HU226297B1 - Nodulisporic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Nodulisporic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU226297B1
HU226297B1 HU9801749A HUP9801749A HU226297B1 HU 226297 B1 HU226297 B1 HU 226297B1 HU 9801749 A HU9801749 A HU 9801749A HU P9801749 A HUP9801749 A HU P9801749A HU 226297 B1 HU226297 B1 HU 226297B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
optionally substituted
alkyl
aryl
formula
group
Prior art date
Application number
HU9801749A
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas Shih
Michael H Fisher
Peter T Meinke
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of HUP9801749A2 publication Critical patent/HUP9801749A2/hu
Publication of HUP9801749A3 publication Critical patent/HUP9801749A3/hu
Publication of HU226297B1 publication Critical patent/HU226297B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/16—Peri-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
    • A01N47/10—Carbamic acid derivatives, i.e. containing the group —O—CO—N<; Thio analogues thereof
    • A01N47/12—Carbamic acid derivatives, i.e. containing the group —O—CO—N<; Thio analogues thereof containing a —O—CO—N< group, or a thio analogue thereof, neither directly attached to a ring nor the nitrogen atom being a member of a heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
    • A01N47/10—Carbamic acid derivatives, i.e. containing the group —O—CO—N<; Thio analogues thereof
    • A01N47/16—Carbamic acid derivatives, i.e. containing the group —O—CO—N<; Thio analogues thereof the nitrogen atom being part of a heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
    • A01N47/10—Carbamic acid derivatives, i.e. containing the group —O—CO—N<; Thio analogues thereof
    • A01N47/18—Carbamic acid derivatives, i.e. containing the group —O—CO—N<; Thio analogues thereof containing a —O—CO—N< group, or a thio analogue thereof, directly attached to a heterocyclic or cycloaliphatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
    • A01N47/28—Ureas or thioureas containing the groups >N—CO—N< or >N—CS—N<
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
    • A01N47/28—Ureas or thioureas containing the groups >N—CO—N< or >N—CS—N<
    • A01N47/38—Ureas or thioureas containing the groups >N—CO—N< or >N—CS—N< containing the group >N—CO—N< where at least one nitrogen atom is part of a heterocyclic ring; Thio analogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having a double or triple bond to nitrogen, e.g. cyanates, cyanamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Air Bags (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Variable-Direction Aerials And Aerial Arrays (AREA)
  • Optical Head (AREA)
  • Recrystallisation Techniques (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Description

A találmány nodulisporinsav-származékokra vonatkozik.
A nodulisporinsav és két további rokonvegyület parazitaellenes és ektoparazitaellenes szerek, amelyeket
Nodulisporium sp. MF-5954 (ATCC 74245) tenyészetéből izolálták. E három vegyület az (A) képletű nodulisporinsav, a (B) képletű 29,30-dihidro-20,30-oxa-nodulisporinsav és a (C) képletű 31-hidroxi-20,30oxa-29,30,31,32-tetrahidronodulisporinsav.
A találmány új, akaricid, parazitaellenes és inszekticid és anthelmintikus hatású nodulisporinsav-származékokra, ezek előállítására, ezeket tartalmazó kompozíciókra, valamint ezek alkalmazására vonatkozik.
A találmány közelebbről az (I) általános képletű vegyületekre és farmakológiailag elfogadható sóikra vonatkozik, a képletben
Rí jelentése (1) hidrogénatom, (2) adott esetben helyettesített 1-10 szénatomos alkilcsoport, (3) adott esetben helyettesített 2-10 szénatomos alkenilcsoport, (4) adott esetben helyettesített 2-10 szénatomos alkinilcsoport, (5) adott esetben helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, (6) adott esetben helyettesített 5-8 szénatomos cikloalkenilcsoport, ahol az alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil- és cikloalkenilcsoportok szubsztituensei egymástól függetlenül egy-három (i) 1-5 szénatomos alkilcsoport, (ii) X-(1—10 szénatomos alkil)-csoport, ahol X jelentése O vagy S(O)m, (iii) 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, (iv) hidroxilcsoport, (v) halogénatom, (vi) cianocsoport, (vii) karboxilcsoport, (viii) NY1Y2 általános képletű csoport, ahol Y1 és Y2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-10 szénatomos alkilcsoport, (ix) 1—10 szénatomos alkanoil-amino-csoport, (x) aroil-amino-csoport, ahol az aroilcsoport adott esetben egy-három egymástól független Rf csoporttal van helyettesítve, (7) aril-(0—5 szénatomos alkil)-csoport, ahol az arilcsoport adott esetben egy-három egymástól független Rf csoporttal van helyettesítve, (8) 1-5 szénatomos perfluor-alkil-csoport, (9) egy 5 vagy 6 tagú heterociklusos csoport, amely 1-4 heteroatomot tartalmaz, amelyek egymástól függetlenül lehetnek oxigén-, kén- és nitrogénatomok, és amely adott esetben egymástól független egy-három hidroxil-, OXO-, 1-10 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal van helyettesítve, és amely lehet telített vagy részben telített,
R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül ORa, OCO2Rb, OC(O)NRcRd általános képletű csoport; vagy
R1+R2 jelentése =0, =NORa vagy =N-NRcRd általános képletű csoport;
R5 és Re jelentése hidrogénatom, vagy
R5 és R6 együttes jelentése -0-,
R7 jelentése (1) CHO, vagy (2) (a) általános képletű csoport,
R8 jelentése (1) hidrogénatom, (2) ORa általános képletű csoport vagy (3) NRcRd általános képletű csoport,
Rg jelentése (1) hidrogénatom vagy (2) ORa általános képletű csoport,
R10 jelentése (1) CN, (2) C(O)ORb általános képletű csoport, (3) C(O)N(ORb)Rc általános képletű csoport, (4) C(O)NRcRd általános képletű csoport, (5) NHC(O)ORb általános képletű csoport, (6) NHC(O)NRcRd általános képletű csoport, (7) CH2ORa általános képletű csoport, (8) CH2OCO2Rb általános képletű csoport, (9) CH2OC(O)NRcRd általános képletű csoport, (10) C(O)NRcNRcRd általános képletű csoport vagy (11) C(O)NRcSO2Rb általános képletű csoport;
jelentése egyszeres vagy kettős kötés;
Ra jelentése (1) hidrogénatom, (2) adott esetben helyettesített 1-10 szénatomos alkilcsoport, (3) adott esetben helyettesített 3-10 szénatomos alkenilcsoport, (4) adott esetben helyettesített 3-10 szénatomos alkinilcsoport, (5) adott esetben helyettesített 1-10 szénatomos alkanoilcsoport, (6) adott esetben helyettesített 3-10 szénatomos alkenoilcsoport, (7) adott esetben helyettesített 3-10 szénatomos alkinoilcsoport, (8) adott esetben helyettesített aroilcsoport, (9) adott esetben helyettesített arilcsoport, (10) adott esetben helyettesített 3-7 szénatomos cikloalkanoilcsoport, (11) adott esetben helyettesített 5-7 szénatomos cikloalkenoilcsoport,
HU 226 297 Β1 (12) adott esetben helyettesített 1-10 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, (13) adott esetben helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, (14) adott esetben helyettesített 5-8 szénatomos cikloalkenilcsoport, ahol az alkil-, alkenil-, alkinil-, alkanoil-, alkenoil-, alkinoil-, aroil-, aril-, cikloalkanoil-, cikloalkenoil-, alkil-szulfonil-, cikloalkil- és cikloalkenilcsoporton levő helyettesítők egy-tíz egymástól független hidroxil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, aril(1-3 szénatomos alkoxi)-, NR9Rh, CO2Rb, CONRcRd csoport vagy halogénatom, (15) 1-5 szénatomos perfluor-alkilcsoport, (16) aril-szulfonil-csoport, amely adott esetben egy-három egymástól független 1-5 szénatomos alkil-, 1-5 szénatomos perfluor-alkil-, nitro-, halogén- és cianocsoporttal van helyettesítve, (17) egy 5 vagy 6 tagú heterociklusos csoport, amely 1-4 heteroatomot tartalmaz, amelyek egymástól függetlenül lehetnek oxigén-, kén- vagy nitrogénatomok, és amely adott esetben egymástól független egy-négy
1-5 szénatomos alkil-, 1-5 szénatomos alkenil-, 1-5 szénatomos perfluor-alkil-, amino-, C(O)NR°Rd, ciano-, CO2Rb csoporttal és halogénatommal van helyettesítve, és amely lehet telített vagy részben telített;
Rb jelentése (1) hidrogénatom, (2) adott esetben helyettesített arilcsoport, (3) adott esetben helyettesített 1-10 szénatomos alkilcsoport, (4) adott esetben helyettesített 3-10 szénatomos alkenilcsoport, (5) adott esetben helyettesített 3-10 szénatomos alkinilcsoport, (6) adott esetben helyettesített 3-15 szénatomos cikloalkilcsoport, (7) adott esetben helyettesített 5-10 szénatomos cikloalkenilcsoport, vagy (8) adott esetben helyettesített 5-10 tagú heterociklusos csoport cikloalkenilcsoport, amely 1-4 heteroatomot tartalmaz, amelyek egymástól függetlenül lehetnek oxigén-, kén- vagy nitrogénatomok, ahol az aril-, alkil-, alkenil-, cikloalkil-, cikloalkenil-, heterociklusos csoporton vagy alkinilcsoporton adott esetben levő egy-tíz csoport egymástól függetlenül (i) hidroxicsoport, (ii) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (iii) oxocsoport, (iv) SO2NR9Rh, (v) aril-(1-6 szénatomos alkoxi)-csoport, (vi) hidroxi-(1—6 szénatomos alkil)csoport, (vii) 1-12 szénatomos alkoxicsoport, (viii) hidroxi-(1—6 szénatomos alkoxi)csoport, (ix) amino-(1-6 szénatomos alkoxi)csoport, (x) cianocsoport, (xi) merkaptocsoport, (xii) (1-6 szénatomos alkil)-S(O)m, (xiii) 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, amely adott esetben egy-négy egymástól független Re csoporttal van helyettesítve, (xiv) 5-7 szénatomos cikloalkenilcsoport, (xv) halogénatom, (xvi) 1-5 szénatomos alkanoil-oxicsoport, (xvii) C(O)NR9Rb, (xviii) CO2R1, (xix) formilcsoport, (xx) -NR9Rh, (xxi) 5-9 tagú heterociklusos csoport, amely lehet telített vagy részben telített, egy-négy egymástól független oxigén-, kén- és nitrogénatomot tartalmaz és adott esetben egy-öt egymástól független Re csoporttal van helyettesítve, (xxii) adott esetben helyettesített arilcsoport, ahol az arilcsoport szubsztituensei 1,2-metilén-dioxicsoport vagy egy-öt egymástól független Re csoport, (xxiii) adott esetben helyettesített aril(1-3 szénatomos alkoxicsoport, ahol az arilcsoport szubsztituensei 1,2-metilén-dioxi-csoport vagy egy-öt egymástól független Re csoporttal van helyettesítve, (xxiv) 1-5 szénatomos perfluor-alkilcsoport,
Rc és Rd jelentése egymástól független Rb csoport, vagy
Rc és Rd a kapcsolódó nitrogénatommal együtt egy 3-10 tagú 0-2 további heteroatomot, éspedig oxigénatomot, S(O)m képletű csoportot vagy nitrogénatomot tartalmazó gyűrűt alkot, amely adott esetben helyettesítve lehet egy-három R9, hidroxi-, tioxo- vagy oxocsoporttal,
Re jelentése (1) halogénatom, (2) 1-7 szénatomos alkilcsoport, (3) 1-3 szénatomos perfluor-alkil-csoport,
HU 226 297 Β1 (4) -S(O)mR' általános képletű csoport, (5) cianocsoport, (6) nitrocsoport, (7) R'O(CH2)v- általános képletű csoport, (8) R'CO2(CH2)v általános képletű csoport, (9) R'OCO(CH2)v általános képletű csoport, (10) adott esetben helyettesített arilcsoport, amely 1-3 halogénatomot tartalmaz és ahol a helyettesítők 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport, (11) SO2NR9Rh általános képletű csoport, vagy (12) aminocsoport:
Rf jelentése (1) 1-4 szénatomos alkilcsoport, (2) X-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, ahol X jelentése oxigénatom vagy S(O)m képletű csoport, (3) 2-4 szénatomos alkenilcsoport, (4) 2-4 szénatomos alkinilcsoport, (5) 1-3 szénatomos perfluor-alkil-csoport, (6) NY1Y2 általános képletű csoport, ahol Y1 és Y2 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, (7) hidroxilcsoport, (8) halogénatom, vagy (9) (1-5 szénatomos alkanoil)-aminocsoport,
R9 és Rh jelentése egymástól függetlenül (1) hidrogénatom, (2) adott esetben hidroxil-, amino- vagy CO2R' általános képletű csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, (3) adott esetben halogénatommal, 1,2metilén-dioxi-csoporttal, 1-7 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-7 szénatomos alkil- vagy 1-3 szénatomos perfluor-alkil-csoporttal helyettesített arilcsoport, (4) aril-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, ahol az arilcsoport adott esetben 1-3 szénatomos perfluor-alkil- vagy
1,2-metilén-dioxi-csoporttal van helyettesítve, (5) 1-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, (6) 1-5 szénatomos alkanoilcsoport, (7) (1-5 szénatomos alkanoil)-(1—6 szénatomos alkil)-csoport, (9) aril-(1—5 szénatomos alkoxij-karbonil-csoport, (10) amino-karbonil-csoport, (11) 1-5 szénatomos monoalkil-aminokarbonil-csoport, (12) 1-5 szénatomos dialkil-amino-karbonil-csoport, vagy
R9 és Rh a kapcsolódó nitrogénatommal együtt egy 3-7 tagú, 0-2 további heteroatomot, éspedig oxigénatomot, S(O)m képletű csoportot vagy nitrogénatomot tartalmazó gyűrűt alkot, amely adott esetben egy-háromszorosan helyettesítve lehet egymástól függetlenül a következő szubsztituensek valamelyikével:
(1) halogénatom, (2) 1-7 szénatomos alkilcsoport, (3) 1-3 szénatomos perfluor-alkil-csoport, (4) -S(O)mR' általános képletű csoport, (5) cianocsoport, (6) nitrocsoport, (7) R'O(CH2)V általános képletű csoport, (8) R'CO2(CH2)V általános képletű csoport, (9) R'OCO(CH2)v általános képletű csoport, (10) arilcsoport, amely adott esetben egyszeresen-háromszorosan szubsztituálva lehet halogénatommal, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy hidroxilcsoporttal, (11) aminocsoport, (12) oxocsoport,
R1 jelentése (1) hidrogénatom, (2) 1-3 szénatomos perfluor-alkilcsoport, (3) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (4) adott esetben helyettesített aril(0-6 szénatomos alkilj-csoport, ahol az arilcsoport szubsztituensei egy-három egymástól független halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- és hidroxilcsoport, m jelentése 0-2, és v jelentése 0-3; vagy kivéve a nodulisporinsavat, 29,30-dihidro-20,30-oxanodulisporinsavat és a 31-hidroxi-20,30oxa-29,30,31,32-tetrahidronodulisporinsavat.
Az (I) általános képletű vegyületek közül egy előnyös vegyületcsoport az, ahol az (I) általános képletben
R·! jelentése (1) hidrogénatom, (2) adott esetben helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, (3) adott esetben helyettesített 2-6 szénatomos alkenilcsoport, (4) adott esetben helyettesített 2-6 szénatomos alkinilcsoport, (5) adott esetben helyettesített 5-6 szénatomos cikloalkilcsoport, (6) adott esetben helyettesített 5-5 szénatomos cikloalkenilcsoport, ahol az alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil- és cikloalkenilcsoportok szubsztituensei egymástól függetlenül egy-három (i) 1-3 szénatomos alkilcsoport, (ii) X-(1-6 szénatomos alkilj-csoport,
HU 226 297 Β1 ahol X jelentése O vagy S(O)m képletű csoport, (iii) 5-6 szénatomos cikloalkilcsoport, (iv) hidroxilcsoport, (v) halogénatom, (vi) cianocsoport, (vii) karboxilcsoport, és (viii) NY1Y2 általános képletű csoport, ahol Y1 és Y2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, (7) aril-(0—3 szénatomos alkil)-csoport, ahol az arilcsoport adott esetben egy-három egymástól független Rf csoporttal van helyettesítve, (8) 1-3 szénatomos perfluor-alkilcsoport, (9) egy 5 vagy 6 tagú heterociklusos csoport, amely 1-4 heteroatomot tartalmaz, amelyek egymástól függetlenül lehetnek oxigén-, kén- vagy nitrogénatomok, és amely egymástól független egy-három hidroxil-, oxo-, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal van helyettesítve, és amely lehet telített vagy részben telített,
Rg jelentése (1) hidrogénatom, (2) OH képletű csoport, vagy (3) NH2 képletű csoport,
Rg jelentése (1) hidrogénatom, vagy (2) OH,
R10 jelentése (1) C(O)ORb általános képletű csoport, (2) C(O)N(ORb)Rc általános képletű csoport, (3) C(O)NRcRd általános képletű csoport, (4) NHC(O)ORb általános képletű csoport, (5) NHC(O)NRcRd általános képletű csoport, (6) CH2ORa általános képletű csoport, (7) CH2OCO2Rb általános képletű csoport, (8) CH2OC(O)NRcRd általános képletű csoport, (9) C(O)NRcNRcRd általános képletű csoport, vagy (10) C(O)NRcSO2Rb általános képletű csoport;
Ra jelentése (1) hidrogénatom, (2) adott esetben helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, (3) adott esetben helyettesített 3-6 szénatomos alkenilcsoport, (4) adott esetben helyettesített 3-6 szénatomos alkinilcsoport, (5) adott esetben helyettesített 1-6 szénatomos alkanoilcsoport, (6) adott esetben helyettesített 3-6 szénatomos alkenoilcsoport, (7) adott esetben helyettesített 3-6 szénatomos alkinoilcsoport, (8) adott esetben helyettesített aroilcsoport, (9) adott esetben helyettesített arilcsoport, (10) adott esetben helyettesített 5-6 szénatomos cikloalkanoilcsoport, (11) adott esetben helyettesített 5-6 szénatomos cikloalkenoilcsoport, (12) adott esetben helyettesített 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, (13) adott esetben helyettesített 5-6 szénatomos cikloalkilcsoport, (14) adott esetben helyettesített 5-6 szénatomos cikloalkenilcsoport, ahol az alkil-, alkenil-, alkinil-, alkanoil-, alkenoil-, alkinoil-, aroil-, aril-, cikloalkanoil-, cikloalkenoil-, alkilszulfonil-, cikloalkil- és cikloalkenilcsoporton levő helyettesítők egy-tíz egymástól független hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 5-6 szénatomos cikloalkil-, aril-(1—3 szénatomos alkoxi)-, NR9Rh, CO2Rb, CONRcRd általános képletű csoport vagy halogénatom, (15) 1-3 szénatomos perfluor-alkilcsoport, (16) aril-szulfonil-csoport, amely adott esetben egy-három egymástól független 1-3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos perfluor-alkil-, halogén- és cianocsoporttal van helyettesítve, (17) egy 5 vagy 6 tagú heterociklusos csoport, amely 1-4 heteroatomot tartalmaz, amelyek egymástól függetlenül lehetnek oxigén-, kén- vagy nitrogénatom, és amely adott esetben egymástól független egy-négy 1-3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkenil-, 1-3 szénatomos perfluor-alkil-, amino-, C(O)NRcRd, ciano-, CO2Rb-csoporttal és halogénatommal van helyettesítve, és amely lehet telített vagy részben telített;
Rb jelentése (1) hidrogénatom, (2) adott esetben helyettesített arilcsoport, (3) adott esetben helyettesített 1-7 szénatomos alkilcsoport, (4) adott esetben helyettesített 3-7 szénatomos alkenilcsoport, (5) adott esetben helyettesített 3-7 szénatomos alkinilcsoport, (6) adott esetben helyettesített 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport,
HU 226 297 Β1 (7) adott esetben helyettesített 5-7 szénatomos cikloalkenilcsoport, vagy (8) adott esetben helyettesített 5-10 tagú heterociklusos csoport, amely 1-4 heteroatomot tartalmaz, amelyek egy- 5 mástól függetlenül lehetnek oxigén-, kén- vagy nitrogénatom, ahol az aril-, alkil-, alkenil-, cikloalkil-, cikloalkenil-, heterociklusos csoporton vagy alkinilcsoporton adott eset- 10 ben levő egy-tíz csoport egymástól függetlenül (I) hidroxilcsoport, (ii) 1-3 szénatomos alkilcsoport, (iii) oxocsoport, 15 (iv) SO2NR9Rh általános képletű csoport, (v) aril-(1—3 szénatomos alkoxi)-csoport, (vi) hidroxi-(1— 3 szénatomos alkil)- 20 csoport, (vii) 1-7 szénatomos alkoxicsoport, (viii) hidroxi-( 1—3 szénatomos alkoxicsoport, (ix) amino-(1-3 szénatomos alkoxi)- 25 csoport, (x) cianocsoport, (xi) 1-3 szénatomos perfluor-alkilcsoport, (xii) (1-3 szénatomos alkil)-S(O)m, 30 (xiii) 5-6 szénatomos cikloalkilcsoport, amely adott esetben egy-négy egymástól független Re csoporttal van helyettesítve, (xiv) 5-6 szénatomos cikloalkenilcso- 35 port, (xv) halogénatom, (xvi) (1-3 szénatomos alkanoil)-oxicsoport, (xvii) C(O)NR9Rh általános képletű 40 csoport, (xviii) CO2R' általános képletű csoport, (xix) adott esetben helyettesített aril(1-3 szénatomos alkoxi)-csoport, 45 ahol az arilcsoport szubsztituensei 1,2-metilén-dioxi-csoporttal vagy egy-öt egymástól független Re csoport, (xx) -NR9Rh általános képletű cső- 50 port, (xxi) 5-9 tagú heterociklusos csoport, amely lehet telített vagy részben telített, egy-négy egymástól független oxigén-, kén- és nitrogén- 55 atomot tartalmaz, és adott esetben egy-öt egymástól független
Re csoporttal van helyettesítve, (xxii) adott esetben helyettesített arilcsoport, ahol az arilcsoport 60 szubsztituensei 1,2-metilén-dioxicsoport vagy egy-öt egymástól független Re csoporttal van helyettesítve,
Re jelentése (1) halogénatom, (2) 1-3 szénatomos alkilcsoport, (3) 1-3 szénatomos perfluor-alkil-csoport, (4) -S(O)mR' általános képletű csoport, (5) cianocsoport, (6) aminocsoport, (7) R'O(CH2)V- általános képletű csoport, (8) R'CO2(CH2)v általános képletű csoport, (9) R'OCO(CH2)v általános képletű csoport, (10) adott esetben helyettesített arilcsoport, ahol a helyettesítők 1-3 halogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport, (11) SO2NR9Rh általános képletű csoport, vagy
Rf jelentése (1) metilcsoport, (2) X-(1-2 szénatomos alkilj-csoport, ahol X oxigénatom vagy S(O)m képletű csoport, (3) halogénatom, (4) acetil-amino-csoport, (5) trifluor-metil-csoport, (6) NY1Y2 általános képletű csoport, ahol Y1 és Y2 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport, és (7) hidroxilcsoport,
R9 és Rh jelentése egymástól függetlenül (1) hidrogénatom, (2) adott esetben hidroxil-, amino- vagy CO2R1 általános képletű csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, (3) adott esetben halogénatommal, 1,2metilén-dioxi-csoporttal, 1-7 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-7 szénatomos alkil- vagy 1-3 szénatomos perfluor-alkil-csoporttal helyettesített arilcsoport, (4) aril-(1—6 szénatomos alkil)-csoport, ahol az arilcsoport adott esetben 1-3 szénatomos perfluor-alkil- vagy
1,2-metilén-dioxi-csoporttal van helyettesítve, (5) 1-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, (6) 1-5 szénatomos alkanoilcsoport, (7) (1-5 szénatomos alkanoil)-(1—6 szénatomos alkilj-csoport, (9) aril-(1—5 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport,
HU 226 297 Β1 (10) amino-karbonil-csoport, (11) 1-5 szénatomos monoalkil-aminokarbonil-csoport, (12) 1-5 szénatomos dialkil-aminokarbonil-csoport, vagy
R9 és Rh a kapcsolódó nitrogénatommal együtt egy 3-7 tagú, 0-2 további heteroatomot, éspedig oxigénatomot, S(O)m képletű csoportot vagy nitrogénatomot tartalmazó gyűrűt alkot, amely adott esetben egy-háromszorosan helyettesítve lehet egymástól függetlenül a következő szubsztituensek valamelyikével:
(1) halogénatom, (2) 1-7 szénatomos alkilcsoport, (3) 1-3 szénatomos perfluor-alkil-csoport, (4) -S(O)mR' általános képletű csoport, (5) cianocsoport, (6) nitrocsoport, (7) R'O(CH2)V általános képletű csoport, (8) R'CO2(CH2)V általános képletű csoport, (9) R'OCO(CH2)v általános képletű csoport, (10) arilcsoport, amely adott esetben egyszeresen-háromszorosan szubsztituálva lehet halogénatommal, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy hidroxilcsoporttal, (11) aminocsoport, (12) oxocsoport,
R'jelentése (1) hidrogénatom, (2) 1-3 szénatomos perfluor-alkilcsoport, (3) 1-4 szénatomos alkilcsoport, (4) adott esetben helyettesített aril(0-4 szénatomos alkil)-csoport, ahol az arilcsoport szubsztituensei egy-három egymástól független halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- és hidroxilcsoport, a többi változó megegyezik az (I) általános képletnél meghatározottakkal.
