CN102741252A - 用作驱虫剂的螺吲哚啉化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于治疗蠕虫感染和治疗诸如由蠕虫感染导致的寄生虫病的螺吲哚啉化合物。本发明也涉及所述化合物在制备药物中的用途和治疗方法，其包括向需要所述治疗的动物给药所述化合物。此外，本发明涉及包括所述化合物的药物组合物和试剂盒。

Description

用作驱虫剂的螺吲哚啉化合物
技术领域
本发明涉及某些可用作药物，更具体地用作非人动物的药物的螺吲哚啉化合物。所述药物可优选地用于治疗寄生虫感染，诸如蠕虫感染，尤其是用于治疗诸如由蠕虫感染所导致的寄生虫病。本发明也涉及所述化合物在制备药物中的用途和治疗方法，其包括向需要所述治疗的动物给药所述化合物。本发明也涉及新的螺吲哚啉化合物和所述化合物的制备方法。此外，本发明涉及包括所述化合物的药物组合物和试剂盒。
背景技术
动物中的寄生虫病在世界范围内导致显著的痛苦和经济损失。因此，寄生虫感染的治疗仍旧为重要的全球性努力。病原微生物包括蠕虫类，诸如线虫类、绦虫类和吸虫类。这些有机体可感染例如动物的胃、肠道、淋巴系统、肌肉组织、肾、肝、肺、心和脑。
存在多种已知的可用于治疗各种蠕虫寄生虫感染的药物(或“驱蠕虫药”)，参见例如McKellar, Q.A.,等人, "Veterinary 驱蠕虫剂: old and new," Review: Trends in Parasitology, 20(10), 456-61 (October 2004)。这些驱蠕虫药具体地治疗线虫或吸虫感染或具有更宽的驱蠕虫谱。单独对绦虫类(tapeworms)具有效果的驱蠕虫药的实例为吡喹酮。一些主要的杀线虫化合物如芬苯达唑、甲苯达唑、奥芬达唑、阿苯达唑比线虫类具有更宽的谱并且也治疗绦虫感染。氯生太尔、雷复尼特和三氯苯达唑为用于治疗吸虫感染(flukes)的具体化合物的实例。
尽管许多寄生虫感染可以用已知药物进行治疗，但寄生虫所进化发展出的耐药性可使得这样的药物随时间的经过而失去功效，参见例如Jabbar, A.,等人, "Anthelmintic resistance: the state of play revisited," Life Sciences, 79, 2413-31 (2006)。此外，已知的药物可能具有其它缺点，诸如活性谱有限和需要进行反复的治疗。
WO 94/29309和WO 98/28297中公开了螺-取代的氮杂环状化合物，其可用作神经激肽拮抗剂。WO 98/25605和WO 99/64002中公开了螺-取代的氮杂环状化合物，其可分别用作chemokinine受体活性调节剂和黑皮质素受体激动剂。WO 03/106457 A1中公开了具有杀虫性质的螺吲哚啉衍生物。
在很长一段时间内仍存在对新的药物，诸如抗寄生虫药的需要以确保安全、有效和便利的治疗各种类型的寄生性蠕虫感染。
发明内容
令人惊奇的是，已经发现某些螺吲哚啉化合物可用作药物，尤其是用作抗寄生虫药，诸如驱蠕虫药。
简言之，本发明涉及可一般地用作动物药物的化合物。所述化合物在结构上对应于式(I)：
，其中
Y = O、S；
Q = -CH2-CH(CH3)-、-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-CH2-CH2-O-、-CH2-CH=CH-、-CH2-CH2-CH2-；
R1 = H、F、Cl、CH3、OCH3、CF3；
R2 = H、F、Cl、CH3、OCH3、CF3；
A1 = H、卤素、C1-C4-烷基；
A2 = H、卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基，其中 C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-烷硫基任选被全氟化，诸如CF3、OCF3、SCF3；
A3 = H、卤素、C1-C4-烷基；
A4 = H、卤素、C1-C4-烷基；
B1 = H、F、Cl、CH3、CF3；
B2 = H、F、Cl、CH3、CF3、NO2；
B3 = H、F、Cl、CH3、CF3、CN、OCH3、OCF3；
B4 = H、F、Cl、CH3、CF3；
B5 = H、F、Cl、CH3、CF3。
式(I)的化合物和其药学上可接受的溶剂化物、N-氧化物和盐在下文中一起指代“本发明的化合物”。
本发明部分地涉及式(I)的化合物和其药学上可接受的溶剂化物、N-氧化物和盐，其用作药物，优选用作动物药物，例如用于在动物中治疗寄生虫感染(诸如蠕虫感染)的药物。本发明也部分地涉及使用至少一种式(I)的化合物和其药学上可接受的溶剂化物、N-氧化物和盐来制备用于在动物中治疗感染，包括由这样的感染导致的疾病(例如，由蠕虫感染导致的寄生虫病)的药物。
本发明也部分地涉及新的螺吲哚啉化合物，用于制备所述化合物及其中间体的方法。在本说明书中针对化合物所详细说明的优选的实施方案同样也代表了中间体的优选的实施方案。
本发明也部分地涉及药物组合物。药物组合物包括a)至少一种本发明的螺吲哚啉化合物，优选新的螺吲哚啉化合物，以及b)至少一种赋形剂，和/或至少一种在结构上不同于组分a)的活性化合物(优选驱蠕虫化合物)。
本发明也部分地涉及用于在动物中治疗寄生虫感染，特别是治疗由蠕虫感染导致的寄生虫病的方法。所述方法包括向动物给药至少一种本发明的化合物。
本发明也部分地涉及试剂盒。所述试剂盒包括至少一种本发明的螺吲哚啉化合物，优选新的螺吲哚啉化合物。此外，所述试剂盒包括至少一种其它成分，诸如另一种成分(例如，赋形剂或活性成分)，和/或用于组合所述化合物与另一种成分的装置，和/或用于给药所述化合物的装置，和/或诊断工具。
通过阅读本说明书，申请人的发明的进一步的益处对于本领域技术人员而言将会是显而易见的。
具体实施方式
本发明的化合物
本发明涉及式(I)的化合物和其药学上可接受的溶剂化物、N-氧化物和盐，其用作药物。所述化合物在结构上通常对应于式(I)
Figure 431312DEST_PATH_IMAGE002
，其中
Y = O、S；
Q = -CH2-CH(CH3)-、-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-CH2-CH2-O-、-CH2-CH=CH-、-CH2-CH2-CH2-；
R1 = H、F、Cl、CH3、OCH3、CF3；
R2 = H、F、Cl、CH3、OCH3、CF3；
A1 = H、卤素、C1-C4-烷基；
A2 = H、卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基，其中C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-烷硫基任选被全氟化，诸如CF3、OCF3、SCF3；
A3 = H、卤素、C1-C4-烷基；
A4 = H、卤素、C1-C4-烷基；
B1 = H、F、Cl、CH3、CF3；
B2 = H、F、Cl、CH3、CF3、NO2；
B3 = H、F、Cl、CH3、CF3、CN、OCH3、OCF3；
B4 = H、F、Cl、CH3、CF3；
B5 = H、F、Cl、CH3、CF3。
在优选的式(I)的化合物中
Y = O、S，优选O；
Q = -CH2-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-CH2-CH2-O-、-CH2-CH=CH-、-CH2-CH2-CH2-，优选-CH2-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-CH2-CH2-O-、-CH2-CH=CH-，更优选-CH2-CH=CH-；
R1 = H、F、Cl、CH3、OCH3、CF3；
R2 = H、F、Cl、CH3、OCH3、CF3；
A1 = H、卤素、C1-C4-烷基；
A2 = H、卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基，其中C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-烷硫基任选被全氟化，诸如CF3、OCF3、SCF3；
A3 = H、卤素、C1-C4-烷基；
A4 = H、卤素、C1-C4-烷基；
B1 = H、F、Cl、CH3、CF3；
B2 = H、F、Cl、CH3、CF3、NO2；
B3 = H、F、Cl、CH3、CF3、CN、OCH3、OCF3；
B4 = H、F、Cl、CH3、CF3；
B5 = H、F、Cl、CH3、CF3。
在更优选的式(I)的化合物中，
Y = O、S，优选O；
Q = -CH2-CH=CH-；
R1 = H、F、Cl、CH3、OCH3、CF3；
R2 = H、F、Cl、CH3、OCH3、CF3；
A1 = H、Cl；
A2 = H、F、Cl、Br, CH3、OCH3、OCF3、CF3、SCF3；
A3 = H、Cl；
A4 = H、Cl；
B1 = H、F、Cl、CH3、CF3；
B2 = H、F、Cl、CH3、CF3；
B3 = H、F、Cl、CH3、CF3、CN、OCH3、OCF3；
B4 = H、F、Cl、CH3、CF3；
B5 = H、F、Cl、CH3、CF3。
在另外的优选的式(I)的化合物中，
Y = O、S；
Q = -CH2-CH(CH3)-、-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-CH2-CH2-O-、-CH2-CH=CH-、-CH2-CH2-CH2-；
R1 = H、F、Cl、CH3、OCH3、CF3；
R2 = H、F、Cl、CH3、OCH3、CF3；
A1 = H、卤素、C1-C4-烷基；
A2 = H、卤素、C1-C4-烷基、OCF3、SCF3、CF3；
A3 = H、卤素、C1-C4-烷基；
A4 = H、卤素、C1-C4-烷基；
B1 = H、F、Cl、CH3、CF3；
B2 = H、F、Cl、CH3、CF3；
B3 = H、F、Cl、CH3、CF3、CN；
B4 = H、F、Cl、CH3、CF3；
B5 = H、F、Cl、CH3、CF3。
在另外的优选的式(I)的化合物中
Y = O、S，优选O；
Q = -CH2-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-CH2-CH2-O-、-CH2-CH=CH-、-CH2-CH2-CH2-，优选-CH2-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-CH2-CH2-O-、-CH2-CH=CH-，更优选-CH2-CH=CH-；
R1 = H、F、Cl、CH3、OCH3、CF3；
R2 = H、F、Cl、CH3、OCH3、CF3；
A1 = H、卤素、C1-C4-烷基；
A2 = H、卤素、C1-C4-烷基、OCF3、SCF3、CF3；
A3 = H、卤素、C1-C4-烷基；
A4 = H、卤素、C1-C4-烷基；
B1 = H、F、Cl、CH3、CF3；
B2 = H、F、Cl、CH3、CF3；
B3 = H、F、Cl、CH3、CF3、CN；
B4 = H、F、Cl、CH3、CF3；
B5 = H、F、Cl、CH3、CF3。
仍在另外的优选的式(I)的化合物中，
Y = O、S，优选O；
Q = -CH2-CH=CH-；
R1 = H、F、Cl、CH3、OCH3、CF3；
R2 = H、F、Cl、CH3、OCH3、CF3；
A1 = H、Cl；
A2 = H、F、Cl、Br, OCF3、CF3；
A3 = H、Cl；
A4 = H、Cl；
B1 = H、F、Cl、CH3、CF3；
B2 = H、F、Cl、CH3、CF3；
B3 = H、F、Cl、CH3、CF3、CN；
B4 = H、F、Cl、CH3、CF3；
