는 인슐린 내성을 개선시킬 뿐만 아니라 제엽염 에피소드로부터의 회복 시간을 감소시키고, 또한 제엽염의 발생을 예방할 수 있음을 명백히 나타낸다.
실시예 10: 1-시아노-2-(4-사이클로프로필-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠(화합물 A)의 제조
상기 및 하기 명세서에서, 하이드록실 그룹의 H 원자는 화학식에서 모든 경우에 명백히 도시되지 않는다. 하기 합성 예는 1-시아노-2-(4-사이클로프로필-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠(화합물 A)의 제조 방법을 설명하는데 사용된다. L-프롤린과의 이의 결정성 복합체를 제조하는 방법이 또한 기재된다. 이는 본 발명의 범주를 제한하지 않으면서, 단지 예시로서 기재된 가능한 방법으로만 여겨져야 한다. 용어 "실온" 및 "주위 온도"는 상호교환적으로 사용되고 약 20℃의 온도를 나타낸다. 하기 약어가 사용된다:
DMF
디메틸포름아미드
NMP
N-메틸-2-피롤리돈
THF
테트라하이드로푸란
4-브로모-3-하이드록시메틸-1-요오도-벤젠의 제조
옥살릴 클로라이드(13.0mL)를 CH2Cl2(200mL) 중 2-브로모-5-요오도-벤조산(49.5g)의 빙냉 용액에 첨가한다. DMF(0.2mL)를 첨가하고 상기 용액을 실온에서 6시간 동안 교반시킨다. 이어서, 상기 용액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 THF(100mL)에 용해시킨다. 수득된 용액을 빙욕에서 냉각시키고 LiBH4(3.4g)를 분획으로 첨가한다. 냉각욕을 제거하고 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 상기 반응 혼합물을 THF로 희석하고 0.1M 염산으로 처리한다. 이어서, 유기 층을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 층들을 건조시키고(Na2SO4), 용매를 감압하에 증발시켜 조 생성물을 수득한다.
수율: 47.0g(이론치의 99%)
4-브로모-3-클로로메틸-1-요오도-벤젠의 제조
티오닐 클로라이드(13mL)를 DMF(0.1mL)를 함유하는 디클로로메탄(100mL) 중 4-브로모-3-하이드록시메틸-1-요오도-벤젠(47.0g)의 현탁액에 첨가한다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반시킨다. 이어서, 용매 및 과잉의 시약을 감압하에 제거한다. 잔류물을 메탄올로 분쇄하고 건조시킨다.
수율: 41.0g(이론치의 82%)
4-브로모-1-요오도-3-페녹시메틸-벤젠의 제조
4M KOH 용액(60mL)에 용해된 페놀(13g)을 아세톤(50mL)에 용해된 4-브로모-3-클로로메틸-1-요오도-벤젠(41.0g)에 첨가한다. NaI(0.5g)를 첨가하고 수득된 혼합물을 50℃에서 밤새 교반시킨다. 이어서, 물을 첨가하고 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 용매를 감압하에 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제한다(사이클로헥산/에틸 아세테이트 19:1).
수율: 38.0g(이론치의 79%)
1-브로모-4-(1-메톡시-D-글루코피라노스-1-일)-2-(페녹시메틸)-벤젠의 제조
THF(11mL) 중 iPrMgCl의 2M 용액을 THF(11mL)에 현탁된 무수 LiCl(0.47g)에 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 모든 LiCl이 용해될 때까지 교반시킨다. 이 용액을 아르곤 분위기 하에 -60℃로 냉각된 테트라하이드로푸란(40mL) 중 4-브로모-1-요오도-3-페녹시메틸-벤젠(8.0g)의 용액에 적가한다. 상기 용액을 -40℃로 가온시킨 후 테트라하이드로푸란(5mL) 중 2,3,4,6-테트라키스-O-(트리메틸실릴)-D-글루코피라논(10.7g, 90% 순도)을 첨가한다. 수득된 용액을 냉각욕에서 -5℃로 가온시키고 이 온도에서 또 다른 30분 동안 교반시킨다. NH4Cl 수용액을 첨가하고 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 메탄올(80mL)에 용해시키고 메탄설폰산(0.6mL)으로 처리하여 더욱 안정한 아노머를 단독으로 수득한다. 반응 용액을 35 내지 40℃에서 밤새 교반시킨 후, 상기 용액을 고체 NaHCO3으로 중화시키고, 메탄올을 감압하에 제거한다. 남아있는 물질을 NaHCO3 수용액으로 희석하고 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 환원시킨다.