Az (I) általános képletű vegyületek közül egy másik előnyös vegyületcsoport az, ahol az (I) általános képletben
R-i jelentése (1) hidrogénatom, (2) adott esetben helyettesített 1-3 szénatomos alkilcsoport, (3) adott esetben helyettesített 2-3 szénatomos alkenilcsoport, (4) adott esetben helyettesített 2-3 szénatomos alkinilcsoport, ahol az alkil-, alkenil- és alkinilcsoportok szubsztituensei egymástól függetlenül egy-három (i) metilcsoport, (ii) X-metil-csoport, ahol X jelentése oxigénatom vagy S(O)m képletű csoport, (iii) halogénatom, (5) aril-(0—1 szénatomos alkil)-csoport, ahol az arilcsoport adott esetben egy-három egymástól független Rf csoporttal van helyettesítve, (6) trifluor-metil-csoport,
R8 jelentése (1) hidrogénatom, (2) OH képletű csoport, vagy (3) NH2 képletű csoport,
Rg jelentése (1) hidrogénatom, vagy (2) OH általános képletű csoport,
R10 jelentése (1) C(O)ORb általános képletű csoport, (2) C(O)N(ORb)Rc általános képletű csoport, (3) C(O)NRcRd általános képletű csoport, (4) NHC(O)ORb általános képletű csoport, (5) NHC(O)NRcRd általános képletű csoport, (6) CH2ORa általános képletű csoport, (7) CH2OCO2Rb általános képletű csoport, (8) CH2OC(O)NRcRd általános képletű csoport, (9) C(O)NRcNRcRd általános képletű csoport, vagy (10) C(O)NRcSO2Rb általános képletű csoport;
Ra jelentése (1) hidrogénatom, (2) adott esetben helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, (3) adott esetben helyettesített 3-4 szénatomos alkenilcsoport, (4) adott esetben helyettesített 3-4 szénatomos alkinilcsoport, (5) adott esetben helyettesített 1-4 szénatomos alkanoilcsoport, (6) adott esetben helyettesített aroilcsoport, (7) adott esetben helyettesített 5-6 szénatomos cikloalkanoilcsoport, (8) adott esetben helyettesített 5-6 szénatomos cikloalkenoilcsoport, (9) adott esetben helyettesített 1-3 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, ahol az alkil-, alkenil-, alkinil-, alkanoil-, aroil-, cikloalkanoil-, cikloalkenoil-, alkil-szulfonil-csoporton levő helyettesítők egy-öt egymástól független hidroxil-, 1-2 szénatomos alkoxi-, 1-3 szénatomos alkoxi-, NR9Rh, CO2Rb, CONRcRd általános képletű csoport és halogénatom, (10) trifluor-metil-csoport, (11) aril-szulfonil-csoport, amely adott esetben egy-három egymástól független metil-, trifluor-metil-csoporttal vagy halogénatommal van helyettesítve, (12) egy 5 vagy 6 tagú heterociklusos csoport, amely 1-4 heteroatomot tartalmaz, amelyek egymástól függetle7
HU 226 297 Β1 nül lehetnek oxigén-, kén- vagy nitrogénatom, és amely adott esetben egymástól független egy-négy metil-, trifluor-metil-csoporttal, C(O)NRcRd, CO2Rb általános képletű csoporttal vagy halogénatommal van helyettesítve, és amely lehet telített vagy részben telített;
Rb jelentése (1) hidrogénatom, (2) adott esetben helyettesített arilcsoport, (3) adott esetben helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, (4) adott esetben helyettesített 3-6 szénatomos alkenilcsoport, (5) adott esetben helyettesített 3-6 szénatomos alkinilcsoport, (6) adott esetben helyettesített 5-6 szénatomos cikloalkilcsoport, (7) adott esetben helyettesített 5-6 szénatomos cikloalkenilcsoport, vagy (8) adott esetben helyettesített 5-6 tagú heterociklusos csoport, amely 1-4 heteroatomot tartalmaz, amelyek egymástól függetlenül lehetnek oxigén-, kén- vagy nitrogénatom, ahol az aril-, alkil-, alkenil-, cikloalkil-, cikloalkenil-, heterociklusos vagy alkinilcsoporton adott esetben levő egy-tíz csoport egymástól függetlenül (i) hidroxilcsoport, (ii) 1-3 szénatomos alkilcsoport, (iii) oxocsoport, (iv) SO2NR9Rh általános képletű csoport, (v) aril-(1—3 szénatomos alkoxi)-csoport, (vi) hidroxi-(1-4 szénatomos alkiljcsoport, (vii) 1-4 szénatomos alkoxicsoport, (viii) hidroxi-(1-4 szénatomos alkoxicsoport, (ix) amino-(1-4 szénatomos alkoxicsoport, (x) cianocsoport, (xi) (1-4 szénatomos alkil)-S(O)m, (xii) 5-6 szénatomos cikloalkilcsoport, amely adott esetben egy-négy egymástól független Re csoporttal van helyettesítve, (xiii) 5-6 szénatomos cikloalkenilcsoport, (xiv) halogénatom, (xv) (1-3 szénatomos alkanoil)-oxicsoport, (xvi) C(O)NR9Rb általános képletű csoport, (xvii) CO2R' általános képletű csoport, (xviii) -NR9Rh általános képletű csoport, (xix) 5-6 tagú heterociklusos csoport, amely lehet telített vagy részben telített, egy-négy egymástól független oxigén-, kén- és nitrogénatomot tartalmaz adott esetben egy-öt egymástól független Re csoporttal van helyettesítve, (xx) adott esetben helyettesített arilcsoport, ahol az arilcsoport szubsztituensei 1,2-metilén-dioxicsoport vagy egy-öt egymástól független Re csoport, (xxi) adott esetben helyettesített aril(1-3 alkoxi)-csoport, ahol az arilcsoport szubsztituensei 1,2-metilén-dioxi-csoporttal vagy egy-öt egymástól független Re képletű csoport,vagy (xxii) 1-3 szénatomos perfluor-alkilcsoport,
Re jelentése (1) halogénatom, (2) 1-3 szénatomos alkilcsoport, (3) 1-3 szénatomos perfluor-alkilcsoport, (4) -S(O)mR' általános képletű csoport, (5) cianocsoport, (6) R'O(CH2)V- általános képletű csoport, (7) R'CO2(CH2)v általános képletű csoport, (8) R'OCO(CH2)V általános képletű csoport, (9) adott esetben helyettesített arilcsoport, ahol a helyettesítők 1-3 halogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport, (10) SO2NR9Rh általános képletű csoport, vagy (11) aminocsoport;
Rf jelentése (1) metilcsoport, (2) X-(1-2 szénatomos alkilj-csoport, ahol X oxigénatom vagy S(O)m képletű csoport, (3) trifluor-metil-csoport, (4) NY1Y2 általános képletű csoport, ahol Y1 és Y2 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport, (5) hidroxilcsoport, (6) halogénatom és (7) acetil-amino-csoport,
R9 és Rh jelentése egymástól függetlenül (1) hidrogénatom, (2) adott esetben hidroxil-, amino- vagy CO2R1 általános képletű csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, (3) adott esetben halogénatommal, 1,2metilén-dioxi-csoporttal, 1-7 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-7 szén8
HU 226 297 Β1 atomos alkil- vagy 1-3 szénatomos perfluor-alkil-csoporttal helyettesített arilcsoport, (4) aril-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, ahol az arilcsoport adott esetben 1-3 szénatomos perfluor-alkil- vagy
1,2-metilén-dioxi-csoporttal van helyettesítve, (5) 1-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, (6) 1-5 szénatomos alkanoilcsoport, (7) (1-5 szénatomos alkanoil)-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, (9) aril-(1—5 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, (10) amino-karbonil-csoport, (11) 1-5 szénatomos monoalkil-aminokarbonil-csoport, (12) 1-5 szénatomos dialkil-aminokarbonil-csoport, vagy
R3 és Rh a kapcsolódó nitrogénatommal együtt egy 3-7 tagú, 0-2 további heteroatomot, éspedig oxigénatomot, S(O)m képletű csoportot vagy nitrogénatomot tartalmazó gyűrűt alkot, amely adott esetben egy-háromszorosan helyettesítve lehet egymástól függetlenül a következő szubsztituensek valamelyikével:
(1) halogénatom, (2) 1-7 szénatomos alkilcsoport, (3) 1-3 szénatomos perfluor-alkil-csoport, (4) -S(O)mR' általános képletű csoport, (5) cianocsoport, (6) nitrocsoport, (7) R'O(CH2)v általános képletű csoport, (8) R'CO2(CH2)v általános képletű csoport, (9) R'OCO(CH2)v általános képletű csoport, (10) arilcsoport, amely adott esetben egyszeresen-háromszorosan szubsztituálva lehet halogénatommal, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy hidroxilcsoporttal, (11) aminocsoport, (12) oxocsoport,
R'jelentése (1) hidrogénatom, (2) 1-3 szénatomos perfluor-alkil-csoport, (3) 1-4 szénatomos alkilcsoport, (4) adott esetben helyettesített aril(0-6 szénatomos alkil)-csoport, ahol az arilcsoport szubsztituensei egy-három egymástól független halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- és hidroxilcsoport, a többi változó megegyezik az (I) általános képletnél meghatározottakkal.
A találmány tárgykörébe tartoznak továbbá a (X) általános képletű vegyületek, ahol R-i-Rg, R8 és Rg jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal, és Rn jelentése (1) COCI, (2) CON3vagy (3) NCO.
A (X) általános képletű vegyületek egyes (I) általános képletű vegyületek A, B és C általános képletű vegyületekből történő előállítása során használható intermedierek.
A találmány továbbá olyan gyógyszerkészítményekre vonatkozik, amelyek hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet vagy annak farmakológiailag elfogadható sóját tartalmazzák farmakológiailag elfogadható hordozóanyaggal együtt.
Az ilyen kompozíciók tartalmazhatnak továbbá egy vagy több más hatóanyagot is, például anthelmintikus szert, rovarirtó szert, ekdozin agonistákat és fipronilt.
A találmány tárgya továbbá eljárás emlősök parazitás betegségének kezelésére, amelynek során az (I) általános képletű vegyületeket parazitaellenesen hatásos mennyiségben adagoljuk. A kezelés során további egy vagy több más hatóanyagot, például anthelmintikus hatóanyagot, rovarnövekedés-szabályozókat, ekdozin agonistákat és fipronilt adagolhatunk.
A fenti meghatározásokban az alkilcsoport kifejezés alatt, továbbá az „alk” kezdetű csoportokban, például az alkoxi-, alkanoil- alkenil-, alkinil- és hasonló csoportok alatt olyan csoportokat értünk, amelyek egyenesek vagy elágazóak vagy ezek kombinációja. Ilyen alkilcsoportok például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szék- és terc-butil-, pentil-, hexil-, heptilstb. csoportok. Az alkenil, alkinil és hasonló csoportok alatt olyan csoportokat értünk, amelyek legalább egy telítetlen szén-szén kötést tartalmaznak.
A cikloalkil kifejezésen olyan szénhidrogéngyűrűket értünk, amelyek heteroatomot nem tartalmaznak, és mono-, bi- és triciklusos telített karbociklusok, valamint fuzionált benzolgyűrűt tartalmazó karbociklusok. Ilyen cikloalkilcsoportok például a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- dekahidronaftalin-, adamantán-, indanil-, indenil-, fluorenil-, 1,2,3,4-tetrahidronaftalin- stb. csoportok. Hasonlóképpen a cikloalkenil kifejezésen olyan karbociklusos csoportokat értünk, amelyek heteroatomot nem tartalmaznak, és legalább egy nem aromás szén-szén kettős kötést tartalmaznak, és mono-, bi- és triciklusos, részben telített karbociklusok, valamint fuzionált benzolgyűrűt tartalmazó cikloalkének. Ilyen cikloalkéncsoportok például a clklohexenil-, indenil- stb. csoportok.
A halogén kifejezésen halogénatomot értünk, így például fluor-, klór-, bróm- és jódatomot.
A heterociklusos kifejezésen - hacsak másképpen nem jelezzük - mono- vagy biciklusos vegyületeket értünk, amelyek telítettek vagy részben telítetlenek, valamint benzol- vagy heteroaromás gyűrűvel fuzionált telített heterociklusos csoportokat vagy részben telítetlen heterociklusos csoportokat, amelyek 1-4 heteroatomot, így például oxigén-, kén- és/vagy nitrogénatomot tartalmaznak. Ilyen telített heterociklusos csoportok például morfolin, tiomorfolin, piperidin, piperazin, tetrahldropirán, tetrahidrofurán, dioxán, tetrahidrotiofén, oxazolidin, pirrolidin; részben telítetlen heterociklusos csoportok például dihidropirán, dihidropiridazin, dihid9
HU 226 297 Β1 rofurán, dihidrooxazol, dihidropirazol, dihidropiridin, dihidropiridazin stb.; benzol- vagy heteroaromás gyűrűvel fuzionált heterociklusos csoportok például 2,3-dihidro-benzo-furanil, benzo-piranil, tetrahidrokinolin, tetrahidroizokinolin, benzo-morfolinil, 1,4-benzo-dioxanil,
2.3- dihidro-furo(2,3-b)piridil és hasonlók.
Az aril kifejezésen mono- és biciklusos aromás és heteroaromás gyűrűket értünk, amelyek 0-5 heteroatomot, így például nitrogén-, oxigén- és/vagy kénatomot tartalmaznak. Az aril kifejezésen továbbá benzolgyűrűvel fuzionált cikloalkilcsoportokat, benzolgyűrűvel fuzionált cikloalkenilcsoportokat és benzolgyűrűvel fuzionált heterociklusos csoportokat is értünk. Ilyen árucsoportok például fenil-, pirrolil-, izoxazolil-, pirazinil-, piridinil-, oxazolil-, tiazolil-, imidazolil-, triazolil-, tetrazolil-, furanil-, triazinil-, tienil-, pirimidinil-, piridazinil-, pirazinil-, naftil-, benzoxazolil-, benzo-tiazolil-, benzimidazolil-, benzo-furanil-, furo(2,3-b)piridil-, 2,3-dihidrofurio(2,3-b)piridil-, benzoxazinil-, benzo-tiofenil-, kinolinil-, indolil-, 2,3-dihidrobenzo-furanil-, benzo-piranil-,
1.4- benzo-dioxanil-, indanil-, indenil-, fluorenil-, 1,2,3,4tetrahidronaftalinilcsoportok és hasonlók.
Aroil kifejezésen olyan aril-karbonil-csoportokat értünk, amelyekben az arilcsoport jelentése a fenti.
Az NRcRd vagy NR9Rh általános képletű, 3-10 tagú, 0-2 további heteroatomot, éspedig oxigénatomot, S(O)m csoportot vagy nitrogénatomot tartalmazó gyűrű, például azirídin, azetidin, pirrolidín, piperidin, tiomorfolin, morfolin, piperazin, oktahidroindol, tetrahidroizokinolin és hasonlók.
Az adott esetben helyettesített kifejezésen a helyettesített és nem helyettesített csoportokat értünk, így például az adott esetben helyettesített arilcsoport egy pentafluor-fenil-csoportot vagy egy fenilcsoportot jelenthet.
Egyes fent meghatározott csoportok a fenti képletben többször is előfordulhat, ilyen esetekben az illető csoportok egymástól független jelentéssel bírnak; így például az ORa általános képletű csoport a C4-helyzetben jelenthet hidroxilcsoportot, míg a C20-helyzetben O-acil-csoportot.
A találmány szerinti vegyületek egy vagy több aszimmetriás centrumot tartalmazhatnak, így diasztereomerek és optikai izomerek formájában létezhetnek. A találmány tárgykörébe tartozik az összes lehetséges diasztereomer, valamint ezek racém és rezolvált elegyei, valamint tiszta enantiomerformái és az összes lehetséges geometriai izomerek. A találmány felöleli továbbá ezek összes farmakológiailag elfogadható sóját is.
A farmakológiailag elfogadható sók kifejezésen olyan sókat értünk, amelyek farmakológiailag elfogadható, nem toxikus bázisokkal, szervetlen és szerves bázisokkal készülnek. Szervetlen bázisokkal készült sók például az alumínium-, ammónium-, kalcium-, réz-, vas(ll)-, vas(lll)-, lítium-, magnézium-, mangán(ll)-, mangán(IV)-, kálium-, nátrium-, cink- stb. sók. Különösen előnyösek az ammónium-, kalcium-, magnézium-, kálium- és nátriumsók. A farmakológiailag elfogadható szerves, nem toxikus bázisokkal készült sók például a primer, szekunder, tercier aminok, helyettesített aminok, beleértve a természetben előforduló helyettesített aminokat, ciklusos aminok és a bázisos ioncserélő gyanták. Ilyenek például az arginin, bétáin, kaffein, kolin, Ν,Ν-dibenzil-etilén-diamin, dietil-amin, 2-dietil-amino-etanol, 2-dimetil-amino-etanol, etanol-amin, etiléndiamin, N-etil-morfolin, N-etil-piperidin, glukamin, glükóz-amin, hisztidin, hidrabamin, izopropil-amin, lizin, metil-glukamin, morfolin, piperazin, piperidin, poliamingyanták, prokain, purinok, teobromin, trietil-amin, trimetil-amln, tripropil-amin, trometamin és hasonlók.
Ha a találmány szerinti vegyület bázikus, akkor farmakológiailag elfogadható, nem toxikus savakkal készíthetők sók, így például szervetlen és szerves savakkal. Ilyen savak például az ecetsav, benzolszulfonsav, benzoesav, kámforszulfonsav, citromsav, etánszulfonsav, fumársav, glükonilsav, glutaminsav, hidrogén-bromid, sósav, izetionsav, tejsav, maleinsav, malinsav, mandelinsav, metánszulfonsav, mucinsav, salétromsav, pamoinsav, pantoténsav, foszforsav, borostyánkősav, kénsav, borkősav, p-toluolszulfonsav stb. Különösen előnyös a citromsav, hidrogén-bromid, sósav, maleinsav, foszforsav, kénsav és a borkősav.
A találmány szerinti vegyületek nevét a kiindulási nodulisporinsav (A vegyület) triviális nevéből származtatjuk, ahol a képlet számozását az (I) képletnél jelöltük.
A találmány szerinti vegyületek a három nodulisporinsav-származékból (A, B és C képletű vegyületekből) állíthatók elő, amelyek a Nodulisporium sp. MF-5954 (ATCC 74245) fermentlevéből állíthatók elő. A termelőmikroorganizmust, a fermentációs eljárást, valamint a három nodulisporinsav-származék izolálását és tisztítását az 5 399 582 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismertetni.
A fenti képletet a bizonyos helyeken meglevő sztereokémiái meghatározások nélkül ábrázoltuk. Az ilyen vegyületek előállítására alkalmazott szintetikus eljárások során azonban, illetve az ismert módon végzett racemizálás és epimerizálási eljárások során sztereoizomerek elegyét kapjuk. Különösen C1-, C4-, C20-, C26-, C31- és C32-helyzetben levő csoportok helyezkedhetnek el a- vagy β-helyzetben, azaz a molekula síkjától fölfelé vagy lefelé irányuló helyzetben. Ezekben az esetekben, valamint a molekula más helyzeteiben mind az α-, mind a β-konfigurációjú vegyületek a találmány tárgykörébe tartoznak.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben a 26-helyzetben levő allilcsoport epikonfigurációjú, úgy állíthatók elő, hogy a megfelelő prekurzort egy bázissal, például egy hidroxiddal, metoxiddal, imidazollal, trietil-aminnal, kálium-hidriddel, lítium-diizopropil-amiddal stb. kezeljük protikus vagy aprotikus oldószerben (ahogyan szükséges), mint például vízben, metanolban, etanolban, metilén-kloridban, kloroformban, tetrahidrofuránban, dimetil-formamidban stb. A reakciót -78 °C és az oldat visszafolyatási hőmérséklete közötti hőfokon, 15 perctől 12 óráig terjedő ideig folytatjuk.
Az olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol R2 (és Rí jelentése hidrogén), R3, R4 és R8 egymástól függetlenül hidroxilcsoport, invertálhatók oly módon,
HU 226 297 Β1 hogy a megfelelő alkoholt ismert módon kezeljük. így például eljárhatunk úgy, hogy az alkoholt Mitsunobukörülmények között egy karbonsavval (hangyasavval, propionsawal, 2-klór-ecetsawal, benzoesawal, p-nitro-benzoesawal stb.), egy triszubsztituált foszfinnal (trifenil-foszfinnal, tri-n-butil-foszfinnal, tripropil-foszfinnal stb.) és egy dialkil-diazodikarboxiláttal (dietil-diazodikarboxilát, dimetil-diazodikarboxiláttal, diizopropildiazodikarboxiláttal stb.) reagáltatjuk, egy aprotikus oldószerben, például metilén-kloridban, tetrahidrofuránban, kloroformban, benzolban stb. A Mitsunobu-reakciókat 1-24 óra alatt, 0 °C és az oldat visszafolyatási hőmérséklete közötti hőfokon hajtjuk végre. A kapott észtereket hidrolizálhatjuk egy hidroxiddal vagy ammónium-hidroxiddal, egy protikus oldószerben, például metanolban, etanolban, vízben, tetrahidrofurán és víz elegyében vagy dimetil-formamid és víz elegyében stb., 0 °C és az oldat visszafolyatási hőmérséklete közötti hőfokon. Eljárhatunk úgy is, hogy a kapott észtereket egy Lewis-sawal, például magnézium-kloriddal, alumínium-kloriddal, titán-tetraizopropoxiddal stb. kezelve hidrolizáljuk, egy protikus oldószerben, például metanolban, etanolban, izopropanolban stb., 1-24 óra hosszat, 0 °C és az oldat visszafolyatási hőmérséklete közötti hőfokon.
Egyes, a következőkben ismertetendő reakciók során szükséges lehet az R2, R3, R4, R8, Rg és R10 csoportokat védeni. Ha az ezen helyzetekben levő csoportokat megvédtük, a többi helyzetben levő csoportokon végrehajtott reakciók nem érintik a molekula többi részét. Az ismertetett reakciók után a védőcsoportok eltávolíthatók, és a kapott termékek izoláihatók. Az R2, R3, R4. Re- R9 és Ri0 helyzetben alkalmazott védőcsoportok olyanok lehetnek, amelyek könnyen szintetizálhatok, a többi helyzetben végrehajtott reakciók szignifikánsan nem érintik ezeket, és oly módon távolíthatók el, hogy a molekula más funkciós csoportjait szignifikánsan ne érintsük. Előnyös védőcsoportok a triszubsztituált szililcsoport, előnyösen tri(rövid szénláncú alkil)-szilil-csoport vagy a di(rövid szénláncú alkil)aril-szilil-csoport. Különösen előnyösek a trimetil-szilil-, trietil-szilil-, triizopropil-szilil-, terc-butil-dimetil-szilil- és a dimetil-fenil-szilil-csoport.
A védett vegyület úgy állítható elő, hogy a megfelelő helyettesített szilil-trifluor-metánszulfonáttal vagy szilil-halogeniddel, előnyösen szilil-kloriddal reagáltatjuk. A reakciót egy aprotikus oldószerben, például metilénkloridban, benzolban, toluolban, etil-acetátban, izopropil-acetátban, tetrahidrofuránban, dimetil-formamidban stb. hajtjuk végre. A mellékreakciók előfordulásának minimalizálása érdekében a reakcióelegyben egy bázist alkalmazunk, amely a reakció során felszabaduló savat megköti. Előnyös bázisok az aminok, például az imidazol, piridin, trietil-amin vagy a diizopropil-etil-amin stb. A bázist a felszabaduló hidrogén-halogenid mennyiségével ekvimoláris mennyiségben kell alkalmazni, azonban általában néhány ekvivalens amint alkalmazunk. A reakcióelegyet 0 °C és a reakcióelegy visszafolyatási hőmérséklete közötti hőfokon, 1-24 óra hosszat keverjük.
A szililcsoportot úgy távolítjuk el, hogy a szililvegyületet vízmentes piridin és hidrogén-fluorid elegyével kezeljük tetrahidrofuránban vagy dimetil-szulfoxidban, vagy pedig tetraalkil-ammónium-fluoriddal tetrahidrofuránban. A reakciót 1-24 óra alatt 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Eljárhatunk úgy is, hogy a szililcsoport eltávolítására a szililezett vegyületet egy protikus oldószerben, például metanolban, etanolban, izopropanolban stb. keverjük egy savkatalizátor, például szulfonsav-monohidrát, mint például p-toluolszulfonsav, benzolszulfonsav vagy egy karbonsav, például ecetsav, propionsav, monoklór-ecetsav, diklór-ecetsav, triklór-ecetsav stb. jelenlétében. A reakciót 1-24 óra alatt 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
A találmány szerinti vegyületek előállítása során előnyösen alkalmazható védőcsoportok azok, amelyeket a következő irodalmi helyen ismertetnek: Greene és Wutz, Protective Groups in Organis Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. (1991).
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Rt és R2 együttesen egy =NORa általános képletű oximcsoportot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő oxoanalógot H2NORa általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. Az oximképzést szakember számára ismert módon hajtjuk végre, például - de nem kizárólag - oly módon, hogy a H2NORa általános képletű vegyületet szabad bázis formájában vagy sósavval képzett savaddíciós só formájában, vagy pedig egy O-védett hidroxil-amin, például O-trialkil-szilil-hidroxilamin formájában alkalmazzuk, egy protikus oldószerben, például metanolban, etanolban, izopropanolban stb., vagy egy aprotikus oldószerben, például metilénkloridban, kloroformban, etil-acetátban, izopropil-acetátban, tetrahidrofuránban, dimetil-formamidban, benzolban, toluolban stb., ahogyan alkalmas. A reakciót egy szulfonsav, karbonsav vagy Lewis-sav adagolásával katalizálhatjuk, így például adagolhatunk benzolszulfonsav-monohidrátot, para-toluolsav-monohidrátot, ecetsavat, cink-kloridot stb.
Hasonlóképpen az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol Rí és R2 együttesen egy =NNRcRd általános képletű csoportot képvisel, úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő oxoanalógot H2NNRcRd általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, így a megfelelő hidrazonokat kapjuk. A reakciókörülmények azonosak az oximképzés esetén ismertetettekkel.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol az egyik vagy mindkét kötés jelentése egyes kötés, úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő vegyületeket, ahol ez a kötés kettős kötést jelent, a szokásos módszerrel hidrogénezzük. A kettős kötéseket bármely hidrogénező fémkatalizátor jelenlétében, így például Wilkinson-katalizátor, Peariman-katalizátor, 1-25 tömeg%-os szénhordozós palládium, 1-25 tömeg%-os szénhordozós platina stb. jelenlétében. A reakciót általában egy nem redukálható oldószer (protikus vagy aprotikus), például metanol, etanol, izopropanol, tetrahidrofurán, etil-acetát, izopropil-acetát, benzol, toluol, dimetil-formamid stb. jelenlétében hajtjuk végre. A hidrogénforrás lehet 1-50 atmoszféra nyomású hidrogéngáz vagy más hid11
HU 226 297 Β1 rogénforrás, így például ammónium-formiát, ciklohexén, ciklohexadién stb. A reakciót végezhetjük nátriumditionát és nátrium-bikarbonát segítségével, egy fázistranszfer-katalizátor, különösen tetraalkil-ammónium fázistranszfer-katalizátor jelenlétében. A reakciót 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, 5 perc és 24 óra közötti időtartam alatt hajtjuk végre.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R8 és Rg jelentése hidroxilcsoport, az A reakcióvázlaton bemutatott módon állíthatjuk elő. Vagyis az (a’) általános képletű csoportot tartalmazó vegyületet ozmiumtetroxiddal reagáltatjuk ismert körülmények között, így (b) általános képletű csoportot tartalmazó vegyületet kapunk. Emellett a reakció során (c) képletű aldehidcsoportot tartalmazó vegyületek is képződnek. Az ozmium-tetroxidot alkalmazhatjuk sztöchiometrikus vagy katalitikus mennyiségben, egy oxidálószer, például morfolin-N-oxid, trimetil-amin-N-oxid, hidrogén-peroxid, terc-butil-hidroperoxid stb. jelenlétében. A dihidroxilező reakciót számos oldószerben, illetve oldószerek elegyében hajthatjuk végre. Ezek lehetnek protikusak vagy aprotikusak, így például víz, metanol, etanol, tercbutanol, éter, tetrahidrofurán, benzol, piridin, aceton stb. A reakciót-78 °C és +80 °C közötti hőmérsékleten, 5 perc és 24 óra közötti időtartam alatt hajtjuk végre.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R8 jelentése NRcRd általános képletű csoport és Rg jelentése hidrogénatom, úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő, C31-C32-telítetlen prekurzort HNRcRd vagy HCIHNRcRd általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, alkalmas protikus vagy aprotikus oldószerben, például metanolban, etanolban, benzolban, toluolban, dimetilformamidban, dioxánban, vízben stb. A reakció meggyorsítható, ha egy bázist, például piridint, trietil-amint, nátrium-karbonátot stb. vagy egy Lewis-savat, például cink-kloridot, magnézium-kloridot stb. adagolunk. A reakciót 1-24 óra alatt, 0 ’C és az oldat visszafolyatási hőmérséklete közötti hőfokon hajtjuk végre.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R2 jelentése hidroxilcsoport, és R·] jelentése hidrogénatom, a megfelelő ketonból állítjuk elő úgy, hogy az alkalmas oxoanalógot szokásos redukálószerrel, például nátrium-bór-hidriddel, lítium-bór-hidriddel, lítium-alumínium-hidriddel, kálium-tri(szek-butil)-bór-hidriddel, diizobutil-alumínium-hidriddel, diborán-oxaza-borolidinnel vagy alkil-boránnal (akár akirálissal, akár királissal) kezeljük. A reakciókat szakember számára ismert módon hajtjuk végre, nem redukálódó oldószerben, például metanolban, etanolban, dietil-éterben, tetrahidrofuránban, hexánokban, pentánban, metilénben, metilén-kloridban stb. A reakciót 5 perc és 24 óra közötti időtartam alatt, -78 ’C és 60 ’C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R2 jelentése hidroxilcsoport, R., jelentése hidrogénatom, és R10 jelentése -CH2OH képletű csoport, úgy állítjuk elő, hogy az alkalmas karbonsavat vagy észteranalógot (például ahol R10 jelentése CO2H vagy CO2Ra általános képletű csoport) a fenti redukálószerek közül az aktívabbal, például lítium-alumfnium-hidriddel, lítium-bór-hidriddel stb. redukáljuk. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R2 és R·] együttesen egy oxocsoportot képvisel, és R10 jelentése -CH2OH csoport, úgy állítjuk elő, hogy az alkalmas karbonsavat (például ahol R10 jelentése CO2H képletű csoport) a kevésbé aktív redukálószerrel, például diboránnal stb. redukáljuk.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R2 jelentése hidroxilcsoport, és R1 jelentése hidrogénatomtól eltérő, a megfelelő ketonból állítjuk elő úgy, hogy az alkalmas oxoanalógot egy Grignard-reagenssel (RíMgBr) vagy egy litiumreagenssel (R-|Li) kezeljük. Ezeket a reakciókat szakember számára ismert módon hajtjuk végre, előnyösen aprotikus oldószerekben, például dietil-éterben, tetrahidrofuránban, hexánokban vagy pentánokban. A reakciót 5 perc és 24 óra közötti időtartam alatt, -78 ’C és 68 ’C közötti hőmérsékleten végezzük.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol Ri0 jelentése C(O)N(ORb)Rc vagy C(O)NRcRd általános képletű csoport a megfelelő karbonsavból állítjuk elő, ismert amidképző reagens alkalmazásával. A reakciót legalább egy ekvivalens HN(ORb)Rc vagy HNRcRd általános képletű nukleofil amin alkalmazásával végezzük, előnyösen 10-100 ekvivalens nukleofil amint alkalmazunk. Amidképző reagensek például - nem kizárólag diciklohexil-karbodiimid, 1 -(3-dimetil-amino-propil)-3etil-karbodiimid-hidroklorid (EDC-HCI), diizopropil-karbodiimid, benzo-triazol-1-il-oxi-trisz(dimetil-amino)foszfónium-hexafluor-foszfát (BOP), bisz (2-oxo-3-oxazolidinil)-foszfin-klorid (BOP-CI), benzo-triazol-1 -il-oxitrisz-pirrolidino-foszfónium-hexafluor-foszfát (PyBOP), klór-trisz-pirrolidino-foszfónium-hexafluor-foszfát (PyCloP), bróm-trísz-pirrolidino-hexafluor-foszfát (PyBroP), difenil-foszforil-azid (DPPA), 2-(1H-benzo-triazol-1-il)1,1,3,3-tetrametil-urónium-hexafluor-foszfát (HBTU), O-benzo-triazol-1-il-N,N,N’,N’-bisz(pentametilén)-urónium-hexafluor-foszfát és 2-klór-1 -metil-piridiniumjodid. Az amidképző reakciókat meggyorsíthatjuk úgy, hogy adott esetben N-hidroxi-benzo-triazolt vagy N-hidroxi-7-aza-benzo-triazolt adagolunk. Az amidálási reakciót általában legalább egy ekvivalens (azonban több ekvivalens is alkalmazható) aminbázis, például trietilamin, diizopropil-etil-amin, piridin, N,N-dimetil-aminopirldin stb. alkalmazásával hajtjuk végre. A karboxilcsoport az amidkötés képzéséhez megfelelő savkloridja vagy vegyes anhidridje kialakításán keresztül aktiválható, szakember számára ismert körülmények között. Az amidképzési reakciókat aprotikus oldószerekben, például metilén-kloridban, tetrahidrofuránban, dietil-éterben, dimetil-formamidban, N-metil-pirrolidinben stb., -20 ’C és 60 ’C közötti hőmérsékleten, 15 perc és 24 óra közötti időtartam alatt hajtjuk végre.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R10 jelentése cianocsoport, úgy állítjuk elő, hogy az alkalmas karboxamidot szakember számára ismert dehidratálóreagenssel, például p-toluolszulfonil-kloriddal, metánszulfonil-kloriddal, acetil-kloriddal, tionil-kloriddal, foszfor-oxi-kloriddal vagy katekol-bór-kloriddal kezeljük, aprotikus oldószerben, például metilén-kloridban, kloroformban, tetrahidrofuránban, benzolban, toluolban
HU 226 297 Β1 stb. A reakciót 15 perc és 24 óra közötti időtartam alatt, -78 °C és az oldat visszafolyatási hőmérséklete közötti hőfokon hajtjuk végre.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R10 jelentése C(O)ORb általános képletű csoport, a megfelelő karbonsavból állítjuk elő szokásos, szakember számára ismert észterképző reagensek alkalmazásával. Az észterképző reakcióban legalább egy ekvivalens HORb általános képletű alkoholt, azonban előnyösen tíz-száz ekvivalens alkoholt alkalmazunk, a reakcióban az alkoholt oldószerként is alkalmazhatjuk. Észterképző reagensek például - nem kizárólag - diciklohexil-karbodiimid, 1 -(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidroklorid (EDC-HCI), diizopropil-karbodiimid, benzo-triazol-1-il-oxi-trisz(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluor-foszfát (BOP), bisz(2-oxo-3-oxazolidinil)-foszfin-klorid (BOP-CI), benzo-triazol-1-il-oxi-triszpirrolidino-foszfónium-hexafluor-foszfát (PyBOP), klórtrisz-pirrolidino-foszfónium-hexafluor-foszfát (PyCIoP), bróm-trisz-pirrolidino-foszfónium-hexafluor-foszfát (PyBroP), difenil-foszforil-azid (DPPA), 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil-urónium-hexafluor-foszfát (HBTU), O-benzo-triazol-1-il-N,N,N',N’-bisz(pentametilén)-urónium-hexafluor-foszfát és 2-klór-1-metilpiridinium-jodid. Az észterképzési reakciókat meggyorsíthatjuk úgy, hogy adott esetben N-hidroxi-benzo-triazolt, N-hidroxi-7-aza-benzo-triazolt, 4-(N,N-dimetilamino)-piridint vagy 4-pirrolidino-piridint adagolunk. A reakciót általában legalább egy ekvivalens aminbázis, például trietil-amin, diizopropil-etil-amin, piridin stb. alkalmazásával hajtjuk végre, azonban több ekvivalens amint is alkalmazhatunk. A karboxilcsoportot megfelelő savklorídjának vagy kevert anhidrídjének kialakításával aktiválhatjuk az észterkötés kialakításához, szakember számára ismert körülmények között. Az észterképzési reakciókat aprotikus oldószerekben, például metilénkloridban, tetrahídrofuránban, dietil-éterben, dimetilformamidban, N-metil-pirrolidinben stb. -20 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten, 15 perc és 24 óra közötti időtartam alatt hajtjuk végre.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R2, R3, R4, R8 és R9 közül egy vagy több jelentése ORa, OCO2Rb vagy OC(O)NRcRd általános képletű csoport és/vagy ahol R10 jelentése CH2ORa, CH2OCO2Rb vagy CH2OC(O)NRcRd általános képletű csoport, ismert, alkoholok acilezésére, szulfonilezésére és alkilezésére szolgáló módszerrel állíthatjuk elő. így az acilezést végezhetjük savanhidridek, savkloridok, kloroformátok, karbamoil-kloridok, izocianátok és aminbázisok alkalmazásával, szakember számára ismert általános eljárásokkal. A szulfonilezést végezhetjük szulfonil-kloridok vagy szulfonsav-anhidridek segítségével. Az acilezést és szulfonilezést aprotikus oldószerekben, például metilén-kloridban, kloroformban, piridinben, benzolban, toluolban stb. hajtjuk végre 15 perc és 24 óra közötti időtartam alatt, -20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten. Az acilezés és szulfonilezés és alkilezés mértéke az alkalmazott reagensek mennyiségétől függ. így például egy ekvivalens acilezőreagens és egy ekvivalens nodulisporinsav alkalmazása esetén
4- és 20-helyzetben acilezett nodulisporinsav termékelegyet kapunk, az ilyen elegy szokásos módszerrel, például kromatográfiával szétválasztható.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R2, R3, R4, R8 és Rg közül egy vagy több jelentése ORa és/vagy ahol R10 jelentése CH2ORa általános képletű csoport, alkoholok alkilezésére szolgáló, szakember számára ismert módszerekkel állíthatjuk elő. így az alkilezést olyan reagensek alkalmazásával végezhetjük, mint például - de nem kizárólag - IRa, BrRa, CIRa általános képletű halogenidek, N2Ra általános képletű diazoreagensek, RaOC(NH)CCI3 általános képletű triklóracetamidátok, RaOSO2Me, RaOSO2CF3 általános képletű szulfátok stb. alkalmazásával. Az alkilezési reakciókat meggyorsíthatjuk oly módon, hogy savat, bázist vagy Lewis-savakat adagolunk. A reakciókat aprotikus oldószerben, például metilén-kloridban, kloroformban, tetrahídrofuránban, benzolban, toluolban, dimetilformamidban, N-metil-pirrolidinben, dimetil-szulfoxidban, hexametil-foszforamidban, 0 °C és az oldat visszafolyatási hőmérséklete közötti hőfokon, 15 perc és 48 óra közötti időtartam alatt hajtjuk végre.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R10 jelentése NHC(O)ORb vagy NHC(O)NRcRd általános képletű csoport, a megfelelő karbonsavból a megfelelő, (e) csoportot tartalmazó acil-azidon, illetve (f) képletű csoportot tartalmazó izocianáton keresztül állítjuk elő, amint a B reakcióvázlaton bemutatjuk.
