BRPI0904365A2

BRPI0904365A2 - associações farmacêuticas, composições farmacêuticas, medicamento e método para o tratamento de animais

Info

Publication number: BRPI0904365A2
Application number: BRPI0904365-9A
Authority: BR
Inventors: Neto Dolivar Coracci; Fernandes Nelson Henriques Jr; Silva Sercheli Ricardo Da
Original assignee: Ouro Fino Participacoes E Empreendimentos S A; Nucleo De Pesquisas Aplic S Ltda Npa
Priority date: 2009-11-05
Filing date: 2009-11-05
Publication date: 2011-11-16
Also published as: WO2011054068A1; MX2012005229A; AU2010314766A1; US20120277175A1; EP2497467A4; AR078860A1; EP2497467A1; UY33003A; ZA201203281B

Abstract

ASSOCIAçõES FARMACEUTICAS, COMPOSIçõES FARMACêUTICAS, MEDICAMENTO E MéTODO PARA O TRATAMENTO DE ANIMAIS A presente invenção trata de associações farmacêuticas anti-helmínticas compreendendo compostos aromáticos iodados, tais como disofenol ou nitroxinil, com outros ingredientes ativos farmacêuticos objetivando o tratamento de animais. Mais especificamente, a presente invenção trata de composições farmacêuticas compreendendo disofenol ou nitroxinil com pelo menos outro ingrediente ativo anti-helmíntico, selecionado entre benzimidazóis, tiabendazol, sais de levamisol ou tetramisol, avermectinas ou milbemicinas e, mais preferencialmente, sais de levamisol selecionados entre cloreto ou fosfato de levamisol. A presente invenção trata ainda de medicamentos e método de tratamento de animais compreendendo tais medicamentos anti-helmínticos.

Description

"ASSOCIAÇÕES FARMACÊUTICAS, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS, MEDICAMENTO E MÉTODO PARA O TRATAMENTO DE ANIMAIS"

Campo de Invenção

A presente invenção trata de novas associações farmacêuticas e seus usos como anti-helmínticos compreendendo compostos aromáticos iodados com outros ingredientes ativos farmacêuticos para o tratamento de animais. Mais especificamente, as associações farmacêuticas objeto da presente invenção compreendem disofenol ou nitroxinil com pelo menos outro ingrediente ativo anti- helmíntico, selecionado entre compostos benzimidazóis, tiabendazol, sais de levamisol ou tetramisol, avermectinas ou milbemicinas. Preferencialmente, os sais de levamisol são o cloreto e o fosfato de levamisol.

A presente invenção também trata de composições compreendendo tais compostos, medicamentos que as contêm e métodos para o tratamento de animais.

Antecedentes da Invenção

A helmintíase é uma doença de ampla ocorrência que afeta diversos tipos de animais, causando prejuízos econômicos para seus criadores. Dentre outros, os animais que são particularmente susceptíveis a essas doenças são os ovinos, caprinos e eqüinos. Muitos agentes anti-helmínticos, com diferentes tipos de eficácia nos tratamentos, são atualmente utilizados para combater essa enfermidade. Por exemplo, mebendazol é um anti-helmíntico de ampla ação, enquanto que o levamisol atua especificamente contra nematódeos em baixas concentrações.

Apesar dos esforços dos pesquisadores que vem tentando há décadas aumentar a eficiência dos tratamentos de helmintíases em animais, a resistência aos compostos anti-helmínticos vem continuamente crescendo, particularmente quanto aos compostos da classe dos benzimidazóis. Uma das estratégias para combater essa resistência e aumentar a eficiência dos tratamentos atuais é evitar o uso indiscriminado desses anti-helmínticos ou alterná-los com outras drogas durante o tratamento.

Uma outra forma alternativa que se vem aplicando para aumentar a eficiência dos tratamentos é o desenvolvimento de novas substâncias ou a administração simultânea de diferentes ingredientes ativos anti-helmínticos. Por exemplo, como descrito em E.M. Bennet e colaboradores, J. Parasitology, 8 (1978) 463-466, a administração simultânea de Ievamisol em combinação com mebendazol ou outros benzimidazóis substituídos na posição 2 aumentou a atividade anti-helmíntica dos benzimidazóis contra tetrathyridia de Mesocestoides Corti em ratos.