B5 = H、F、Cl、CH3、CF3。
在一些优选的式(I)的化合物中，基团R1、R2、A1、A2、A3、A4、B1、B2、B3、B4、B5中的至少一个不同于氢。
在其它优选的式(I)的化合物中，基团R1、R2、A1、A2、A3、A4中的至少一个不同于氢。
在其它优选的式(I)的化合物中，基团R1、R2、B1、B2、B3、B4、B5中的至少一个不同于氢。
在其它优选的式(I)的化合物中，基团A1、A2、A3、A4、B1、B2、B3、B4、B5中的至少一个不同于氢。
在其它优选的式(I)的化合物中，基团R1、R2中的至少一个不同于氢。
在其它优选的式(I)的化合物中，A1、A2、A3、A4中的至少一个基团不同于氢。
在其它优选的式(I)的化合物中，基团B1、B2、B3、B4、B5中的至少一个不同于氢。
在其它优选的式(I)的化合物中，基团R1、R2、A1、A2、A3、A4、B1、B2、B3、B4、B5中的至少两个不同于氢。
在其它优选的式(I)的化合物中，基团R1、R2、A1、A2、A3、A4、B1、B2、B3、B4、B5 中的至少一个为F或Cl。
在一些优选的式(I)的化合物中，基团R1、R2、A1、A2、A3、A4、B1、B2、B3、B4、B5中的至少一个不同于氢且Q为-CH2-CH=CH-。
在其它优选的式(I)的化合物中，基团R1、R2、A1、A2、A3、A4中的至少一个不同于氢且Q为-CH2-CH=CH-。
在其它优选的式(I)的化合物中，基团R1、R2、B1、B2、B3、B4、B5中的至少一个不同于氢且Q为-CH2-CH=CH-。
在其它优选的式(I)的化合物中，基团A1、A2、A3、A4、B1、B2、B3、B4、B5中的至少一个不同于氢且Q为-CH2-CH=CH-。
在其它优选的式(I)的化合物中，基团R1、R2中的至少一个不同于氢且Q为-CH2-CH=CH-。
在其它优选的式(I)的化合物中，基团A1、A2、A3、A4中的至少一个不同于氢且Q为-CH2-CH=CH-。
在其它优选的式(I)的化合物中，基团B1、B2、B3、B4、B5中的至少一个不同于氢且Q为-CH2-CH=CH-。
在其它优选的式(I)的化合物中，基团R1、R2、A1、A2、A3、A4、B1、B2、B3、B4、B5中的至少两个不同于氢且Q为-CH2-CH=CH-。
在其它优选的式(I)的化合物中，基团R1、R2、A1、A2、A3、A4、B1、B2、B3、B4、B5中的至少一个为F或Cl且Q为-CH2-CH=CH-。
a) 盐、溶剂化物和 N- 氧化物
归因于一种或多种盐的物理性质，诸如在不同的温度和湿度下的药物稳定性；晶体性质；和/或在水、油或其它溶剂中合乎需要的溶解度，式(I)的化合物的盐可能是有利的。在一些情况下，盐可用于辅助所述化合物的分离、纯化和/或拆分。酸和碱的盐可典型地通过例如使用各种本领域已知的方法混合所述化合物与酸或碱来形成。在意图将所述化合物的盐进行体内给药(即给予动物)以寻求治疗益处的情况下，所述盐是药学上可接受的。
盐在本发明的化合物的合成中也可能是有利的。例如，式7的中间体在本发明的化合物的制备过程中可有利地以其盐的形式使用。
一般而言，酸加成盐可以通过使游离碱化合物与大约化学量的无机酸或有机酸反应来制备。通常适合的用于制备(药学上可接受的)盐的无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。通常适合的用于制备(药学上可接受的)盐的有机酸的实例通常包括，例如脂肪族、脂环族、芳香族、芳香脂肪族(araliphatic)、杂环、羧酸和磺酸类的有机酸。通常适合的有机酸的具体的实例包括胆酸、山梨酸、月桂酸、乙酸、三氟乙酸、甲酸、丙酸、琥珀酸、羟乙酸、葡萄糖酸、二葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡萄糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天门冬氨酸、谷氨酸、芳基羧酸(例如，苯甲酸)、邻氨基苯甲酸、甲磺酸、硬脂酸、水杨酸、对羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、双羟萘酸(巴莫酸)、烷基磺酸(例如，乙磺酸)、芳基磺酸(例如，苯磺酸)、泛酸、2-羟基乙磺酸、对氨基苯磺酸、环己基氨基磺酸、β-羟基丁酸、粘酸、半乳糖醛酸、肥酸、海藻酸、丁酸、樟脑酸、樟脑磺酸、环戊烷丙酸、十二烷基磺酸(do癸基sulfic acid)、糖庚酸(glycoheptanoic acid)、甘油磷酸(glycerophosphic acid)、庚酸、己酸、烟酸、2-萘磺酸、草酸、棕榈酸(palmoic acid)、果胶酯酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、硫氰酸、对甲苯磺酸和十一酸。在一些这样的实施方案中，例如，所述盐包括三氟乙酸盐、甲磺酸盐或甲苯磺酸盐。在其它实施方案中，所述盐包括盐酸盐。
一般而言，碱加成盐可以通过使游离酸化合物与大约化学量的无机或有机碱反应来制备。碱加成盐的实例可包括，例如，金属性盐和有机盐。金属性盐，例如，包括碱金属(Ia族)盐、碱土金属(IIa族)盐，以及其它生理学上可接受的金属盐。这样的盐可以从铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制备。例如，可以将游离酸化合物与氢氧化钠混合以形成这样的碱加成盐。有机盐可以从胺类，诸如三甲胺、二乙胺、N,N'-二苄基亚乙基二胺、氯普鲁卡因、乙醇胺、二乙醇胺、亚乙基二胺、葡甲胺(N-甲基葡萄糖胺)和普鲁卡因制备。可以将碱性含氮基团季铵化用试剂诸如C1-C6-烷基卤化物(例如，甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸脂(例如，二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸酯)、长链卤化物(例如，癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物)、芳基烷基卤化物(例如，苄基和苯乙基溴化物)等。
式(I)的化合物的水合物可以通过聚集(优选以确定的重量比)所述式(I)的化合物与溶剂分子诸如水、醇类(例如乙醇)、芳族溶剂(诸如甲苯)、醚类、卤代的有机溶剂(诸如二氯甲烷)形成。
式(I)的化合物的N-氧化物可以通过用氧化剂(诸如过氧化氢、过酸或无机氧化剂(诸如过硫酸钾(臭氧)))氧化胺或N-杂环(诸如吡啶)中的N原子形成。
b) 异构体
本发明的化合物和其中间体可以以各种异构体形式存在。涉及本发明的化合物或其中间体的引用总是包括这样的化合物的所有可能的异构体形式。
在一些实施方案中，本发明的化合物可具有两种或多种异构体，诸如旋光异构体或构象异构体。例如，Q = -CH2-CH=CH-的化合物可具有顺式或反式构型。在一些优选的实施方案中，这样的化合物具有反式构型，在其它实施方案中，所述化合物具有顺式构型。在优选的实施方案中，该化合物具有反式构型。例如，下表I中的化合物1-6和10-99可具有顺式(Z)或反式(E)构型，优选为其反式(E)构型。
除非另有说明，并未标明特定构象的化合物的结构意图涵盖所述化合物的所有可能的构象异构体的组合物，以及包括少于所有可能的构象异构体的组合物。在一些实施方案中，所述化合物为手性化合物(Q = -CH2-CH(CH3)-)。在一些实施方案中，所述化合物为非手性化合物。
使用本发明的化合物的治疗方法
式(I)的化合物和其药学上可接受的溶剂化物、N-氧化物和盐可通常用作动物药物。在本发明的一些实施方案中，给药一种或多种，优选一种本发明的化合物来治疗动物的感染(诸如寄生虫感染(例如蠕虫感染))(或制备药物来治疗动物的感染(诸如寄生虫感染))。在一个实施方案中，给药一种或多种，优选一种本发明的化合物来治疗动物的寄生虫病(或制备药物来治疗动物的寄生虫病)。
术语“(寄生性)感染”包括与一种或多种(寄生性)病原体有关或由其导致的病症；所述病症包括临床病症(寄生虫病)和亚临床病症。术语“寄生性感染的治疗”因此包括寄生虫病的治疗和亚临床病症的治疗。寄生虫感染的治疗通常意味着将动物中的寄生虫(例如蠕虫)负荷抑制到低于发生经济损失的水平。
亚临床病症典型地为不直接在寄生虫感染的动物中导致临床症状但导致经济损失的病症。这样的经济损失可以例如通过抑制幼年动物的生长、降低饲养效率、降低产肉动物体重增加、降低反刍动物乳产量、降低产卵母鸡蛋产量或降低绵羊羊毛产量导致。
术语“寄生虫病”是指与一种或多种寄生虫感染有关或由其导致的具有临床表现的病理学病症和疾病，诸如例如反刍动物(例如绵羊和山羊)的寄生性肠胃炎或贫血或马的急腹痛(colic)。
一般而言，寄生性感染(包括寄生虫病)的预防或治疗是通过给药一种或多种，优选一种本发明的化合物来治疗寄生虫感染(诸如蠕虫感染)实现的。
因此，本发明提供治疗(寄生性)感染(诸如蠕虫感染)，包括寄生虫病的方法，其包括向动物给药抗寄生虫(优选驱蠕虫)有效量的一种或多种本发明的化合物。优选治疗线虫、绦虫或吸虫感染，更优选线虫感染。
“治疗(寄生性)感染”包括治疗寄生虫病并意味着部分地或完全地抑制对(寄生性)感染易感的动物的(寄生性)感染的发展，减轻或完全地消除患有感染的动物的感染的症状，和/或部分地或完全地治愈患有感染的动物的感染。这可以通过减少或降低动物体内的病原体数量(诸如寄生虫数量)来实现。
优选地，“治疗(寄生性)感染”表示寄生虫的计数在首次给药后降低了5%至约100%的量。本发明的化合物的作用可以例如为杀卵的、杀幼虫的，和/或杀成虫或其组合。所述的效果可以直接地显现，即立刻或在过去一些时间后杀死寄生虫(例如当发生蜕皮时，或通过破坏其卵)，或间接地显现，例如降低产卵数量和/或孵化率。可替换地，所述寄生虫并未被杀死但被麻痹，然后被宿主动物逐出和排泄。
本发明的化合物可影响寄生性蠕虫，尤其是线虫类的移动、生长和生存能力并且可以导致体壁肌肉的过度收缩，导致身体部分的麻痹或痉挛性收缩。
在优选的实施方案中，本发明的化合物用于治疗蠕虫感染，诸如由一种或多种选自下组的蠕虫导致的感染：a) 绦虫类：例如裸头绦虫属种(Anaplocephala spp.)；复孔绦虫属种(Dipylidium spp.)；裂头属种(Diphyllobothrium spp.)；棘球绦虫属种(Echinococcus spp.)；蒙尼茨绦虫属种(Moniezia spp.)；绦虫属种(Taenia spp.)；b) 吸虫类，例如双腔吸虫属种(Dicrocoelium spp.)；片形吸虫属种(Fasciola spp.)；同盘吸虫属种(Paramphistomum spp.)；裂体吸虫属种(Schistosoma spp.)；或 c)线虫类，例如；钩口线虫属种(Ancylostoma spp.)；Anecator spp.；鸡蛔虫属种(Ascaridia spp.)；蛔虫属种(Ascaris spp.)；布鲁丝虫属种(Brugia spp.)；仰口(线虫)属种(Bunostomum spp.)；毛细线虫属种(Capillaria spp.)；夏氏线虫属种(Chabertia spp.)；古柏线虫属种(Cooperia spp.)；杯口线虫属种(Cyathostomum spp.)；杯环线虫属种(Cylicocyclus spp.)；双冠属种(Cylicodontophorus spp.)；杯冠线虫属种(Cylicostephanus spp.)；喷口线虫属种(Craterostomum spp.)；网尾线虫属种(Dictyocaulus spp.)；棘唇线虫属种(Dipetalonema spp)；恶丝虫属种(Dirofilaria spp.)；龙线虫属种(Dracunculus spp.)；蛲虫属种(Enterobius spp.)；类丝线虫属种(Filaroides spp.)；丽线虫属种(Habronema spp.)