A B reakcióvázlaton Rg, Rg, Rb, Rc, Rd és jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos. Tehát a (d) általános képletű csoportot tartalmazó karbonsavat difenil-foszforil-aziddal kezeljük, így az (e) általános képletű acil-azidot kapjuk, amelyet aprotikus oldószerben, például benzolban, toluolban, dimetilformamidban stb. hevítünk, így (f) általános képletű csoportot tartalmazó izocianátot kapunk. Az izocianátot egy aprotikus oldószerben, például benzolban, toluolban, metilén-kloridban, 1,2-diklór-etilénben, dimetilformamidban stb. egy Rb OH általános képletű alkohollal, például metanollal, etanollal, benzil-alkohollal, 2-trimetil-szilil-etanollal, 2,2,2-triklór-etanollal, metilglikoláttal, fenollal stb. reagáltathatjuk, így (g) általános képletű csoportot tartalmazó karbamátot kapunk. A karbamát képzését meggyorsíthatjuk úgy, hogy egy vagy több ekvivalens aminbázist, például trietil-amint, diizopropil-etil-amint, piridint stb. alkalmazunk. A karbamátképzési reakciót 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten és 15 perc és 24 óra közötti időtartam alatt hajtjuk végre.
A (h) általános képletű csoportot tartalmazó vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy az (f) általános képletű csoportot tartalmazó vegyületeket egy alkalmas HNRcRd általános képletű aminnal reagáltatjuk, aprotikus oldószerben, például metilén-kloridban, tetrahidrofuránban, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, benzolban, toluolban stb. A karbamidképzési reakciót 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, 15 perc és 24 óra közötti időtartam alatt hajtjuk végre.
A találmány szerinti vegyületek hatékony endo- és ektoparazitaellenes szerek, olyan paraziták, különösen
HU 226 297 Β1 helmintek, ektoparaziták, rovarok és akaridák ellen, amelyek embert, állatot és növényt fertőznek, így a humán- és állatgyógyászatban, mezőgazdaságban, háztartási és kereskedelmi területeken kártevőirtásra alkalmazhatók.
Az általánosságban helmintiázisnak nevezett betegség vagy betegségcsoport a helmintként ismert parazitaféreg által okozott fertőzés következménye. A helmintiázis gyakran előforduló és komoly gazdasági probléma háziasított állatok, például sertés, birka, ló, szarvasmarha, kecske, kutya, macska, hal, bivaly, teve, láma, rénszarvas laboratóriumi állatok, szőrmeállatok, állatkerti állatok, egzotikus fajok és baromfi esetén. A helmintek közül a nematódák széles körben elterjedtek és gyakran súlyos fertőzést okoznak állatok számos faja esetén. Az állatokat leggyakrabban fertőző nematóda nemzetségek, például Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostomum, Oesophagostomum, Chabertia, Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Habronema, Druschia, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris, Ancylostoma, Uncimarla, Toxascaris és Parascaris. Ezek közül néhány, például a Nematodirus, Cooperia és Oesophagostomum elsősorban a béltraktusban, míg mások, mint például a Haemonchus és Ostertagia a gyomorban gyakoribb, míg megint mások, mint például a Dictyocaulus a tüdőkben fordul elő. Más paraziták más szövetekben és szervekben, így például a szívben és véredényekben, a bőr alatt és a limfatikus szövetekben fordulhatnak elő. A helmintiázisként ismert parazitafertőzés vérszegénységhez, alultápláltsághoz, gyengeséghez, testtömeg-veszteséghez, a bélfalak súlyos károsodásához és más szövetek és szervek károsodásához vezet, és abban az esetben, ha nem kezelik, az állat elhullását okozhatja. A találmány szerinti vegyületek az említett paraziták ellen hatékonyak, ezenkívül hatékonyak még a kutyákban és macskákban előforduló Dirofilaria, a rágcsálókban előforduló Nematospiroides, Syphacia és Aspiculuris, valamint az állatok és madarak artropoda ektoparazitái, mint például kullancsok, atkák, például rühatka, bolha, húslégy, valamint háziasított állatok és baromfi más vérszívó rovarkártevői, például Tenophalides, Ixodes, Psoroptes és Hemotobia, birkákban előforduló Lucilia sp., vérszívó rovarok és vándorló kétszámyú lárvák, mint például szarvasmarhák esetén Hypoderma sp., lovak esetén Gastrophilus és rágcsálók esetén Cuterebra sp., valamint kellemetlenkedő legyek, így a vérszívó legyek és piszoklegyek ellen.
A találmány szerinti vegyületek embereket fertőző paraziták ellen is alkalmazhatók. Az ember gasztrointesztinálls traktusát leggyakrabban fertőző paraziták az Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Trichuris és Enterobius. Más gyógyászatilag fontos parazitanemzetségek, amelyek a vérben vagy más a gasztrointesztinális traktustól eltérő szövetekben vagy szervekben fordulnak elő, az olyan férgek, mint például a Wuchereria, Brugia, Onchocerca és Loa, Dracunuculus, valamint a Strongyloides és Trichinella bélférgek extraintesztinális állapotai. A találmány szerinti vegyületek emberben élősködő artropodák, vérszívó rovarok és más, embernek kellemetlenséget okozó kétszámyú kártevők ellen értékes hatóanyagok.
A találmány szerinti vegyületek háztartásban előforduló kártevők, például svábbogár, Blatella sp., ruhamoly, Tineola sp., szőnyegbogár, Attagenus sp., Musca domestica, házilégy, valamint bolhák, poratkák, termitek és hangyák ellen hatékonyak.
A találmány szerinti vegyületek szintén alkalmazhatók tárolt gabona rovarkártevői ellen, mint például Tribolium sp., Tenebrio sp., valamint mezőgazdasági növények kártevői ellen, mint például tetvek (Acyrthiosiphon sp.); vándorló egyenesszárnyúak, mint például sáska és a növényi szöveteken élő rovarok fejletlen állapotai ellen. A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók talajnematódák és növényi paraziták ellen, mint például Meloidogyne sp. ellen nematocid hatóanyagként, ami fontos lehet a mezőgazdaságban. A találmány szerinti vegyületek igen hatékonyan alkalmazhatók tűzhangyafészkekkel fertőzött területek kezelésére. A vegyületeket a fertőzött terület fölött szétszórjuk csalétek formájában, amelyeket a hangyák becipelnek a fészekbe. A közvetlen, de lassan kialakuló toxikus hatás mellett a találmány szerinti vegyületek hosszú idejű hatást is kifejtenek a fészekre oly módon, hogy a hangyakirálynő sterilizálódik, ami tönkreteszi a fészket.
A találmány szerinti vegyületek olyan készítmények formájában adagolhatok, amelyekben a hatóanyag egy vagy több inért komponenssel és adott esetben egy vagy több további hatóanyaggal együtt alaposan elkevert formában van. A vegyületeket bármilyen, szakember számára ismert kompozíció formájában adagolhatjuk embereknek és állatoknak, alkalmazhatjuk növényekre, és háztartási kártevők irtására. Embereknek és állatoknak külső és belső paraziták irtására szilárd vagy folyékony orális készítményeket, parenterális folyadékokat, implantátumokat vagy depoinjekciókat adagolhatunk. Helyi alkalmazásra fürdőt, permetet, port, porozószert, leöntőszert, csepegtetőszert, sampont, nyakörvet, fülcímkét vagy hámot alkalmazhatunk. Mezőgazdasági premixek és területre történő alkalmazásokhoz folyékony permetek, porok, porozószerek és csalétkek alkalmazhatók. Emellett „átrágható” formák alkalmazhatók olyan kellemetlen legyek irtására, amelyek állati hulladékon táplálkoznak és növekszenek. A vegyületeket úgy formuláljuk, például kapszulázzuk, hogy a hatóanyag maradéka az állati hulladékba kerüljön, ami irtja a legyeket, illetve más artropoda kártevőket.
A találmány szerinti vegyületek emlősöknek anthelmintikus szerként adagolhatok orálisan dózisegység, például kapszula, bólusz vagy tabletta, továbbá folyékony állatgyógyszer formájában. Az állatgyógyszer rendszerint a hatóanyag vízzel, valamint szuszpendálószerrel, például bentonittal és nedvesítőszerrel vagy hasonló segédanyaggal együtt készült oldata, szuszpenziója vagy diszperziója. Az állatgyógyszerek általában tartalmaznak egy habzásgátló szert is. Az állatgyógyszerek általában 0,001-0,5 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak. Az állatgyógyszerek előnyösen 0,01-0,1 tö14
HU 226 297 Β1 meg% hatóanyagot tartalmaznak. A kapszulák és bóluszok a hatóanyagot egy hordozóanyaggal, például keményítővel, talkummal, magnézium-sztearáttal vagy dikalcium-foszfáttal elkeverve tartalmazzák.
Kívánt esetben a találmány szerinti vegyületek adagolhatók száraz, szilárd dózisegység formájában, így kapszula, bólusz vagy tabletta formájában, amelyek a hatóanyagot tartalmazzák. Az ilyen adagolási formákat úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot szükséges mértékben finoman eloszlatott hígítószerrel, töltőanyaggal, dezintegrálószerrel és/vagy kötőanyaggal, mint például keményítővel, laktózzal, talkummal, magnézium-sztearáttal, növényi gyantákkal stb. alaposan elkeverjük. Az ilyen adagolási formák széles határok között változtathatók, teljes tömegüket és antiparazita ágens tartalmukat illetően, különböző tényezőktől, így a kezelendő állat típusától, a fertőzés súlyosságától és típusától, valamint a kezelendő állat testtömegétől függően.
Ha a hatóanyagot állati takarmánnyal kívánjuk adagolni, akkor a hatóanyagot alaposan diszpergáljuk a takarmányban, vagy pedig dresszing, pellet vagy folyadék formájában adjuk a takarmányhoz vagy adott esetben külön etetjük. Eljárhatunk úgy is, hogy az etetendő adagolási formát rágható készítmény formájában állítjuk elő. Eljárhatunk úgy is, hogy a találmány szerinti parazitaellenes vegyületeket parenterálisan, például intrarumlnálisan, intramuszkulárisan, intravaszkulárisan, intratracheálisan vagy szubkután injekció formájában adagoljuk az állatnak, amelyekben a hatóanyag folyékony hordozóanyagban van feloldva vagy diszpergálva. Parenterális adagoláshoz a hatóanyagot szükséges mértékben elkeverjük egy elfogadható vivőanyaggal, előnyösen növényi olajjal, például földimogyoró-olajjal, gyapotmagolajjal stb. Más parenterális hordozóanyagok, mint például szerves készítmények, amelyek glicerint, propilénglikolt és vizes parenterális készítményeket tartalmaznak, szintén alkalmazhatók. A hatóanyagot vagy hatóanyagokat feloldjuk vagy szuszpendáljuk a parenterális készítményben adagoláshoz, az ilyen készítmények általában 0,0005-5 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak.
A találmány szerinti hatóanyagok olyan betegségek kezelésére és/vagy megelőzésére alkalmazhatók, amelyeket paraziták okoznak, így például artropóda paraziták, mint kullancsok, tetvek, bolhák, atkák és egyéb vérszívó artropódák a háziasított állatok és baromfi esetén. A találmány szerinti hatóanyagok olyan betegségek kezelésére és megelőzésére is alkalmazhatók, amelyeket helmintiázis okoz. Szintén hatékonyak parazitabetegségek kezelése esetén, amelyek más állatoknál és embernél fordulnak elő. A legjobb eredményt biztosító alkalmazandó optimális mennyiség természetesen függ az illető alkalmazott vegyülettől, a kezelendő állat fajától, valamint a fertőzést okozó parazita típusától és a fertőzés súlyosságától. Általában jó eredmény érhető el, ha a találmány szerinti vegyületeket orálisan, 0,001-500 mg/testtömeg-kilogramm mennyiségben adagoljuk, ezt a mennyiséget adagolhatjuk egyszerre vagy részletekben viszonylag rövid időn, 1-5 napon belül. A találmány szerinti előnyös vegyületekkel kiváló parazitairtó hatás érhető el állatok esetén, ha 0,025-100 mg/testtömeg-kilogramm mennyiségű hatóanyagot adagolunk egyetlen dózisban. Kívánt esetben ismételt kezelés történhet a visszafertőződés leküzdésére, ami függ a parazita fajától és az alkalmazott állattenyésztési módszertől. Az ismételt kezelés történhet naponta, hetente, kéthetente vagy havonta vagy kívánt esetben ezek kombinációjával. A hatóanyag állatoknak történő adagolása az állatgyógyászat terén jártas szakember számára ismert.
Ha a találmány szerinti vegyületeket állati takarmány komponenseként vagy ivóvízben oldva vagy szuszpendálva adagoljuk, olyan készítményeket alkalmazunk, amelyekben a hatóanyag vagy hatóanyagok inért hordozóval vagy hígítószerrel alaposan elkeverve vannak jelen. Inért hordozóanyagon olyan anyagot értünk, amely nem reagál a parazitaellenes szerrel, és amely biztonságosan adagolható az állatoknak. Takarmányban történő adagoláshoz előnyös hordozó például az olyan anyag, amely az állati takarmány komponensét képezi.
Előnyös készítmények például a takarmánypremixek vagy kiegészítők, amelyekben a hatóanyag viszonylag nagy mennyiségben van jelen, és amelyek alkalmasak közvetlen takarmányozásra, vagy a takarmányhoz adagolhatók akár közvetlenül, akár egy közbülső hígítás vagy keverés után. Az ilyen kompozíciókhoz tipikus hordozó- vagy hígítóanyagok például a szárított cefre, kukoricaliszt, citrusfélék lisztje, fermentációs maradékok, őrölt osztrigakagyló, melasz, kukoricacső-őrlemény, szója- és babőrlemény, őrölt mészkő stb. A hatóanyagot alaposan diszpergáljuk a hordozóanyagban, például őrléssel, keveréssel, darálással vagy átforgatással. A kompozíciók 0,005-2,0 tömeg% hatóanyagot tartalmazhatnak és különösen előnyösek takarmánypremixként. Az állatoknak közvetlenül adott takarmánykiegészítők 0,0002-0,3 tömeg% hatóanyagot tartalmazhatnak.
Az ilyen takarmánykiegészítőket olyan mennyiségben adagoljuk az állatoknak, ami a kész takarmányban a hatóanyag olyan koncentrációját biztosítja, amely a parazitabetegség kezeléséhez szükséges. Bár a hatóanyag megkívánt koncentrációja a fent említett tényezőktől, valamint az illető alkalmazott találmány szerinti vegyülettől függ, a hatóanyagot a takarmányban általában 0,00001-0,002 tömeg% mennyiségben alkalmazzuk a kívánt parazitaellenes hatás eléréséhez.
A találmány szerinti vegyületek alkalmazásakor az egyes vegyületeket előállíthatjuk és alkalmazhatjuk abban a formában. Eljárhatunk úgy is, hogy az egyes vegyületek keverékét alkalmazzuk vagy más, a találmány szerinti vegyületekkel nem rokon vegyületekkel kombinálhatjuk.
A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók továbbá olyan mezőgazdasági kártevők leküzdésére is, amelyek a terményeket termesztés közben vagy tárolás közben károsítják. A vegyületeket ismert módszerekkel, így permetezéssel, porozással, emulzió formájában stb. alkalmazzuk a termesztett vagy tárolt terményekre az ilyen mezőgazdasági kártevőkkel szemben való megvédés céljából.
HU 226 297 Β1
A találmány szerinti vegyületek más anthelmintikus szerekkel együtt is alkalmazhatók. Ilyen anthelmintikus szerek többek között - nem korlátozó jelleggel - például az avermektin és milbemicin típusú vegyületek, például az ivermektin, avermektin, abamektin, emamektin, eprinamektin, doramektin, fulladektin, moxidektin, Interceptor és nemadektin. További anthelmintikus szerek a benzimidazolszármazékok, például tiabendazol, kambendazol, parbendazol, oxibendazol, mebendazol, flubenazol, fenbendazol, oxfendazol, cikloben- 10 dazol, febantel, tiofanát stb. További anthelmintikus szerek például az imidazotiazol- és tetrahidropirimidinszármazékok, például tetramizol-levamizol, butamizol, pirantel, pamoát, aoxantel és morantel.
A találmány szerinti vegyületek fipronillal együtt is adagolhatok.
A találmány szerinti vegyületek rovarnövekedésszabályozó vegyületekkel, amelyek vedlést gátló aktivitással rendelkeznek, így lufenuronnal stb. együtt is adagolhatok.
A találmány szerinti vegyületek ekdizon agonistákkal, így például tebufenoziddal stb. együtt is adagolhatok, amelyek túl korai vedlést indukálnak és a táplálkozás abbahagyását okozzák.
A találmány tárgykörébe tartoznak továbbá az 25 olyan gyógyszerkészítmények, amelyek a találmány szerinti vegyületeket tartalmazzák, anthelmintikus szerekkel, fipronillal, rovamövekedés-szabályozóval vagy ekdizonagonistával kombinálva.
A találmány szerinti megoldást a következő példákkal szemléltetjük a korlátozás szándéka nélkül.
1. példa
Metil-nodulisporát
5,4 g nodulisporinsav 5 ml metanollal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,5 ml 10%-os hexános trimetil-szilil-diazo-metánt. 15 perc múlva három csepp jégecetet cseppentünk az oldathoz, és benzollal hígítjuk, fagyasztjuk és liofilizáljuk. A tiszta metilésztert reverz fázisú HPLC tisztítás után kapjuk, eluálószerként metanol és víz 85:15 térfogatarányú elegyét használjuk, a terméket 1H-NMR és tömegspektrometriával azonosítjuk.
2. példa
Metil-29,30-dihidro-20,30-oxa-nodulisporát
0,8 mg B vegyület 1 ml metanollal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,2 ml 1 mol/l-es hexános trimetil-szilil-diazo-metánt. 5 perc múlva 0,1 ml jégecetet adagolunk, az oldatot 3 percig keverjük, majd hozzáadunk 2 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldatot (habzás lehet). Az oldatot etil-acetát5 tál extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket reverz fázisú HPLC-vel tisztítjuk, eluálószerként víz és metanol 15:85 térfogatarányú elegyét használjuk, a terméket HNMR-spektrometriával jellemezzük.
3. példa
Metil-31-hidroxi-20,30-oxa-29,30,31,32tetrahidronodulisporát mg C vegyület 1 ml metanollal készült oldatához 15 szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,2 ml 1 mol/l-es hexános trimetil-szilil-diazo-metánt. 5 perc múlva 0,1 ml jégecetet adagolunk, az oldatot 3 percig keverjük, majd hozzáadunk 2 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot (habzás lehet). Az oldatot etil-acetáttal extrahál20 juk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket reverz fázisú HPLC-vel tisztítjuk, eluálószerként víz és metanol 17,5:82,5 térfogatarányú elegyét használjuk, a terméket 1H-NMRspektrometriával jellemezzük.
4. példa
Etil-nodulisporát mg nodulisporinsav 2 ml metilén-kloriddal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 30 0,11 ml etanolt, 0,008 ml diizopropil-etil-amint, 1 mg Ν,Ν-dimetil-amino-piridint (DMAP), majd 13 mg BOPreagenst. Az oldatot 50 óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és konyhasóoldat 1:1 térfogatarányú elegyébe önt35 jük, és metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, a szilárd részt szűréssel eltávolítjuk és az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A tiszta terméket 1000 pm-es szilikagélen végzett preparatív TLC-tisztítással kapjuk, eluáló40 szerként aceton és hexán 1:3 térfogatarányú elegyét használjuk. 15 mg tiszta terméket kapunk, amelyet proton-NMR- és tömegspektrometriásan jellemzünk [m/z: 708,4 (M+1)].
A 4. példa szerinti módon az 1. táblázatban felsorolt 45 alkoholok alkalmazásával a megfelelő nodulisporát-származékokat kapjuk, amelyeket proton-NMR- és/vagy tömegspektrometriásan jellemzünk. A táblázatban m/z az M+1 értéket jelenti, hacsak másképpen nem jelezzük.
1. táblázat (la) általános képletű nodulisporinsav-észter-származékok
Példa m/z Alkohol Rb
5. 797,6 N-hidroxi-benzo-triazol (1)
6. 724,4 2-hidroxi-etanol CH2CH2OH
7. 807,5 2-(diizopropil-amino)-etanol CH2CH2N(CH(CH3)2)2
8. 738,4 3-hidroxi-propanol CH2CH2CH2OH
9. 752,3 4-hidroxi-butanol CH2CH2CH2CH2OH
HU 226 297 Β1
1. táblázat (folytatás)
Példa m/z Alkohol Rb
10. 767,0 5-hidroxi-pentanol CH2CH2CH2CH2CH2OH
11. 751,5 2-dimetil-amino-etanol CH2CH2N(CH3)2
12. 837,7 3-diizopropil-amino-2-hidroxi-propanol CH2CH(OH)CH2N(CH(CH3)2)2
13. 768,9 2-(2-hidroxi-etoxi)-etanol CH2CH2OCH2CH2OH
14. 815,4 4-nitro-benzil-alkohol CH2PH(4-NO2)
15. 815,4 3-nitro-benzil-alkohol CH2PH(3-NO2)
16. 807,7 2-hidroxi-3-(1-pirrolidinil)-propanol (2)
17. 793,7 4-(2-hidroxi-etil)-morfolin (3)
18. 762,4 2,2,2-trifluor-etanol ch2cf3
19. 2-(hidroxi-metil)-furán (4)
20. 764,5 5-hidroxi-pentán-2-on CH2CH2CH2C(=O)CH3
21. 3-fenil-propanol CH2CH2CH2Ph
22. 764,3 3,3-dimetil-butanol CH2CH2C(CH3)2CH3
23. 2-(N-acetil-amino)-3-hidroxi-piridin (5)
24. 766,7 3,4-dihidroxi-tetrahidrofurán, A-izomer (6)
25. 766,6 3,4-dihidroxi-tetrahidrofurán, B-izomer (6)
26. 831,5 1,1,1,3,3,3-hexafluor-izopropanol CH(CF3)2
27. 2-(trifluor-metil)-benzil-alkohol CH2Ph(2-CF3)
28. példa
Az (A), (B) és (C) vegyületek további észterszármazékalnak előállítása mg (A), (B) vagy (C) vegyület 2 ml metilénkloriddal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 110 mg egy a 2. táblázatban felsorolt alkoholt, 0,008 ml diizopropil-etil-amint, 1 mg N,N-dimetil-aminopiridint (DMAP), majd 13 mg BOP-reagenst. Az oldatot 1 óra és 3 nap közötti ideig szobahőmérsékleten tartjuk, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és konyhasóoldat 1:1 térfogatarányú elegyébe öntjük, és metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, a szilárd részt szűréssel eltávolítjuk és az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A tiszta terméket gyorskromatográfiás vagy szilikagélen végzett preparatív TLC vagy reverz fázisú folyadékkromatográfia segítségével kapjuk. A tiszta terméket proton-NMR- és/vagy tömegspektrometriásan jellemzőnk.
