CZ294699B6 - Deriváty kyseliny nodulisporové a farmaceutický prostředek s jejich obsahem - Google Patents

Deriváty kyseliny nodulisporové a farmaceutický prostředek s jejich obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ294699B6
CZ294699B6 CZ19972935A CZ293597A CZ294699B6 CZ 294699 B6 CZ294699 B6 CZ 294699B6 CZ 19972935 A CZ19972935 A CZ 19972935A CZ 293597 A CZ293597 A CZ 293597A CZ 294699 B6 CZ294699 B6 CZ 294699B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carbon atoms
optionally substituted
alkyl
independently selected
aryl
Prior art date
Application number
CZ19972935A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ293597A3 (cs
Inventor
Peter T. Meinke
Thomas Shin
Michael H. Fisher
Original Assignee
Merck And Co., Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck And Co., Inc. filed Critical Merck And Co., Inc.
Publication of CZ293597A3 publication Critical patent/CZ293597A3/cs
Publication of CZ294699B6 publication Critical patent/CZ294699B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/16—Peri-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
    • A01N47/10—Carbamic acid derivatives, i.e. containing the group —O—CO—N<; Thio analogues thereof
    • A01N47/12—Carbamic acid derivatives, i.e. containing the group —O—CO—N<; Thio analogues thereof containing a —O—CO—N< group, or a thio analogue thereof, neither directly attached to a ring nor the nitrogen atom being a member of a heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
    • A01N47/10—Carbamic acid derivatives, i.e. containing the group —O—CO—N<; Thio analogues thereof
    • A01N47/16—Carbamic acid derivatives, i.e. containing the group —O—CO—N<; Thio analogues thereof the nitrogen atom being part of a heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
    • A01N47/10—Carbamic acid derivatives, i.e. containing the group —O—CO—N<; Thio analogues thereof
    • A01N47/18—Carbamic acid derivatives, i.e. containing the group —O—CO—N<; Thio analogues thereof containing a —O—CO—N< group, or a thio analogue thereof, directly attached to a heterocyclic or cycloaliphatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
    • A01N47/28—Ureas or thioureas containing the groups >N—CO—N< or >N—CS—N<
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
    • A01N47/28—Ureas or thioureas containing the groups >N—CO—N< or >N—CS—N<
    • A01N47/38—Ureas or thioureas containing the groups >N—CO—N< or >N—CS—N< containing the group >N—CO—N< where at least one nitrogen atom is part of a heterocyclic ring; Thio analogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having a double or triple bond to nitrogen, e.g. cyanates, cyanamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Air Bags (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Optical Head (AREA)
  • Recrystallisation Techniques (AREA)
  • Variable-Direction Aerials And Aerial Arrays (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Deriváty kyseliny nodulisporové obecného vzorce I, jsou antiparazitární látky, které je možno použít ve formě farmaceutického prostředku, k léčení infekcí parazity včetně hlístů u lidí i u jiných živočichů a také k potlačení parazitů u rostlin nebo v rostlinných produktech.ŕ

Description

Vynález se týká derivátů kyseliny nodulisporové, které jsou akaricidními, antiparazitickými, insekticidními a anthelmintickými látkami. Vynález se týká také farmaceutického prostředku s obsahem těchto látek.
Dosavadní stav techniky
Kyselina nodulisporová a dvě příbuzné látky mají účinek proti parazitům i ektoparazitům. Tyto látky byly izolovány z kultury Nodulisporium sp. MF-5954, ATCC 74245. Uvedené látky mají následující strukturu:
kyselina nodulisporová, sloučenina A
- 1 CZ 294699 B6
Podstata vynálezu
Nyní byla připravena skupina nových akaricidních antiparazitických, insekticidních a anthelmintických látek, příbuzných kyselině nodulisporové. Tyto látky je možno ve formě farmaceutického prostředku použít k potlačení infekcí parazity, včetně hlístů u lidí i u jiných živočichů a také u rostlin nebo rostlinných produktů.
Podstatu vynálezu tvoří deriváty kyseliny nodulisporové obecného vzorce I
kde
Rt znamená
1) atom vodíku,
2) alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
3) alkenyl o 2 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
4) alkinyl o 2 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
5) cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
6) cykloalkenyl o 5 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, přičemž substituenty na alkylových, alkenylových, alkinylových, cykloalkylových a cykloalkenylových skupinách jsou 1 až 3 zbytky, nezávisle volené ze skupiny
i) alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, ii) X-alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, kde X je atom kyslíku nebo S(O)n, iii) cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, iv) hydroxyskupina,
v) atom halogenu, vi) kyanoskupina, vii) karboxyskupina,
-2CZ 294699 B6 viii) NY’Y2, kde Y1 a Y2 nezávisle znamenají vodík nebo alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, ix) alkanoylaminoskupina o 1 až 10 atomech uhlíku,
x) aroylaminoskupina s aroylovou částí, popřípadě substituovanou 1 až 3 zbytky ze skupiny Rf,
7) arylalkyl o 0 až 5 atomech uhlíku v alkylové části, v němž arylová část je popřípadě substituována 1 až 3 zbytky, nezávisle volenými ze skupin 1^,
8) perfluoralkyl o 1 až 5 atomech uhlíku,
9) 5- nebo 6-členný heterocyklický zbytek s 1 až 4 heteroatomy, nezávisle volenými ze skupiny kyslík, síra a dusík, popřípadě substituovaný 1 až 3 substituenty, nezávisle volenými ze skupiny hydroxyskupina, oxoskupina, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku a atom halogenu,
R2, Ks a R4 nezávisle znamenají ORa, OCO2Rb, OC(O)NRcRd nebo
Ri + R2 znamená =0, =NORa nebo =N-NRcRd,
R4 a R5 znamenají atomy vodíku nebo společně tvoří skupinu-O-,
R7 znamená
1) CHOnebo
2) skupinu
R8 znamená
1) vodík,
2) ORa nebo
3) NRcRd,
R9 znamená
1) vodík nebo
2) ORa,
-3 CZ 294699 B6
Rio znamená
1) CN,
2) C(O)ORb,
3) C(O)N(ORb)Rc,
4) C(O)NRcRd,
5) NHC(O)ORb,
6) NHC(O)NRcRd,
7) CH2Ra,
8) CH2OCO2Rb,
9) CH2OC(O)NRcRd,
10) C(O)NRcNRcRd, nebo
11) C(O)NRcSO2Rb,
---znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu,
Ra znamená
1) atom vodíku,
2) alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
3) alkenyl o 3 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
4) alkinyl o 3 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
5) alkanoyl o 1 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
6) alkenoyl o 3 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
7) alkinoyl o 3 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
8) aroyl, popřípadě substituovaný,
9) aryl, popřípadě substituovaný,
10) cykloalkanoyl o 3 až 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
11) cykloalkenoyl o 5 až 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
12) alkylsulfonyl o 1 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
13) cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
14) cykloalkenyl o 5 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
-4CZ 294699 B6 přičemž substituenty na alkylové, alkenylové, alkinylové, alkanoylové, alkenylové, alkinoylové, aroylové, arylové, cykloalkanoylové, cykloalkenoylové, alkylsulfonylové, cykloalkylové a cykloalkenylové skupině mohou být 1 až 10 skupin, které se nezávisle volí ze skupiny hydroxyskupina, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, arylalkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části, NRgRh, CO2Rb, CONRbRd a atom halogenu,
15) perfluoralkyl o 1 až 5 atomech uhlíku,
16) arylsulfonyl, popřípadě substituovaný 1 až 3 substituenty, nezávisle volenými ze skupiny alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, perfluoralkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, nitroskupina, atom halogenu a kyanoskupina,
17) 5- nebo 6-heterocyklický zbytek, obsahující 1 až 4 heteroatomy ze skupiny kyslík, síra a dusík, popřípadě substituovaný 1 až 4 substituenty, nezávisle volenými ze skupiny alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 5 atomech uhlíku, perfluoralkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, aminoskupina, C(O)NRcRd, kyanoskupina, CO2Rb a atom halogenu,
Rb znamená
1) atom vodíku,
2) aryl, popřípadě substituovaný,
3) alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
4) alkenyl o 3 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
5) alkinyl o 3 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
6) cykloalkyl o 3 až 15 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
7) cykloalkenyl o 5 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný nebo
8) 5- až 10-členný, popřípadě substituovaný heterocyklický zbytek, obsahující 1 až 4 heteroatomy, nezávisle volené ze skupiny kyslík, síra a dusík, přičemž substituenty na arylové, alkylové, alkenylové, cykloalkylové, cykloalkenylové, heterocyklické nebo alkinylové skupině jsou 1 až 10 substituentů, které se nezávisle volí ze skupiny
i) hydroxyskupina, i i) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, iii) oxoskupina, iv) SO2NRgRh,
v) arylalkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku v alkoxylové části, ví) hydroxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, vii) alkoxyskupina o 1 až 12 atomech uhlíku,
-5CZ 294699 B6 viii) hydroxyalkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, ix) aminoalkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,
x) kyanoskupina, xi) merkaptoskupina, xii) (alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku)-S(O)m, xiii) cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný 1 až 4 substituenty, nezávisle volenými z Re, xiv) cykloalkenyl o 5 až 7 atomech uhlíku, xv) atom halogenu, xvi) alkanoyloxyskupina o 1 až 5 atomech uhlíku, xvii) C(O)NR8Rh, xviii) CO2R1, xix) formyl, xx) -NRERh, xxi) 5- až 9-členný heterocyklický zbytek, nasycený nebo částečně nenasycený, obsahující 1 až 4 heteroatomy, nezávisle volené ze skupiny kyslík, síra a dusík a zbytek je popřípadě substituovaný 1 až 5 skupinami, které se nezávisle volí zRe, xxii) popřípadě substituovaný aryl, kde substituentem je 1,2-methylendioxyskupina nebo 1 až 5 substituentů, nezávisle volených z Re, xxiii) popřípadě substituovaná arylalkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části, kde substituentem na arylové skupině je 1,2-methylendioxyskupina nebo 1 až 5 substituentů, nezávisle volených z Re a xxiv) perfluoralkyl o 1 až 5 atomech uhlíku,
Rc a Rd se nezávisle volí ze skupin ve významu Rb nebo tvoří společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, 3- až 10-členný kruh, obsahující 0 až 2 další heteroatomy ze skupiny O, S(O)m, a N, přičemž skupina je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty, které se nezávisle volí z Rg, hydroxyskupiny, thioxoskupiny a oxoskupiny,
Re znamená
1) atom halogenu,
2) alkyl o 1 až 7 atomech uhlíku,
3) perfluoralkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
-6CZ 294699 B6
4) -S(O)mR‘,
5) kyanoskupinu,
6) nitroskupinu,
7) R’O(CH2)V-,
8) RiCO2(CH2)v-
9) R‘OCO(CH2)V-
10) popřípadě substituovaný aryl, kde substituentem mohou být 1 až 3 atomy halogenu, alkylové nebo alkoxylové skupiny vždy o 1 až 6 atomech uhlíku nebo hydroxyskupiny,
11) SO2NRgRh,
12) aminoskupinu,
Rf znamená
1) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
2) X-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, kde X znamená atom kyslíku nebo S(O)n,
3) alkenyl o 2 až 4 atomech uhlíku,
4) alkinyl o 2 až 4 atomech uhlíku,
5) perfluoralkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
6) ΝΥ’Υ2, kde Y1 a Y2 nezávisle znamenají vodík nebo alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku,
7) hydroxyskupinu,
8) atom halogenu,
9) alkanoylaminoskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku,
Rg a Rh nezávisle znamenají
1) vodík,
2) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, aminoskupinou nebo CO2R',
3) aryl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, 1,2-methyldioxyskupinou, alkoxyskupinou nebo alkylovou skupinou vždy o 1 až 6 atomech uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku,
4) arylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, v němž arylová část je popřípadě substituována perfluoralkylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku nebo 1,2-methylendioxyskupinou,
5) alkoxykarbonyl o 1 až 5 atomech uhlíku,
6) alkanoyl o 1 až 5 atomech uhlíku,
7) alkanoylalkyl o 1 až 5 atomech uhlíku v alkanoylové skupině a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové skupině,
9) arylalkoxykarbonyl o 1 až 5 atomech uhlíku v alkoxylové části,
10) aminokarbonyl,
11) alky lam inokarbonyl o 1 až 5 atomech uhlíku v alkylové části,
12) dialkylaminokarbonyl o 1 až 5 atomech uhlíku v každé alkylové části, nebo
Rs a Rh tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány 3- až 7-členný kruh, obsahující 0 až 2 další heteroatomy ze skupiny O, S(O)m a N, a popřípadě substituovaný 1 až 3 substituenty, nezávisle volenými ze skupin Re a oxoskupiny,
R' znamená
1) atom vodíku,
2) perfluoralkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
3) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
4) popřípadě substituovaný ary laiky 1 o 0 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, v němž se substituenty na arylové skupině v počtu 1 až 3 nezávisle volí z atomu halogenu, alkylové skupiny nebo alkoxyskupiny vždy o 1 až 6 atomech uhlíku a hydroxyskupiny, m znamená 0 nebo 2 a v znamená 0 nebo 2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto kyselin, s výjimkou kyseliny nodulisporové, kyseliny 29,30-dihydro-20,30-oxanodulisporové a kyseliny 31-hydroxy-20,30-oxa-29,30,31,32-tetrahydronodulisporové, kde aryl znamená fenyl, pyrrolyl, izoxazolyl, pyrazinyl, pyridinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, furanyl, triazinyl, thienyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, naftyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, furo(2,3-b)pyridyl, 2,3-dihydrofuro(2,3-b)pyridyl, benzoxazinyl, benzothiofenyl, chinolinyl, indolyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, benzopyranyl, 1,4-benzodioxanyl, indanyl, indenyl, fluorenyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftalen, za předpokladu, že v případě, že Ri a R2 znamenají =0, R3 znamená OH, R7 znamená skupinu 2), Rio znamená C(O)ORb a R5 a R6 společně tvoří -O- nebo znamenají atomy vodíku, pak Rb má význam, odlišný od atomu vodíku.
V jednom z výhodných provedení tvoří podstatu vynálezu deriváty kyseliny nodulisporové obecného vzorce I, v němž
-8CZ 294699 B6
Ri znamená
1) atom vodíku,
2) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
3) alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
4) alkinyl o 2 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
5) cykloalkyl o 5 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
6) cykloalkenyl o 5 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, přičemž substituenty na alkylové, alkenylové, alkinylové, cykloalkylové a cykloalkenylové skupině mohou být 1 až 3 substituenty, nezávisle volené ze skupiny
i) alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, ii) X-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, kde X znamená O nebo S(O)n, iii) cykloalkyl o 5 až 6 atomech uhlíku, iv) hydroxyskupina,
v) atom halogenu, vi) kyanoskupina, vii) karboxylová skupina, viii) skupina NY*Y2, kde Y1 a Y2 nezávisle znamenají vodík nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
7) arylalkyl o 0 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, v němž arylová část je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty ze skupiny Rf,
8) perfluoralkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
9) 5- nebo 6-členný heterocyklický zbytek, obsahující 1 až 4 heteroatomy, nezávisle volené z kyslíku, síry a dusíku, popřípadě substituovaný 1 až 3 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny hydroxyskupina, oxoskupina, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku a atom halogenu,
R7 8 9 znamená
1) atom vodíku,
2) OH,
3) NH2,
-9CZ 294699 B6
R9 znamená
1) atom vodíku nebo
2) OH,
RI0 znamená
1) C(O)ORb,
2) C(O)N(ORb)Rc,
3) C(O)NRcRd,
4) NHC(O)ORb,
5) NHC(O)NRcRd,
6) CH2ORa,
7) CH2OCO2Rb,
8) CH2OC(O)NRcRd,
9) CfOJNRW1, nebo
10) C(O)NRcSO2Rb,
Ra znamená
1) atom vodíku,
2) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
3) alkenyl o 3 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
4) alkinyl o 3 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
5) alkanoyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
6) alkenoyl o 3 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
7) alkinoyl o 3 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
8) aroyl, popřípadě substituovaný,
9) aryl, popřípadě substituovaný,
10) cykloalkanoyl o 5 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
11) cykloalkenoyl o 5 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
12) alkylsulfonyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
-10CZ 294699 B6
13) cykloalkyl o 5 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
14) cykloalkenyl o 5 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, přičemž substituentem na alkylové, alkenylové, alkinylové, alkanoylové, alkenoylové, alkinoylové, aroylové, arylové, cykloalkanoylové, cykloalkenoylové, alkylsulfonylové, cykloalkylové a cykloalkenylové skupině může být 1 až 10 skupin, které se nezávisle volí ze skupiny hydroxyskupina, alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkyl o 5 až 6 atomech uhlíku, arylalkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části, NR8Rh, CO2Rb, CONRcRd a atom halogenu,
15) perfluoralkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
16) arylsulfonyl, popřípadě substituovaný 1 až 3 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, perfluoralkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu a kyanoskupina,
17) 5- nebo 6-členný heterocyklický zbytek, obsahující 1 až 4 heteroatomy ze skupiny kyslík, síra a dusík a popřípadě substituovaný 1 až 4 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny alkyl nebo perfluoralkyl vždy o 1 až 3 atomech uhlíku, aminoskupina, C(O)NRcR , kyanoskupina, CO2Rb, halogen nebo alkenyl o 2 až 3 atomech uhlíku,
Rb znamená
1) atom vodíku,
2) aryl, popřípadě substituovaný,
3) alkyl o 1 až 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
4) alkenyl o 3 až 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
5) alkinyl o 3 až 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
6) cykloalkyl o 5 až 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
7) cykloalkenyl o 5 až 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný nebo
8) 5- až 10-členný heterocyklický zbytek, popřípadě substituovaný, obsahující 1 až 4 heteroatomy, nezávisle volené ze skupiny kyslík, síra a dusík, přičemž substituenty na arylové, alkylové, alkenylové, cykloalkylové, cykloalkenylové, heterocyklické nebo alkinylové skupiny je 1 až 10 substituentů, které se nezávisle volí ze skupiny
i) hydroxyskupina, ii) alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, iii) oxoskupina, iv) SO2NR6Rb,
v) arylalkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části,
-11 CZ 294699 B6 vi) hydroxyalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, vii) alkoxyskupina o 1 až 7 atomech uhlíku, viii) hydroxyalkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, ix) aminoalkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,
x) kyanoskupina, xi) perfluoralkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, xii) (alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)-S(O)m, xiii) cykloalkyl o 5 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný 1 až 4 substituenty, nezávisle volenými ze skupin Re, xiv) cykloalkenyl o 5 až 6 atomech uhlíku, xv) atom halogenu, xvi) alkanoyloxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, xvii) C(O)NRsRh, xviii) CO2R1, xix) případně substituovaná arylalkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části, kde substituentem na arylové části je 1,2-methylendioxyskupina nebo 1 až 5 skupin, nezávisle zvolených z Re, xx) -NRgRh, xxi) 5- až 6-členný heterocyklický zbytek, nasycený nebo částečně nenasycený, obsahující 1 až 4 heteroatomy, nezávisle zvolené ze skupiny kyslík, síra a dusík a popřípadě substituovaný 1 až 5 substituenty, které se nezávisle volí ze skupin Re a xxii) případně substituovaný aryl, kde substituentem je 1,2-methylendioxyskupina nebo 1 až 5 skupin, nezávisle volených z Re,
Re znamená
1) atom halogenu,
2) alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
3) perfluoralkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
4) -S(O)mR‘,
5) kyanoskupinu,
6) aminoskupinu,
- 12 CZ 294699 B6
7) RO(CH2)v-
8) RÚOXCHzX-,
9) R'OCO(CH2)V-,
10) případně substituovaný aryl, nesoucí 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupina vždy o 1 až 3 atomech uhlíku nebo hydroxyskupina nebo
11) SO2NRgRh,
Rf znamená
1) methyl,
2) X-alkyl o 1 až 2 atomech uhlíku, kde X znamená O nebo S(O)„.
3) atom halogenu,
4) acetylaminoskupinu,
5) trifluormethyl,
6) NY*Y2, kde Y1 a Y2 nezávisle znamenají vodík nebo methyl a
7) hydroxyskupinu,
RgRh nezávisle znamenají
1) vodík,
2) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, aminoskupinou nebo CO2R‘,
3) popřípadě substituovaný aryl, kde substituentem je atom halogenu, 1,2-methylendioxyskupina, alkoxyskupina nebo alkyl vždy o 1 až 7 atomech uhlíku nebo perfluoralkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
4) arylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, v němž arylová část je popřípadě substituována perfluoralkylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku nebo 1,2-methylendioxyskupinou,
5) alkoxykarbonyl o 1 až 5 atomech uhlíku v alkoxylové části,
6) alkanoyl o 1 až 5 atomech uhlíku,
7) alkanoylalkyl o 1 až 5 atomech uhlíku v alkanoylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části,
9) arylalkoxykarbonyl o 1 až 5 atomech uhlíku v alkoxylové části,
10) aminokarbonyl,
11) alkylaminokarbonyl o 1 až 5 atomech uhlíku v alkylové Části,
- 13 CZ 294699 B6
12) dialkylaminokarbonyl o 1 až 5 atomech uhlíku v každé alkylové části nebo
R8 a Rh tvoří s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, 5- až 6-členný kruh, obsahující 0 až 2 další heteroatomy ze skupiny O, S(O)m a N a popřípadě substituovaný 1 až 3 substituenty, které se nezávisle volí ze skupin Re a oxoskupiny,
R1 znamená
1) atom vodíku,
2) perfluoralkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
3) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
4) případně substituovaný arylalkyl o 0 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, kde arylová skupina je substituována 1 až 3 substituenty, nezávisle volenými ze skupiny atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku a hydroxyskupina, přičemž aryl, a ostatní skupiny mají význam, uvedený ve vzorci I.
Další výhodné provedení představují deriváty obecného vzorce I, v nichž
Ri znamená
1) atom vodíku,
2) alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
3) alkenyl o 2 až 3 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
4) alkinyl o 2 až 3 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, přičemž substituenty na alkylové, alkenylové a alkinylové skupině jsou 1 až 3 skupiny, nezávisle zvolené ze skupin
i) methyl, ii) X-methyl, kde X je O nebo S(O)m, a iii) atom halogenu,
5) arylalkyl o 0 až 1 atomech uhlíku v alkylové části, přičemž arylová část je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty, nezávisle zvolenými zRf,
6) trifluormethyl,
R8 znamená
1) atom vodíku,
2) OH nebo
3) NH2,
- 14CZ 294699 B6
R9 znamená
1) atom vodíku nebo
2) OH,
Rio znamená
1) C(O)ORb,
2) C(O)N(ORb)Rc,
3) C(O)NRcRd,
4) NHC(O)ORb,
5) NHC(O)NRcRd,
6) CH2ORa,
7) CH2OCO2Rb,
8) CH2OC(O)NRcRd,
9) C(O)NRcNRd, nebo
10) C(O)NRcSO2Rb,
Ra znamená
1) atom vodíku,
2) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
3) alkenyl o 3 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
4) alkinyl o 3 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
5) alkanoyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
6) aroyl, popřípadě substituovaný,
7) cykloalkanoyl o 5 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
8) cykloalkenoyl o 5 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
9) alkylsulfonyl o 1 až 3 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, přičemž substituenty na alkylové, alkenylové, alkinylové, alkanoylové, aroylové, cykloalkanoylové, cykloalkenoylové a alkylsulfonylové skupině jsou 1 až 5 skupin, nezávisle volených z hydroxyskupiny, alkoxyskupiny o 1 až 2 atomech uhlíku, arylalkoxyskupiny o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části, NRgRh, CO2Rb, CONRcRd a atomu halogenu,
10) trifluormethyl,
- 15 CZ 294699 B6
11) arylsulfonyl, popřípadě substituovaný 1 až 3 skupinami, nezávisle volenými ze skupiny methyl, trifluormethyl a atom halogenu,
12) 5- nebo 6-členný heterocyklický zbytek, obsahující 1 až 4 heteroatomy ze skupiny kyslík, síra a dusík a popřípadě substituovaný 1 až 4 substituenty, nezávisle volenými ze skupiny methyl, trifluormethyl, C(O)NRcRd, CO2Rb, a atom halogenu,
Rb znamená
1) atom vodíku,
2) aryl, popřípadě substituovaný,
3) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
4) alkenyl o 3 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
5) alkinyl o 3 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
6) cykloalkyl o 5 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
7) cykloalkenyl o 5 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný nebo
8) případně substituovaný 5- až 6-členný heterocyklický zbytek, obsahující 1 až 4 heteroatomy, nezávisle volené ze skupiny kyslík, síra a dusík, přičemž substituenty na arylové, alkylové, alkenylové, cykloalkylové, cykloalkenylové, heterocyklické nebo alkinylové skupině je 1 až 10 substituentů, nezávisle volených ze skupiny
i) hydroxyskupina, ii) alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, iii) oxoskupina, iv) SO2NR8Rh,
v) arylalkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části, vi) hydroxyalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, vii) alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, viii) hydroxyalkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, ix) aminoalkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,
x) kyanoskupina, xi) (alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku)-S(O)m, xii) cykloalkyl o 5 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný 1 až 4 substituenty, které se nezávisle volí z Re,
-16CZ 294699 B6 xiii) cykloalkenyl o 5 až 6 atomech uhlíku, xiv) atom halogenu, xv) alkanoyloxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, xvi) C(O)NR8Rh, xvii) CO2R, xviii) -NRgRh, xix) 5- až 6-členný heterocyklický zbytek, nasycený nebo částečně nenasycený, obsahující 1 až 4 heteroatomy, nezávisle zvolené ze skupiny kyslík, síra a dusík a popřípadě substituovaný 1 až 5 skupinami, nezávisle volenými z Re, xx) případně substituovaný aryl, kde substituenty jsou 1,2-methylendioxyskupinanebo 1 až 5 skupin, nezávisle zvolených z Re, xxi) případně substituovaná arylalkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části, kde substituentem na arylové části je 1,2-methylendioxyskupina nebo 1 až 5 skupin, nezávisle zvolených ze skupin Re, a xxii) perfluoralkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
Re znamená
1) atom halogenu,
2) alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
3) perfluoralkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
4) -SÍOjX
5) kyanoskupinu,
6) R'O(CH2)V-
7) R’CO2(CH2)V-,
8) ROCCKCHzX-,
9) případně substituovaný aryl, kde substituentem jsou 1 až 3 atomy halogenu, alkyl nebo alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku nebo hydroxyskupina,
10) SO2NRgRhnebo
11) aminoskupina,
Rf znamená
1) methyl,
2) X-alkyl o 1 až 2 atomech uhlíku, kde X znamená O nebo S(O)„,
-17CZ 294699 B6
3) trifluormethyl,
4) NY1 Y2, kde Y1 a Y2 nezávisle znamenají vodík nebo methyl,
5) hydroxyskupinu,
6) atom halogenu a
7) acetylaminoskupinu,
Rg a Rh nezávisle znamenají
1) atom vodíku,
2) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, aminoskupinou nebo skupinou CO2R‘,
3) aryl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, 1,2-methylendioxyskupinou, alkoxyskupinou nebo alkylovou skupinou vždy o 1 až 7 atomech uhlíku nebo perfluoralkylem o 1 až 3 atomech uhlíku,
4) arylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovaný na arylové části perfluoralkylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku nebo 1,2-methylendioxyskupinou,
5) alkoxykarbonyl o 1 až 5 atomech uhlíku v alkoxylové části,
6) alkanoyl o 1 až 5 atomech uhlíku,
7) alkanoylalkyl o 1 až 5 atomech uhlíku v alkanoylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části,
9) arylalkoxykarbonyl o 1 až 5 atomech uhlíku v alkoxylové části,
10) aminokarbonyl,
11) alkylaminokarbonyl o 1 až 5 atomech uhlíku v alkylové části,
12) dialkylaminokarbonyl o 1 až 5 atomech uhlíku v každé alkylové části, nebo
Rg a Rh tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, 5- nebo 6-členný kruh, obsahující 0 až 2 další heteroatomy ze skupiny O, S(O)m a N a popřípadě substituovaný 1 až 3 skupinami, nezávisle zvolenými z Re a oxoskupiny,
R1 znamená
1) atom vodíku,
2) perfluoralkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
3) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
4) případně substituovaný arylalkyl o 0 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, přičemž arylová skupina je popřípadě substituována 1 až 3 skupinami, nezávisle zvolenými
-18CZ 294699 B6 z atomu halogenu, alkylové skupiny a alkoxyskupiny vždy o 1 až 6 atomech uhlíku nebo hydroxyskupiny a aryl, a ostatní symboly mají význam, uvedený ve vzorci I.