；血矛线虫属种(Haemonchus spp.)；异刺线虫属种(Heterakis spp.)；猪圆形线虫属种(Hyostrongylus spp.)；后圆线虫属种(Metastrongylus spp.)；Meullerius spp.；板口线虫属种(Necator spp.)；细颈属种(Nematodirus spp.)；一钩虫属种(Nippostrongylus spp.)；结节线虫属种(Oesophagostomum spp.)；盘尾属种(Onchocerca spp.)；胃线虫属种(Ostertagia spp.)；尖尾线虫属种(Oxyuris spp.)；副蛔虫属种(Parascaris spp.)；冠线虫属种(Stephanurus spp.)；圆线虫属种(Strongylus spp.)；比翼线虫属种(Syngamus spp.)；弓蛔虫属种(Toxocara spp.)；类圆线虫属种(Strongyloides spp.)；背带线虫属种(Teladorsagia spp.)；弓蛔线虫属种(Toxascaris spp.)；毛线虫属种(Trichinella spp.)；鞭虫属种(Trichuris spp.)；毛圆线虫属种(Trichostrongylus spp.)；三齿线虫属种(Tr 碘 ntophorous spp.)；钩虫属种(Uncinaria spp.)，和/或 吴策线虫属种(Wuchereria spp.)；优选治疗线虫感染，诸如艾克(氏)毛圆线虫(Trichostrongylus axei)、蛇形毛圆线虫(Trichostrongylus colubriformis)、捻转血矛线虫(Haemonchus contortus)、鸡蛔虫（Ascaridia galli），和/或有齿结节线虫(Oesophagostomum dentatum)感染。
期望本发明的化合物可用于治疗动物，包括人和非人动物，尤其是非人哺乳动物。这样的非人哺乳动物包括，例如，家畜类哺乳动物(例如，猪、家畜类反刍动物(如牛、绵羊、山羊)等)、实验室哺乳动物(例如，小鼠、大鼠、沙鼠等)、伴侣哺乳动物(例如，狗、猫、马等)，以及野生和动物园里的哺乳动物(例如，水牛、鹿等)。期望本发明的化合物也适合于治疗非哺乳动物，诸如家禽(例如，火鸡、鸡、鸭等)和鱼(例如，鲑鱼、鳟鱼、锦鲤等)。
在一些实施方案中，一种或多种，优选一种本发明的化合物用于治疗对一种或多种其它驱蠕虫药耐药的蠕虫，诸如线虫、绦虫或吸虫，优选线虫(诸如捻转血矛线虫(Haemonchus contortus))的感染。在一些实施方案中，本发明的化合物具有对抗对一种或多种下述驱蠕虫药耐药的蠕虫，诸如线虫、绦虫或吸虫，优选线虫(诸如捻转血矛线虫(Haemonchus contortus))的活性：除虫菌素(例如，伊维菌素、司拉克丁、多拉克汀、阿巴克丁和依立诺克丁)；米尔倍霉素(莫昔克丁和米尔贝肟)；前苯并咪唑(pro-benz咪唑)(例如，非班太尔、奈托比胺和苯硫脲酯)；苯并咪唑衍生物，诸如噻唑苯并咪唑衍生物(例如，噻苯达唑和坎苯达唑)或氨基甲酸酯苯并咪唑衍生物(例如，芬苯达唑、阿苯达唑(氧化物)、甲苯达唑、奥芬达唑、帕苯达唑、奥苯达唑、氟苯达唑和三氯苯达唑)；咪唑并噻唑(例如，左旋咪唑和四咪唑)；四氢嘧啶(莫仑太尔和噻嘧啶)、有机磷酸酯(例如，美曲磷酯、哈洛克酮、敌敌畏和萘酞磷)；水杨苯胺(例如，氯生太尔、羟氯扎胺、雷复尼特和氯硝柳胺)；硝基酚化合物(例如，硝碘酚腈和硝硫氰酯)；苯二磺酰胺(例如，氯舒隆)；吡嗪并异喹啉(例如，吡喹酮和依西太尔)；杂环化合物(例如，哌嗪、二乙基乙胺嗪和吩噻嗪)；双氯酚、砷剂(例如，硫乙胂胺、美拉索明和砷酸胺)；环八缩酚酸肽(例如，艾默德斯)；以及paraherquamide。
在一些这样的实施方案中，例如，本发明的化合物具有对抗对除虫菌素(诸如伊维菌素)耐药的蠕虫(例如，捻转血矛线虫)的活性。在其它实施方案中，本发明的化合物可替换地或额外地具有对抗对苯并咪唑衍生物(诸如芬苯达唑)耐药的蠕虫(例如，捻转血矛线虫)的活性。在其它实施方案中，本发明的化合物可替换地或额外地具有对抗对左旋咪唑耐药的蠕虫(例如，捻转血矛线虫)的活性。并且，在其它实施方案中，本发明的化合物可替换地或额外地具有对抗对噻嘧啶耐药的蠕虫(例如，捻转血矛线虫)的活性。
本发明的化合物可以以各种剂型给药。术语“剂型”表示本发明的化合物被配制成适合于通过所构想的给药途径向动物给药的产品。在本文中这样的剂型往往指的是制剂或药物组合物。
可用于本发明的剂型可以为液体、半固体或固体剂型。
化合物的体剂型通常为溶液剂、混悬剂或乳剂。溶液为两种或多种形成单相的组分的混合物，所述单相的均质程度达到了分子水平。混悬剂由分散于液体介质中的不溶性的固体微粒构成，所述固体微粒占所述混悬剂的约0.5%至约30%。所述的液体可以是水性的、油性的或两者均含。乳剂为一种不相溶的液体于另一种中的非均相的分散体；其依赖乳化剂来维持稳定性。用于重组的干粉(或颗粒)在注射之前被即刻重组成溶液剂或混悬剂。该剂型的主要优点在于其克服了在溶液剂或混悬剂中的不稳定性的问题。
一种可能的给药途径为口服给药途径，其中将本发明的化合物经口给药。适合于口服给药的口服剂型包括液体(例如灌服剂或饮水剂)、半固体(例如糊剂、凝胶剂)和固体(例如片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、可咀嚼的治疗剂(chewable treats)、预混料和药块)。
灌服剂为通过“灌服枪(drench gun)”或注射器或其它适合装置直接给药至动物，尤其是家畜动物的嘴/喉咙中的液体口服制剂。当所述组合物在动物接受者的饮水中或作为灌服剂给药时，可以方便的使用溶液剂或混悬剂制剂。该制剂可以为，例如，与水混合的浓缩的混悬剂或与水混合并混悬于水中的干燥的制剂。
半固体口服制剂(糊剂或凝胶剂)通常通过施料器直接向动物的嘴中给药或与饲料混合给药。
固体口服制剂为直接向动物给药(片剂、胶囊剂)或与饲料混合给药或通过含药饲料块给药。
当口服制剂是通过非人动物的饲料给药时，其可以，例如，作为单独的饲料或作为可咀嚼的治疗剂来饲喂。可替换地(或额外地)，其可以，例如，紧密地分散于动物接受者的例行的饲料中(用作顶饲)，或为加入到成品饲料中的固体片剂、糊剂或液体的形式。当口服制剂作为饲料添加剂给药时，可以方便的制备“预混料”，其中将所述口服制剂分散于液体或固体载体中。使用，例如，常规的混合器将该“预混料”依次分散于动物的饲料中。
已经开发了利用反刍动物的贲门窦的独特的构造，即用于瘤胃内给药的几种改良释放的递药系统。瘤胃内大丸剂(intraruminal bolus)为用于反刍动物(牛、绵羊、山羊、水牛、骆驼科动物、鹿等)的特殊制剂。其为在反刍动物的瘤胃网状囊(rumeno-reticular sac)中保持较长的一段时间的兽医缓释递药系统并且其中治疗有效的物质具有可预测的和缓慢释放的特征。这样的瘤胃内大丸剂通常使用球枪或其它适合的装置给药。
可替换地，期望本发明的化合物可以通过非口服给药途径，诸如局部(例如，通过涂布剂(spot-on)、浇注剂(pour-on)或透皮贴剂)，或胃肠外(例如，皮下注射、静脉注射、肌内注射等)给药。
例如， 本发明的化合物可以使用透皮制剂(即通过皮肤的制剂)进行局部给药。可替换地，本发明的化合物可以经粘膜进行局部给药。
适合于局部给药的局部剂型包括液体(例如沐浴剂(bath)、喷雾剂、涂布剂)、半固体(例如乳膏剂、凝胶剂)和固体(例如贴剂、散剂、项圈)。用于动物的典型的局部制剂为液体或半液体剂型。用于透皮和粘膜给药的典型的制剂包括，例如，浇注剂、涂布剂、药浴(dips)、喷雾剂、摩丝、香波、散剂、凝胶剂、水凝胶、洗剂、溶液剂、乳膏剂、软膏剂、隔离剂、敷料、泡沫剂、膜剂、皮肤贴剂、肢体电报缚带、项圈、耳标、薄脆饼、海绵、纤维制品、绷带和微乳。当液体制剂局部地用于皮肤上时，其可以通过，例如，浇注(浇注或涂布)、散布、摩擦、雾化、喷雾、蘸取、沐浴或洗濯给药。
浇注或涂布的方法，例如，包括将制剂施用于皮肤或皮毛，诸如动物的颈部或脊柱上的特定位置上。这可以通过，例如，将浇注剂或涂布剂制剂的拭子或液滴施用至接受者动物的皮肤或皮毛的相对小的区域(即，通常不超过动物接受者的皮肤或皮毛的约10%)来实现。在一些实施方案中，本发明的化合物由于制剂中的组分的扩散性质和动物的活动而从施用位点扩散至毛皮的广泛区域，同时，通过皮肤而吸收并随动物接受者的体液和/或组织而分布。
胃肠外制剂和递药系统用于非口服途径包括液体(例如溶液剂、混悬剂、乳剂，以及用于重组的干粉)、半固体和固体(例如植入剂)。大多数用于兽医学的植入剂是压缩片剂或分散的基质系统(其中所述药物均匀地分散在非降解性聚合物内或可替换地分散在挤压产品内)。
药物组合物
本发明也涉及药物组合物(或药物)，其包括一种或多种，优选一种本发明的化合物。所述组合物也可以(并且优选将)包括一种或多种药学上可接受的赋形剂。
本发明的药物组合物可以通过, 例如，本领域已知的方法来制造。这些方法包括，例如，各种已知的混合、溶解、制粒、乳化、包封、包埋(entrapping)和冻干方法。最佳的制剂取决于，例如，给药途径(例如口服、注射、局部)。
固体剂型，例如，可以通过例如将所述化合物与填充剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、崩解剂、调味剂(例如，甜味剂)、缓冲剂、防腐剂、医药级染料或颜料，以及控释试剂紧密地和均匀地混合来制备。
非固体口服剂型可以通过将所述化合物与，例如，一种或多种溶剂、增粘剂、表面活性剂、防腐剂、树脂、填充剂、粘合剂、润滑剂、助流剂、崩解剂、共溶剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、缓冲剂、助悬剂，以及医药级染料或颜料混合来制备。
期望的粘合剂包括，例如，明胶、阿拉伯胶，以及羧甲基纤维素。
期望的润滑剂包括，例如，硬脂酸镁、硬脂酸，以及滑石粉。
期望的崩解剂包括，例如，玉米淀粉、海藻酸、羧甲基纤维素钠，以及交联羧甲基纤维素钠。
期望的缓冲剂包括，例如，枸橼酸钠，以及镁和钙的碳酸盐和碳酸氢盐。
期望的溶剂包括，例如，水、石油、动物油、植物油、矿物油，以及合成油。也可以包括生理盐水溶液或二醇类(例如，乙二醇、丙二醇，或聚乙二醇)。溶剂优选具有足够的化学性质和用量以使得化合物在所述组合物储存和使用的温度保持溶解状态。
期望的增粘剂包括，例如，聚乙烯、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基-甲基纤维素、羟丙基纤维素、海藻酸钠、卡波姆、聚维酮、阿拉伯胶、瓜尔胶、黄胞胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、卡波姆、黄胞胶、瓜尔胶、聚维酮、羧甲基纤维素钠、硅酸镁铝、聚羧乙烯、角叉菜胶、羟乙基纤维素、锂藻土、纤维素醚的水可溶性盐、天然树胶、胶态硅酸镁铝或细分二氧化硅、丙烯酸与季戊四醇的烷基醚或蔗糖的烷基醚交联的均聚物，以及卡波姆。
期望的表面活性剂包括，例如，聚氧乙烯聚氧乙烯；聚氧乙烯单烷基醚；蔗糖单酯；羊毛脂的酯和醚；烷基硫酸盐；以及脂肪酸的钠、钾和铵盐。
期望的防腐剂包括，例如，苯酚、对羟基苯甲酸的烷基酯(例如，对羟基苯甲酸甲酯(或“尼泊金甲酯”)和对羟基苯甲酸丙酯(或“尼泊金丙酯”))、山梨酸、邻苯基苯酚苯甲酸和其盐、三氯叔丁醇、苄醇、硫柳汞、醋酸苯汞和硝酸苯汞、硝甲酚汞、苯扎氯铵，以及西吡氯铵。
期望的稳定剂包括，例如，螯合剂和抗氧化剂。
固体剂型也可以包含，例如，一种或多种赋形剂以控制化合物的释放。例如，期望所述化合物可以分散于，例如，羟丙基甲基纤维素中。一些口服剂型(例如，片剂和丸剂)也可以用肠溶衣来制备。
局部给药途径使用，例如，包括溶解、混悬或乳化于药学上可接受的液体媒介物中的化合物的浓缩的液体或半液体溶液剂、混悬剂(含水或非水)、乳剂(油包水或水包油)，或微乳。在这样的实施方案中，可通常任选存在结晶抑制剂。
