BRPI0505716B1 - sal orgânico de levamisol, processo de preparação do mesmo, composição farmacêutica e seu uso no combate de helmintiases - Google Patents

Abstract

sal orgânico de levamisol, seu processo de preparação e seu uso no combate de helmintiases , mais precisamente trata de um novo sal orgânico de levamisol para uso como um endoparasiticida no tratamento de nematódeos e trematódeos em bovinos, suínos, caprinos, eqüídeos, ovinos, caninos e felinos; novo sal que­ compreende a combinação do levamisol (l-2,3,5,6-tetrahidro-6-fenii-imidazo-[2,1,b]tiazol) e do disofenol (2,6-diiodo-4-nitrofenol), conformando o disofenolato de levamisol, ou mais precisamente o 2,6-diiodo-4-nitrofenolato de l-2,3,5,6-tetrahidro-6-fenil-imidazo-[2,1,b]tiazol; o disofenolato de levamisol possui propriedades anti-helmínticas

Description

"SAL ORGÂNICO DE LEVAMISOL, PROCESSO DE PREPARAÇÃO DO MESMO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E SEU USO NO COMBATE DE HELMINTIASES" Campo da Invenção A presente invenção trata de um novo sal orgânico de levamisol, o disofenolato de levamisol, que possui propriedades anti-helmínticas, bem como de seu processo de preparação, de composições que os contêm e de seus usos no combate de helmintiases. A associação de diferentes classes de substâncias com ação anti-helmíntica tem como maior objetivo o combate à crescente resistência de parasitas às drogas mais utilizadas. A resistência de parasitas a diferentes classes de anti-helmínticos vem sendo relatada desde o início da utilização dessas drogas. A resistência a compostos benzimidazólicos está espalhada mundo afora. Casos têm sido descritos, principalmente em relação às três principais espécies de parasitas de bovinos, quais sejam, Ostertagia, Trichostrongylus e Cooperia. Apesar da resistência de parasitas ao levamisol ser amplamente conhecida, ela é muito mais restrita que aquela aos benzimidazóis. Casos de resistência e resistência cruzada a avermectinas também têm sido relatados, principalmente aos parasitas da espécie Cooperia.

Evitar o uso indiscriminado de anti-helmínticos, alternativos durante o tratamento e utilizar diferentes combinações de classes de ativos para reduzir o número de parasitas que sobrevivem ao tratamento são estratégias que vêm sendo utilizadas no combate à resistência de helmintos. A associação de princípios ativos na busca de uma ação sinérgica é uma estratégia largamente utilizada, principalmente no tratamento de agentes patógenos com bactérias, protozoários, fungos, parasitas e protozoários. Sinergismo real ocorre quando a ação terapêutica obtida pela associação de dois ou mais ativos farmacêuticos é maior que a soma de suas ações individuais.

Sais de ácidos inorgânicos do levamisol tais como o cloridrato, fosfato e o sulfato são geralmente utilizados na formulação e administração de levamisol em mamíferos. O sal nitroxinato de levamisol encontra-se descrito na patente GB 2150024A, bem como seu uso e seu processo de obtenção.

Descrição Resumida da Invenção A presente invenção tem, portanto, como objeto, o provimento de um novo sal orgânico de levamisol, sal este que apresenta sinergismo de ação no combate a helmintíases. A presente invenção tem também como objeto prover um processo para a obtenção do novo sal orgânico de levamisol, assim como composições farmacêuticas e seus usos no combate a helmintíases. O novo sal orgânico de levamisol possui uma potente ação especialmente contra nematódeos, cestódeos e trematódeos, além de possuir também ação fascioliscida.