Vynález se týká také sloučenin obecného vzorce X
X kde
Ri až Rr„ R8 a R9 mají význam, uvedený ve vzorci I,
Ri i znamená
1) COC1,
2) CON3 nebo
3) NCO.
Sloučeniny obecného vzorce X je možno použít jako meziprodukty při výrobě některých sloučenin obecného vzorce I ze sloučenin A, B a C.
Podstatu vynálezu tvoří také farmaceutický prostředek, který obsahuje jako svou účinnou složku derivát obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelný nosič. Tento prostředek může obsahovat ještě alespoň jednu další účinnou složku, například anthelmintickou látku prostředek proti hmyzu, agonisty ecdosynu a fípronil.
Uvedený prostředek je určen k léčení chorob, způsobených parazity u savců. Spolu s prostředkem je možno podávat ještě další účinné látky, například látky proti hlístům, látky, potlačující růst hmyzu, agonisty ecdosynu nebo fipronilu.
Alkylové skupiny a další skupiny, obsahující základ „alk“, například alkoxyskupiny, alkanoylové skupiny, alkenylové skupiny, alkinylové skupiny a podobně, jsou skupiny, které mají uhlíkové řetězce, lineární, rozvětvené nebo kombinované. Jako příklad alkylových skupin je možno uvést methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, sek-butyl, terc-butyl, pentyl, hexyl, heptyl a podobně. Alkenylové a alkinylové řetězce jsou takové řetězce, které obsahují alespoň jednu nenasycenou meziuhlíkovou vazbu.
Cykloalkylové skupiny mají uhlíkové kruhy, které neobsahují heteroatomy. Může jít o mono-, bi- a tricyklické nasycené uhlíkové kruhy a také o kruhy, kondenzované s benzenovým kruhem. Jako příklady cykloalkylových skupin je možno uvést cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl,
- 19CZ 294699 B6 cyklohexyl, dekahydronaftalen, adamantan, indanyl, indenyl, fluorenyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftalen a podobně. Cykloalkenylové skupiny mají uhlíkové kruhy, které neobsahují heteroatomy a mají alespoň jednu nearomatickou meziuhlíkovou dvojnou vazbu, může rovněž jít o mono-, bi- a tricyklické systémy, částečně nasycené, stejně jako kruhy, kondenzované s benzenový kruhem. Uvést je možno cyklohexenyl, indenyl a pod.
Atomem halogenu může být atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Aroyl znamená arylkarbonyl, v němž aryl má svrchu uvedený význam.
Jako příklady skupin NRcRd nebo NRBRh, tvořících kruh o 3 až 10 členech, obsahující 0 až 2 další heteroatomy ze skupiny O, S(O)m a N je možno uvést azeiridinový, azetidinový, pyrrolidinový, piperidinový, thiomorfolinový, morfolinový, piperazinový, oktahydroindolový, tetrahydroizochinolinový kruh a podobně.
Pod pojmem „popřípadě substituovaný“ jsou zahrnuty substituované i nesubstituované skupiny. Například aryl, popřípadě substituovaný by mohl znamenat pentafluorfenyl nebo pouze fenylový zbytek.
Některé ze svrchu uvedených symbolů se mohou ve svrchu uvedeném obecném vzorci vyskytovat více než jednou. V tomto případě jsou tyto výskyty na sobě vzájemně nezávislé. Například skupina ORa na uhlíkovém atomu v poloze 4 může znamenat hydroxyskupinu a v poloze 20 Oacyl.
Popsané látky mohou obsahovat jeden nebo větší počet středů asymetrie a mohou tedy existovat jako diastereomery a optické izomery. Vynález zahrnuje veškeré diastereomery a jejich racemické i rozdělené směsi, enanciomerně čisté formy a všechny geometrické izomery. Mimoto zahrnuje vynález také všechny farmaceuticky přijatelné soli těchto látek. Pod tímto pojmem se rozumí soli, připravené z farmaceuticky přijatelných anorganických i organických bází. Soli, odvozené od anorganických bází zahrnují soli s hliníkem, amonné soli, soli vápenaté, soli mědi, soli železité, železnaté, lithné, hořečnaté, manganičité, manganaté, draselné, sodné, zinečnaté a podobně. Zvláště výhodné jsou soli amonné, vápenaté, hořečnaté, draselné a sodné. Soli, odvozené od farmaceuticky přijatelných organických netoxických bází zahrnují soli s primárními, sekundárními a terciárními aminy, se substituovanými aminy včetně těch, které se vyskytují v přírodě, cyklickými aminy a bazickými iontoměničovými pryskyřicemi, jako jsou arginin, betain, kofein, cholin, Ν,Ν-dibenzylethylendiamin, diethylamin, 2-diethylaminoethanol, 2dimethylaminoethanol, 2-diethylaminoethanol, ethanolamin, ethylendiamin, N-ethylmorfolin, N-ethylpiperidin, glukamin, glukosamin, histidin, hydrabamin, izopropylamin, lysin, methylglukamin, morfolin, piperazin, piperidin, polyaminové pryskyřice, prokain, puriny, theobromin, triethylamin, trimethylamin, tripropylamin, tromethamin a podobně.
V případě, že sloučenina podle vynálezu má bazickou povahu, je možno připravit také soli s farmaceuticky přijatelnými netoxickými kyselinami, anorganickými i organickými. Jde například o kyselinu octovou, benzensulfonovou, benzoovou, kafrosulfonovou, citrónovou, ethansulfonovou, fumarovou, glukonovou, glutamovou, bromovodíkovou, chlorovodíkovou, izethionovou, mléčnou, maleinovou, jablečnou, mandlovou, methansulfonovou, slizovou, dusičnou, pamoovou, pantothenovou, fosforečnou, jantarovou, sírovou, vinnou, p-toluensulfonovou a podobně. Zvláště výhodné jsou kyselina citrónová, bromovodíková, chlorovodíková, maleinová, fosforečná, sírová a vinná.
Sloučeniny podle vynálezu jsou nazývány názvy, které jsou odvozeny od běžně užívaného názvu základní látky, kyseliny nodulisporové, sloučeniny A, pokud jde o polohy, jsou uvedeny v obecném vzorci I.
-20CZ 294699 B6
Sloučeniny podle vynálezu je možno připravit ze tří kyselin nodulisporových, sloučenin A, B a C. Tyto látky je pak možno získat z fermentační kultury Nodulisporium sp. MF-5954, ATCC 74245. Popis produkčního mikroorganizmu, způsob pěstování a také izolace a čištění všech tří kyselin nodulisporových byly popsány v US 5 399 582 z 21. března 1995 a nebudou proto dále podrobněji popisovány.
Svrchu uvedený strukturální vzorec je znázorněn s určitou stereochemií v některých polohách. Avšak v průběhu syntetických postupů pro výrobu těchto látek nebo při použití známých racemizačních nebo epimeračních postupů mohou tyto látky být směsí stereoizomeru. Zvláště v polohách na uhlíkových atomech v poloze 1, 4, 20, 26, 31 a 32 může jít o izomery alfa nebo beta, což znamená, že skupiny mohou být orientovány nad nebo pod rovinou molekuly. V těchto případech jsou konfigurace alfa i beta zahrnuty do rozsahu vynálezu, což platí i pro další polohy v molekule.
Sloučeniny vzorce I, v nichž allylová skupina v poloze 26 má epi-konfiguraci, je možno získat tak, že se na příslušný prekurzor působí bází, například hydroxidem, methoxidem, imidazolem, triethylaminem, hydridem draslíku, lithiumdiizopropylamidem a podobně v protickém nebo aprotickém rozpouštědle, jako je voda, methanol, ethanol, methylenchlorid, chloroform, tetrahydrofuran, dimethylformamid a podobně. Při provádění reakce při teplotě -78 °C až teplotě varu směsi pod zpětným chladičem je reakce ukončena v průběhu 15 minut až 12 hodin.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 (a Rj znamená atom vodíku), R3, R4 a R8 nezávisle znamenají hydroxyskupiny, je možno převést působením příslušného alkoholu známým způsobem. Je například možno uvést alkohol do reakce za Mitsunobuových podmínek s karboxylovou kyselinou (kyselina mravenčí, propionová, 2-chloroctová, benzoová, p-nitrobenzoová a podobně), trisubstituovaným fosfinem (trifenylfosfin, tri-n-butylfosfin, tripropylfosfin a podobně) a dialkyldiazodikarboxylátem (diethyldiazodikarboxylát, dimethyldiazodikarboxylát, diizopropyldiazodikarboxylát a podobně) v aprotickém rozpouštědle, jako methylenchloridu, tetrahydrofuranu, chloroformu, benzenu a podobně. Mitsunobuova reakce je ukončena v době 1 až 24 hodin při teplotě 0 °C až teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem. Výsledné estery je možno hydrolyzovat působením hydroxidu, například hydroxidu amonného v protickém rozpouštědle, jako je methanol, ethanol, voda, směs tetrahydrofuranu a vody nebo dimethylformamidu a vody a podobně při teplotě 0 °C až teplotě varu směsi pod zpětným chladičem. Je také možno výsledný ester hydrolyzovat působením Lewisovy kyseliny, například chloridu hořečnatého, chloridu hlinitého, titaniumtetraizopropoxidu a podobně, v protickém rozpouštědle, jako methanolu, ethanolu, izopropanolu a podobně, reakce je ukončena v průběhu 1 až 24 hodin při teplotě 0 °C až teplotě varu roztoku pod zpětným chladičem.
V průběhu některých reakcí, které budou dále popsány, může být zapotřebí chránit skupiny v symbolech R2, R3, R4, R8, R9 a R10. V případě, že uvedené polohy jsou chráněny, je možno provádět reakce v ostatních polohách bez ovlivnění zbytku molekuly. Po uskutečnění popsaných reakcí je pak možno ochrannou skupinu nebo ochranné skupiny odstranit a izolovat nechráněný produkt. V uvedených polohách se užívají takové ochranné skupiny, které je možno snadno syntetizovat, nejsou podstatným způsobem ovlivněny reakcí na jiných polohách a je možno je odstranit bez významného ovlivnění dalších funkčních skupin v molekule. Jednou z výhodných ochranných skupin je trisubstituovaná silylová skupina, s výhodou jde o trialkylsilylovou skupinu nebo dialkylarylsilylovou skupinu s nižšími alkylovými skupinami. Jako zvláště výhodné příklady je možno uvést trimethylsilyl, triethylsilyl, triizopropylsilyl, terc-butyldimethylsilyl a dimethylfenylsilyl.
Chráněnou sloučeninu je možno připravit reakcí s příslušně substituovaným silyltrifluormethansulfonátem nebo silylhalogenidem, s výhodou silylchloridem. Reakce se provádí v aprotickém rozpouštědle, například methylenchloridu, benzenu, toluenu, ethylacetátu, izopropylacetátu, tetrahydrofuranu, dimethylformamidu a podobně. Aby bylo možno omezit vedlejší reakce, přidává se do reakční směsi báze, která reaguje s kyselinou, uvolněnou v průběhu reakce. Výhodnou bází
-21 CZ 294699 B6 jsou aminy, například imidazol, pyridin, triethylamin nebo diizopropylethylamin a podobně. Báze se přidává v množství, které je ekvimolární k množství uvolněného halogenovodíku, obvykle se však užije několik ekvivalentů aminu. Reakce se míchá při teplotě 0 °C až teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem, reakce je ukončena v průběhu 1 až 24 hodin.
Silylovou skupinu je možno odstranit působením směsi bezvodého pyridinu a fluorovodíku v tetrahydrofuranu nebo působením dimethylsulfoxidu nebo tetraalkylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu. Reakce je ukončena v průběhu 1 až 24 hodin při teplotě 0 až 50 °C. Silylovou skupinu je také možno odstranit tak, že se silylovaná sloučenina míchá v nižším protickém rozpouštědle, jako methanolu, ethanolu, izopropanolu a podobně, v přítomnosti kyseliny jako katalyzátoru, s výhodou se užije monohydrát kyseliny sulfonové, jako kyseliny p-toluensulfonové nebo benzensulfonové, karboxylová kyselina, jako kyselina octová, propionová, monochloroctová, dichloroctová, trichloroctová a podobně. Reakce je ukončena v průběhu 1 až 24 hodin při teplotě 0 až 50 °C.
Ochranné skupiny, které je možno použít při výrobě sloučeniny podle vynálezu, jsou popsány v běžných učebnicích, například v Greene a Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis, 1991, John Wiley and Sons, lne.
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž R] a R2 společně tvoří oximovou skupinu =NORa, je možno připravit tak, že se zpracuje příslušný oxoanalog působením H2NORa za vzniku odpovídajícího oximu. Tvorbu oximu je možno uskutečnit známým způsobem, například při použití H2NORa ve volné formě nebo ve formě O-chráněného hydroxylaminu, jako O—trialkylsilylhydroxylaminu v protickém rozpouštědle, jako methanolu, ethanolu, izopropanolu a podobně nebo v aprotickém rozpouštědle, jako methylenchloridu, chloroformu, ethylacetátu, izopropylacetátu, tetrahydrofuranu, dimethylformamidu, benzenu, toluenu a podobně podle podmínek. Reakce může být katalyzována přidáním sulfonové kyseliny, karboxylové kyseliny nebo Lewisovy kyseliny, například monohydrátu kyseliny benzensulfonové, monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové, kyseliny octové, chloridu zinečnatého a podobně.
Podobně sloučeniny obecného vzorce I, v němž R] a R2 společně tvoří skupinu =NNRcRd je možno připravit tak, že se na příslušný oxoanalog působí sloučeninou H2NNRcRd za vzniku odpovídajících hydrazonů při použití podmínek, které jsou analogické podmínkám, popsaným pro tvorbu oximu.
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž jeden nebo oba symboly----znamenají jednoduchou vazbu, je možno připravit z odpovídajících sloučenin, v nichž uvedený symbol znamená dvojnou vazbu použitím běžné hydrogenace. Dvojnou vazbu je možno hydrogenovat při použití kteréhokoliv z běžných hydrogenačních katalyzátorů na bázi ušlechtilých kovů, jako jsou Wilkinsonův katalyzátor, Pearlmanův katalyzátor, 1 až 25% palladium na aktivním uhlí, 1 až 25% platina na aktivním uhlí a podobně. Reakce se obvykle provádí v neredukovatelném protickém nebo aprotickém rozpouštědle, jako je methanol, ethanol, izopropanol, tetrahydrofuran, ethylacetát, izopropylacetát, benzen, toluen, dimethylformamid a podobně. Zdrojem vodíku může být plynný vodík pod tlakem 0,1 až 5 MPa nebo zdroj vodíku, jako mravenčan amonný, cyklohexan, cyklohexadien a podobně. Redukci je možno uskutečnit také při použití dithionitu nebo hydrogenuhličitanu sodného v přítomnosti katalyzátoru pro přenos fáze, zvláště tetraalkylamoniové sloučeniny a podobně. Reakci je možno uskutečnit při teplotě 0 až 100 °C a je ukončena v průběhu 5 minut až 24 hodin.
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž R8 a R9 znamenají hydroxylové skupiny, je možno připravit podle následujícího schématu I.
-22CZ 294699 B6
SCHÉMA I
(II) (III) (IV)
Postupuje se tak, že se na sloučeninu obecného vzorce II působí oxidem osmičelým za známých podmínek za vzniku diolu vzorce III. Za téže reakce vzniká také aldehyd vzorce IV. Oxid osmičelý je možno použít ve stechiometrickém množství nebo jako katalyzátor v přítomnosti oxidačního činidla, například morfolin-N-oxidu, trimethylamin-N-oxidu, peroxidu vodíku, terc-butylhydroperoxidu a podobně. Dihydroxylační reakci je možno uskutečnit v různých rozpouštědlech nebo ve směsích rozpouštědel. Může jít o protická i aprotická rozpouštědla, jako jsou voda, methanol, ethanol, terc-butanol, ether, tetrahydrofuran, benzen, pyridin, aceton, a podobně. Reakce se provádí při teplotě -78 až 80 °C a je ukončena v průběhu 5 minut až 24 hodin.
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž Rg znamená skupinu NRcRd a R9 znamená atom vodíku je možno připravit tak, že se příslušný prekurzor s nenasycenou vazbou v poloze 31, 32 zpracovává působením HNRcRd nebo hydrochloridu této sloučeniny v příslušném protickém nebo aprotickém rozpouštědle, jako methanolu, ethanolu, benzenu, toluenu, dimethylformamidu, dioxanu, vodě a podobně. Reakci je možno usnadnit přidáním báze, jako pyridinu, triethylaminu, uhličitanu sodného a podobně nebo Lewisovy kyseliny, jako chloridu zinečnatého nebo hořečnatého a podobně. Reakce je ukončena v průběhu 1 až 24 hodin při teplotě 0 °C až teplotě varu roztoku pod zpětným chladičem.
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž R2 znamená hydroxylovou skupinu a Rj znamená atom vodíku, je možno připravit z odpovídajícího ketonu tak, že se na příslušný oxoanalog působí běžnými redukčními činidly, jako jsou hydroborát sodný nebo lithný, lithiumaluminiumhydrid, tri-sek-butylhydroborát draselný, diizobutylaluminiumhydrid, diboran, oxazaborolidiny a alkylborany, achirální i chirální. Reakce se provádějí běžným způsobem v neredukovatelných rozpouštědlech, jako methanolu, ethanolu, diethyletheru, tetrahydrofuranu, hexanu, pentanu, methylenchloridu a podobně. Reakce je ukončena za 5 minut až 24 hodin při teplotě -78 až 60 °C. Sloučeniny obecného vzorce I, v nichž R2 znamená hydroxyskupinu, Ri znamená atom vodíku a Rjo znamená CH2OH, je možno připravit reakcí příslušné karboxylové kyseliny nebo esterového analogu, v němž R]0 je například CO2H nebo CO2Ra s reaktivnějším redukčním činidlem, jako lithiumaluminiumhydridem, hydroborátem lithným a podobně. Sloučeniny obecného vzorce I v němž R2 a Rj společně tvoří oxoskupinu a R10 znamená CH2OH, je možno připravit reakcí příslušné karboxylové kyseliny, například takové, v níž Rw znamená CO2H, s méně reaktivním redukčním činidlem, jako diboranem a podobně.
Sloučeniny obecného vzorce I, v nichž R2 znamená hydroxyskupinu a Rj má význam, odlišný od atomu vodíku, je možno připravit z odpovídajícího ketonu tak, že se na příslušný oxoanalog působí Grignardovým reakčním činidlem RtMgBr nebo činidlem RiLi. Reakce se provádějí známým způsobem, s výhodou v aprotickém rozpouštědle, jako diethyletheru, tetrahydrofuranu, hexanech nebo pentanech. Reakce je ukončena v průběhu 5 minut až 24 hodin při teplotě v rozmezí -78 až 60 °C.
Sloučeniny obecného vzorce I v němž R10 znamená skupinu C(O)N(ORb)Rc nebo C(O)NRcRd je možno připravit z odpovídající karboxylové kyseliny při použití známých reakčních činidel pro
-23 CZ 294699 B6 tvorbu amidu. Reakce se provádí při použití alespoň jednoho ekvivalentu nukleofílního aminu NH(ORb)Rc nebo HNRCR , je však možno užít s výhodou 10 až 100 ekvivalentů nukleofílního aminu. Z činidel pro tvorbu amidu je možno použít například dicyklohexylkarbodiimid, l-(3dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu, (EDC.HC1), diizopropylkarbodiimid, benzotriazol-l-yloxy-tris-(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát (BOP), bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosfíninchlorid (BOP-C1), benzotriazol-l-yl-oxy-trispyrrolidinofosfoniumhexafluorfosfát (PyBOP), chlor-tris-pyrrolidinofosfoniumhexafluorfosfát (pyCloP), brom-trispyrrolidinofosfoniumhexafluorfosfát (PyBroP), difenylfosforylazid (DPPA), 2-(lH-benzotriazol-ly 1)—1,1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorfosfát (HBTU), O-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-bis(pentamethylen)uroniumhexafluorfosfát a 2-chlor-l-methylpyridiniumjodid. Reakci pro tvorbu amidu je popřípadě možno usnadnit přidáním N-hydroxybenzotriazolu nebo N-hydroxy-7azabenzotriazolu. Amidační reakci je obvykle možno uskutečnit při použití nejméně jednoho ekvivalentu aminu, jako triethylaminu, diizopropylaminu, pyridinu, N,N-dimethylaminopyridinu a podobně, i když je možno použít několik ekvivalentů aminu. Karboxylovou skupinu je možno pro tvorbu amidové vazby aktivovat přes chlorid kyseliny nebo směsný anhydrid za použití známých podmínek. Reakci pro tvorbu amidu je možno uskutečnit v aprotickém rozpouštědle, jako methylenchloridu, tetrahydrofuranu, diethyletheru, dimethylformamidu, N-methylpyrrolidinu a podobně, při teplotě -20 až 60 °C je reakce ukončena v průběhu 15 minut až 24 hodin.
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž R]0 znamená kyanoskupinu je možno připravit tak, že se na příslušný karboxamid působí dehydratačními činidly známým způsobem, je možno užít například p-toluensulfonylchlorid, methansulfonylchlorid, acetylchlorid, thionylchlorid, oxychlorid fosforečný nebo chlorid katecholboritý v aprotickém rozpouštědle, jako methylenchloridu, chloroformu, tetrahydrofuranu, benzenu, toluenu a podobně. Reakce je ukončena v průběhu 15 minut až 24 hodin při teplotách v rozmezí -78 °C až teplotě varu roztoku pod zpětným chladičem.
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž Ri0 znamená skupinu C(O)ORb, je možno získat z odpovídající karboxylové kyseliny při použití známých reakčních činidel pro tvorbu esteru. Esterifíkační reakci je možno uskutečnit při použití nejméně jednoho ekvivalentu alkoholu vzorce HORb, lze užít 10 až 100 ekvivalentů alkoholu. Esterifíkaci je také možno uskutečnit při užití alkoholu jako rozpouštědla. Z činidel pro tvorbu esteru lze užít například cyklohexylkarbodiimid, 1 -(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu, (EDC .HC1), diizopropylkarbodiimid, benzotriazol-l-yloxy-tris-(dimethylamino)fosfoniumhexafluorfosfát (BOP), bis(2-oxo3-oxazolidinyl)fosfíninchlorid (BOP-C 1), benzotriazol-l-yl-oxy-trispyrrolidinofosfoniumhexafluorfosfát (PyBOP), chlor-tris-pyrrolidinofosfoniumhexafluorfosfát (PyCloP), brom-trispyrrolidinofosfoniumhexafluorfosfát (PyBroP), difenylfosforylazid (DPPA), 2-(lH-benzotriazol-l-yl)-l, 1,3,3-tetramethyluroniumhexafluorfosfát (HBTU), O-benzotriazol-l-ylN,N,N',N'-bis(pentamethylen)uroniumhexafluorfosfát a 2-chlor-l-methylpyridiniumjodid. Reakci pro tvorbu esteru je možno usnadnit případným přidáním N-hydroxybenzotriazolu, N-hydroxy-7-azabenzotriazolu, 4-(N,N-dimethylamino)pyridinu nebo 4-pyrrolidinopyridinu. Reakce se obvykle provádí v přítomnosti nejméně jednoho ekvivalentu aminu, jako triethylaminu, diizopropylethylaminu, pyridinu a podobně, i když je možno použít několik ekvivalentů aminu. Karboxylovou skupinu je možno aktivovat pro tvorbu esterové vazby přes odpovídající chlorid kyseliny nebo její směsný anhydrid při použití známých podmínek. Reakci pro tvorbu esteru je možno uskutečnit v aprotickém rozpouštědle, například methylenchloridu, tetrahydrofuranu, diethyletheru, dimethylformamidu, N-methylpyrrolidinu a podobně při teplotách v rozmezí -20 až 60 °C a je ukončena v průběhu 15 minut až 24 hodin.
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž nejméně jeden ze symbolů R2, R3, R4, R8 a R9 znamená skupinu ORa, OCO2Rb nebo OC(O)NRcRd a/nebo v nichž Ri0 znamená skupinu CH2ORa, CH2OCO2Rb nebo CH2OC(O)NRcRd je možno připravit při použití známých postupů pro acylaci, sulfonylaci a alkylaci alkoholů. Acylaci je možno uskutečnit při použití příslušných reakčních činidel, jako jsou anhydridy kyselin, chloridy kyselin, chlormravenčany, karbamoylchloridy, izokyanáty a aminy při použití známých postupů. Sulfonylaci je možno uskutečnit působením
-24 CZ 294699 B6 sulfonylchloridů nebo anhydridů kyseliny sulfonové. Acylační a sulfonylační reakce je možno provádět v aprotických rozpouštědlech, jako methylenchloridu, chloroformu, pyridinu, benzenu, toluenu a podobně. Tyto reakce jsou ukončeny v průběhu 15 minut až 24 hodin při teplotách -20 až 80 °C. Stupeň acylace, sulfonylace a alkylace bude záviset na použitém množství reakčního činidla. Například při použití jednoho ekvivalentu acylačního činidla a jednoho ekvivalentu kyseliny nodulisporové vede k získání směsi produktů, 4- a 20-acylované nodulisporové kyseliny. Tuto směs je možno rozdělit na jednotlivé produkty běžnými postupy, například chromatografií.
Sloučeniny obecného vzorce I, v nichž nejméně jeden ze symbolů R2, R3, R4, R8 a R9 znamená ORa a/nebo v nichž R10 znamená CH2ORa, je možno připravit známými postupy pro alkylaci alkoholů. Tuto alkylaci je možno uskutečnit při použití známých činidel, jako halogenidů IRa, BrRa, ClRa, diazosloučenin N2Ra, trichloracetimidátů RaOC(NH)CCl3, sulfátů RaOSO2Me, RaOSO2CF3 a podobně. Alkylační reakce je možno usnadnit přidáním kyseliny, báze nebo Lewisovy kyseliny podle potřeby. Reakce je možno uskutečnit v aprotických rozpouštědlech, například v methylenchloridu, chloroformu, tetrahydrofuranu, benzenu, toluenu, dimethylformamidu, N-methylpyrrolidinu, dimethylsulfoxidu, amidu kyseliny hexamethylfosforečné, při teplotě 0 °C až teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem je reakce ukončena v průběhu 15 minut až 48 hodin.
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž R10 znamená skupinu NHC(O)ORb nebo C(O)NRcRd je možno připravit z odpovídajících karboxylových kyselin přes odpovídající acylazid vzorce VI a izokyanát vzorce VII podle následujícího reakčního schématu II.