这样的浇注或涂布制剂可以通过将所述化合物溶解、混悬或乳化于适合的与皮肤相容的溶剂或溶剂混合物中来制备。也可以包括的其它赋形剂，诸如，例如，表面活性剂、着色剂、抗氧化剂、稳定剂、粘合剂等。期望的溶剂包括，例如，水、阿卡诺尔、乙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、甘油、苄醇、苯基乙醇、苯氧乙醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、苯甲酸苄酯、二丙二醇甲醚、二乙二醇丁醚、丙酮、甲乙酮、芳烃和/或脂肪族烃、植物油或合成油、DMF、液体石蜡、硅酮、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮，或2,2-二甲基-4-氧基-亚甲基-1,3-二氧戊环。
在一些实施方案中，局部制剂(特别是浇注制剂或涂布制剂)包括促进化合物吸收或穿透皮肤进入血流、其它体液(淋巴)和/或身体组织(脂肪组织)的载体。期望的皮肤穿透促进剂的实例包括，例如，二甲亚砜、肉豆蔻酸异丙酯、双丙二醇壬酸酯、硅油、脂肪族的酯、甘油三酯和脂肪醇。
局部制剂也(或可替换地)可以包含，例如，一种或多种涂铺剂。这些物质发挥辅助活性成分在动物接受者的皮毛或皮肤上分布的载体的作用。它们可以包括，例如，肉豆蔻酸异丙酯、双丙二醇壬酸酯、硅油、脂肪酸酯、甘油三酯，和/或脂肪醇。各种涂铺油/溶剂组合也可以是适合的，诸如，例如，油溶液、醇(alcoholic)和异丙醇溶液(例如，2-辛基十二醇或油醇溶液)、一元羧酸酯(例如，肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、月桂酸草酸酯、油酸油醇酯、油酸癸酯、月桂酸正己醇酯、油酸油酯、油酸癸酯，以及具有12-18个碳的碳链的饱和脂肪醇的己酸酯)溶液、二元羧酸酯(例如，二丁基邻苯二甲酸酯、间苯二甲酸二异丙酯、己二酸二异丙酯，以及己二酸二正丁酯)溶液，或脂肪族酸酯(例如，乙二醇)溶液。当所述制剂包括涂铺剂时，包含分散剂，诸如，例如，吡咯烷-2-酮、N-烷基吡咯烷-2-酮、丙酮、聚乙二醇或其醚或酯、丙二醇，或合成甘油三酯也可能是有利的。
当配制在例如软膏剂中时，期望所述化合物可以与，例如，可与石蜡或水混溶的软膏基质混合。当配制在乳膏剂中时，期望所述化合物可以用，例如，水包油乳膏基质来配制。在一些实例中，乳膏基质的水相包括，例如至少约30% (w/w)的多元醇，诸如丙二醇、丁烷-1,3-二醇、甘露醇、山梨醇、甘油、聚乙二醇，或其混合物。
可注射的制剂可以根据，例如，现有技术使用适合的溶剂、增溶剂、保护剂、分散剂、润湿剂，和/或助悬剂来制备。期望的载体材料包括，例如，水、乙醇、丁醇、苄醇、甘油、1,3-丁烷二醇、林格氏液、等渗氯化钠溶液、温和的不挥发油(例如，合成的甘油单酯或甘油二酯)、植物油(例如，玉米油)、右旋糖、甘露醇、脂肪酸(例如，油酸)、二甲基乙酰胺、表面活性剂(例如，离子和非离子型去污剂)、N-甲基吡咯烷酮、丙二醇，和/或聚乙二醇(例如，PEG 400)。期望的增溶剂包括，例如，聚乙烯吡咯烷酮、‎聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯等。期望的保护剂包括，例如，苄醇、三氯丁醇、对羟基苯甲酸酯、正丁醇等。
在一些实施方案中，胃肠外制剂为，例如，从具有一种或多种上面讨论的用于其它制剂的载体材料的无菌粉末或颗粒制备的。所述化合物被，例如，溶解或混悬于包括水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉子油、花生油、芝麻油、苄醇、氯化钠，和/或各种缓冲剂的液体中。如果需要，pH通常可以用适合的酸、碱或缓冲剂调节。
可通常根据需要将其它惰性成分加入至组合物中。为进行说明，期望这些成分可包括，例如，乳糖、甘露醇、山梨醇、碳酸钙、碳酸钠、磷酸三钙、磷酸氢钙、磷酸钠、白陶土、可压缩糖、淀粉、硫酸钙、右旋(dextro)或微晶纤维素、胶体二氧化硅、淀粉、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、微晶纤维素、西黄蓍胶、羟丙基纤维素、预胶凝淀粉、聚维酮、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素，以及甲基纤维素。
关于药物制剂和各种辅料的其它方面可在，例如，Gennaro, A.R.,等人, eds., Remington: The Science and Pract 冰 of Pharmacy (Lippincott Williams & Wilkins, 20th Ed., 2000)中找到。关于药物制剂和各种辅料的另一种来源可在，例如，Liberman, H. A.,等人, eds., Phamraceutical Dosage Forms (Marcel Decker, New York, N.Y., 1980)中找到。
本发明的化合物在所应用的剂型中的浓度可以在很大范围内变化，这取决于，例如，给药途径。一般而言，浓度为约1至约70% (按重量计)。在一些这样的实施方案中，例如，浓度为约1至约50% (按重量计)，或约10至约50% (按重量计)。在其它实施方案中，浓度为约35至约65% (按重量计)，约40至约60% (按重量计)，约45至约55% (按重量计)，或约50% (按重量计)。
本发明的另一个方面因此提供了药物组合物，其包括驱蠕虫有效量的一种或多种，优选一种本发明的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
在任何情况下，针对某剂型所选择的制剂类型将会取决于所构想的特定目的以及本发明的化合物的物理、化学和生物学性质。
本发明的化合物和药物组合物可用于治疗寄生虫感染，诸如动物的蠕虫感染。“有效量”为完全或部分地减少或降低动物体内的寄生虫数量，和/或抑制动物体内寄生虫感染的发展所需的化合物的量。
所述量是通过使病原体(诸如寄生虫)样品与本发明的化合物直接和/或间接接触之前和之后观察或检测病原体数量，诸如寄生虫数量(包括其阶段)而容易确定的(例如，通过使物品、表面、叶子或动物与化合物接触)。
这可以通过在对宿主动物进行尸体解剖之后直接计数寄生虫(尤其是蠕虫)来评价。
可替换地，寄生虫，尤其是胃肠道蠕虫寄生虫的数量的降低可以间接地通过排泄物中的卵或幼虫的分类计数来测量。在这种情况下，化合物的有效量是通过治疗前后接受治疗的动物的排泄物中排泄的蠕虫卵或幼虫的数量的降低确定的。对于体内给药本发明的化合物，优选以有效量向动物给药，所述有效量与“药学有效量”或“驱蠕虫有效量”是同义词。
单次给药本发明的化合物对于治疗寄生虫感染，诸如蠕虫感染，优选线虫、绦虫或吸虫感染，更优选线虫感染而言通常是足够的。尽管这样的单次剂量通常是优选的，期望可以使用倍剂量。当口服给药本发明的化合物时，治疗疾病，诸如蠕虫感染的总剂量通常大于约0.01 mg/kg (即，本发明的化合物的毫克数/每千克体重的接受治疗的动物)。在一些这样的实施方案中，总剂量为约0.01至约100 mg/kg，约0.01至约50 mg/kg，约0.1至约25 mg/kg，或约1至约20。例如，对于绵羊，剂量通常为约0.5至约15 mg/kg，约1至约10 mg/kg。相同的剂量范围可以适合于其它给药途径。例如，在一些实施方案中，相同的剂量范围可以用于皮下给药。然而，在一些情况下，当静脉内给药本发明的化合物时，所期望的剂量可以更少。
如果通过注射胃肠外给药本发明的化合物，则本发明的化合物在该剂型中的浓度优选足以在对于胃肠外给药可接受的体积中提供所期望的治疗有效量的本发明的化合物。
影响优选的剂量的因素可以包括，例如，所要进行治疗的寄生虫种的感染和寄生虫的发展阶段、类型(例如，种和品种)、年龄、大小、性别、饮食、活动度(activity)，以及受感染的动物的状况；给药途径；药理学考量，诸如所给药的特定组合物的活性、效能、药物代谢动力学，以及毒理学谱；以及本发明的化合物是否作为活性成分的组合的一部分进行给药。因此，本发明的化合物的优选的量可以变化，并且因此可以不同于上面阐述的典型剂量。确定这样的剂量调整通常在本领域技术人员的能力范围内。
期望的组合治疗的实例
本发明的方法和药物组合物涵盖了其中本发明的化合物作为单独的活性成分向动物接受者给药的方法。然而，期望所述方法和药物组合物也涵盖组合治疗，其中化合物与一种或多种其它药学上可接受的活性成分联合给药。所述其它活性成分可以为，例如, 一种或多种本发明其它的化合物。可替换地(或额外地)，所述其它活性成分可以为一种或多种非本发明的化合物的药学上可接受的化合物。所述其它活性成分可以靶向相同和/或不同的寄生虫和病症。
可以与所述化合物联合给药的期望的活性成分包括，例如，药学上可接受的驱蠕虫剂、杀虫剂和杀疥虫剂、昆虫生长调节剂、消炎药、抗感染药、计数、皮肤科制剂(例如，防腐剂和消毒剂)，以及用于疾病预防的免疫生物学试剂(例如，疫苗和抗血清)。
因此，本发明也涉及作为药物组合的用途，所述药物组合包括a)一种或多种本发明的化合物与b)一种或多种药学上可接受的活性化合物，所述化合物在结构上不同于组分a)。活性化合物b)优选驱蠕虫化合物，更优选选自下组：除虫菌素(例如，伊维菌素、司拉克丁、多拉克汀、阿巴克丁和依立诺克丁)；米尔倍霉素(莫昔克丁和米尔贝肟)；前苯并咪唑(例如，非班太尔、奈托比胺和苯硫脲酯)；苯并咪唑衍生物，诸如噻唑苯并咪唑衍生物(例如，噻苯达唑和坎苯达唑)或氨基甲酸酯苯并咪唑衍生物(例如，芬苯达唑、阿苯达唑 (氧化物)、甲苯达唑、奥芬达唑、帕苯达唑、奥苯达唑、氟苯达唑和三氯苯达唑)；咪唑并噻唑(例如，左旋咪唑和四咪唑)；四氢嘧啶(莫仑太尔和噻嘧啶)、有机磷酸酯(例如，美曲磷酯、哈洛克酮、敌敌畏和萘酞磷)；水杨苯胺(例如，氯生太尔、羟氯扎胺、雷复尼特和氯硝柳胺)；硝基酚化合物(例如，硝碘酚腈和硝硫氰酯)；苯二磺酰胺(例如，氯舒隆)；吡嗪并异喹啉(例如，吡喹酮和依西太尔)；杂环化合物(例如，哌嗪、二乙基乙胺嗪和吩噻嗪)；双氯酚、砷剂(例如，硫乙胂胺、美拉索明和砷酸胺)；环八缩酚酸肽(例如，艾默德斯)；paraherquamides(例如得曲恩特)；以及氨基-乙腈化合物(例如monepantel、AAD 1566)；脒化合物(例如，阿米太尔和三苯双脒)，包括所有药学上可接受的形式，诸如盐、溶剂化物或N-氧化物。
优选的组合包括a)一种选自下述表I中化合物1至99的组的化合物(或其盐、溶剂化物或N-氧化物)和b)一种选自下组的化合物：驱蠕虫的除虫菌素(例如，伊维菌素、司拉克丁、多拉克汀、阿巴克丁、甲氨基阿维菌素和依立诺克丁)；米尔倍霉素(莫昔克丁和米尔贝肟)；前苯并咪唑(例如，非班太尔、奈托比胺和苯硫脲酯)；苯并咪唑衍生物，诸如噻唑苯并咪唑衍生物(例如，噻苯达唑和坎苯达唑)、氨基甲酸酯苯并咪唑衍生物(例如，芬苯达唑、阿苯达唑 (氧化物)、甲苯达唑、奥芬达唑、帕苯达唑、奥苯达唑、氟苯达唑和三氯苯达唑)；咪唑并噻唑(例如，左旋咪唑和四咪唑)；四氢嘧啶(莫仑太尔和噻嘧啶)、有机磷酸酯(例如，美曲磷酯、哈洛克酮、敌敌畏和萘酞磷)；水杨苯胺(例如，氯生太尔、羟氯扎胺、雷复尼特和氯硝柳胺)；硝基酚化合物(例如，硝碘酚腈和硝硫氰酯)；苯二磺酰胺(例如，氯舒隆)；吡嗪并异喹啉(例如，吡喹酮和依西太尔)；杂环化合物(例如，哌嗪、二乙基乙胺嗪和吩噻嗪)；双氯酚、砷剂(例如，硫乙胂胺、美拉索明和砷酸胺)；环八缩酚酸肽(例如，艾默德斯)；paraherquamides(例如得曲恩特)；氨基-乙腈化合物(例如monepantel、AAD 1566)；三苯双脒(脒化合物)；和阿米太尔(脒化合物)；包括所有药学上可接受的形式，诸如盐。
优选的组合包含至少一种选自下述表I中化合物1至99的组的化合物(或其盐、溶剂化物或N-氧化物)和
阿巴克丁、伊维菌素、甲氨基阿维菌素、依立诺克丁、多拉克汀、莫昔克丁、米尔贝肟；或.