2. táblázat
Az (A), (B) és (C) vegyületek további észterszármazékainak előállítása
3-(metil-tio)-propanol, 1H,1H-pentafluor-propanol, 2-pentin-1-ol, 3-pentin-1-ol, 4-pentin-1-ol, propanol, 2-hidroxi-etanol, metil-glikolát, glikolsav, 4-(metoxi)benzil-alkohol, 3-(dimetil-amino)-propanol, 3-(4-morfolinil)-propanol, 2-(hidroxi-metil)-piridin, 1-(2-hidroxietil)-piperazin, 2-hidroxi-3-fenil-propanol, 2-(hidroxietoxi)-etanol, 4-(2-hidroxl-etil)-morfolin, 1-(2-hidroxietil)-piperidin, 3-(hidroxi-metil)-piridin, l-(hidroxi-metil)pirimidin, 3-hidroxi-propanol, 4-hidroxi-butanol,
1-(2-hidroxi-etil)-4-metil-piperazin, 2-(2-hidroxi-etil)-piridin, 1-(3-hidroxi-propil)-2-pirrolidinon, 1-(2-hidroxi-etil)pirrolidin, 1-(3-hidroxi-propil)-imidazol, 2-hidroxi-butanol, 4-(hidroxi-metil)-piridin, 2-hidroxi-pirazin, hidroxiacetonitril, 6-hidroxi-hexanol, 4-(3-hidroxi-propil)-morfolin, 2-hidroxi-propanol, 2-hidroxi-pentanol, 1-hidroxi1- (hidroxi-metil)-ciklopentán, 2-(metil-tio)-etanol, 3-hidroxi-1,2,4-triazin, 2-amino-3-hidroxi-piridin, 2-(etil-tio)etanol, glikol-amid, 2-hidroxi-2-(hidroxi-metil)-propanol, transz-2-hidroxi-ciklohexanol, 2-hidroxi-4-metil-fenol,
2- (h idroxi-metil)-pirid in, 1 -hidroxi-metil-1 -ciklohexanol, 2-hidroxi-hexanol, 2-hidroxi-1-metoxi-propán, 2-(hidroxi-metil)-imidazol, 3-hidroxi-metil-pirazol, transz-4hidroxi-ciklohexanol, N-acetil-4-hidroxi-butil-amin, hidroxi-ciklopentán, 2-(metil-szulfonil)-etanol, 2-(metilszulfinil)-etanol, 4-(2-hidroxi-etil)-fenol, 2-(2-hidroxietil)-fenol, 2-hidroxi-3-metil-butanol, 3-(N-acetil-amino)propanol, allil-alkohol, 2-(dimetil-amino)-etanol, glicerol, 2-metoxi-etanol, 2-(N-acetil-amino)-etanol, D-(hidroxi-metil)-pirrolidin, 3-hidroxi-pirrolidin, 2-(hidroxi-etil)-benzol, 2-hidroxi-etil-1-metil-pirrolidin, 2-hidroxi2-metil-propanol, ciklopropanol, ciklohexanol, 3-hidroxi-propanol, 3-etoxi-propanol, propargil-alkohol, etil-glikolát, 2-fluor-etanol, 3-(dodecil-oxi)-propanol, 4-hidroxibutanol, 5-hidroxi-pentanol, 2-(dimetil-amino)-etanol, 2-(2-hidroxi-etoxi)-etil-amin, izopropanol, 2,2,2-trifluoretanol, 4-nitro-benzil-alkohol, 3-nitro-benzil-alkohol, 2-metoxi-etanol, 4-(hidroxi-etll)-fenol, 4-(3-hidroxi-propil)-1-szulfonamido-benzol, D,L-2-(hidroxi-metil)-tetrahidrofurán, metil-laktát, 5-hidroxi-hexánsav-metilészter, 3-metoxi-propanol, 3-hidroxi-piperidin, pentanol, 4-hidroxi-heptán, 4-(2-hidroxi-etil)-1,2-dimetoxi17
HU 226 297 Β1 benzol, 4-hidroxi-metil-1,2-metilén-dioxi-benzol, 4-(trifluor-metil)-benzil-alkohol, 4-metil-tiofén, 2-(hidroxi-metil)-furán, 5-hidroxi-pentán-2-on, 2-hidroxi-3-metilbutánsav-metil-észter, 2-hidroxi-3-fenil-propánsav-etilészter, 1-(hidroxi-metil)-naftalin, 3-fenil-propanol, 3,3dimetil-butanol, 3-(2-hidroxi-etil)-fluor-benzol, 4-hidroxi1 -karboetoxi-piperidin, (R)-2-(hidroxí-metil)-tetrahidrofurán, (S)-2-(hidroxi-metil)-tetrahidrofurán, (S)-2hidroxi-3-metil-butanol, (R)-2-hidroxi-3-metil-butanol, (S)-2-hidroxi-propanol, 3,4-dihidroxi-tetrahidrofurán, 1,1,1,3,3,3-hexafluor-izopropanol, 2-fluor-benzil-alkohol, terc-butanol, 2-hidroxi-1-fenil-etanol, izobutanol, 4-(2-hidroxi-etil)-fluor-benzol, 3-(hidroxi-metil)-toluol, 2-klór-benzil-alkohol, 2,4-diklór-benzil-alkohol, szekbutanol, R-2-hidroxi-propanol, butanol, 4-klór-benzil-alkohol, 2-etoxi-etanol, 2-(2-hidroxi-etil)-klór-benzol, 2-(N-metil-N-fenil-amino)-etanol, 3-(trifluor-metil)-benzil-alkohol, 2-(trifluor-metil)-benzil-alkohol, 2-(hidroxietil)-tetrahidrofurán, 4-fenil-butanol, nonil-alkohol, 2,6difluor-benzil-alkohol, 2-(hidroxi-metil)-tiofén, 2-(hidroxi-etil)-1-metil-pirrol, 2-hidroxi-3-metil-bután, 4-hidroximetil-1,2-diklór-benzol, 3-(metil-amino)-propanol, 1,4difluor-benzil-alkohol, (2-hidroxi-metil)-furán.
29. példa
N-Metil-nodulisporamid és 26-epi-N-metilnodulisporamid mg nodulisporinsav 1 ml dimetil-formamiddal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 2 mg metil-amid-hidrokloridot, 2 mg N-hidroxi-benzo-triazolt és 10 μΙ diizopropil-amint, amelyhez 2 mg EDC-HCI-t adtunk. 30 perc múlva a reakciót metanollal és egy csepp jégecettel hígítjuk. Az oldatot konyhasóoldattal hígítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A terméket preparatív TLC-vel részben tisztítjuk, 1*0,5 mm-es szilikagéllemezen, etil-acetát, aceton és metanol 6:3:1 térfogatarányú elegyével eluálva. A cím szerinti vegyületeket homogenitásig tisztítjuk reverz fázisú HPLC-vel 60 percig, acetonitril és víz 25:75 térfogatarányról 100:0 térfogatarányra változó lineáris gradiensével eluálva. A tisztított terméket 1H-NMR- és tömegspektrometriával jellemezzük.
30. példa
N-(n-Propil)-nodulisporamid
0,5 mg nodulisporinsav 1 ml metilén-kloriddal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk csepp diizopropil-etil-amint, 5 mg propil-amint, 3 mg N-hidroxil-benzo-triazolt és 3 mg PyBOP-t. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten tartjuk, majd 2 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá, etilacetáttal extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen gyorskromatográfiával részben tisztítjuk, eluálószerként ammónium-hidroxid, metanol és kloroform 0,5:5:95 térfogatarányú elegyét használjuk, majd a tisztítást reverz fázisú HPLC-vel folytatjuk, eluálószerként víz és metanol 20:80 térfogatarányú elegyét használjuk. A terméket 1H-NMR-spektrometriával jellemezzük.
31. példa
4-Morfolinil-nodulisporamid
1,5 mg nodulisporinsav 1 ml metilén-kloriddal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk csepp diizopropil-etil-amint, 1 csepp morfolint és mg N-hidroxi-benzo-triazolt. Ezután hozzáadunk 2 mg PyBOP-t, majd az elegyet egy óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk. Ezután az elegyet feldolgozás nélkül 5 cm szilikagélen átszűrjük, eluálószerként etilacetátot használunk. A kapott oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk és a nyersterméket reverz fázisú HPLC-vel tisztítjuk, eluálószerként víz és metanol 20:80 térfogatarányú elegyét használjuk. A terméket 1H-NMR-spektrometriásan jellemezzük.
32. példa
N-(2-Hidroxi-etil)-nodulisporamid
0,5 mg nodulisporinsav 1 ml metilén-kloriddal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk csepp diizopropil-etil-amint, 5 mg hidroxi-etil-amint, mg N-hidroxi-benzo-triazolt és 3 mg PyBOP-t. A reakcióelegyhez 30 perc múlva hozzáadunk 2 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot, etil-acetáttal extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket reverz fázisú HPLC-vel tisztítjuk, eluálószerként víz és metanol 20:80 térfogatarányú elegyét használjuk. A terméket 1H-NMR- és tömegspektrometriával jellemezzük.
33. példa
N-( 1 -Metoxl-karbonil-2-hidroxi-etil)-nodulisporamid
1,5 ml nodulisporinsav 1 ml metilén-kloriddal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 2 csepp diizopropil-etil-amint, 5 mg HCIH2NCH(CH2OH)CO2Me-t, 3 mg N-hidroxi-benzo-triazolt és 3 mg PyBOP-t. A reakcióelegyhez 30 perc múlva hozzáadunk 2 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot, etil-acetáttal extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket reverz fázisú HPLC-vel tisztíljuk, eluálószerként víz és metanol 20:80 térfogatarányú elegyét használjuk, és a kapott terméket 1 H-NMR-spektrometriával jellemezzük.
34. példa
Nodulisporamid és 31-amino-31,32dihidronodulisporamid
1,5 mg nodulisporinsav 1 ml metilén-kloriddal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 1 csepp diizopropil-etil-amint, 1 csepp ammónium-hidroxidot és 2 mg N-hidroxi-benzo-triazolt. Ehhez az elegyhez hozzáadunk 3 mg PyBOP-t, és az elegyet 15 percig keverjük. Ezután hozzáadunk 2 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot, etil-acetáttal extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A nyers nodulisporinsavat preparatív TLC-vel kapjuk, 1*0,5 mm szilikagélen metanol és kloroform 1:9 térfogatarányú elegyével eluálva. A nodulisporamidot 1H-NMR- és tömegspektrometriával jellemezzük. A reakcióban ezenkívül 31-amino-31,32-dihidronodulisporamidot is kapunk.
HU 226 297 Β1
35. példa
N-(Metoxi-karbonil-metil)-nodulisporamid
1,5 mg nodulisporinsav 1 ml metilén-kloriddal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 1 csepp diizopropil-etil-amint, 2 mg N-hidroxi-benzotriazolt és 2 mg HCIH2NCH2CO2Me-t. Az oldathoz ezután hozzáadunk 2 mg PyBOP-t. 30 perc múlva a reakcióelegyhez hozzáadunk 2 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldatot, etil-acetáttal extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepá- 10 roljuk. A tiszta terméket reverz fázisú HPLC-vel végzett tisztítással kapjuk, eluálószerként víz és metanol 17,5:82,5 térfogatarányú elegyét használjuk. A terméket 1H-NMR- és tömegspektrometriával jellemezzük.
36. példa
Ν,Ν-Tetrametilén-nodulisporamid
125 mg nodulisporinsav 10 ml metilén-kloriddal készült oldatához 0 °C-on hozzáadunk 0,18 ml diizopropiletil-amint, 0,15 ml pirrolidint, majd 108 mg PyBOP-t.
perc múlva az oldatot szobahőmérsékletre melegítjük, majd másfél óra múlva 25 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldatba öntjük, metilén-kloriddal extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A tiszta Ν,Ν-tetrametilén- 25 nodulisporamidot reverz fázisú HPLC-vel végzett tisztítással kapjuk, eluálószerként acetonitril és víz 50:50 térfogatarányú elegyét (tíz percig izokratikusan), majd 30 percig 75:25 térfogatarányra változó lineáris gradiensét használjuk. 26 mg tiszta terméket kapunk, amelyet 1H-NMR- és tömegspektrometriával jellemzőnk.
37. példa
N-Etil-29,30-dihidro-20,30-oxa-nodulisporamid mg B vegyület 1 ml metilén-kloriddal készült olda- 35 tához szobahőmérsékleten hozzáadunk 1 csepp diizopropil-etil-amint, 1 csepp etil-amint, 3 mg N-hidroxibenzo-triazolt és 3 mg PyBOP-t. 15 perc múlva a reakcióelegyhez hozzáadunk 2 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldatot, etil-acetáttal extraháljuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szüljük és vákuumban bepároljuk.
A nyersterméket reverz fázisú HPLC-vel tisztítjuk, eluálószerként víz és metanol 15:85 térfogatarányú elegyét használjuk, a tisztított terméket 1H-NMR-spektrometriával jellemezzük.
38. példa
N-(2-Hidroxi-etil)-29,30-dihidro-20,30-oxanodulisporamid
0,7 mg B vegyület 1 ml metilén-kloriddal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 1 csepp diizopropil-etil-amint, 1 csepp hidroxi-etil-amint, 3 mg
N-hidroxi-benzo-triazolt és 3 mg PyBOP-t. 15 perc múlva a reakcióelegyhez hozzáadunk 2 ml telített nátriumhidrogén-karbonát-oldatot, etil-acetáttal extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban be5 pároljuk. A nyersterméket reverz fázisú HPLC-vel tisztítjuk, eluálószerként először víz és metanol 20:80 térfogatarányú elegyét, majd 15:85 térfogatarányú elegyét használjuk, a tisztított terméket 1H-NMR-spektrometriával jellemezzük.
39. példa
N-(2-Hidroxi-etil)-31-hidroxi-20,30oxa-29,30,31,32-tetrahidro-nodulisporamid 1 mg C vegyület 1 ml metilén-kloriddal készült olda15 tához szobahőmérsékleten hozzáadunk 1 csepp diizopropil-etil-amint, 1 csepp hidroxi-etil-amint, 3 mg N-hidroxi-benzo-triazolt és 3 mg PyBOP-t. 15 perc múlva a reakcióelegyhez hozzáadunk 2 ml telített nátriumhidrogén-karbonát-oldatot, etil-acetáttal extraháljuk, 20 nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket reverz fázisú HPLC-vel tisztítjuk, eluálószerként víz és metanol 20:80 térfogatarányú elegyét használjuk, a tisztított terméket 1H-NMRspektrometriával jellemezzük.
40. példa
N-terc-Butil-nodulisporamid 30 mg nodulisporinsav 3 ml metilén-kloriddal készült oldatához 0 °C-on hozzáadunk 0,03 ml trietil-amint és 30 12 mg N-hidroxi-benzo-triazolt, majd 28 mg BOP reagenst. Az oldatot 10 percig keverjük, majd hozzáadunk 0,05 ml terc-butil-amint. Ezután az oldatot 4 °C-on egy éjszakán át keverjük, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és konyhasóoldat 1:1 térfogatarányú elegyébe öntjük, metilén-kloriddal extraháljuk és az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk. A szilárd részt szűréssel eltávolítjuk, és az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot preparatív TLCvel szilikagélen (egy 1000 pm-es lemez) részben tisztít40 juk, eluálószerként aceton és hexán 1:2 térfogatarányú elegyét használjuk. További tisztítást végzünk HPLCvel (15 percig acetonitril és víz 6:4 térfogatarányú elegyével, majd 45 percig acetonitril és víz 7:3 térfogatarányra változó lineáris gradiensével eluálva), így 45 17 mg tiszta terméket kapunk, amelyet proton NMR- és tömegspektrometriával jellemzőnk [m/z: 735,7 (M+1)].
A 40. példa szerinti módon, a 3. táblázatban felsorolt megfelelő aminokat használva monoszubsztituált nodulisporamid-származékokat kapunk. A kapott ve50 gyületeket proton-NMR- és/vagy tömegspektrometriával jellemezzük (hacsak másképpen nem jelezzük, m/z M+1-nek felel meg).
3. táblázat (Ib) általános képletű alifás nodulisporamid-származékok
Példa m/z Amin Rx
41. 796,5 amino-acetaldehid-dietil-acetál CH2CH(OCH2CH3)2
42. 767,6 (2-hidroxi-etoxi)-etil-amin CH2CH2OCH2CH2OH
HU 226 297 Β1
3. táblázat (folytatás)
Példa m/z Amin Rx
43. 792,5 4-(2-amino-etil)-morfolin (3)
44. 790,4 1 -(2-amino-etil)-piperidin (7)
45. 807,5 6-amino-2-metil-heptan-2-ol CH(CH3)(CH2)3C(CH3)2OH
46. 737,5 3-amino-propanol (CH2)3OH
47. 751,5 4-amino-butanol {CH2)4OH
48. 765,6 5-amino-pentanol (CH2)5OH
49. 791,5 1 -(2-amino-etil)-piperazin (8)
50. 804,6 1-(3-amino-propil)-2-pirrolidinon (9)
51. 776,4 1 -(2-a m i no-eti l-pirrol id i n (10)
52. 751,4 2-amino-butanol CH(CH2OH)CH2CH3
53. 750,5 terc-butil-hidrazin NHC(CH3)3
54. 718,3 amino-acetonitril ch2cn
55. 779,6 6-amino-hexanol (CH2)6OH
56. 806,8 4-(3-amino-propil)-morfolin (11)
57. 737,4 3-amino-propan-2-ol CH2CH(OH)CH3
58. 765,4 2-amino-pentanol CH(CH2OH)CH2CH2CH3
59. 777,7 1 -amino-1 -ciklopentán-metanol (12)
60. 2-(metil-tio)-etil-amin CH2CH2SCH3
61. 765,4 2-(etil-tio)-etil-amin CH2CH2SCH2CH3
62. 736,5 glicin-amid ch2conh2
63. 748,4 1-amino-pirrolidin (13)
64. 2-amino-2-(hidroxi-metil)-propanol CH(CH3) (CH2OH)2
65. 777,6 transz-2-amino-ciklohexanol (14)
66. 777,6 1 -amino-4-metil-piperazin (15)
67. 766,5 2-(2-amino-etil-amino)-etanol ch2ch2nhch2ch2oh
68. 791,4 1 -amino-metil-ciklohexán-1 -ol (16)
69. 779,4 2-amino-hexanol CH(CH2OH) (CH2)3CH3
70. 751,5 2-amino-1-metoxi-propán CH(CH2OCH3)CH3
71. 764,4 4-amino-morfolin (17)
72. 777,6 transz-4-amino-ciklohexan-1 -ol (18)
73. 739,4 2-amino-etán-tiol (CH2)2SH
74. 750,5 4-amino-butil-amin (CH2)4NHz
75. 764,4 2-amino-4,5-dihidrotiazol (19)
76. 747,5 amino-ciklopentán (20)
77. 2-(metil-szulfonil)-etil-amin CH2CH2SO2CH3
78. 2-(metil-szulfinil)-etil-amin CH2CH2S(O)CH3
79. 765,4 2-amino-3-metil-butanol CH(CH(CH3)2CH2OH
80. 736,5 3-amino-propil-amin (CH2)3NH2
81. 792,5 3-(dietil-amino)-propil-amin (CH2)3N(CH2CH3)2
82. 764,5 3-(dimetil-amino)-propil-amin (CH2)3N(CH3)2
83. 723,5 O-etil-hidroxil-amin och2ch3
84. 753,5 3-amino-2-hidroxi-propanol CH2CH(OH)CH2OH
85. 709,4 O-metil-hidroxil-amin och3
86. 737,4 2-metoxi-etil-amin ch2ch2och3
87. 764,4 N-acetil-etilén-diamin CH2CH2NHC(O)CH3
HU 226 297 Β1
3. táblázat (folytatás)
Példa m/z Amin Rx
88. 790,6 2-amino-etil-1-metil-pirrolidin (21)
89. 751,5 2-amino-2-metil-propanol C(CH3)2CH2OH
90. 719,4 ciklopropil-amin c-C3H5
91. 760,5 ciklohexil-amin C-CeHn
92. 765,5 3-etoxi-propil-amin (CH2)3OCH2CH3
93. 719,5 allil-amin ch2ch=ch2
94. 789,5 2-amino-2-(hidroxi-metil)-butanol C(CH2CH3)(CH2OH)2
95. 717,5 propargil-amin ch2c=ch
96. 765,5 glicin-etil-észter ch2co2ch2ch3
97. 725,7 2-fluor-etil-amin ch2ch2f
98. 905,5 3-(dodecil-oxi)-propil-amin (CH2)3O(CH2)11CH3
99. 751,0 2-(dimetil-amino)-etil-amin CH2CH2N(CH3)2
100. 791,4 1 -(2-amino-etil)-imidazolon (22)
101. 766,4 2-(2-amino-etoxi)-etil-amin CH2CH2OCH2CH2NH2
102. 2,2,2-trifluor-etil-amin ch2cf3
103. 780,5 etil-hidrazino-acetát nhch2co2ch2ch3
104. 763,5 D,L-2-(amino-metil)-tetrahidrofurán (23)
105. 1-amino-piperidin (24)
106. 765,6 D-alanin-metil-észter CH(CH3)CO2CH3
107. 777,5 4-amino-4-metil-pentan-2-on C(CH3)2CH2C(O)CH3
108. 837,6 dietil-2-amino-malonát CH(CO2CH2CH3)2
109. 5-amino-uracil (25)
110. 707,6 etil-amin ch2ch3
111. 807,8 norleucin-metil-észter CH(CH2CH2CH3)CO2CH3
112. 751,7 3-metoxi-propil-amin CH2CH2CH2OCH3
113. 745,5 1,1-dimetil-propargil-amin C(CH3)2C=CH
114. 749,7 pentil-amin (CH2)4CH3
115. 777,9 4-amino-heptán CH(CH2CH2CH3)2
116. 763,8 hexil-amin (CH2)5CH3
117. 776,8 cisz-1,2-diamino-ciklohexán (26)
118. 788,9 3-amino-kinuklidin (27)
119. 751,7 béta-alanin CH2CH2CO2H
120. 793,5 L-valin-metil-észter CH(CH(CH3)2)CO2CH3
121. 1-amino-4-(2-hidroxi-etil)-piperazin (28)
122. 753,4 amino-oxi-ecetsav OCH2CO2H
123. 834,5 4-amino-1-karboetoxi-piperidin (29)
124. 763,5 (R)-2-(amino-metil)-tetrahidrofurán (30)
125. 763,6 (S)-2-(amino-metil)-tetrahidrofurán (30)
126. 765,6 L-valinol CH(CH(CH3)2)CH2OH
127. 765,7 D-valinol CH(CH(CH3)2)CH2OH
128. 737,7 L-alaninol CH(CH3)CH2OH
129. 737,6 D-alaninol CH(CH3)CH2OH
130. 721,7 izopropil-amin CH(CH3)2
131. 735,7 terc-butil-amin C(CH3)3
132. 735,7 izobutil-amin (CH2)CH(CH3)2
HU 226 297 Β1
3. táblázat (folytatás)
Példa m/z Amin Rx
133. 735,5 szek-butil-amin CH(CH3)CH2CH3
134. 737,6 (R)-3-amino-propan-2-ol CH2CH(CH3)OH
135. 735,6 n-butil-amin (CH2)3CH3
136. 751,7 2-etoxi-etil-amin (CH2)2OCH2CH3
137. 787,7 2-amino-etil-ciklohexén (31)
138. 813,7 1 -amino-adamantán 1-adamantil
139. 805,7 n-nonil-amin (CH2)8CH3
140. 749,8 2-amino-3-metil-bután CH(CH3)CH(CH3)2
141. 750,6 3-(metil-amino)-propil-amin (CH2)3NHCH3
142. 778,7 2-(dietil-amino)-etil-amin (CH2)2N(CH2CH3)2
143. 776,7 1 -amino-homopiperidin (32)
A 40. példa szerinti módon, a 4. táblázatban felső- 20 és/vagy tömegspektrometriásan jellemzünk (hacsak rolt aminokat alkalmazva a megfelelő nodulisporamid- másképpen nem jelezzük m/z Μ+1-nek felel meg), származékokat kapjuk, amelyeket proton NMR4. táblázat (le) általános képletű nodulisporamid-származékok
Példa m/z Amin nrxry
144. 791,5 1 -(2-amino-etil)-piperazin (33)
145. 776,6 4-amino-metil-pipe ridin (34)
146. 765,4 tiomorfolin (35)
147. 759,4 diallil-amin N(CH2CH=CH2)2
148. 737,4 2-(metil-amino)-etanol NCH3CH2CH2OH
149. 795,4 diizopropanol-amin N(CH2CH(CH3)OH)2
150. 763,5 L-2-(hidroxi-metil)-pirrolidin (36)
151. 763,5 D-2-(hidroxi-metil)-pirrolidin (36)
152. 749,5 3-hidroxi-pirrolidin (37)
153. 732,7 metil-amino-acetonitril N(CH3)CH2C=N
154. 4-(2-hidroxi-etil)-piperazin (38)
155. 777,7 4-etil-piperazin (39)
156. 721,5 N-etil-metil-amin N(CH3)CH2CH3
157. 735,6 N-(metil)-izopropil-amin N(CH3)CH(CH3)2
158. 735,5 N-metil-propil-amin N(CH3)CH2CH2CH3
159. 749,5 N-metil-butil-amin N(CH3)CH2CH2CH2CH3
160. 765,7 N-etil-2-metoxi-etil-amin N(CH2CH3)CH2CH2OCH3
161. 751,7 N-meti l-2-metoxi-eti l-a m in N(CH3)CH2CH2OCH3
162. 749,7 N-etil-propil-amin N(CH2CH3)CH2CH2CH3
163. 751,5 tetrahidrotiazol (40)
164. 767,8 dietanol-amin N(CH2CH2OH)2
165. 763,8 3-hidroxi-piperidin (41)
166. 763,9 4-hidroxi-piperidin (42)
167. 749,6 N-(etil)-izopropil-amin N(CH2CH3)CH(CH3)2
168. 747,8 piperidin (24)
169. 735,8 dietil-amin N(CH2CH3)2
HU 226 297 Β1
4. táblázat (folytatás)
Példa m/z Amin NRXRv
170. 762,7 4-metil-piperazin (15)
171. 767,6 tetrahidrotiazol-S-oxid (43)
172. 791,7 dibutil-amin N(CH2CH2CH2CH3)2
173. 745,7 1,2,3,6-tetrahidropiridin (44)
174. 790,8 3-(karboxamido)-piperidin (45)
175. 819,6 3-(karboetoxi)-piperidin (46)
176. 761,6 hexametilén-imin (32)
177. 820,7 1 -(karboetoxi)-piperazin (47)
178. 819,7 dipentil-amin N(CH2CH2CH2CH2CH3)2
179. 775,6 heptametilén-imin (48)
180. 787,6 oktahidroindol (49)
181. 760,5 4,5-dihidro-5,5-dimetil-imidazol (50)
182. 707,5 dimetil-amin NCH3)2
183. 763,7 dipropil-amin N(CH2CH2CH3)2
184. 761,7 2-metil-piperidin (51)
185. 779,5 2-(butil-amino)-etanol N((CH2)2CH3)CH2CH2OH
186. 731,7 metil-propargil-amin N(CH3)CH2C=CH
187. 854,7 1 -(4-metoxi-fenil)-piperazin (52)
188. 931,9 dinonil-amin N((CH2)8CH3)2
189. 903,8 dioktil-amin N((CH2)7CH3)2
190. 815,7 4,6,6-trimetil-2-aza[3.2.1]biciklooktán (53)
191. 750,7 N,N-dimetil-etilén-diamin N(CH3)(CH2)2NHCH3
192. 750,6 3-(metil-amino)-propil-amin N(CH3)(CH2)3NH2
193. 813,7 L-2-amino-3-fenil-propanol NHCH(CH2OH)CH2Ph
194. 785,6 2-amino-4-metil-fenol NHPh(2-OH, 4-CH3)
195. 4-amino-benzil-amin NHCH2Ph(4-NH2)
196. 789,4 4-klór-anilin NHPh(4-CI)
197. 799,5 4-(2-hidroxi-etil)-anilin NHPh(4-CH2CH2OH)
198. 799,5 2-(2-hidroxi-etil)-anilin NHPH(2-CH2CH2OH)
199. 783,4 2-fenil-etil-amin NHCH2CH2Ph
200. 785,4 2-(hidroxi-metil)-anilin NHPh(2-CH2OH)
201. 798,8 3-(dimetil-amino)-anilin NHPh(3-N(CH3)2
202. 835,1 4-(szulfonil-amido)-anilin NHPh(4-SO2NH2)
203. fenil-hidrazin NHNHPh
204. 798,4 2-karboxamido-anilin NHPh(2-CONH2)
205. 799,8 4-(amino-etil)-fenol NHCH2CH2Ph(4-OH)
206. 884,5 4-(3-amino-propil)-1-szulfonamido-ben- zol NHCH2CH2Ph(4-SO2NH2)
207. 770,5 2-amino-anilin NHPh(2-NH2)
208. 883,7 L-leucin-benzil-észter NHCH(CH2CH(CH3)2)CO2 CH2Ph
209. 888,5 4-(terc-butil)-benzil-szulfonamid HSO2CH2Ph(4-C(CH3)3)
210. 833,6 benzil-szulfonamid NHSO2CH2Ph
211. 788,7 2-fluor-fenil-hidrazin NHNHPh(2-F)
212. 843,8 4-(2-amino-etil)-1,2-dimetoxi-benzol (54)
213. 867,5 L-prolin-benzil-észter (55)
HU 226 297 Β1
4. táblázat (folytatás)
Példa m/z Amin NR*Rv
214. 813,8 4-amino-metil-1,2-metilén-dioxi-benzol (56)
215. 837,5 4-(trifluor-metil)-benzil-amin NHCH2PH(4-CF3)
216. 882,6 1-[(3,4-metilén-dioxi)-benzil]-piperazin (57)
217. 862,7 3-(benzil-oxi)-anilin NHPh(4-OCH2Ph)
218. 801,4 4-(metil-tio)-anilin NHPh(4-SCH3)
219. 855,5 L-fenil-alanin-etil-észter NHCH(CH2Ph)CO2CH2CH3
220. 841,4 D-fenil-alanin-metil-észter NHCH(CH2Ph)CO2CH3
221. 799,4 4-(metoxi)-benzil-amin NHCH2Ph(4-OCH3)
222. 819,5 1 -(amino-metil)-naftalin NHCH2-1-naftil
223. 792,4 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin (58)
224. 821,8 3-amino-2-hidroxi-naftalin (59)
225. 801,7 3-(2-amino-etil)-fluor-benzol NHCH2CH2(3-F)Ph
226. 823,7 4-fenil-piperazin (60)
227. 814,7 D-fenil-alaninol NHCH(CH2Ph)CH2OH
228. 838,6 1-(o-tolil)-piperazin (61)
229. 847,6 spiro(1 H-indén-1,4‘-piperidin) (62)
230. 773,6 4-fluor-anilin NHPh(4-F)
231. 787,5 2-fluor-benzil-amin NHCHzPh(2-F)
232. 799,7 2-amino-1 -fenil-etanol NHCH2CH(Ph)OH
234. 801,8 4-(2-amino-etil)-fluor-benzol NHCH2CH2Ph(4-F)
235. 829,5 4-(2-amino-2-metil-propil)-1-fluor-benzol NHC(CH3)2CH2Ph(3-F)
236. 791,7 3,4-difluor-anilin NHPh(3,4-diF)
237. 783,7 3-(amino-metil)-toluol NHCH2Ph(3-CH3)
238. 784,5 3-metil-fenil-hidrazin NHNH(3-CH3)Ph
239. 803,5 2-klór-benzil-amin NHCHzPh(2-CI)
240. 838,8 2,4-diklór-benzil-amin NHCH2Ph(2,4-diCI)
241. 782,7 4-metil-fenil-hidrazin NHNHPh(4-CH3)
242. 803,8 4-klór-benzil-amin NHCH2Ph(4-CI)
243. 797,7 3-fenil-propil-amin NH(CH2)3Ph
244. 817,6 4-(2-amino-etil)-1 -klór-benzol NHCH2CH2Ph(4-CI)
245. 893,8 1-(m-trifluor-metil-fenil)-piperazin (63)
246. 852,6 1 -(2,3-dimetil-fenil)-piperazin (64)
247. 812,7 N-metil-N-fenil-etilén-diamin NHCH2CH2N(CH3)Ph
248. 837,6 3-(trifluor-metil)-benzil-amin NHCH2Ph(3-CF3)
249. 837,7 2-(trifluor-metil)-benzil-amin NHCH2Ph(2-CF3)
250. 1 -(4-metoxi-fenil)-piperazin (65)
251. 795,7 2-amino-indán (66)
252. 843,6 9-amlno-fluorin (67)
253. 811,7 4-fenil-butil-amin NH(CH2)4Ph
254. 827,8 (R,R)-2-metil-amino-3-fenil-bután N(CH3)CH(CH3)CH(CH3)Ph
255. 827,8 (S,S)-2-metil-amino-3-fenil-bután N(CH3)CH(CH3)CH(CH3)Ph
256. 825,9 benzil-butil-amin N(CH2Ph)(CH2)3CH3
257. 785,6 O-benzil-hidroxil-amin NHOCH2PH
258. 805,5 2,6-difluor-benzil-amin NCH2Ph(2,6-diF)
HU 226 297 Β1
4. táblázat (folytatás)
Példa m/z Amin NRxRy
259. 920,9 1-[2-(o-trifluor-metil-fenil)-etil]-piperazin (68)
260. 797,7 (S)-N,alfa-dimetil-benzil-amin N(CH3)CH(CH3)Ph
261. 783,7 (S)-alfa-metil-benzil-amin NHCH(CH3)Ph
262. 797,6 metil-benzil-amin N(CH3)CH2Ph
263. 4-amino-metil-1,2-diklór-benzol NHCH2Ph(3,4-diCI)
264. 783,7 (R)-alfa-metil-benzil-amin N(CH3)CH(CH3)Ph
265. 873,8 1-benzil-amino-2-fenil-etán N(CH2Ph)CH2CH2Ph
266. 784,6 benzil-hidrazin NHNHCH2Ph
267. 805,7 2,4-difluor-benzil-amin NHCH2Ph(2,4-diF)
268. 838,8 2,5-diklór-fenil-hidrazin NHNHPh(2,5-diCI)
269. 787,7 3-fluor-benzil-amin NHCH2Ph(3-F)
270. 795,5 1-amino-indán (69)
271. 859,8 1,2-difenil-etil-amin NHCH(Ph)CH2Ph
272. 801,8 3,4-dihidroxi-benzil-amin NHCH2Ph(3,4-diOH)
273. 829,7 2,4-dimetoxi-benzil-amin NHCH2Ph(3,4-diOCH3)
274. 783,8 N-benzil-metil-amin N(CH3)CH2Ph
275. 797,7 N-benzil-etil-amin N(CH2CH3)CH2Ph
276. (R)-N,alfa-dimetil-benzil-amin N(CH3)CH(CH3)Ph
277. 770,5 3-(amino-metil)-piridin (70)
278. 745,9 3-amino-1,2,4-triazol (71)
279. 757,4 2-amino-pirimidin (72)
280. 784,6 2-(2-amino-etil)-piridin (73)
281. 787,5 1 -(3-amino-propil)-imidazol (74)
282. 770,6 4-(amino-metil)-piridin (75)
283. 757,4 2-amino-pirazin (76)
284. 3-amino-1,2,4-triazin (77)
285. 5-amino-3-hidroxi-pirazol (78)
286. 2-amino-3-hidroxi-piridin (79)
287. 4-amino-5-karboxamido-imidazol (80)
288. 770,4 2-(amino-metil)-piridin (81)
289. 751,5 M+Li 2-amino-imidazol (82)
290. 745,4 3-amino-pirazol (83)
291. 795,2 6-amino-benzo-pirazol (84)
292. 797,5 4-amino-1,2,4-triazol (85)
293. 2-amino-4,5-dihidrotiazol (86)
294. 762,4 2-amino-tiazol (87)
295. 795,4 5-amino-benzo-pirazol (88)
296. 761,6 3,5-diamino-1,2,4-triazol (89)
297. 825,7 1-(2-piridil)-piperazin (90)
298. 798,7 4-(etil-amino-metil)-piridin (91)
299. 1032,7 L-triptofán-1,1 -difenil-metil-amid (92)
300. 2-(amino-metil)-tiofén (93)
301. 2-(2-amino-etil)-1-metil-pirrol (94)
302. 759,5 2-(amino-metil)-furán (95)
HU 226 297 Β1
303. példa
Nodulisporinsav további amidszármazékainak előállítása mg nodulisporinsav 3 ml metilén-kloriddal készült oldatához 0 °C-on hozzáadunk 0,03 ml trietilamint és 12 mg N-hidroxi-benzo-triazolt, majd 28 mg BOP-reagenst. Az oldatot 10 percig keverjük, majd hozzáadunk 50 mg az 5. táblázatban felsorolt amint. Az oldatot egy éjszakán át 4 °C-on keverjük, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és konyhasóoldat 1:1 arányú elegyébe öntjük, metilén-kloriddal extraháljuk és az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk. A szilárd részt szűréssel eltávolítjuk, és az oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A tiszta terméket gyorskromatográfiával vagy szilikagélen végzett preparatív TLC-vel vagy reverz fázisú folyadékkromatográfiával kapjuk. A tisztított terméket proton NMRés tömegspektrometriával jellemezzük.