수율: 7.8g(이론치의 93%)
1-브로모-4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-D-글루코피라노스-1-일)-2-(페녹시메틸)-벤젠의 제조
삼플루오르화붕소 디에틸에테레이트(4.9mL)를 -20℃로 냉각된 디클로로메탄(35mL) 및 아세토니트릴(50mL) 중 1-브로모-4-(1-메톡시-D-글루코피라노스-1-일)-2-(페녹시메틸)-벤젠(8.7g) 및 트리에틸실란(9.1mL)의 용액에, 온도가 -10℃ 미만으로 유지되는 속도로 첨가한다. 수득된 용액을 1.5시간의 기간에 걸쳐 0℃로 가온시킨 후 탄산수소나트륨 수용액으로 처리한다. 수득된 혼합물을 0.5시간 동안 교반시키고, 유기 용매를 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 제거한다. 잔류물을 디클로로메탄(50mL) 및 피리딘(9.4mL)에 용해시키고, 아세트산 무수물(9.3mL) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.5g)을 상기 용액에 잇달아 첨가한다. 상기 용액을 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반시킨 후 디클로로메탄으로 희석한다. 이 용액을 1M 염산으로 2회 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 에탄올로부터 재결정화하여 생성물을 무색 고형물로서 수득한다.
수율: 6.78g(이론치의 60%)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 610/612(Br)[M+NH4]+
2-(페녹시메틸)-4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-D-글루코피라노스-1-일)-벤조니트릴의 제조
시안화아연(1.0g), 아연(30mg), Pd2(디벤질리덴아세톤)3*CHCl3(141mg) 및 트리-3급-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트(111mg)로 충전된 플라스크를 아르곤으로 플러싱(flushing)한다. 이어서 NMP(12mL) 중 1-브로모-4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-D-글루코피라노스-1-일)-2-(페녹시메틸)-벤젠(5.4g)의 용액을 첨가하고 수득된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시킨다. 에틸 아세테이트로의 희석 후, 상기 혼합물을 여과하고 여액을 탄산수소나트륨 수용액으로 세척한다. 유기 상을 건조시키고(황산나트륨), 용매를 제거한다. 잔류물을 에탄올로부터 재결정화시킨다.
수율: 4.10g(이론치의 84%)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 557 [M+NH4]+
대안적으로, 상기 기재된 화합물을 210℃에서 1-브로모-4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-D-글루코피라노스-1-일)-2-(페녹시메틸)-벤젠으로부터 출발하여 NMP 중의 시안화구리(I)(2당량)를 사용하여 합성한다.
2-브로모메틸-4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-D-글루코피라노스-1-일)-벤조니트릴의 제조
아세트산(15mL) 중 브롬화수소산의 33% 용액을 아세트산(10mL) 중 2-페닐옥시메틸-4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-D-글루코피라노스-1-일)-벤조니트릴(0.71g) 및 아세트산 무수물(0.12mL)의 용액에 첨가한다. 수득된 용액을 55℃에서 6시간 동안 교반시킨 후 빙욕에서 냉각시킨다. 상기 반응 혼합물을 냉각된 탄산칼륨 수용액으로 중화시키고, 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트/사이클로헥산(1:5)에 용해시키고, 침전물을 여과하여 분리하고 50℃에서 건조시켜 순수한 생성물을 수득한다.
수율: 0.52g(이론치의 75%)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 543/545 (Br) [M+NH4]+
4-사이클로프로필-페닐보론산의 제조
헥산(14.5mL) 중 n부틸리튬의 2.5M 용액을 THF(14mL) 및 톨루엔(50mL)에 용해된 1-브로모-4-사이클로프로필-벤젠(5.92g)에 적가하고 -70℃로 냉각시킨다. 수득된 용액을 -70℃에서 30분 동안 교반시킨 후 트리이소프로필 보레이트(8.5mL)를 첨가한다. 상기 용액을 -20℃로 가온시킨 후 4M 수성 염산(15.5mL)으로 처리한다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 추가로 가온시킨 후 유기 상을 분리한다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고 합한 유기 상을 건조시킨다(황산나트륨). 용매를 증발시키고 잔류물을 에테르와 사이클로헥산의 혼합물로 세척하여 생성물을 무색 고형물로서 수득한다.