Descrição Detalhada da Invenção A presente invenção trata mais especificamente trata de um novo sal derivado da reação do composto químico levamisol (L-2,3,5,6-tetrahidro-6-fenil-imidazo-[2,1,b]tiazol), largamente utilizado no controle intestinal de nematódeos e vermes respiratórios em animais de sangue quente, com o composto químico disofenol (2,6-diiodo-4-nitrofenol), o qual também é utilizado no controle de trematódeos e certos parasitas nematódeos que, combinados formam um sal sob certas condições. O sal de que trata a invenção é, portanto, o disofenolato de levamisol, que é formado pela natureza básica do levamisol e ácida do disofenol, de acordo com a figura abaixo: O disofenolato de levamisol segundo a presente invenção combina de maneira sinérgica a ação do levamisol contra nematódeos, por exemplo, Haemonchus contortus, Ostertagia spp., Trichostrongylus spp. (ex: Trichostrongylus axei), Cooperia spp. (Cooperia oncophora), Nematodirus spp. (ex: Nematodirus fillicolis), Oesaphagostomum spp. (ex: Oesaphagostomum venulosum), Strongyloides spp. (ex: Strongyloides papillosus), Bunostomum spp. (ex: Bunostomum trigonocephalum), Chabertia spp. (ex: Chabertia ovina), Trichuris spp. (ex: Trichorius ovis) e Dictyocaulus spp. (ex: Dictyocaulus filaria e Dictyocaulus viviparus) e a ação do disofenol contra trematódeos, por exemplo, Fasiíola hepática e Fasciola gigantica, e certos nematódeos, por exemplo, Haemonchus contortus, Bunostomum spp., Oesaphagostomum spp. e Parafiraria bovicola.

Desse modo, o disofenolato de levamisol objeto da presente invenção pode ser indicado como um endoparasiticida com efeito fascioliscida no tratamento de nematódeos e trematódeos em bovinos, suínos, caprinos, eqüídeos, ovinos, caninos e felinos. A dosagem utilizada depende da natureza dos helmintos, do animal a ser tratado e da rota de administração.

Portanto, ma presente invenção também contempla uma composição farmacêutica endoparasiticida compreendendo quantidades de disofenolato de levamisol de modo a fornecer de 1 a 50 mg desse ingrediente ativo por kilograma de peso vivo do animal, mais preferencialmente de 5 a 20 mg do disofenolato de levamisol por kilograma de peso vivo do animal. Uma composição especialmente preferida por geralmente fornece resultados satisfatórios no controle de parasitas é aquela que compreende uma quantidade de disofenolato de levamisol que fornece 8,9 mg desse ativo por kilograma de peso vivo do animal. As composições de que tratam a presente invenção incluem veículos e excipientes farmaceuticamente aceitáveis. A rota de administração pode ser parenteral, isto é, injeções endovenosas, intramusculares ou subcutâneas. Também, pode ser por via oral, isto é, tabletes, bolus, cápsulas ou como um aditivo na ração do animal. Ainda, pode ser também administrado por absorção na derme por formulações do tipo "pour-on". A administração é feita por dose única efetiva, sendo que a forma de administração preferida é a parenteral. O disofenolato de levamisol seguindo a presente invenção pode ser preparado pela reação de quantidades estequiométricas de levamisol e disofenol, ou ainda utilizando-se um pequeno excesso estequiométrico de um dos dois ativos, o qual pode variar de 0,01 a 10 %, em um solvente apropriado e em temperaturas que variam de -10 a 50°C, mais preferencialmente entre 15 a 35°C.

Os solventes podem ser escolhidos entre água, metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, t-butanol, acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona, éter etílico, hexano ou por misturas variadas desses solventes. O disofenolato de levamisol pode ser preparado também pela reação de quantidades estequiométricas de um sal de levamisol, como por exemplo, o cloridrato, sulfato, fosfato, etc., e de um sal de disofenol, como por exemplo, o sal sódico, meglumina (N-metil-D-glucamina), eglumina, guanidinas, aminas, em solventes apropriados. O disofenolato de levamisol pode, ainda, ser preparado utilizando-se um dos ativos na forma de um sal e neutralizando-se a mistura reacional com um ácido, base ou sal básico, dependendo do ativo que esteja na forma de um sal.