SCHÉMA II
(V) (VI)
(IX) (VII)
-25 CZ 294699 B6
Ve schématu II mají použité obecné symboly stejný význam jako v obecném vzorci I. Postupuje se tak, že se na karboxylovou kyselinu vzorce V působí difenylfosforylazidem za vzniku acylazidu vzorce VI. Tato látka se pak zahřívá v aprotickém rozpouštědle, jako benzenu, toluenu, dimethylformamidu a podobně, čímž dojde k přeskupení za vzniku izokyanátu vzorce VII. Tuto látku je možno uvést do reakce v aprotickém rozpouštědle, jako benzenu, toluenu, methylenchloridu, 1,2-chlorethylenu, dimethylformamidu a podobně s alkoholem RbOH, například methanolem, ethanolem, benzylalkoholem, 2-trimethylsilylethanolem, 2,2,2-trichlorethanolem, methylglykolátem, fenolem a podobně za vzniku karbamátu vzorce VIII. Je možno použít adici jednoho nebo většího počtu ekvivalentů aminů, jako triethylaminu, diizopropylethylaminu, pyridinu a podobně k urychlení tvorby karbamátu. Reakce se provádí při teplotě 0 až 100 °C a je ukončena v průběhu 15 minut až 24 hodin.
Sloučeniny vzorce IX je možno připravit reakcí sloučenin vzorce VII s příslušným aminem HNRcRd v aprotickém rozpouštědle, jako methylenchloridu, tetrahydrofuranu, dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu, benzenu, toluenu a podobně. Reakci je možno uskutečnit při teplotě 0 až 100 °C a je ukončena v průběhu 15 minut až 24 hodin.
Sloučeniny podle vynálezu jsou účinné proti endoparazitům i ektoparazitům, zvláště hlístům, hmyzu a roztočům, napadajícím člověka, živočichy i rostliny a je proto možno je použít ve zdravotnictví, při chovu domácích zvířat, v zemědělství a k hubení škůdců v domácnosti i obchodních prostorách.
Skupina onemocnění, označovaná jako helminthiázy je způsobena infekcí živočišného hostitele parazitickými hlísty. Helminthiáza je závažným ekonomickým problémem u hospodářských zvířat, jako vepřů, ovcí, koní, skotu, koz, psů, koček, ryb, buvolů, velbloudů, lam, sobů, avšak také u laboratorních zvířat, kožešinových zvířat, zvířat, chovaných v zoologických zahradách a u různých exotických zvířat a drůbeže. Z hlístů je velmi rozšířená skupina nematodů, která může napadat různé čeledi živočichů. Nejběžnější rody nematodů, infikujících živočichy jsou Trichostrongylus, Haemonchus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostomum, Oesophagostomum, Chabertia, Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Habronema, Druschia, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris a Parascaris. Některé z těchto hlístů, jako Nematodirus, Cooperia a Oesophagostomum napadají primárně střevní systém, zatímco další z těchto hlístů, jako Haemonchus a Ostertagia napadají převážně žaludek a ještě další, jako Dictyocaulus je možno nalézt v plicích. Další hlísty je možno nacházet i v jiných orgánech a tkáních, například srdci a v krevních cévách, v podkožních tkáních, lymfatické tkáně a podobně. Parazitární infekce, označované jako helminthiázy vedou k anemii, nedostatečné výživě, slabosti, ztrátě na hmotnosti, k závažnému poškození stěn zažívací soustavy a dalších tkání a orgánů a bez léčení mohou vést ke smrti infikovaného hostitele. Sloučeniny podle vynálezu jsou proti těmto parazitům účinné a mimoto jsou účinné také proti Dirofilaria u psů a koček, Nematospiroides, Syphacia, Aspiculuris u hlodavců, proti ektoparazitům typu členovců u různých živočichů i ptáků, jako jsou klíšťata, roztoči, například zákožka svrabová, blechy, různé druhy much a dalšího bodavého hmyzu u domácích zvířat a u drůbeže, jako jsou Tenophalides, Ixodes, Psoroptes a Hemotobia, u ovcí také Lucilia sp., dále jsou účinné proti bodavému hmyzu s migrujícímu larvami z čeledi diptera, například Hypoderma sp. u skotu, Gastrophilus u koní a Cuterebra sp. u hlodavců a také proti různým druhům obtížného hmyzu včetně much, sajících krev.
Sloučeniny podle vynálezu jsou použitelné také proti parazitům, infikující člověka. Nejběžnějšími rody parazitů zažívací soustavy člověka jsou Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Trichuris a Enterobius. Dalšími důležitými rody parazitů, které je možno nalézt v krevním oběhu a dalších tkáních a orgánech mimo zažívací soustavu jsou filárie, jako Wuchereria, Brugia, Onchocerca, Loa, Dracununculus a také extraintestinální stadia střevních hlístů Strongyloides a Trichinella. Sloučeniny podle vynálezu je také možno použít proti parazitům typu členovců u člověka, proti bodavému hmyzu a dalším dvoukřídlým škůdcům, obtěžujícím člověka.
-26CZ 294699 B6
Uvedené látky jsou účinné také proti škůdcům, které se vyskytují v domácnosti, jako jsou šváb, Blatella sp., mol šatní, Tineola sp., další typy molů, Attagenus sp., moucha domácí Musea domestica, blechy, roztoči, žijící v domácím prachu, termiti a mravenci.
Sloučeniny podle vynálezu je možno použít také proti hmyzím škůdcům, žijící ve skladovaném obilí, jako Tribolium sp., Tenebrio sp., a proti škůdcům hospodářských rostlin, jako jsou mšice, Acyrthiosiphon sp. a také proti migrujícím typům orthopher, jako je saranče a některá nezralá stádia hmyzu, žijícího na rostlinách. Sloučeniny jsou také použitelné jako nematocidní látky proti nematodům, žijícím v půdě a proti rostlinným parazitům, jako Melidogyne sp., kteří mohou způsobit velké škody v zemědělství. Sloučeniny je také možno použít k ošetření javorových porostů, infikovaných mravenci. Sloučeniny se rozstřikují jako návnady v infikované oblasti a mravenci je přenášejí do mraveniště. Kromě přímého, avšak pomalého toxického účinku na mravence dochází ke sterilizaci královny a tím k účinné likvidaci mraveniště.
Sloučeniny podle vynálezu je možno použít ve formě prostředků, v nichž je účinná složka homogenně promísena s jednou nebo větším počtem inertních složek a popřípadě s další účinnou složkou. Může jít o jakýkoliv prostředek, vhodný pro podání člověku a živočichům nebo pro aplikaci na rostliny nebo jiné plochy v přírodě i v uzavřených prostorách. V případě aplikace člověku nebo živočichům k potlačení endoparazitů nebo ektoparazitů je možno použít prostředky pro perorální podání, v pevné nebo kapalné formě, dále prostředky pro parenterální podání, implantáty nebo injekce. Pro místní podání může jít o koupele, spreje, prášky, poprašky, přípravky, určené k potírání nebo postřiku, šampony a podobně. Pro aplikaci na zemědělské plochy může jít o kapalné spreje, poprašky, prášky nebo návnady. Mimoto může být použito forem, jimiž se „prokousávají“ některé formy obtížných škůdců, obvykle se živících živočišnými výkaly. Sloučeniny je také možno upravit tak, aby byly vylučovány živočišnými výkaly a tak hubily tyto typy škůdců.
Pro perorální podání je možno sloučeniny zpracovat na prostředky s obsahem jednotlivé dávky, jako kapsle nebo tablety. Může však také jít o kapalné přípravky, určené jako anthelmintika u savců. Jde o roztoky, suspenze nebo disperze účinné látky, obvykle ve vodě, tyto formy obsahují obvykle ještě suspenzní činidlo, například bentonit a smáčedlo nebo jiné podobné pomocné látky. Obvykle tyto formy obsahují také protipěnivé činidlo. Obsah účinné látky je obvykle 0,001 až 0,5, s výhodou 0,01 až 0,1 % hmotnostních. Kapsle a tablety obsahují účinnou látku ve směsi s nosičem, například škrobem, mastkem, stearanem hořečnatým nebo hydrogenfosforečnanem vápenatým.
V případě, že je žádoucí sloučeniny podávat v pevné lékové formě s obsahem jednotlivé dávky, užijí se obvykle kapsle nebo tablety s obsahem požadovaného množství účinné složky. Tyto prostředky se připravují tak, že se homogenně promísí účinná složka s jemně rozptýleným ředidlem, plnivem, dezintegračním činidlem a/nebo pojivém, například škrobem, laktózou, mastkem, stearanem hořečnatým, rostlinnou gumou a podobně. Hmotnost a obsah účinné látky se mohou v širokém rozmezí měnit v závislosti na různých faktorech, jako je typ hostitele, typ a závažnost infekce a hmotnost hostitele.
V případě, že účinná složka má být podávána ve formě živočišného krmivá, může být dispergována v krmivu nebo je možno podávat tuto látku ve formě pelet, které se rozpustí v kapalině a ta se pak přidá k hotovému krmivu nebo se podá odděleně. Může také jít o prostředek, určený ke žvýkání. Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat také parenterálně do bachoru, nitrosvalově, nitrožilně, intratracheálně nebo podkožně tak, že se účinná látka rozpustí nebo disperguje v kapalném nosiči. Pro parenterální podání je nosným prostředím s výhodou rostlinný olej, jako arašídový olej, olej z bavlníkových semen a podobně. Jako nosné prostředí je možno užít také organické látky, například solketal, glycerolformal, propylenglykol a podobně, popřípadě ve směsi s vodou. Účinnou složku je možno rozpustit nebo uvést do suspenze obvykle v koncentraci 0,0005 až 5 % hmotnostních.
-27CZ 294699 B6
Prostředky podle vynálezu je možno užít k léčení a/nebo prevenci chorob, způsobených parazity, například typu arthropodů, jako jsou klíšťata, blechy, roztoči a podobně u domácích zvířat a drůbeže. Jak již bylo uvedeno, jsou tyto účinné látky použitelné také proti hlístům. Optimální množství bude záviset na zvolené sloučenině, na léčením živočichu a na typu a závažnosti parazitního onemocnění. Dobrých výsledků je obvykle možno dosáhnout při perorálním podání účinných látek v množství 0,001 až 500 mg/kg hmotnosti, celkovou dávkuje možno podat najednou nebo rozděleně v průběhu poměrně krátkého časového období, například 1 až 5 dnů. Při použití uvedených látek je možno dosáhnout u živočichů dobrých výsledků zejména při podání 0,025 až 100 mg/kg v jediné dávce. K opakovanému podání je možno se uchýlit při reinfekci opět v závislosti na čeledi parazitů. Opakované dávky mohou být podány jednou za den nebo za týden, jednou za dva týdny nebo jednou za měsíc nebo je možno tyto typy podání kombinovat podle potřeby.
V případě, že se uvedené účinné látky podávají jako složka krmivá nebo v roztoku nebo suspenzi v pitné vodě, je možno je zpracovat na prostředky, v nichž je účinná složka homogenně dispergována v inertním nosiči nebo ředidle. Inertní nosič je nosič, který nereaguje s účinnou látkou a který je možno bezpečně podávat živočichům. S výhodou jde o nosič, který je nebo může být složkou krmivá.
Vhodným prostředkem je například předběžná krmivová směs nebo přídatné krmivo, v němž je účinná složka přítomna v poměrně velkém množství a které je vhodné pro přímé podání živočichům nebo pro přidání ke krmivu přímo nebo po předběžném ředění nebo míšení. Typickým nosičem nebo ředidlem pro tento účel mohou být lihovarské výpalky, kukuřičná mouka, citrusová mouka, různé zbytky po fermentaci, mleté ulity škeblí, pšeničné otruby, melasa, mouka z kukuřičných palic, mleté odpady při zpracování fazolí nebo sóji, mletý vápenec a podobně. Účinná látka se homogenně disperguje v nosiči různými způsoby, jako je drcení, míšení, mletí nebo míchání pomocí bubnu. Zvláště vhodné jsou prostředky, které obsahují 0,005 až 2,0 % hmotnostních účinné látky a jsou určeny jako předběžné krmivo. Doplňkové krmivo, které se podává jako doplněk přímo živočichům může obsahovat 0,0002 až 0,3 % hmotnostních účinné látky.
Tyto doplňky se přidávají ke krmivu tak, aby bylo dosaženo takové konečné koncentrace účinné látky, při níž je možno dosáhnout potlačení parazitů. Tato koncentrace se bude měnit v závislosti na svrchu uvedených faktorech a také na použité látce, obvykle však jde o koncentraci 0,00001 až 0,002 % hmotnostních ve výsledném krmivu.
Při použití sloučenin podle vynálezu k uvedeným účelům je možno užít jednotlivé látky jako takové, směs těchto látek nebo je možno účinné látky podle vynálezu použít ve směsi s jinými účinnými látkami, které nemají příbuznou strukturu.
Sloučeniny podle vynálezu je možno použít také k hubení zemědělských škůdců na rostoucích rostlinách i po sklizni. V tomto případě se užívá běžných metod a prostředků, jako jsou postřiky, poprašky, emulze podobně.
Sloučeniny podle vynálezu je také možno podávat spolu s dalšími anthelmintickými látkami. Jde například o sloučeniny ze skupiny avermectinu a milbemycinu, jako jsou ivermectin, avermectin, abamectin, enamctin, eprinamectin, doramectin, fulladectin, moxidectin, Interceptor a nemadectin. Z dalších anthelmintických látek je možno uvést benzimidazolové deriváty, jako thiabenzdazol, cambendazol, parbendazol, oxibendazol, mebendazol, flubendazol, fenbendazol, oxfendazol, elbendazol, cyklobendazol, febantel, thiophanát a podobně. Dalšími anthelmintickými látkami jsou také imidazothiazolové deriváty a tetrahydropyrimidiny, jako tetramisol, levamisol, butamisol, pyrantel, pamoát, aoxantel a morantel.
Sloučeniny podle vynálezu je také možno podávat spolu sfípronilem.
-28 CZ 294699 B6
Sloučeniny podle vynálezu je rovněž možno podávat společně s regulátory růstu hmyzu, jako jsou například lufenuron a podobné látky.
Sloučeniny podle vynálezu lze podávat také spolu s agonisty ecdysonu, například s tebufenozidem a podobně, tyto látky způsobují předčasnou přeměnu a mimoto zástavu přijímání potravy.
Společně podávané sloučeniny se podávají způsobem, obvyklým pro tyto látky a v běžně užívaných dávkách.
Podstatu vynálezu tvoří také farmaceutické prostředky, které obsahují sloučeniny podle vynálezu v kombinaci s anthelmintickou látkou, fípronilem, regulátorem růstu hmyzu nebo agonistou ecdysonu.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nemají sloužit k omezení a rozsahu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Methylnodulisporát
K 5,4 mg kyseliny nodulisporové v 5 ml methanolu se při teplotě místnosti přidá 0,5 ml 10% roztoku trimethylsilyldiazomethanu v hexanech. Po 15 minutách se přidají 3 kapky ledové kyseliny octové, roztok se zředí benzenem, zmrazí a lyofilizuje. Čistý methylester se získá po čištění HPLC v reverzní fázi při použití směsi methanolu a vody v poměru 85 : 15 jako elučního činidla. Produkt byl charakterizován 'H-NMR a hmotovou spektrometrií.
Příklad 2
Methyl-29,3 0-dihydro-20,3 0-oxanodulisporát
K 0,8 mg sloučeniny B v 1 ml methanolu se při teplotě místnosti přidá 0,2 ml 1M roztoku trimethylsilyldiazomethanu v hexanech. Po 5 minutách se přidá ještě 0,1 ml ledové kyseliny octové, roztok se míchá ještě 3 minuty a pak se přidají 2 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, po přidání počne roztok pěnit. Pak se roztok extrahuje ethylacetátem, vysuší síranem sodným, zfíltruje a odpaří ve vakuu. Surový produkt se čistí pomocí HPLC v reverzní fázi při použití směsi vody a methanolu 15 : 85 jako elučního činidla.
Struktura čištěného produktu byla potvrzena ’Η-NMR.
Příklad 3
Methyl-31 -hydroxy-20,30-oxa-29,30,31,32-tetrahydronodulisporát
K 1 mg sloučeniny C v 1 ml methanolu se při teplotě místnosti přidá 0,2 ml 1M roztoku trimethylsilyldiazomethanu v hexanech. Po 5 minutách se přidá 0,1 ml ledové kyseliny octové, roztok se míchá ještě 3 minuty a pak se přidají 2 ml nasyceného hydrogenuhličitanu sodného, čímž dojde k pěnění roztoku. Roztok se extrahuje ethylacetátem, vysuší se síranem sodným, zfilt ruje a odpaří ve vakuu. Surová látka se čistí pomocí HPLC v reverzní fázi při použití směsi vody
-29CZ 294699 B6 a methanolu 17,5 : 82,5 jako elučního činidla, struktura čištěného produktu byla potvrzena *HNMR.
Příklad 4
Ethylnodulisporát
K roztoku 20 mg kyseliny nodulisporové ve 2 ml methylenchloridu se při teplotě místnosti přidá 0,11 ml ethanolu, 0,008 ml diizopropylethylaminu, 1 mg Ν,Ν-dimethylaminopyridinu, DMAP, a pak 13 mg BOP. Po 50 hodinách při teplotě místnosti se roztok vlije do směsi nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a nasyceného roztoku chloridu sodného 1:1a pak se extrahuje methylenchloridem. Organické vrstvy se vysuší síranem sodným, pevný podíl se odfiltruje a roztok se odpaří za sníženého tlaku. Čistý produkt se získá preparativní chromatografií na tenké vrstvě silikagelu (vrstva s tloušťkou 1000 mikrometrů) při použití směsi acetonu a hexanu 1 : 3 jako elučního činidla. 15 mg čistého produktu bylo ověřeno protonovou NMR a hmotovou spektrometrií (m/z: 708,4 (M+l)).
Byl opakován obecný postup podle příkladu 4 při použití alkoholů, uvedených v následující tabulce 1 za získání odpovídajících derivátů kyseliny nodulisporové. Struktura těchto látek byla ověřena protonovou NMR a/nebo hmotovou spektrometrií (m/z znamená(M+l), není-li výslovně uvedeno jinak).
Tabulka 1
Esterové deriváty kyseliny nodulisporové
př. m/z Alkohol Rb
5 797,6 N-Hydroxybenzotriazol
6 724,4 2-Hydroxyethanol CH2CH2OH
7 807,5 2-(Diizopropylamino)ethanol CH2CH2N(CH(CH3)2)2
8 738,4 3-Hydroxypropanol ch2ch2ch2oh
9 752,3 4-Hydroxybutanol ch2ch2ch2ch2oh
10 767,0 5-Hydroxypentanol ch2ch2ch2ch2ch2oh
11 751,5 2-Dimethylaminoethanol CH2CH2N(CH3)2
12 837,7 3-Diizopropylamino-2-hydroxy- propanol CH2CH(OH)CH2N(CH(CH3)2)2
13 768,9 2-(2-Hydroxyethoxy)ethanol ch2ch2och2ch2oh
14 815,4 4-Nitrobenzyl alkohol CH2Ph(4-NO2)
15 815,4 3-Nitrobenzyl alkohol CH2Ph(3-NO2)
-30CZ 294699 B6
16 807,7 2-Hydroxy-3-( 1 -pyrrolidinyl)propanol
17 793,7 4-(2-Hydroxyethyl)morfolin /—\ CH2CH2 —Ν'__O
18 762,4 2,2,2-Trifluoroethanol ch2cf3
19 2-(Hydroxymethyl)furan CH2\^O o
20 764,5 5-Hydroxypentan-2-on CH2CH2CH2C(=O)CH3
21 3-Fenylpropanol CH2CH2CH2Ph
22 764,3 3,3-Dimethylbutanol CH2CH2C(CH3)2CH3
23 2-(N-Acetylamino)-3-hydroxypyridin . NHC(O)CH3 /=( w*
24 766,7 3,4-Dihydroxytetrahydrofuran, Izomer A OH , isomer A
25 766,6 3,4-Dihydroxytetrahydrofuran, Izomer B OH . isomer B
26 831,5 1,1,1,3,3,3-hexafluoroizopropanol CH(CF3)2
27 2-(Trifluoromethyl)benzylalkohol CH2Ph(2-CF3)
Příklad 28
Obecný způsob výroby dalších esterových derivátů sloučenin A, B a C
K roztoku 20 mg sloučenin A, B nebo C ve 2 ml methylenchloridu se při teplotě místnosti přidá 110 mg alkoholu, vybraného z tabulky 2, 0,008 ml diizopropylethylaminu a 1 mg DMAP a pak ještě 12 mg reakčního činidla BOP. Po době 1 hodina až 3 dny při teplotě místnosti se roztok 10 vlije do směsi nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a nasyceného roztoku chloridu sodného 1:1a extrahuje se methylenchloridem. Organické vrstvy se spojí, popřípadě vysuší síranem sodným a případný pevný podíl se odfiltruje. Roztok se odpaří za sníženého tlaku. Čistý produkt je možno získat rychlou chromatografíí nebo preparativní chromatografíí na tenké vrstvě silikagelu nebo kapalinovou chromatografíí v reverzní fázi. Strukturu čištěného produktu je mož15 no ověřit pomocí protonové NMR a/nebo pomocí hmotové spektrometrie.
-31 CZ 294699 B6
Tabulka 2
Alkoholy pro výrobu dalších esterových derivátů sloučenin A, B a C
3-(methylthio)propanol, ΙΗ,ΙΗ-pentafluorpropanol, 2-pentin-l-ol, 3-pentin-l-ol, 4-pentin-lol, propanol, 2-hydroxyethanol, methylglykolát, kyselina glykolová, 4-(methoxy)benzylaIkohol, 3-(dimethylamino)propanol, 3-(4-morfolinyl)propanol, 2-(hydroxymethyl)pyridin, l-(2-hydroxyethyl)piperazin, 2-hydroxy-3-fenylpropanol, 2-(hydroxyethoxy)ethanol, 4-(2-hydroxyethyl)morfolin, l-(2-hydroxyethyl)piperidin, 3-(hydroxymethyl)pyridin, l-(hydroxymethyl)pyrimidin, 3-hydroxypropanol, 4-hydroxybutanol, l-(2-hydroxyethyl)-4-methylpiperazin, 2—(2— hydroxyethyl)pyridin, l-(3-hydroxypropyl)-2-pyrrolidinon, l-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin, 1(3-hydroxypropyl)imidazol, 2-hydroxybutanoI, 4-(hydroxymethyl)pyridin, 2-hydroxypyrazin, hydroxyacetonitril, 6-hydroxyhexanol, 4-(3-hydroxypropyl)morfolin, 2-hydroxypropanol, 2hydroxypentanol, 1-hydroxy-l-(hydroxymethyl)cyklopentan, 2-(methylthio)ethanol, 3-hydroxy-l,2,4-triazin, 2-amino-3-hydroxypyridin, 2-(ethylthio)ethanol, glykolamid, 2-hydroxy-2(hydroxymethyl)propanol, trans-2-hydroxycyklohexanol, 2-hydroxy-4-methylfénol, 2-(hydroxymethyl)pyridin, 1-hydroxymethyl-l-cyklohexanol, 2-hydroxyhexanol, 2-hydroxy-l-methoxypropan, 2-(hydroxymethyl)imidazol, 3-hydroxymethylpyrazol, trans-4-hydroxycyklohexanol, N-acetyl-4-hydroxybutylamin, hydroxycyklopentan, 2-(methylsulfonyl)ethanol, 2-(methylsulfinyl)ethanol, 4-(2-hydroxyethyl)fenol, 2-(2-hydroxyethyl)fenol, 2-hydroxy-3-methylbutanol, 3-(N-acetylamino)propanol, 3-(diethylamino)propanol, 3-(dimethylamino)propanol, allylalkohol, 2-(dimethylamino)ethanol, glycerol, 2-methoxyethanol 2-(N-acetylainino)ethanol, D(hydroxymethyl)pyrrolidin, 3-hydroxypyrrolidin, 2-(hydroxyethyl)benzen, 2-hydroxyethyl-lmethylpyrrolidin, 2-hydroxy-2-methylpropanol, cyklopropanol, cyklohexanol, 3-hydroxypropanol, 3-ethoxypropanol, propargylalkohol, ethylglykolát, 2-fluorethanol, 3-(dodecyloxy)propanol, 4-hydroxybutanol, 5-hydroxypentanol, 2-(dimethylamino)ethanol, 2-(2-hydroxyethoxy)ethanol, l-(2-hydroxyethyl)imidazolon, 2-(2-hydroxyethoxy)ethylamin, izopropanol, 2,2,2trifluorethanol, 4-nitrobenzylalkohol, 3-nitrobenzylalkohol, 2-methoxyethanol, 4-(hydroxyethyl)fenol, 4-(3-hydroxypropyl)-.l-sulfonamidobenzen, D,L-2-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran, methyllaktát, kyselina 5-hydroxyhexanová jako methylester, 3-methoxypropanol, 3hydroxypiperidin, pentanol, 4-hydroxyheptan, 4-(2-hydroxyethyl)-l,2-dimethoxybenzen, 4hydroxymethyl-1,2-methylendioxybenzen, 4-(trifluormethyl)benzylalkohol, 4-(methylthio)fenol, 2-(hydroxymethyl)furan, 5-hydroxypentan-2-on, 2-hydroxy-3-methylbutanová kyselina jako methylester, ethylester kyseliny 2-hydroxy-3-fenylpropanové, l-(hydroxymethyl)naftalen, 3-fenylpropanol, 3,3-dimethylbutanol, 3-(2-hydroxyethyl)fluorbenzen, 4-hydroxy-l-karboethoxypiperidin, (R)-2-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran, (S)-2-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran, (S)-2-hydroxy-3-methylbutanol, (R)-2-hydroxy-3-methylbutanol, (S)-2-hydroxypropanol3,4-dihydroxytetrahydrofuran, 1,1,1,3,3,3-hexafluorizopropanol, 2-fluorbenzylalkohol, tercbutanol, 2-hydroxy-l-fenylethanol, izobutanol, 4-(2-hydroxyethyl)fluorbenzen, 3-(hydroxymethyl)toluen, 2-chlorbenzylalkohol, 2,4-dichlorbenzylalkohol, sek-butanol, R-2-hydroxypropanol, butanol, 4-chlorbenzylalkohol, 2-ethoxyethanol, 2-(2-hydroxyethyl)chlorbenzen, 2(N-methyl-N-fenylamino)ethanol, 3-(trifluormethyl)benzylalkohol, 2-(trifluormethyl)benzylalkohol, 2-(hydroxyethyl)tetrahydrofuran, 4—fenylbutanol, nonylalkohol, 2,6-difluorbenzylalkohol, 2-(hydroxymethyl)thiofen, 2-(hydroxyethyl)-l-methylpyrrol, 2-hydroxy-3-methylbutan, 4-hydroxymethyl-l,2-dichlorbenzen, 3-(methylamino)propanol, 1,4-difluorbenzylalkohol, (2-hydroxymethyl)furan.
-32CZ 294699 B6
Příklad 29
N-methylnodulisporamid a 26-epi-N-methylnodulisporamid
K 1 mg kyseliny nodulisporové v 1 ml dimethylformamidu se při teplotě místnosti přidá 2 mg HCl.H2NMe, 2 mg N-hydroxybenzotriazolu a 10 mikrolitrů diizopropylethylaminu se 2 mg EDC.HC1. Po 30 minutách se reakce zastaví přidáním methanolu a jedné kapky ledové kyseliny octové. Roztok se zředí nasyceným roztokem chloridu sodného, extrahuje se ethylacetátem, vysuší síranem sodným, zfíltruje a odpaří za sníženého tlaku. Produkt se částečně čistí preparativní TLC na silikagelové desce 1 x 0,5 mm při použití směsi ethylacetátu, acetonu a methanolu 6:3: 1. Výsledný N-methylnodulisporamid a 26-epi-N-methylnodurisporamid se čistí až do homogenity pomocí HPLC v reverzní fázi při použití gradientu acetonitrilu a vody 25 : 75 až 100 : 0 v průběhu 60 minut. Struktura čištěných produktů byla ověřena při použití ’Η-NMR a hmotové spektrometrie.
Příklad 30
N-(n-propyl)nodulisporamid
K 0,5 mg kyseliny nodulisporové v 1 ml methylenchloridu se při teplotě místnosti přidají dvě kapky diizopropylethylaminu, 5 mg H2NCH2CH2CH3, 3 mg N-hydroxybenzotriazolu a 3 mg PyBOP. Po 30 minutách při teplotě místnosti se k reakční směsi přidají 2 ml nasyceného hydrogenuhličitanu sodného, směs se extrahuje ethylacetátem, vysuší se síranem sodným, zfíltruje a odpaří ve vakuu. Surový produkt se částečně čistí rychlou chromatografií na silikagelu při použití směsi amoniaku, methanolu a chloroformu 0,5 : 5 : 95 jako elučního činidla s následným čištěním pomocí HPLC v reverzní fázi s použitím směsi vody a methanolu 20 : 80 jako elučního činidla. Struktura produktu byla ověřena pomocí1H-NMR.
Příklad 31
4-morfolinylnodulisporamid
K 1,5 mg kyseliny nodulisporové v 1 ml methylenchloridu se při teplotě místnosti přidá jedna kapka diizopropylethylaminu, 1 kapka morfolinu a 2 mg N-hydroxybenzotriazolu. Pak se přidají ještě 2 mg PyBOP. Po jedné hodině při teplotě místnosti se roztok zfíltruje přes vrstvu silikagelu 5 cm v pipetě bez dalšího zpracování při použití ethylacetátu jako elučního činidla. Výsledný produkt se odpaří za sníženého tlaku. Čistý produkt byl získán pomocí HPLC v reverzní fázi při použití směsi vody a methanolu 20 : 80 jako elučního činidla. Struktura produktu byla ověřena ’Η-NMR.
Příklad 32
N-(2-hydroxyethyl)nodulisporamid
K 0,5 mg kyseliny nodulisporové v 1 ml methylenchloridu se při teplotě místnosti přidají dvě kapky diizopropylethylaminu, 5 mg H2NCH2CH2OH, 3 mg N-hydroxybenzotriazolu a 3 mg PyBOP. Po 30 minutách se ke směsi přidají 2 ml nasyceného hydrogenuhličitanu sodného, směs se extrahuje ethylacetátem, vysuší síranem sodným, zfíltruje a odpaří ve vakuu. Surový produkt se čistí HPLC v reverzní fázi při použití směsi vody a methanolu 20 : 80 jako elučního činidla, struktura produktu byla ověřena ’Η-NMR a hmotovou spektrometrií.
-33 CZ 294699 B6
Příklad 33
N-( 1 -methoxykarbonyl-2-hydroxyethy l)nodulisporamid
K 1,5 mg kyseliny nodulisporové v 1 ml methylenchloridu se při teplotě místnosti přidají dvě kapky diizopropylethylaminu, 5 mg HCl.H2NCH(CH2OH)CO2Me, 3 mg N-hydroxybenzothiazolu a 3 mg PyBOP. Po 30 minutách se ke směsi přidají 2 ml nasyceného hydrogenuhličitanu sodného, směs se extrahuje ethylacetátem, vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří ve vakuu. Čistý produkt se získá HPLC v reverzní fázi při použití směsi vody a methanolu 20 : 80 jako elučního činidla, struktura produktu se ověří 'H-NMR.
Příklad 34
Nodulisporamid a 3 l-amino-31,32-dihydronodulisporamid
K 1,5 mg kyseliny nodulisporové v 1 ml methylenchloridu se při teplotě místnosti přidá jedna kapek diizopropylethylaminu, jedna kapka NH4OH a 2 mg N-hydroxybenzotriazolu. Pak se přidají ještě 3 mg PyBOP a roztok se 15 minut míchá. Pak se ke směsi přidají 2 ml nasyceného hydrogenuhličitanu sodného, roztok se extrahuje ethylacetátem, vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří ve vakuu. Čistý produkt se získá po preparativní chromatografíi na tenké vrstvě silikagelu 1 x 0,5 mm, při použití směsi methanolu a chloroformu 1 : 9 jako elučního činidla. Struktura nosulisporamidu byla potvrzena ’Η-NMR a hmotovou spektrometrií. Mimoto byl při této reakci získán ještě 3 l-amino-31,32-dihydronodulisporamid.
Příklad 35
N-(methoxykarbonylmethyl)nodulisporamid
K 1,5 mg kyseliny nodulisporové v 1 ml methylenchloridu se při teplotě místnosti přidá jedna kapka diizopropylethylaminu, 2 mg N-hydroxybenzotriazolu a 2 mg HCl.H2NCH2CO2Me. K roztoku se přidají ještě 2 mg PyBOP. Po 30 minutách se k reakční směsi přidají ještě 2 ml nasyceného hydrogenuhličitanu sodného, směs se extrahuje ethylacetátem, vysuší se síranem sodným, zfiltruje a odpaří za sníženého tlaku. Čistý produkt se získá pomocí HPLC v reverzní fázi při použití směsi vody a methanolu 17,5 : 82,5 jako elučního činidla. Struktura produktu byla ověřena 1 H-NMR a hmotovou spektrometrií.
Příklad 36
N,N-tetramethylennodulisporamid
Ke 125 mg kyseliny nodulisporové v 10 ml methylenchloridu se při teplotě 0 °C přidá 0,18 ml diizopropylethylaminu, 0,15 ml pyrrolidinu a pak ještě 108 mg PyBOP. Po 5 minutách se roztok zahřeje na teplotu místnosti. Po 1,5 hodinách se roztok vlije do 25 ml nasyceného hydrogenuhličitanu sodného, směs se extrahuje methylenchloridem, vysuší se síranem sodným, zfiltruje a odpaří za sníženého tlaku. Čistý Ν,Ν-tetramethylennodulisporamid se získá pomocí čištění HPLC v reverzní fázi při použití směsi acetonitrilu a vody 50 : 50 izokraticky celkem 10 minut a pak při použití gradientu acetonitrilu a vody až 75 : 25 v průběhu 30 minut. Struktura 26 mg získaného čistého produktu byla ověřena ]H-NMR a hmotovou spektrometrií.
-34CZ 294699 B6
Příklad 37
N-ethyl-29,3 0-dihydro-20,3 O-oxanodulisporamid
K 1 mg sloučeniny B v 1 ml methylenchloridu se při teplotě místnosti přidá jedna kapka diizopropylethylaminu, jedna kapka CH3CH3NH2, 3 mg N-hydroxybenzotriazolu a 3 mg PyBOP. Po 15 minutách se k reakční směsi přidají 2 ml nasyceného hydrogenuhličitanu sodného, směs se extrahuje ethylacetátem, vysuší síranem sodným, zfíltruje a odpaří ve vakuu. Surový produkt se čistí HPLC v reverzní fázi při použití směsi vody a methanolu 15 : 85 jako elučního činidla, čištěný produkt se charakterizuje pomocí ’Η-NMR.
Příklad 38
N-(2-hydroxyethyl)-29,30-dihydro-20,30-oxanodulisporamid
K 0,7 mg sloučeniny B v 1 ml methylenchloridu se při teplotě místnosti přidá jedna kapka diizopropylethylaminu, jedna kapka HOCH2CH2NH2, 3 mg N-hydroxybenzotriazolu a 3 mg PyBOP. Po 15 minutách se k reakci přidají 2 ml nasyceného hydrogenuhličitanu sodného, směs se extrahuje ethylacetátem, vysuší síranem sodným, zfíltruje a odpaří ve vakuu. Surový produkt se čistí HPLC v reverzní fázi při použití směsi vody a methanolu nejprve 20 : 80 a pak 15 : 85 jako elučního činidla, struktura čištěného produktu se ověří 'H-NMR.
Příklad 39
N-(2-hydroxyethyl)-3 l-hydroxy-20,30-oxa-29,30,31,32-tetrahydronodulisporamid
K 1 mg sloučeniny C v 1 ml methylenchloridu se při teplotě místnosti přidá jedna kapka diizopropylethylaminu, jedna kapka HOCH2CH2NH2, 3 mg N-hydroxybenzotriazolu a 3 mg PyBOP. Po 15 minutách se ke směsi přidají 2 ml nasyceného hydrogenuhličitanu sodného, směs se extrahuje ethylacetátem, vysuší síranem sodným, zfíltruje a odpaří ve vakuu. Surový produkt se čistí HPLC v reverzní fázi při použití směsi vody a methanolu nejprve 20 : 80 jako elučního činidla, struktura produktu byla ověřena *H-NMR.
Příklad 40
N-terc-butylnodulisporamid
K roztoku 30 mg kyseliny nodulisporové ve 3 ml methylenchloridu se při teplotě 0 °C přidá 0,03 ml triethylaminu a 12 mg N-hydroxybenzotriazolu a pak ještě 28 mg reakční složky BOP. Roztok se 10 minut míchá a pak se k němu přidá 0,05 ml terc-butylaminu. Pak se roztok míchá přes noc při teplotě 4 °C, načež se vlije do směsi nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a nasyceného roztoku chloridu sodného 1:1, směs se extrahuje methylenchloridem, organické vrstvy se spojí a vysuší síranem sodným. Pevný podíl se odfiltruje a roztok se odpaří do sucha za sníženého tlaku. Odparek se částečně čistí preparativní chromatografíí na tenké vrstvě silikagelu (plotna s tloušťkou 1000 mikrometrů) při použití směsi acetonu a hexanu 1 :2 jako elučního činidla. Další čištění je možno uskutečnit pomocí HPLC při použití směsi acetonitrilu a vody 6 : 4 po dobu 15 minut a pak v průběhu 45 minut při použití lineárního gradientu acetonitrilu a vody až 7 : 3, čímž se získá 17 mg čistého produktu, jehož struktura byla ověřena protonovou NMR a hmotovým spektrem (m/z: 735,7 (M+l)).
-35CZ 294699 B6
Opakuje se obecný postup, uvedený v příkladu 40 při použití příslušných aminů, uvedených v následující tabulce 3 za získání odpovídajících monosubstituovaných nodulisporamidových sloučenin. Tyto sloučeniny byly charakterizovány protonovým NMR a/nebo hmotovou spektrometrií (pokud není uvedeno jinak, m/z je pro M+l).
Tabulka 3
Monosubstituované alifatické nodulisporamidové deriváty
NHR*
Př· m/z Aminy Rx
41 796,5 Aminoacetaldehyd diethylacetal CH2CH(OCH2CH3)2
42 767,6 (2-Hydroxyethoxy)ethylamin ch2ch2och2ch2oh
43 792.5 4-(2-Aminoethyl)morfolin —ch2ch2-n^
44 790,4 1 -(2-Aminoethyl)piperidin —CH2CH2-n^2)
45 807,5 6-Amino-2-methylheptan-2-ol CH(CH3)(CH2)3C(CH3)2OH
46 737,5 3-Aminopropanol (CH2)3OH
47 751,5 4-Aminobutanol (CH2)4OH
48 765,6 5-Aminopentanol (CH2)5OH
49 791,5 1 -(2-Aminoethyl)piperazin CH2CH2“N n \/
50 804,6 1 -(3-Aminopropyl)-2-pyrrolidinon Q
51 776,4 l-(2-Aminoethyl)pyrrolidin -(CH^-lZN
52 751,4 2-Aminobutanol CH(CH2OH)CH2CH3
53 750,5 terc-Butylhydrazin NHC(CH3)3
54 718,3 Aminoacetonitril ch2cn
55 779,6 6-Aminohexanol (CH2)6OH
56 806,8 4-(3-Aminopropyl)morfolin -ch2ch2ch2-n 0 z \/
57 737,4 3-Aminopropan-2-ol CH2CH(OH)CH3
58 765,4 2-Aminopentanol CH(CH2OH)CH2CH2CH3
59 777,7 1 -Amino-1 -cyklopentanmethanol hoch2-^2^
-36CZ 294699 B6
60 2-(Methylthio)ethylamin CH2CH2SCH3
61 765,4 2-(Ethylthio)ethylamin ch2ch2sch2ch3
62 748,4 Glycinamid ch2conh2
63 748,4 1 -Aminopyrrolidin Ό
64 2-Amino-2-(hydroxymethyl)propanol CH(CH3)(CH2OH)2
65 777,6 trans-2-Aminocyklohexanol HO o
66 777,6 1 -Amino-4-methyl-piperazin —__^N-CH3
67 766,5 2-(2-Aminoethylammo)ethanol ch2ch2nhch2ch2oh
68 791,4 1 -Aminomethylcyklohexan-1 -ol Η0·>ΛΆ
69 779,4 2-Aminohexanol CH(CH2OH)(CH2)3CH3
70 751,5 2-Amino-l-methoxypropan CH(CH2OCH3)CH3
71 764,4 4-Ammomorfolin —M 0 X f
72 777,6 tran s-4-Am i nocyklohexan-1 -ol
73 739,4 2-Aminoethanthiol (CH2)2SH
74 750,5 4-Aminobutylamin (CH2)4NH2
75 764,4 2-Amino-4,5-dihydrothiazol
76 747,5 Aminocyklopentan
77 2-(Methylsulfonyl)ethylamin CH2CH2SO2CH3
78 2-(Methylsulfínyl)ethylamin CH2CH2S(O)CH3
79 765,4 2-Ammo-3-methylbutanol CH(CH(CH3)2)CH2OH
80 736,5 3-Aminopropylamin (CH2)3NH2
81 792,5 3-(Diethylamino)propylamin (CH2)3N(CH2CH3)2
82 764,5 3-(Dimethylmino)propylamin (CH2)3N(CH3)2
83 723,5 O-Ethylhydroxylamin och2ch3
84 753,5 3-Amino-2-hydroxypropanol CH2CH(OH)CH2OH
85 709,4 O-Methylhydroxylamin och3
86 737,4 2-Methoxyethylamin ch2ch2och3
87 764,4 N-Acetylethylenediamin CH2CH2NHC(O)CH3
88 790,6 2-Aminoethyl-l-methylpyrrolidin η3ο·^2) -ch2ch2
89 751,5 2-Amino-2-methylpropanol C(CH3)2CH2OH
90 719,4 Cyklopropylamin c-C3H5
91 760,5 Cyklohexylamin c-C^Hn
92 765,5 3-Ethoxypropylamin (CH2)3OCH2CH3
93 719,5 Allylamin ch2ch=ch2
-37CZ 294699 B6
94 789,5 2-Amino-2-(hydroxymethyl)butanol C(CH2CH3)(CH2OH)2
95 717,5 Propargylamin ch2c=ch
96 765,5 Glycin ethyl ester ch2co2ch2ch3
97 725,7 2-Fluoroethylamin ch2ch2f
98 905,5 3-(Dodecyloxy)propylamin (CH2)3O(CH2)nCH3
99 751,0 2-(Dimethylamino)ethylamin CH2CH2N(CH3)2
100 791,4 1 -(2-Aminoethyl)imidazolon H „N—7 -CH2CH2
101 766,4 2-(2-Aininoethoxy)ethylamin ch2ch2och2ch2nh2
102 2,2,2-Trifluoroethylamin ch2cf3
103 780,5 Ethyl hydrazinacetát nhch2co2ch2ch3
104 763,5 D,L-2-(Aminomethyl)tetrahydrofuran -CHa-Q
105 1 -Aminopiper idin -Ό
106 765,6 D-Alanin methyl ester CH(CH3)CO2CH3
107 777,5 4-Amino-4-methyl-pentan-2-on C(CH3)2CH2C(O)CH3
108 837,6 Diethyl 2-aminomalonat CH(CO2CH2CH3)2
109 5-Aminouracil 0
110 707,6 Ethylamin ch2ch3
111 807,8 Norleucin methyl ester CH(CH2CH2CH3)CO2CH3
112 751,7 3-Methoxypropylamin ch2ch2ch2och3
113 745,5 1,1 -Dimethylpropargylamin C(CH3)2OCH
114 749,7 Pentylamin (CH2)4CH3
115 777,9 4-Aminoheptan CH(CH2CH2CH3)2
116 763,8 Hexylamin (CH2)5CH3
117 776,8 cis—1,2-Diaminocyklohexan
118 788,9 3-Aminochinuklidin
119 751,7 beta-Alanin CH2CH2CO2H
120 793,5 L-Valin methyl ester CH(CH(CH3)2)CO2CH3
121 1 -Amino-4-(2-Hydroxyethyl)piperazin /—\ —N NCHjCH^OH \/
122 753,4 kys. aminoxyoctová OCH2CO2H
123 834,5 4-Amino-1 -karboethoxypiperidin —Vco2ch2ch3
-38CZ 294699 B6
124 763,5 (R)—2—(Aminomethyl)tetrahydrofuran
125 763,6 (S)-2-(Aminomethyl)tetrahydrofuran 'CH.-Q
126 765,6 L-Valinol CH(CH(CH3)2)CH2OH
127 765,7 D-Valinol CH(CH(CH3)2)CH2OH
128 737,7 L-Alaninol CH(CH3)CH2OH
129 721,6 D-Alaninol CH(CH3)CH2OH
130 721,7 Izopropylamin CH(CH3)2
131 735,7 terc-butylamin C(CH3)3
132 735,7 izo-Butylamin (CH2)CH(CH3)2
133 735,7 sek-Butylamin CH(CH3)CH2CH3
134 737,6 (R)-3-Aminopropan-2-ol CH2CH(CH3)OH
135 735,6 n-Butylamin (CH2)3CH3
136 751,7 2-Ethoxyethylamin (CH2)2OCH2CH3
137 787,7 2-Aminoethylcyklohexen
138 813,7 1 -Aminoadamantan 1-adamantyl
139 805,7 n-Nonylamin (CH2)8CH3
140 749,8 2-Amino-3-methylbutan CH(CH3)CH(CH3)2
141 750,6 3-(Methylamino)propylamin (CH2)3NHCH3
142 778,7 2-(Diethylamino)ethylamin (CH2)2N(CH2CH3)2
143 776,7 1 -Amino-homopiperidin Ό
Opakuje se obecný způsob z příkladu 40 při použití aminů z následující tabulky 4 za vzniku odpovídajících nodulisporamidových sloučenin. Struktura těchto látek byla ověřena protonovou NMR a/nebo hmotovou spektrometrií (není-li uvedeno jinak, m/z je pro M+l).
-39CZ 294699 B6
Tabulka 4
Nodulisporamidové deriváty
NRxRy
Př- m/z Amin NRxRy
144 791,5 1 -(2-Aminoethyl)piperazin —N N-CH2CH2-NH2 \f 2 2
145 776,6 4-Aminomethylpiperidin —n^~~^ch2 nh2
146 765,4 Thiomorfolin —N^S
147 759,4 Diallylamin N(CH2CH=CH2)2
148 737,4 2-(Methylamino)ethanol N(CH3)CH2CH2OH
149 795,4 Diizopropanolamin N(CH2CH(CH3)OH)2
150 763,5 L-2-(Hydroxymethyl)pyrrolidin 'Ν'Χ HO—'
151 763,5 D-2-(Hydroxymethyl)pyrrolidin V\ HO-^ '
152 749,5 3-Hydroxypyrrolidin
153 732,7 Methylaminoacetonitril N(CH3)CH2C=N
154 4-(2-hydroxyethyl)piperazin —i/ Vch2ch2oh
155 777,7 4-Ethylpiperazin —b/ VcHzCHa
156 721,5 N-Ethylmethylamin N(CH3)CH2CH3
157 735,6 N-(Methyl)izopropylamin N(CH3)CH(CH3)2
158 735,5 N-Methylpropylamin N(CH3)CH2CH2CH3
159 749,5 N-Methylbutylamin N(CH3)CH2CH2CH2CH3
160 765,7 N-Ethyl-2-methoxyethylamin N(CH2CH3)CH2CH2OCH3
161 751,7 N-Methyl-2-methoxyethylamin N(CH3)CH2CH2OCH3
162 749,7 N-Ethylpropylamin N(CH2CH3)CH2CH2CH3
-40 CZ 294699 B6
163 751,5 T etrahydrothiazol </S
164 767,8 Diethanolamin N(CH2CH2OH)2
165 763,8 3-Hydroxypiperidin Ό OH
166 763,9 4-Hydroxypiperidin -r/ y~pH
167 749,6 N-(Ethyl)izopropylamin N(CH2CH3)CH(CH3)2
168 747,8 Piperidin -o
169 735,8 Diethylamin N(CH2CH3)2
170 762,7 4-Methylpiperazin /—\ —-CH3
171 767,6 T etrahydrothiazole-S-oxid k/s-°
172 791,7 Dibutylamin N(CH2CH2CH2CH3)2
173 745,7 1,2,3,6-Tetrahydropyridin -o
174 790,8 3-(Karboxamido)piperidin Q conh2
175 819,6 3-(Karboethoxy)piperidin -Q CO2CH2CH3
176 761,6 Hexamethyleneimin Ό
177 820,7 1 -(Karboethoxy)piperazin —__^N-CO2CH2CH3
178 819,7 Dipentylamin N(CH2CH2CH2CH2CH3)2
179 775,6 Heptamethyleneimin Ό
180 787,6 Oktahydroindol OO
-41 CZ 294699 B6
181 760,5 4,5-Dihydro-5,5-dimethylimidazol 1 N 3 ch3
182 707,5 Dimethylamin N(CH3)2
183 763,7 Dipropylamin N(CH2CH2CH3)2
184 761,7 2-Methylpiperidin -o h3c
185 779,5 2-(Butylamino)ethanol N((CH2)2CH3)CH2CH2OH
186 731,7 Methylpropargylamin N(CH3)CH2C=CH
187 854,7 1 -(4-Methoxyfenyl)piperazin och3
188 931,9 Dinonylamin N((CH2)8CH3)2
189 903,8 Dioktylamin N((CH2)7CH3)2
190 815,7 4,6,6-Trimethyl-2-aza[3.2.1 Jbicyklooktan ch3 CH,
191 750,7 N,N'-Dimethylethylendiamin N(CH3)(CH2)2NHCH3
192 750,6 3-(Methylamino)propylamin N(CH3)(CH2)3NH2
193 813,7 L-2-Amino-3-fenylpropanol NHCH(CH2OH)CH2Ph
194 785,6 2-Amino-4-methylfenyl NHPh(2-OH, 4-CH3)
195 4-Aminobenzylamin NHCH2Ph(4-NH2)
196 789,4 4-Chloranilin NHPh(4-Cl)
197 799,5 4-(2-Hydroxyethyl)anilin NHPh(4-CH2CH2OH)
198 799,5 2-(2-Hydroxyethyl)anilin NHPh(4-CH2CH2OH)
199 783,4 2-F enylethylamin NHCH2CH2Ph
200 785,4 2-(Hydroxymethyl)anilin NHPh(2-CH2OH)
201 798,8 3-(Dimethylamino)anilin NHPh(3-N(CH3)2
202 835,1 4-(Sulfonylamido)anilin NHPh(4-SO2NH2)
203 Fenylhydrazin NHNHPh
204 798,4 2-Karboxamidoanilin NHPh(2-CONH2)
205 799,8 4-(Aminoethyl)fenol NHCH2CH2Ph(4-OH)
206 884,5 4-(3-Aminopropyl)-l-sulfonamidobenzen NHCH2CH2Ph(4-SO2NH2)
207 770,5 2-Aminoanilin NHPh(2-NH2)
208 883,7 L-Leucin benzyl ester NHCH(CH2CH(CH3)2)CO2CH2Ph
209 888,5 4-(terc-butyl)benzylsulfonamid NHSO2CH2Ph(4-C(CH3)3)
210 833,6 Benzylsulfonamid NHSO2CH2Ph
211 788,7 2-Fluorofenylhydrazin NHNHPh(2-F)
212 843,8 4-(2-Aminoethyl)-l ,2-dimethoxybenzen _OMe NHCJ^CHs·“^ \—OMe
-42CZ 294699 B6
213 867,5 L-Prolin benzyl ester ΧΝΛ. PhCH2O2Cx^'
214 813,8 4-Aminomethyl-l ,2-methylenedioxybenzen
215 837,5 4-(T rifluoromethyl)benzylamin NHCH2Ph(4-CF3)
216 882,6 1-((3,4-methylenedioxy)benzyl)piperazin 05
217 862,7 3-(Benzyloxy)anilin NHPh(4-OCH2Ph)
218 801,4 4-(Methylthio)anilin NHPh(4-SCH3)
219 855,5 L-Fenylalanin ethyl ester NHCH(CH2Ph)CO2CH2CH3
220 841,4 D-Fenylalanin methyl ester NHCH(CH2Ph)CO2CH3
221 799,4 4-(Methoxy)benzylamin NHCH2Ph(4-OCH3)
222 819,5 1 -(Aminomethyl)naftalen NHCH2-1 -naftyl
223 792,4 1,2,3,4-Tetrahydroizochinolin -CO
224 821,8 3-Amino-2-hydroxynaftalen ĎCO
225 801,7 3-(2-Aminoethyl)fluorbenzen NHCH2CH2)3-F)Ph
226 823,7 4-F enylpiperazin --N N— Ph \/
227 814,7 D-Fenylalaninol NHCH(CH2Ph)CH2OH
228 838,6 1 -(o-T olyl)piperazin h3c
229 847,6 Spiro( 1 H-inden-1,4'-piperidin -ó
230 773,6 4-Fluoranilin NHPh(4-F)
231 787,5 2-Fluorbenzylamin NHCH2Ph(2-F)
232 799,7 2-Amino-1 -fenylethanol NHCH2CH(Ph)OH
234 801,8 4-(2-Aminoethyl)~ 1 -fluorobenzen NHCH2CH2Ph(4-F)
235 829,5 4-(2-Amino-2-methylpropyl)-1 fluorbenzen NHC(CH3)2CH2Ph(3-F)
236 791,7 3,4-Difluoroanilin NHPh(3,4-diF)
237 783,7 3-(Aminomethyl)toluen NHCH2Ph(3-CH3)
238 784,5 3-Methylfenylhydrazin NHNH(3-CH3)Ph
239 803,5 2-Chlorobenzylamin NHCH2Ph(2-Cl)
240 838,8 2,4-Dichlorbenzylamin NHCH2Ph(2,4-diCl)
241 782,7 4-Methylfenylhydrazin NHNHPh(4-CH3)
-43 CZ 294699 B6
242 803,8 4-Chlorbenzylamin NHCH2Ph(4-Cl)
243 797,7 3-F eny lpropylamin NH(CH2)3Ph
244 817,6 4-(2-Aminoethyl)-1 -chlorbenzen NHCH2CH2Ph(4-Cl)
245 893,8 1 -(m-T rifluormethyl)piperazin cf3
246 852,6 l-(2,3-Dimethylfenyl)piperazin h3c ch3
247 812,7 N-Methyl-N-fenylethylendiamin NHCH2CH2N(CH3)Ph
248 837,6 3-(Trifluormethyl)benzylamin NHCH2Ph(3-CF3)
249 837,7 2-(Trifluormethyl)benzylamin NHCH2Ph(2-CF3)
250 l-(4-Methoxyfenyl)piperazin —Vy 0CH3
251 795,7 2-Aminoindan hn<O
252 843,6 9-Aminofluoren
253 811,7 4-Fenylbutylamin NH(CH2)4Ph
254 827,8 (R,R)-2-Methylamino-3-fenylbutan N(CH3)CH(CH3)CH(CH3)Ph
255 827,8 (S, S)-2-Methylamino-3-fenylbutan N(CH3)CH(CH3)CH(CH3)Ph
256 825,9 Benzylbutylamin N(CH2Ph)(CH2)3CH3
257 785,6 O-Benzylhydroxylamin NHOCH2Ph
258 805,5 2,6-Difluorbenzylamin NCH2Ph(2,6-diF)
259 920,9 1 -(2-(o-Trifluoromethyl)fenyl)ethyl)piperazin f3c^__ —^n-ch2ch2-^ y
260 797,7 (S)-N,alfa-Dimethylbenzylamin N(CH3)CH(CH3)Ph
261 783,7 (S)-alfa-Methylbenzylamm NHCH(CH3)Ph
262 797,6 Methyl benzyl amin N(CH3)CH2Ph
263 4-Aminomethyl-l ,2-dichlorbenzen NHCH2Ph(3,4-diCl)
264 783,7 (R)-alfa-Methylbenzylamin N(CH3)CH(CH3)Ph
265 873,8 1 -Benzylamino-2-fenylethan N(CH2Ph)CH2CH2Ph
266 784,6 Benzylhydrazin NHNHCH2Ph
267 805,7 2,4-Difluorbenzylamin NHCH2Ph(2,4-diF)
268 838,8 2,5-Dichlorfenylhydrazin NHNHPh(2,5-diCl)
269 787,7 3-Fluorbenzylamin NHCH2Ph(3-F)
270 795,5 1-Amino indan HN ČO
271 859,8 1,2-Difenylethylamin NHCH(Ph)CH2Ph
272 801,8 3,4-Dihydroxybenzylamin NHCH2Ph(3,4-diOH)
-44CZ 294699 B6
273 829,7 2,4-Dimethoxybenzylamin NHCH2Ph(3,4-diOCH3)
274 783,8 N-Benzylmethylamin N(CH3)CH2Ph
275 797,7 N-Benzylethylamin N(CH2CH3)CH2Ph
276 (R)-N,alfa-Dimethylbenzylamin N(CH3)CH(CH3)Ph
277 770,5 3-(Aminomethyl)pyridin /=N chO
278 745,9 3-Amino-l ,2,4-triazol H A * hn-^n
279 757,4 2-Aminopyrimidin HN \=N VJ*
280 784,6 2-(2-Aminoethyl)pyridin HN___ y=N w
281 787,5 1 -(3-Aminopropyl)imidazol HN—(CH2)3 íT \
282 770,6 4-(Ammomethyl)pyridin /=N -NHCH24 N
283 757,4 2-Aminopyrazin N=\ hnhQ
284 3-Amino-l ,2,4-triazin N=\ HN-<\ ,> N-N
285 5-Amino-3-hydroxypyrazol n-N x/nh HO*^
286 2-Amino-3-hydroxypyridin N=r\. HO
287 4-Amino-5-karboxamidoimidazol H iS^-CONHj NH
288 770,4 2-(Aminomethyl)pyridin N=\ -NHCH2—
-45 CZ 294699 B6
289 751,5 M+Li 2-Aminoimidazol HNx_N
290 745,4 3-Aminopyrazol n-N
291 795,2 6-Aminobenzopyrazol /'N hnX/
292 797,5 4-Amino-l ,2,4-triazol i N HN
293 2-Amino-4,5-dihydrothiazol N—v O
294 762,4 2-Aminothiazol
HN-V
295 795,4 5-Aminobenzopyrazol H
296 761,6 3,5-Diamino-l ,2,4-triazol ΊΤ N nh2
297 825,7 1 -(2-Pyridyl)piperazin N N—-ζ > < N—7
298 798,7 4-(Ethylaminomethyl)pyridin rCHO ch2ch3
299 1032,7 L-T ryptofan-1,1 -difenylmethylamid H
HNxACONHCH(Ph)2
300 2-(Aminomethyl)thiofen
-46CZ 294699 B6
301 2-(2-Aminoethyl)-1 -methylpyrrol
302 759,5 2-(Aminomethyl)furan -'O
Příklad 303
Obecný postup pro přípravu dalších amidových derivátů kyseliny nodulisporové
K roztoku 30 mg kyseliny nodulisporové a 3 ml methylenchloridu se při teplotě 0 °C přidá 0,03 ml triethylaminu a 12 mg N-hydroxybenzotriazolu a pak ještě 28 mg reakčního činidla BOP. Roztok se 10 minut míchá a pak se přidá 50 mg některého z aminů, dále uvedených v tabulce 5. Roztok se míchá přes noc při teplotě 4 °C a pak se vlije do směsi nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a nasyceného roztoku chloridu sodného 1:1, extrahuje se methylenchloridem a organické vrstvy se spojí a vysuší síranem sodným. Pevný podíl se odfiltruje a roztok se odpaří do sucha za sníženého tlaku. Čistý produkt je možno získat rychlou chromatografií nebo preparativní chromatografií na tenké vrstvě silikagelu nebo kapalinovou chromatografií v reverzní fázi. Čištěný produkt je možno analyzovat pomocí protonového NMR a hmotovou spektrometrií.