5. táblázat
További nodulisporamid-származékok előállítására szolgáló aminok
N-metil-2,2,-trifluor-etil-amin, 2,2,3,3,3-pentafluor-propil-amin, N-metil-2,2,3,3,3-pentafluor-propil-amin, 1,1,1,3,3,3-hexafluor-izopropil-amin, 2-difluor-3-metoxi1- metil-propil-amin, N-metil-1,1,1,3,3,3-hexafluor-izopropil-amin, 1,1,1-trifluor-metil-propil-amin, 2-(3,3,3-trifluor-metil)-propil-amin, N-metil-1,1,1,3,3,3-hexafluorizopropil-amin, di(2,2,2-trifluor-etil)-amin, N-(2-metoxietil)-2,2,2-trifluor-etil-amin, 2-metoxi-1-metil-etil-amin,
3-metoxi-1-metil-propil-amin, 2-metoxi-1-metil-etilamin, N-metil-2-metoxi-1-benzil-etil-amin, 2-metoxi-metil-3-metil-butil-amin, metil-szulfonamid, izopropil-szulfonamid, etil-szulfonamid, benzil-szulfonamid, szek-butil-szulfonamid, N-metil-etil-szulfonamid, N,1,1-trimetilpropargil-amin, N-etil-1,1-dimetil-propargil-amin, N,1dimetil-propargil-amin, 1-metil-propargil-amin, 1-trifluormetil-propargil-amin, N,1,1-trimetil-propargil-amin, N-etil-1,1-dimetil-propargil-amin, N,1-dimetil-propargilamin, N,1,1-trimetil-propargil-amin, 1-metil-propargilamin, 1-trifluor-metil-propargil-amin, N-etil-propargilamin, N-(2-metoxi-etil)-propargil-amin, 1-amino-2-pentin, 1-amino-3-pentin, 1-amino-4-pentin, 1-metil-amino2- pentin, 1-metil-amino-3-pentin, 1-metil-amino-4pentin, 1-etil-amino-4-pentin, 1-trifluor-metil-amino-2pentin, 1-trifluor-metil-amino-3-pentin, 1 -trifluor-metilamino-4-pentin, N-(2-metoxi-etil)-2-amino-1,1 -dimetil2-butin, 1-amino-2-butin, 1-amino-3-butin, N-metilamino-2-butin, N-metil-amino-3-butin, 1-etil-amino-3butin, 2-(amino-metil)-dioxán, 2-(2-amino-etil)-dioxán,
2-(3-amino-propil)-dioxán, 2-(2-amino-propil)-dioxán,
2-(metil-amino-metil)-dioxán, 2-(1-amino-etil)-dioxán,
2-amino-metil-2H-tetrahidropirán, 2-(2-amino-etil)-2Htetrahidropirán, 2-(3-amino-propil)-2H-tetrahidropirán,
2-(2-amino-propil)-2H-tetrahidropiran, 2-(2-amino-etil5-etil-2H-tetrahidropirán, 2-metil-amino-metil-2Htetrahidropirán, 2-(1-amino-etil)-2H-tetrahidropirán, 2-(2-amino-propil)-tetrahidrofurán, 2-(amino-metil-5etil-tetrahidrofurán, 2-metil-amino-metil-tetrahidrofurán, 2-(etil-amino-metil)-tetrahidrofurán, 2-(1-amino-etil)-tetrahidrofurán, 4-(metoxi-metil)-benzil-amin, 4-(2-metoxietil)-benzil-amin, 4-(etoxi-metil)-benzil-amin, 4-(acetoxioxi-metil)-benzil-amin, 3-(dimetil-amino-metil)-benzilamin, 4-(szulfonamido-metil)-benzil-amin, 2-klór-6fluor-benzil-amin, 3-klór-4-fluor-benzil-amin, 2-klór-4fluor-benzil-amin, 3,5-difluor-benzil-amin, 2,4-difluorbenzil-amin, pentafluor-benzil-amin, 4-metoxi-2,3,5,6tetrafluor-benzil-amin, 4-metil-benzil-amin, benzil-amin,
4-etil-benzil-amin, 4-etoxi-benzil-amin, 4-izopropil-benzil-amin, 4-izobutil-benzil-amin, 4-izopropoxi-benzilamin, 4-izobutoxi-benzil-amin, 4-allil-benzil-amin, 4-(allil-oxi)-benzil-amin, 4-(3,3,1,1-tetrafluor-allil-oxi)-benzilamin, 4-(trifluor-metoxi)-benzil-amin, 4-(2,2,2-trifluoretoxi)-benzil-amin, 3,4-etilén-dioxi-benzil-amin, 4-metoxi-metil-2-klór-fenetil-amin, 4-(2-metoxi-etil)-fenetil-amin, 4-(etoxi-metil)-fenetil-amin, 4-(acetoxi-oximetil)-fenetil-amin, 3-(dimetil-amino-metil)-fenetil-amin,
1- fenil-2,2,2-trifluor-etil-amin, 4-(trifluor-metoxi)-anilin, 4-metoxi-anilin, 4-etoxi-anilin, 3-klór-4-fluor-anilin,
4- klór-2-fluor-anilin, 4-acetoxi-anilin, 4-butoxi-anilin,
3-klór-anilin, 4-(metil-tio)-aniiin, 5-(amino-metil)-benzofurán, 5-(metil-amlno-metil)-benzo-furán, 4-(1-aminoetil)-benzo-furán, 5-(2-amino-etil)-benzo-furán,
5- amino-metil-2,3-dihidrobenzo-furán, 5-metil-aminometil-2,3-dihidrobenzo-furán, 4-(1-amino-etil)-2,3-dihidrobenzo-furán, 5-(2-amino-etil)-2,3-dihidrobenzo-furán, 5-amino-metil-2H-tetrahidrobenzo-pirán, 5-metil-aminometil-2H-tetrahidrobenzo-pirán, 5-metil-amino-metil2H-tetrahidrobenzo-pirán, 4-(1-amino-etil)-2H-tetrahidrobenzo-pirán, 5-(2-amino-etil)-2-tetrahidrobenzo-pirán, 5-amino-metil-2H-tetrahidrobenzo-pirán, 5-metil-aminometil-2H-tetrahidrobenzo-pirán, 4-( 1 -amino-etil)-2H-tetrahidrobenzo-pirán, 5-(2-amino-etil)-2H-tetrahidrobenzo-pirán, 5-amino-metil-benzo-1,4-dioxán, 5-metilamino-metil-benzo-1,4-dioxán, 4-(1-amino-etil)-benzo1,4-dioxán, 5-(2-amino-etil)-benzo-1,4-dioxán, 5-amino-metil-benzo-1,4-dioxán, 5-metil-amino-metil-benzo1,4-dioxán, 4-(1-amino-etil)-benzo-1,4-dioxán, 5-(2-amino-etil)-benzo-1,4-dioxán, 3-amino-5-metoxitiofén, 2-amino-5-klór-tiofén, 2-(2-amino-etll)-tiofén,
2- (3-amino-propil)-tiofén, 3-(3-amino-propil)-tiofén,
3- (2-metil-amino-etil)-tiofén, 2-klór-3-(2-amino-etil)-tiofén, 2-amino-etil-4-metoxi-tiofén, 2-amino-3-etil-tiofén, 2-(metil-amino-metil)-tiofén, 3-(amino-metil)-tiofén, 2-(2-amino-etil)-4-metoxi-tiofén, 1 -(amino-metil)-tetrazol, 1-(1-amino-etll)-tetrazol, 1-(3-amino-propil)-tetrazol, 5-amino-3-metil-izoxazol, 3-amino-piridin, 4-aminometil-tiazol, 2-(2-amino-etil)-pirazin, 2-(1-amino-etil)imidazol, 2-(amino-metil)-izoxazol, 3-(2-amino-etil)-pirazol, 2-(amino-metil)-1,3,4-tiadiazol.
304. példa
BésC képletű vegyületek amidszármazékainak szintézise mg B vagy C képletű vegyület 3 ml metilénkloriddal készült oldatához 0 öC-on hozzáadunk 0,03 ml trietil-amint és 12 mg N-hidroxi-benzo-triazolt, majd 28 mg BOP-reagenst. Az oldatot 10 percig keverjük, majd hozzáadunk 50 mg a 6. táblázatban felsorolt aminok közül egyet. Az oldatot 4 °C-on egy éjszakán át
HU 226 297 Β1 keverjük, majd szobahőmérsékleten két óra hosszat keverjük. Ezután az oldatot telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldat és konyhasóoldat 1:1 arányú elegyébe öntjük, metilén-kloriddal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, a szilárd részt szűréssel eltávolítjuk, és az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, A tiszta terméket gyorskromatográfiával, preparatív TLC-vel vagy reverz fázisú folyadékkromatográfiával kapjuk. A termékeket proton-NMRés/vagy tömegspektrometriával jellemezzük.
6. táblázat
B és C képletű vegyületek amidszármazékaihoz szükséges aminok
2- (2-hidroxi-etoxi)-etil-amin, 4-(2-amino-etil)-morfolin,
1- (2-amino-etil)-piperidin, 6-amino-2-metil-heptan-2-ol,
3- (amino-metil)-piridin, 3-amino-propanol, 4-amino-butanol, 5-amino-pentanol, 2-(2-amino-etil)-piperidin, 1 -(3-amino-propil)-2-pirrolidinon, 1 -(2-amino-etil)-pirrolidin, 2-amino-butanol, 4-(amino-metil)-piridin, 2-aminopirazin, terc-butil-hidrazin, 6-amino-hexanol, 4-(3-amino-propil)-morfolin, 3-amino-propan-2-ol, 2-amino-pentanol, 1-amino-1-hidroxi-metil-ciklopentán, 2-(metil-tio)etil-amin, 2-(etil-tio)-etil-amin, tiomorfolin, 4-amino-5karboxamido-imidazol, 1-amino-pirrolidin, 2-amino-2hidroxi-metil-propanol, transz-2-amino-ciklohexan-1-ol,
4- amino-benzil-amin, 2-(amino-metil)-piridin, 1-aminometil-ciklohexan-1-ol, 2-amino-1-metoxi-propán, 2-amino-imidazol, 4-amino-morfolin, transz-4-amino-ciklohexán-1-ol, 4-amino-, 1,2,4-triazol, 2-amino-4,5-dihidrotiazol, 2-metánszulfonil-etil-amin, 2-metánszulfinil-etilamin, 4-(2-hidroxi-etil)-anilin, 2-(2-hidroxi-etil)-anilin,
2- amino-3-metil-butanol, diallil-amin, 2-(metil-amino)etanol, O-etil-hidroxil-amin, 3-amino-2-hidroxi-propanol, O-metil-hidroxil-amin, L-(hidroxi-metil)-pirrolidin,
2- metoxi-etil-amin, N-acetil-etilén-diamin, D-(hidroximetilj-pirrolidin, 3-hidroxi-pirrolidin, 2-(amino-etil)-benzol, 2-amino-2-metil-propanol, ciklohexil-amin, 3-etoxi-propil-amin, allil-amin, 2-amino-2-hidroxi-metilbutanol, propargil-amin, 2-fluor-etil-amin, 3-(dimetilaminoj-anilin, 2-dimetil-amino-etanol, 4-(2-hidroxi-etil)piperazin, 4-etil-piperazin, N-etil-metil-amin, N-metilizopropil-amin, 2,2,2-trifluor-etil-amin, N-metil-propilamin, 4-(amino-etil)-fenol, N-metil-2-metoxi-etil-amin, N-etil-propil-amin, D,L-2-(amino-metil)-tetrahidrofurán, 1-amino-piperidin, D-alanin-metil-észter, 3,5-diamino1,2,4-triazol, benzil-szulfonamid, 4-amino-4-metilpentan-2-on, 5-amino-uracil, etil-amin, norleucin-metilészter, 3-metoxi-propil-amin, 3-hidroxi-piperidin, 4-hidroxi-piperidin, 1,1-dimetil-propargil-amin, N-etil-izopropil-amin, pentil-amin, piperidin, 2-fluor-fenil-hidrazin, hexil-amin, dietil-amin, 4-(2-amino-etil)-1,2-dimetoxibenzol, 1-(2-piridil)-piperazin, 4-metil-piperazin,
4-(2-hidroxi-etil)-morfolin, 4-amino-metil-1,2-metiléndioxi-benzol, 1 -[(3,4-metilén-dioxi)-benzil]-piperazin,
4-(etil-amino-metil)-piridin, L-valin-metil-észter, D-fenilalanin-metil-észter, 4-metoxi-benzil-amin, 1-amino-4(2-hidroxi-eti Ij-piperazin, 1,2,3,6-tetrah id ropirid in,
3- (2-amino-etil)-fluor-benzol, 1-fenil-piperazin, 4-amino-1-karboetoxi-piperidin, 1-karboetoxi-piperazin, (R)2-(amino-metil)-tetrahidrofurán, (S)-2-(amino-metil)-tetrahidrofurán, L-valinol, D-valinol, L-alaninol, D-fenilalaninol, 3,4-dihidroxi-tetrahidrofurán, D-alaninol, 2-fluor-benzil-amin, 4-fluor-anilin, izopropil-amin, tercbutil-amin, izobutil-amin, 4-(2-amino-etil)-fluor-benzol, 4,5-dihidro-5,5-dimetil-imidazol, szek-butil-amin, dimetil-amin, (R)-3-amino-propan-2-ol, di-n-propil-amin, n-butil-amin, 2-metil-piperidin, 4-klór-benzil-amin, 3-fenil-propil-amin, 2-etoxi-etil-amin, metil-propargil-amin,
2- (trifluor-metil)-benzil-amin, 4-fenil-butil-amin, O-benzil-hidroxil-amin, 2,6-difluor-benzil-amin, 2-(amino-metil)-tiofén, 2-(2-amino-etil)-1-metil-pirrol, (S)-N,alfadimetil-benzil-amin, 2-amino-3-metil-bután, (S)-alfametil-benzil-amin, 1-metil-amino-2-fenil-etán, 3,4-diklór-benzil-amin, 1,4-difluor-benzil-amin, 2-(amino-metil)-furán, 3-fluor-benzil-amin, 2,4-dimetoxi-benzil-amin, N-benzil-metil-amin, N-etil-benzil-amin, N-metil-2,2,2trifluor-etil-amin, 2,2,3,3,3-pentafluor-propil-amin, N-metil-2,2,3,3,3-pentafluor-propil-amin, 1,1,1,3,3,3hexafluor-izopropil-amin, 2-difluor-3-metoxi-1-metilpropil-amin, N-metil-1,1,1,3,3,3-hexafluor-izopropilamin, 1,1,1-trifluor-metil-propil-amin, 2-(3,3,3-trifluormetil)-propil-amin, N-metil-1,1,1,3,3,3-hexafluor-izopropil-amin, di-(2,2,2-trifluor-etil)-amin, N-(2-metoxi-etil)2,2,2-trifluor-etil-amin, 2-metoxi-1-metil-etil-amin,
3- metoxi-1-metil-propil-amin, 2-metoxi-1-metil-etilamin, N-metil-2-metoxi-1-benzil-etil-amin, 1-metoximetil-3-metil-butil-amin, metil-szulfonamid, izopropilszulfonamid, etil-szulfonamid, benzil-szulfonamid, szek-butil-szuifonamid, N-metil-etil-szulfonamid, N,1,1trimetil-propargil-amin, N-etil-1,1-dimetil-propargilamin, N,1-dimetil-propargil-amin, 1-metil-propargilamin, 1-trifluor-metil-propargil-amin, N,1,1-trimetilpropargil-amin, N-etil-1,1-dimetil-propargil-amin, N,1dimetil-propargil-amin, N,1,1-trimetil-propargil-amin, 1-metil-propargil-amin, 1-trifluor-metil-propargil-amin, N-etil-propargil-amin, N-(2-metoxi-etil)-propargil-amin, 1-amino-2-pentin, 1-amino-3-pentin, 1-amino-4-pentin,
1- metil-amino-2-pentin, 1-metil-amino-3-pentin, 1-metil-amino-4-pentin, 1-etil-amino-4-pentin, 1-trifluor-metil-amino-2-pentin, 1-trifluor-metil-amino-3-pentin, 1-trifluor-metil-amino-4-pentin, N-(2-metoxi-etil)-2-amino1,1-dimetil-2-butin, 1-amino-2-butin, 1-amino-3-butin, N-metil-amino-2-butin, N-metil-amino-3-butin, 1-etilamino-3-butin, 2-(amino-metil)-dioxán, 2-(2-amino-etil)dioxán, 2-(3-amino-propil)-dioxán, 2-(2-amino-propil)dioxán, 2-(metil-amino-metil)-dioxán, 2-(1-amino-etildioxán, 2-amino-metil-2H-tetrahidropirán, 2-(2-aminoetil)-2H-tetrahidropirán, 2-(3-amlno-propil)-2H-tetrahidropirán, 2-(1-amino-etil)-2H-tetrahidropirán, 2-(2-amino-etil)-5-etil-2H-tetrahidropirán, 2-metil-amino-metil2H-tetrahidropirán, 2-(1-amino-etil)-2H-tetrahidropirán,
2- (2-amino-propil)-tetrahidrofurán, 2-amino-metil-5-etiltetrahidrofurán, 2-metil-amino-metil-tetrahidrofurán, 2-(etil-amino-metil)-tetrahidrofurán, 2-(1-amino-etil)-tetrahidrofurán, 4-(metoxi-metil)-benzil-amin, 4-(2-metoxietil)-benzil-amin, 4-(etoxi-metil)-benzil-amin, 4-(acetoxi-oxi-metil)-benzil-amin, 3-(dimetil-amino-metil)-benzil-amin, 4-(szulfonamido-metil)-benzil-amin, 2-klór-6fluor-benzil-amin, 3-klór-4-fluor-benzil-amin, 2-klór-427
HU 226 297 Β1 fluor-benzil-amin, 3,5-difluor-benzil-amin, 2,4-difluorbenzil-amin, pentafluor-benzil-amin, 4-metoxi-2,3,5,6tetrafluor-benzil-amin, 4-metil-benzil-amin, benzil-amin,
4-etil-benzil-amin, 4-etoxi-benzil-amin, 4-izopropil-benzil-amin, 4-izobutil-benzil-amin, 4-izopropoxi-benzilamin, 4-izobutoxi-benzil-amin, 4-allil-benzil-amin, 4-allil-oxi-benzil-amin, 4-(3,3,1,1 -tetrafluor-allil-oxi)-benzilamin, 4-(trifluor-metoxi)-benzil-amin, 4-(2,2,2-trifluoretoxi)-benzil-amin, 3,4-etilén-dioxi-benzil-amin,
4-metoxi-metil-2-klór-fenetil-amin, 4-(2-metoxi-etil)-fenetil-amin, 4-(etoxi-metil)-fenetil-amin, 4-(acetoxi-oximetil)-fenetil-amin, 3-(dimetil-amino-metil)-fenetil-amin,
1- fenil-2,2,2-trifluor-etil-amin, 4-(trifluor-metoxi)-anilin, 4-metoxi-anilin, 4-etoxi-anilin, 3-klór-4-fluor-anilin,
4- klór-2-fluor-anilin, 4-acetoxi-anilin, 4-butoxi-anilin,
3- klór-anilin, 4-(metil-tio)-anilin, 5-(amino-metil)-benzofurán, 5-(metil-amino-metil)-benzo-furán, 4-(1-aminoetil)-benzo-furán, 5-(2-amino-etil)-benzo-furán,
5- amino-metil-2,3-dihidrobenzo-furán, 5-metil-aminometil-2,3-dihidrobenzo-furán, 4-(1-amino-etil)-2,3-dihidrobenzo-furán, 5-(2-amino-etil)-2,3-dihidrobenzo-furán, 5-amino-metil-2H-tetrahÍdrobenzo-pirán, 5-metilamino-metil-2H-tetrahidrobenzo-pirán, 4-(1-amino-etil)2H-tetrahidrobenzo-pirán, 5-(2-amino-etil)-2H-tetrahidrobenzo-pirán, 5-amino-metil-2H-tetrahidrobenzopirán, 5-metil-amino-metil-2H-tetrahidrobenzo-pirán,
4- (1-amino-etil)-2H-tetrahidrobenzo-pirán, 5-(2-aminoetil)-2H-tetrahidrobenzo-pirán, 5-amino-metil-benzo1,4-dioxán, 5-metil-amino-metil-benzo-1,4-dioxán,
4- (1-amino-etil)-benzo-1,4-dioxán, 5-(2-amino-etil)benzo-1,4-dioxán, 5-amino-metil-benzo-1,4-dioxán,
5- metil-amino-metil-benzo-1,4-dioxán, 4-(1-amino-etil)benzo-1,4-dioxán, 5-(2-amino-etil)-benzo-1,4-dioxán, 3-amino-5-metoxi-tiofén, 2-amino-5-klór-tiofén,
2- (2-amino-etil)-tiofén, 2-(3-amino-propil)-tiofén,
3- (3-amino-propil)-tiofén, 3-(2-metil-amino-etil)-tiofén,
2- klór-3-(2-amino-etil)-tiofén, 2-amino-etil-4-metoxi-tiofén, 3-amino-3-etil-tiofén, 2-(metil-amino-metil)-tiofén,
3- (amino-metil)-tiofén, 2-(2-amino-etil)-4-metoxi-tiofén, 1 -(amino-metil)-tetrazol, 1 -(1 -amino-etil)-tetrazol, 1-(3-amino-propil)-tetrazol, 5-amino-3-metil-izoxazol, 3-amino-piridin, 4-amino-metil-tiazol, 2-(2-amino-etil)pirazin, 2-(1-amino-etil)-imidazol, 2-(amino-metil)-izoxazol, 3-(2-amino-etil)-pirazol, 2-(amino-metil)-1,3,4tiadiazol.
305. példa
Metil-29,30,31,32-tetrahidronodulisporát
1,3 mg metil-nodulisporát 2 ml benzol-víz eleggyel készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 1 csepp Adogen® 464-t (forgalmazó Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin), 10 mg nátrium-hidrogénkarbonátot és 10 mg nátrium-tioszulfátot. Az oldatot 80 °C-on 10 percig melegítjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük, extraháljuk etil-acetáttal, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A tiszta terméket preparatív TLC után (1 *0,5 mm szilikagél), etil-acetát és hexán 6:4 térfogatarányú elegyével eluálva kapjuk. A tiszta terméket 1 H-NMR segítségével jellemezzük.
306. példa
N-(2-Tetrahidrofuranil-metil)29,30,31,32-tetrahidronodulisporamid mg N-(2-tetrahidrofuranil-metil)-nodulisporamid 2 ml metanollal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 20 mg 10%-os szénhordozós palládiumot, és 1 atmoszféra hidrogénnel 2 óra hosszat hidrogénezzük. Ezután a katalizátort Celiten történő szűréssel és metanollal eluálva eltávolítjuk, az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, majd preparatív TLC-vel szilikagélen (kettő 1000 pm-es lemez) 3 mg tiszta terméket kapunk, amelyet NMRés tömegspektrometriával jellemzőnk [m/z: 767 (M+1)].
307. példa
N-Etil-N-metil-29,30,31,32tetrahidronodulisporamid mg N-etil-N-metil-nodulisporamid 2 ml metanollal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 40 mg 10%-os szénhordozós palládiumot, majd 1 atmoszféra hidrogénnel 3 óra hosszat hidrogénezzük. Ezután a katalizátort Celiten történő szűréssel metanollal eluálva eltávolítjuk, így közepes nyomású folyadékkromatográfiával (eluálószer metanol és víz 93:7 térfogatarányú elegye) 9,5 mg redukált terméket kapunk, amelyet proton-NMR- és tömegspektrometriával jellemzőnk [m/z: 723 (M+1)].
308. példa
Általános eljárás 29,30,31,32tetrahidronodulisporinsav-származékok előállítására mg a 6. táblázatban felsorolt aminok vagy a 2. táblázatban felsorolt alkoholok segítségével előállított nodulisporamid vagy nodulisporátanalóg 4 ml metanollal készült oldatát szobahőmérsékleten 10%-os szénhordozós palládium jelenlétében 1 atmoszférás hidrogénnel 15 perc és 24 óra közötti ideig hidrogénezzük, majd a katalizátort Celiten történő szűréssel és metanollal eluálva eltávolítjuk. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd szilikagélen gyorskromatográfiát, preparatív TLC-t vagy reverz fázisú folyadékkromatográfiát végzünk, így a kívánt származékot kapjuk.