수율: 2.92g(이론치의 60%)
질량 스펙트럼(ESI-): m/z = 207 (Cl) [M+HCOO]-
1-시아노-2-(4-사이클로프로필-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠의 제조
Ar 충전된 플라스크에 2-브로모메틸-4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-D-글루코피라노스-1-일)-벤조니트릴(1.60g), 4-사이클로프로필-페닐보론산(1.0g), 탄산칼륨(1.85g), 및 아세톤과 물의 탈기된 3:1 혼합물(22mL)을 충전한다. 상기 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반시킨 후 빙욕에서 냉각시킨다. 이어서 이염화팔라듐(30mg)을 첨가하고 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반시킨다. 이어서 상기 혼합물을 염수로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 메탄올(20mL)에 용해시키고 4M 수산화칼륨 수용액(4mL)으로 처리한다. 수득된 용액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반시킨 후 1M 염산으로 중화시킨다. 메탄올을 증발시키고, 잔류물을 염수로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 수집하고 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피한다(디클로로메탄/메탄올 1:0 -> 8:1).
수율: 0.91g(이론치의 76%)
질량 스펙트럼(ESI+): m/z = 413 [M+NH4]+
화합물 A의 L-프롤린과의 결정성 복합체(1:1)의 제조
에탄올과 물의 혼합물(용적 비 10:1) 2.1mL에 용해된 L-프롤린(0.34g)을 2mL 에탄올에 용해된 1-시아노-2-(4-사이클로프로필-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠(1.17g, 상기 기재된 바와 같이 수득됨)의 용액에 첨가한다. 수득된 용액을 주위 온도에서 정치시킨다. 약 16시간 후 결정성 복합체는 여과에 의해 백색 결정으로서 단리된다. 필요한 경우 결정화는, 예를 들면, 유리 막대 또는 금속 스패튤라(metal spatula)를 사용한 스크래칭에 의해 또는 시드 결정을 접종하여 개시될 수 있다. 결정을 진공하에 약간 승온(30 내지 50℃)에서 약 4시간 동안 보관함으로써 잔류 용매를 제거하여 L-프롤린과 1-시아노-2-(4-사이클로프로필-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠의 결정성 1:1 복합체 1.27g을 수득한다.
상기 제조법에 따르는 결정성 복합체 수 개의 배치가 수득된다. X-선 분말 회절 패턴은 일치한다. 융점은 DSC를 통해 측정되고 개시-온도로서 평가된다. 융점의 예는 대략 89℃, 90℃, 92℃, 101℃ 및 110℃이다. 표 2에 함유되고 도 13에 도시된 X-선 분말 회절 패턴, 및 도 14에서의 DSC 및 TG 다이아그램은 대략 90℃의 융점을 갖는 배치에 상응한다.
화합물 A와 L-프롤린의 결정성 복합체의 X-선 분말 회절 패턴(2θ에서 30°이하의 피크)이 상기 표 1에 제공된다.
실시예 11: 제형화
용어 "활성 물질"이 본 발명에 따라 사용하기 위한, 하나 이상의 SGLT2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태, 예를 들면, 프로드럭 또는 결정형을 나타내는, 제형의 몇몇 예가 기재된다. 하나 또는 추가의 활성 성분과 배합되는 경우에, 용어 "활성 물질"은 또한 추가의 활성 물질을 포함할 수 있다.
100mg의 활성 물질을 함유하는 정제
조성:
1개의 정제는 하기를 함유한다:
제조 방법:
활성 물질, 락토스 및 전분을 함께 혼합하고, 폴리비닐피롤리돈 수용액으로 균일하게 습윤시킨다. 상기 습윤 조성물을 스크리닝(2.0mm 메쉬(mesh) 크기)하고, 50℃의 랙-타입(rack-type) 건조기에서 건조시킨 후 이를 다시 스크리닝(1.5mm 메쉬 크기)하고 윤활제를 첨가한다. 완성된 혼합물을 압축하여 정제를 형성한다.
정제의 중량: 220mg
직경: 10mm, 양평면(biplanar), 양면에 파세팅되고(facetted) 한쪽 면에 노칭됨(notched).
150mg의 활성 물질을 함유하는 정제
조성:
1개의 정제는 하기를 함유한다:
제조법:
락토스, 옥수수 전분 및 실리카와 혼합된 활성 물질을 20% 폴리비닐피롤리돈 수용액으로 습윤시키고 1.5mm 메쉬 크기를 갖는 스크린을 통과시킨다. 45℃에서 건조된 과립을 다시 동일한 스크린에 통과시키고 명시된 양의 스테아르산마그네슘과 혼합한다. 상기 혼합물로부터 정제를 압축한다.