Assim, em uma forma alternativa da presente invenção, o disofenolato de levamisol pode ser preparado a partir de um sal de disofenol e o levamisol, sendo a reação conduzida em solventes e temperaturas apropriadas. Também nesse caso, a reação pode compreender um pequeno excesso estequiométrico de um dos reagentes, variando de 0,01 a 10% de excesso estequiométrico.

Essa reação deve ser neutralizada com um ácido, geralmente na quantidade estequiométrica em relação ao levamisol, sendo o ácido escolhido entre ácidos inorgânicos e orgânicos tais como os ácidos clorídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, láctico, glicólico e fórmico.

Ainda, a referida reação deve ser finalmente neutralizada com uma base ou um sal básico, geralmente na quantidade estequiométrica em relação ao disofenol, escolhido entre bases inorgânicas, orgânicas e sais básicos tais como amônia, hidróxido de amônia, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, carbonato de cálcio, carbonato de magnésio, bicarbonato de cálcio, bicarbonato de magnésio, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, guanidina, dimetilaminoetanol.

Os exemplos seguintes ilustram a preparação do disofenolato de levamisol, porém não devem ser considerados limitativos do alcance da presente invenção, pois inúmeras variações podem ser feitas pelos que dominam o estado da arte. EXEMPLO 1 Uma solução de disofenol (3,83 g, 9,789 milimoles) em etanol foi adicionada lentamente, a temperatura ambiente, a uma solução de levamisol base (2,0 g, 9,789 milimoles) em etanol, sob agitação. Após a adição, o precipitado formado foi removido por filtração, lavado com etanol/água 2:1 e seco em estufa a vácuo. Obteve-se 5,71 g do novo sal de levamisol, ponto de fusão de 127 °C, na forma de cristais amarelos. EXEMPLO 2 Uma solução de disofenol (3,83 g, 9,789 milimoles) em acetona foi adicionada, a temperatura ambiente, a uma solução de levamisol base (2,0 g, 9,789 milimoles) em etanol, sob agitação. Após a adição, a mistura reacional foi mantida a 0°C por duas horas e o precipitado formado removido por filtração, lavado com etanol/água 2:1 e seco em estufa a vácuo. Foram obtidos 5,24 g de disofenolato de levamisol, ponto de fusão de 127 °C, na forma de cristais amarelos. EXEMPLO 3 Uma solução de disofenolato de sódio (4,05 g, 9,789 milimoles) em acetona foi adicionada lentamente a uma solução de cloridrato de levamisol (2,36 g, 9,789 milimoles) em etanol, sob agitação. Após a adição, o precipitado formado foi removido por filtração, lavado com etanol/água 1:2 e seco em estufa a vácuo. Foram obtidos 4,9 g de disofenolato de levamisol, ponto de fusão de 127 °C, na forma de cristais amarelos. EXEMPLO 4 Uma solução de disofenolato de sódio (4,05 g, 9,789 milimoles) em acetona foi adicionada lentamente a uma solução de levamisol base (2,0 g, 9,789 milimoles) em etanol, sob agitação. Em seguida a mistura reacional foi resfriada a 0°C e foi adicionado gota a gota 0,96 g de ácido sulfúrico concentrado. Após a adição, o precipitado formado foi removido por filtração, lavado com etanol/água 1:2 e seco em estufa a vácuo. Foram obtidos 4,8 g de disofenolato de levamisol, ponto de fusão de 127 °C, na forma de cristais amarelos.

As formulações farmacêuticas utilizadas para administrar o disofenolato de levamisol para matar parasitas internos, como por exemplo, nematódeos e trematódeos, em animais de sangue quente, como por exemplo, em bovinos, suínos, caprinos, felinos, caninos e eqüinos, em dosagens e para os propósitos aqui descritos para o disofenolato de levamisol, podem ser administradas de forma parenteral, isto é, administração intravenosa, subcutânea ou intramuscular, por administração oral como uma solução, suspensão, comprimidos, cápsulas ou na ração; ou como pela administração através da derme na forma farmacêutica de “pouron". A administração é feita através de uma única dose efetiva do disofenolato de levamisol em uma formulação farmacêutica aceitável. É importante ressaltar que a presente invenção não limita sua aplicação aos detalhes e etapas aqui descritos. A mesma é capaz de outras modalidades e de ser praticada ou executada em uma variedade de modos, ficando entendido que a terminologia empregada tem finalidade exclusivamente descritiva e não de limitação do alcance da invenção.

Reivindicações

Claims (17)

1.- SAL ORGÂNICO DE LEVAMISOL, caracterizado por ser o disofenolato de levamisol, ou 2,6-diiodo-4-nitrofenolato de L-2,3,5,6-tetrahídro-6-feniMmidazo-[2flfb]tiazol,

2. pR0CESS0 DE PREPARAÇÃO DE SAL ORGÂNICO DE LEVAMISOL, caracterizado pelo fato de compreender a reação de quantidades estequiométricas de disofenol (2,6-diiodo-4-nitrofenol) e levamisol (L-2,3,5,6-tetrahidro-6-fenil-Ímidazo-[2J,b]tiazol), ou um de seus sais, em solventes e temperaturas apropriadas.

3. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 2,caracterizado pelas reações serem conduzidas em temperaturas variando de 15 a 35 °C.

4. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelos solventes apropriados serem escolhidos dentre água, metanol, etanol, n-propanol, ísopropanol, n-butanol, t-butanol, acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona, éter etílico, hexano ou misturas variadas desses solventes.

5. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que os reagentes são um sal de disofenol e o levamisol, e a reação conduzida em solventes e temperaturas apropriadas.

6. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pela reação ser neutralizada com um ácido, geralmente na quantidade estequiométrica em relação ao levamisol, sendo escolhido entre ácidos inorgânicos e orgânicos.

7. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pela reação ser neutralizada com um dos ácidos clorídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, láctico, glicólico e fórmíco.

8. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelos solventes apropriados serem escolhidos entre água, metanol, etanol, n-propanol, Ísopropanol, n-butanol, t-butanol, acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona, éter etílico, hexano ou misturas variadas desses solventes.

9. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pela reação ser neutralizada com uma base ou um sal básico, geralmente na quantidade estequiométrica em relação ao disofenol, escolhido entre bases inorgânicas, orgânicas e saís básicos.

10. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pela reação ser neutralizada com amônia, hidróxido de amorna, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, carbonato de cálcio, carbonato de magnésio, bicarbonato de cálcio, bicarbonato de magnésio, monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, guanidina ou dimetilaminoetanol.

11. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelas reações serem conduzidas em temperaturas variando de 15 a 35 °C.

12. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelos solventes apropriados serem escolhidos entre água, metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona ou misturas variadas desses solventes.

13. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender como ingrediente ativo o disofenolato de levamisol, em quantidades que forneçam de 1 a 50 mg desse ativo por kilograma de peso vivo do animal, e veículos e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

14. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que a quantidade fornecida de disofenolato de levamisol variar de 5 a 20 mg por kilograma de peso vivo do animal.

15. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato da quantidade fornecida de disofenolato de levamisol ser 8,9 mg por kilograma de peso vivo do animal.

16. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por ser para administração oral, parenteral, transdérmica ou “pour on”.

17. USO, do disofenolato de levamisol, caracterizado por ser para a preparação de uma composição farmacêutica conforme definida nas reivindicações 13 a 16, aplicada para o tratamento de nematódeos e trematódeos em bovinos, suínos, caprinos, eqüídeos, ovinos, caninos e felinos.