Tabulka 5
Aminy pro přípravu dalších derivátů typu nodulisporamidu
N-methyl-2,2,2-trifluorethylamin, 2,2,3,3-pentafluorpropylamin, N-methyl-2,2,3,3,3-pentafluorpropylamin, 1,1,1,3,3,3-hexafluorizopropylamin, 2-difluor-3-methoxy-l -methylpropylamin, N-methyl-1,1,1,3,3,3-hexafluorizopropylamin, 1,1,1-trifluormethylpropylamin, 2-(3,3,3trifluormethyl)propylamin, N-methyl-1,1,1,3,3,3-hexafluorizopropylamin, di-(2,2,2-trifluorethyl)amin, N-(2-methoxyethyl)-2,2,2-trifluorethylamin, 2-methoxy-l-methylethylamin, 3methoxy-1 -methylpropy lamin, 2-methoxy-l-methylethylamin, N-methyl-2-methoxy-1 benzylethylamin, l-methoxymethyl-3-methylbutylamin, methylsulfonamid, izopropylsulfonamid, ethylsulfonamid, benzylsulfonamid, sek-butylsulfonamid, N-methylethylsulfonamid, N-1,1 -trimethylpropargylamin, N-ethyl-1,1 -dimethylpropargylamin, N-1 -dimethylpropargylamin, 1-methylpropargylamin, 1-trifluormethylpropargylamin, N-l,l-trimethylpropargylamin, N-ethyl-1,1-dimethylpropargylamin, N-l-dimethylpropargylamin, N-l,l-trimethylpropargylamin, 1-methylpropargylamin, 1-trifluormethylpropargylamin, N-ethylpropargylamin, N-(2methoxyethyl)propargylamin, l-amino-2-pentin, l-amino-3-pentin, l-amino-4-pentin, 1methylamino-2-pentin, l-methylamino-3-pentin, l-methylamino-4-pentin, l-ethylamino-4pentin, l-trifluormethylamino-2-pentin, l-trifluormethylamino-3-pentin, 1-trifluormethylamino-4-pentin, N-(2-methoxyethyl)-2-amino-l,l-dimethyl-2-butin, l-amino-2-butin, 1amino-3-butin, N-methylamino-2-butin, N-methylamino-3-butin, l-ethylamino-3-butin, 2(aminomethyl)dioxan, 2-(2-aminoethyl)dioxan, 2-(3-aminopropyl)dioxan, 2-(2-aminopropyl)dioxan, 2-(methyIaminomethyl)dioxan, 2-(l-aminoethyl)dioxan, 2-aminomethyl-2H-tetrahydropyran, 2-(2-aminoethyl)-2H-tetrahydropyran, 2-(3-aminopropyl)-2H-tetrahydropyran, 2-(2-aminopropyl)-2H-tetrahydropyran, 2-(2-aminoethyl)-5-ethyl-2H-tetrahydropyran, 2methylaminomethyl-2H-tetrahydropyran, 2-( 1 -aminoethyl)-2H-tetrahydropyran, 2-(2-aminopropyl)tetrahydrofuran, 2-aminomethyl-5-ethyltetrahydrofuran, 2-methylaminomethyltetrahydrofuran, 2-(ethylaminomethyl)tetrahydrofuran, 2-(l-aminoethyl)tetrahydrofuran, 4-(methoxymethyl)benzylamin, 4-(2-methoxyethyl)benzylamin, 4-(ethoxymethyl)benzylamin, 4-(aceto
-47CZ 294699 B6 xyoxymethyl)benzylamin, 3-fdimethylaminomethyl)benzylamin, 4-(sulfonamidomethyl)benzylamin, 2-chlor-6-fluorbenzylamin, 3-chlor-4-fluorbenzylamin, 2-chlor-4-fluorbenzylamin, 3,5-difluorbenzylamin, 2,4-difluorbenzylamin, pentafluorbenzylamin, 4-methoxy-2,3,5,6-tetrafluorbenzylamin, 4-(methyl)benzylamin, benzylamin, 4-(ethyl)benzylamin, 4-(ethoxy)benzylamin, 4-(izopropyl)benzylamin, 4-(izobutyl)benzylamin, 4-(izopropoxy)benzylamin, 4-(izobutoxy)benzylamin, 4-(allyl)benzylamin, 4-(allyloxy)benzylamin, 4-(3,3,1,1 -tetrafluorallyloxy)benzylamin, 4-(trifluormethoxy)benzylamin, 4-(2,2,2-trifluorethoxy)benzylamin, 3,4ethylendioxybenzylamin, 4-methoxymethyl-2-chlorfenethylamin, 4-(2-methoxyethyl)fenethylamin, 4-(ethoxymethyl)fenethylamin, 4-(acetoxymethyl)fenethylamin, 3-(dimethylaminomethyl)fenethylamin, l-fenyl-2,2,2-trifluorethylamin, 4-(trifluormethoxy)anilin, 4-methoxyanilin, 4-ethoxyanilin, 3-chlor-4-fluoranilin, 4-chlor-2-fluoranilin, 4-(acetoxy)anilin, 4-fbutoxy)anilin, 3-chloranilin, 4-(methylthio)anilin, 5-(aminomethyl)benzofuran, 5-(methylaminomethyl)benzofuran, 4-(l-aminoethyl)benzofuran, 5-(2-aminoethyl)benzofuran, 5-aminomethyl-2,3-dihydrobenzofuran, 5-methylaminomethyl-2,3-dihydrobenzofuran, 4,1-aminoethyl-2,3-dihydrobenzofuran, 5,2-aminoethyl-2,3-dihydrobenzofuran, 5-aminomethyl-2Htetrahydrobenzopyran, 5-methylaminomethyl-2H-tetrahydrobenzopyran, 4, l-aminoethyl-2Htetrahydrobenzofuran, 5-(2-aminoethyl)-2H-tetrahydrobenzopyran, 2-aminomethyl-2Htetrahydrobenzopyran, 5-methylaminomethyl-2H-tetrahydrobenzopyran, 4-( 1 -aminoethyl)2H-tetrahydrobenzopyran, 5-(2-aminoethyl)-2H-tetrahydrobenzopyran, 5-aminomethylbenzo1,4-dioxan, 5-methylaminomethylbenzo-l,4-dioxan, 4-(l-aminoethyl)benzo-l,4-dioxan, 5(2-aminoethyl)benzo-l ,4-dioxan, 5-aminomethylbenzo-l ,4-dioxan, 5-methylaminomethylbenzo-l,4-dioxan, 4-(l-aminoethyl)benzo-l,4-dioxan, 5-(2-aminoethyl)benzo-l,4-dioxan, 3amino-5-methoxythiofen, 2-amino-5-chlorthiofen, 2-(2-aminoethyl)thiofen, 2-(3-aminopropyl)thiofen, 3-(3-aminopropyl)thiofen, 3-(2-methylaminoethyl)thiofen, 2-chlor-3-(2aminoethyl)thiofen, 2-aminoethyl-4-methoxythiofen, 2-amino-3-ethylthiofen, 2-(methylaminomethyl)thiofen, 3-(aminomethyl)thiofen, 2-(2-aminoethyl)-4-methoxythiofen, l-(aminomethyl)tetrazol, l-(l-aminoethyl)tetrazol, l-(3-aminopropyl)tetrazol, 5-amino-3-methylizoxazol, 3-aminopyridin, 4-aminomethylthiazol, 2-(2-aminoethyl)pyrazin, 2-(l-aminoethyl)imidazol, 2-(aminomethyl)izoxazol, 3-(2-aminoethyl)pyrazol, 2-(aminomethyl)-l,3,4-thiadiazol.
Příklad 304
Obecný postup pro přípravu amidových derivátů sloučenin B a C
K roztoku 30 mg sloučeniny B nebo C ve 3 ml methylenchloridu se při teplotě 0 °C přidá 0,03 ml triethylaminu a 12 mg N-hydroxybenzotriazolu a pak ještě 28 mg reakčního činidla BOP. Roztok se 10 minut míchá a pak se přidá 50 mg některého z aminů, dále uvedených v tabulce 6. Směs se míchá přes noc při teplotě 4 °C a pak ještě 2 hodiny při teplotě místnosti. Pak se směs vlije do směsi nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a nasyceného roztoku chloridu sodného 1:1. Roztok se extrahuje methylenchloridem, organické vrstvy se spojí a vysuší síranem sodným. Pevný podíl se odfiltruje a roztok se odpaří za sníženého tlaku. Čistý produkt je možno získat rychlou chromatografií, preparativní chromatografií na tenké vrstvě nebo kapalinovou chromatografií v reverzní fázi. Strukturu produktů je možno prověřit s použitím protonového NMR a/nebo pomocí hmotové spektrometrie.
Tabulka 6
Amidy pro výrobu derivátů sloučenin B a C
2-(2-hydroxyethoxy)ethylamin, 4-(2-aminoethyl)morfolin, l-(2-aminoethyl)piperidin, 6amino-2-methylheptan-2-ol, 3-(aminomethyl)pyridin, 3-aminopropanol, 4-aminobutanol, 5aminopentanol, 2-(2-aminoethyl)piperidin, l-(3-aminopropyl)-2-pyrrolidinon, l-(2-amino-48CZ 294699 B6 ethyi)pyrrolidin, 2-aminobutanol, 4-(aminomethyl)pyridin, 2-aminopyrazin, terc-butylhydrazin, 6-aminohexanol, 4-(3-aminopropyl)morfolin, 3-aminopropan-2-ol, 2-aminopentanol, 1amino-l-hydroxymethylcyklopentan, 2-(mythylthio)ethylamin, 2-(ethylthio)ethylamin, thiomorfolin, 4-amino-5-karboxamidoimidazol, l-aminopyrrolidin, 2-amino-2-hydroxymethylpropanol, trans-2-aminocyklohexan-l-ol, 4-aminobenzylamin, 2-(aminomethyl)pyridin, 1aminomethylcyklohexan-l-ol, 2-amino-l-methoxypropan, 2-aminoimidazol, 4-aminomorfolin, trans-4-aminocyklohexan-l-ol, 4-amino-l,2,4-triazol, 2-amino-4,5-dihydrothiazol, 2(methansulfonyl)ethylamin, 2-(methansulfinyl)ethylamin, 4-(2-hydroxyethyl)anilin, 2-(2hydroxyethyl)anilin, 2-amino-3-methylbutanol, diallylamin, 2-(methylamino)ethanol, O-ethylhydroxylamin, 3-amino-2-hydroxypropanol, O-methylhydroxylamin, L-(hydroxymethyl)pyrrolidin, 2-methoxyethylamin, N-acetylethylendiamin, D--(hydroxymethyl)pynOlidin, 3hydroxypyrrolidin, 2-(aminoethyl)benzen, 2-amino-2-methylpropanol, cyklohexylamin, 3ethoxypropylamin, allylamin, 2-amino-2-hydroxymethylbutanol, propargylamin, 2-fluorethylamin, 3-(dimethylamino)anilin, 2-dimethylaminoethanol, 4-(2-hydroxyethyl)piperazin, 4-ethylpiperazin, N-ethylmethylamin, N-(methyl)izopropylamin, 2,2,2-trifluorethylamin, N-methylpropylamin, N-methylbutylamin, N-ethyl-2-methoxyethylamin, 4-(aminoethyl)fenol, Nmethyl-2-methoxyethylamin, N-ethylpropylamin, D,L-2-(aminomethyl)tetrahydrofuran, 1aminopiperidin, methylester-D-alaninu, 3,5-diamino-l,2,4-triazol, benzylsulfonamid, 4amino-4-methylpentan-2-on, 5-aminouracil, ethylamin, methylestemorleucinu, 3-methoxypropylamin, 3-hydroxypiperidin, 4-hydroxypiperidin, 1,1-dimethylpropargylamin, N-(ethyl)izopropylamin, pentylamin, piperidin, 2-fluorfenylhydrazin, hexylamin, diethylamin, 4-(2aminoethyl)-l,2-dimethoxybenzen, l-(2-pyridyl)piperazin, 4-methylpiperazin, 4-(2-hydroxyethyl)morfolin, 4-aminomethyl-l ,2-methylendioxabenzen, l-((3,4-methylendioxy)benzyl)piperazin, 4-(ethylaminomethyl)pyridin, methylester L-valinu, methylester D-fenylalaninu, 4(methoxy)benzylamin, l-amino-4-(2-hydroxyethyl)piperazin, 1,2,3,6-tetrahydropyridin, 3-(2aminoethyl)fluorbenzen, 1-fenylpiperazin, 4-amino-l-karbethoxypiperidin, l-(karbethoxy)piperazin, (R)-2-(aminomethyl)tetrahydrofuran, (S)-2-(aminomethyl)tetrahydrofuran, Lvalinol, D-valinol, L-alaninol, D-fenylalaninol, 3,4-dihydroxytetrahydrofuran, D-alaninol, 2fluorbenzylamin, 4-fluoranilin, izopropylamin, terc-butylamin, izobutylamin, 4-(2-aminoethyl)fluorbenzen, 4,5-dihydro-5,5-dimethylimidazol, .seA-butylamin, dimethylamin, (R)-3aminopropan-2-ol, di-n-propylamin, n-butylamin, 2-methylpiperidin, 4-chlorbenzylamin, 3fenylpropylamin, 2-ethoxyethylamin, methylpropargylamin, 2-(trifluormethyl)benzylamin, 4fenylbutylamin, O-benzylhydroxylamin, 2,6-difluorbenzylamin, 2-(aminomethyl)thiofen, 2-(2aminoethylj-l-methylpyrrol, 2-(aminomethyl)thiofen, 2-(2-aminoethyl)-l-methylpyrrol, (S)_ N-alfa-dimethylbenzylamin-2-amino-3-methylbutan, (S)-alfa-methylbenzylamin, 1-methylamino-2-fenylethan, 3,4-dichlorbenzylamin, 1,4-difluorbenzylamin, 2-(aminomethyl)furan, 3fluorbenzylamin, 2,4-dimethoxybenzylamin, N-benzylmethylamin, N-ethylbenzylamin, Nmethyl-2,2,2-trifluorethylamin, 2,2,3,3,3-pentafluorpropylamin, N-methyl-2,2,3,3,3-pentafluorpropylamin, 1,1,1,3,3,3-hexafluorizopropylamin, 1,2-difluor-3-methoxy-l-methylpropylamin, N-methyl-l,l,l,3,3,3-hexafluorizopropylamin, 1,1,1-trifluormethylpropylamin, 2(3,3,3-trifluormethyl)propylamin, N-methyl-l,l,l,3,3,3-hexafluorizopropylamin, N-methyl1,1,1,3,3,3-hexafluorizopropylamin, di-(2,2,2-trifluorethyl)amin, N-(2-methoxyethyl)-2,2,2trifluorethylamin, 2-methoxy-l-methylethylamin, 3-methoxy-l-methylpropylamin, 2methoxy-l-methylethylamin, N-methyl-2-methoxy-l-benzylethylamin, l-methoxymethyl-3methylbutylamin, methylsulfonamid, izopropylsulfonamid, ethylsulfonamid, benzylsulfonamid, sek-butylsulfonamid, N-methylethylsulfonamid, N-l,l-trimethylpropargylamin, N-ethyl-1,1dimethylpropargylamin, N-l-dimethylpropargylamin, 1-methylpropargylamin, 1-trifluormethylpropargylamin, N-l,l-trimethylpropargylamin, N-ethyl-1,1-dimethylpropargylamin, N1-dimethylpropargylamin, N-l,l-trimethylpropargylamin, 1-methylpropargylamin, 1-trifluormethylpropargylamin, N-ethylpropargylamin, N-(2-methoxyethyl)propargylamin, l-amino-2pentin, l-amino-3-pentin, l-amino-4-pentin, l-methylamino-2-pentin, l-methylamino-3pentin, l-methylamino-4-pentin, l-ethylamino-4-pentin, l-trifluormethylamino-2-pentin, 1trifluormethylamino-3-pentin, l-trifluormethylamino-4-pentin,N-(2-methoxyethyl)-2-aminol,l-dimethyl-2-butin, l-amino-2-butin, l-amino-3-butin, N-methylamino-2-butin, Nmethylamino-3-butin, l-ethylamino-3-butin, 2-(aminomethyl)dioxan, 2-(2-aminoethyl)
-49CZ 294699 B6 dioxan, 2-(3-aminopropyl)dioxan, 2-(2-aminopropyl)dioxan, 2-(methylaminomethyl)dioxan, 2(l-aminoethyl)dioxan, 2-aminomethyl-2H-tetrahydropyran, 2-(2-aminoethyl)-2H-tetrahydropyran, 2-(3-aminopropyl)-2H-tetrahydropyran, 2-(2-aminopropyl)-2H-tetrahydropyran, 2-(2-aminoethyl)-5-ethyl-2H-tetrahydropyran, 2-methylaminomethyl-2H-tetrahydropyran, 2(l-aminoethyl)-2H-tetrahydropyran, 2-(2-aminopropyl)tetrahydrofuran, 2-aminomethyl-5ethyltetrahydrofuran, 2-methylaminomethyltetrahydrofuran, 2-(ethylaminomethyl)tetrahydrofuran, 2-(l-aminoethyl)tetrahydrofuran, 4-(methoxymethyl)benzylamin, 4-(2-methoxyethyl)benzylamin, 4-(ethoxymethyl)benzylamin, 4-(acetoxyoxymethyl)benzylamin, 3-(dimethylaminomethyl)benzylamin, 4-(sulfonamidomethyl)benzylamin, 2-chlor-6-fluorbenzylamin, 3chlor-4-fluorbenzylamin, 2-chlor-4-fluorbenzylamin, 3,5-difluorbenzylamin, 2,4-difluorbenzylamin, pentafluorbenzylamin, 4-methoxy-2,3,5,6-tetrafluorbenzylamin, 4-(methyl)benzylamin, benzylamin, 4-(ethyl)benzylamin, 4-(ethoxy)benzylamin, 4-(izopropyl)benzylamin,
4- (izobutyl)benzylamín, 4-(izopropoxy)benzylamin, 4-(izobutoxy)benzylamin, 4—(allyl)benzylamin, 4-(allyloxy)benzylamin, 4-(3,3,l,l-tetrafluorallyloxy)benzylamin, 4-(trifluormethoxy)benzylamin, 4-(2,2,2-trifluorethoxy)benzylamin, 3,4-ethylendioxybenzylamin, 4methoxymethyl-2-chlorfenethylamin, 4-(2-methoxyethyl)fenethylamin, 4-(ethoxymethyl)fenethylamin, 4-(acetoxymethyl)-fenethylamin, 3-(dimethylaminomethyl)fenethylamin, 1fenyl-2,2,2-trifluorethylamin, 4-(trifluormethoxy)anilin, 4-methoxyanilin, 4-ethoxyanilin, 3chlor-4-fluoranilin, 4-chlor-2-fluoranilin, 4-(acetoxy)anilin, 4-(butoxy)anilin, 3-chloranilin, 4(methylthio)anilin, 5-(aminomethyl)benzofuran, 5-(methylaminomethyl)benzofuran, 4-(laminoethyl)benzofuran, 5-(2-aminoethyl)benzofuran, 5-aminomethyl-2,3-dihydrobenzofuran,
5- methylaminomethyl-2,3-dihydrobenzofuran, 4. l-aminoethyl-2,3-dihydrobenzofuran, 5,2aminoethyl-2,3-dihydrobenzofuran, 5-aminomethyl-2H-tetrahydrobenzopyran, 5-methylaminomethyl-2H-tetrahydrobenzopyran, 4, l-aminoethyl-2H-tetrahydrobenzofuran, 5-(2aminoethyl)-2H-tetrahydrobenzopyran, 2-aminomethyl-2H-tetrahydrobenzopyran, 5-methylaminomethyl-2H-tetrahydrobenzopyran, 4-( 1 -aminoethyl)-2H-tetrahydrobenzopyran, 5-(2aminoethyl)-2H-tetrahydrobenzopyran, 5-aminomethylbenzo-l ,4-dioxan, 5-methylaminomethylbenzo-1,4-dioxan, 4-(l-aminoethyl)benzo-l ,4-dioxan, 5-(2-aminoethyl)benzo-l ,4dioxan, 5-aminomethylbenzo-l,4-dioxan, 5-methylaminomethylbenzo-l,4-dioxan, 4—(1— aminoethyl)benzo-l ,4-dioxan, 5-(2-aminoethyl)benzo-l, 4-dioxan, 3-amino-5-methoxythiofen, 2-amino-5-chlorthiofen, 2-(2-aminoethyl)thiofen, 2-(3-aminopropyl)thiofen, 3-(3aminopropyl)thiofen, 3-(2-methylaminoethyl)thiofen, 2-ehlor-3-(2-aminoethyl)thiofen, 2aminoethyl-4-methoxythiofen, 2-amino-3-ethylthiofen, 2-(methylaminomethyl)thiofen, 3(aminomethyl)thiofen, 2-(2-aminoethyl)-4-methoxythiofen, l-(aminomethyl)tetrazol, 1—(1— aminoethyl)tetrazol, l-(3-aminopropyl)tetrazol, 5-amino-3-methylizoxazol, 3-aminopyridin, 4aminomethylthiazol, 2-(2-aminoethyl)pyrazin, 2-(l-aminoethyl)imidazol, 2-(aminomethyl)izoxazol, 3-(2-aminoethyl)pyrazol, 2-(aminomethyl)-l ,3,4-thiadiazol.
Příklad 305
Methyl-29,30,31,32-tetrahydronodulisporát
K 1,3 mg methylnodulisporátu ve 2 ml směsi benzenu a vody 1 : 1 se při teplotě místnosti přidá jedna kapka prostředku Adogen® 464 (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin), 10 mg hydrogenuhličitanu sodného a 10 mg Na2S2O4. Roztok se zahřívá 10 minut na 80 °C. Pak se reakční směs zchladí na teplotu místnosti, extrahuje se ethylacetátem, extrakt se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří za sníženého tlaku. Čištěný produkt se získá preparativní chromatografíí na vrstvě silikagelu (1 x 0,5 mm) při použití směsi ethylacetátu a hexanů jako elučního činidla v poměru 6:4. Čištěný produkt se analyzuje pomocí 'H-NMR.
-50CZ 294699 B6
Příklad 306
N-(2-tetrahydrofuranylmethyl)-29,30,31,32-tetrahydronodulisporamid
Ke 40 mg N-(2-tetrahydrofuranylmethyl)nodulisporamidu ve 2 ml methanolu se při teplotě místnosti přidá 20 mg 10% paladia na aktivním uhlí. Užije se přetlak 0,1 MPa, který se udržuje 2 hodiny. Pak se katalyzátor odfiltruje přes vrstvu celitu při použití methanolu jako elučního činidla, roztok se odpaří za sníženého tlaku, preparativní chromatografíí na tenké vrstvě silikagelu (dvě desky 1000 mikrometrů). Produkt byl analyzován pomocí NMR a hmotovou spektrometrií (m/z: 767 (M+l)).
Příklad 307
N-ethyl-N-methyl-29,30,31,32-tetrahydronodulisporamid
Ke 23 mg N-ethyl-N-methyl-nodulisporamidu ve 2 ml methanolu se při teplotě místnosti přidá 40 mg 10% paladia na aktivním uhlí. Směs se 3 hodiny udržuje pod tlakem vodíku 0,1 MPa. Pak se katalyzátor odfiltruje přes vrstvu celitu při použití methanolu jako elučního činidla, roztok se odpaří za sníženého tlaku a po chromatografíi pod středním tlakem při použití směsi methanolu a vody 93 : 7 jako elučního činidla se získá 9,5 mg redukovaného produktu. Tento produkt se analyzuje protonovým NMR a hmotovou spektrometrií (m/z: 723 (M+l)).