A administração simultânea de anti-helmínticos, na busca de uma ação sinérgica entre tais compostos para a obtenção de medicamentos que apresentem uma atividade anti-helmíntica maior que aquela apresentada pelos compostos isoladamente, é uma das formas mais viáveis para atingir esses objetivos. A associação de princípios ativos é amplamente utilizada para o combate de diferentes patógenos, tais como bactérias, protozoários, parasitas, fungos e protozoários.

Infelizmente, as estratégias utilizadas para o aumento da eficiência dos tratamentos anti-helmínticos em animais não têm se mostrado tão eficientes quanto o desejado, razão pela qual se torna de grande interesse o provimento de associações farmacêuticas que possam ter grande atividade anti-helmíntica contra patógenos e, sobretudo, que possam ser obtidas facilmente e que tenham, preferencialmente, um baixo custo de produção.

As associações farmacêuticas de que tratam a presente invenção solucionam de forma eficaz as deficiências do estado da técnica acima citado.

Objetivos da Invenção

É, portanto, o principal objetivo da presente invenção prover associações farmacêuticas de compostos anti-helmínticos que apresentam uma maior eficiência quando comparadas com aquelas atualmente disponíveis no mercado e descritas no estado da técnica.

É também objetivo da presente invenção prover composições farmacêuticas, medicamentos e método de tratamentos de animais, tais como, dentre outros, ovinos, caprinos e eqüinos, compreendendo o uso de referidas associações de compostos anti-helmínticos.

Descrição da Invenção

A presente invenção trata de associações farmacêuticas compreendendo compostos aromáticos iodados que apresentam atividade anti- helmíntica, notadamente disofenol ou nitroxinil, com pelo menos um ingrediente ativo farmacêutico selecionado entre os benzimidazóis, tiabendazol ou sais de Ievamisol ou tetramisol, usadas para o tratamento de vermes. Alternativamente, ditas associações podem compreender ainda pelo menos um outro ingrediente ativo farmacêutico anti-helmíntico.

De acordo com a presente invenção, os compostos aromáticos iodados das associações farmacêuticas podem ser utilizados em suas formas neutras ou como seus sais básicos, tais como disofenolato de sódio, disofenolato de monoetanolamina, nitroxinato de sódio ou nitroxinato de monoetanolamina.

Preferencialmente, as associações farmacêuticas da presente invenção compreendem os compostos disofenol ou nitroxinil e sais de levamisol.

Os benzimidazóis utilizados nas associações farmacêuticas da presente invenção se apresentam em suas formas neutras ou como sais, sendo preferencialmente selecionados do grupo formado pelos compostos mebendazol, albendazol, sulfóxido de albendazol, flubendazol, oxifendazol, fenbendazol, oxibendazol ou suas misturas. Levamisol ou tetramisol são preferencialmente utilizados na forma de seus sais preparados com ácido clorídrico ou fosfórico, comumente denominados como cloreto ou fosfato de levamisol ou tetramisol, respectivamente.

Disofenol (2,6-diiodo-4-nitrofenol) e nitroxinil (1-iodo-3-ciano-5-nitro fenol) são compostos utilizados no controle de trematódeos e certos parasitas nematódeos. Tiabendazol é um ativo anti-helmíntico que atua como fungicida e parasiticida. O levamisol (L-2,3,5,6-tetrahidro-6-fenil-imidazo-[2,1 ,b]tiazol) é o isômero levógiro do racemato denominado tetramisol e é um antiparasitário amplamente utilizado no controle intestinal de nematódeos e de vermes respiratórios em animais de sangue quente. Devido ao seu caráter básico, forma sais com ácidos orgânicos e inorgânicos, dependendo do pKa do ácido de interesse. No entanto, levamisol é normalmente fabricado e comercializado como cloreto ou fosfato de levamisol, que são as formas preferenciais para a preparação das associações farmacêuticas da presente invenção. Quando as composições são preparadas pela combinação de sais ácidos de levamisol ou tetramisol e disofenol ou nitroxinil em suas formas neutras, a interação química entre os compostos não ocorre. No entanto, quando as composições são preparadas pela combinação de sais básicos de nitroxinil ou disofenol e sais ácidos de levamisol ou tetramisol, como, por exemplo, nitroxinato ou disofenolato de sódio e cloreto ou fosfato de levamisol ou tetramisol, pode ocorrer formação de disofenolato ou nitroxinato de levamisol ou dos compostos análogos quando tetramisol é utilizado, com a concomitante formação do sal inorgânico de sódio correspondente. O pedido de patente número BR/PI0505716 dos mesmos depositantes descreve o sal delevamisol preparado pela combinação delevamisol com disofenol. O pedido de patente número BR/PI0506279, também dos mesmos depositantes, descreve composições farmacêuticas preparadas pela combinação desse sal com outros ingredientes ativos anti-helmínticos, selecionados entre avermectinas e milbemicinas. Esses documentos são aqui incorporados como referência.