정제의 중량: 300mg
다이(die): 10mm, 편평
150mg의 활성 물질을 함유하는 경질 젤라틴 캡슐
조성:
1개의 캡슐은 하기를 함유한다:
제조법:
활성 물질을 부형제와 혼합하고, 0.75mm 메쉬 크기를 갖는 스크린을 통과시키고, 적합한 장치를 사용하여 균질하게 혼합한다. 완성된 혼합물을 크기 1 경질 젤라틴 캡슐에 패킹한다.
캡슐 충전: 대략 320mg
캡슐 쉘: 크기 1 경질 젤라틴 캡슐.
150mg의 활성 물질을 함유하는 좌제
조성:
1개의 좌제는 하기를 함유한다:
제조법:
좌제 매스(mass)를 용융시킨 후, 활성 물질을 그 안에 균질하게 분산시키고, 용융물을 냉각된 금형에 붓는다.
10mg 활성 물질을 함유하는 앰풀
조성:
활성 물질 10.0mg
0.01N 염산/NaCl 충분한 양
2차-증류수(double-distilled water) 2.0ml까지 첨가
제조법:
활성 물질을 필요량의 0.01N HCl에 용해시키고, 식염을 사용하여 등장성이 되게 하고, 멸균 여과하고 2ml 앰풀에 옮긴다.
50mg의 활성 물질을 함유하는 앰풀
조성:
활성 물질 50.0mg
0.01N 염산/NaCl 충분한 양
2차-증류수 10.0ml까지 첨가
제조법:
활성 물질을 필요량의 0.01N HCl에 용해시키고, 식염을 사용하여 등장성이 되게 하고, 멸균 여과하고 10ml 앰풀에 옮긴다.
참조문헌
본원에 인용된 모든 참조는 이의 전체가 참조로 포함되어 있다.
Claims (15)
- 말과 동물의 대사 장애의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 하나 이상의 SGLT2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태로서, 상기 대사 장애는 제엽염(laminitis), 혈관 장애(vascular dysfunction), 고혈압(hypertension), 간 지질증(hepatic lipidosis), 죽상동맥경화증(atherosclerosis), 부신피질항진증(hyperadrenocorticism), 뇌하수체 중간엽 기능이상(Pituitary Pars Intermedia Dysfunction) 및/또는 말과 대사 증후군(Equine Metabolic Syndrome)으로부터 선택되는 하나 이상의 장애인, 하나 이상의 SGLT2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태.
- 제1항에 있어서, 상기 대사 장애가 인슐린 내성(insulin resistance) 및/또는 고인슐린혈증(hyperinsulinaemia)과 관련된 임상적 상태/징후인, 하나 이상의 SGLT2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태.
- 제2항에 있어서, 상기 임상적 상태/징후가 제엽염, 혈관 장애, 고혈압, 간 지질증, 죽상동맥경화증, 부신피질항진증, 뇌하수체 중간엽 기능이상 및/또는 말과 대사 증후군으로부터 선택되는 하나 이상의 장애인, 하나 이상의 SGLT2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 말과 동물이 제엽염, 혈관 장애, 고혈압, 간 지질증, 죽상동맥경화증, 부신피질항진증, 뇌하수체 중간엽 기능이상 및/또는 말과 대사 증후군 중 하나 이상을 앓고 있는, 하나 이상의 SGLT2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제엽염, 혈관 장애, 고혈압, 간 지질증, 죽상동맥경화증, 부신피질항진증, 뇌하수체 중간엽 기능이상 및/또는 말과 대사 증후군이 인슐린 내성 및/또는 고인슐린혈증과 관련된, 하나 이상의 SGLT2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대사 장애가 고인슐린혈증 및/또는 인슐린 내성이고, 상기 고인슐린혈증 및/또는 인슐린 내성이 제엽염, 혈관 장애, 고혈압, 간 지질증, 죽상동맥경화증, 부신피질항진증, 뇌하수체 중간엽 기능이상 및/또는 말과 대사 증후군 중 하나 이상과 관련된, 하나 이상의 SGLT2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 말과 동물이 말 또는 조랑말인, 하나 이상의 SGLT2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 말과 동물이 비만(obesity)이고/이거나 국소 지방증(regional adiposity)을 나타내거나, 또는 상기 말과 동물은 비만이 아니고/아니거나 근육 소모가 생기고/생기거나 고혈당증(hyperglycemia)을 나타내는, 하나 이상의 SGLT2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 형태가 하나 이상의 SGLT2 억제제와 하나 이상의 아미노산 사이의 결정성 복합체이고, 바람직하게는 상기 하나 이상의 아미노산은 프롤린인, 하나 이상의 SGLT2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 또는 비경구 투여, 바람직하게는 경구 투여를 위한, 하나 이상의 SGLT2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 1일 체중 1kg당 0.01 내지 3.0mg, 바람직하게는 1일 체중 1kg당 0.02 내지 1.0mg, 더 바람직하게는 1일 체중 1kg당 0.03 내지 0.4mg의 투여를 위한, 하나 이상의 SGLT2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SGLT2 억제제 또는 약제학적으로 허용되는 형태가 1일 1회만 투여되는, 하나 이상의 SGLT2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SGLT2 억제제가 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체인, 하나 이상의 SGLT2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 SGLT2 억제제가 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 하나 이상의 SGLT2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태:
(1) 화학식 1의 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체, 또는 하기 β-D-글루코피라노실 그룹의 하나 이상의 하이드록실 그룹이 (C1-18-알킬)카보닐, (C1-18-알킬)옥시카보닐, 페닐카보닐 및 페닐-(C1-3-알킬)-카보닐로부터 선택된 그룹으로 아실화되는, 이의 유도체:
화학식 1
상기 화학식 1에서,
R1은 시아노, Cl 또는 메틸을 나타내고;
R2는 H, 메틸, 메톡시 또는 하이드록실을 나타내고;
R3은 사이클로프로필, 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급-부틸, 이소-부틸, 3급-부틸, 3-메틸-부트-1-일, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 1-하이드록시-사이클로프로필, 1-하이드록시-사이클로부틸, 1-하이드록시-사이클로펜틸, 1-하이드록시-사이클로헥실, 에티닐, 에톡시, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 2-하이드록실-에틸, 하이드록시메틸, 3-하이드록시-프로필, 2-하이드록시-2-메틸-프로프-1-일, 3-하이드록시-3-메틸-부트-1-일, 1-하이드록시-1-메틸-에틸, 2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-메틸-에틸, 2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-트리플루오로메틸-에틸, 2-메톡시-에틸, 2-에톡시-에틸, 하이드록시, 디플루오로메틸옥시, 트리플루오로메틸옥시, 2-메틸옥시-에틸옥시, 메틸설파닐, 메틸설피닐, 메틸설포닐, 에틸설피닐, 에틸설포닐, 트리메틸실릴, (R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시 또는 (S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시 또는 시아노를 나타낸다;
(2) 화학식 2로 표시되는, 1-시아노-2-(4-사이클로프로필-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠:
화학식 2
(3) 화학식 3으로 표시되는, 다파글리플로진:
화학식 3
;
(4) 화학식 4로 표시되는, 카나글리플로진:
화학식 4
;
(6) 화학식 6으로 표시되는, 루세오글리플로진:
화학식 6
;
(7) 화학식 7로 표시되는, 토포글리플로진:
화학식 7
;
(8) 화학식 8로 표시되는, 이프라글리플로진:
화학식 8
;
(9) 화학식 9로 표시되는, 에르투글리플로진:
화학식 9
;
(10) 화학식 10으로 표시되는, 아티글리플로진:
화학식 10
;
(11) 화학식 11로 표시되는, 레모글리플로진:
화학식 11
;
(12) 화학식 12의 티오펜 유도체:
화학식 12
상기 화학식 12에서, R은 메톡시 또는 트리플루오로메톡시를 나타낸다;
(13) 화학식 13으로 표시되는, 1-(β-D-글루코피라노실)-4-메틸-3-[5-(4-플루오로페닐)-2-티에닐메틸]벤젠;
화학식 13
;
(14) 화학식 14의 스피로케탈 유도체:
화학식 14
상기 화학식 14에서, R은 메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시, 에틸, 이소프로필 또는 3급 부틸을 나타낸다;
(15) 화학식 15의 피라졸-O-글루코시드 유도체:
화학식 15
상기 화학식 15에서,
R1은 C1-3-알콕시를 나타내고,
L1, L2는 각각 독립적으로 H 또는 F를 나타내고,
R6은 H, (C1-3-알킬)카보닐, (C1-6-알킬)옥시카보닐, 페닐옥시카보닐, 벤질옥시카보닐 또는 벤질카보닐을 나타낸다;
(16) 화학식 16의 화합물:
화학식 16
;
(17) 화학식 17로 표시되는, 세르글리플로진:
화학식 17
; 및
(18) 화학식 18의 화합물:
화학식 18
상기 화학식 18에서,
R3은 사이클로프로필, 에틸, 에티닐, 에톡시, (R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시 또는 (S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시로부터 선택된다. - 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 사용을 위한, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 하나 이상의 SGLT2 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용되는 형태를 포함하는 약제학적 조성물.
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