Egy másik módszer szerint 50 mg nodulisporinsav 4 ml metanollal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 1-50 mg 10%-os szénhordozós palládiumot és 1 atmoszférás hidrogénnel 15 perc és 24 óra közötti ideig hidrogénezzük. A katalizátort ezután Celiten át leszűrjük, és metanollal eluáljuk. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd szilikagélen gyorskromatográfiával preparatív TLCvel vagy reverz fázisú folyadékkromatográfiával tisztítjuk, így a kívánt 29,30,31,32-tetrahidronodulinsporinsav-származékot kapjuk, amelyet azután a 6. táblázatban felsorolt aminokkal vagy a 2. táblázatban felsorolt alkoholokkal kapcsolunk, így a kívánt
29,30,31,32-tetrahidroamid- vagy észterszármazékot kapjuk.
HU 226 297 Β1
309. példa
29,30-dihidronodulisporinsav mg nodulisporinsav 1 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 1,6 mg Wilkinson-katalizátort, és az elegyet egy éjszakán át (18 óra) hidrogénatmoszférában keverjük. HPLC elválasztást végzünk Magnum 9-ODS reverz fázisú oszlopon, eluálószerként metanol és víz 85:15 térfogatarányról 100% metanolra változó gradiensét használjuk. A tisztított terméket az oldószer lepárlásával kapjuk, és 1H-NMR-spektrometriával jellemezzük.
311. példa
Általános eljárás 29,30-dihidronodulisporinsavszármazékok előállítására mg 29,30-dihidronodulisporinsav 3 ml metilénkloriddal készült oldatához 0 °C-on hozzáadunk 0,03 ml trietil-amint és 12 mg N-hidroxi-benzo-triazolt, majd 28 mg BOP-reagenst. Az oldatot 10 percig keverjük, majd hozzáadunk 50 mg a 2. és 6. táblázatban felsorolt amint vagy alkoholt. Az elegyet egy éjszakán át 4 °C-on, majd 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, ezután telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és konyhasóoldat 1:1 arányú elegyébe öntjük, metilénkloriddal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, a szilárd részeket leszűrjük, és az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A tiszta terméket gyorskromatográfiával, preparatív TLC-vel vagy reverz fázisú folyadékkromatográfiával kapjuk. A terméket proton NMR- és/vagy tömegspektrometriával jellemezzük.
312. példa
Általános eljárás 31,32-dihidro-(B) képletű vegyület származékainak előállítására mg B képletű vegyületből és a 6. táblázatban felsorolt aminokból, illetve a 2. táblázatban felsorolt alkoholokból előállított észter vagy amid 4 ml metanollal készült oldatát szobahőmérsékleten 10%-os szénhordozós palládium jelenlétében 1 atmoszféra hidrogénnel 15 perc és 24 óra közötti ideig hidrogénezzük a 31,32helyzetben. A katalizátort Celiten történő szűréssel és metanollal eluálva eltávolítjuk, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd szilikagélen gyorskromatográfiával, preparatív TLC-vel vagy reverz fázisú folyadékkromatográfiával tisztítjuk, így a kívánt terméket kapjuk.
Más módszer szerint 50 mg B képletű vegyület 4 ml metanollal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 1-50 mg 10%-os szénhordozós palládiumot, majd 15 perc és 24 óra közötti ideig hidrogénezzük. A katalizátort Celiten történő szűréssel metanollal eluálva eltávolítjuk, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd szilikagélen gyorskromatográfiával, preparatív TLC-vel vagy reverz fázisú folyadékkromatográfiával tisztítjuk, így a megfelelő 31,32-dihidrogénezett B képletű vegyületet kapjuk, amelyet azután a 6. táblázatban felsorolt aminokkal vagy a 2. táblázatban felsorolt alkoholokkal kapcsolunk, így a kívánt terméket kapjuk.
313. példa
Nodulisporil-azid mg nodulisporinsav 0,2 ml kloroformmal készült oldatához hozzáadunk 50 μΙ trietil-amint és 20 μΙ difenil-foszforil-azidot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, majd szilikagélen tisztítjuk (preparatív TLC, 1 *0,5 mm szilikagél), eluálószerként etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegyét használjuk, így 0,8 mg tiszta terméket kapunk, amelyet 1H-NMR- és tömegspektrometriával jellemzőnk.
314. példa
29.30- Dihidro-20,30-oxa-nodulisporil-azid mg 29,30-dihidro-20,30-oxa-nodulisporinsav 0,2 ml kloroformmal készült oldatához hozzáadunk 0,05 ml trietil-amint, majd 0,02 ml difenil-foszforil-azidot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, majd gyorskromatográfiával vagy preparatív TLC-vel szilikagélen tisztítjuk. A terméket proton-NMR- vagy tömegspektrometriával jellemezzük.
315. példa
29.30- Dihidro-20,30-oxa-32-dekarboxi-32izocianát-nodulisporinsav mg 29,30-dihidro-20,30-oxa-nodulisporil-azid 8 ml toluollal készült oldatát 90 °C-on 2 óra hosszat hevítjük, majd bepároljuk, és a kapott terméket proton-NMR- vagy tömegspektrometriával jellemezzük.
316. példa
32-Dekarboxi-32-izocianát-nodulisporinsav mg nodulisporil-azid toluollal készült oldatát 90 °C-on 2 óra hosszat hevítjük, majd az oldószert bepárlással eltávolítjuk, és a kapott Izocianátot 1H-NMRés tömegspektrometriával jellemezzük.
317. példa
32-Dekarboxi-32-( 1 -karbometoxi-amino)nodulisporinsav
1,3 mg 313. példa szerinti azid 1 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 20 μΙ trietil-amint. A reakcióelegyet 45 percig 75 °C-on melegítjük, majd 0,7 mg karbamátot izolálunk preparatív TLC segítségével szilikagélen (1*0,5 mm), és 1H-NMR- és tömegspektrometriával jellemezzük.
318. példa
32-Dekarboxi-32-[1-(3-benzil)-karbamid]nodulisporinsav mg 313. példa szerinti izocianát 0,2 ml toluollal készült oldatához hozzáadunk 40 μΙ benzil-amlnt, és az elegyet 20 °C-on 20 percig keverjük, majd ezután 0,2 mg karbamidterméket izolálunk preparatív TLC segítségével (1*0,5 mm szilikagél, eluálószer hexán és etil-acetát 1:3 térfogatarányú elegye), majd 1H-NMRés tömegspektrometriával jellemezzük.
A 318. példa szerinti általános eljárással a megfelelő amin segítségével a 7. táblázatban felsorolt karbamidszármazékokat kapjuk.
HU 226 297 Β1
7. táblázat
32-Dekarboxi-32-[KARBAMID]-nodulisporinsavszármazékok
Példa Karbamid
319. NHC(O)-morfolinil
320. NHC(O)NHCH2Ph(4-OMe)
321. NHC(O)NHCH(Me)2
322. NHC(O)NH(CH2)5NH2
323. NHC(O)NHCH2CH2OH
333. NHC(O)NHCH2CH2CH2NMe2
334. NHC(O)NHCH2CH2CH2-1 -morfolinil
335. NHC(O)NHCH2-(2-piridil)
336. NHC(O)NHCH2CH2-piperazinil
337. példa
Általános eljárás 32-dekarboxi-32[KARBAMIDj- vagy 32-dekarboxi-32[KARBAMÁTj-nodulisporinsav-származékok szintézisére mg 313. példa szerinti izocianát 0,2 ml toluollal készült oldatához hozzáadunk 40 mg egy a 6. táblázat szerinti amint, vagy egy a 2. táblázat szerinti alkoholt. Az elegyet 20 °C-on 20 perc és 24 óra közötti ideig keverjük. A tiszta karbamid- vagy karbamátszármazékot gyorskromatográfiával, preparatív TLC-vel vagy reverz fázisú folyadékkromatográfiával izoláljuk. A tisztított terméket proton-NMR- és/vagy tömegspektrometriával jellemezzük.
338. példa
29,30-Dihidro-20,30-oxa-32-dekarboxi-32izocianát-nodulisporinsav mg 29,30-dihidro-20,30-oxa-nodulisporil-azid toluollal készült oldatát 90 °C-on 2 óra hosszat hevítjük. Ezután az oldószert lepároljuk, és az így kapott izocianátterméket 1H-NMR- és tömegspektrometriával jellemezzük.
339. példa
Általános eljárás 29,30-dihidro-20,30-oxa-32dekarboxi-32-[KARBAMID]- vagy 29,30dihidro-20,30-oxa-32-dekarboxi-32[KARBAMÁT]-nodulisporínsav-származékok szintézisére mg 29,30-dihidro-20,30-oxa-32-dekarboxi-32-izocianát-nodulisporinsav 0,2 ml toluollal készült oldatához hozzáadunk 40 mg egy a 6. táblázat szerinti amint vagy egy a 2. táblázat szerinti alkoholt. Az elegyet 20 °C-on 20 perc és 24 óra közötti ideig keverjük, majd a tiszta karbamid- vagy karbamátszármazékot gyorskromatográfiával, preparatív TLC-vel vagy reverz fázisú folyadékkromatográfiával izoláljuk. A tisztított terméket proton-NMR- vagy tömegspektrometriával jellemezzük.
340. példa
31-Hidroxi-20,30-oxa-29,30,31,32tetrahidronodulisporil-azid mg 31-hidroxi-20,30-oxa-29,30,31,32-tetrahidronodulisporinsav 0,2 ml kloroformmal készült oldatához hozzáadunk 0,05 ml trietil-amint, majd 0,02 ml difenilfoszforil-azidot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, majd gyorskromatográfiával vagy preparatív TLC-vel szilikagélen tisztítjuk. Az így kapott terméket proton-NMR- és tömegspektrometriával jellemezzük.
341. példa
-Hidroxi-20,30-oxa-29,30,31,32-tetrahidro-32dekarboxi-32-izocianát-nodulisporinsav mg 31-hidroxi-20,30-oxa-29,30,31,32-tetrahidronodulisporil-azid toluollal készült oldatát 90 °C-on 2 óra hosszat hevítjük. Ezután az oldószert lepároljuk, és a kapott izocianátterméket 1H-NMR- és tömegspektrometriával jellemezzük.
342. példa
Általános eljárás 31 -hidroxi-20,30-oxa-32dekarboxi-32-[KARBAMIDJ-29,30,31,32-tetrahidrovagy 31-hidroxi-20,30-oxa-32-dekarboxi-32[KARBAMÁTJ-29,30,31,32tetrahidronodulisporinsav-származékok szintézisére mg 31-hidroxi-20,30-oxa-29,30,31,32-tetrahidro32-dekarboxi-32-izocianát-nodulisporinsav 0,2 ml toluollal készült oldatához hozzáadunk 40 mg egy a 6. táblázat szerinti amint vagy egy a 2. táblázat szerinti alkoholt. Az elegyet 20 °C-on 20 perc és 24 óra közötti ideig keveijük, az így kapott karbamid- vagy karbamátszármazékot gyorskromatográfiával, preparatív TLCvel vagy reverz fázisú folyadékkromatográfiával izoláljuk. A tiszta terméket proton-NMR- vagy tömegspektrometriával jellemezzük.
343. példa
1-Hidroxi-nodulisporinsav
2,8 mg nodulisporinsav 0,8 ml THF-fel készült oldatához 0 °C-on argonatmoszférában hozzáadunk 100 pl 2,0 mol/l-es lítium-bór-hidrid THF-es oldatát. A reakcióelegyet 400 μΙ 2 n sósavval hígítjuk, majd 5 percig 0 °C-on tartjuk, és ezután etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot preparatív TLC-vel tisztítjuk (1*0,5 ml szilikagéllemez, eluálószer diklór-metán, metanol és ecetsav 95:5:0,5 térfogatarányú elegye), így 0,8 mg A-izomert és 0,6 mg B-izomert kapunk, amelyet 1H-NMR- és tömegspektrometria segítségével jellemzünk.
344. példa
1-Hidroxi-nodulisporínsav-metil-észter
0,5 mg metil-nodulisporát 1 ml metanollal készült oldatához 0 °C-on hozzáadunk 1 mg nátrium-bór-hidridet. A reakcióelegyet 10 percig 0 °C-on tartjuk, majd reverz fázisú HPLC-vel tisztítjuk feldolgozás nélkül,
HU 226 297 Β1 eluálószerként víz és metanol 30:70 térfogatarányról 15:85 térfogatarányra változó gradienssel (25 perc). A terméket 1H-NMR-spektrometriával jellemezzük.
345. példa
N-Etil-N-metil-1 -hidroxi-nodulisporamid mg N-etil-N-metil-nodulisporamid 2 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 1 ml diizobutil-alumínium-hidridet (1,0 mol/l-es hexános oldat). A reakcióelegyet 3 napig szobahőmérsékleten tartjuk, majd ecetsavval hígítjuk. Ezután az oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sós vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot gyorskromatográfiával szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként aceton és hexán 1:1 arányú elegyét használjuk. A tiszta terméket proton-NMRés tömegspektrometriával jellemezzük [m/z: 723 (M+1)].
346. példa
1-Hidroxihelyettesített B és C képletű vegyületek mg B vagy C képletű vegyületek 2 ml metanollal készült oldatához 0 °C-on argonatmoszférában hozzáadunk 5 mg nátrium-bór-hidridet. A reakcióelegyet 10 percig 0 °C-on tartjuk, majd metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfiával, preparatív TLC-vel vagy reverz fázisú folyadékkromatográfiával tisztítjuk, így a cím szerinti vegyületeket sztereoizomerek elegye formájában kapjuk, amelyeket proton-NMR- és tömegspektrometriával jellemzünk.
347. példa
Általános eljárás A, B és C képletű vegyületek
1-hidroxi-amid- és észterszármazékainak szintézisére mg 1-hidroxihelyettesített A, B vagy C képletű vegyület 3 ml metilén-kloriddal készült oldatához 0 °C-on hozzáadunk 0,03 ml trietil-amint és 12 mg N-hidroxi-benzo-triazolt, majd 28 mg BOP-reagenst. Az elegyet 10 percig keverjük, majd hozzáadunk 50 mg egy a 6. táblázat szerinti amint vagy egy a 2. táblázat szerinti alkoholt. A reakcióelegyet egy éjszakán át 4 °C-on keverjük, majd szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. Ezután az oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és konyhasóoldat 1:1 arányú elegyébe öntjük, majd metilén-kloriddal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, a szilárd anyagokat szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A tiszta terméket gyorskromatográfiás, preparatív TLC vagy reverz fázisú folyadékkromatográfiás tisztítással kapjuk. A terméket proton-NMR- és/vagy tömegspektrometriával jellemezzük.
348. példa
1-Hidroxi-1-metil-nodulisporinsav
0,5 ml 1,4 mol/l-es tetrahidrofurános, toluolos metilmagnézium-bromid-oldathoz 0 °C-on hozzáadunk 1 mg nodulisporinsav 0,6 ml THF-fel készült oldatát. 10 perc múlva a reakcióelegyet 2 n sósavval hígítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Preparatív TLC-vel (1*0,5 mm-es szilikagéllemez, eluálószer diklór-metán, metanol és ecetsav 95:5:0,5 térfogatarányú elegye) 0,8 mg terméket kapunk, amelyet 1H-NMR-spektrometriával jellemzünk.
349. példa
1-Hidroxi-1-metil-nodulisporinsav-metil-észter
1,2 mg metil-nodulisporát 1 ml THF-fel készült oldatához -78 °C-on argonatmoszférában hozzáadjuk metil-magnézium-bromid 1,4 mol/l-es tetrahidrofurános toluolos oldatát. Az elegyet 15 percig keverjük, majd vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Preparatív TLC-vel (1*0,5 mm szilikagéllemez, eluálószer hexán és etil-acetát 2:3 térfogatarányú elegye) 1 mg cím szerinti terméket kapunk, amelyet 1H-NMR-rel jellemzünk.
350. példa
A, B és C képletű vegyületek 1-hidroxi-1 -alkil-, illetve 1 -hidroxi-1 -aril-származéka
0,5 ml egy az alábbi 8. táblázatban felsorolt Grignard-reagens 1,0 mol/l-es, tetrahidrofurán és toluol 1:1 térfogatarányú elegyével készült oldatához 0 °C-on hozzáadunk 1 mg A, B vagy C képletű vegyület 0,6 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióelegyet 10 percig 0 °C-on tartjuk, majd 2 n sósavval hígítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A tiszta terméket gyorskromatográfiás, preparatív TLC vagy reverz fázisú folyadékkromatográfiás tisztítással kapjuk, és proton-NMR- vagy tömegspektrometriával jellemezzük.
8. táblázat Grignard-reagensek
Metil-magnézium-bromid
Etil-magnézium-klorid
Izopropil-magnézium-bromid
Fenil-magnézium-jodid
Benzil-magnézium-jodid
Allil-magnézium-bromid
Propargil-magnézium-bromid
Magnézium-bromid-acetilid
351. példa
1-Hldroxi-32-dekarboxi-32-hidroxi-metilnodulisporinsav
1,2 mg metil-nodulisporát 1,2 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához -78 °C-on hozzáadjuk 20 μΙ lítiumalumínium-hidrid tetrahidrofurános 1 mol/l-es oldatát. Ennek hatására a sárga szín gyorsan eltűnik. 10 perc múlva a reakcióelegyet -78 °C-on cseppenként hozzáadott telített nátrium-szulfát-oldattal hígítjuk. A reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk.
HU 226 297 Β1
A tiszta terméket preparatív TLC-vel (1*0,25 mm szilikagéllemez, eluálószer etil-acetát és hexán 85:15 térfogatarányú elegye) kapjuk és 1H-NMR-spektrometriával jellemezzük.
352. példa
31,32-Dihidro-31,32-dihidroxi-nodulisporinsav és aldehid ](c) képletű csoportot tartalmazó vegyület] mg nodulisporinsavhoz hozzáadunk 1 ml metanolt és 100 μΙ ozmium-tetroxid terc-butanollal készült 0,04 mol/l-es oldatát, amelyet 1% terc-butil-hidroperoxiddal stabilizáltunk. A reakcióelegyet 50 percig szobahőmérsékleten tartjuk, majd hozzáadjuk 400 mg nátrium-szulfit 2 ml vízzel készült oldatát, és a reakcióelegyet további 20 percig keverjük. Ezután etil-acetáttal extraháljuk, a nyersterméket preparatív TLC-vel tisztítjuk (1*0,5 mm szilikagéllemez, eluálószer diklór-metán, metanol és ecetsav 95:5:0,5 térfogatarányú elegye), így 1 mg cím szerinti vegyület A-izomerjét és 0,6 mg B-izomerjét kapjuk, valamint 0,5 ml nodulisporinsav-aldehidet, amelyeket 1H-NMR-spektrometriával jellemzünk.
353. példa
31,32-Dihidro-31,32-dihidroxi-nodulisporinsav észter- és amidszármazékainak általános előállítási eljárása mg 31,32-dihidro-31,32-dihidroxi-nodulisporinsav 3 ml metilén-kloriddal készült oldatához 0 °C-on hozzáadunk 0,03 ml trietil-amint és 12 mg N-hidroxibenzo-triazolt, majd 28 mg BOP-reagenst. Az elegyet 10 percig keverjük, majd hozzáadunk 50 mg egy a 6. táblázatban felsorolt amint vagy egy a 2. táblázatban felsorolt alkoholt. Az oldatot egy éjszakán át 4 °C-on keverjük, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és konyhasóoldat 1:1 arányú elegyébe öntjük, metilénkloriddal extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk. A szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A tiszta terméket gyorskromatográfiával, preparatív TLC-vel szilikagélen vagy reverz fázisú folyadékkromatográfiával kapjuk, és proton-NMR- és tömegspektrometriával jellemezzük.
354. példa
4,20-Bisz-O-acetil-nodulisporinsav
1,2 mg nodulisporinsavhoz hozzáadunk 300 μΙ ecetsavanhidridet és 100 μΙ piridint. A reakcióelegyet 65 °C-on 1 óra hosszat melegítjük, majd az oldószer fölöslegét vákuumban eltávolítjuk. A maradék szilárd anyagot preparatív TLC-vel tisztítjuk szilikagélen, eluálószer diklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegye, így 1,2 mg bisz-acetát terméket kapunk, amelyet 1H-NMR-spektrometriával jellemzünk.
355. példa
N-Etil-N-metil-20-dimetil-amino-karbonil-oxinodulisporamid mg N-etil-N-metil-nodulisporamid 3 ml metilénkloriddal készült oldatához 4 °C-on hozzáadunk 60 mg karbonil-diimidazolt. A reakcióelegyet 3 napig 4 °C-on tartjuk, majd hozzáadunk 1 ml dimetil-amint (25%-os vizes oldat), és az oldatot további 4 napig keverjük. Ezután az oldatot konyhasóoldatba öntjük, metilénkloriddal extraháljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A terméket gyorskromatográfiával szilikagélen vízben tisztítjuk, eluálószer aceton és hexán 4:6 térfogatarányú elegye. További tisztítást végzünk közepes nyomású folyadékkromatográfiával (eluálószer metanol és víz 92:8 térfogatarányú elegye), így 18 mg tiszta terméket kapunk, amelyet proton-NMR- és tömegspektrometriával jellemzünk [m/z: 792 (M+1)].
356. példa
N-Etil-N-metil-1-dezoxo-1-metoximinonodulisporamid mg N-etii-N-metil-nodulisporamid és 30 mg metoxil-amin-hidroklorid 4 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 0,1 ml piridint. A reakcióelegyet 2 napig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot metilén-kloriddal hígítjuk, konyhasóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot preparatív TLC-vel szilikagélen (két 1000 pm-es lemez) tisztítjuk, eluálószer metanol és metilén-klorid 1:9 térfogatarányú elegye. A kapott 26 mg tiszta termék E- és Z-metoximok elegye, amelyeket proton-NMR- és tömegspektrometriával jellemzünk [m/z: 732 (M+1-1H2O)].
357. példa
N-Etil-N-metil-1 -dezoxo-1 -oximino-nodulisporamid mg N-etil-N-metil-nodulisporamid és 20 mg hidroxil-amin-hidroklorid 2 ml etanollal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,02 ml piridint. Az oldatot 15 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és metilén-kloriddal hígítjuk. Az oldatot konyhasóoldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot preparatív TLC-vel szilikagélen (két 1000 pm-es lemez) tisztítjuk, eluálószer metanol és metilén-klorid 1:9 térfogatarányú elegye, így 17 mg kívánt terméket kapunk E- és Z-oxim-izomerek elegye formájában. A tiszta termékeket proton-NMR- és tömegspektrometriával jellemezzük [m/z: 718 (M+1-1H2O)].
358. példa
A, B és C képletű vegyületek 1-oximinoszármazékainak általános előállítási eljárása 20 mg A, B vagy C képletű vegyület és 20 mg egy az alábbi 9. táblázatban felsorolt hidroxil-amin-származék 2 ml etanollal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,02 ml piridint. Az oldatot 15 perc és 24 óra közötti ideig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és metilén-kloriddal hígítjuk. Az oldatot konyhasóoldattal mossuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A terméket gyorskromatográfiás vagy preparatív TLC szilikagélen vagy reverz fázisú fo32
HU 226 297 Β1 lyadékkromatográfiás tisztítással kapjuk, E- és Z-oximizomerek elegye formájában. A tiszta termékeket proton-NMR- és tömegspektrometriával jellemezzük.
A fenti eljáráshoz hasonlóan A, B és C vegyületek helyett ezeknek a 6. táblázatban felsorolt aminokkal vagy a 2. táblázatban felsorolt alkoholokkal készült amid- vagy észterszármazékai alkalmazásával a megfelelő vegyületeket állíthatjuk elő.
9. táblázat Oximreagensek
Hidroxil-amin
O-metil-hidroxil-amin
O-etil-hidroxil-amin
O-benzil-hidroxil-amin
O-(terc-butil)-hidroxil-amin
O-(pentafluor-benzil)-hidroxil-amin
O-allil-hidroxil-amin
O-fenil-hidroxil-amin
O-izobutil-hidroxil-amin
0-(2-klór-6-fluor-benzil)-hidroxil-amin
O-(4-metoxi-benzil)-hidroxil-amin
359. példa
Általános eljárás A, B és C képletű vegyületek hidrazinilszármazékainak előállítására mg A, B vagy C képletű vegyület 20 mg egy a
10. táblázatban felsorolt hidrazin 2 ml etanollal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,02 ml piridint. A reakcióelegyet 15 perc és 24 óra közötti ideig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük és metilén-kloriddal hígítjuk. Az oldatot konyhasóoldattal mossuk, a szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A terméket gyorskromatográfiás vagy preparatív TLC szilikagélen vagy reverz fázisú folyadékkromatográfiás tisztítással az E- és Z-oxim-izomerek formájában kapjuk. A tiszta terméket proton-NMR- és tömegspektrometriával jellemezzük.
Ugyanezzel az eljárással az A, B és C képletű vegyületek helyett ezek amid- vagy észterszármazékait alkalmazva a megfelelő terméket kapjuk.
10. táblázat Hidrazinreagensek
Metil-hidrazin N,N-dimetil-hidrazin terc-Butil-hidrazin 4-Amino-morfolin 1 -Amino-pirrolidin
1- Amino-piperidin Fenil-hidrazin 4-Metil-fenil-hidrazin Benzil-hidrazin Etil-hidrazino-acetát
2- Fluor-fenil-hidrazin
-Amino-4-metil-piperazin
1-Amino-4-(2-hidroxi-etil)-piperazin
2,5-Diklór-fenil-hidrazin
Metánszulfonil-hidrazid
Izopropil-szulfonil-hidrazid
Benzolszulfonil-hidrazid
360. példa
N-Etil-N-metil-26-epi-nodulisporamid 5 mg N-etil-N-metil-nodulisporamid 2 ml acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 1 ml trietil-amint. Az oldatot 20 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfiával szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként metanol és metilén-klorid 1:9 térfogatarányú elegyét használjuk, a terméket proton-NMR-spektrometriával jellemezzük.