氯生太尔、羟氯扎胺、雷复尼特、氯硝柳胺；或
硝碘酚腈、硝硫氰酯、氯舒隆；或
吡喹酮和依西太尔。
这样的组合的实例为下述表I中化合物1至99中的一种与阿巴克丁的组合。
另一个实例为下述表I中化合物1至99中的一种与伊维菌素的组合。
另一个实例为下述表I中化合物1至99中的一种与甲氨基阿维菌素的组合。
另一个实例为下述表I中化合物1至99中的一种与依立诺克丁的组合。
另一个实例为下述表I中化合物1至99中的一种与多拉克汀的组合。
另一个实例为下述表I中化合物1至99中的一种与莫昔克丁的组合。
另一个实例为下述表I中化合物1至99中的一种与米尔贝肟的组合。
另一个实例为下述表I中化合物1至99中的一种与氯生太尔的组合。
另一个实例为下述表I中化合物1至99中的一种与羟氯扎胺的组合。
另一个实例为下述表I中化合物1至99中的一种与雷复尼特的组合。
另一个实例为下述表I中化合物1至99中的一种与氯硝柳胺的组合。
另一个实例为下述表I中化合物1至99中的一种与硝碘酚腈的组合。
另一个实例为下述表I中化合物1至99中的一种与硝硫氰酯的组合。
另一个实例为下述表I中化合物1至99中的一种与氯舒隆的组合。
另一个实例为下述表I中化合物1至99中的一种与吡喹酮的组合。
另一个实例为下述表I中化合物1至99中的一种与依西太尔的组合。
另一个实例为下述表I中化合物1至99中的一种与艾默德斯的组合；或
这样的组合的实例为下述表I中化合物1至99中的一种的盐与阿巴克丁的组合。
另一个实例为下述表I中化合物1至99中的一种的盐与伊维菌素的组合。
另一个实例为下述表I中化合物1至99中的一种的盐与甲氨基阿维菌素的组合。
另一个实例为下述表I中化合物1至99中的一种的盐与依立诺克丁的组合。
另一个实例为下述表I中化合物1至99中的一种的盐与多拉克汀的组合。
另一个实例为下述表I中化合物1至99中的一种的盐与莫昔克丁的组合。
另一个实例为下述表I中化合物1至99中的一种的盐与米尔贝肟的组合。
另一个实例为下述表I中化合物1至99中的一种的盐与氯生太尔的组合。
另一个实例为下述表I中化合物1至99中的一种的盐与羟氯扎胺的组合。
另一个实例为下述表I中化合物1至99中的一种的盐与雷复尼特的组合。
另一个实例为下述表I中化合物1至99中的一种的盐与氯硝柳胺的组合。
另一个实例为下述表I中化合物1至99中的一种的盐与硝碘酚腈的组合。
另一个实例为下述表I中化合物1至99中的一种的盐与硝硫氰酯的组合。
另一个实例为下述表I中化合物1至99中的一种的盐与氯舒隆的组合。
另一个实例为下述表I中化合物1至99中的一种的盐与吡喹酮的组合。
另一个实例为下述表I中化合物1至99中的一种的盐与依西太尔的组合。
另一个实例为下述表I中化合物1至99中的一种的盐与艾默德斯的组合。
这样的组合的实例为下述表I中化合物1至99中的一种的溶剂化物与阿巴克丁的组合。
另一个实例为下述表I中化合物1至99中的一种的溶剂化物与伊维菌素的组合。
另一个实例为下述表I中化合物1至99中的一种的溶剂化物与甲氨基阿维菌素的组合。
另一个实例为下述表I中化合物1至99中的一种的溶剂化物与依立诺克丁的组合。
另一个实例为下述表I中化合物1至99中的一种的溶剂化物与多拉克汀的组合。
另一个实例为下述表I中化合物1至99中的一种的溶剂化物与莫昔克丁的组合。
另一个实例为下述表I中化合物1至99中的一种的溶剂化物与米尔贝肟的组合。
另一个实例为下述表I中化合物1至99中的一种的溶剂化物与氯生太尔的组合。
另一个实例为下述表I中化合物1至99中的一种的溶剂化物与羟氯扎胺的组合。
另一个实例为下述表I中化合物1至99中的一种的溶剂化物与雷复尼特的组合。
另一个实例为下述表I中化合物1至99中的一种的溶剂化物与氯硝柳胺的组合。
另一个实例为下述表I中化合物1至99中的一种的溶剂化物与硝碘酚腈的组合。
另一个实例为下述表I中化合物1至99中的一种的溶剂化物与硝硫氰酯的组合。
另一个实例为下述表I中化合物1至99中的一种的溶剂化物与氯舒隆的组合。
另一个实例为下述表I中化合物1至99中的一种的溶剂化物与吡喹酮的组合。
另一个实例为下述表I中化合物1至99中的一种的溶剂化物与依西太尔的组合。
另一个实例为下述表I中化合物1至99中的一种的溶剂化物与艾默德斯的组合。
这样的组合的实例为下述表I中化合物1至99中的一种的N-氧化物与阿巴克丁的组合。
另一个实例为下述表I中化合物1至99中的一种的N-氧化物与伊维菌素的组合。
另一个实例为下述表I中化合物1至99中的一种的N-氧化物与甲氨基阿维菌素的组合。
另一个实例为下述表I中化合物1至99中的一种的N-氧化物与依立诺克丁的组合。
另一个实例为下述表I中化合物1至99中的一种的N-氧化物与多拉克汀的组合。
另一个实例为下述表I中化合物1至99中的一种的N-氧化物与莫昔克丁的组合。
另一个实例为下述表I中化合物1至99中的一种的N-氧化物与米尔贝肟的组合。
另一个实例为下述表I中化合物1至99中的一种的N-氧化物与氯生太尔的组合。
另一个实例为下述表I中化合物1至99中的一种的N-氧化物与羟氯扎胺的组合。
另一个实例为下述表I中化合物1至99中的一种的N-氧化物与雷复尼特的组合。
另一个实例为下述表I中化合物1至99中的一种的N-氧化物与氯硝柳胺的组合。
另一个实例为下述表I中化合物1至99中的一种的N-氧化物与硝碘酚腈的组合。
另一个实例为下述表I中化合物1至99中的一种的N-氧化物与硝硫氰酯的组合。
另一个实例为下述表I中化合物1至99中的一种的N-氧化物与氯舒隆的组合。
另一个实例为下述表I中化合物1至99中的一种的N-氧化物与吡喹酮的组合。
另一个实例为下述表I中化合物1至99中的一种的N-氧化物与依西太尔的组合。
另一个实例为下述表I中化合物1至99中的一种的N-氧化物与艾默德斯的组合。
本发明的化合物可以与药学上可接受的杀虫剂或杀疥虫剂组合。这样的药学上可接受的杀虫剂和杀疥虫剂包括，例如，啶虫脒、乙酰虫腈、阿米曲士、磺胺螨酯、除虫菌素、川楝素、联苯菊酯、联苯肼酯、噻嗪酮、双三氟虫脲、溴虫腈、氟啶脲、氯虫苯甲酰胺、氯螨硫磷、环虫酰肼、噻虫胺、氰虫酰胺、丁氟螨酯、β-氟氯氰菊酯、三氟氯氰菊酯、λ-三氟氯氰菊酯、赛米唑氯氰菊酯、环丙马秦、溴氰菊酯、得米地曲、丁醚脲、二嗪农、二氟脲、四氟甲醚菊酯、呋虫胺、甲氨基阿维菌素、顺式氰戊菊酯、乙虫清、苯氧威、甲氰菊酯、氰戊菊酯、氟虫腈、氟啶虫酰胺、氟虫双酰胺、氟氰菊酯、氟胺氰菊酯、氟虫脲、氯虫酰肼、氟铃脲、吡虫啉、茚虫威、氯芬奴隆、氰氟虫腙、甲氧普烯、甲氧苄氟菊酯、甲氧虫酰肼、烯啶虫胺、双苯氟脲、多氟脲、扑灭司林、亚胺硫磷、丙氟菊酯、protrifenbute、吡蚜酮、pyrafluprole、除虫菊酯、啶虫丙醚、pyrifluquinazon、pyriprole、蚊蝇醚、鱼藤酮、斯里兰卡肉桂咸、乙基多杀菌素、多杀菌素、螺螨酯、螺甲螨酯、螺虫乙酯、氟啶虫胺腈、虫酰肼、吡螨胺、氟苯脲、七氟菊酯、司替罗磷、四氟醚菊酯、噻虫啉、噻虫嗪、唑虫酰胺、四溴菊酯和杀铃脲。讨论抗寄生虫药，诸如杀虫剂和杀疥虫剂的一般性参考文献，包括，例如，The Pesticide Manual, 13th Edition, C. D. S. Tomlin, Ed., British Crop Protection Council, Farnham, Surrey, U.K. (2003)。
在一些期望的实施方案中，所述化合物与吡啶基甲基胺衍生物，诸如，例如，在欧洲专利申请EP0539588或国际专利申请公开WO2007/115643中讨论的吡啶基甲基胺衍生物一起给药。
在一些期望的实施方案中，所述化合物与nodulisporic acid和其衍生物，诸如，例如，在美国专利5,399,582；5,945,317；5,962,499；5,834,260；6,221,894；或5,595,991；或国际专利申请公开1996/29073中讨论的化合物一起给药。
药学上可接受的昆虫生长调节剂包括，例如，甲氧普烯、蚊蝇醚、四氢印楝素、氟啶脲、环丙马秦、二氟脲、氟佐隆、氟环脲、氟虫脲、氟铃脲、氯芬奴隆、ifenuron、虫酰肼和杀铃脲。这些化合物倾向于对动物受试者，以及在动物受试者的环境范围之内提供对昆虫生长的所有阶段(包括卵)的寄生虫感染的初期的和持续的治疗。
期望可用于与所述化合物联合治疗的其它的抗寄生虫化合物包括，例如，讨论于美国专利申请公开号2005-0182059中的咪唑并[1,2-b]哒嗪化合物；1-(4-单和卤代的甲基磺酰基苯基)-2-酰基氨基-3-氟丙醇化合物讨论于美国专利中的7,361,689；讨论于美国专利7,312,248中的三氟甲磺酰基苯胺肟醚(trifluoromethanesulfonanilide oxime ether)化合物；讨论于美国专利申请公开2006-0281695中的n-[(苯基氧基)苯基]-1,1,1-三氟甲磺酰胺和n-[(苯基硫基)苯基]-1,1,1-三氟甲磺酰胺化合物；以及讨论于美国专利申请公开2006/0128779中的2-苯基-3-(1H-吡咯-2-基)丙烯腈化合物；讨论于国际专利申请公开2005-085216、WO 2007-026965、WO 2007-070606、WO 2007-075459、WO 2007-079162、WO 2007-105814、WO 2007-125984、WO 2008-019760、WO 2008-122375、WO 2008-150393、WO 2009-002809、WO 2009-003075、WO 2009-022746、WO 2009-035004、WO 2009-045999、WO 2009-051956、WO 2009-035004中的异噁唑啉化合物。
在期望的组合治疗中，本发明的化合物可以在其它活性成分给药之前、同时和/或之后给药。此外，本发明的化合物可以在与其它活性成分相同的组合物中和/或在与其它活性成分分离的组合物中给药。此外，本发明的化合物和其它活性成分可以通过相同的和/或不同的给药途径给药。
当本发明的化合物以联合治疗的方式给药时，活性成分的重量比可以在很大范围内变化。影响该比值的因素包括，例如，具体的化合物；在联合治疗中给药的其它活性成分的性质；所述化合物和其它活性成分的给药途径；所靶向的病症和病原体；动物的类型(例如，种和品种)、年龄、大小、性别、饮食、活动性和状况；以及药理学的考虑，诸如所述化合物和其它活性成分的活性、效能、药物代谢动力学和毒理学谱。在一些期望的实施方案中，例如，所述化合物与其它活性成分的重量比为，例如，约1:3000至约3000:1。在一些这样的实例中，所述重量比为约1:300至约300:1。在其它这样的实例中，所述重量比为约1:30和约30:1。
除其它活性成分之外，期望所述化合物可以与有利地影响(例如增强或延长)所述化合物的活性(或其它特性，诸如安全性)的一种或多种其它化合物一起给药。例如，期望所述化合物可以与一种或多种协同增效剂，诸如，例如，胡椒基丁醇(PBO)和磷酸三苯酯(TPP)一起给药。其它协同增效剂包括，例如，N-(2-乙基己基)-8,9,10-三降冰片-5-烯-2,3-二甲酰胺(也称作“ENT 8184”或“MGK 264”)和增效炔醚 (也称作“MB-599”)。
本发明也涉及，例如，适合于在实施上述的治疗方法中使用的试剂盒。所述试剂盒包括治疗有效量的一种或多种本发明的螺吲哚啉化合物，以及另外的组分。所述另外的组分可以为，例如，下述的一种或多种：另一种成分(例如，赋形剂或活性成分)、用于联合本发明的化合物与另一种成分和/或用于给药本发明的化合物的装置或诊断工具。
本发明的所使用的化合物在治疗寄生虫感染中显示出优异的活性，此外也是接受治疗的动物所可以接受的。
实施例
下述实施例仅仅是说明性的，并且决非限于在本公开的剩余部分。
本领域技术人员可以容易地调整实施例中所描述的方法以制备本发明的其它化合物，以及其中间体。例如，本领域技术人员可以用式3、5、8或9的其它化合物(例如可商购的化合物)代替实施例中的例示性的起始化合物，对反应条件进行例行的调整，如果有的话，使用其来合成本发明的其它化合物。
A: 本发明的化合物的合成
螺吲哚啉-3,4'-哌啶基本结构4的制备描述于方案1中。 适当地取代的苯基肼3或相应的盐酸盐和N-保护的哌啶-4-甲醛1或4-(烷氧基亚甲基)哌啶2的混合物在酸的存在下导致中间体吲哚(未示出)的形成。用于1和2的氮的适合的保护基(PG)包括，但不限于，优选氨基甲酸叔丁酯(Boc)、氨基甲酸苄酯(Cbz)、氨基甲酸烯丙酯(Alloc)、氨基甲酸9-芴基甲基酯(Fmoc)等。适合的酸包括，但不限于，三氟乙酸、对甲苯磺酸等。中间体吲哚向吲哚啉的还原可以通过多种还原剂来实现。适合的还原剂包括，但不限于，碱金属铝氢化物(诸如氢化铝锂)、碱金属硼氢化物(诸如硼氢化钠)等。溶剂包括醚溶剂(诸如四氢呋喃或二噁烷)、芳族溶剂(诸如甲苯)、醇溶剂(诸如乙醇、甲醇、或异丙醇或其混合物)。反应温度为约-78℃至120℃，优选约-20℃至80℃。合成4的一般方法描述于Maligres, P. E;等人 四 hedron 1997, 53 , 10983-10992中。除Fischer吲哚型路线之外的螺吲哚啉-3,4’-哌啶4的其它合成路线，公开于专利申请WO 2003-106457、WO 2006-090261、WO 2005-063745、WO 2008-157741中。
方案 1
Figure 314824DEST_PATH_IMAGE003
如方案2所示，螺吲哚啉-3,4'-哌啶异烟酰胺6可以通过螺吲哚-3,4'-哌啶4与异烟酰卤5(诸如酰氯)的反应来制备。酰卤是使用卤化剂诸如亚硫酰二氯、草酰氯, 亚硫酰二溴、三聚氰氟或N,N-二乙基氨基三氟化硫而容易形成的。吡啶-4-甲酰卤5与胺4在碱的存在下在惰性溶剂中偶联，得到酰胺6。无机碱(诸如碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或碱性氢氧化物)、有机碱(诸如优选叔胺(诸如三乙胺、二异丙基乙基胺等)，或芳族胺(诸如吡啶或咪唑等))可用于偶联。聚合物键合碱，诸如聚合物负载的2-叔丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1,3-二甲基全氢化-1,3,2-二氮杂磷杂苯(BEMP)也可以用于酰胺的偶联。使用的溶剂包括低级卤代烃溶剂(诸如二氯甲烷、氯仿等)、醚溶剂(诸如四氢呋喃、二噁烷等)或酰胺溶剂(诸如二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等。
方案 2
Figure 880934DEST_PATH_IMAGE004
已知各种可替换的使用偶联剂(诸如碳化二亚胺(例如二环己基碳化二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐)、脲鎓盐/胍鎓盐(诸如N-[(1H-苯并三唑-1-基)二甲基氨基)亚甲基]-N-甲基-甲铵六氟磷酸盐N-氧化物(HBTU))或1,1’-羰基二咪唑等)直接从羧酸和胺生成酰胺的方法。异烟酸的活性酯或混合酸酐也可以用于合成酰胺6。其它适合的酰胺偶联方法公开于Goodman, M.; Felix、A.；Moroder, L.;Toniolo, C.，第E22卷，方法 s of Organic Chemistry(Houben-Weyl), 合成 of Peptides and Peptidomimetics, 4th edition, Georg Thieme Verlag，Stuttgart – New York, 2002中。
使用劳森试剂或五硫化二磷在惰性溶剂(如醚溶剂(诸如四氢呋喃或二噁烷)或芳族溶剂(诸如甲苯))在回流状态下可以容易地将酰胺6转化成相应的硫代酰胺。硫代酰胺可以进一步以与酰胺相同的方式反应以生成相应的硫代酰胺类似物10。
酰胺6的保护的氮可以通过适用于特定的保护基的适合的脱保护方法脱保护以生成螺环胺7。用于脱保护的适合的方法由Greene和Wuts描述于Protective Groups in Organic synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999中。例如，如果化合物6是被氨基甲酸叔丁酯(Boc)保护的，则适合的脱保护方法为(但不限于)用三氟乙酸于二氯甲烷中的溶液或盐酸于无水二噁烷中的溶液处理，如方案3所示。所得哌啶盐可以用碱来中和以生成相应的哌啶7。适合的碱包括，但不限于碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱性氢氧化物以及有机碱(诸如叔胺)等。
方案 3
Figure 120286DEST_PATH_IMAGE005