Příklad 308
Obecný postup pro přípravu derivátů kyseliny 29,30,31,32-tetrahydronodulisporové mg nodulisporamidu nebo analogického esteru, připraveného z aminů, uvedených v tabulce 6 nebo alkoholů z tabulky 2 se rozpustí ve 4 ml methanolu při teplotě místnosti. Směs se hydrogenuje v přítomnosti 10% paladia na aktivním uhlí a při tlaku vodíku 0,1 MPa po dobu 15 minut až 24 hodin. Pak se katalyzátor odfiltruje přes vrstvu celitu při použití methanolu jako elučního činidla. Roztok se odpaří za sníženého tlaku a produkt se čistí na silikagelu iychlou chromatografíí, preparativní chromatografíí na tenké vrstvě nebo kapalinovou chromatografíí v reverzní fázi za získání odpovídajícího 29,30,31,32-tetrahydroderivátu.
Je také možno postupovat tak, že se 50 mg kyseliny nodulisporové rozpustí ve 4 ml methanolu při teplotě místnosti, přidá se 1 až 50 mg 10% palladia na aktivním uhlí a směs se hydrogenuje 15 minut až 24 hodin při tlaku vodíku 0,1 MPa. Katalyzátor se odfiltruje přes vrstvu celitu při použití methanolu jako elučního činidla. Roztok se odpaří za sníženého tlaku a odparek se čistí na silikagelu rychlou chromatografíí, chromatografíí na tenké vrstvě nebo kapalinovou chromatografíí v reverzní fázi, čímž se získá odpovídající kyselina 29,30,31,32-tetrahydronodulisporová. Takto získaný derivát je možno nechat reagovat s aminy, uvedenými v tabulce 6 nebo s alkoholy z tabulky 2 za vzniku požadovaného 29,30,31,32-tetrahydroamidu a jeho odpovídajících esterových derivátů.
Příklad 309
Kyselina 29,30-dihydronodulisporová
K 1 mg kyseliny nodulisporové v 1 ml dichlormethanu se přidá 1,6 mg Wilkonsonova katalyzáoru. Směs se míchá 18 hodin nebo přes noc při tlaku vodíku 0,1 MPa. Produkt se izoluje pomocí HPLC v reverzní fázi při použití sloupce Magnum 9-ODS při použití gradientu v rozmezí 85 : 15
-51 CZ 294699 B6 methanolu a vody až 100% methanol. Čištěný produkt se získá odpařením rozpouštědla a je možno jej analyzovat 'fl-NMR.
Příklad 311
Obecný postup pro přípravu derivátů kyseliny 29,30-dihydronodulisporové
K roztoku 30 mg kyseliny 29,30-dihydronodulisporové ve 3 ml methylenchloridu se při teplotě 0 °C přidá 0,03 ml triethylaminu a 12 mg N-hydroxybenzotriazolu a pak ještě 28 mg reakčního činidla BOP. Roztok se 10 minut míchá a pak se přidá 50 mg aminu nebo alkoholu z tabulky 6. Reakční směs se míchá přes noc při teplotě 4 °C a pak ještě 2 hodiny při teplotě místnosti. Roztok se pak vlije do směsi nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a nasyceného roztoku chloridu sodného 1:1. Směs se extrahuje methylenchloridem, organické extrakty se spojí a vysuší síranem sodným. Pevný podíl se odfiltruje a roztok se odpaří za sníženého tlaku. Čistý produkt je možno získat po čištění rychlou chromatografíí, preparativní tle nebo kapalinovou chromatografií v reverzní fázi. Produkt je možno analyzovat protonovým NMR nebo hmotovou spektrometrií.
Příklad 312
Obecný postup pro přípravu derivátů 31,32-dihydrosloučeniny B mg esteru nebo amidu, připraveného ze sloučeniny B a aminu z tabulky 6 nebo alkoholu z tabulky 2 ve 4 ml methanolu se při teplotě místnosti podrobí hydrogenaci dvojné vazby v poloze 31,32 při použití 10% paladia na aktivním uhlí při tlaku vodíku 0,1 MPa po dobu 15 minut až 24 hodin. Katalyzátor se odfiltruje přes vrstvu celitu při použití methanolu jako elučního činidla. Roztok se odpaří za sníženého tlaku a odparek se čistí na silikagelu rychlou chromatografíí, preparativní tle nebo kapalinovou chromatografíí v reverzní fázi, čímž se získá požadovaný derivát 31,32-dihydrosloučeniny B.
Je také možno postupovat tak, že se 50 mg sloučeniny B rozpustí v methanolu při teplotě místnosti, přidá se 1 až 50 mg 10% paladia na aktivním uhlí a směs se hydrogenuje 15 minut až 24 hodin při tlaku vodíku 0,1 MPa. Katalyzátor se odfiltruje přes vrstvu celitu při použití methanolu jako elučního činidla. Roztok se odpaří za sníženého tlaku a odparek se čistí na silikagelu rychlou chromatografíí, preparativní tle nebo kapalinovou chromatografíí v reverzní fázi, čímž se získá požadovaná odpovídající sloučenina B jako dihydroderivát. Tento dihydroderivát sloučeniny B je možno nechat reagovat s aminy z tabulky 6 a alkoholy z tabulky 2, čímž je možno připravit požadované amidy a estery 31,32-dihydrosloučeniny B.
Příklad 313
Nodulisporylazid
K 1 mg kyseliny nodulisporové v 0,2 ml chloroformu se přidá 50 mikrolitrů triethylamimu a 20 mikrolitrů difenylfosforylazidu. Reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti a pak se čistí na silikagelu preparativní tle při použití jedné desky s tloušťkou 0,5 mm a směsi ethylacetátu a hexanů 1:1. Získá se 0,8 mg čistého produktu podle výsledku analýzy ’Η-NMR a hmotové spektrometrie.
-52CZ 294699 B6
Příklad 314
29.30- dihydro-20,30-oxanodulisporylazid
K 1 mg kyseliny 29,30-dihydro-20,30-oxanodulisporové ve směsi 0,2 ml chloroformu a 0,05 ml triethylaminu se přidá ještě 0,02 ml difenylfosforylazidu. Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti a pak se čistí na silikagelu rychlou chromatografií nebo preparativní tle. Získaný produkt je možno analyzovat protonovým NMR a hmotovou spektrometrií.
Příklad 315
29.30- dihydro-20,30-oxa-32-deskarboxy-32-izokyanátnodulisporová kyselina mg 29,30-dihydro-20,30-oxanodulisporylazidu v 8 ml toluenu se 2 hodiny zahřívá na 90 °C. Rozpouštědlo se odpaří a získaný produkt je možno analyzovat protonovým NMR a hmotovou spektrometrií.
Příklad 316
Kyselina 32-deskarboxy-32-izokyanátnodulisporová
Roztok 54 mg nodulisporylazidu v toluenu se 2 hodiny zahřívá na 90 °C. Rozpouštědlo se pak odpaří a výsledný izokyanát se získá v kvantitativním výtěžku. Produkt je možno analyzovat pomocí *H-NMR a hmotové spektrometrie.
Příklad 317
Kyselina 32-deskarboxy-32-( l-karbomethoxyamino)nodulisporová
K 1,3 mg izokyanátu z příkladu 313 v 1 ml methanolu se přidá 20 mikrolitrů triethylaminu. Reakční směs se 45 minut zahřívá na 75 °C a výsledný karbamát se v množství 0,7 mg izoluje preparativní tle na desce s tloušťkou 0,5 mm silikagelu, produkt je možno charakterizovat pomocí *HNMR a hmotové spektrometrie.
Příklad 318
Kyselina 32-deskarboxy-32-(l-(3-benzyl)močovina)nodulisporová
K 1 mg izokyanátu z příkladu 313 v 0,2 ml toluenu se přidá 40 mikrolitrů benzylaminu. Směs se míchá 20 minut při teplotě 20 °C a 0,2 mg vzniklého derivátu močoviny se pak izoluje preparativní tle (jednak deska silikagelu 0,5 mm, směs hexanu a ethylacetátu 1 : 3) a produkt je pak možno analyzovat pomocí1 H-NMR nebo hmotovým spektrem MS.
Opakuje se obecný postup z příkladu 318, přičemž se použijí příslušné aminy. Tímto způsobem je možno získat deriváty močoviny, uvedené vnásledující tabulce 7.
-53CZ 294699 B6
Tabulka 7
32-deskarboxy-32-/močovino/-deriváty kyseliny nodulisporové
příklad močovina
319 320 321 322 323 333 334 335 336 NHC(O)-morfolinyl NHC(O)NHCH2Ph(4-OMe) NHC(O)NHCH(Me)2 NHC(O)NH(CH2)5NH2 NHC(O)NHCH2CH2OH NHC(O)NHCH2CH2CH2NMe2 NHC(O)NHCH2CH2CH2-l-morfolinyl NHC(O)NHCH2-(2-pyridyl) NHC(O)NHCH2CH2-piperazinyl
Příklad 337
Obecný postup pro syntézu 32-deskarboxy-32-močovinových nebo 32-deskarboxy-32-karbamátových derivátů kyseliny nodulisporové
K 1 mg izokyanátu z příkladu 313 v 0,2 ml toluenu se přidá 40 mg aminu z tabulky 6 nebo alkoholu z tabulky 2. Směs se míchá 20 minut až 24 hodin při teplotě 20 °C. Čistou močovinu nebo karbamát je možno izolovat rychlou chromatografií, preparativní plc nebo kapalinovou chromatografíí v reverzní fázi. Čištěné produkty je možno charakterizovat pomocí protonového NMR a MS.
Příklad 338
Kyselina 29,30-dihydro-20,30-oxa-32-deskarboxy-32-izokyanátnodulisporová
Roztok 54 mg 29,30-dihydro-20,30-oxa-nodulisporylazidu v toluenu se 2 hodiny zahřívá na 90 °C. Rozpouštědlo se odpaří a výsledný izokyanát je možno charakterizovat při použití ’HNMR a MS.
Příklad 339
Obecný postup pro přípravu 29,30-dihydro-20,30-oxa-32-deskarboxy-32-močovinových nebo
29,30-dihydro-20,30-oxa-32-deskarboxy-32-karbamátových derivátů kyseliny nodulisporové
K 1 mg kyseliny 29,30-dihydro-20,30-oxa-32-deskarboxy-32-izokyanátnodulisporové v 0,2 ml toluenu se přidá 40 mg aminu z tabulky 6 nebo alkoholu z tabulky 2. Směs se míchá 20 minut až 24 hodin při 20 °C. Čistý derivát močoviny nebo karbamátu je možno izolovat rychlou chromatografií, preparativní tle nebo kapalinovou chromatografií v reverzní fázi. Čištěné produkty je možno charakterizovat pomocí protonovéhoNMR nebo hmotovou spektrometrií.
-54CZ 294699 B6
Příklad 340 l-hydroxy-20,30-oxa-29,30,31,32-tetrahydronodulisporylazid
K 1 mg kyseliny 31-hydroxy-20,30-oxa-29,30,31,32-tetrahydronodulisporové v 0,2 ml chloroformu se přidá 0,05 ml triethylaminu a pak ještě 0,02 ml difenylfosforylazidu. Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti a pak se produkt čistí rychlou chromatografíí nebo preparativní tle na silikagelu. Získaný produkt je možno charakterizovat protonovým NMR a MS.
Příklad 341
Kyselina 3 l-hydroxy-20,30-oxa-29,30,3 l,32-tetrahydro-32-deskarboxy-32-izokyanátnodulisporová
Roztok 54 mg 31-hydroxy-20,30-oxa-29,30,31,32-tetrahydronodulisporylazidu v toluenu se 2 hodiny zahřívá na 90 °C. Pak se rozpouštědlo odpaří a výsledný izokyanát se popřípadě charakterizuje pomocí ’Η-NMR a MS.
Příklad 342
Obecný postup pro syntézy 31-hydroxy-20,30-oxa-32-deskarboxy-32-(močovino)-29,30,31,32-tetrahydroderivátů nebo 3 l-hydroxy-20,30-oxa-32-deskarboxy-32-(karbamát)-29,30,31,32-tetrahydroderivátů kyseliny nodulisporové
K 1 mg kyseliny 3 l-hydroxy-20,30-oxa-29,30,31,32-tetrahydro-32-deskarboxy-32-Ízokyanátnodulisporové v 0,2 ml toluenu se přidá 40 mg aminu z tabulky 6 nebo alkoholu z tabulky 2. Směs se míchá 20 minut až 24 hodin při teplotě 20 °C. Čistý derivát močoviny nebo karbamát je možno izolovat rychlou chromatografíí, preparativní tle nebo kapalinovou chromatografíí v reverzní fázi. Čištěné produkty je možno charakterizovat pomocí protonového NMR a MS.
Příklad 343
Kyselina 1-hydroxynodulisporová
K 2,8 mg kyseliny nodulisporové v 0,8 ml THF se při teplotě 0 °C pod argonem přidá 100 mikrolitrů 2,0 M roztoku hydroborátu lithného v THF. Pak se reakce zastaví přidáním 400 mikrolitrů 2 N HC1 po 5 minutách při 0 °C a produkty se extrahují ethylacetátem. Extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Odparek se čistí preparativní tle na silikagelové desce s tloušťkou 0,5 mm při použití směsi dichlormethanu, methanolu a kyseliny octové 95 : 5 : 0,5, čímž se získá 0,8 mg izomeru A a 0,6 mg izomeru B, sloučeniny byly charakterizovány svým protonovým NMR a MS.
Příklad 344
Methylester kyseliny 1-hydroxynodulisporové
K 0,5 mg methylnodulisporátu v 1 ml methanolu se při 0 °C přidá 1 mg hydroborátu sodného. Po 10 minutách při teplotě 0 °C se roztok čistí pomocí HPLC v reverzní fázi při použití gradientu směsi vody a ethanolu 30 : 70 až 15 : 85 v průběhu 25 minut, čímž se bez dalšího zpracování získá čistý produkt, který byl charakterizován pomocí ’Η-NMR.
-55 CZ 294699 B6
Příklad 345
N-ethyl-N-methyl-1 -hydroxynodul isporamid
Ke 30 mg N-ethyl-N-methylnodulisporamidu ve 2 ml tetrahydrofuranu se při teplotě místnosti přidá 1 ml l,0M roztoku diizobutylaluminiumhydridu v hexanech. Po 3 dnech stání při teplotě místnosti se k reakci přidá kyselina octová, roztok se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří do sucha. Odparek se čistí rychlou chromatografíí na silikagelu při použití směsi acetonu a hexanů 1 : 1 jako elučního činidla. Čištěný produkt byl charakterizován protonovým NMR a MS, m/z: 723 (M+l)).
Příklad 346
1-hydroxysloučenina B nebo C
K 5 mg sloučeniny B nebo C ve 2 ml methanolu se pod argonem při teplotě 0 °C přidá 5 mg hydroborátu sodného. Po 10 minutách při 0 °C se produkty extrahují methylenchloridem. Extrakty se spojí, vysuší se síranem sodným a roztok se odpaří ve vakuu. Pevný odparek je možno čistit rychlou chromatografíí, preparativní tle nebo kapalinovou chromatografíí v reverzní fázi, čímž se získá 1-hydroxysloučenina B nebo C jako směs stereoizomeru. Produkty je možno charakterizovat protonovým NMR a hmotovou spektrometrií.
Příklad 347
Obecný postup pro syntézu 1-hydroxyamidu a esterových derivátů sloučenin A, B a C
K roztoku 30 mg 1-hydroxysloučeniny A, B nebo C ve 3 ml methylenchloridu se při teplotě 0 °C přidá 0,03 ml triethylaminu a 12 mg N-hydroxybenzotriazolu a pak ještě 28 mg reakčního činidla BOP. Roztok se míchá 10 minut a pak se přidá 50 mg aminu z tabulky 6 nebo alkoholu z tabulky 2. Směs se míchá přes noc při teplotě 4 °C a pak 2 hodiny při teplotě místnosti. Pak se reakční směs vlije do směsi nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a nasyceného roztoku chloridu sodného 1:1. Roztok se extrahuje methylenchloridem a organické vrstvy se vysuší síranem sodným. Pevný podíl se odfiltruje a roztok se odpaří za sníženého tlaku. Čistý produkt je možno připravit čištěním rychlou chromatografíí, preparativní plc nebo chromatografíí v reverzní fázi. Produkty je možno charakterizovat protonovým NMR a/nebo MS.
Příklad 348
Kyselina 1 -hydroxy- 1-methylnodulisporová
K 0,5 ml 1,4 M roztoku methylmagneziumbromidu ve směsi THF a toluenu se při teplotě 0 °C přidá 1 mg kyseliny nodulisporové v roztoku v 0,6 ml THF. Po 10 minutách se k reakci přidá 2N roztok kyseliny chlorovodíkové a směs se extrahuje ethylacetátem. Preparativní chromatografíí na desce 0,5 mm silikagelu se při použití směsi dichlormethanu, methanolu a kyseliny octové 95 : 5 : 0,5 získá 0,8 mg produktu, který byl charakterizován svým ’Η-NMR.
-56CZ 294699 B6
Příklad 349
Methylester kyseliny 1-hydroxy-l-methylnodulisporové
K 1,2 mg methylnodulisporátu v 1 ml THF se pod argonem při teplotě -78 °C přidá 0,5 ml 1,4 M roztoku methylmagneziumbromidu ve směsi THF a toluenu. Směs se 15 minut míchá a pak se přidá vodný roztok chloridu amonného. Směs se extrahuje ethylacetátem. Preparativní tle na desce 0,5 mm silikagelu se při použití směsi hexanu a ethylacetátu 2:3 získá 1 mg produktu, který byl charakterizován svým 'i l-NMR.
Příklad 350
1-hydroxy-1-alkyl- nebo 1-hydroxy-l-arylderiváty sloučenin A, B nebo C
K 0,5 ml roztoku 1,0 M Grignardova reakčního činidla z tabulky 8 ve směsi THF a toluenu 1 : 1 se při teplotě 0 °C přidá roztok 1 mg sloučeniny A, B nebo C v 0,6 ml THF. Po 10 minutách při teplotě 0 °C se k reakční směsi přidá 2 N roztok HC1 a směs se extrahuje methylenchloridem. Organické vrstvy se spojí, vysuší se síranem sodným, zfiltrují a odpaří za sníženého tlaku. Čistý produkt je možno získat rychlou chromatografií, preparativní tle nebo kapalinovou chromatografií v reverzní fázi. Čištěné produkty je možno charakterizovat protonovým NMR nebo hmotovou spektrometrií.
Tabulka 8
Grignardova reakční činidla
Methylmagneziumbromid ethylmagneziumchlorid izopropylmagneziumbromid fenylmagneziumj odid benzylmagneziumbromid allylmagneziumbromid propargylmagneziumbromid magneziumbromidacetylid.
Příklad 351
Kysel ina 1 -hydroxy-3 2-deskarboxy-3 2-hydroxymethylnodulisporová
K 1,2 mg methylnodulisporátu v 1,2 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -78 °C přidá 20 mikrolitrů 1M lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu. Žluté zbarvení rychle vymizí. Po 10 minutách se k reakční směsi při teplotě -78 °C po kapkách přidá nasycený roztok síranu sodného k ukončení reakce. Směs se extrahuje ethylacetátem, extrakt se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří za sníženého tlaku. Čistý produkt se získá preparativní tle na desce 0,25 mm silikagelu při použití směsi ethylacetátu a hexanu 85 : 15 jako elučního činidla. Čištěný produkt byl charakterizován svým 'Η-NMR.
-57CZ 294699 B6
Příklad 352
Kyselina 3 l,32-dihydro-31,32-dihydroxynodulisporová a odpovídající aldehyd (sloučenina IV)
Ke 3 mg kyseliny nodulisporové se přidá 1 ml methanolu a 100 mikrolitrů 0,04M roztoku oxidu osmičelého v terc-butanolu, stabilizovaného 1 % terc-butylhydroperoxidu. Po 50 minutách při teplotě místnosti se přidá ještě roztok 400 mg siřičitanu sodného ve 2 ml vody apak se směs ještě 20 minut míchá. Pak se směs extrahuje ethylacetátem a surové produkty se čistí preparativní tle na desce 0,5 mm silikagelu při použití směsi dichlormethanu, methanolu a kyseliny octové 95 : 5 : 0,5, čímž se získá 1 mg izomerů A a 0,6 mg izomerů B výsledného produktu a mimoto 0,5 mg aldehydu, odvozeného od kyseliny nodulisporové (sloučenina IV), všechny tyto produkty byly charakterizovány pomocí 'H-NMR.
Příklad 353
Obecný postup pro přípravu esterových a amidových derivátů kyseliny 31,32-dihydro-31,32—dihydroxynodulisporové
K roztoku 30 mg kyseliny 31,32-dihydro-31,32-dihydroxynodulisporové ve 3 ml methylenchloridu se při teplotě 0 °C přidá 0,03 ml triethylaminu a 12 mg N-hydroxybenzotriazolu a pak ještě 28 mg reakčního činidla BOP. Roztok se míchá 10 minut a pak se přidá 50 mg aminu z tabulky 6 nebo alkoholu z tabulky 2. Pak se roztok míchá přes noc při teplotě 4 °C, načež se vlije do směsi nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a nasyceného roztoku chloridu sodného 1:1, extrahuje se methylenchloridem a organické extrakty se spojí a vysuší síranem sodným. Pevný podíl se odfiltruje a roztok se odpaří do sucha za sníženého tlaku. Čistý produkt je možno získat rychlou chromatografií nebo preparativní tle na silikagelu nebo kapalinovou chromatografií v reverzní fázi. Čištěný produkt je možno charakterizovat protonovým NMR a hmotovou spektrometrií.
Příklad 354
Kyselina 4,20-bis-O-acetylnodulisporová
K 1,2 mg kyseliny nodulisporové se přidá 300 mikrolitrů anhydridu kyseliny octové a 100 mikrolitrů pyridinu. Reakční směs se 1 hodinu zahřívá na 65 °C a pak se přebytek rozpouštědla odpaří ve vakuu. Pevný odparek se čistí preparativní tle na silikagelu při použití směsi dichlormethanu a methanolu 95 : 5, čímž se získá 1,2 mg bis-acetátu, který se charakterizuje pomocí 'H-NMR.
Příklad 355
N-ethyl-N-methyl-20-dimethylaminokarbonyloxynodulisporamid
Ke 30 mg N-ethyl-N-methyl-nodulisporamidu ve 3 ml methylenchloridu se při teplotě 4 °C přidá 60 mg karbonyldiimidazolu. Po 3 dnech při teplotě 4 °C se přidá 1 ml 25% dimethylaminu ve vodě a roztok se míchá ještě 4 dny. Pak se roztok vlije do nasyceného roztoku chloridu sodného, směs se extrahuje methylenchloridem, extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří do sucha. Produkt se částečně čistí rychlou chromatografií na silikagelu při použití směsi acetonu a hexanů 4 : 6 jako elučního činidla. Dalším čištěním při použití kapalinové chromatografie ze středního tlaku a směsi methanolu a vody 92 : 8 jako elučního činidla se získá 18 mg čistého produktu. Čištěný produkt byl charakterizován svým protonovým NMR a MS, m/z: 792 (M+l).
-58CZ 294699 B6
Příklad 356
N-ethyl-N-methyl-1 -desoxo-1 -methoxyiminonodulisporamid
K. roztoku 30 mg N-ethyl-N-methylnodulisporamidu a 30 mg methoxylammhydrochloridu ve 4 ml ethanolu se přidá 0,1 ml pyridinu. Roztok se vaří 2 dny pod zpětným chladičem, pak se zchladí na teplotu místnosti a odpaří za sníženého tlaku. Odparek se zředí methylenchloridem, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří do sucha. Odparek se čistí preparativní tle na silikagelu (dvě desky 100 mikrometrů) při použití směsi methanolu a methylenchloridu 1 : 9 jako elučního činidla. Získá se 26 mg čištěných produktů jako směs methoximů E a Z, produkty byly charakterizovány svým protonovým NMR a MS, m/z: 732 (Μ + 1 - 1H2O).
Příklad 357
N-ethyl-N-methyl-1 -desoxo-1 -oximinonodulisporamid
K roztoku 20 mg N-ethyl-N-methylnodulisporamidu a 20 mg hydroxylaminhydrochloridu ve 2 ml ethanolu se při teplotě místnosti přidá 0,02 ml pyridinu. Roztok se vaří 15 hodin pod zpětným chladičem, pak se chladí na teplotu místnosti a zředí methylenchloridem. Pak se roztok promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří do sucha. Odparek se čistí preparativní tle na silikagelu (dvě desky 1000 mikrometrů) při použití směsi methanolu a methylenchloridu 1 : 9 jako elučního činidla, čímž se získá 17 g požadovaného produktu jako směs izomerů E a Z-oximu. Čištěné produkty byly charakterizovány protonovým NMR a MS, m/z: 718 (M+l - 1H2O).
Příklad 358
Obecný postup pro přípravu 1-oximinoderivátů sloučenin A, B a C
K roztoku 20 mg sloučeniny A, B nebo C a 20 mg hydroxylaminového derivátu z tabulky 9 ve 2 ml ethanolu se při teplotě místnosti přidá 0,02 ml pyridinu. Roztok se vaří 15 minut až 24 hodin pod zpětným chladičem, pak se zchladí na teplotu místnosti a zředí se methylenchloridem. Roztok se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Čistý produkt je možno získat rychlou chromatografií nebo preparativní tle na silikagelu nebo kapalinovou chromatografií v reverzní fázi jako směs izomerů E a Z-oximu. Čištěné produkty je možno charakterizovat protonovým NMR a hmotovou spektrometrií.
Místo sloučenin A, B a C je při provádění svrchu uvedeného postupu možno použít amidové a esterové deriváty těchto látek, připravené při použití aminů z tabulky 6 a alkoholu z tabulky 2.
Tabulka 9
Oximy jako reakční činidla
Hydroxylamin
O-methylhydroxylamin O-ethylhydroxylamin O-benzylhydroxylamin O-terc-butylhydroxylamin O-(pentafluorbenzyl)hydroxylamin
-59CZ 294699 B6
O-allylhydroxylamin
O-fenylhydroxylamin
O-izobutylhydroxylamin
O-(2-chlor-6-fluorbenzyl)hydroxylamin
Q-(4-methoxybenzyl)hydroxylaniin.
Příklad 359
Obecný postup pro přípravu hydrazinylových derivátů sloučenin A, B a C
K roztoku 20 mg sloučeniny A, B a C a 20 mg hydrazinu z následující tabulky 10 ve 2 ml ethanolu se při teplotě místnosti přidá 0,02 ml pyridinu. Roztok se 15 minut až 24 hodin vaří pod zpětným chladičem, pak se zchladí na teplotu místnosti a zředí se methylenchloridem. Roztok se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Čistý produkt je možno získat rychlou chromatografíí nebo preparativní tle na silikagelu nebo kapalinovou chromatografíí v reverzní fázi jako směs izomerů Ea Z-oximu. Čištěné produkty je možno charakterizovat protonovým NMR a hmotovou spektrometrií. Obdobným způsobem je možno místo sloučeniny A, B a C v průběhu tohoto postupu použít amidové a esterové deriváty těchto látek, připravené při použití aminů z tabulky 6 a alkoholů z tabulky 2.
Tabulka 10
Hydrazinová reakční činidla
Methylhydrazin
N,N-dimethylhydrazin terc-butylhydrazin 4-aminomorfolin
1-aminopyrrolidin
1- aminopiperidin fenylhydrazin 4-(methyl)fenylhydrazin benzylhydrazin ethylhydrazinoacetát
2- (fluor)fenylhydrazin l-amino-4-methylpiperazin
1-amino—4-(2-hydroxyethyl)piperazin
2,5-dichlorfenylhydrazin methansulfonylhydrazid izopropylsulfonylhydrazid benzensu lfonylhydrazid.
Příklad 360
N-ethyl-N-methyl-26-epinodulisporamid
K roztoku 5 mg N-ethyl-N-methylnodulisporamidu ve 2 ml acetonitrilu se přidá 1 ml triethylaminu. Roztok se 20 hodin vaří pod zpětným chladičem. Pak se roztok odpaří do sucha za sníženého tlaku. Získaný odparek se dále čistí rychlou chromatografíí na silikagelu při použití směsi methanolu a methylenchloridu v poměru 1 : 9 jako elučního činidla, čímž se získá požadovaný výsledný produkt, který byl charakterizován protonovým NMR.
-60CZ 294699 B6

Claims (17)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Deriváty kyseliny nodulisporové obecného vzorce I kde
    Ri znamená
    1) atom vodíku,
  2. 2) alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
  3. 3) alkenyl o 2 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
  4. 4) alkinyl o 2 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
  5. 5) cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
  6. 6) cykloalkenyl o 5 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, přičemž substituenty na alkylových, alkenylových, alkinylových, cykloalkylových a cykloalkenylových skupinách jsou 1 až 3 zbytky, nezávisle volené ze skupiny
    i) alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, ii) X-alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, kde X je atom kyslíku nebo S(O)n, iii) cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, iv) hydroxyskupina,
    v) atom halogenu, vi) kyanoskupina, vii) karboxyskupina, vííí)NY'Y2, kde Y1 a Y2 nezávisle znamenají vodík nebo alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, ix) alkanoylaminoskupina o 1 až 10 atomech uhlíku,
    -61 CZ 294699 B6
    x) aroylaminoskupina s aroylovou částí, popřípadě substituovanou 1 až 3 zbytky ze skupiny Rf,
  7. 7) arylalkyl o 0 až 5 atomech uhlíku v alkylové části, v němž arylová část je popřípadě substituována 1 až 3 zbytky, nezávisle volenými ze skupin Ř,
  8. 8) perfluoralkyl o 1 až 5 atomech uhlíku,
  9. 9) 5- nebo 6-členný heterocyklický zbytek s 1 až 4 heteroatomy, nezávisle volenými ze skupiny kyslík, síra a dusík, popřípadě substituovaný 1 až 3 substituenty, nezávisle volenými ze skupiny hydroxyskupina, oxoskupina, alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku a atom halogenu,
    R2, R3 a R4 nezávisle znamenají ORa, OCO2Rb, OC(O)NRcRd nebo
    Ri + R2 společně znamená =0, =NORa nebo =N-NRcRd,
    R4aR5 znamenají atomy vodíku nebo společně tvoří skupinu-O-,
    R7 znamená
    1) CHOnebo
    2) skupinu
    Rg znamená
    1) vodík,
    2) ORa nebo
    3) NRcRd,
    R9 znamená
    1) vodík nebo
    2) ORa,
    Rio znamená
    1) CN,
    2) C(O)ORb,
    3) C(O)N(ORb)Rc,
    -62CZ 294699 B6
    4) C(O)NRcRd,
    5) NHC(O)ORb,
    6) NHC(O)NRcRd,
    7) CH2Ra,
    8) CH2OCO2Rb,
    9) CH2OC(O)NRcRd,
  10. 10) CÍOJNRW, nebo
  11. 11) C(O)NRcSO2Rb,
    ---znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu,
    Ra znamená
    1) atom vodíku,
    2) alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
    3) alkenyl o 3 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
    4) alkinyl o 3 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
    5) alkanoyl o 1 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
    6) alkenoyl o 3 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
    7) alkinoyl o 3 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
    8) aroyl, popřípadě substituovaný,
    9) aryl, popřípadě substituovaný,
    10) cykloalkanoyl o 3 až 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
    11) cykloalkenoyl o 5 až 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
  12. 12) alkylsulfonyl o 1 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
  13. 13) cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
  14. 14) cykloalkenyl o 5 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, přičemž substituenty na alkylové, alkenylové, alkinylové, alkanoylové, alkenylové, alkinoylové, aroylové, arylové, cykloalkanoylové, cykloalkenoylové, alkylsulfonylové, cykloalkylové a cykloalkenylové skupině mohou být 1 až 10 skupin, které se nezávisle volí ze skupiny hydroxyskupina, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, arylalkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části, NR8Rh, CO2Rb, CONRbRd a atom halogenu,
    -63 CZ 294699 B6
  15. 15) perfluoralkyl o 1 až 5 atomech uhlíku,
  16. 16) arylsulfonyl, popřípadě substituovaný 1 až 3 substituenty, nezávisle volenými ze skupiny alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, perfluoralkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, nitroskupina, atom halogenu a kyanoskupina,
  17. 17) 5- nebo 6-heterocyklický zbytek, obsahující 1 až 4 heteroatomy ze skupiny kyslík, síra a dusík, popřípadě substituovaný 1 až 4 substituenty, nezávisle volenými ze skupiny alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, alkenyl o 2 až 5 atomech uhlíku, perfluoralkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, aminoskupina, C(O)NRcRd, kyanoskupina, CO2Rb a atom halogenu,
    Rb znamená
    1) atom vodíku,
    2) aryl, popřípadě substituovaný,
    3) alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
    4) alkenyl o 3 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
    5) alkinyl o 3 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
    6) cykloalkyl o 3 až 15 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
    7) cykloalkenyl o 5 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný nebo
    8) 5- až 10-ělenný, popřípadě substituovaný heterocyklický zbytek, obsahující 1 až 4 heteroatomy, nezávisle volené ze skupiny kyslík, síra a dusík, přičemž substituenty na arylové, alkylové, alkenylové, cykloalkylové, cykloalkenylové, heterocyklické nebo alkinylové skupině jsou 1 až 10 substituentů, které se nezávisle volí ze skupiny
    i) hydroxyskupina, ii) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, iii) oxoskupina, iv) SO2NRgRh,
    v) arylalkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku v alkoxylové části, vi) hydroxyalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, vii) alkoxyskupina o 1 až 12 atomech uhlíku, viii) hydroxyalkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, ix) aminoalkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,
    x) kyanoskupina, xi) merkaptoskupina,
    -64CZ 294699 B6 xii) (alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku)-S(O)ni, xiii) cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný 1 až 4 substituenty, nezávisle volenými z Re, xiv) cykloalkenyl o 5 až 7 atomech uhlíku, xv) atom halogenu, xvi) alkanoyloxyskupina o 1 až 5 atomech uhlíku, xvii) C(O)NRgRh, xviii) CO2R1, xix) formyl, xx) -NR8Rh, xxi) 5- až 9-členný heterocyklický zbytek, nasycený nebo částečně nenasycený, obsahující 1 až 4 heteroatomy, nezávisle volené ze skupiny kyslík, síra a dusík a zbytek je popřípadě substituovaný 1 až 5 skupinami, které se nezávisle volí zRe, xxii) popřípadě substituovaný aryl, kde substituentem je 1,2-methylendioxyskupina nebo 1 až 5 substituentů, nezávisle volených z Re, xxiii) popřípadě substituovaná arylalkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části, kde substituentem na arylové skupině je 1,2-methylendioxyskupina nebo 1 až 5 substituentů, nezávisle volených zRe a xxiv) perfluoralkyl o 1 až 5 atomech uhlíku,
    Rc a Rd se nezávisle volí ze skupin ve významu Rb nebo tvoří společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, 3- až 10-členný kruh, obsahující 0 až 2 další heteroatomy ze skupiny O, S(O)m, a N, přičemž skupina je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty, které se nezávisle volí z Rg, hydroxyskupiny, thioxoskupiny a oxoskupiny,
    Re znamená
    1) atom halogenu,
    2) alkyl o 1 až 7 atomech uhlíku,
    3) perfluoralkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
    4) -S(O)inR',
    5) kyanoskupinu,
    6) nitroskupinu,
    7) RCXCÍLX-65CZ 294699 B6
    8) R‘CO2(CH2)V-,
    9) ROCO(CH2)v-
    10) popřípadě substituovaný aryl, kde substituentem mohou být 1 až 3 atomy halogenu, alkylové nebo alkoxylové skupiny vždy o 1 až 6 atomech uhlíku nebo hydroxyskupiny,
    11) SO2NR8Rh,
    12) aminoskupinu,
    Rf znamená
    1) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
    2) X-alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, kde X znamená atom kyslíku nebo S(O),„
    3) alkenyl o 2 až 4 atomech uhlíku,
    4) alkinyl o 2 až 4 atomech uhlíku,
    5) perfluoralkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
    6) NY*Y2, kde Y1 a Y2 nezávisle znamenají vodík nebo alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku,
    7) hydroxyskupinu,
    8) atom halogenu,
    9) alkanoylaminoskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku,
    Rg a R11 nezávisle znamenají
    1) vodík,
    2) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, aminoskupinou nebo CO2R‘,
    3) aryl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, 1,2-methyldioxyskupinou, alkoxyskupinou nebo alkylovou skupinou vždy o 1 až 6 atomech uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku,
    4) arylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, v němž arylová část je popřípadě substituována perfluoralkylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku nebo 1,2-methylendioxyskupinou,
    5) alkoxykarbonyl o 1 až 5 atomech uhlíku,
    6) alkanoyl o 1 až 5 atomech uhlíku,
    7) alkanoylalkyl o 1 až 5 atomech uhlíku v alkanoylové skupině a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové skupině,
    9) arylalkoxykarbonyl o 1 až 5 atomech uhlíku v alkoxylové části,
    -66CZ 294699 B6
    10) aminokarbonyl,
    11) alky lam inokarbonyl o 1 až 5 atomech uhlíku v alkylové části,
    12) dialkylaminokarbonyl o 1 až 5 atomech uhlíku v každé alkylové části, nebo
    Rg a Rh tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány 3— až 7-členný kruh, obsahující 0 až 2 další heteroatomy ze skupiny O, S(O)m a N, a popřípadě substituovaný 1 až 3 substituenty, nezávisle volenými ze skupin Re a oxoskupiny,
    R1 znamená
    1) atom vodíku,
    2) perfluoralkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
    3) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
    4) popřípadě substituovaný arylalkyl o 0 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, v němž se substituenty na arylové skupině v počtu 1 až 3 nezávisle volí z atomu halogenu, alkylové skupiny nebo alkoxyskupiny vždy o 1 až 6 atomech uhlíku a hydroxyskupiny, m znamená 0 nebo 2 a v znamená 0 nebo 2, jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto kyselin, s výjimkou kyseliny nodulisporové, kyseliny 29,30-dihydro-20,30-oxanodulisporové a kyseliny 3 l-hydroxy-20,30-oxa-29,30,31,32-tetrahydronodulisporové, a kde aryl znamená fenyl, pyrrolyl, izoxazolyl, pyrazinyl, pyridinyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, furanyl, triazinyl, thienyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, naftyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, furo(2,3-b)pyridyl, 2,3-dihydrofuro(2,3-b)pyridyl, benzoxazinyl, benzothiofenyl, chinolinyl, indolyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, benzopyranyl, 1,4-benzodioxanyl, indanyl, indenyl, fluorenyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftalen, za předpokladu, že v případě, že Ri a R2 znamenají =0, R3 znamená OH, R7 znamená skupinu 2), R10 znamená C(O)ORb a R5 a R6 společně tvoří -O- nebo znamenají atomy vodíku, pak Rb má význam, odlišný od atomu vodíku.
    2. Deriváty kyseliny nodulisporové podle nároku 1 obecného vzorce I, kde
    R] znamená
    1) atom vodíku,
    2) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
    3) alkenyl o 2 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
    4) alkinyl o 2 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
    -67CZ 294699 B6
    5) cykloalkyl o 5 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
    6) cykloalkenyl o 5 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, přičemž substituenty na alkylové, alkenylové, alkinylové, cykloalkylové a cykloalkenylové skupině mohou být 1 až 3 substituenty, nezávisle volené ze skupiny
    i) alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, ii) X-alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, kde X znamená O nebo S(O)n, iii) cykloalkyl o 5 až 6 atomech uhlíku, iv) hydroxyskupina,
    v) atom halogenu, vi) kyanoskupina, vii) karboxylová skupina, viii) skupina ΝΥ’Υ2, kde Y1 a Y2 nezávisle znamenají vodík nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku,
    7) arylalkyl o 0 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, v němž arylová část je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty ze skupiny Rf,
    8) perfluoralkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
    9) 5- nebo 6-členný heterocyklický zbytek, obsahující 1 až 4 heteroatomy, nezávisle volené z kyslíku, síry a dusíku, popřípadě substituovaný 1 až 3 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny hydroxyskupina, oxoskupina, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku a atom halogenu,
    R8 znamená
    1) atom vodíku,
    2)
    OH,
    3)
    NH2,
    R9 znamená
    1) atom vodíku nebo
    2) OH,
    Rio znamená
    1) C(O)ORb,
    2) C(O)N(ORb)Rc,
    -68CZ 294699 B6
    3) C(O)NRcRd,
    4) NHC(O)ORb,
    5) NHC(O)NRcRd,
    6) CH2ORa,
    7) CH2OCO2Rb,
    8) CH2OC(O)NRcRd,
    9) C(O)NR°NRd, nebo
    10) C(O)NRcSO2Rb,
    Ra znamená
    1) atom vodíku,
    2) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
    3) alkenyl o 3 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
    4) alkinyl o 3 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
    5) alkanoyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
    6) alkenoyl o 3 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
    7) alkinoyl o 3 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
    8) aroyl, popřípadě substituovaný,
    9) aryl, popřípadě substituovaný,
    10) cykloalkanoyl o 5 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
    11) cykloalkenoyl o 5 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
    12) alkylsulfonyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
    13) cykloalkyl o 5 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
    14) cykloalkenyl o 5 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, přičemž substituentem na alkylové, alkenylové, alkinylové, alkanoylové, alkenoylové, alkinoylové, aroylové, arylové, cykloalkanoylové, cykloalkenoylové, alkylsulfonylové, cykloalkylové a cykloalkenylové skupině může být 1 až 10 skupin, které se nezávisle volí ze skupiny hydroxyskupina, alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, cykloalkyl o 5 až 6 atomech uhlíku, arylalkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části, NRgRb, CO2Rb, CONRcRd a atom halogenu,
    15) perfluoralkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
    -69CZ 294699 B6
    16) arylsulfonyl, popřípadě substituovaný 1 až 3 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, perfluoralkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, atom halogenu a kyanoskupina,
    17) 5- nebo 6-členný heterocyklický zbytek, obsahující 1 až 4 heteroatomy ze skupiny kyslík, síra a dusík a popřípadě substituovaný 1 až 4 substituenty, které se nezávisle volí ze skupiny alkyl nebo perfluoralkyl vždy o 1 až 3 atomech uhlíku, aminoskupina, C(O)NRcRd, kyanoskupina, CO2Rb, halogen nebo alkenyl o 2 až 3 atomech uhlíku,
    Rb znamená
    1) atom vodíku,
    2) aryl, popřípadě substituovaný,
    3) alkyl o 1 až 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
    4) alkenyl o 3 až 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
    5) alkinyl o 3 až 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
    6) cykloalkyl o 5 až 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
    7) cykloalkenyl o 5 až 7 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný nebo
    8) 5- až 10-členný heterocyklický zbytek, popřípadě substituovaný, obsahující 1 až 4 heteroatomy, nezávisle volené ze skupiny kyslík, síra a dusík, přičemž substituenty na arylové, alkylové, alkenylové, cykloalkylové, cykloalkenylové, heterocyklické nebo alkinylové skupiny je 1 až 10 substituentů, které se nezávisle volí ze skupiny
    i) hydroxyskupina, ii) alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, iii) oxoskupina, iv) SO2NRgRh,
    v) arylalkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části, vi) hydroxyalkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, vii) alkoxyskupina o 1 až 7 atomech uhlíku, viii) hydroxyalkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, ix) aminoalkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku,
    x) kyanoskupina, xi) perfluoralkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, xii) (alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku)-S(O)m,
    -70CZ 294699 B6 xiii) cykloalkyl o 5 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný 1 až 4 substituenty, nezávisle volenými ze skupin Re, xiv) cykloalkenyl o 5 až 6 atomech uhlíku, xv) atom halogenu, xvi) alkanoyloxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, xvii) C(O)NR8Rh, xviii) CO2R', xix) případně substituovaná arylalkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části, kde substituentem na ary lově části je 1,2-methylendioxyskupina nebo 1 až 5 skupin, nezávisle zvolených z Re, xx) -NR8Rh, xxi) 5- až 6-členný heterocyklický zbytek, nasycený nebo částečně nenasycený, obsahující 1 až 4 heteroatomy, nezávisle zvolené ze skupiny kyslík, síra a dusík a popřípadě substituovaný 1 až 5 substituenty, které se nezávisle volí ze skupin Re a xxii) případně substituovaný aryl, kde substituentem je 1,2-methylendioxyskupina nebo 1 až 5 skupin, nezávisle volených z Re,
    Re znamená
    1) atom halogenu,
    2) alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
    3) perfluoralkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
    4) -SÍOjjť,
    5) kyanoskupinu,
    6) aminoskupinu,
    7) R‘O(CH2)V-
    8) R'CO2(CH2)V-
    9) R‘OCO(CH2)V-,
    10) případně substituovaný aryl, nesoucí 1 až 3 substituenty ze skupiny atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupina vždy o 1 až 3 atomech uhlíku nebo hydroxyskupina nebo
    11) SO2NRgRh,
    -71 CZ 294699 B6
    Rf znamená
    1) methyl,
    2) X-alkyl o 1 až 2 atomech uhlíku, kde X znamená O nebo S(O)n.
    3) atom halogenu,
    4) acetylaminoskupinu,
    5) trifluormethyl,
    6) ΝΥ'Υ2, kde Y1 a Y2 nezávisle znamenají vodík nebo methyl a
    7) hydroxyskupinu,
    R8Rh nezávisle znamenají
    1) vodík,
    2) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, aminoskupinou nebo CO2R1,
    3) popřípadě substituovaný aryl, kde substituentem je atom halogenu, 1,2-methylendioxyskupina, alkoxyskupina nebo alkyl vždy o 1 až 7 atomech uhlíku nebo perfluoralkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
    4) arylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, v němž arylová část je popřípadě substituována perfluoralkylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku nebo 1,2-methylendioxyskupinou,
    5) alkoxykarbonyl o 1 až 5 atomech uhlíku v alkoxylové části,
    6) alkanoyl o 1 až 5 atomech uhlíku,
    7) alkanoylalkyl o 1 až 5 atomech uhlíku v alkanoylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části,
    9) arylalkoxykarbonyl o 1 až 5 atomech uhlíku v alkoxylové části,
    10) aminokarbonyl,
    11) alky lam inokarbonyl o 1 až 5 atomech uhlíku v alkylové části,
    12) dialkylaminokarbonyl o 1 až 5 atomech uhlíku v každé alkylové části nebo
    Rg a Rh tvoří s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, 5- až 6-členný kruh, obsahující 0 až 2 další heteroatomy ze skupiny O, S(O)m a N a popřípadě substituovaný 1 až 3 substituenty, které se nezávisle volí ze skupin Re a oxoskupiny,
    -72 CZ 294699 B6
    R1 znamená
    1) atom vodíku,
    2) perfluoralkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
    3) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
    4) případně substituovaný arylalkyl o 0 až 4 atomech uhlíku v alkylové části, kde arylová skupina je substituována 1 až 3 substituenty, nezávisle volenými ze skupiny atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupina vždy o 1 až 4 atomech uhlíku a hydroxyskupina, ostatní skupiny mají význam, uvedený ve vzorci I, aryl má význam, uvedený v nároku 1.
    3. Deriváty kyseliny nodulisporové podle nároku 1 obecného vzorce I, kde
    Ri znamená
    1) atom vodíku,
    2) alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
    3) alkenyl o 2 až 3 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
    4) alkinyl o 2 až 3 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, přičemž substituenty na alkylové, alkenylové a alkinylové skupině jsou 1 až 3 skupiny, nezávisle zvolené ze skupin
    i) methyl, ii) X-methyl, kde X je O nebo S(O)m, a iii) atom halogenu,
    5) arylalkyl o 0 až 1 atomech uhlíku v alkylové části, přičemž arylová část je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty, nezávisle zvolenými zRf,
    6) trifluormethyl,
    R8 znamená
    1) atom vodíku,
    2) OH nebo
    3) NH2,
    R9 znamená
    1) atom vodíku nebo
    2) OH,
    -73 CZ 294699 B6
    Rio znamená
    1) C(O)ORb,
    2) C(O)N(ORb)Rc,
    3) C(O)NRcRd,
    4) NHC(O)ORb,
    5) NHC(O)NRcRd,
    6) CH2ORa,
    7) CH2OCO2Rb,
    8) CH2OC(O)NRcRd,
    9) C(O)NRcNRd, nebo
    10) C(O)NRcSO2Rb,
    Ra znamená
    1) atom vodíku,
    2) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
    3) alkenyl o 3 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
    4) alkinyl o 3 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
    5) alkanoyl o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
    6) aroyl, popřípadě substituovaný,
    7) cykloalkanoyl o 5 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
    8) cykloalkenoyl o 5 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
    9) alkylsulfonyl o 1 až 3 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný, přičemž substituenty na alkylové, alkenylové, alkinylové, alkanoylové, aroylové, cykloalkanoylové, cykloalkenoylové a alkylsulfonylové skupině jsou 1 až 5 skupin, nezávisle volených z hydroxyskupiny, alkoxyskupiny o 1 až 2 atomech uhlíku, arylalkoxyskupiny o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části, NRBRh, CO2Rb, CONRcRd a atomu halogenu,
    10) trifluormethyl,
    11) arylsulfonyl, popřípadě substituovaný 1 až 3 skupinami, nezávisle volenými ze skupiny methyl, trifluormethyl a atom halogenu,
    12) 5- nebo 6-členný heterocyklický zbytek, obsahující 1 až 4 heteroatomy ze skupiny kyslík, síra a dusík a popřípadě substituovaný 1 až 4 substituenty, nezávisle volenými ze skupiny methyl, trifluormethyl, C(O)NRcRd, CO2Rb, a atom halogenu,
    -74CZ 294699 B6
    Rb znamená
    1) atom vodíku,
    2) aryl, popřípadě substituovaný,
    3) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
    4) alkenyl o 3 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
    5) alkinyl o 3 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
    6) cykloalkyl o 5 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
    7) cykloalkenyl o 5 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný nebo
    8) případně substituovaný 5- až 6-členný heterocyklický zbytek, obsahující 1 až 4 heteroatomy, nezávisle volené ze skupiny kyslík, síra a dusík, přičemž substituenty na arylové, alkylové, alkenylové, cykloalkylové, cykloalkenylové, heterocyklické nebo alkinylové skupině je 1 až 10 substituentů, nezávisle volených ze skupiny
    i) hydroxyskupina, ii) alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, iii) oxoskupina, iv) SO2NRgRh,
    v) arylalkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části, vi) hydroxyalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, vii) alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, viii) hydroxyalkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, ix) aminoalkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,
    x) kyanoskupina, xi) (alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku)-S(O)m, xii) cykloalkyl o 5 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný 1 až 4 substituenty, které se nezávisle volí z Re, xiii) cykloalkenyl o 5 až 6 atomech uhlíku, xiv) atom halogenu, xv) alkanoyloxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, xvi) C(O)NRgRb,
    -75 CZ 294699 B6 xvii) CO2Ř, xviii) -NR8Rh, xix) 5- až 6-členný heterocyklický zbytek, nasycený nebo částečně nenasycený, obsahující 1 až 4 heteroatomy, nezávisle zvolené ze skupiny kyslík, síra a dusík a popřípadě substituovaný 1 až 5 skupinami, nezávisle volenými z Re, xx) případně substituovaný aryl, kde substituenty jsou 1,2-methylendioxyskupinanebo 1 až 5 skupin, nezávisle zvolených z Re, xxi) případně substituovaná arylalkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části, kde substituentem na arylové části je 1,2-methylendioxyskupina nebo 1 až 5 skupin, nezávisle zvolených ze skupin Re, a xxii) perfluoralkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
    Re znamená
    1) atom halogenu,
    2) alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
    3) perfluoralkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
    4) -sícoX
    5) kyanoskupinu,
    6) R'O(CH2)V-,
    7) ŘCO^CH^-,
    8) R’OCO(CH2)V-,
    9) případně substituovaný aryl, kde substituentem jsou 1 až 3 atomy halogenu, alkyl nebo alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku nebo hydroxyskupina,
    10) SO2NR8Rhnebo
    11) aminoskupina,
    Rf znamená
    1) methyl,
    2) X-alkyl o 1 až 2 atomech uhlíku, kde X znamená O nebo S(O)n,
    3) trifluormethyl,
    4) NY*Y2, kde Y1 a Y2 nezávisle znamenají vodík nebo methyl,
    5) hydroxyskupinu,
    -76CZ 294699 B6
    6) atom halogenu a
    7) acetylaminoskupinu,
    Rg a R1' nezávisle znamenají
    1) atom vodíku,
    2) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, aminoskupinou nebo skupinou CO2R‘,
    3) aryl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, 1,2-methylendioxyskupinou, alkoxyskupinou nebo alkylovou skupinou vždy o 1 až 7 atomech uhlíku nebo perfluoralkylem o 1 až 3 atomech uhlíku,
    4) arylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, popřípadě substituovaný na arylové části perfluoralkylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku nebo 1,2-methylendioxyskupinou,
    5) alkoxykarbonyl o 1 až 5 atomech uhlíku v alkoxylové části,
    6) alkanoyl o 1 až 5 atomech uhlíku,
    7) alkanoylalkyl o 1 až 5 atomech uhlíku v alkanoylové a 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části,
    9) arylalkoxykarbonyl o 1 až 5 atomech uhlíku v alkoxylové části,
    10) aminokarbonyl,
    11) alkylaminokarbonyl o 1 až 5 atomech uhlíku v alkylové části,
    12) dialkylaminokarbonyl o 1 až 5 atomech uhlíku v každé alkylové části, nebo
    Rg a Rh tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, 5- nebo 6-členný kruh, obsahující 0 až 2 další heteroatomy ze skupiny O, S(O)m a N a popřípadě substituovaný 1 až 3 skupinami, nezávisle zvolenými z Re a oxoskupiny,
    R1 znamená
    1) atom vodíku,
    2) perfluoralkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
    3) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
    4) případně substituovaný arylalkyl o 0 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, přičemž arylová skupina je popřípadě substituována 1 až 3 skupinami, nezávisle zvolenými z atomu halogenu, alkylové skupiny a alkoxyskupiny vždy o 1 až 6 atomech uhlíku nebo hydroxyskupiny a ostatní symboly mají význam, uvedený ve vzorci I, aryl má význam uvedený v nároku 1.
    4. Deriváty kyseliny nodulisporové podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R7 znamená skupinu CHO.
    -77CZ 294699 B6
    5. Deriváty kyseliny nodulisporové podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R7 znamená fragment kde
    Rio znamená
    1) C(O)ORb,
    2) C(O)N(ORb)Rc,
    3) C(O)NRcRd,
    4) C(O)NRcNRcRd nebo
    5) C(O)NRcSO2Rb,
    R8, R9, Rb, Rc a Rd mají význam, uvedený v nároku 1, aryl má význam uvedený v nároku 1.
    6. Deriváty kyseliny nodulisporové podle nároku 5 obecného vzorce I, kde
    Rio znamená C(O)ORb
    Rb znamená
    1) aryl, popřípadě substituovaný,
    2) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
    3) alkenyl o 3 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
    4) alkinyl o 3 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
    5) cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný nebo
    6) 5- až 6-členný heterocyklický zbytek, popřípadě substituovaný, obsahující 1 až 4 heteroatomy, které se nezávisle volí ze skupiny kyslík, síra a dusík, přičemž substituenty na arylové, alkylové, alkenylové, cykloalkylové, heterocyklické nebo alkinylové skupině mohou být 1 až 10 substituentů, nezávisle zvolených ze skupiny
    i) hydroxyskupina, ii) alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku, iii) oxoskupina,
    -78CZ 294699 B6 iv) SO2NRgRh,
    v) arylalkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, vi) hydroxyalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, vii) alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, viii) hydroxyalkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, ix) aminoalkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,
    x) kyanoskupina, xi) (alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku)-S(O)m, xii) cykloalkyl o 5 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný 1 až 4 skupinami ve významu Re, xiii) cykloalkenyl o 5 až 6 atomech uhlíku, xiv) atom halogenu, xv) alkanoyloxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, xvi) C(O)NRgRh, xvii) CO2R‘, xviii) -NR8Rh, xix) 5- nebo 6-členný heterocyklický kruh, nasycený nebo částečně nenasycený a obsahující 1 až 4 heteroatomy, nezávisle zvolené ze skupiny kyslík, síra a dusík a popřípadě dále substituovaný 1 až 5 skupinami ve významu Re, xx) aryl, popřípadě substituovaný, v němž substituentem je 1,2-methylendioxyskupina nebo 1 až 5 skupin, nezávisle zvolených z Re, xxi) ary l(alkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku), popřípadě substituovaná, kde substituentem na arylové části, je 1,2-methylendioxyskupina nebo 1 až 4 skupiny, nezávisle zvolené z Re, xxii) perfluoralkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
    Re znamená
    1) atom halogenu,
    2) alkyl o 1 až 7 atomech uhlíku,
    3) perfluoralkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
    4) nitroskupinu,
    6) ROC(O)(CH2)v,
    -79CZ 294699 B6
    8) SO2NRgRh, v znamená O,
    Rg a Rh nezávisle znamenají
    1) atom vodíku,
    2) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou nebo C^Rb,
    3) aryl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, 1,2-methylendioxyskupinou, alkylovou skupinou o 1 až 7 atomech uhlíku nebo perfluoralkylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku,
    4) alkanoyl o 1 až 5 atomech uhlíku, nebo
    Rg a Rh tvoří společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, 3- až 7-členný kruh, obsahující 0 až 2 další heteroatomy ze skupiny O, S(O)m a N a popřípadě substituovaný 1 až 3 skupinami, nezávisle volenými zRe a oxoskupin,
    R1 znamená
    1) vodík nebo
    2) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, m znamená 0 až 2 a aryl má význam, uvedený v nároku 1, ostatní symboly mají význam, uvedený v nároku 5.
    7. Deriváty kyseliny nodulisporové podle nároku 5 obecného vzorce I, kde
    R10 znamená
    1) C(O)N(ORb)Rc,
    2) C(O)NRcRd,
    3) C(O)NRcNRcRd nebo
    4) C(O)NRcSO2Ri,
    Rb, Rc, Rd a R1 mají význam, uvedený v nároku 5, aryl má význam, uvedený v nároku 1.
    8. Deriváty kyseliny nodulisporové podle nároku 3 obecného vzorce I, kde
    R10 znamená C(O)NRcRd a
    Rc a Rd mají význam, uvedený v nároku 3, aryl má význam, uvedený v nároku 1.
    -80CZ 294699 B6
    9. Deriváty kyseliny nodulisporové podle nároku 5 obecného vzorce I, kde
    Rio znamená C(O)NRcRd,
    Rb znamená
    1) atom vodíku,
    2) aryl, popřípadě substituovaný,
    3) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
    4) alkenyl o 3 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
    5) alkinyl o 3 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
    6) cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný,
    7) cykloalkenyl o 5 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný nebo
    8) případně substituovaný 5- až 6-ělenný heterocyklický zbytek, obsahující 1 až 4 heteroatomy, nezávisle zvolené ze skupiny kyslík, síra a dusík, přičemž substituenty na arylové, alkylové, alkenylové, cykloalkylové, cykloalkenylové, heterocyklické nebo alkinylové skupině tvoří 1 až 10 zbytků, které se nezávisle volí ze skupiny
    i) hydroxyskupina, ii) alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku iii) oxoskupina, iv) SO2NRBRh,
    v) arylalkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části, vi) hydroxyalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, vii) alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, viii) hydroxyalkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, ix) aminoalkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,
    x) kyanoskupina, xi) alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku)-S(O)m, xii) alkyl o 5 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný 1 až 4 substituenty, které se nezávisle volí z Re, xiii) cykloalkenyl o 5 až 6 atomech uhlíku, xiv) atom halogenu,
    - 81 CZ 294699 B6 xv) alkanoyloxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku, xvi) C(O)NR8Rh, xvii) CO2R’, xviii) -NRĚRh, xix) 5- až 6-členný heterocyklický zbytek, nasycený nebo částečně nenasycený, obsahující 1 až 4 heteroatomy, nezávisle zvolené ze skupiny kyslík, síra a dusík a popřípadě substituovaný 1 až 5 skupinami, nezávisle volenými z Re, xx) případně substituovaný aryl, kde substituenty jsou 1,2-methylendioxyskupinanebo 1 až 5 skupin, nezávisle zvolených z Re, xxi) případně substituovaná arylalkoxyskupina o 1 až 3 atomech uhlíku v alkoxylové části, kde substituentem na arylové části je 1,2-methylendioxyskupina nebo 1 až 5 skupin, nezávisle zvolených ze skupin Re, a xxii) perfluoralkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
    Rc a Rd se nezávisle volí ze skupin ve významu Rb nebo tvoří společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, 3- až 10-členný kruh, obsahující 0 až 2 další heteroatomy ze skupiny O, S(O)m, a N, přičemž skupina je popřípadě substituována 1 až 3 substituenty, které se nezávisle volí z Rs, hydroxyskupiny, thioxoskupiny a oxoskupiny,
    Re znamená
    1) atom halogenu,
    2) alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
    3) perfluoralkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
    4) R‘O(CH2)V-
    5) R'CO2(CH2)v-,
    6) R'OCO(CH2)V-
    7) SO2NR8Rh,
    8) aminoskupinu, v znamená O,
    R8Rh nezávisle znamenají
    1) vodík,
    2) alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, aminoskupinou nebo CO2R‘,
    -82CZ 294699 B6
    3) popřípadě substituovaný aryl, kde substituentem je atom halogenu, 1,2-methyldioxyskupina, alkoxyskupina nebo alkyl vždy o 1 až 7 atomech uhlíku nebo perfluoralkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
    4) arylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, v němž arylová část je popřípadě substituována perfluoralkylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku nebo 1,2-methylendioxyskupinou,
    5) alkoxykarbonyl o 1 až 5 atomech uhlíku v alkoxylové části,
    6) alkanoyl o 1 až 5 atomech uhlíku,
    7) arylalkoxykarbonyl o 1 až 5 atomech uhlíku v alkoxylové části,
    8) aminokarbonyl, nebo
    R6 a Rh tvoří s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, 5- až 6-členný kruh, obsahující 0 až 2 další heteroatomy ze skupiny O, S(O)m a N a popřípadě substituovaný 1 až 3 substituenty, které se nezávisle volí ze skupin Re a oxoskupiny,
    R1 znamená
    1) atom vodíku,
    2) popřípadě substituovaná alkyl o 0 až 6 atomech uhlíku, v němž substituentem je aryl, popřípadě substituovaný 1 až 3 skupinami, které se nezávisle volí ze skupiny atom halogenu, alkyl nebo alkoxyskupina vždy o 1 až 6 atomech uhlíku nebo hydroxyskupina a ostatní symboly mají význam, uvedený v nároku 5, aryl má význam, uvedený v nároku 1.
    10. Deriváty kyseliny nodulisporové podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R7 znamená fragment
    R,o znamená CH2ORa, NHC(O)ORb nebo NHC(O)NRcRd,
    Rg, R9, Ra, Rb, Rc, Rd a---mají význam, uvedený v nároku 1, aryl má význam, uvedený v nároku 1.
    11. Deriváty kyseliny nodulisporové podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R7 znamená fragment
    Rio znamená CO2H a
    Rs, R9 a---mají význam, uvedený v nároku 1, aryl má význam, uvedený v nároku 1.
    12. Deriváty kyseliny nodulisporové podle nároku 1, obecného vzorce kdeRb se volí ze skupiny
    CH3, CH2CH3s CH2CH2OH, CH2CH2N(CH(CH3)2)2, CH2CH2CH2OH, CH2CH2CH2CH2OH, CH2CH2CH2CH2CH2OH, CH2CH2N(CH3)2, CH2CH(OH)CH2N(CH(CH3)2)2, ch2ch2och2CH2OH, CH2Ph(4-NO2), CH2Ph(3-NO2), CH2CF3, CH2CH2CH2C(=O)CH3, CH2CH2CH2Ph, CH2CH2C(CH3)2CH3, CH(CF3)2, CH2Ph(2-CF3), < NHC(O)CH3
    O
    CHjCHj .o N O . a X J CHoCH(OH)CH,-N OH , CH2X^.O u
    * kde Ph znamená fenylovou skupinu.
    13. Deriváty kyseliny nodulisporové podle nároku 1, obecného vzorce
    NHRX v nichž Rv * * * * x se volí ze skupiny
    H, CH3, CH2CH3, C(CH3)3, CH2CH2CH3, CH2CH2OH, CH(CO2CH3CH2OH, CH2CO2CH3,
    CH2CH(OCH2CH3)2, CH2CH2OCH2CH2OH, CH(CH3)(CH2)3C(CH3)2OH, (CH2)3OH, (CH2)4OH, (CH2)jOH, CH(CH2OH)CH2CH3, NHC(CH3)3, ch2cn, (CH2)6OH, CH2CH(OH)CH3, CH(CH2OH)CH2CH2CH3, ch2ch2sch3, ch2ch2sch2ch3,
    CH2CONH2, CH(CH3)(CH2OH)2, CH2CH2NHCH2CH2OH, CH(CH2OH)(CH2)3CH3,
    CH(CH2OCH3)CH3, (CH2)2SH, (CH2)4NH2, CH2CH2SO2CH3, CH2CH2S(O)CH3,
    -84CZ 294699 B6
    CH(CH(CH3)2)CH2OH, (CH2)3NH2, (CH2)3N(CH2CH3)2, (CH2)3N(CH3)2, och2ch3,
    CH2CH(OH)CH2OH, OCHj, CH2CH2OCH3, CH2CH2NHC(O)CH3, C(CH3)2CH2OH, c-C3H5, c-C6H115 (CH2)3OCH2CH3, CH2CH=CH2, C(CH2CH3)(CH2OH)2, ch2c=ch,
    CH2CO2CH2CH3, CH2CH2F, (CH2)3O(CH2)hCH3, CH2CH2N(CH3)2, ch2ch2och25 CH2NH2, CH2CF3, NHCH2CO2CH2CH3, CH(CH3)CO2CH3, C(CH3)2CH2C(O)CH3,
    CH(CO2CH2CH3)2, CH2CH3, CH(CH2CH2CH3)CO2CH3, ch2ch2ch2och3, C(CH3)2C=CH, (CH2)4CH3, CH(CH2CH2CH3)2, (CH2)5CH3, CH2CH2CO2H, CH(CH(CH3)2)CO2CH3, OCH2CO2H, CH(CH(CH3)2)CH2OH, CH(CH(CH)3)2CH2OH, CH(CH3)CH2OH, CH(CH3)CH2OH, CH(CH3)2, C(CH3)3, (CH2)CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2CH(CH3)10 OH, (CH2)3CH3, (CH2)2OCH2CH3, 1-adamantyl, (CH2)8CH3, CH(CH3)CH(CH3)2, (CH2)3NHCH3, (CH2)2N(CH2CH3)2,
    -85CZ 294699 B6
    NRxRy v nichž NRxRy se volí ze skupiny
    5 N(CH3)CH2C=N, N(CH3)CH2CH3, N(CH3)CH(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3, N(CH3)CH2CH2CH2CH3, N(CH2CH3)CH2CH2OCH3, N(CH3)CH2CH2OCH3, N(CH2CH3)CH2CH2CH3, N(CH2CH=CH2)2, N(CH3)CH2CH2OH, N(CH2CH(CH3)OH)2j N(CH2CH3)2, N(CH2CH2OH)2, N(CH2CH3)CH(CH3)2, N(CH2CH2CH2CH3)2, N(CH2CH2CH2CH2CH3)2, N(CH3)2, N(CH2CH2CH3)2, N((CH2)2CH3)CH2CH2OH, N(CH3)CH2OCH, N((CH2)8CH3)2, io N((CH2)7CH3)2, N(CH3)(CH2)2NHCH3, N(CH3)(CH2)3NH2, NHCH(CH2OH)CH2Ph, NHPh(2-OH, 4-CH3), NHCH2Ph(4-NH2), NHPh(4-Cl), NHPh(4-CH2CH2OH), NHPh(2-CH2CH2OH), NHCH2CH2Ph, NHPh(2-CH2OH), NHPh(3-N(CH3)2, NHPh(4-SO2NH2), NHNHPh, NHPh(2-CONH2), NHCH2CH2Ph(4-OH), NHCH2CH2Ph(4-SO2NH2), NHPh(2NH2), NHCH(CH2CH(CH3)2)CO2CH2Ph, NHSO2CH2Ph(4-C(CH3)3), NHSO2CH2Ph, 15 NHNHPh(2-F), NHCH2Ph(4-CF3), NHPh(4-OCH2Ph), NHPh(4-SCH3), NHCH(CH2Ph)CO2CH2CH3, NHCH(CH2Ph)CO2CH3, NHCH2Ph(4-OCH3), NHCH2-l-naftyl, NHPh(4-F), NHCH2Ph(2-F), NHCH2CH(Ph)OH, NHCH2CH2Ph(4-F), NHC(CH3)2CH2Ph(3-F), NHPh(3,4-diF), NHCH2Ph(3-CH3), NHNH(3-CH3)Ph, NHCH2Ph(2-Cl), NHCH2Ph(2,4diCl), NHNHPh(4-CH3), NHCH2Ph(4-Cl), NH(CH2)3Ph, NHCH2CH2Ph(4-Cl), 20 NHCH2CH2N(CH3)Ph, NHCH2Ph(3-CF3), NHCH2Ph(2-CF3, NH(CH2)4Ph, N(CH3)CH(CH3)CH(CH3)Ph, N(CH3)CH(CH3)CH(CH3)Ph, N(CH2Ph)(CH2)3CH3, NHOCH2PH, NCH2Ph(2,6-diF), N(CH3)CH(CH3)Ph, NHCH(CH3)Ph, N(CH3)CH2Ph, NHCH2Ph(3,4diCl), N(CH3)CH(CH3)Ph, N(CH2Ph)CH2CH2Ph, NHNHCH2Ph, NHCH2Ph(2,4-diF), NHNHPh-(2,5-diCl), NHCH2Ph(3-F), NHCH(Ph)CH2Ph, NHCH2Ph(3,4-diOH), 25 NHCH2Ph(3,4-diOCH3), N(CH3)CH2Ph, N(CH2CH3)CH2Ph, N(CH3)CH(CH3)Ph,
    NHCH2CH2(3-F)Ph, NHCH(CH2Ph)CH2OH,
    -86CZ 294699 B6
    -87CZ 294699 B6
    -88CZ 294699 B6 kde Ph se fenylová skupina a Me je methylová skupina.
    15. Deriváty kyseliny nodulisporové podle nároku 1, obecného vzorce v němž
    Rg a Rg znamenají atomy vodíku a jsou spojeny dvojnou vazbou, nebo
    R8 znamená hydroxyskupinu, Rg znamená atom vodíku, přičemž symboly jsou spojeny jednoduchou vazbou a
    Rb má význam, uvedený v nároku 12.
    16. Deriváty kyseliny nodulisporové podle nároku 1, obecného vzorce v nichž
    Rg a R9 znamenají atomy vodíku a jsou spojeny dvojnou vazbou, nebo
    -89CZ 294699 B6
    R8 znamená hydroxyskupinu, R9 atom vodíku a uhlíkové atomy, nesoucí tyto symboly jsou spojeny jednoduchou vazbou,
    Rx má význam, uvedený v nároku 13.
    17. Deriváty kyseliny nodulisporové podle nároku 1, obecného vzorce
    NRxRy
    R8 a R9 znamenají atomy vodíku a uhlíkové atomy jsou spojeny dvojnou vazbou nebo
    R8 znamená hydroxyskupinu, R9 atom vodíku a uhlíkové atomy jsou spojeny jednoduchou vazbou,
    NRxRy má význam, uvedený v nároku 14.
    kde Rx má význam, uvedený v nároku 13.
    19. Deriváty kyseliny nodulisporové podle nároku 1, obecného vzorce
    -90CZ 294699 B6
    20. Deriváty kyseliny nodulisporové podle nároku 1, obecného vzorce
    NHRX kde Rx má význam, uvedený v nároku 13.
    5 21. Deriváty kyseliny nodulisporové podle nároku 1, obecného vzorce kde NRxRy má význam, uvedený v nároku 14.
    22. Deriváty kyseliny nodulisporové podle nároku 1, obecného vzorce kde Rx má význam, uvedený v nároku 13.
    23. Deriváty kyseliny nodulisporové podle nároku 1, obecného vzorce
    NR*R-V
    -91 CZ 294699 B6
    24. Deriváty kyseliny nodulisporové podle nároku 1, obecného vzorce kde
    Ri až Rf(, R8 a R9 mají význam, uvedený v nároku 1,
    Rn znamená
    1) COC1,
    2) CON3 nebo
    3) NCO, aryl má význam, uvedený v nároku 1.
    25. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje derivát kyseliny nodulisporové podle nároku 1 spolu s farmaceutickým nosičem.
    26. Farmaceutický prostředek podle nároku 25, vy z n a č uj í c í se t í m , že dále obsahuje anthelmintickou látku.
    27. Farmaceutický prostředek podle nároku 26, vyznačující se tím, že jako anthelmintický prostředek obsahuje ivermectin, avermectin, abamectin, emamectin, eprinamectin, doramectin, fulladectin, moxidectin, interceptor a nemadectin, thiabendazol, cambendazol, parbendazol, oxibendazol, mebendazol, flubendazol, fenbendazol, oxfendazol, alebndazol, cyklobendazol, febantel, thiophanát, tetramisol, levamisol, butamisol, pyrantel, pamoát, aoxantel nebo morantel.
    28. Farmaceutický prostředek podle nároku 25, vy z n a č uj í c í se t í m , že dále obsahuje fípronil, lufenuron nebo agonistu ecdosynu.
CZ19972935A 1995-03-20 1996-03-15 Deriváty kyseliny nodulisporové a farmaceutický prostředek s jejich obsahem CZ294699B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40661995A 1995-03-20 1995-03-20
US60631296A 1996-03-11 1996-03-11

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ293597A3 CZ293597A3 (cs) 1998-02-18
CZ294699B6 true CZ294699B6 (cs) 2005-02-16

Family

ID=27019590

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19972935A CZ294699B6 (cs) 1995-03-20 1996-03-15 Deriváty kyseliny nodulisporové a farmaceutický prostředek s jejich obsahem

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0819000B1 (cs)
JP (1) JP3020279B2 (cs)
KR (1) KR100418823B1 (cs)
CN (1) CN1082814C (cs)
AT (1) ATE435648T1 (cs)
AU (1) AU691424B2 (cs)
BG (1) BG62719B1 (cs)
BR (1) BR9607965A (cs)
CA (1) CA2215982C (cs)
CZ (1) CZ294699B6 (cs)
DE (1) DE69637964D1 (cs)
EA (1) EA003579B1 (cs)
HK (1) HK1005361A1 (cs)
HU (1) HU226297B1 (cs)
MX (1) MX9707216A (cs)
NO (1) NO325162B1 (cs)
NZ (1) NZ305181A (cs)
PL (1) PL185563B1 (cs)
SK (1) SK284840B6 (cs)
TW (1) TW534908B (cs)
WO (1) WO1996029073A1 (cs)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5834260A (en) * 1996-08-30 1998-11-10 Merck & Co., Inc. Antiparasitic agents
ES2359973T3 (es) * 1998-03-19 2011-05-30 MERCK SHARP &amp; DOHME CORP. Composiciones poliméricas líquidas para la liberación controlada de sustancias bioactivas.
US6787342B2 (en) 2000-02-16 2004-09-07 Merial Limited Paste formulations
US20040077703A1 (en) * 2002-10-02 2004-04-22 Soll Mark D. Nodulisporic acid derivative spot-on formulations for combating parasites
US8362086B2 (en) 2005-08-19 2013-01-29 Merial Limited Long acting injectable formulations
TWI556741B (zh) 2007-08-17 2016-11-11 英特威特國際股份有限公司 異唑啉組成物及其作為抗寄生蟲藥上的應用
AU2008340434B2 (en) 2007-12-21 2014-02-06 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. The use of 6-halogeno-[1,2,4]-triazolo-[1,5-a]-pyrimidine compounds for combating pests in and on animals
MX2012001170A (es) 2009-07-30 2012-07-20 Merial Ltd Compuestos de 4-amino-tieno [2,3-d]pirimidina insecticidas y metodos para su uso.
EP2531506B1 (en) 2010-02-05 2014-05-14 Intervet International B.V. Spiroindoline compounds for use as anthelminthics
WO2012041872A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Intervet International B.V. N-heteroaryl compounds with cyclic bridging unit for the treatment of parasitic diseases
WO2012041873A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Intervet International B.V. N-heteroaryl compounds
AU2012273133A1 (en) 2011-06-20 2013-11-07 E. I. Du Pont De Nemours And Company Heterocyclic compounds for treating helminth infections
WO2013017678A1 (en) 2011-08-04 2013-02-07 Intervet International B.V. Novel spiroindoline compounds
CN103958476A (zh) 2011-11-28 2014-07-30 纳幕尔杜邦公司 N-(4-喹啉基甲基)磺酰胺衍生物以及它们作为驱肠虫剂的用途
WO2013144179A1 (en) 2012-03-28 2013-10-03 Intervet International B.V. Heteroaryl compounds with a-cyclic bridging unit
US9260441B2 (en) 2012-03-28 2016-02-16 Intervet Inc. Heteroaryl compounds with cyclic bridging unit
WO2014099837A1 (en) 2012-12-18 2014-06-26 E. I. Du Pont De Nemours And Company Sulfonamide anthelmintics
AR111260A1 (es) 2017-03-31 2019-06-19 Intervet Int Bv Formulación farmacéutica de la sal de crotonil amino piridina
EP3688174A4 (en) * 2017-09-29 2021-09-08 Victoria Link Limited HETEROLOGICAL BIOSYNTHESIS OF NODULISPORIC ACID
CN108477293B (zh) * 2018-03-30 2021-11-05 山东省农药检定所 一种蒜薹保鲜烟剂
WO2020002593A1 (en) 2018-06-29 2020-01-02 Intervet International B.V. Compound for use against helminthic infection
JP2023506303A (ja) 2019-12-18 2023-02-15 インターベット インターナショナル ベー． フェー． アザインドール構造を含む駆虫剤化合物
BR112022012126A2 (pt) 2019-12-18 2022-08-30 Intervet Int Bv Compostos antelmínticos compreendendo uma estrutura quinolínica
EP4259636A1 (en) 2020-12-11 2023-10-18 Intervet International B.V. Anthelmintic compounds comprising a thienopyridine structure

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE434277B (sv) * 1976-04-19 1984-07-16 Merck & Co Inc Sett att framstella nya antihelmintiskt verkande foreningar genom odling av streptomyces avermitilis
US4199569A (en) * 1977-10-03 1980-04-22 Merck & Co., Inc. Selective hydrogenation products of C-076 compounds and derivatives thereof
US4973601A (en) * 1988-06-01 1990-11-27 The United States Of America, As Represented By The Secretary Of Agriculture Control of insects by fungal tremorgenic mycotoxins
JP2805564B2 (ja) * 1992-08-13 1998-09-30 明治製菓株式会社 新規物質ｐｆ１１０１ｂ物質及びその製造法
US5399582A (en) * 1993-11-01 1995-03-21 Merck & Co., Inc. Antiparasitic agents

Also Published As

Publication number Publication date
NO974321D0 (no) 1997-09-19
DE69637964D1 (de) 2009-08-20
BG62719B1 (bg) 2000-06-30
TW534908B (en) 2003-06-01
AU691424B2 (en) 1998-05-14
HK1005361A1 (en) 1999-01-08
HUP9801749A3 (en) 2000-07-28
PL185563B1 (pl) 2003-06-30
EP0819000A1 (en) 1998-01-21
JP3020279B2 (ja) 2000-03-15
JPH10504041A (ja) 1998-04-14
CZ293597A3 (cs) 1998-02-18
SK125997A3 (en) 1998-03-04
HU226297B1 (en) 2008-08-28
NZ305181A (en) 1998-11-25
WO1996029073A1 (en) 1996-09-26
CN1082814C (zh) 2002-04-17
AU5313496A (en) 1996-10-08
KR19980703225A (ko) 1998-10-15
BR9607965A (pt) 1998-07-14
NO325162B1 (no) 2008-02-11
SK284840B6 (sk) 2005-12-01
EP0819000A4 (en) 2001-04-11
EA199700253A1 (ru) 1998-04-30
CA2215982C (en) 2001-06-12
NO974321L (no) 1997-11-19
EA003579B1 (ru) 2003-06-26
HUP9801749A2 (hu) 1998-11-30
CA2215982A1 (en) 1996-09-26
MX9707216A (es) 1997-11-29
ATE435648T1 (de) 2009-07-15
CN1184423A (zh) 1998-06-10
KR100418823B1 (ko) 2004-07-05
PL322326A1 (en) 1998-01-19
BG101893A (en) 1999-01-29
EP0819000B1 (en) 2009-07-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5962499A (en) Nodulisporic acid derivatives
EP0819000B1 (en) Nodulisporic acid derivatives
US5595991A (en) Anthelmintic use of nodulisporic acid and analogs thereof
US8592418B2 (en) 5-aryl isoxazolines for controlling pests
EP2683713B1 (en) Isoxazole derivatives
US20160024062A1 (en) Isoxazoline derivatives for controlling invertebrate pests
JP2654028B2 (ja) Ｌｌ−ｆ２８２４９化合物の２３−オキソ（ケト）および２３−イミノ誘導体
JPH0822870B2 (ja) ４″−デオキシ−４″−エピ−メチルアミノアベルメクチンＢｌａ／Ｂｌｂの安定塩
JPS63107986A (ja) Ｌｌ−ｆ２８２４９化合物の△↑２↑２誘導体
AU600561B2 (en) 23-oxo (keto) and 23-imino derivatives of mono-and diepoxy ll-f28249 compounds
JP5997779B2 (ja) 抗寄生虫薬としてのジヒドロフランアゼチジン誘導体
JP3502103B2 (ja) ノジュリスポリン酸誘導体
US9491941B2 (en) (Hetero) arylacrylamides for the control of ectoparasites
US4221914A (en) Alpha-halomethyl derivatives of histamine and related compounds
US20020045653A1 (en) C4 side-chain modified nodulisporic acid analogs
JPS60142991A (ja) ５−ジデヒドロミルベマイシン５−オキシム誘導体
AU2024202584A1 (en) Antiparasitic compounds
JPH06345771A (ja) 新規１３−置換ミルベマイシン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20100315