Claims (28)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű vegyületek és farmakológiailag elfogadható sóik, a képletben R·, jelentése (1) hidrogénatom, (2) (adott esetben helyettesített 1-10 szénatomos alkilcsoport, (3) adott esetben helyettesített 2-10 szénatomos alkenilcsoport, (4) adott esetben helyettesített 2-10 szénatomos alkinilcsoport, (5) adott esetben helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, (6) adott esetben helyettesített 5-8 szénatomos cikloalkenilcsoport, ahol az alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkilés cikloalkenilcsoportok szubsztituensei egymástól függetlenül egy-három (i) 1-5 szénatomos alkilcsoport, (ii) X-(1—10 szénatomos alkil)-csoport, ahol X jelentése O vagy S(O)m, (iii) 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, (iv) hidroxilcsoport, (v) halogénatom, (vi) cianocsoport, (vii) karboxilcsoport, (viii) NY* 1Y2 általános képletű csoport, ahol Y1 és Y2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-10 szénatomos alkilcsoport, (ix) 1-10 szénatomos alkanoil-amino-csoport, (x) aroil-amino-csoport, ahol az aroilcsoport adott esetben egy-három egymástól független Rf csoporttal van helyettesítve, (7) aril-(0-5 szénatomos alkil)-csoport, ahol az arilcsoport adott esetben egy-három egymástól független Rf csoporttal van helyettesítve,
    HU 226 297 Β1 (8) 1-5 szénatomos perfluor-alkil-csoport, (9) egy 5 vagy 6 tagú heterociklusos csoport, amely 1-4 heteroatomot tartalmaz, amelyek egymástól függetlenül lehetnek oxigén-, kén- és nitrogénatomok, és amely adott esetben egymástól független egy-három hidroxil-, OXO-, 1-10 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal van helyettesítve, és amely lehet telített vagy részben telítetlen,
    R2, R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül 0Ra, OCO2Rb, OC(O)NRcRd általános képletű csoport; vagy
    Ri+R2 jelentése =0, =NORa vagy =N-NRcRd általános képletű csoport;
    R5 és R6 jelentése hidrogénatom, vagy
    R5 és R6 együttes jelentése -0-,
    R7 jelentése (1) CHO, vagy (2) (a) általános képletű csoport,
    R8 jelentése (1) hidrogénatom, (2) 0Ra általános képletű csoport, vagy (3) NRcRd általános képletű csoport,
    Rgjelentése (1) hidrogénatom vagy (2) 0Ra általános képletű csoport,
    Rio jelentése (1) CN, (2) C(0)0Rb általános képletű csoport, (3) C(0)N(0Rb)Rc általános képletű csoport, (4) C(0)NRcRd általános képletű csoport, (5) NHC(O)ORb általános képletű csoport, (6) NHC(O)NRcRd általános képletű csoport, (7) CH20Ra általános képletű csoport, (8) CH2OCO2Rb általános képletű csoport, (9) CH20C(0)NRcRd általános képletű csoport, (10) C(0)NRcNRcRd általános képletű csoport, vagy (11) C(O)NRcSO2Rb általános képletű csoport;
    jelentése egyszeres vagy kettős kötés;
    Ra jelentése (1) hidrogénatom, (2) adott esetben helyettesített 1-10 szénatomos alkilcsoport, (3) adott esetben helyettesített 3-10 szénatomos alkenilcsoport, (4) adott esetben helyettesített 3-10 szénatomos alkinilcsoport, (5) adott esetben helyettesített 1-10 szénatomos alkanoilcsoport, (6) adott esetben helyettesített 3-10 szénatomos alkenoilcsoport, (7) adott esetben helyettesített 3-10 szénatomos alkinoilcsoport, (8) adott esetben helyettesített aroilcsoport, (9) adott esetben helyettesített arilcsoport, (10) adott esetben helyettesített 3-7 szénatomos cikloalkanoilcsoport, (11) adott esetben helyettesített 5-7 szénatomos cikloalkenoilcsoport, (12) adott esetben helyettesített 1-10 szénatomos alkil-szulfonilcsoport, (13) adott esetben helyettesített 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport, (14) adott esetben helyettesített 5-8 szénatomos cikloalkenilcsoport, ahol az alkil-, alkenil-, alkinil-, alkanoil-, alkenoil-, alkinoil-, aroil-, aril-, cikloalkanoil-, cikloalkenoil-, alkil-szulfonil-, cikloalkil- és cikloalkenilcsoporton levő helyettesítők egy-tíz egymástól független hidroxil-, 1-6 szénatomos alkoxi-,
    3-7 szénatomos cikloalkil-, aril(1-3 szénatomos alkoxi)-, NR9Rb, CO2Rb, CONRcRd csoport vagy halogénatom, (15) 1-5 szénatomos perfluor-alkilcsoport, (16) aril-szulfonil-csoport, amely adott esetben egy-három egymástól független 1-5 szénatomos alkil-, 1-5 szénatomos perfluor-alkil-, nitro-, halogén- és cianocsoporttal van helyettesítve, (17) egy 5 vagy 6 tagú heterociklusos csoport, amely 1-4 heteroatomot tartalmaz, amelyek egymástól függetlenül lehetnek oxigén-, kén- vagy nitrogénatomok, és amely adott esetben egymástól független egy-négy 1-5 szénatomos alkil-, 1-5 szénatomos alkenil-, 1-5 szénatomos perfluor-alkil-, amino-, C(O)NRcRd, ciano-, CO2Rb csoporttal és halogénatommal van helyettesítve, és amely lehet telített vagy részben telítetlen;
    Rb jelentése (1) hidrogénatom, (2) adott esetben helyettesített arilcsoport, (3) adott esetben helyettesített 1-10 szénatomos alkilcsoport, (4) adott esetben helyettesített 3-10 szénatomos alkenilcsoport, (5) adott esetben helyettesített 3-10 szénatomos alkinilcsoport, (6) adott esetben helyettesített 3-15 szénatomos cikloalkilcsoport, (7) adott esetben helyettesített 5-10 szénatomos cikloalkenilcsoport, vagy (8) adott esetben helyettesített 5-10 tagú heterociklusos csoport, amely 1-4 heteroatomot tartalmaz, amelyek egy34
    HU 226 297 Β1 mástól függetlenül lehetnek oxigén-, kén- vagy nitrogénatomok, ahol az aril-, alkil-, alkenil-, cikloalkil-, cikloalkenil-, heterociklusos csoporton vagy alkinilcsoporton adott esetben 5 levő egy-tíz csoport egymástól függetlenül (i) hidroxilcsoport, (ii) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (iii) oxocsoport, 10 (iv) SO2NR9Rh általános képletű csoport, (v) aril-(1—6 szénatomos alkoxi)-csoport, (vi) hidroxi-(1—6 szénatomos alkil)- 15 csoport, (vii) 1-12 szénatomos alkoxicsoport, (viii) hidroxi-(1—6 szénatomos alkoxi)csoport, (ix) amino-(1-6 szénatomos alkoxi)- 20 csoport, (x) cianocsoport, (xi) merkaptocsoport, (xii) (1-6 szénatomos alkil)-S(O)m, (xiii) 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, 25 amely adott esetben egy-négy egymástól független R® csoporttal van helyettesítve, (xiv) 5-7 szénatomos cikloalkenilcsoport, 30 (xv) halogénatom, (xvi) 1-5 szénatomos alkanoil-oxicsoport, (xvii) C(O)NR9Rh általános képletű csoport, 35 (xviii) CO2R' általános képletű csoport, (xix) formilcsoport, (xx) -NR9Rh általános képletű csoport, 40 (xxi) 5-9 tagú heterociklusos csoport, amely lehet telített vagy részben telítetlen, egy-négy egymástól független oxigén-, kén- és nitrogénatomot tartalmaz és adott esetben 45 egy-öt egymástól független Re csoporttal van helyettesítve, (xxii) adott esetben helyettesített arilcsoport, ahol az arilcsoport szubsztituensei 1,2-metilén-dioxi- 50 csoport vagy egy-öt egymástól független Re csoport, (xxiii) adott esetben helyettesített aril(1-3 szénatomos alkoxi)-csoport, ahol az arilcsoport szubsztituen- 55 sei 1,2-metilén-dioxi-csoport vagy egy-öt egymástól független Re csoport, (xxiv) 1-5 szénatomos perfluor-alkilcsoport, 60
    Rc és Rd jelentése egymástól függetlenül Rb csoport, vagy
    Rc és Rd a kapcsolódó nitrogénatommal együtt egy 3-10 tagú 0-2 további heteroatomot, éspedig oxigénatomot, S(O)m képletű csoportot vagy nitrogénatomot tartalmazó gyűrűt alkot, amely adott esetben helyettesítve lehet egy-három R9, hidroxi-, tioxo- vagy oxocsoporttal,
    Re jelentése (1) halogénatom, (2) 1-7 szénatomos alkilcsoport, (3) 1-3 szénatomos perfluor-alkilcsoport, (4) -S(O)mR' általános képletű csoport, (5) cianocsoport, (6) nitrocsoport, (7) R'O(CH2)v általános képletű csoport, (8) R'CO2(CH2)v általános képletű csoport, (9) R'OCOÍCH^,, általános képletű csoport, (10) adott esetben helyettesített arilcsoport, ahol a helyettesítők 1-3 halogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport, (11) SO2NR9Rh általános képletű csoport, vagy (12) aminocsoport;
    Rf jelentése (1) 1-4 szénatomos alkilcsoport, (2) X-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, ahol X jelentése oxigénatom vagy S(O)m képletű csoport, (3) 2-4 szénatomos alkenilcsoport, (4) 2-4 szénatomos alkinilcsoport, (5) 1-3 szénatomos perfluor-alkil-csoport, (6) NY1Y2 általános képletű csoport, ahol Y1 és Y2 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, (7) hidroxilcsoport, (8) halogénatom, vagy (9) (1-5 szénatomos alkanoil)-aminocsoport,
    R9 és Rb jelentése egymástól függetlenül (1) hidrogénatom, (2) adott esetben hidroxil-, amino- vagy CO2R' általános képletű csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, (3) adott esetben halogénatommal, 1,2metilén-dioxi-csoporttal, 1-7 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-7 szénatomos alkil- vagy 1-3 szénatomos perfluor-alkil-csoporttal helyettesített arilcsoport, (4) aril-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, ahol az arilcsoport adott esetben 1-3 szénatomos perfluor-alkil- vagy
    1,2-metilén-dioxi-csoporttal van helyettesítve,
    HU 226 297 Β1 (5) 1-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, (6) 1-5 szénatomos alkanoilcsoport, (7) (1-5 szénatomos alkanoil)-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, (9) aril-(1—5 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, (10) amino-karbonil-csoport, (11) 1-5 szénatomos monoalkil-aminokarbonil-csoport, (12) 1-5 szénatomos dialkil-aminokarbonil-csoport, vagy
    R9 és Rh a kapcsolódó nitrogénatommal együtt egy
    3-7 tagú, 0-2 további heteroatomot, éspedig oxigénatomot, S(O)m képletű csoportot vagy nitrogénatomot tartalmazó gyűrűt alkot, amely adott esetben egy-háromszorosan helyettesítve lehet egymástól függetlenül a következő szubsztituensek valamelyikével:
    (1) halogénatom, (2) 1-7 szénatomos alkilcsoport, (3) 1-3 szénatomos perfluor-alkil-csoport, (4) -S(O)mR' általános képletű csoport, (5) cianocsoport, (6) nitrocsoport, (7) R'O(CH2)v általános képletű csoport, (8) R'CO2(CH2)v általános képletű csoport, (9) R'OCO(CH2)v általános képletű csoport, (10) arilcsoport, amely adott esetben egyszeresen-háromszorosan szubsztituálva lehet halogénatommal, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy hidroxilcsoporttal, (11) aminocsoport, (12) oxocsoport,
    R1 jelentése (1) hidrogénatom, (2) 1-3 szénatomos perfluor-alkilcsoport, (3) 1-6 szénatomos alkilcsoport, (4) adott esetben helyettesített aril(0-6 szénatomos alkil)-csoport, ahol az arilcsoport szubsztituensei egy-három egymástól független halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- és hidroxilcsoport lehet, m értéke 0-2, és v értéke 0-3;
    kivéve a nodulisporinsavat, 29,30-dihidro-20,30-oxanodulisporinsavat és a 31-hidroxi-20,30oxa-29,30,31,32-tetrahidronodulisporinsavat.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben R1 jelentése (1) hidrogénatom, (2) adott esetben helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, (3) adott esetben helyettesített 2-6 szénatomos alkenilcsoport, (4) adott esetben helyettesített 2-6 szénatomos alkinilcsoport, (5) adott esetben helyettesített 5-6 szénatomos cikloalkilcsoport, (6) adott esetben helyettesített 5-5 szénatomos cikloalkenilcsoport, ahol az alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil- és cikloalkenilcsoportok szubsztituensei egymástól függetlenül egy-három (i) 1-3 szénatomos alkilcsoport, (ii) X-(1—6 szénatomos alkil)-csoport, ahol X jelentése O vagy S(O)m képletű csoport, (iii) 5-6 szénatomos cikloalkilcsoport, (iv) hidroxilcsoport, (v) halogénatom, (vi) cianocsoport, (vii) karboxilcsoport, és (viii) NY1Y2 általános képletű csoport, ahol Y1 és Y2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, (7) aril-(0—3 szénatomos alkil)-csoport, ahol az arilcsoport adott esetben egy-három egymástól független Rf csoporttal van helyettesítve, (8) 1-3 szénatomos perfluor-alkilcsoport, (9) egy 5 vagy 6 tagú heterociklusos csoport, amely 1-4 heteroatomot tartalmaz, amelyek egymástól függetlenül lehetnek oxigén-, kén- vagy nitrogénatomok, és amely adott esetben egymástól független egy-három hidroxil-, OXO-, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal vagy halogénatommal van helyettesítve, és amely lehet telített vagy részben telítetlen,
    R8 jelentése (1) hidrogénatom, (2) OH képletű csoport, vagy (3) NH2 képletű csoport,
    Rg jelentése (1) hidrogénatom, vagy (2) OH,
    R10 jelentése (1) C(O)ORb általános képletű csoport, (2) C(O)N(ORb)Rc általános képletű csoport, (3) C(O)NRcRd általános képletű csoport, (4) NHC(O)ORb általános képletű csoport, (5) NHC(O)NRcRd általános képletű csoport, (6) CH2ORa általános képletű csoport, (7) CH2OCO2Rb általános képletű csoport, (8) CH2OC(O)NRcRd általános képletű csoport, (9) C(O)NRcNRcRd általános képletű csoport, vagy (10) C(O)NRcSO2Rb általános képletű csoport;
    HU 226 297 Β1
    Ra jelentése (1) hidrogénatom, (2) adott esetben helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, (3) adott esetben helyettesített 3-6 szénatomos alkenilcsoport, (4) adott esetben helyettesített 3-6 szénatomos alkinilcsoport, (5) adott esetben helyettesített 1-6 szénatomos alkanoilcsoport, (6) adott esetben helyettesített 3-6 szénatomos alkenoilcsoport, (7) adott esetben helyettesített 3-6 szénatomos alkinoilcsoport, (8) adott esetben helyettesített aroilcsoport, (9) adott esetben helyettesített arilcsoport, (10) adott esetben helyettesített 5-6 szénatomos cikloalkanoilcsoport, (11) adott esetben helyettesített 5-6 szénatomos cikloalkenoilcsoport, (12) adott esetben helyettesített 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, (13) adott esetben helyettesített 5-6 szénatomos cikloalkilcsoport, (14) adott esetben helyettesített 5-6 szénatomos cikloalkenilcsoport, ahol az alkil-, alkenil-, alkinil-, alkanoil-, alkenoil-, alkinoil-, aroil-, aril-, cikloalkanoil-, cikloalkenoil-, alkil-szulfonil-, cikloalkil- és cikloalkenilcsoporton levő helyettesítők egy-tíz egymástól független hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 5-6 szénatomos cikloalkil-, aril(1-3 szénatomos alkoxi)-, NR9Rh, CO2Rb, CONRcRd általános képletű csoport vagy halogénatom, (15) 1-3 szénatomos perfluor-alkilcsoport, (16) aril-szulfonil-csoport, amely adott esetben egy-három egymástól független 1-3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos perfluor-alkil-, halogén- és cianocsoporttal van helyettesítve, (17) egy 5 vagy 6 tagú heterociklusos csoport, amely 1-4 heteroatomot tartalmaz, amelyek egymástól függetlenül lehetnek oxigén-, kénvagy nitrogénatom, és amely adott esetben egymástól független egy-négy 1-3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkenil-, 1-3 szénatomos perfluor-alkil-, amino-, C(O)NRcRd, ciano-, CO2Rb csoporttal és halogénatommal van helyettesítve, és amely lehet telített vagy részben telítetlen;
    Rb jelentése (1) hidrogénatom, (2) adott esetben helyettesített arilcsoport, (3) adott esetben helyettesített 1-7 szénatomos alkilcsoport, (4) adott esetben helyettesített 3-7 szénatomos alkenilcsoport, (5) adott esetben helyettesített 3-7 szénatomos alkinilcsoport, (6) adott esetben helyettesített 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport, (7) adott esetben helyettesített 5-7 szénatomos cikloalkenilcsoport, vagy (8) adott esetben helyettesített
    5-10 tagú heterociklusos csoport, amely 1-4 heteroatomot tartalmaz, amelyek egymástól függetlenül lehetnek oxigén-, kén- vagy nitrogénatom, ahol az aril-, alkil-, alkenil-, cikloalkil-, cikloalkenil-, heterociklusos csoporton vagy alkinilcsoporton adott esetben levő egy-tíz csoport egymástól függetlenül (i) hidroxilcsoport, (ii) 1-3 szénatomos alkilcsoport, (iii) oxocsoport, (iv) SO2NR9Rh általános képletű csoport, (v) aril-(1-3 szénatomos alkoxi)-csoport, (vi) hidroxi-(1 —3 szénatomos alkilcsoport, (vii) 1-7 szénatomos alkoxicsoport, (viii) hidroxi-(1 —3 szénatomos alkoxi)csoport, (ix) amino-(1-3 szénatomos alkoxi)csoport, (x) cianocsoport, (xi) 1-3 szénatomos perfluor-alkilcsoport, (xii) (1-3 szénatomos alkil)-S(O)m, (xiii) 5-6 szénatomos cikloalkilcsoport, amely adott esetben egy-négy egymástól független Re csoporttal van helyettesítve, (xiv) 5-6 szénatomos cikloalkenilcsoport, (xv) halogénatom, (xvi) (1-3 szénatomos alkanoil)-oxicsoport, (xvii) C(O)NR9Rb általános képletű csoport, (xviii) CO2R' általános képletű csoport, (xix) adott esetben helyettesített aril(1-3 szénatomos alkoxi)-csoport, ahol az arilcsoport szubsztituensei 1,2-metilén-dioxi-csoport vagy egy-öt egymástól független Re csoport, (xx) -NR9Rb általános képletű csoport, (xxi) 5-6 tagú heterociklusos csoport, amely lehet telített vagy részben
    HU 226 297 Β1 telítetlen, egy-négy egymástól független oxigén-, kén- és nitrogénatomot tartalmaz, és adott esetben egy-öt egymástól független Re csoporttal van helyettesítve, (xxii) adott esetben helyettesített arilcsoport, ahol az arilcsoport szubsztituensei 1,2-metilén-dioxicsoport vagy egy-öt egymástól független Re csoport,
    Re jelentése (1) halogénatom, (2) 1-3 szénatomos alkilcsoport, (3) 1-3 szénatomos perfluor-alkilcsoport, (4) -S(O)mR' általános képletű csoport, (5) cianocsoport, (6) aminocsoport, (7) R'O(CH2)v általános képletű csoport, (8) R'CO2(CH2)V általános képletű csoport, (9) R'OCO(CH2)v általános képletű csoport, (10) adott esetben helyettesített arilcsoport, ahol a helyettesítők 1-3 halogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport, (11) SO2NR9Rh általános képletű csoport, Rf jelentése (1) metilcsoport, (2) X-(1—2 szénatomos alkil)-csoport, ahol X oxigénatom vagy S(O)m képletű csoport, (3) halogénatom, (4) acetil-amino-csoport, (5) trifluor-metil-csoport, (6) NY1Y2 általános képletű csoport, ahol Y1 és Y2 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport, és (7) hidroxilcsoport,
    R9 és Rh jelentése egymástól függetlenül (1) hidrogénatom, (2) adott esetben hidroxil-, amino- vagy CO2R' általános képletű csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, (3) adott esetben halogénatommal, 1,2metilén-dioxi-csoporttal, 1-7 szénatomos alkoxi-csoporttal, 1-7 szénatomos alkil- vagy 1-3 szénatomos perfluor-alkil-csoporttal helyettesített arilcsoport, (4) aril-(1—6 szénatomos alkil)-csoport, ahol az arilcsoport adott esetben 1-3 szénatomos perfluor-alkil- vagy
    1,2-metilén-dioxi-csoporttal van helyettesítve, (5) 1-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, (6) 1-5 szénatomos alkanoilcsoport, (7) (1-5 szénatomos alkanoil)-(1—6 szénatomos alkil)-csoport, (9) aril-(1—5 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, (10) amino-karbonil-csoport, (11) 1-5 szénatomos monoalkil-aminokarbonil-csoport, (12) 1-5 szénatomos dialkil-aminokarbonil-csoport, vagy
    R9 és Rh a kapcsolódó nitrogénatommal együtt egy 3-7 tagú, 0-2 további heteroatomot, éspedig oxigénatomot, S(O)m képletű csoportot vagy nitrogénatomot tartalmazó gyűrűt alkot, amely adott esetben egy-háromszorosan helyettesítve lehet egymástól függetlenül a következő szubsztituensek valamelyikével:
    (1) halogénatom, (2) 1-7 szénatomos alkilcsoport, (3) 1-3 szénatomos perfluor-alkil-csoport, (4) -S(O)mR' általános képletű csoport, (5) cianocsoport, (6) nitrocsoport, (7) R'O(CH2)V általános képletű csoport, (8) R'CO2(CH2)v általános képletű csoport, (9) R'OCO(CH2)v általános képletű csoport, (10) arilcsoport, amely adott esetben egyszeresen-háromszorosan szubsztituálva lehet halogénatommal, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy hidroxilcsoporttal, (11) aminocsoport, (12) oxocsoport,
    R'jelentése (1) hidrogénatom, (2) 1-3 szénatomos perfluor-alkilcsoport, (3) 1-4 szénatomos alkilcsoport, (4) adott esetben helyettesített aril(0-4 szénatomos alkil)-csoport, ahol az arilcsoport szubsztituensei egy-három egymástól független halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- és hidroxilcsoport lehet, a többi változó megegyezik az (I) általános képletnél meghatározottakkal.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben Rí jelentése (1) hidrogénatom, (2) adott esetben helyettesített 1-3 szénatomos alkilcsoport, (3) adott esetben helyettesített 2-3 szénatomos alkenilcsoport, (4) adott esetben helyettesített 2-3 szénatomos alkinilcsoport, ahol az alkil-, alkenil- és alkinilcsoportok szubsztituensei egymástól függetlenül egy-három (i) metilcsoport, (ii) X-metil-csoport, ahol X jelentése oxigénatom vagy S(O)m képletű csoport,
    HU 226 297 Β1 (iii) halogénatom, (5) aril-(0-1 szénatomos alkil)-csoport, ahol az arilcsoport adott esetben egy-három egymástól független Rf csoporttal van helyettesítve, (6) trifluor-metil-csoport,
    R8 jelentése (1) hidrogénatom, (2) OH képletű csoport, vagy (3) NH2 képletű csoport,
    R9 jelentése (1) hidrogénatom, vagy (2) OH általános képletű csoport,
    Rio jelentése (1) C(O)ORb általános képletű csoport, (2) C(O)N(ORb)Rc általános képletű csoport, (3) C(O)NRcRd általános képletű csoport, (4) NHC(O)ORb általános képletű csoport, (5) NHC(O)NRcRd általános képletű csoport, (6) CH2ORa általános képletű csoport, (7) CH2OCO2Rb általános képletű csoport, (8) CH2OC(O)NRcRd általános képletű csoport, (9) C(O)NRcNRcRd általános képletű csoport, vagy (10) C(O)NRcSO2Rb általános képletű csoport;
    Ra jelentése (1) hidrogénatom, (2) adott esetben helyettesített 1-4 szénatomos alkilcsoport, (3) adott esetben helyettesített 3-4 szénatomos alkenilcsoport, (4) adott esetben helyettesített 3-4 szénatomos alkinilcsoport, (5) adott esetben helyettesített 1-4 szénatomos alkanoilcsoport, (6) adott esetben helyettesített aroilcsoport, (7) adott esetben helyettesített 5-6 szénatomos cikloalkanoilcsoport, (8) adott esetben helyettesített 5-6 szénatomos cikloalkenoilcsoport, (9) adott esetben helyettesített 1-3 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, ahol az alkil-, alkenil-, alkinil-, alkanoil-, aroil-, cikloalkanoil-, cikloalkenoil-, alkilszulfonil-csoporton levő helyettesítők egy-öt egymástól független hidroxil-, 1-2 szénatomos alkoxi-, 1-3 szénatomos alkoxi-, NR9Rh, CO2Rb, CONRcRd általános képletű csoport és halogénatom, (10) trifluor-metil-csoport, (11) aril-szulfonil-csoport, amely adott esetben egy-három egymástól független metil-, trifluor-metil-csoporttal vagy halogénatommal van helyettesítve, (12) egy 5 vagy 6 tagú heterociklusos csoport, amely 1-4 heteroatomot tartalmaz, amelyek egymástól függetlenül lehetnek oxigén-, kén- vagy nitrogénatom, és amely adott esetben egymástól független egy-négy metil-, trifluor-metil-csoporttal, C(O)NRcRd, CO2Rb általános képletű csoporttal vagy halogénatommal van helyettesítve, és amely lehet telített vagy részben telítetlen;
    Rb jelentése (1) hidrogénatom, (2) adott esetben helyettesített arilcsoport, (3) adott esetben helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, (4) adott esetben helyettesített 3-6 szénatomos alkenilcsoport, (5) adott esetben helyettesített 3-6 szénatomos alkinilcsoport, (6) adott esetben helyettesített 5-6 szénatomos cikloalkilcsoport, (7) adott esetben helyettesített 5-6 szénatomos cikloalkenilcsoport, vagy (8) adott esetben helyettesített 5-6 tagú heterociklusos csoport, amely 1-4 heteroatomot tartalmaz, amelyek egymástól függetlenül lehetnek oxigén-, kén- vagy nitrogénatom, ahol az aril-, alkil-, alkenil-, cikloalkil-, cikloalkenil-, heterociklusos vagy alkinilcsoporton adott esetben levő egy-tíz csoport egymástól függetlenül (i) hidroxilcsoport, (ii) 1-3 szénatomos alkilcsoport, (iii) oxocsoport, (iv) SO2NR9Rh általános képletű csoport, (v) aril-(1—3 szénatomos alkoxi)-csoport, (vi) hidroxi-(1 —4 szénatomos alkil)csoport, (vii) 1-4 szénatomos alkoxicsoport, (viii) hidroxi-(1—4 szénatomos alkoxicsoport, (ix) amino-(1-4 szénatomos alkoxi)csoport, (x) cianocsoport, (xi) (1-4 szénatomos alkil)—S(0)m, (xii) 5-6 szénatomos cikloalkilcsoport, amely adott esetben egy-négy egymástól független Re csoporttal van helyettesítve, (xiii) 5-6 szénatomos cikloalkenilcsoport, (xiv) halogénatom, (xv) (1-3 szénatomos alkanoil)-oxicsoport, (xvi) C(O)NR9Rh általános képletű csoport,
    HU 226 297 Β1 (xvii) CO2R' általános képletű csoport, (xviii) -NR9Rh általános képletű csoport, (xix) 5-6 tagú, telített vagy részben telítetlen heterociklusos gyűrű, amely egy-négy egymástól független oxigén-, kén- és/vagy nitrogénatomot tartalmaz és adott esetben egy-öt egymástól független R® általános képletű csoporttal van helyettesítve, (xx) adott esetben helyettesített arilcsoport, ahol az arilcsoport szubsztituensei 1,2-metilén-dioxicsoport vagy egy-öt egymástól független Re általános képletű csoport, (xxi) adott esetben helyettesített aril(1-3 szénatomos alkoxi)-csoport, ahol az arilcsoport szubsztituensei 1,2-metilén-dioxi-csoport vagy egy-öt egymástól független Re képletű csoport, vagy (xxii) 1-3 szénatomos perfluor-alkilcsoport,
    R® jelentése (1) halogénatom, (2) 1-3 szénatomos alkilcsoport, (3) 1-3 szénatomos perfluor-alkilcsoport, (4) -S(O)mR' általános képletű csoport, (5) cianocsoport, (6) R'O(CH2)v általános képletű csoport, (7) R'CO2(CH2)v általános képletű csoport, (8) R'OCO(CH2)v általános képletű csoport, (9) adott esetben helyettesített arilcsoport, ahol a helyettesítők 1-3 halogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport, (10) SO2NR9Rh általános képletű csoport, vagy (11) aminocsoport;
    Rf jelentése (1) metilcsoport, (2) X-(1-2 szénatomos alkil)-csoport, ahol X oxigénatom vagy S(O)m képletű csoport, (3) trifluor-metil-csoport, (4) NY1Y2 általános képletű csoport, ahol Y1 és Y2 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport, (5) hidroxilcsoport, (6) halogénatom és (7) acetil-amino-csoport,
    R9 és Rh egymástól függetlenül (1) hidrogénatom, (2) adott esetben hidroxil-, amino- vagy CO2R' általános képletű csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, (3) adott esetben halogénatommal, 1,2metilén-dioxi-csoporttal, 1-7 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-3 szénatomos perfluor-alkil-csoporttal helyettesített arilcsoport, (4) aril-(1—6 szénatomos alkil)-csoport, ahol az arilcsoport adott esetben 1-3 szénatomos perfluor-alkil- vagy
    1,2-metilén-dioxi-csoporttal van helyettesítve, (5) 1-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, (6) 1-5 szénatomos alkanoilcsoport, (7) (1-5 szénatomos alkanoil)-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, (9) aril-(1—5 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, (10) amino-karbonil-csoport, (11) 1-5 szénatomos monoalkil-aminokarbonil-csoport, (12) 1-5 szénatomos dialkil-aminokarbonil-csoport, vagy
    R9 és Rh a kapcsolódó nitrogénatommal együtt egy 3-7 tagú, 0-2 további heteroatomot, éspedig oxigénatomot, S(O)m képletű csoportot vagy nitrogénatomot tartalmazó gyűrűt alkot, amely adott esetben egy-háromszorosan helyettesítve lehet egymástól függetlenül a következő szubsztituensek valamelyikével:
    (1) halogénatom, (2) 1-7 szénatomos alkilcsoport, (3) 1-3 szénatomos perfluor-alkil-csoport, (4) -S(O)mR' általános képletű csoport, (5) cianocsoport, (6) nitrocsoport, (7) R'O(CH2)v általános képletű csoport, (8) R'CO2(CH2)v általános képletű csoport, (9) R'OCO(CH2)v általános képletű csoport, (10) arilcsoport, amely adott esetben egyszeresen-háromszorosan szubsztituálva lehet halogénatommal, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy hidroxilcsoporttal, (11) aminocsoport, (12) oxocsoport,
    R'jelentése (1) hidrogénatom, (2) 1-3 szénatomos perfluor-alkilcsoport, (3) 1-4 szénatomos alkilcsoport, (4) adott esetben helyettesített aril(0-6 szénatomos alkil)-csoport, ahol az arilcsoport szubsztituensei egy-három egymástól független halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- és hidroxilcsoport, a többi változó megegyezik az (I) általános képletnél meghatározottakkal.