如方案4所示，可以通过用烷化剂8烷基化或通过用适合的醛9还原胺化将螺环胺7官能化成叔胺10。烷化剂可以为含有卤素(诸如碘或优选氯和溴)和磺酸酯诸(如对甲苯磺酸酯, 三氟甲磺酸酯等)的亲电子试剂，其可以在有机溶剂(诸如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷或优选酰胺溶剂(诸如二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮))中在适合的碱(诸如叔胺(诸如三乙胺、二异丙基乙基胺等)或无机碱(诸如碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐))的存在下反应。任选地，所述烷基化可以被卤化物盐(诸如碘化钠、碘化钾或碘化四丁基铵)催化。可替换地，式7的化合物可以与醛9(其中T = -CH(CH3)-、-CH2-O-、-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-CH2-O-、-CH=CH-、-CH2-CH2-)在环境温度和100℃之间的温度在有机溶剂(诸如四氢呋喃或乙醇或所述溶剂的混合物)中在还原剂(诸如硼烷-吡啶络合物、硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠等)的存在下反应，生成式10的化合物。
方案 4
Figure 480860DEST_PATH_IMAGE006
烷化剂8优选用于制备10。适合的化合物是可商购的或可以从相应的羧酸11或羧酸酯12(诸如甲酯或乙酯等(R3 = 甲基或乙基))制备的，如方案5所示。将化合物12还原成醇，然后转化成卤化物(优选溴化物和氯化物)，其中 T = -CH(CH3)-、-CH2-O-、-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-CH2-O-、-CH=CH-、-CH2-CH2-。适合的还原剂包括，但不限于，氢化铝(优选氢化铝锂、二异丁基氢化铝)、硼氢化物(诸如三乙基硼氢化物、硼烷二甲硫醚络合物和三乙氧基甲硅烷)。可以用各种试剂将醇13转化成卤化物；最常用的为氢卤酸和无机酰卤(诸如亚硫酰二氯、五氯化磷、三溴化磷、三溴氧化磷。有利的卤化方法为在惰性溶剂(诸如二氯甲烷)中使用三苯基膦与四溴化碳或四氯化碳。将羧酸转化成相应的醇的几种方法是本领域技术人员已知的。方便的方法例如为用诸如氯甲酸异丁酯的试剂将11原位转化成相应的混合酸酐，然后可以用几种还原剂(诸如硼氢化钠)将其还原成相应的醇13。
方案 5
合成实施例
下述实施例仅用于说明的目的且并非意在限定本发明的范围。化合物是使用Symyx®draw(3.1.版本)Net软件(Symyx Technologies, Inc.)来命名的。
实施例 1: (2-氯-4-吡啶基)-(5-氯螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基)甲酮(式7的中间体)
Figure 630923DEST_PATH_IMAGE008
步骤A: -4-(甲氧基亚甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将甲氧基甲基(三苯基)氯化鏻( 342.0 g，1 mol)混悬于乙醚(1100 ml)中。在-10℃用30 min滴加正丁基锂于己烷(400 ml，3.5 M，1.4 mol)中的溶液。在0-5℃将所得混合物搅拌1 h，然后在–20℃缓慢地加入4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(199.3 g，1 mol)于乙醚(1100 ml)中的溶液。将混悬液温热至室温并搅拌额外的2 h。将所形成的沉淀滤出，并用乙醚(300 ml)洗涤。将滤液和合并的有机洗涤液浓缩得到黄色油，然后将其溶解于叔丁基甲基醚(270 ml)中并用水(150 ml)洗涤。将有机层分离并用硫酸镁干燥。除去有机溶剂后，将粗产物用快速色谱法在硅胶柱(2.7 kg；10至30% 叔丁基甲基醚/石油醚)上纯化。得到140 g (617 mmol，62%)所期望的产物，为淡黄色油。MS (ES) m/z = 172.1 [M-叔丁基+H]+。
步骤B: 5-氯螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯
在氩气气氛下将4-(甲氧基亚甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(6.0 g，26.4 mmol)和4-氯苯基肼盐酸盐(4.73 g，26.4 mmol)混悬于氯仿(300 ml)中。在4℃将乙醇(0.5 ml)和三氟乙酸(6.0 ml)相继加入至搅拌的反应混合物中，将所述混合物在50°C搅拌过夜。将所得墨绿色混悬液冷却至室温，注入冰水和浓氢氧化铵溶液(100 ml)的混合物(250 ml)中并搅拌90 min。将有机层分离并将水相用二氯甲烷(3 x 50 ml)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥并浓缩得到棕色固体，进一步将其真空干燥。将粗制的5-氯螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯溶解于乙醇(100 ml)中并在室温在搅拌状态下用30 min加入硼氢化钠(3.1 g，81.8 mmol)于乙醇(100 ml)中的混悬液。12 h后将反应混合物浓缩并重新溶解于二氯甲烷中。将有机相先后用水和盐水洗涤两次并用无水硫酸镁干燥。除去有机溶剂，得到棕色固体(7.0 g，21.7 mmol，82%)。将产物未经进一步纯化而用于下一步骤。
MS (ES) m/z = 323.1 [M+H]+。
步骤C: 2-氯吡啶-4-甲酰氯
在室温将2-氯吡啶-4-甲酸(20.0 g，127 mmol)缓慢地加入至亚硫酰二氯(120 ml)中。加入二甲基甲酰胺(0.05 ml)后，将反应混合物在回流状态下加热2.5 h。真空除去亚硫酰二氯并将剩余液体稀释于甲苯(100 ml)中。将溶液浓缩，得到黄色油(20.2 g，115 mmol，91%)，将其未经进一步纯化而用于下一步骤。
步骤D: 5-氯-1-(2-氯吡啶-4-羰基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯
将5-氯螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(30.0 g，92.9 mmol)溶解于二氯甲烷(200 ml)中并加入三乙胺(11.3 g，112 mmol)。在0℃用15 min加入2-氯吡啶-4-甲酰氯(18.2 g，103 mmol)于二氯甲烷(50 ml)中的溶液。将所得棕色反应混合物温热至室温并搅拌2 h。加入水(200 ml)后将有机相分离，用无水硫酸镁干燥，随后蒸发，得到粗制的棕色固体(36.1 g)。将粗产物混悬于甲醇(220 ml)中并在0℃搅拌。2 h后将固体滤出，用冷甲醇洗涤并干燥，得到浅褐色产物(29.5 g，63.8 mmol，69%)。将用于干燥二氯甲烷相的硫酸镁用二氯甲烷萃取。蒸发溶剂后，获得另一批次的白色晶体产物(9.1 g，19.7 mmol，21%)。MS (ES) m/z = 406 [M-叔丁基+H]+。
步骤E: (2-氯-4-吡啶基)-(5-氯螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基)甲酮
在氮气下在室温将5-氯-1-(2-氯吡啶-4-羰基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(38.0 g，82.2 mmol)缓慢地加入至HCl于二噁烷(4 M，500 ml)中的剧烈搅拌的溶液中。 将反应混合物在室温搅拌16 h。然后将混悬液倒入冰(750 g)上并历时2 h的时间用2000 ml碳酸氢钠溶液(10%)中和。将沉淀滤出并用水(500 ml)和乙酸乙酯(200 ml)洗涤。将剩余固体在50℃真空干燥，得到浅褐色物质(27 g，74.5 mmol，91%)。MS (ES) m/z = 363.1 [M+H]+。
实施例 2: [5-氯-1'-[(E)-3-(2,3-二氯苯基)烯丙基]螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基]-(2-氯-4-吡啶基)甲酮(化合物25)
步骤A: (E)-3-(2,3-二氯苯基)丙-2-烯-1-醇
将(E)-3-(2,3-二氯苯基)丙-2-烯酸(1.09 g，5.02 mmol)溶解于干THF (25 ml)中。加入三乙胺(607 mg，6.0 mmol)并将溶液冷却至0℃。然后，加入氯甲酸异丁酯(785 mg，5.75 mmol)并立刻形成白色沉淀。将混悬液在0℃ 搅拌1 h并将固体滤出。将水(1 ml)加入至滤液中，随后一次性加入硼氢化钠(378 mg，10.0 mmol)。将溶液在0℃搅拌1 h，然后用2N HCl溶液小心地淬灭。将溶液用乙酸乙酯萃取并将有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，最后用硫酸钠干燥。 在减压浓缩有机层后，将粗产物用快速色谱法在预先装好的硅胶柱上纯化(使用庚烷/乙酸乙酯梯度)。 纯化和浓缩产物流分后，获得白色固体(998 mg，4.91 mmol，98%收率)。MS (EI) m/z = 204.1 M+。
步骤B: 1-[(E)-3-溴丙-1-烯基]-2,3-二氯-苯
将(E)-3-(2,3-二氯苯基)丙-2-烯-1-醇(998 mg，4.91 mmol)溶解于二氯甲烷(25 ml)中并加入聚合物键合三苯基膦(3.2 g，4.86 mmol，1.52 mmol/g)。加入四溴甲烷(1.63 g，4.91 mmol)并将混悬液在环境温度搅拌1 h。将聚合物键合三苯基膦滤出并将溶剂真空蒸发。将粗制的混合物用快速色谱法在预先装好的硅胶柱上纯化(100%庚烷)。纯化后获得无色固体(1.01 g，3.80 mmol，77%)。MS (EI) m/z = 266.0 M+。
步骤C: 2-氯吡啶-4-甲酰氯
将2-氯吡啶-4-甲酸(366 mg，2.32 mmol)混悬于二氯甲烷(10 ml)中并冷却至0℃。然后，将草酰氯(1.47 g，11.6 mmol)和几滴二甲基甲酰胺加入至混悬液中。将混合物温热至环境温度并搅拌1.5 h。真空除去溶剂和过量的草酰氯并与干甲苯(20 ml)共蒸发。将产物未经进一步纯化而用于下一反应。
步骤D: 5-氯-1-(2-氯吡啶-4-羰基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯
在0℃将2-氯吡啶-4-甲酰氯(366 mg，2.32 mmol)溶解于二氯甲烷(10 ml)中并滴加5-氯螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(750 mg，2.32 mmol，实施例1，步骤B)和三乙胺(705 mg，6.97 mmol)于二氯甲烷(5 ml)中的混合物。除去冰水浴并将混合物在室温搅拌过夜。加入碳酸钠饱和水溶液并将有机层分离，用硫酸钠干燥并减压浓缩。将粗制的混合物用快速色谱法在预先装好的硅胶柱上纯化(使用庚烷/乙酸乙酯梯度)。收集的流分得到米色固体(832 mg，1.80 mmol，78%)，将其未经分析而在下一步反应中使用。
步骤E: (2-氯-4-吡啶基)-(5-氯螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基)甲酮
将5-氯-1-(2-氯吡啶-4-羰基)螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯在二氯甲烷/三氟乙酸(20 ml)的1:1混合物中在室温搅拌1 h。然后将反应混合物用碳酸氢钠饱和水溶液淬灭。将各层分离并将有机层用硫酸钠干燥。真空蒸发后获得米色固体(650 mg，1.79 mmol，99%)。 将产物未经进一步纯化而在下一步反应中使用。MS (ES) m/z = 362.0 [M+H]+。
步骤F: [5-氯-1'-[(E)-3-(2,3-二氯苯基)烯丙基]螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基]-(2-氯-4-吡啶基)甲酮
将(2-氯-4-吡啶基)-(5-氯螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基)甲酮(144 mg，0.398 mmol)溶解于干二甲基甲酰胺(2 ml)中并加入聚合物负载的2-叔丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1,3-二甲基全氢化-1,3,2-二氮杂磷杂苯(BEMP) (399 mg，0.878 mmol，2.2 mmol/g)。将混合物在60℃搅拌30 min。加入1-[(E)-3-溴丙-1-烯基]-2,3-二氯-苯(158 mg，0.594 mmol)和催化剂量的碘化钾并将反应混合物在100℃搅拌过夜。冷却至环境温度后，将树脂滤出并用二氯甲烷漂洗几次。将滤液真空蒸发。 将粗制的混合物用快速色谱法在预先装好的硅胶柱上纯化(使用99%庚烷1%三乙胺/乙酸乙酯梯度)。将剩余产物用快速色谱法在预先装好的硅胶柱上纯化几次(使用0.1 M氢氧化铵于二氯甲烷中的溶液和甲醇的梯度)。第二个纯化步骤后获得白色固体(118 mg，0.216 mmol，54%收率)。 MS (ES) m/z = 548.0 [M+H]+。
实施例 3:
化合物 8、14、15、26、27、30、31、33、34、35、36、49和50 是根据实施例2，使用合适的起始化合物合成的。
实施例 4: (2-氯-4-吡啶基)-[1'-[(E)-3-(3,4-二氟苯基)烯丙基]-5-氟-螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基]甲酮(化合物 55)
步骤A: 5-氟螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯
将4-(甲氧基亚甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(7.0 g，30.8 mmol)混悬于叔丁基甲基醚(50 ml)中并加入乙腈(25 ml)、(4-氟苯基)肼盐酸盐(5.0 g，30.8 mmol)和乙醇(0.5 ml)。在20℃用10 min将三氟乙酸(9.1 g，79.8 mmol)滴加至所得灰色混悬液中。将反应混合物在50℃搅拌6 h并冷却至室温。在搅拌状态下加入25 ml氢氧化铵溶液(25%)。将所得红色有机层用15 ml盐水洗涤并用硫酸钠干燥。真空除去有机溶剂后获得红色油(9.8 g)。将粗产物未经进一步纯化而直接用于下一步骤。
步骤B: 5-氟螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯
将5-氟螺[吲哚-3,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(9.8 g)溶解于75 ml乙醇中并冷却至10℃。分四批缓慢地加入硼氢化钠(2.3 g，62 mmol)，同时保持温度恒定。使黄色反应混合物达到室温并搅拌20 h。将所形成的固体滤出并用冷乙醇(20 ml)洗涤。然后将其混悬于水(50 ml)中并搅拌30 min。将剩余固体物质滤出，用水(25 ml)洗涤并在50℃真空干燥，得到浅褐色固体(3.6 g，11.7 mmol，38%，经历两个步骤) MS (ES) m/z = 306.8 [M+H]+。
步骤C: 1-(2-氯-吡啶-4-羰基)-5-氟-螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯
在氩气气氛下将2-氯吡啶-4-甲酰氯(1.38 g，7.84 mmol)溶解于二氯甲烷(50 ml)中并加入三乙胺(1.85 ml，13.3 mmol)。将5-氟螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(1.50 g，4.9 mmol)于20 ml二氯甲烷中的溶液滴加至反应混合物中并在室温搅拌过夜。将有机相用饱和碳酸氢钠缓冲液洗涤4次，用盐水洗涤以此并浓缩。将粗产物用快速色谱法在硅胶柱上纯化(使用由二氯甲烷和甲醇19:1构成的洗脱液)。浓缩收集的流分后，获得产物，为红色固体(1.6 g，3.6 mmol，73%)。MS (ES) m/z = 390.1 [M-叔丁基+H]+。
步骤D: 氯化(2-氯-4-吡啶基)-(5-氟螺[吲哚啉-3,4'-哌啶-1-鎓]-1-基)甲酮
在氮气下在室温将1-(2-氯吡啶-4-羰基)-5-氟-螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1'-甲酸叔丁酯(5.46 g，12.2 mmol)缓慢地加入至HCl于二噁烷(4 M，35 ml)中的剧烈搅拌的溶液中。2 h后滤出沉淀，将所述沉淀用二噁烷和乙醚洗涤并真空干燥。将粗产物(5 g)未经进一步纯化而使用。MS (ES) m/z = 345.9 [M+H]+。
步骤E: (2-氯-4-吡啶基)-[1'-[(E)-3-(3,4-二氟苯基)烯丙基]-5-氟-螺[吲哚啉-3,4'-哌啶]-1-基]甲酮
将氯化(2-氯-4-吡啶基)-(5-氟螺[吲哚啉-3,4'-哌啶-1-鎓]-1-基)甲酮(191 mg，0.50 mmol)溶解于干二甲基甲酰胺中并加入N,N-二异丙基乙基胺(0.174 ml，1 mmol)。滴加4-[(E)-3-溴丙-1-烯基]-1,2-二氟-苯(117 mg，0.50 mmol)于0.5 ml 二甲基甲酰胺中的溶液并在室温搅拌40 min。将反应混合物用水(5 ml)淬灭并用20 ml二氯甲烷溶解。将有机相用水(20 ml)洗涤三次，用盐水洗涤一次并用硫酸镁干燥。将有机相浓缩并真空干燥。将剩余的残余物溶解于3 ml乙腈和0.1 ml二甲亚砜中并用反相色谱法(使用SunfireTM柱(5 µm，19 x 100 mm，Waters Corp.)，以乙腈和水性0.2%三氟乙酸缓冲液为梯度)纯化。将合并的产物流分用饱和水性碳酸氢钠缓冲液处理，得到碱性的pH并蒸发乙腈。将剩余水溶液用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机相用盐水洗涤并用硫酸镁干燥。除去溶剂后获得浅褐色产物(56.7 mg，0.114 mmol，23%)。MS (ES) m/z = 497.9 [M+H]+。
B: 分析学
a) HPLC方法
方法 1
HPLC-MS 系统：
Agilent HPLC/MSD 1100系列，由下述构成：
包括二元泵G 1312A的脱气器G1379A、孔板采样器G1367A、柱温箱G1316A、二极管阵列检测器G1315B、具有ESI-源的质量检测器G1946D SL和蒸发光检测器Sedex 75。
色谱系统：
柱：Waters的Atlantis dC18，4.6*50mm，3µ
柱温箱：30℃左右
注射：2.0 µl
洗脱液：
溶剂A：水/甲酸: 99.9 / 0.1体积/体积
溶剂B：乙腈/甲酸: 99.9 / 0.1体积/体积
流速：1.0 ml / min
梯度：
时间 [min] 溶剂A [%] 溶剂B [%]
0.0 95 5
1.0 95 5
5.0 2 98
7.0 2 98
运行时间：10 min (包括平衡时间)
检测方法：
UV：210 nm和254 nm
ESI/MS (100-1000 m/z)，阳离子
ELSD (Sedex 75)
注释：在分析之前将样品稀释于溶剂A和B的1:1混合物中。
方法 2
HPLC-MS 系统：
Agilent HPLC/MSD 1100系列，由下述构成：
包括二元泵G 1312A的脱气器G1379A、孔板采样器G1367A、柱温箱G1316A、二极管阵列检测器G1315B、具有ESI-源的质量检测器G1946D SL和蒸发光检测器Sedex 75。
色谱系统：
柱：Chromolith Fast Gradient，RP-18e，50*2mm
柱温箱：35℃左右
注射：1.0 µl
洗脱液：
溶剂A：水/甲酸= 99.9 / 0.1体积/体积
溶剂B：乙腈/甲酸= 99.9 / 0.1体积/体积
流速：1.2 ml / min
梯度：
时间 [min] 溶剂A [%] 溶剂B [%]
0.0 90 10
2.0 0 100
2.7 0 100
3.0 90 10
运行时间：3.5 min (包括平衡时间)
检测方法：
UV ：254 nm、210 nm
ESI/MS (100-1000 m/z)，阳离子
ELSD (Sedex 75)
注释：在分析之前将样品稀释于溶剂A和B的 1:1混合物中。
方法 3
HPLC-MS 系统：
Agilent LC/MSD Trap 1100系列，由下述构成：
包括二元泵G 1312A的脱气器G1379A、孔板采样器G1367A、柱温箱G1316A、二极管阵列检测器G1315B和具有APCI-源的质量检测器G2445D。
色谱系统：
柱：Waters的XBridge C18，4.6*50 mm，. 2.5 µ
柱温箱：40℃左右
注射：2.0 µl
洗脱液：
溶剂A：水/氨: 99.9 / 0.1体积/体积
溶剂B：乙腈100%
流速：1.0 ml / min
梯度：
时间 [min] 溶剂A [%] 溶剂B [%]
0.0 90 10
4.0 0 100
5.0 0 100
5.5 90 10
运行时间：8 min (包括平衡时间)
检测方法：
UV：254 nm、210 nm
APCI/MS (100-1500 m/z)，阳离子
注释：在分析之前将样品稀释于溶剂A和B的1:1混合物中。
方法 4
HPLC-MS 系统：
Agilent LC/MSD 1100 SL系列，由下述构成：
二极管阵列检测器G1316A、质量检测器Agilent LC/MSD-SL、蒸发光检测器和Alltech ELSD2000，
色谱系统：
柱：Phenomenex Gemini® C18, 150×4.6 mm，5.0 µ
柱温箱：35℃
注射：1.0 µl
洗脱液：
溶剂A：10 mM 甲酸于乙腈中的溶液
溶剂B: 10 mM 甲酸于水中的溶液
流速：1 ml / min
梯度：
时间 [min] 溶剂A [%] 溶剂B [%]
0.0 2 98
10.5 98 2
18 98 2
检测方法：
UV：320-220 nm
ESI/MS (100-800 m/z)，阳离子和阴离子
ELSD (Alltech ELSD2000)
注释：在分析之前将样品稀释于溶剂A和B的1:1混合物中。
方法 5
HPLC-MS 系统：
Agilent LC/MSD 1200 SL系列，由下述构成：
二极管阵列检测器Agilent G1315D和质量检测器Agilent LC/MSD-SL。
色谱系统：
柱：Phenomenex Gemini® C18，50 x 2.0 mm，3 µ
柱温箱：30℃
注射：1 µl
洗脱液：
溶剂A：水/甲酸: 99.9 / 0.1体积 /体积
溶剂B：乙腈/甲酸: 99.9 / 0.1体积 /体积
流速：0.8 ml / min
梯度：
时间 [min] 溶剂A [%] 溶剂B [%]
0.0 98 2
3.5 2 98
6 2 98
运行时间：
检测：UV 220 nm - 320 nm；270 nm
ESI/MS (85-1000 m/z)，阳离子
注释：在分析之前将样品稀释于溶剂A和B的1:1混合物中。
b) 分析数据
下表I针对99个合成的式(I)的化合物中的每个提供了结构、计算的分子量(MW) (g/mol)、观察到的MS信号(m/z)、以分钟(min)计的HPLC保留时间(RT)，以及用于分析的HPLC方法。
式(I)的化合物
Figure 521519DEST_PATH_IMAGE009
Figure 661830DEST_PATH_IMAGE011
Figure 835322DEST_PATH_IMAGE012
Figure 846004DEST_PATH_IMAGE013
Figure 910DEST_PATH_IMAGE014
Figure 97042DEST_PATH_IMAGE015
Figure 746330DEST_PATH_IMAGE016
Figure 611517DEST_PATH_IMAGE017
C: 生物学实施例
抗沙鼠中的捻转血矛线虫的效能。
使用沙鼠(长爪砂鼠)中的捻转血矛线虫在体内测试了本发明的化合物(编号是指表1中的化合物编号)。将所述沙鼠经口服感染大约750 - 3000个捻转血矛线虫的第三阶段的幼虫。感染十天后，将治疗组中的沙鼠采用口服或皮下的方式用10mg或50mg每千克体重的剂量的化合物治疗一次。治疗三天后，将所述沙鼠进行尸体剖检，并确定胃中的幼虫负荷。在研究期间，未在沙鼠中观察到副作用。所述效能定义为与未经治疗的对照组(阴性对照)中受感染的沙鼠相比，治疗组的受感染的沙鼠中平均幼虫计数的降低。
a) 当以50 mg/kg体重口服给药时，编号1、2、3、4、5、12、13、17、19、22、23、26、31、32、33、36、37和40的化合物使捻转血矛线虫计数降低了至少50%。
b) 当以50 mg/kg体重皮下给药时，编号10、11、14、57、15、16、18、20、21、24、25、27、28、29、30、34和35的化合物使捻转血矛线虫计数减少了至少50%。
c) 当以10 mg/kg口服给药时，编号43、46、49、42、50、53、58、64、65、66、68、72、73、74、76、77、81、82、85、87、90、92、93、95、98和99的化合物使捻转血矛线虫计数降低了至少50%。
d) 当以10 mg/kg皮下给药时，编号41、44、45、48、51、54、59、62、63、67、69、70、71、75、78、79、80、83、84、86、88、89、91、94、96和97 的化合物使捻转血矛线虫计数降低了至少50%。
定义
术语“烷基”(单独或与另一术语联用)表示直链或支链饱和烃基取代基(即，仅含有碳和氢的取代基)，其通常含有1至约20个碳原子，更通常含有1至约8个碳原子，甚至更通常含有1至约4碳原子。这样的取代基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基和辛基。术语“C1-C4-烷基”包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，通常优选的为甲基和乙基，甚至更优选的通常为甲基。
术语“卤素” (单独或与另一术语联用)表示氟基团(“氟”，可以表示为F)、氯基团(“氯”，可以表示为Cl)、溴基团(“溴”，可以表示为Br)或碘基团(“碘”，可以表示为I)。通常，氟或氯是优选的。
当化学式用于描述单价取代基时，式左侧的短线表示取代基中具有自由价的部分。为进行说明，取代有-C(O)-OH的苯具有下述结构：
Figure 750375DEST_PATH_IMAGE018
。
当化学式用于描述位于所描述的化学结构的两个其它部分(左侧和右侧部分)之间的二价(或“连接(linking)”)部分时，所述连接部分的最左侧的短线表示连接部分中与所描述的结构中左侧部分相键合的部分。另一方面，最右侧的短线表示连接部分中与所描述的结构中右侧部分相键合的部分。在式(I)以及化合物8和10中，最左侧的短线表示Q中与哌啶环(式(I)、10)中的氮原子或卤素原子(8)相键合的部分，且最右侧的短线表示Q中与苯环相键合的部分。同样地，在化合物9、11、12和13中，最左侧的短线表示T中与CO-基团(9、11、12)或CH2OH-基团(13)相键合的部分, 最右侧的短线表示T中与苯环相键合的部分。
术语“药学上可接受的”是以形容词的方式使用，表示所修饰的名词适合于用在药物产品中。例如，当使用其来描述盐、水合物、N-氧化物、活性化合物或辅料时，其表示所述盐、水合物、N-氧化物、活性化合物或辅料与组合物的其它成分相容，并且对所意图的动物接受者无害，例如达到益处超过毒副作用的程度。
上面对优选的实施方案的描述仅意图使本领域其它技术人员熟知本发明、其原理以及其实际应用，以致于本领域其它技术人员可以以其多种形式修饰和应用本发明，因为他们可以最好地迎合特定用途的需要。因此，本发明并不限于上述实施方案，并且可以进行各种修饰。

Claims (18)

1.式(I)的化合物和其药学上可接受的溶剂化物、N-氧化物和盐，其用作药物，
其中
Y = O、S；
Q = -CH2-CH(CH3)-、-CH2-CH2-O, -CH2-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-CH2-CH2-O-、-CH2-CH=CH-、-CH2-CH2-CH2-；
R1 = H、F、Cl、CH3、OCH3、CF3；
R2 = H、F、Cl、CH3、OCH3、CF3；
A1 = H、卤素、C1-C4-烷基；
A2 = H、卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基，其中C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-烷硫基任选被全氟化；
A3 = H、卤素、C1-C4-烷基；
A4 = H、卤素、C1-C4-烷基；
B1 = H、F、Cl、CH3、CF3；
B2 = H、F、Cl、CH3、CF3、NO2；
B3 = H、F、Cl、CH3、CF3、CN、OCH3、OCF3；
B4 = H、F、Cl、CH3、CF3；
B5 = H、F、Cl、CH3、CF3。
2.权利要求1的化合物，其中式(I)中
Y = O、S；
Q = -CH2-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-CH2-CH2-O-、-CH2-CH=CH-、-CH2-CH2-CH2-；优选-CH2-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-CH2-CH2-O-、-CH2-CH=CH-；
R1 = H、F、Cl、CH3、OCH3、CF3；
R2 = H、F、Cl、CH3、OCH3、CF3；
A1 = H、卤素、C1-C4-烷基；
A2 = H、卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基，其中C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-烷硫基任选被全氟化；
A3 = H、卤素、C1-C4-烷基；
A4 = H、卤素、C1-C4-烷基；
B1 = H、F、Cl、CH3、CF3；
B2 = H、F、Cl、CH3、CF3、NO2；
B3 = H、F、Cl、CH3、CF3、CN、OCH3、OCF3；
B4 = H、F、Cl、CH3、CF3；
B5 = H、F、Cl、CH3、CF3。
3.权利要求1或2的化合物，其中式(I)中，
Y = O、S，优选O；
Q = -CH2-CH=CH-；
R1 = H、F、Cl、CH3、OCH3、CF3；
R2 = H、F、Cl、CH3、OCH3、CF3；
A1 = H、Cl；
A2 = H、F、Cl、Br, CH3、OCH3、OCF3、CF3、SCF3；
A3 = H、Cl；
A4 = H、Cl；
B1 = H、F、Cl、CH3、CF3；
B2 = H、F、Cl、CH3、CF3；
B3 = H、F、Cl、CH3、CF3、CN、OCH3、OCF3；
B4 = H、F、Cl、CH3、CF3；
B5 = H、F、Cl、CH3、CF3。
4.权利要求1、2或3的化合物，其中式(I)中
a) 基团R1、R2、A1、A2、A3、A4、B1、B2、B3、B4、B5中的至少一个不同于氢，或
b) 基团R1、R2、A1、A2、A3、A4中的至少一个不同于氢，或
c) 基团R1、R2、B1、B2、B3、B4、B5中的至少一个不同于氢，或
d) 基团A1、A2、A3、A4、B1、B2、B3、B4、B5中的至少一个不同于氢，或
e) 基团R1、R2中的至少一个不同于氢，或
f) 基团A1、A2、A3、A4中的至少一个不同于氢，或
g) 基团B1、B2、B3、B4、B5中的至少一个不同于氢，或
h) 基团R1、R2、A1、A2、A3、A4、B1、B2、B3、B4、B5中的至少两个不同于氢，或
i) 基团R1、R2、A1、A2、A3、A4、B1、B2、B3、B4、B5中的至少一个为F或Cl。
5.权利要求1至4任一项的化合物，其中所述化合物用于治疗动物的寄生虫感染，优选蠕虫感染。
6.权利要求1至5任一项的化合物，其中所述化合物用于治疗非人动物。
7.权利要求1至6任一项的化合物，其中所述化合物是口服应用的。
8.权利要求1至7任一项的化合物，其中所述化合物是胃肠外应用的。
9.选自下组的化合物及其药学上可接受的溶剂化物、N-氧化物和盐：
Figure 444805DEST_PATH_IMAGE002
Figure 486580DEST_PATH_IMAGE004
Figure 266317DEST_PATH_IMAGE006
Figure DEST_PATH_IMAGE007
Figure DEST_PATH_IMAGE009
Figure 600532DEST_PATH_IMAGE010
Figure DEST_PATH_IMAGE011
Figure 422994DEST_PATH_IMAGE012
Figure 2011800084660100001DEST_PATH_IMAGE013
Figure 876978DEST_PATH_IMAGE014
。
10.药物组合物，其中所述组合物包括：
a) 权利要求1、2、3、4或9中的一项或多项所定义的一种或多种化合物；和
b) 一种或多种药学上可接受的赋形剂，和/或一种或多种在结构上不同于组分a)的药学上可接受的活性成分。
11.权利要求1、2、3、4或9任一项所定义的化合物，或权利要求10所定义的药物组合物作为药物的用途。
12.权利要求1、2、3、4或9任一项所定义的化合物，或权利要求10所定义的药物组合物用于治疗寄生虫感染的用途。
13.权利要求1、2、3、4或9任一项所定义的化合物，或权利要求10所定义的药物组合物在制备用于治疗寄生虫感染的药物中的用途。
14.试剂盒，其中所述试剂盒包括：
a) 权利要求1、2、3、4或9中的一项或多项所定义的一种或多种化合物，和
b) 一种或多种其它组分，其选自下组：赋形剂、活性成分、用于组合组分a)的化合物与赋形剂和/或活性成分的装置、用于向动物给药组分a)的化合物的装置和诊断工具。
15.治疗疾病的方法，其中所述方法包括向动物给药一种或多种权利要求1、2、3、4或9中的一项或多项中所定义的化合物，或权利要求10所定义的药物组合物。
16.权利要求15所要求保护的方法，其中所述疾病为寄生虫感染，优选蠕虫感染，更优选线虫、绦虫或吸虫感染。
17.权利要求16所要求保护的方法，其中一种或多种所述的寄生虫对一种或多种抗寄生虫化合物耐药。
18.权利要求15至17中的一项或多项所要求保护的方法，其中所述动物是非人哺乳动物。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111269237A (zh) * 2018-12-04 2020-06-12 南开大学 偕二氟化螺-γ-内酰胺吲哚啉化合物及其制备方法和在防治植物病虫害中的应用

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9096599B2 (en) * 2011-08-04 2015-08-04 Intervet Inc. Spiroindoline compounds
RU2016123080A (ru) 2013-12-24 2018-01-30 ЗОИТИС СЕРВИСЕЗ ЭлЭлСи Антипаразитарные производные спироиндолинов
US10993988B2 (en) 2015-04-02 2021-05-04 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Anthelmintic combinations and methods of use thereof

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998025605A1 (en) * 1996-12-13 1998-06-18 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as modulators of chemokine receptor activity
WO2004035591A1 (en) * 2002-10-17 2004-04-29 Pharmacia & Upjohn Company Llc Anthelmintic and insecticidal thiohene compositions
CN101574084A (zh) * 2002-06-14 2009-11-11 辛根塔有限公司 螺二氢吲哚哌啶衍生物

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0539588A1 (en) 1990-07-05 1993-05-05 Nippon Soda Co., Ltd. Amine derivative
JPH08511522A (ja) 1993-06-07 1996-12-03 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ニューロキニンアンタゴニストとしてのスピロ置換アザ環
US5399582A (en) 1993-11-01 1995-03-21 Merck & Co., Inc. Antiparasitic agents
US5962499A (en) 1995-03-20 1999-10-05 Merck & Co., Inc. Nodulisporic acid derivatives
US6221894B1 (en) 1995-03-20 2001-04-24 Merck & Co., Inc. Nodulisporic acid derivatives
CZ294699B6 (cs) 1995-03-20 2005-02-16 Merck And Co., Inc. Deriváty kyseliny nodulisporové a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
US5595991A (en) 1995-03-20 1997-01-21 Merck & Co., Inc. Anthelmintic use of nodulisporic acid and analogs thereof
US5834260A (en) 1996-08-30 1998-11-10 Merck & Co., Inc. Antiparasitic agents
US5783579A (en) 1996-12-20 1998-07-21 Schering Corporation Spiro-substituted azacyclic-substituted piperazino derivatives as neurokinin antagonists
CA2334551A1 (en) 1998-06-11 1999-12-16 Merck & Co., Inc. Spiropiperidine derivatives as melanocortin receptor agonists
GB0328908D0 (en) * 2003-12-12 2004-01-14 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
AU2004309419A1 (en) 2003-12-23 2005-07-14 Arena Pharmaceuticals, Inc. Novel spiroindoline or spiroisoquinoline compounds, methods of use and compositions thereof
EP1699799B1 (en) 2003-12-31 2007-05-16 Schering-Plough Ltd. Control of parasites in animals by the use of imidazo [1,2-b]pyridazine derivatives
US7361689B2 (en) 2003-12-31 2008-04-22 Schering-Plough Animal Health Corporation Antibacterial 1-(4-mono- and di-halomethylsulphonylphenyl)-2-acylamino-3-fluoroproponals and preparation thereof
CN102558082B (zh) 2004-03-05 2015-09-30 日产化学工业株式会社 异噁唑啉取代苯甲酰胺化合物的制备中间体
MX2007003378A (es) 2004-09-23 2007-05-10 Schering Plough Ltd Control de parasitos en animales mediante el uso de nuevos derivados de trifluorometansulfonanilida oxima eter.
WO2006055565A2 (en) 2004-11-19 2006-05-26 Schering-Plough Ltd. Control of parasites in animals by the use of parasiticidal 2-phenyl-3-(1h-pyrrol-2-yl) acrylonitrile derivatives
CA2598956A1 (en) 2005-02-24 2006-08-31 Pfizer Products Inc. Bicyclic heteroaromatic derivatives useful as anticancer agents
AR054380A1 (es) 2005-06-09 2007-06-20 Schering Plough Ltd Control de parasitos en animales con derivados de n- ((feniloxi) fenil) -1,1,1-trifluorometansulfonamida y de n-(fenilsulfanil) fenil) -1,1,1-trifluorometansulfonamida
EP1932836B1 (en) 2005-09-02 2013-11-06 Nissan Chemical Industries, Ltd. Isoxazoline-substituted benzamide compound and harmful organism-controlling agent
US20090143410A1 (en) 2005-12-14 2009-06-04 Kanu Maganbhai Patel Isoxazolines for Controlling Invertebrate Pests
TW200803740A (en) 2005-12-16 2008-01-16 Du Pont 5-aryl isoxazolines for controlling invertebrate pests
TWI412322B (zh) 2005-12-30 2013-10-21 Du Pont 控制無脊椎害蟲之異唑啉
BRPI0707091B8 (pt) 2006-03-10 2018-02-14 Nissan Chemical Ind Ltd composto de isoxalina e benzaldoxima substituído ou um sal do mesmo; pesticida, agroquímico, endo- ou ecto-parasiticidapara mamíferos ou pássaros, inseticida e acaricida contendo como um ou mais ingredientes ativos selecionados a partir do composto de isoxalina substituído e o sal do mesmo
DE102006015470A1 (de) 2006-03-31 2007-10-04 Bayer Cropscience Ag Substituierte Enaminocarbonylverbindungen
WO2007125984A1 (ja) 2006-04-28 2007-11-08 Nihon Nohyaku Co., Ltd. イソキサゾリン誘導体及び有害生物防除剤並びにその使用方法
JP2008044880A (ja) 2006-08-15 2008-02-28 Bayer Cropscience Ag 殺虫性イソオキサゾリン類
US8372867B2 (en) 2007-04-10 2013-02-12 Bayer Cropscience Ag Insecticidal aryl isoxazoline derivatives
TW200900398A (en) 2007-05-31 2009-01-01 Du Pont 3-cyano-4-triazolyl phenylisoxazoline invertebrate pest control agents
CL2008001810A1 (es) 2007-06-20 2008-12-26 Glaxo Group Ltd Compuestos derivados de espiroindolinas, moduladores de receptores de quimiocinas; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar aterosclerosis, dolor inflamatorio, influenza, sindrome metabolico, entre otras enfermedades.
TWI430995B (zh) 2007-06-26 2014-03-21 Du Pont 萘異唑啉無脊椎有害動物控制劑
BRPI0810929B8 (pt) 2007-06-27 2022-12-06 Du Pont uso de um composto de fórmula 1
CN101778833A (zh) 2007-08-10 2010-07-14 日本曹达株式会社 含氮杂环化合物和有害生物防除剂
WO2009035004A1 (ja) 2007-09-10 2009-03-19 Nissan Chemical Industries, Ltd. 置換イソキサゾリン化合物および有害生物防除剤
CN101809004B (zh) 2007-10-03 2012-12-26 杜邦公司 用于控制无脊椎害虫的萘异噁唑啉化合物
WO2009051956A2 (en) 2007-10-16 2009-04-23 E. I. Du Pont De Nemours And Company Pyrazole-substituted isoxazoline insecticides

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998025605A1 (en) * 1996-12-13 1998-06-18 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as modulators of chemokine receptor activity
CN101574084A (zh) * 2002-06-14 2009-11-11 辛根塔有限公司 螺二氢吲哚哌啶衍生物
WO2004035591A1 (en) * 2002-10-17 2004-04-29 Pharmacia & Upjohn Company Llc Anthelmintic and insecticidal thiohene compositions

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111269237A (zh) * 2018-12-04 2020-06-12 南开大学 偕二氟化螺-γ-内酰胺吲哚啉化合物及其制备方法和在防治植物病虫害中的应用
CN111269237B (zh) * 2018-12-04 2022-05-24 南开大学 偕二氟化螺-γ-内酰胺吲哚啉化合物及其制备方法和在防治植物病虫害中的应用

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