Os resultados obtidos com o tratamento de animais utilizando as associações da presente invenção se mostraram muito superiores aos resultados obtidos com a administração dos seus componentes isoladamente. Assim, surpreendentemente foi observado que é possível obter excelentes resultados no controle de parasitas quando são preparadas associações farmacêuticas pela simples combinação e aplicação aos animais de compostos nitroxinil ou disofenol com pelo menos um ingrediente ativo farmacêutico anti-helmíntico selecionado entre os benzimidazóis, tiabendazol ou sais delevamisol ou tetramisol, notadamente para o tratamento de vermes. Mais especificamente, tais resultados foram observados quando foram preparadas associações farmacêuticas compreendendo o composto disofenol e sais delevamisol preparados com ácidos inorgânicos. Nesses casos, ditas associações farmacêuticas segundo a presente invenção foram preparadas em forma de composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade farmacologicamente eficaz de cada um dos ingredientes ativos, sendo as dosagens na formulação final dependentes do tipo de animal a ser tratado.

A presente invenção também trata de composições farmacêuticas compreendendo como ingredientes ativos o disofenol em quantidades variando de 0,5% até 50% em peso; nitroxinil em quantidades variando de 0,3% até 30% em peso; levamisol em quantidades variando de 0,3% até 30% em peso; e agentes adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis.

Os ingredientes ativos disofenol, nitroxinil elevamisol podem igualmente ser utilizados na forma de seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Como sais de disofenol farmaceuticamente aceitáveis, preferem-se os sais sódico ou monoetanolamina. Como sais de levamisol farmaceuticamente aceitáveis, preferem-se os sais cloridrato ou fosfato. As composições farmacêuticas segundo a presente invenção podem ser preparadas em diversas formas, tais como grãos, grânulos, pós, pós umectáveis, soluções ou suspensões, dentre outras farmaceuticamente aceitáveis. Preferivelmente, as composições farmacêuticas segundo a presente invenção são preparadas na forma líquida, em solução ou suspensão para uso oral ou injetável.

Os agentes adjuvantes, ou seja, veículos e excipientes, utilizados nas composições farmacêuticas segundo a presente invenção, são geralmente agentes solubilizantes, suspensores, tensoativos, preservantes, antioxidantes, antiespumantes, solventes, co-solventes, flavorizantes, edulcorantes e outros farmaceuticamente aceitáveis, tais como aqueles citados em diversas publicações especializadas, tais como a Farmacopéia Americana, a Farmacopéia Brasileira, o Handbook of Pharmaceutical Excipients1 dentre outras.

A seguir são apresentados alguns exemplos não Iimitativos de composições preparadas de acordo com a presente invenção. Nesses, os ingredientes ativos disofenol, nitroxinil e Ievamisol podem estar na forma de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, conforme acima definidos.

Exemplos 1 e 2 - Suspensões para Administração Oral

Exemplo 1:

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Exemplo 4:

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Exemplos 5 e 6: Suspensões Injetáveis ou Parenterais Exemplo 5:

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Exemplos 7 e 8: Soluções Injetáveis ou Parenterais Exemplo 7: <table>table see original document page 10</column></row><table> <table>table see original document page 11</column></row><table>

Exemplo 8:

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Aqueles versados na arte saberão escolher os diversos adjuvantes específicos a serem utilizados em cada uma das composições dos Exemplos 1-8 acima definidas. Portanto, segundo a presente invenção, preferem-se os seguintes adjuvantes: - Agentes suspensores e viscosificantes: um ou mais escolhidos do grupo consistindo de Goma Adraganta, Goma Arábica (goma acácia; acácia; talha gum), Goma Guar (polissacarídeo de galactomanana; guar gum; guar flour; jaguar gum), Alginato de Sódio (AIgin)1 Alginato de Propilenoglicol, Bentonita (taylorita; wilkinite;

mineral soap; soap clay), Caolin (Argilla; China Clay), Silica Coloidal, Silicato de Alumínio e Magnésio, Carboximetilcelulose Cálcica (carmellose calcium), Carboximetilcelulse Sódica (carmellose sodium), Celulose Microcristalina, Dextrinas, Hidroxietilcelulose, Hidroxietilmetilcelulose, Hidroxipropilcelulose, Hipromelose, Metilcelulose, Povidona, Agar (Agar-agar), Ácido algínico, Carragenina1 Goma Ceratonia1 Gelatina, Hectorita1 Policarbofil1 Alginato de propilenoglicol, Carbômero, Pectina1 Quitosana1 Maltodextrina1 Policarbofil, Álcool polivinílico, Saponita, Sucrose e Goma Xantana;

- Agentes preservantes ou conservantes: um ou mais escolhidos do grupo consistindo de Ácido Benzóico, Álcool Benzilico1 Cloreto de Benzalcônio, Bronopol, Clorobutanol, Clorocresol, Cresol1 Butilparabeno1 Etilparabeno1 Metilparabeno1 Propilparabeno, Imiduréia, Cetrimida, Cloreto de cetilpiridínio, Clorexidina, N-(3-Chloroally)hexaminium Chloride1 Cloroxilenol, Hexetidina1 Butilparabeno sódico, Metilparabeno sódico, Propilparabeno sódico, Misturas de Isotiazolinonas (Metilcloroisotiazolinona e Metilisotiazolinona), Cloreto de Miripirio1 Cloreto de Benzetônio, Ácido Borico1 Fenoxietanol1 Álcool Feniletilico1 Acetato de Fenilmercúrio, Borato de Fenilmercúrio, Nitrato de fenilmercúrio, Benzoato de Potássio, Metabissulfito de potássio, Bissulfito de potássio, bissulfito de sódio, sulfito de sódio, dióxido de enxofre, Sorbato de potássio, Ácido propiônico, Propilenoglicol, Benzoato de sódio, Propionato de sódio, Ácido sórbico, Thimerosal, Glicerina1 Imidazolinidil uréia, o-Fenil fenol, Álcool β-feniletil e Metacresol;

- Agentes molhantes e solubilizantes/tensoativos: um ou mais escolhidos do grupo consistindo de Polissorbatos (20, 21, 40, 60, 65, 80, 81, 85, 120), Docusato sódico, Lecitina, Macrogol 15 hidroxiestearato, Poloxâmero, Alquil éteres de polioxietileno (Cetomacrogol 1000, Polyoxyl 6 cetostearyl ether, Polyoxyl 20 cetostearyl ether, Polyoxyl 25 cetostearyl ether, Polyoxyl 2 cetyl ether, Polyoxyl 10 cetyl ether, Polyoxyl 20 cetyl ether, Polyoxyl 4 Iauryl ether, Polyoxyl 9 Iauryl ether, Polyoxyl 23 Iauryl ether, Polyoxyl 2 oleyl ether, Polyoxyl 10 oleyl ether, Polyoxyl 20 oleyl ether, Polyoxyl 2 stearyl ether, Polyoxyl 10 stearyl ether, Polyoxyl 21 stearyl ether, Polyoxyl 100 stearyl ether), Derivados do polioxietileno Castor Oil (Polyoxyl 5 Castor Oil1 Polyoxyl 9 Castor Oil1 Polyoxyl 15 Castor Oil, Polyoxyl 35 Castor Oill Polyoxyl 40 Castor Oil, Polyoxyl 60 Castor Oil1 Polyoxyl 100 Castor Oil1 Polyoxyl 200 Castor Oil, Polyoxyl 40 hydrogenated Castor Oil, Polyoxyl 60 hydrogenated Castor Oil1 Polyoxyl 100 hydrogenated Castor Oil1 Polyoxyl 200 hydrogenated Castor Oil), Estearatos de polioxietileno (Polyoxyl 2 stearate, Polyoxyl 4 stearate, Polyoxyl 6 stearate, Polyoxyl 8 stearate, Polyoxyl 12 stearate, Polyoxyl 20 stearate, Polyoxyl 30 stearate, Polyoxyl 40 stearate, Polyoxyl 50 stearate, Polyoxyl 100 stearate, Polyoxyl 150 stearate, Polyoxyl 4 distearate, Polyoxyl 8 distearate, Polyoxyl 12 distearate, Polyoxyl 32 distearate, Polyoxyl 150 distearate), 2- Pirrolidona, Lauril sulfato de sódio, Esteres graxos de Sorbitano (monolaurato de sorbitano, monooleato de sorbitano, monopalmitato de sorbitano, monoestearato de sorbitano, sesquiolato de sorbitano, trioleato de sorbitano, tristearato de sorbitano), Ácido esteárico, Cloreto de benzalcônio, Benzoato de benzila, Cloreto de cetilpiridínio e Crospovidona;

- Co-solventes ou agentes umectantes: um ou mais escolhidos do grupo consistindo de Propilenoglicol, Lactato sódico, Glicerina, Triacetina, Xilitol, Sorbitol1 Ciclometicone, Polidextrose, Alginato de amônio, Esteres ou triglicerideos de cadeia média e longa, Polietilenoglicóis, N-metil -2-pirrolidona e 2-Pirrolidona;

- Agentes antiespumantes: um ou mais escolhidos do grupo consistindo de Dimeticone1 Simeticone e Álcool oléico;

- Solvente/Co-solvente: um ou mais escolhidos do grupo consistindo de Carbonato de propileno, Glicerina1 Propilenoglicol, Etanol, Óleo de amêndoa, Álcool benzílico, Benzoato de benzila, Óleo de rícino, Óleo de milho, Óleo de semente de algodão, Dibutilftalato, Dietilftalato, Dimetilftalato, Dimetilsulfóxido, Dimetilacetamida,

Acetato de etila, Lactato de etila, Oleato de etila, Glicofurol, Miristato de isopropila, Palmitato de isopropila, Triglicérides de cadeia média, Óleo mineral, Óleo de amendoim, Polietilenoglicol, Óleo de sésamo, Óleo de soja, Óleo de girassol e Triacetina.

Como um aspecto relevante, a presente invenção também contempla composições farmacêuticas compreendendo disofenol ou nitroxinil e outros ingredientes ativos anti-helmínticos, selecionados entre abamectina, ivermectina, doramectina, eprinomectina, selamectina, moxidectina, milbemicina e milbemicina oxima. Ainda, como outro aspecto relevante adicional, as composições farmacêuticas da invenção compreendem disofenol, sais de Ievamisol ou tetramisol, selecionados entre cloreto ou fosfato de Ievamisol ou tetramisol e pelo menos um dos compostos acima descritos. Independentemente da composição de interesse, os conhecedores da arte devem utilizar uma quantidade farmacologicamente eficaz na formulação dos ingredientes ativos selecionados a ser associados com disofenol ou nitroxinil para que sejam obtidos resultados satisfatórios no tratamento de helmintíases. Embora possa haver amplas variações, dependendo do animal a ser tratado, as dosagens de avermectinas e milbemicinas podem variar entre 5 e 500 microgramas do ativo por quilo de peso vivo do animal, sendo que dosagens em torno de 200 microgramas fornecem resultados satisfatórios no controle de vermes.

Adicionalmente, outras composições farmacêuticas podem ser preparadas pela associação de disofenol com nitroxinil, ou ainda pela combinação dessa mistura com quantidades eficientes para o controle de parasitas de pelo menos um ingrediente ativo farmacêutico selecionado entre sais de Ievamisol ou tetramisol, tiabendazol, mebendazol, albendazol, sulfóxido de albendazol, flubendazol, oxifendazol, fenbendazol, oxibendazol, abamectina, ivermectina, doramectina, eprinomectina, selamectina, moxidectina, milbemicina e milbemicina oxima e, preferencialmente, Ievamisol na forma de seus sais preparados com ácido clorídrico ou ácido fosfórico, além de agentes adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis.

Dentro de um outro aspecto da presente invenção, as composições farmacêuticas podem compreender disofenol, nitroxinil ou suas misturas com uma pró-droga de pelo menos um dos ingredientes ativos anti-helmínticos de interesse. O termo pró-droga é aqui utilizado para classificar substâncias que têm uma estrutura química similar à estrutura do ativo e que são metabolicamente convertidas pelo organismo do animal em tratamento nos princípios ativos finais de interesse. No caso dos benzimidazóis, uma das pró-drogas de interesse é o carbamato denominado como netobimina, embora compostos similares também estejam compreendidos dentro do escopo da presente invenção.

As composições farmacêuticas objeto da pressente invenção podem ser obtidas por qualquer meio desejável a ser selecionado pelos conhecedores da arte, dependendo das instalações industriais disponíveis, mas são preferencialmente obtidas pela simples combinação de disofenol e/ou nitroxinil com pelo menos um ingrediente ativo farmacêutico adicional selecionado dentre os compostos anteriormente mencionados e um veículo farmaceuticamente aceitável.

Adicionalmente, a presente invenção contempla medicamentos anti- helmínticos para animais preparados a partir das composições acima definidas e compreendendo uma quantidade de disofenol e/ou de nitroxinil suficiente para fornecer entre 0,6 e 30 mg por quilo de peso do animal, bem como uma quantidade de Ievamisol suficiente para fornecer entre 0,4 e 20 mg por quilo de peso do animal. Preferencialmente, os medicamentos segundo a presente invenção compreendem uma quantidade de disofenol ou de nitroxinil suficiente para fornecer entre 3 e 10 mg por quilo de peso do animal e uma quantidade de levamisol suficiente para fornecer entre 2 e 5 mg por quilo de peso do animal. No entanto, deve ser apreciado que uma quantidade de disofenol ou nitroxinil de cerca de 5,5 mg por quilo de peso do animal e uma quantidade de Ievamisol de cerca de 3,5 mg por quilo de peso do animal fornece resultados satisfatórios para o controle de parasitas.

Quando são preparadas composições na forma líquida ou pastosa, estas podem ser administradas via oral e parenteral, mas são preferencialmente usadas via oral em quantidades suficientes para que sejam atingidos os objetivos desejados no controle de parasitas nos animais, tais como acima definidos.

Quando as composições são destinadas ao uso por via oral, devem ser preparadas em uma determinada concentração para que seja preferencialmente administrada em volumes de 5 a 15 ml para animais de pequeno e médio porte, tais como suínos, ovinos, caprinos, cães e gatos. Quando é desejado o tratamento de animais de grande porte, tais como eqüinos e bovinos, os volumes podem ser superiores a 15 ml, mas é desejável que os medicamentos sejam preparados de forma que os volumes de aplicação não sejam superiores a 20 ml. Em qualquer um dos casos podem ser administradas, mas não são tão pouco limitadas ao tratamento de suínos, aves, caprinos, ovinos, eqüinos, caninos, felinos e bovinos, embora as composições sejam de especial interesse para o tratamento de caprinos, ovinos e bovinos.

Para administração oral na forma de comprimidos revestidos ou não, as composições da invenção podem ser combinadas com um veículo inerte farmaceuticamente aceitável, tal como lactose, amido, sacarose, glicose, derivados de celulose, estearato de magnésio, fosfato dicálcico, sulfato de cálcio, manitol, sorbitol e similares. Além disso, quando desejado ou necessário, aglutinantes, lubrificantes, agentes desintegrantes e agentes corantes apropriados também podem ser incorporados à mistura. Aglutinantes apropriados incluem amido, gelatina, açúcares naturais tais como glicose ou beta-lactose, adoçantes de milho, gomas naturais e sintéticas tais como acácia, tragacanto ou alginato de sódio, carboximetilcelulose, polietilenoglicol, ceras e similares. Lubrificantes que podem ser utilizados nessas formas de dosagem incluem oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e similares. Desintegrantes incluem, sem limitação, amido, derivados de celulose ágar, bentonita, goma xantana e similares.

As composições de acordo com a presente invenção também podem ser administradas na forma de sistemas de fornecimento de Iipossomas ou acoplados a polímeros solúveis ou parcialmente solúveis, como veículos de liberação de drogas.

Para administração oral em formas líquidas, os componentes das composições da invenção podem ser combinados com qualquer veículo inerte oral e farmaceuticamente aceitável, tal como etanol, glicerol, água e similares. Tais formas de dosagem líquidas para administração oral podem conter corantes e aromatizantes para aumentar a aceitação da composição pelo animal. De forma geral, água, um óleo apropriado, solução salina, dextrose aquosa (glicose), soluções de açúcar e glicóis, tais como propilenoglicol ou polietilenoglicóis, tampão fosfato, são veículos apropriados.

Deve ser notado que os medicamentos produzidos pela utilização das composições farmacêuticas acima descritas podem ser administrados isoladamente ou mesmo intercalados com a administração de medicamentos destinados ao tratamento de outras enfermidades de animais.

Ainda um outro objeto da presente invenção, é um método de tratamento de animais com a finalidade de controlar helmintíases, que é de grande interesse pelos criadores, já que as composições farmacêuticas da invenção são altamente eficientes para esse controle. O método para o tratamento de animais com os medicamentos contendo as composições da presente invenção visam matar parasitas internos, como por exemplo, nematódeos, cestódeos, trematódeos e fascíloa, em animais de sangue quente, como por exemplo, bovinos, suínos, caprinos, ovinos, felinos, caninos, eqüinos, em dosagens e para o propósito aqui descrito para essas associações. A rota de administração pode ser, por exemplo, parenteral, isto é, administração intravenosa, subcutânea ou intramuscular; por administração oral como uma solução ou suspensão, na forma de comprimidos revestidos ou não, pós, grânulos, elixires, suspensões, xaropes emulsões, bolus, cápsulas, opcionalmente como formulações de liberação controlada ou retardada, ou comprimido de dissolução instantânea (tipo flash) ou como aditivo de ração. Podem ainda ser administrados pela derme através de formulações transdérmicas do tipo pour-on. O método de administração é realizado preferencialmente por meio de uma dose única efetiva, sendo que a forma de administração preferida é via oral para animais de pequeno e médio porte, podendo ser via oral ou parenteral para animais de grande porte, tais como bovinos e eqüinos.

Como fica evidente para os versados na arte, a presente invenção proporciona diversas vantagens em relação às associações, composições e medicamentos anti-helmínticos descritos no estado da técnica, pois são altamente eficazes no controle de parasitas em animais de sangue quente.

Claims

1. ASSOCIAÇÕES FARMACÊUTICAS, caracterizadas por compreenderem os compostos aromáticos iodados disofenol ou nitroxinil, e pelo menos um ingrediente ativo farmacêutico selecionado entre os benzimidazóis, tiabendazol ou sais de levamisol ou tetramisol.

2. ASSOCIAÇÕES FARMACÊUTICAS, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadas pelo fato de compreenderem disofenol ou nitroxinil e sais de levamisol.

3. ASSOCIAÇÕES FARMACÊUTICAS, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadas por compreenderem adicionalmente pelo menos um outro ingrediente ativo farmacêutico anti-helmíntico.

4. ASSOCIAÇÕES FARMACÊUTICAS, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadas pelo fato dos compostos aromáticos iodados disofenol e nitroxinil serem utilizados em suas formas de sais básicos, tais como disofenolato de sódio, disofenolato de monoetanolamina, nitroxinato de sódio ou nitroxinato de monoetanolamina.

5. ASSOCIAÇÕES FARMACÊUTICAS, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadas pelo fato de que os compostos benzimidazóis estão presentes em suas formas neutras ou como sais e selecionados do grupo consistindo de mebendazol, albendazol, sulfóxido de albendazol, flubendazol, oxifendazol, fenbendazol, oxibendazol ou suas misturas.

6. ASSOCIAÇÕES FARMACÊUTICAS, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadas pelo fato de que os compostos levamisol ou tetramisol se apresentarem na forma de seus sais cloreto ou fosfato de levamisol ou tetramisol, respectivamente.

7. COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS, caracterizadas por compreenderem como ingredientes ativos o composto disofenol em quantidades variando de 0,5% até 50% em peso, ou o composto nitroxinil ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis em quantidades variando de 0,3% até 30% em peso, e o composto levamisol ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis em quantidades variando de -0,3% até 30% em peso, além de agentes adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis.

8. COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS, de acordo com a reivindicação 7, caracterizadas pelo fato de que o ingrediente ativo está na forma de seus sais farmaceuticamente aceitáveis e o composto Ievamisol na forma de base livre

9. COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS, de acordo com a reivindicação 7, caracterizadas pelo ingrediente ativo Ievamisol estar em uma das formas de seus sais cloridrato ou fosfato.

10. COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS, de acordo com a reivindicação 8, caracterizadas pelo o ingrediente ativo disofenol estar em uma das formas de seus sais sódico ou monoetanolamina.

11. COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 10, caracterizadas pelo fato de que são preparadas na forma líquida, em solução ou suspensão para uso oral ou injetável, na forma de grãos, grânulos, pós, pós umectáveis, soluções ou suspensões, dentre outras farmaceuticamente aceitáveis.

12. COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS, de acordo com a reivindicação 7, caracterizadas pelo fato de que os agentes adjuvantes são geralmente agentes solubilizantes, suspensores, tensoativos, preservantes, antioxidantes, antiespumantes, solventes, co-solventes, flavorizantes, edulcorantes e outros farmaceuticamente aceitáveis.

13. COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS, de acordo com a reivindicação 7, caracterizadas pelo fato de compreenderem misturas do composto disofenol ou do composto nitroxinil com sais de Ievamisol selecionados dentre cloreto de levamisol, fosfato de Ievamisol ou suas misturas.

14. COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS, de acordo com a reivindicação 13, caracterizadas pelo fato de compreenderem adicionalmente pelo menos um outro ingrediente ativo farmacêutico anti-helmíntico.

15. COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS, de acordo com a reivindicação 7, caracterizadas por compreenderem misturas do composto disofenol ou do composto nitroxinil com sais de tetramisol selecionados entre cloreto de tetramisol, fosfato de tetramisol ou suas misturas.

16. COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS, de acordo com a reivindicação 7, caracterizadas por compreenderem misturas do composto disofenol ou do composto nitroxinil com sais de tetramisol selecionados entre cloreto de tetramisol, fosfato de tetramisol ou suas misturas.

17. COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS, de acordo com a reivindicação 7, caracterizadas por compreenderem concomitantemente disofenol e nitroxinil combinados com quantidades farmaceuticamente eficazes para o controle de parasitas de pelo menos um ingrediente ativo selecionado dentre sais de Ievamisol ou tetramisol, tiabendazol, mebendazol, albendazol, sulfóxido de albendazol, flubendazol, oxifendazol, fenbendazol, oxibendazol, abamectina, ivermectina, doramectina, eprinomectina, selamectina, moxidectina, milbemicina e milbemicina oxima, preferencialmente, Ievamisol na forma de seus sais preparados com ácido clorídrico ou ácido fosfórico, além de agentes adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis.

18. COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS, de acordo com a reivindicação 7, caracterizadas por compreenderem adicionalmente um ingrediente ativo farmacêutico anti-helmíntico selecionado dentre tiabendazol, mebendazol, albendazol, sulfóxido de albendazol, flubendazol, oxifendazol, fenbendazol, oxibendazol, abamectina, ivermectina, doramectina, eprinomectina, selamectina, moxidectina, milbemicina ou milbemicina oxima ou suas pró-drogas correspondentes.

19. COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS, de acordo com a reivindicação 18, caracterizadas pelo fato de que a pró-droga é o carbamato denominado netobimina.

20. MEDICAMENTO, para o tratamento anti-helmíntico de animais, caracterizado por ser fabricado a partir das composições definidas nas reivindicações 7 a 19 acima, de modo a fornecer uma quantidade de disofenol e/ou de nitroxinil suficiente para fornecer entre 0,6 e 30 mg por quilo de peso do animal, bem como uma quantidade de Ievamisol suficiente para fornecer entre 0,4 e 20 mg por quilo de peso do animal.

21. MEDICAMENTO, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de compreender uma quantidade de disofenol e/ou de nitroxinil suficiente para fornecer entre 3 e 10 mg por quilo de peso do animal e uma quantidade de Ievamisol suficiente para fornecer entre 2 e 5 mg por quilo de peso do animal.

22. MEDICAMENTO, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de compreender uma quantidade de disofenol e/ou de nitroxinil suficiente para fornecer cerca de 5,5 mg por quilo de peso do animal e uma quantidade de levamisol de cerca de 3,5 mg por quilo de peso do animal.

23. MEDICAMENTO, de acordo com qualquer das reivindicações 20 a 22, caracterizado pelo fato de ser produzido na forma sólida ou na forma líquida, através de suas combinações com veículos e outros componentes farmaceuticamente aceitáveis.

24. MÉTODO DE TRATAMENTO ANTI-HELMÍNTICO DE ANIMAIS, caracterizado pelo fato de compreender a administração de um medicamento conforme definido nas reivindicações 20 a 23 acima, compreendendo uma quantidade eficaz em uma forma farmaceuticamente aceitável para o tratamento de helmintíases em animais, de modo a proporcionar uma quantidade de disofenol e/ou de nitroxinil suficiente para fornecer entre 0,6 e 30 mg por quilo de peso do animal, bem como uma quantidade de Ievamisol suficiente para fornecer entre 0,4 e 20 mg por quilo de peso do animal.

25. MÉTODO DE TRATAMENTO ANTI-HELMÍNTICO DE ANIMAIS, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de compreender formas de administração selecionadas entre parenterais, tais como intravenosa, subcutânea ou intramuscular; orais tais como soluções ou suspensões, comprimidos, bolus, cápsulas ou como aditivo de ração ou por administração transdérmicas do tipo pour-on.