    HU 226 297 Β1
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben R7 jelentése CHO csoport.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben
    R7 jelentése (a) általános képletű csoport,
    R10 jelentése (1) C(O)ORb általános képletű csoport, (2) C(O)N(ORb)Rc általános képletű csoport, (3) C(O)NRcRd általános képletű csoport, (4) C(O)NRcNRcRd általános képletű csoport, vagy (5) C(O)NRcSO2Rb általános képletű csoport,
    R8, Rg, Rb, Rc és Rd jelentése az 1. igénypont szerinti.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben
    R10 jelentése C(O)ORb általános képletű csoport,
    Rb jelentése (1) adott esetben helyettesített arilcsoport, (2) adott esetben helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, (3) adott esetben helyettesített 3-6 szénatomos alkenilcsoport, (4) adott esetben helyettesített 3-6 szénatomos alkinilcsoport, (5) adott esetben helyettesített 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy (6) adott esetben helyettesített 5 vagy
    6 tagú heterociklusos gyűrű, amely 1-4 heteroatomot, éspedig oxigén-, kén- és/vagy nitrogénatomot tartalmaz, ahol az aril-, alkil-, alkenil-, cikloalkil-, heterociklusos vagy alkinilcsoportok egy-tíz egymástól független helyettesítőt tartalmazhatnak a következők közül:
    (i) hidroxilcsoport, (ii) 1-3 szénatomos alkilcsoport, (iii) oxocsoport, (iv) SO2NR9Rh általános képletű csoport, (v) aril-(1—3 szénatomos alkoxi)-csoport, (vi) hidroxi-(1—4 szénatomos alkil)csoport, (vii) 1-4 szénatomos alkoxicsoport, (viii) hidroxi-(1—4 szénatomos alkoxi)csoport, (ix) amino-(1-4 szénatomos alkoxi)csoport, (x) cianocsoport, (xi) (1-4 szénatomos alkil)—S(O)m, (xii) 5-6 szénatomos cikloalkilcsoport, amely adott esetben egy-négy Re általános képletű csoporttal lehet helyettesítve, (xiii) 5-6 szénatomos cikloalkenilcsoport, (xiv) halogénatom, (xv) (1-3 szénatomos alkanoil)-oxicsoport, (xvi) C(O)NR9Rb általános képletű csoport, (xvii) CO2R' általános képletű csoport, (xviii) -NR9Rb általános képletű csoport, (xix) 5-6 tagú telített vagy részben telítetlen heterociklusos gyűrű, amely egy-négy egymástól független oxigén-, kén- és/vagy nitrogénatomot tartalmaz, és amely adott esetben egy-öt egymástól független Re általános képletű csoporttal van helyettesítve, (xx) adott esetben helyettesített arilcsoport, ahol a helyettesítők 1,2metilén-dioxi-csoport vagy egy-öt egymástól független Re általános képletű csoport, (xxi) adott esetben helyettesített aril(1-3 alkoxi)-csoport, ahol az arilcsoport helyettesítői 1,2-metiléndioxi-csoport vagy egy-négy egymástól független Re általános képletű csoport, vagy (xxii) 1-3 szénatomos perfluor-alkilcsoport,
    Re jelentése (1) halogénatom, (2) 1-7 szénatomos alkilcsoport, (3) 1-3 szénatomos perfluor-alkilcsoport, (4) nitrocsoport, (6) R'O(CH2)v általános képletű csoport, (7) R'OCO(CH2)v általános képletű csoport, (8) SO2NR9Rb általános képletű csoport, v értéke 0;
    R9 és Rb egymástól függetlenül (1) hidrogénatom, (2) adott esetben hidroxil-, vagy CO2R' általános képletű csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, (3) adott esetben halogénatommal, 1,2metilén-dioxi-csoporttal, 1-7 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-3 szénatomos perfluor-alkil-csoporttal helyettesített arilcsoport, (4) 1-5 szénatomos alkanoilcsoport, vagy
    R9 és Rh a kapcsolódó nitrogénatommal együtt egy 3-7 tagú, 0-2 további heteroatomot, éspedig oxigénatomot, S(O)m képletű csoportot vagy nitrogénatomot tartalmazó gyűrűt alkot, amely adott esetben egy-háromszorosan helyettesítve lehet egymástól függetlenül a következő szubsztituensek valamelyikével:
    (1) halogénatom,
    HU 226 297 Β1 (2) 1-7 szénatomos alkilcsoport, (3) 1-3 szénatomos perfluor-alkil-csoport, (4) -S(O)mR' általános képletű csoport, (5) cianocsoport, (6) nitrocsoport, (7) R'O(CH2)v általános képletű csoport, (8) R'CO2(CH2)v általános képletű csoport, (9) R'OCO(CH2)v általános képletű csoport, (10) arilcsoport, amely adott esetben egyszeresen-háromszorosan szubsztituálva lehet halogénatommal, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy hidroxilcsoporttal, (11) aminocsoport, (12) oxocsoport,
    R'jelentése (1) hidrogénatom, (2) 1-6 szénatomos alkilcsoport, m értéke 0-2; és a többi változó megegyezik az 5. igénypont szerint meghatározottakkal.
  7. 7. Az 5. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben
    R10 jelentése (1) C(O)N(ORb)Rc általános képletű csoport, (2) C(O)NRcRd általános képletű csoport, (3) C(O)NRcNRcRd általános képletű csoport, vagy (4) C(O)NRcSO2Rb általános képletű csoport;
    Rb, Rc, Rd és R' jelentése az 5. igénypont szerinti.
  8. 8. A 3. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben
    R10 jelentése C(O)NRcRd általános képletű csoport, és R° és Rd a 3. igénypont szerinti.
  9. 9. Az 5. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben
    R10 jelentése C(O)NRcRd általános képletű csoport,
    Rb jelentése (1) hidrogénatom, (2) adott esetben helyettesített arilcsoport, (3) adott esetben helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, (4) adott esetben helyettesített 3-6 szénatomos alkenilcsoport, (5) adott esetben helyettesített 3-6 szénatomos alkinilcsoport, (6) adott esetben helyettesített 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, (7) adott esetben helyettesített 5-6 szénatomos cikloalkenilcsoport, vagy (8) adott esetben helyettesített 5-6 tagú heterociklusos csoport, amely 1-4 heteroatomot tartalmaz, amelyek egymástól függetlenül lehetnek oxigén-, kén- vagy nitrogénatom, ahol az aril-, alkil-, alkenil-, cikloalkil-, cikloalkenil-, heterociklusos vagy alkinilcsoporton adott esetben levő egy-tíz csoport egymástól függetlenül (i) hidroxilcsoport, (ii) 1-3 szénatomos alkilcsoport, (iii) oxocsoport, (iv) SO2NR9Rb általános képletű csoport, (v) aril-(1-3 szénatomos alkoxi)-csoport, (vi) hidroxi-(1-4 szénatomos alkiljcsoport, (vii) 1-12 szénatomos alkoxicsoport, (viii) hidroxi-(1-4 szénatomos alkoxicsoport, (ix) amino-(1-4 szénatomos alkoxi)csoport, (x) cianocsoport, (xi) 1-3 szénatomos perfluor-alkilcsoport, (xii) (1-4 szénatomos alkil)-S(O)m, (xiii) 5-6 szénatomos cikloalkilcsoport, amely adott esetben egy-négy egymástól független Re csoporttal van helyettesítve, (xiv) 5-6 szénatomos cikloalkenilcsoport, (xv) halogénatom, (xvi) C(O)NR9Rh általános képletű csoport, (xvii) CO2R' általános képletű csoport, (xviii) -NR9Rh általános képletű csoport, (xix) 5-9 tagú heterociklusos csoport, amely egy-négy egymástól független oxigén-, kén- és/vagy nitrogénatomot tartalmaz, és amely adott esetben egy-három egymástól független Re általános képletű csoporttal van helyettesítve, (xx) adott esetben helyettesített arilcsoport, ahol a helyettesítők 1,2metilén-dioxi-csoport vagy egy-öt egymástól független Re általános képletű csoport, (xxi) adott esetben helyettesített aril(1-3 szénatomos alkoxij-csoport, ahol az arilcsoport helyettesítői
    1,2-metilén-dioxi-csoport vagy egy-öt egymástól független Re képletű csoport, vagy
    Rc és Rd jelentése egymástól függetlenül Rb képletű csoport, vagy
    Rc és Rd jelentése a kapcsolódó nitrogénatommal együtt egy 3-10 tagú 0-2 további heteroatomot, éspedig oxigénatomot, S(O)m képletű csoportot vagy nitrogénatomot tartalmazó gyűrűt alkot, amely adott esetben helyettesítve lehet egy-három egymástól független R9 képletű csoporttal, hidroxilcsoporttal, tioxo- vagy oxocsoporttal,
    Re jelentése (1) halogénatom, (2) 1-3 szénatomos alkilcsoport,
    HU 226 297 Β1 (3) 1-3 szénatomos perff uor-alkilcsoport, (4) R'O(CH2)v általános képletű csoport, (5) R'CO2(CH2)v általános képletű csoport, (6) R'OCO(CH2)v általános képletű csoport, (7) SO2NR9Rh általános képletű csoport, (8) aminocsoport, v értéke 0;
    R9 és Rh egymástól függetlenül (1) hidrogénatom, (2) adott esetben hidroxilcsoporttal, aminocsoporttal vagy CO2R' általános képletű csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, (3) adott esetben halogénatommal, 1,2metilén-dioxi-csoporttal, 1-7 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-7 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-3 szénatomos perfluor-alkil-csoporttal helyettesített arilcsoport, (4) aril-(1—6 szénatomos alkil)-csoport, ahol az arilcsoport adott esetben 1-3 szénatomos perfluor-alkil- vagy
    1,2-metilén-dioxi-csoporttal van helyettesítve, (5) 1-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, (6) 1-5 szénatomos alkanoilcsoport, (7) aril-(1—5 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, (8) amino-karbonil-csoport,
    R9 és Rh a kapcsolódó nitrogénatommal együtt egy 3-7 tagú, 0-2 további heteroatomot, éspedig oxigénatomot, S(O)m képletű csoportot vagy nitrogénatomot tartalmazó gyűrűt alkot, amely adott esetben egy-háromszorosan helyettesítve lehet egymástól függetlenül a következő szubsztituensek valamelyikével:
    (1) halogénatom, (2) 1-7 szénatomos alkilcsoport, (3) 1-3 szénatomos perfluor-alkil-csoport, (4) -S(O)mR' általános képletű csoport, (5) cianocsoport, (6) nitrocsoport, (7) R'O(CH2)V általános képletű csoport, (8) R'CO2(CH2)v általános képletű csoport, (9) R'OCO(CH2)v általános képletű csoport, (10) arilcsoport, amely adott esetben egyszeresen-háromszorosan szubsztituálva lehet halogénatommal, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy hidroxilcsoporttal, (11) aminocsoport, (12) oxocsoport,
    R'jelentése (1) hidrogénatom, (2) adott esetben helyettesített aril(0-6 szénatomos alkilj-csoport, ahol az arilcsoport szubsztituensei egy-három egymástól független halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-,
    1-6 szénatomos alkoxi- és hidroxilcsoport lehet, a többi változó megegyezik az 5. igénypont szerintivel.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben
    R7 jelentése (a) általános képletű csoport,
    R10 jelentése CH2ORa, NHC(O)ORb vagy
    NHC(O)NRcRd általános képletű csoport,
    R8, Rg, Ra, Rb, Rc, Rd és ΣΣΣ jelentése az 1. igénypont szerinti.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben
    R7 jelentése (a) általános képletű csoport,
    R10 jelentése CO2H általános képletű csoport, és R8, Rg és jelentése az 1. igénypont szerinti.
  12. 12. Az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (la) általános képletű vegyület, ahol
    Rb jelentése CH3, CH2CH3, CH2CH2OH, CH2CH2N(CH(CH3)2)2, CH2CH2CH2OH, CH2CH2CH2CH2OH,CH2CH2CH2CH2CH2OH, CH2CH2N(CH3)2, CH2CH(OH)CH2N(CH(CH3)2)2, CH2CH2OCH2CH2OH, CH2Ph(4-NO2), CH2Ph(3NO2), CH2CF3, CH2CH2CH2C(=O)CH3, CH2CH2CH2Ph, CH2CH2C(CH3)2CH3, CH(CF3)2, CH2Ph(2-CF3), (1), (2), (3), (4), (5) vagy (6) általános képletű csoport.
  13. 13. Az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (Ib) általános képletű vegyület, ahol
    Rx jelentése H, CH3, CH2CH3, C(CH3)3, CH2CH2CH3, CH2CH2OH, CH(CO2CH3)CH2OH, CH2CO2CH3, CH2CH(OCH2CH3)3, ch2ch2och2ch2oh, CH(CH3)(CH2)3C(CH3)2OH, (CH2)3OH, (CH2)4OH, (CH2)5OH, CH(CH2OH)CH2CH3, NHC(CH3)3, ch2cn, (CH2)6OH, CH2CH(OH)CH3, CH(CH2OH)CH2CH2CH3, ch2ch2sch3, ch2ch2sch2ch3, ch2conh2, CH(CH3)(CH2OH)2, ch2ch2nhch2ch2oh, CH(CH2OH)(CH2)3CH3, CH(CH2OCH3)CH3, (CH2)2SH, (CH2)4NH2, ch2ch2so2ch3, CH2CH2S(O)CH3, CH(CH(CH3)2)CH2OH, (CH2)3NH2, (CH2)3N(CH2CH3)2, (CH2)3N(CH3)2, och2ch3, CH2CH(OH)CH2OH, och3, ch2ch2och3, CH2CH2NHC(O)CH3, C(CH3)2NHC(O)CH3, C(CH3)2CH2OH, c-C3H5, c-CgHn, (CH2)3OCH2CH3, CH2CH=CH2, C(CH2CH3)(CH2OH)2, CH2C=CH, CH2CO2CH2CH3i CH2CH2F, (CH2)3O(CH2)·, .,0^, CH2CH2N(CH3)2, ch2ch2och2ch2nh2, ch2cf3, NHCH2CO2CH2CH3, CH(CH3)CO2CH3, C(CH3)2CH2C(O)CH3, CH(CO2CH2CH3)2, ch2ch3, CH(CH2CH2CH3)CO2CH3, ch2ch2ch2och3, C(CH3)2C=CH, (CH2)4CH3, CH(CH2CH2CH3)2, (CH2)5CH3, CH2CH2CO2H, CH(CH(CH3)2)CO2CH3, OCH2CO2H, CH(CH(CH3)2)CH2OH, CH(CH(CH3)2)CH2OH, CH(CH3)CH2OH, CH(CH3)CH2OH, CH(CH3)2, CH(CH3)2, C(CH3)3, (CH2)CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, CH2CH(CH3)OH, (CH2)3CH3, (CH2)2OCH2CH3, 1-adamantil, (CH2)8CH3, CH(CH3)CH(CH3)2, (CH2)3NHCH3, (CH2)2N(CH2CH3)2, (3), (7), (8), (9), (10), (11), (12), (13), (14), (15), (16), (17), (18), (19), (20), (21), (22),
    HU 226 297 Β1 (23), (24), (25), (26), (27), (28), (29), (30), (31) vagy (32) képletű csoport.
  14. 14. Az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (le) általános képletű vegyület, ahol
    NRxRy jelentése N(CH3)CH2C=N, N(CH3)CH2CH3, N(CH3)CH(CH3)2, N(CH3)CH2CH2CH3, N(CH3)CH2CH2CH2CH3, N(CH2CH3)CH2CH2OCH3, N(CH3)CH2CH2OCH3, N(CH2CH3)CH2CH2CH3, N(CH2CH=CH2)2, N(CH3)CH2CH2OH, N(CH2CH(CH3)OH)2i N(CH2CH3)2i N(CH2CH2OH)2i N(CH2CH3)CH(CH3)2, N(CH2CH2CH2CH3)2, N(CH2CH2CH2CH2CH3)2, N(CH3)2,
    N(CH2CH2CH3)2, N((CH2)2CH3)CH2CH2OH, N(CH3)CH2C=CH, N((CH2)8CH3)2, N((CH2)7CH3)2, N(CH3)(CH2)2NHCH3, N(CH3)(CH2)3NH2, NHCH(CH2OH)CH2Ph, NHPh(2-OH, 4-CH3), NHCH2Ph(4-NH2), NHPh(4-CI), NHPh(4CH2CH2OH), NHPh(2-CH2CH2OH), NHCH2CH2Ph, NHPh(2-CH2OH), NHPh(3-N(CH3)2, NHPh(4SO2NH2), NHNHPh, NHPh(2-CONH2), NHCH2CH2Ph(4-OH), NHCH2CH2Ph(4-SO2NH2), NHPh(2-NH2), NHCH(CH2CH(CH3)2)CO2CH2Ph, NHSO2CH2Ph(4-C(CH3)3), NHSO2CH2Ph, NHNHPh(2-F), NHCH2Ph(4-CF3), NHPh(4OCH2Ph), NHPh(4-SCH3),
    NHCH(CH2Ph)CO2Ph2CH3, NHCH(CH2Ph)CO2CH3, NHCH2Ph(4-OCH3), NHCH2-1-naftil, NHPh(4-F), NHCH2Ph(2-F), NHCH2CH(Ph)OH,
    NHCH2CH2Ph(4-F), NHC(CH3)2CH2Ph(3-F), NHPh(3,4-diF), NHCH2Ph(3-CH3), NHNH(3-CH3)Ph, NHCH2Ph(2-CI), NHCH2Ph(2,4-diCI), NHNHPh(4CH3), NHCH2Ph(4-CI), NH(CH2)3Ph, NHCH2CH2Ph(4-CI), NHCH2CH2N(CH3)Ph, NHCH2Ph(3-CF3), NHCH2Ph(2-CF3), NH(CH2)4Ph, N(CH3)CH(CH3)CH(CH3)Ph, N(CH3)CH(CH3)CH(CH3)Ph, N(CH2Ph)(CH2)3CH3, NHOCH2Ph, NHCH2Ph(2,6-diF), N(CH3)CH(CH3)Ph, NHCH(CH3)Ph, N(CH3)CH2Ph, NHCH2Ph(3,4-diCI), N(CH3)CH(CH3)Ph, N(NC2Ph)CH2CH2Ph, NHNHCH2Ph, NHCH2Ph(2,4-diF), NHNHPh(2,5diCI), NHCH2Ph(3-F), NHCH(Ph)CH2Ph, NHCH2Ph(3,4-diOH), NHCH2Ph(3,4-diOCH3), N(CH3)CH2Ph, N(CH2CH3)CH2Ph,
    N(CH3)CH(CH3)Ph, NHCH2CH2(3-F)Ph, NHCH(CH2Ph)CH2OH, (13), (15), (17), (24), (32), (33) , (34), (35), (36), (37), (38), (39), (40), (41), (42), (43), (44), (45), (46), (47), (48), (49), (50), (51), (52), (53), (54), (55), (56), (57), (58), (59), (60), (61), (62), (63), (64), (65), (66), (67), (68), (69), (70), (71), (72), (73), (74), (75), (76), (77), (78), (79), (80), (81), (82), (83), (84), (85), (86), (87), (88), (89), (90), (91), (92), (93), (94) és (95) képletű csoport.
  15. 15. Az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (Ha) képletű vegyület, ahol
    R8 és Rg jelentése hidrogénatom, amelyeket kettős kötés választ el vagy R8 jelentése hidroxilcsoport, Rg jelentése hidrogénatom, amelyeket egyszeres kötés választ el, és Rb jelentése a 12. igénypont szerinti.
  16. 16. Az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (llb) általános képletű vegyület, ahol
    R8 és Rg jelentése hidrogénatom, amelyeket kettős kötés választ el vagy R8 jelentése hidroxilcsoport, Rg jelentése hidrogénatom, amelyeket egyszeres kötés választ el, és Rx jelentése a 13. igénypont szerinti.
  17. 17. Az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (He) általános képletű vegyület, ahol
    R8 és R9 jelentése hidrogénatom, amelyeket kettős kötés választ el vagy R8 jelentése hidroxilcsoport, Rg jelentése hidrogénatom, amelyeket egyszeres kötés választ el, és NRXR7 jelentése a 14. igénypont szerinti.
  18. 18. Az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (Ib') általános képletű vegyület, ahol Rx jelentése a 13. igénypont szerinti.
  19. 19. Az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (le') általános képletű vegyület, ahol NRXRV jelentése a 14. igénypont szerinti.
  20. 20. Az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (Ib”) általános képletű vegyület, ahol Rx jelentése a 13. igénypont szerinti.
  21. 21. Az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (le”) általános képletű vegyület, ahol NRXRV jelentése a 14. igénypont szerinti.
  22. 22. Az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (Id) általános képletű vegyület, ahol Rx jelentése a 13. igénypont szerinti.
  23. 23. Az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (le) általános képletű vegyület, ahol NRxRy jelentése a 14. igénypont szerinti.
  24. 24. Az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (X) általános képletű vegyület, ahol
    R-|-R8, Re és Rgjelentése az 1. igénypont szerinti, és R-n jelentése (1) COCI általános képletű csoport, (2) CON3 általános képletű csoport, vagy (3) NCO képletű csoport.
  25. 25. Gyógyszerkészítmények, amelyek farmakológiailag elfogadható vivőanyag mellett valamely 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak.
  26. 26. A 25. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények, azzal jellemezve, hogy még egy anthelmintikus hatóanyagot is tartalmaznak.
  27. 27. A 26. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények, azzal jellemezve, hogy anthelmintikus hatóanyagként ivermektint, avermektint, abamektint, emamektint, eprinamektint, doramektint, fulladektint, moxidektint, Interceptort és nemadektint, tiobendazolt, kambendazolt, parbendazolt, oxibendazolt, mebendazolt, flubendazolt, fenbendazolt, oxfendazolt, albendazolt, ciklobendazolt, febantelt, tiofanátot, tetramizol-levamizolt, butamizolt, pirantelt, pamoátot, aoxantelt vagy morantelt tartalmaznak.
  28. 28. A 25. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények, azzal jellemezve, hogy még fipronilt, lufenuront vagy egy ekdozinagonistát is tartalmaznak.
HU9801749A 1995-03-20 1996-03-15 Nodulisporic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU226297B1 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40661995A 1995-03-20 1995-03-20
US60631296A 1996-03-11 1996-03-11
PCT/US1996/003611 WO1996029073A1 (en) 1995-03-20 1996-03-15 Nodulisporic acid derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP9801749A2 HUP9801749A2 (hu) 1998-11-30
HUP9801749A3 HUP9801749A3 (en) 2000-07-28
HU226297B1 true HU226297B1 (en) 2008-08-28

Family

ID=27019590

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9801749A HU226297B1 (en) 1995-03-20 1996-03-15 Nodulisporic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0819000B1 (hu)
JP (1) JP3020279B2 (hu)
KR (1) KR100418823B1 (hu)
CN (1) CN1082814C (hu)
AT (1) ATE435648T1 (hu)
AU (1) AU691424B2 (hu)
BG (1) BG62719B1 (hu)
BR (1) BR9607965A (hu)
CA (1) CA2215982C (hu)
CZ (1) CZ294699B6 (hu)
DE (1) DE69637964D1 (hu)
EA (1) EA003579B1 (hu)
HK (1) HK1005361A1 (hu)
HU (1) HU226297B1 (hu)
MX (1) MX9707216A (hu)
NO (1) NO325162B1 (hu)
NZ (1) NZ305181A (hu)
PL (1) PL185563B1 (hu)
SK (1) SK284840B6 (hu)
TW (1) TW534908B (hu)
WO (1) WO1996029073A1 (hu)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5834260A (en) * 1996-08-30 1998-11-10 Merck & Co., Inc. Antiparasitic agents
ES2359973T3 (es) * 1998-03-19 2011-05-30 MERCK SHARP &amp; DOHME CORP. Composiciones poliméricas líquidas para la liberación controlada de sustancias bioactivas.
US6787342B2 (en) 2000-02-16 2004-09-07 Merial Limited Paste formulations
US20040077703A1 (en) * 2002-10-02 2004-04-22 Soll Mark D. Nodulisporic acid derivative spot-on formulations for combating parasites
US8362086B2 (en) 2005-08-19 2013-01-29 Merial Limited Long acting injectable formulations
TWI556741B (zh) 2007-08-17 2016-11-11 英特威特國際股份有限公司 異唑啉組成物及其作為抗寄生蟲藥上的應用
MX337367B (es) 2007-12-21 2016-02-29 Merial Ltd El uso de compuestos de 6-halogeno-[1,2,4]-triazolo-[1,5-a]-pirimi dina para combatir pestes en y sobre animales.
MX2012001170A (es) 2009-07-30 2012-07-20 Merial Ltd Compuestos de 4-amino-tieno [2,3-d]pirimidina insecticidas y metodos para su uso.
AU2011212478B2 (en) 2010-02-05 2014-11-06 Intervet International B.V. Spiroindoline Compounds For Use as Anthelminthics
PL2621903T3 (pl) 2010-09-29 2017-08-31 Intervet International B.V. Związki n-heteroarylu
EP2621923B1 (en) 2010-09-29 2017-03-29 Intervet International B.V. N-heteroaryl compounds with cyclic bridging unit for the treatment of parasitic diseases
US20140113934A1 (en) 2011-06-20 2014-04-24 E I Du Pont De Nemours And Company Heterocyclic compounds for treating helminth infections
EP2739626B1 (en) 2011-08-04 2016-05-04 Intervet International B.V. Novel spiroindoline compounds
EP2785694A1 (en) 2011-11-28 2014-10-08 E. I. Du Pont de Nemours and Company N- (4 -quinolinylmethyl) sulfonamide derivatives and their use as anthelmintics
EP2831042B1 (en) 2012-03-28 2019-07-31 Intervet International B.V. Heteroaryl compounds with a-cyclic bridging unit
AU2013241854B2 (en) 2012-03-28 2017-11-02 Intervet International B.V. Heteroaryl compounds with cyclic bridging unit for use in the treatment helminth infection
WO2014099837A1 (en) 2012-12-18 2014-06-26 E. I. Du Pont De Nemours And Company Sulfonamide anthelmintics
AR111260A1 (es) 2017-03-31 2019-06-19 Intervet Int Bv Formulación farmacéutica de la sal de crotonil amino piridina
EP3688174A4 (en) * 2017-09-29 2021-09-08 Victoria Link Limited HETEROLOGICAL BIOSYNTHESIS OF NODULISPORIC ACID
CN108477293B (zh) * 2018-03-30 2021-11-05 山东省农药检定所 一种蒜薹保鲜烟剂
WO2020002593A1 (en) 2018-06-29 2020-01-02 Intervet International B.V. Compound for use against helminthic infection
JP2023507173A (ja) 2019-12-18 2023-02-21 インターベット インターナショナル ベー． フェー． キノリン構造を含む駆虫剤化合物
BR112022012130A2 (pt) 2019-12-18 2022-08-30 Intervet Int Bv Compostos antelmínticos compreendendo uma estrutura azaindólica
CN116600807A (zh) 2020-12-11 2023-08-15 英特维特国际股份有限公司 包含噻吩并吡啶结构的驱虫化合物

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE434277B (sv) * 1976-04-19 1984-07-16 Merck & Co Inc Sett att framstella nya antihelmintiskt verkande foreningar genom odling av streptomyces avermitilis
US4199569A (en) * 1977-10-03 1980-04-22 Merck & Co., Inc. Selective hydrogenation products of C-076 compounds and derivatives thereof
US4973601A (en) * 1988-06-01 1990-11-27 The United States Of America, As Represented By The Secretary Of Agriculture Control of insects by fungal tremorgenic mycotoxins
JP2805564B2 (ja) * 1992-08-13 1998-09-30 明治製菓株式会社 新規物質ｐｆ１１０１ｂ物質及びその製造法
US5399582A (en) * 1993-11-01 1995-03-21 Merck & Co., Inc. Antiparasitic agents

Also Published As

Publication number Publication date
CN1082814C (zh) 2002-04-17
NO974321L (no) 1997-11-19
HUP9801749A2 (hu) 1998-11-30
PL185563B1 (pl) 2003-06-30
BR9607965A (pt) 1998-07-14
BG62719B1 (bg) 2000-06-30
HUP9801749A3 (en) 2000-07-28
EP0819000A4 (en) 2001-04-11
HK1005361A1 (en) 1999-01-08
NO325162B1 (no) 2008-02-11
JPH10504041A (ja) 1998-04-14
JP3020279B2 (ja) 2000-03-15
KR100418823B1 (ko) 2004-07-05
EP0819000A1 (en) 1998-01-21
NZ305181A (en) 1998-11-25
NO974321D0 (no) 1997-09-19
CZ294699B6 (cs) 2005-02-16
EA199700253A1 (ru) 1998-04-30
KR19980703225A (ko) 1998-10-15
AU691424B2 (en) 1998-05-14
TW534908B (en) 2003-06-01
SK284840B6 (sk) 2005-12-01
AU5313496A (en) 1996-10-08
PL322326A1 (en) 1998-01-19
DE69637964D1 (de) 2009-08-20
CZ293597A3 (cs) 1998-02-18
BG101893A (en) 1999-01-29
MX9707216A (es) 1997-11-29
WO1996029073A1 (en) 1996-09-26
EP0819000B1 (en) 2009-07-08
ATE435648T1 (de) 2009-07-15
CA2215982A1 (en) 1996-09-26
EA003579B1 (ru) 2003-06-26
CN1184423A (zh) 1998-06-10
SK125997A3 (en) 1998-03-04
CA2215982C (en) 2001-06-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU226297B1 (en) Nodulisporic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US5962499A (en) Nodulisporic acid derivatives
US5595991A (en) Anthelmintic use of nodulisporic acid and analogs thereof
US4916154A (en) 23-Imino derivatives of LL-F28249 compounds
US20020045598A1 (en) Nonacyclic nodulisporic acid derivatives
JP2654028B2 (ja) Ｌｌ−ｆ２８２４９化合物の２３−オキソ（ケト）および２３−イミノ誘導体
JPS63238081A (ja) Ｃ（２９）−オキシイミノミルベマイシン誘導体、その製造方法及び有害生物防除のための使用方法
HU211838A9 (en) 13-substituted milbemycin derivatives, their preparation and use
CN1662489A (zh) 具有杀虫性质的n－磺酰氨基乙腈
JP2009502834A (ja) アミドニトリル化合物
US6486195B1 (en) Thermodynamically stable crystal form of 4″-deoxy-4″-epi-methylamino avermectin B1a/B1b benzoic acid salt and processes for its preparation
JP2622197B2 (ja) １３−エーテル置換ミルベマイシン誘導体
JPS63107986A (ja) Ｌｌ−ｆ２８２４９化合物の△↑２↑２誘導体
EP0260536B1 (en) 23-imino derivatives of 23-keto compounds useful as pesticides.
AU600561B2 (en) 23-oxo (keto) and 23-imino derivatives of mono-and diepoxy ll-f28249 compounds
IE872433L (en) Mono and diacyl derivatives of ll-f28249 compounds
JPS60142991A (ja) ５−ジデヒドロミルベマイシン５−オキシム誘導体
US20020045653A1 (en) C4 side-chain modified nodulisporic acid analogs
US4877888A (en) 13-deoxy-23-imino derivatives of 13-deoxy C-076-aglycone compounds
KR100463111B1 (ko) 신규한옥사졸리디논유도체및제조방법및그를함유하는항균제조성물
JPH01275584A (ja) 殺虫剤および寄生虫撲滅剤
JPH0667944B2 (ja) １３―置換ミルベマイシン誘導体
WO1992011274A1 (en) Novel compounds
JPH06345771A (ja) 新規１３−置換ミルベマイシン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees