KR19980703225A - 노듈리스포르산 유도체 - Google Patents

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토마스 쉬
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폴록 도나 엘
머크 앤드 캄파니, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 살비제, 항기생충제, 살충제 및 구충제인 신규한 노듈리스포르산 유도체에 관한 것이다.

Description

노듈리스포르산 유도체
[상호 관련 문헌]
본 발명은 1995년 3월 20일에 출원되어 본 원에 참조로서 도입된 공동 계류중인 미국 특허 제 08/406,619 호의 부분 연속 출원이다.
노듈리스포르산 및 2개의 연관된 성분은 노듈리스포리엄 종(Nodulisporium sp) MF-5954(ATCC 74245)의 발효 배양물로부터 추출된 구충제 및 외부 기생충제이다. 이들 3개의 화합물은 하기의 구조를 갖는다:
[노듈리스포르산(화합물 A)]
29,30-디하이드로-20,30-옥사-노듈리스포르산(화합물 B)
31-하이드록시-20,30-옥사-29,30,31,32-테트라하이드로-노듈리스포르산(화합물 C)
[발명의 요약]
본 발명은 노듈리스포르산과 관계된 신규한 살비제, 구충제, 살충제 및 구충제, 이의 제조 방법, 이의 조성물, 사람 및 동물의 기생충증을 포함하는 기생충 감염의 치료에 있어서의 용도 및 식물 또는 식물 생산품의 기생충 감염의 치료에 있어서의 이의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 노듈리스포르산, 29-30-디하이드로-20,30-옥사-노듈리스포르산 및 31-하이드록시-20,30-옥사-29,30,31,32-테트라하이드로-노듈리스포르산을 제외한 화학식 Ⅰ 의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
[화학식 Ⅰ]
상기식에서;
R1은 (1) 수소, (2) 임의로 치환된 C1-C10알킬, (3) 임의로 치환된 C2-C10알케닐, (4) 임의로 치환된 C2-C10알키닐, (5) 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, (6) 임의로 치환된 C5-C8사이클로알케닐[여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 및 사이클로알케닐상의 치환체는 독립적으로 (ⅰ) C1-C5알킬, (ⅱ) X-C1-C10알킬(여기서, X는 O 또는 S(O)m이다), (ⅲ) C3-C8사이클로알킬, (ⅳ) 하이드록시, (ⅴ) 할로겐, (ⅵ) 시아노, (ⅶ) 카복시, (ⅷ) NY1Y2(여기서, Y1및 Y2는 독립적으로 H 또는 C1-C10알킬이다), (ⅸ) C1-C10알카노일 및 (ⅹ) 아로일 아미노(여기서, 아로일은 경우에 따라 독립적으로 Rf에서 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 치환된다)중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹이다], (7) 아릴 C0-C5알킬(여기서, 아릴이 경우에 따라 Rf에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 그룹으로 치환된다), (8) C1-C5퍼플루오로알킬, (9) 경우에 따라 하이드록시, 옥소, C1-C10알킬 및 할로겐중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹에 의해 치환된 산소, 황 및 질소원자중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고 포화되거나 부분적으로 불포화될 수 있는 5 또는 6원 헤테로사이클이고;
R2, R3, 및 R4은 독립적으로 ORa, OCO2Rb, OC(O)NRcRd이거나;
R1+R2은 =O, =NORa또는 =N-NRcRd이며;
R5및 R6은 H이거나;
R5및 R6모두는 -O-이고;
R7은 (1) CHO, 또는 (2) 단편이며;
R8은 (1) H, (2) ORa또는 (3) NRcRd이고;
R9은 (1) H 또는 (2) ORa이며;
R10은 (1) CN, (2) C(O)ORb, (3) C(O)N(ORb)Rc, (4) C(O)NRcRd, (5) NHC(O)ORb, (6) NHC(O)NRcRd, (7) CH2ORa, (8) CH2OCO2Rb, (9) CH2OC(O)NRcRd, (10) C(O)NRcNRcRd또는 (11) C(O)NRcSO2Rb이며;
은 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
Ra은 (1) 수소, (2) 임의로 치환된 C1-C10알킬, (3) 임의로 치환된 C3-C10알케닐, (4) 임의로 치환된 C3-C10알키닐, (5) 임의로 치환된 C1-C10알카노일, (6) 임의로 치환된 C3-C10알케노일, (7) 임의로 치환된 C3-C10알키노일, (8) 임의로 치환된 아로일, (9) 임의로 치환된 아릴, (10) 임의로 치환된 C3-C7사이클로알카노일, (11) 임의로 치환된 C5-C7사이클로알케노일, (12) 임의로 치환된 C1-C10알킬설포닐, (13) 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, (14) 임의로 치환된 C5-C8사이클로알케닐(여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알카노일, 알케노일, 알키노일, 아로일, 아릴, 사이클로알카노일, 사이클로알케노일, 알킬설포닐, 사이클로알킬 및 사이클로알케닐상의 치환체는 하이드록시, C1-C6알콕시, C3-C7사이클로알킬, 아릴 C1-C3알콕시, NRgRh, CO2Rb, CONRcRd및 할로겐중에서 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 그룹이다), (15) C1-C5퍼플루오로알킬, (16) C1-C5알킬, C1-C5퍼플루오로알킬, 니트로, 할로겐 및 시아노중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된 아릴설포닐, (17) C1-C5알킬, C1-C5알케닐, C1-C5퍼플루오로알킬, 아미노, C(O)NRcRd, 시아노, CO2Rb및 할로겐중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 그룹에 의해 임의로 치환된 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고 포화되거나 부분적으로 불포화될 수 있는 5원 또는 6원 헤테로사이클이고;
Rb은 (1) H, (2) 임의로 치환된 아릴, (3) 임의로 치환된 C1-C10알킬, (4) 임의로 치환된 C3-C10알케닐, (5) 임의로 치환된 C3-C10알키닐, (6) 임의로 치환된 C3-C15사이클로알킬, (7) 임의로 치환된 C5-C10사이클로알케닐 또는 (8) 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로사이클[여기서, 아릴, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클, 또는 알키닐상의 치환체는 (ⅰ) 하이드록시, (ⅱ) C1-C6알킬, (ⅲ) 옥소, (ⅳ) SO2NRgRh, (ⅴ) 아릴 C1-C6알콕시, (ⅵ) 하이드록시 C1-C6알킬, (ⅶ) C1-C12알콕시, (ⅷ) 하이드록시 C1-C6알콕시, (ⅸ) 아미노 C1-C6알콕시, (ⅹ) 시아노, (ⅹⅰ) 머캅토, (ⅹⅱ) C1-C6알킬-S(O)m, (ⅹⅲ) 독립적으로 Re로부터 선택된 1 내지 4개의 그룹으로 임의로 치환된 C3-C7사이클로알킬, (ⅹⅳ) C5-C7사이클로알케닐, (ⅹⅴ) 할로겐, (ⅹⅵ) C1-C5알카노일옥시, (ⅹⅶ) C(O)NRgRh, (ⅹⅷ) CO2Ri, (ⅹⅸ) 포밀, (ⅹⅹ) -NRgRh, (ⅹⅹⅰ) 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고 Re로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 그룹으로 임의로 치환되며 포화되거나 부분적으로 불포화될 수 있는 5 내지 9원 헤테로사이클, (ⅹⅹⅱ) 아릴 치환체가 1,2-메틸렌디옥시 또는 Re로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 그룹으로 임의로 치환된 아릴, (ⅹⅹⅲ) 아릴 치환체가 1,2-메틸렌디옥시 또는 Re로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 그룹으로 임의로 치환된 아릴 C1-C3알콕시 및 (ⅹⅹⅳ) C1-C5퍼플루오로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 그룹이다]이며;
Rc및 Rd은 Rb로부터 독립적으로 선택되거나 또는 Rc및 Rd모두 N에 결합하여 O, S(O)m 및 N으로부터 선택된 0 내지 2개의 추가된 헤테로원자를 포함하고 Rg, 하이드록시, 티옥소 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환되는 3 내지 10원 환을 형성하며;
Re은 (1) 할로겐, (2) C1-C7알킬, (3) C1-C3퍼플루오로알킬, (4) -S(O)mRi, (5) 시아노, (6) 질소, (7) RiO(CH2)v-, (8) RiCO2(CH2)v-, (9) RiOCO(CH2)v-, (10) 치환체가 1 내지 3개의 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 또는 하이드록시인 임의로 치환된 아릴, (11) SO2NRgRh또는 (12) 아미노이고;
Rf은 (1) C1-C4알킬, (2) X-C1-C4알킬(여기서, X는 O 또는 S(O)m이다), (3) C2-C4알케닐, (4) C2-C4알키닐, (5) C1-C3-퍼플루오로알킬, (6) NY1Y2(여기서, Y1및 Y2는 독립적으로 H 또는 C1-C5알킬이다), (7) 하이드록시, (8) 할로겐 및 (9) C1-C5알카노일 아미노이며;
Rg 및 Rh은 독립적으로 (1) 수소, (2) 하이드록시, 아미노 또는 CO2Ri에 의해 임의로 치환된 C1-C6알킬, (3) 할로겐, 1,2-메틸렌디옥시, C1-C7알콕시, C1-C7알킬 또는 C1-C3퍼플루오로알킬에 의해 임의로 치환된 아릴, (4) 아릴이 임의로 C1-C3퍼플루오롤킬 또는 1,2-메틸렌디옥시에 의해 치환된 아릴 C1-C6알킬, (5) C1-C5알콕시카보닐, (6) C1-C5알카노일, (7) C1-C5알카노일 C1-C6알킬, (9) 아릴 C1-C5알콕시카보닐, (10) 아미노카보닐, (11) C1-C5모노알킬아미노카보닐, (12) C1-C5디알킬아미노카보닐이거나 또는 Rg 및 Rh이 함께 N에 결합하여 O, S(O)m 및 N으로부터 선택된 0 내지 2개의 추가 헤테로원자를 포함하고 Re및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹에 의해 임의로 치환된 3 내지 7원 환을 형성하며;
Ri은 (1) 수소, (2) C1-C3퍼플루오로알킬, (3) C1-C6알킬, (4) 아릴 치환체가 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹인 임의로 치환되는 아릴 C0-C6알킬이고;
m은 0 내지 2이며;
v는 0 내지 3이다.
바람직한 양태에서, 본 발명은;
R1이 (1) 수소, (2) 임의로 치환된 C1-C6알킬, (3) 임의로 치환된 C2-C6알케닐, (4) 임의로 치환된 C2-C6알키닐, (5) 임의로 치환된 C5-C6사이클로알킬, (6) 임의로 치환된 C5-C6사이클로알케닐[여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 및 사이클로알케닐상의 치환체는 독립적으로 (ⅰ) C1-C3알킬, (ⅱ) X-C1-C6알킬(여기서, X는 O 또는 S(O)m이다), (ⅲ) C5-C6사이클로알킬, (ⅳ) 하이드록시, (ⅴ) 할로겐, (ⅵ) 시아노, (ⅶ) 카복시 및 (ⅷ) NY1Y2(여기서, Y1및 Y2는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이다)중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹이다], (7) 아릴 C0-C3알킬(여기서, 아릴이 경우에 따라 Rf에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 그룹으로 치환된다), (8) C1-C3퍼플루오로알킬, (9) 경우에 따라 하이드록시, 옥소, C1-C6알킬 및 할로겐중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹에 의해 치환되는 산소, 황 및 질소원자중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고 포화되거나 부분적으로 불포화될 수 있는 5 또는 6원 헤테로사이클이고;
R8은 (1) H, (2) OH 또는 (3) NH2이고;
R9은 (1) H 또는 (2) OH이며;
R10은 (1) C(O)ORb, (2) C(O)N(ORb)Rc, (3) C(O)NRcRd, (4) NHC(O)ORb, (5) NHC(O)NRcRd, (6) CH2ORa, (7) CH2OCO2Rb, (8) CH2OC(O)NRcRd, (9) C(O)NRcNRcRd또는 (10) C(O)NRcSO2Rb이며;
Ra은 (1) 수소, (2) 임의로 치환된 C1-C6알킬, (3) 임의로 치환된 C3-C6알케닐, (4) 임의로 치환된 C3-C6알키닐, (5) 임의로 치환된 C1-C6알카노일, (6) 임의로 치환된 C3-C6알케노일, (7) 임의로 치환된 C3-C6알키노일, (8) 임의로 치환된 아로일, (9) 임의로 치환된 아릴, (10) 임의로 치환된 C5-C6사이클로알카노일, (11) 임의로 치환된 C5-C6사이클로알케노일, (12) 임의로 치환된 C1-C6알킬설포닐, (13) 임의로 치환된 C5-C6사이클로알킬, (14) 임의로 치환된 C5-C6사이클로알케닐(여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알카노일, 알케노일, 알키노일, 아로일, 아릴, 사이클로알카노일, 사이클로알케노일, 알킬설포닐, 사이클로알킬 및 사이클로알케닐상의 치환체는 하이드록시, C1-C4알콕시, C5-C6사이클로알킬, 아릴 C1-C3알콕시, NRgRh, CO2Rb, CONRcRd및 할로겐중에서 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 그룹이다), (15) C1-C3퍼플루오로알킬, (16) C1-C3알킬, C1-C3퍼플루오로알킬, 할로겐 및 시아노중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된 아릴설포닐, (17) C1-C3알킬, C1-C3알케닐, C1-C3퍼플루오로알킬, 아미노, C(O)NRcRd, 시아노, CO2Rb및 할로겐중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 그룹에 의해 임의로 치환된 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고 포화되거나 부분적으로 불포화될 수 있는 5원 또는 6원 헤테로사이클이고;
Rb은 (1) H, (2) 임의로 치환된 아릴, (3) 임의로 치환된 C1-C7알킬, (4) 임의로 치환된 C3-C7알케닐, (5) 임의로 치환된 C3-C7알키닐, (6) 임의로 치환된 C5-C7사이클로알킬, (7) 임의로 치환된 C5-C7사이클로알케닐 또는 (8) 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 5 내지 10원 헤테로사이클[여기서, 아릴, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클, 또는 알키닐상의 치환체는 (ⅰ) 하이드록시, (ⅱ) C1-C3알킬, (ⅲ) 옥소, (ⅳ) SO2NRgRh, (ⅴ) 아릴 C1-C3알콕시, (ⅵ) 하이드록시 C1-C3알킬, (ⅶ) C1-C7알콕시, (ⅷ) 하이드록시 C1-C3알콕시, (ⅸ) 아미노 C1-C3알콕시, (ⅹ) 시아노, (ⅹⅰ) C1-C3퍼플루오로알킬, (ⅹⅱ) C1-C3알킬-S(O)m, (ⅹⅲ) 독립적으로 Re로부터 선택된 1 내지 4개의 그룹으로 임의로 치환된 C5-C6사이클로알킬, (ⅹⅳ) C5-C6사이클로알케닐, (ⅹⅴ) 할로겐, (ⅹⅵ) C1-C3알카노일옥시, (ⅹⅶ) C(O)NRgRh, (ⅹⅷ) CO2Ri, (ⅹⅸ) 아릴 치환체가 1,2-메틸렌디옥시 또는 Re로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 그룹인 임의로 치환된 아릴 C1-C3알콕시, (ⅹⅹ) -NRgRh, (ⅹⅹⅰ) 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고 Re로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 그룹으로 임의로 치환되며 포화되거나 부분적으로 불포화될 수 있는 5 내지 6원 헤테로사이클, (ⅹⅹⅱ) 아릴 치환체가 1,2-메틸렌디옥시 또는 Re로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 그룹인 임의로 치환된 아릴중에서 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 그룹이다]이며;
Re은 (1) 할로겐, (2) C1-C3알킬, (3) C1-C3퍼플루오로알킬, (4) -S(O)mRi, (5) 시아노, (6) 아미노, (7) RiO(CH2)v-, (8) RiCO2(CH2)v-, (9) RiOCO(CH2)v-, (10) 치환체가 1 내지 3개의 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 또는 하이드록시인 임의로 치환된 아릴 또는 (11) SO2NRgRh이고;
Rf은 (1) 메틸, (2) X-C1-C2알킬(여기서, X는 O 또는 S(O)m이다), (3) 할로겐, (4) 아세틸아미노, (5) 트리플루오로메틸, (6) NY1Y2(여기서, Y1및 Y2는 독립적으로 H 또는 메틸이다) 및 (7) 하이드록시이며;
Rg 및 Rh은 독립적으로 (1) 수소, (2) 하이드록시, 아미노 또는 CO2Ri에 의해 임의로 치환된 C1-C6알킬, (3) 할로겐, 1,2-메틸렌디옥시, C1-C7알콕시, C1-C7알킬 또는 C1-C3퍼플루오로알킬에 의해 임의로 치환된 아릴, (4) 아릴이 경우에 따라 C1-C3퍼플루오로알킬 또는 1,2-메틸렌디옥시에 의해 치환된 아릴 C1-C6알킬, (5) C1-C5알콕시카보닐, (6) C1-C5알카노일, (7) C1-C5알카노일 C1-C6알킬, (9) 아릴 C1-C5알콕시카보닐, (10) 아미노카보닐, (11) C1-C5모노알킬아미노카보닐, (12) C1-C5디알킬아미노카보닐 이거나 또는;
Rg 및 Rh이 함께 N에 결합하여 O, S(O)m 및 N으로부터 선택된 0 내지 2개의 추가 헤테로원자를 포함하고 Re및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹에 의해 임의로 치환된 5 내지 6원 환을 형성하며;
Ri은 (1) 수소, (2) C1-C3퍼플루오로알킬, (3) C1-C4알킬, (4) 아릴 치환체가 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹인 임의로 치환된 아릴 C0-C4알킬이고;
모든 다른 변수는 화학식 Ⅰ 에서 정의된 바와 같은 화학식 Ⅰ 의 화합물을 제공한다.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명은;
R1이 (1) 수소, (2) 임의로 치환된 C1-C3알킬, (3) 임의로 치환된 C2-C3알케닐, (4) 임의로 치환된 C2-C3알키닐[여기서, 알킬, 알케닐 및 알키닐상의 치환체는 독립적으로 (ⅰ) 메틸, (ⅱ) X-메틸(여기서, X는 O 또는 S(O)m이다) 및 (ⅲ) 할로겐중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹이다], (5) 아릴 C0-C1알킬(여기서, 아릴이 경우에 따라 Rf에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 그룹으로 치환된다), (6) 트리플루오로메틸이고;
R8은 (1) H, (2) OH 또는 (3) NH2이고;
R9은 (1) H 또는 (2) OH이며;
R10은 (1) C(O)ORb, (2) C(O)N(ORb)Rc, (3) C(O)NRcRd, (4) NHC(O)ORb, (5) NHC(O)NRcRd, (6) CH2ORa, (7) CH2OCO2Rb, (8) CH2OC(O)NRcRd, (9) C(O)NRcNRcRd또는 (10) C(O)NRcSO2Rb이며;
Ra은 (1) 수소, (2) 임의로 치환된 C1-C4알킬, (3) 임의로 치환된 C3-C4알케닐, (4) 임의로 치환된 C3-C4알키닐, (5) 임의로 치환된 C1-C4알카노일, (6) 임의로 치환된 아로일, (7) 임의로 치환된 C5-C6사이클로알카노일, (8) 임의로 치환된 C5-C6사이클로알케노일, (9) 임의로 치환된 C1-C3알킬설포닐(여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알카노일, 아로일, 사이클로알카노일, 사이클로알케노일, 알킬설포닐상의 치환체는 하이드록시, C1-C2알콕시, 아릴 C1-C3알콕시, NRgRh, CO2Rb, CONRcRd및 할로겐중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 그룹이다), (10) 트리플루오로메틸, (11) 메틸, 트리플루오로메틸 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹에 의해 임의로 치환된 아릴설포닐, (12) 메틸, 트리플루오로메틸, C(O)NRcRd, CO2Rb및 할로겐중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 그룹에 의해 임의로 치환되는 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고 포화되거나 부분적으로 불포화될 수 있는 5원 또는 6원 헤테로사이클이고;
Rb은 (1) H, (2) 임의로 치환된 아릴, (3) 임의로 치환된 C1-C6알킬, (4) 임의로 치환된 C3-C6알케닐, (5) 임의로 치환된 C3-C6알키닐, (6) 임의로 치환된 C5-C6사이클로알킬, (7) 임의로 치환된 C5-C6사이클로알케닐 또는 (8) 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 5 내지 6원 헤테로사이클[여기서, 아릴, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클, 또는 알키닐상의 치환체는 (ⅰ) 하이드록시, (ⅱ) C1-C3알킬, (ⅲ) 옥소, (ⅳ) SO2NRgRh, (ⅴ) 아릴 C1-C3알콕시, (ⅵ) 하이드록시 C1-C4알킬, (ⅶ) C1-C4알콕시, (ⅷ) 하이드록시 C1-C4알콕시, (ⅸ) 아미노 C1-C4알콕시, (ⅹ) 시아노, (ⅹⅰ) C1-C4알킬-S(O)m, (ⅹⅱ) 독립적으로 Re로부터 선택된 1 내지 4개의 그룹으로 임의로 치환된 C5-C6사이클로알킬, (ⅹⅲ) C5-C6사이클로알케닐, (ⅹⅳ) 할로겐, (ⅹⅴ) C1-C3알카노일옥시, (ⅹⅵ) C(O)NRgRh, (ⅹⅶ) CO2Ri, (ⅹⅶ) -NRgRh, (ⅹⅸ) 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고 Re로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 그룹으로 임의로 치환되며 포화되거나 부분적으로 불포화될 수 있는 5 내지 6원 헤테로사이클, (ⅹⅹ) 아릴 치환체가 1,2-메틸렌디옥시 또는 Re로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 그룹인 임의로 치환된 아릴, (ⅹⅹⅰ) 아릴 치환체가 1,2-메틸렌디옥시 또는 Re로부터 선택된 1 내지 5개의 그룹인 임의로 치환된 아릴 C1-C3알콕시 및 (ⅹⅹⅱ) C1-C3퍼플루오로알킬중에서 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 그룹이다]이며;
Re은 (1) 할로겐, (2) C1-C3알킬, (3) C1-C3퍼플루오로알킬, (4) -S(O)mRi, (5) 시아노, (6) RiO(CH2)v-, (7) RiCO2(CH2)v-, (8) RiOCO(CH2)v-, (9) 치환체가 1 내지 3개의 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 또는 하이드록시인 임의로 치환된 아릴, (10) SO2NRgRh또는 (11) 아미노이고;
Rf은 (1) 메틸, (2) X-C1-C2알킬(여기서, X는 O 또는 S(O)m이다), (3) 트리플루오로메틸, (4) NY1Y2(여기서, Y1및 Y2는 독립적으로 H 또는 메틸이다) 및 (5) 하이드록시, (6) 할로겐 및 (7) 아세틸아미노이며;
Rg 및 Rh은 독립적으로 (1) 수소, (2) 하이드록시, 아미노 또는 CO2Ri에 의해 임의로 치환된 C1-C6알킬, (3) 할로겐, 1,2-메틸렌디옥시, C1-C7알콕시, C1-C7알킬 또는 C1-C3퍼플루오로알킬에 의해 임의로 치환된 아릴, (4) 아릴이 경우에 따라 C1-C3퍼플루오로알킬 또는 1,2-메틸렌디옥시에 의해 치환된 아릴 C1-C6알킬, (5) C1-C5알콕시카보닐, (6) C1-C5알카노일, (7) C1-C5알카노일 C1-C6알킬, (9) 아릴 C1-C5알콕시카보닐, (10) 아미노카보닐, (11) C1-C5모노알킬아미노카보닐, (12) C1-C5디알킬아미노카보닐 이거나 또는;
Rg 및 Rh이 함께 N에 결합하여 O, S(O)m 및 N으로부터 선택된 0 내지 2개의 추가 헤테로원자를 포함하고 Re및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹에 의해 임의로 치환된 5 내지 6원 환을 형성하며;
Ri은 (1) 수소, (2) C1-C3퍼플루오로알킬, (3) C1-C4알킬, (4) 아릴 치환체가 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹인 임의로 치환되는 아릴 C0-C6알킬이고;
모든 다른 변수는 화학식 Ⅰ 에서 정의된 바와 같은 화학식 Ⅰ 의 화합물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 화학식 Ⅹ 의 화합물을 제공한다.
[화학식 Ⅹ]
상기식에서;
R1내지 R6, R8및 R9은 화학식 Ⅰ 에서 정의한 바와 같고 R11은 (1) COCl, (2) CON3, 또는 (3) NCO이다.
화학식 Ⅹ 의 화합물은 화합물 A,B 및 C로부터 화학식 Ⅰ 의 어떠한 화합물의 제조에 있어서 중간체로서 유용하다.
본 발명은 또 다른 양태에서 화학식 Ⅰ 의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 살충제, 곤충 조절제, 엑도신(ecdosyne) 작용제 및 피프로닐(fipronil)과 같은 하나 이상의 또 다른 활성성분을 추가로 포함한다.
본 발명은 또 다른 양태에서, 항기생충양의 화학식 Ⅰ 의 화합물을 투여하는 것을 포함하여 포유동물의 기생충 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 치료 방법은 살충제, 곤충 조절제, 엑도신 작용제 및 피프로닐과 같은 하나 이상의 또 다른 활성성분을 공동 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다.
알콕시, 알카노일, 알케닐, 알키닐 등과 같은 접두사 알크를 갖는 또 다른 그룹 뿐만 아니라 알킬은 직쇄 또는 측쇄 또는 이의 배합된 형태일 수 있는 탄소쇄를 의미한다. 알킬 그룹의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급 및 3급 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸 등을 포함한다. 알케닐, 알키닐 및 또 다른 용어는 하나 이상의 불포화된 C-C 결합을 포함하는 탄소쇄를 포함한다.
용어 사이클로알킬은 어떠한 헤테로원자를 포함하지 않는 카보사이클을 의미하고 벤조융합된 카보사이클 뿐만 아니라 모노, 비 및 트리사이클릭 포화된 카보사이클을 포함한다. 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 데카하이드로나프탈렌, 아다만탄, 안다닐, 인데닐, 플루오레닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌 등을 포함한다. 유사하게, 사이클로알케닐은 어떠한 헤테로원자를 포함하지 않고 하나 이상의 비방향족 C-C 이중 결합을 포함하는 카보사이클을 의미하고 벤조융합된 사이클로알켄 뿐만 아니라 모노-, 비 및 트리사이클릭 부분적으로 포화된 카보사이클을 포함한다. 사이클로알케일의 예는 사이클로헥세닐, 인데닐 등을 포함한다.
용어 할로겐은 할로겐 원자, 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함하는 것으로 간주한다.
용어 헤테로사이클은 달리 언급이 없는 한 벤조 또는 헤테로방향족 환 융합 포화된 헤테로사이클 또는 부분적으로 불포화된 헤테로사이클 뿐만 아니라 포화되거나 불포화되고 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 모노 또는 비사이클릭 화합물을 의미한다. 포화된 헤테로사이클의 예는 모르폴린, 티오모르폴린, 피페리딘, 피페라진, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 테트라하이드로티오펜, 옥사졸리딘, 피롤리딘을 포함한다. 부분적으로 불포화된 헤테로사이클의 예는 디하이드로피란, 디하이드로피리다진, 디하이드로푸란, 디하이드로옥사졸, 디하이드로피라졸, 디하이드로피리딘, 디하이드로피리다진 등을 포함한다. 벤조 또는 헤테로방향족 환 융합 헤테로사이클의 예는 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 벤조피라닐, 테트라하이드로퀴놀린, 테트라하이드로이소퀴놀린, 벤조모르폴리닐, 1,4-벤조디옥사닐, 2,3-디하이드로푸로(2,3-b)피리딜 등을 포함한다.
용어 아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 포함하는 모노 및 비사이클릭 방향족 및 헤테로방향족 환을 포함하는 것으로 간주한다. 용어 아릴은 또한 벤조융합된 사이클로알킬, 벤조융합된 사이클로알케닐 및 벤조융합된 헤테로사이클 그룹을 포함하는 것으로 의미된다. 아릴 그룹의 예는 페닐, 피롤릴, 이속사졸릴, 피라지닐, 피리디닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸라닐, 트리아지닐, 티에닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 나프틸, 벤조사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 푸로(2,3-B)피리딜, 2,3-디하이드로푸로(2,3-b)피리딜, 벤조사지닐, 벤조티오페닐, 퀴놀리닐, 인돌릴, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 벤조피라닐, 1,4-벤조디옥사닐, 인돌릴, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 벤조피라닐, 1,4-벤조디옥사닐, 인다닐, 인데닐, 플루오레닐, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌 등을 포함한다.
아로일은 아릴이 상기 정의된 바와 같은 아릴카보닐을 의미한다.
O, S(O)m 및 N으로부터 선택된 0 내지 2개의 추가 헤테로원자를 포함하는 3 내지 10원 환을 형성하는 NRcRd또는 NRgRh의 예는 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 티오모르폴린, 모르폴린, 피페라진, 옥타하이드로인돌, 테트라하이드로이소퀴놀린 등이다.
용어 임의로 치환된은 치환되고 비치환된 모두를 포함하는 것으로 간주한다. 따라서 예를 들어, 임의로 치환된 아릴을 펜타플루오로페닐 또는 페닐 환을 나타낸다.
상기 정의한 용어중 어떤 것은 상기 화학식에서 1회 이상 나타날 수 있고 이러한 경우에 각각의 용어는 각각 독립적으로 정의된다. 따라서 예를 들어, C4에서의 ORa는 OH를 의미하고 C20에서는 O-아실을 의미한다.
본 원에 기술한 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심체를 포함하고 따라서 입체이성질체 및 광학 이성질체가 존재한다. 본 발명은 모든 가능한 입체이성질체 뿐만 아니라 이의 라세믹 및 분리된, 에난티오머적으로 순수한 형태 및 모든 가능한 기하 이성질체를 포함하는 것으로 간주한다. 추가로, 본 발명은 모든 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 용어 약제학적으로 허용되는 염은 무기염기 및 유기염기를 포함하는 약제학적으로 허용되는 비독성 염기로부터 제조된 염을 언급한다. 무기염기에서 유래된 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 산화철, 산화제1철, 리튬, 마그네슘, 망간염, 망간, 칼륨, 나트륨, 아연 등을 포함한다. 특히 바람직한 것은 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨염이다. 약제학적으로 허용되는 유기 비독성 염기는 제 1 급, 제 2 급 및 제 3 급 아민, 천연에 존재하는 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 사이클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지(예: 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸-모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코자민, 히즈티딘, 히드라브아민, 이소프로필아민, 라이신, 메틸글루카자민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메탄아민 등)의 염을 포함한다.
본 발명의 화합물이 염기성인 경우에 염은 무기 및 유기산을 포함하여 약제학적으로 허용되는 비독성산으로부터 제조될 수 있다. 상기 산은 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포르설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬화수소산, 염화수소산, 이스에티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 무크산, 질산, 파모산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산 등을 포함한다. 특히 바람직한 것은 시트르산, 브롬화수소산, 염화수소산, 말레산, 인산, 황산 및 타르타르산이다.
본 발명의 화합물은 모화합물, 노듈리스포르산(화합물 A)의 명칭을 기초로 하여 명명되고 이의 위치 번호는 화학식 Ⅰ 에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 화합물은 노듈스포리엄 종 MF-5954(ATCC 74245)의 발효 배양물에서 수득된 3개의 노듈리스포르산(화합물 A, B 및 C)로부터 제조된다. 생산 미생물, 발효 방법 및 3개의 노듈리스포르산의 분리 및 정제는 본 원에 참조로서 도입된 1995년 3월 21일에 출원된 미국 특허 제 5,399,582 호에 기술되어 있다.
상기 구조 화학식은 어떠한 위치에서 명확한 입체 화학없이 나타낸다. 하지만 당해 분야의 기술자에게 공지된 라세미화 또는 에피머화를 사용하여 상기 화합물을 제조하는데 사용되는 합성 방법의 과정동안에 상기 방법의 산물은 입체 이성질체의 혼합물일 수 있다. 특히, C1, C4, C20, C26, C31 및 C32에서의 입체이성질체는 상기 그룹이 각각 분자의 평판에서 상단 또는 하단에 있는가를 나타내는 알파 또는 베타 위치중 하나로 위치될 수 있다. 각각의 경우에 분자내의 또 다른 위치에서 알파- 및 베타 배위 모두는 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 간주된다.
위치 26에서의 알릴 그룹이 에피 배위에 있는 화학식 Ⅰ 의 화합물을 물, 메탄올, 에탄올, 메틸렌 클로라이드, 크로로포름, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드 등과 같은 극성 또는 비극성 용매중에 수산화물, 메톡시드, 이미다졸, 트리에틸아민, 수산화칼륨, 리튬 디이소프로필아미드 등과 같은 염기를 사용하여 적당한 전구체를 처리하여 수득될 수 있다. 15분 내지 12시간내에 -78℃ 내지 환류온도에서 반응을 완결한다.
화학식 Ⅰ 의 화합물(여기서, R1은 수소이고 R2내지 R4및 R8은 독립적으로 하이드록시이다)을 당해 분야의 기술자에게 공지된 방법을 사용하여 적당한 알콜로 처리함으로써 전환시킬 수 있다. 예를 들어, 알콜을 메틸렌 클로라이드, 테트라하이드로푸란, 클로로포름, 벤젠 등과 같은 비극성 용매중에 카복실산(포름산, 프로피온산, 2-클로로아세트산, 벤조산, 파라-니트로-벤조산 등), 삼중 치환된 포스핀(트리페닐포스핀, 트리-n-부틸포스핀, 트리프로필포스핀 등) 및 디알킬 디아조디카복실레이트(디에틸 디아조카복실레이트, 디메틸 디아조디카복실레이트, 디이소프로필 디아조디카복실레이트 등)과 함께 미트수노부(mitsunobu)조건하에서 반응시킬 수 있다. 미트수노부 반응은 0℃ 내지 환류 온도에서 1 내지 24시간내에 완결된다. 수득한 에스테르를 0℃ 내지 환류온도에서 메탄올, 에탄올, 물, 테트라하이드로푸란/물 또는 디메틸포름아미드/물과 같은 극성 용매중에서 수산화물 또는 암모늄 수산화물로 처리하여 가수분해 시킬 수 있다. 이와는 달리 수득한 에스테를 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등과 같은 극성 용매중에서 염화 마그네슘, 염화 알루미늄, 티타늄 4급 이소프로폭시드 등과 같은 루이스산으로 처리하여 가수분해 시킬 수 있고 0℃ 내지 환류온도의 용액에서 1 내지 24시간 이내에 반응을 종결한다.
하기에 기술된 몇몇 반응동안에 R2, R3, R4, R8, R9및 R10의 그룹을 보호할 필요가 있다. 이들 위치를 보호하면서 분자의 다른 부위에 영향을 주지 않으면서 또 다른 위치에서 반응을 수행할 수 있다. 기술된 반응에 이어서 보호 그룹을 제거하고 비보호된 산물을 분리한다. R2, R3, R4, R8, R9및 R10에서 사용된 보호 그룹은 용이하게 합성될 수 있는 그룹이고 반응에 의해 다른 부위에 상당한 영향을 미치지 않으며 분자의 몇몇 다른 작용기에 영향을 미치지 않으면서 제거될 수 있다. 하나의 바람직한 유형의 보호 그룹은 삼중 치환된 실린 그룹, 바람직하게 삼중 저급알킬 실릴 그룹 또는 디-저급알킬-아릴 실릴 그룹이다. 특히 바람직한 예는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, 3급-부틸디메틸실릴 및 디메틸페닐실릴 그룹이다.
보호된 화합물은 적당히 치환된 실릴 트리플루오로메탄설포네이트 또는 실릴 할라이드, 바람직하게 실릴 클로라이드와 함께 제조될 수 있다. 메틸렌 클로라이드, 벤젠, 톨루엔, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드 등과 같은 비극성 용매중에서 반응을 수행한다. 부반응을 최소화하기 위하여 반응혼합물중에 반응동안 방출된 산과 반응하는 염기를 포함한다. 바람직한 염기는 이미다졸, 피리딘, 트리에틸아민 또는 디이소프로필아민 등과 같은 아민이다. 염기는 방출된 수소 할라이드의 양과 동몰인 양이 요구되지만 일반적으로 여러 당량의 아민이 사용된다. 반응물을 0℃ 내지 반응 혼합물의 환류온도에서 교반시키고 1 내지 24시간 이내에 반응을 완결시킨다.
실릴 그룹은 테트라하이드로푸란중에 무수 피리딘-수소 플루오르 또는 테트라하이드로푸란중에 테트라알킬암모늄 플루오르와 실릴 화합물을 처리하여 제거한다. 0℃ 내지 50℃에서 1 내지 24시간 이내에 반응을 종결한다. 이와는 달리 실릴 그룹은 산, 바람직하게는 파라-톨루엔설폰산과 같은 설폰산 모노하이드레이트, 벤젠설폰산 또는 아세트산, 프로피온산, 모노클로로아세트산, 디클로로아세트산, 트리클로로아세트산 등과 같은 카복실산에 의해 촉매되는, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등과 같은 저급 극성 용매중에서 실릴화 화합물을 교반시킴으로서 제거할 수 있다. 0℃ 내지 50℃에서 1 내지 24시간 이내에 반응을 종결한다.
본 발명의 화합물의 제조에 있어서 적합하게 사용될 수 있는 보호 그룹은 표준 교과서[참조: Green and Wutz, Protective Groups in Organic Synthesis, 1991, John Wiley Sons, Inc]에 기술되어 있다.
R1및 R2이 모두 옥심, =NORa인 화학식 Ⅰ 의 화합물은 상응하는 옥심을 제조하기 위해 옥소 유사체를 H2NORa와 처리함으로써 제조될 수 있다. 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등과 같은 극성 용매 또는 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드, 벤젠, 톨루엔 등과 같은 비극성 용매중에서 자유 염기로서 또는 HCl염과 같은 산 부가염으로서 H2NORa의 사용, 또는 O-트리알킬실릴하이드록시아민과 같은 O-보호된 하이드록시아민의 사용을 포함하지만 이에 제한되지 않으면서 당해 분야의 기술자에게 공지된 기술을 사용하여 옥심을 형성할 수 있다. 반응은 벤젠설폰산 모노하이드레이트, 파라-톨루엔설폰산 모노하이드레이트, 아세트산, 염화 아연 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 설폰산, 카복실산 또는 루이스산을 첨가하여 촉매될 수 있다.
유사하게, R1및 R2모두가 =NNRcRd인 화학식 Ⅰ 의 화합물은 적당한 옥소 유사체를 H2NNRcRd로 처리하고 옥심형성과 유사한 조건을 직접적으로 사용하여 상응하는 하이드라존을 수득하여 제조할 수 있다.
결합의 하나 또는 2개가 단일 결합을 나타내는 화학식 Ⅰ 의 화합물은가 이중 결합인 상응하는 화합물로부터 통상적인 수소화 방법에 의해 제조될 수 있다. 이중 결합은 윌킨슨 촉매, 펄만 촉매와 같은 다양한 정확한 표준 금속 수소화 촉매, 탄소상의 1 내지 25%의 팔라듐, 탄소상의 1 내지 25%의 플라티늄 등을 사용하여 수소화될 수 있다. 일반적으로 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 벤젠, 톨루엔, 디메틸포름아미드 등과 같은 비환원 용매(극성 또는 비극성)중에서 반응을 수행한다. 수소원은 1 내지 50기압의 수소 가스일 수 있고 또 다른 수소원은 암모늄 포르메이트, 사이클로헥센, 사이클로헥사디엔 등일 수 있다. 또한 상 전이 촉매, 특히 테트라알킬암노늄상 전이 촉매 등의 존재하에 나트륨 디티오니트 및 중탄산 나트륨을 사용하여 환원시킨다. 0℃ 내지 100℃에서 진행하고 5분 내지 24시간 이내에 종결시킨다.
R8및 R9모두가 하이드록실 그룹인 화학식 Ⅰ 의 화합물은 반응식 1 에서 나타낸 방법에 따라 제조할 수 있다.
[반응식 1]
따라서, 화합물 Ⅱ를 당해 분야의 기술자에게 공지된 조건하에서 오스뮴 테트록시드로 처리하여 디올 산물 Ⅲ을 수득한다. 또한 상기 반응동안에 알데히드 Ⅳ가 생성된다. 오스뮴 테트록시드는 모르폴린 N-옥사이드, 트리에틸아민 N-옥사이드, 과산화수소, 3급 부틸 과산화수소 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 산화제의 존재하에 화학양론적으로 또는 촉매적으로 사용될 수 있다. 디하이드록실화 반응은 다양한 용매 또는 이의 혼합된 용매중에서 수행된다. 이들 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 3급-부탄올, 에테르, 테트라하이드로푸란, 벤젠, 피리딘, 아세톤 등과 같은 극성 및 비극성 모두를 포함한다. -78℃ 내지 80℃에서 반응을 수행하고 5분 내지 24시간 이내에 종결한다.
R8이 NRcRd이고 R9이 수소인 화학식 Ⅰ 의 화합물은 메탄올, 에탈올, 벤젠, 톨루엔, 디메틸포름아미드, 디옥산, 물 등과 같은 적당한 극성 또는 비극성 용매중에서 C31 내지 C32에서 불포화된 적당한 전구체를 HNRcRd또는 HCl HNRcRd로 처리하여 제조될 수 있다. 피리딘, 트리에틸아민, 탄산 나트륨과 같은 염기 또는 염화 아연, 염화 마그네슘 등과 같은 루이스산을 첨가하여 반응을 수월하게 할 수 있다. 0℃ 내지 용액의 환류온도에서 1 내지 24시간내에 반응을 종결한다.
R2이 OH이고 R1이 H인 화학식 Ⅰ 의 화합물을 나트륨 보로하이드리드, 리튬 보로하이드리드, 리튬 알루미늄 수소화물, 칼륨 트리-2급-부틸 보로하이드리드, 디이소부틸알루미늄 수소화물, 디보란 옥사자보롤리딘 및 알킬보란(비키랄 및 키랄 모두)를 포함하지만 이에 제한되지 않는 표준 환원제를 사용하여 적당한 옥소 유사체를 처리하여 상응하는 케톤으로부터 제조될 수 있다. 이들 반응은 당해 분야의 기술자에게 공지된 방법으로 수행되고 메탄올, 에탄올, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 헥산, 펜탄, 메틸렌 클로라이드 등과 같은 비환원 용매중에서 수행된다. -78℃ 내지 60℃ 범위의 온도에서 5분 내지 24시간내에 반응을 종결한다. R2이 OH이고 R1이 H이며 R10이 CH2OH인 화학식 Ⅰ 의 화합물은 리튬 알루미늄 수소화물, 리튬 보로하이드리드 등을 포함하여 상기 기술한 보다 반응성인 환원제와 함께 적당한 카복실산 또는 에스테르 유사체(예: R10이 CO2H 또는 CO2Ra인 유사체)를 처리하여 수득될 수 있다. R2및 R1모두 옥소이고 R10이 CH2OH인 화학식 Ⅰ 의 화합물은 적당한 카복실산(예: R10이 CO2H이다)을 디보란 등과 같은 보다 낮은 반응성인 환원제로 처리함으로써 수득된다.
R2가 OH이고 R1이 H가 아닌 화학식 Ⅰ 의 화합물은 적당한 옥소 유사체를 그리나르드 시약 R1MgBr 또는 리튬 시약 R1Li로 처리함으로써 상응하는 케톤으로부터 제조할 수 있다. 이들 반응은 당해 분야의 기술자에게 공지된 방법으로 수행되고 바람직하게 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 헥산 또는 펜탄과 같은 비극성 용매중에서 수행된다. 반응을 -78℃ 내지 60℃ 범위의 온도에서 5분 내지 24시간내에 종결한다.
R10이 C(O)N(ORb)Rc또는 C(O)NRcRd인 화학식 Ⅰ 의 화합물을 당해 분야의 기술자에게 공지된 표준 아미드-형성 시약을 사용하여 상응하는 카복실산으로부터 제조할 수 있다. 바람직하게 10 내지 100당량의 친핵성 아민이 사용된다 할지라도 1당량 이상의 친핵성 아민, HN(ORb)Rc또는 HNRcRd를 사용하여 반응을 수행한다. 아미드 형성 시약은 디사이클로헥실카보디이미드, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDC HCl), 디이소프로필카보디이미드, 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오르포스페이트(BOP), 비스(2-옥소-3-옥사졸릴디닐)포스핀 클로라이드(BOP-Cl), 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리딘-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP), 클로로-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyCloP). 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBroP), 디페닐포스포릴아지드(DPPA), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3,-테트라메틸우로늄 헥사플르오로포스페이트(HBTU), O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N,N'-비스(펜타메틸렌)우로늄 헥사플루오르포스페이트 및 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오드를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 아미드 형성 반응은 선택적으로 N-하이드록시벤조트리아졸 또는 N-하이드록시벤조트이아졸 또는 N-하이드록시-7-아자-벤조트리아졸을 첨가하여 수월하게 할 수 있다. 아미드화 반응은 일반적으로 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘 등과 같은 1당량 이상(여러당량이 사용될 수 있음)아민 염기를 사용하여 수행된다. 카복실 그룹은 당해 분야의 기술자에게 공지된 조건을 사용하여 이의 상응하는 산 클로라이드 또는 혼합된 무수물을 통하여 아미드 결합 형성을 위해 활성화될 수 있다. 이들 아미드 형성 반응은 메틸렌 클로라이드, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리딘 등과 같은 비극성 용매중에서 -20℃ 내지 60℃에서 수행하고 15분 내지 24시간 이내에 종결한다.
R10이 시아노인 화학식 Ⅰ 의 화합물은 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 벤젠, 톨루엔 등과 같은 비극성 용매중에서 파라-톨루엔설포닐 클로라이드, 메탄설포닐 클로라이드, 아세틸 클로라이드, 티오닐 클로라이드, 포스포러스 옥시클로라이드 또는 카테콜보론 클로라이드와 같이 당해 분야의 기술자에게 공지된 탈수 시약을 사용하여 적당한 카복스아미드를 처리하여 제조할 수 있다. -78℃ 내지 용액의 환류온도에서 15분 내지 24시간 이내에 반응을 종결한다.
R10이 C(O)ORb인 화학식 Ⅰ 의 화합물은 당해 분야의 기술자에게 공지된 표준 에스테르-형성 시약을 사용하여 상응하는 카복실산으로부터 제조된다. 에스테르화 반응은 바람직하게 10 내지 100당량의 알콜이 사용된다 할지라도 1당량 이상의 알콜, HORb를 사용하여 수행된다. 또한 에스테르와는 용매로서 알콜을 사용하여 수행될 수 있다. 에스테르화 시약은 디사이클로헥실카보디이미드, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로로아드(EDC HCl), 디이소프로필카보디이미드, 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플르오로포스페이트(BOP), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀 클로라이드(BOP-Cl), 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP), 클로로-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플르오로포스페이트(PyCloP), 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플르오로포스페이트(PyBroP), 디페닐포스포릴 아지드(DPPA), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플르오로포스페이트(HBTU), O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-비스(펜타메틸렌)우로늄 헥사플르오로포스페이트 및 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오드를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 에스테르 형성 반응은 N-하이드록시벤조트리아졸, N-하이드록시-7-아자-벤조트리아졸, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘 또는 4-피롤리디노피리딘을 선택적으로 첨가하여 용이하게 할 수 있다. 카복실 그룹은 당해 기술분야에 공지된 조건을 사용하여 상응하는 산 클로라이드 또는 혼합된 무수물을 통하여 에스테르 결합 형성을 위해 활성화될 수 있다. 이들 에스테르-형성 반응을 메틸렌 클로라이드, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리딘 등과 같은 비극성 용매중에서 -20℃ 내지 60℃에서 수행하고 15분 내지 24시간 이내에 종결시킨다.
하나 이상의 R2, R3, R4, R8및 R9이 ORa, OCO2Rb또는 OC(O)NRcRd이고/이거나 R10이 CH2ORa, CH2OCO2Rb또는 CH2OC(O)NRcRd인 화학식 Ⅰ 의 화합물은 알콜의 아실화, 설포닐화 및 알킬화를 위한 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 따라서, 아실화는 당해 기술분야에 공지된 일반적인 방법에 따라 산 무수물, 산 클로라이드, 클로로포르메이트, 카바모일 클로라이드, 이소시아네이트 및 아민 염기와 같은 시약을 사용하여 성취될 수 있다. 설포닐클로라이드 또는 무수 설폰산을 사용하여 설포닐화할 수 있다. 아실화 및 설포닐화 반응은 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 피리딘, 벤젠, 톨루엔 등과 같은 비극성 용매중에서 알실화 및 설포닐화 반응을 수행할 수 있다. -20℃ 내지 80℃ 범위의 온도에서 15분 내지 24시간 이내에 아실화 및 설포닐화 반응을 완결한다. 아실화, 설포닐화 및 알킬화의 정도는 사용되는 시약의 양에 의존한다. 따라서 예를 들어, 1당량의 아실화 시약 및 1당량의 노듈리스포르산을 사용하여 4- 및 20-아실화 노듈리스포르산을 포함하는 산물 혼합물을 수득한다. 상기 혼합물을 크로마토그래피와 같은 통상적인 기술을 사용하여 분리될 수 있다.
하나 이상의 R2, R3, R4, R8및 R9이 ORa이고/이거나 R10이 CH2ORa인 화학식 Ⅰ 의 화합물은 알콜의 알킬화에 대해 당해 분야의 기술자에게 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 따라서 알킬화는 할라이드 IRa, BrRa, CIRa, 디아조 시약 N2Ra, 트리클로로아세트이미데이트 RaOC(NH)CCI3, 설페이트 RaOSO2Me, RaOSO2CF3등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 시약을 사용하여 수행될 수 있다. 알킬화 반응은 산, 염기 또는 루이스산을 첨가하여 수월하게 될 수 있다. 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 벤젠, 톨루엔, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리딘, 디메틸 설폭시드, 헥사메틸포스포르아미드와 같은 비극성 용매중에서 반응을 수행하고 15분 내지 48시간동안 0℃ 내지 용액의 재환류 온도에서 완결된다.
R10이 NHC(O)ORb또는 C(O)NRcRd인 화학식 Ⅰ 의 화합물은 반응식 Ⅱ 에서 나타낸 바와 같이 상응하는 아실 아지드(Ⅵ) 및 이소시아네이트(Ⅶ)를 통하여 상응하는 카복실산으로부터 제조된다.
[반응식 Ⅱ]
반응식 Ⅱ 에서;
R8, R9, Rb, Rc, Rd및는 화학식 Ⅰ 에서 정의된 바와 같다. 따라서 카복실산(화합물 Ⅴ)은 디페닐포스포릴 아지드로 처리하여 아실 아지드(화합물 Ⅵ)를 수득한다. 벤젠, 톨루엔, 디메틸포름아미드 등과 같은 비극성 용매중에서 화합물 Ⅵ를 가열하여 재배열함으로써 화합물 Ⅶ인 이소시아네이트를 수득하게 된다. 화합물 Ⅶ를 메탄올, 에탄올, 벤질 알콜, 2-트리메틸실릴에탄올, 2,2,2-트리클로로에탄올, 메틸 글리코레이트, 페놀 등과 같은 알콜 RbOH와 함께 벤젠, 톨루엔, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에틸렌, 디메틸포름아미드 등과 같은 비극성 용매중에 반응시킬 수 있다. 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등과 같은 1당량 이상의 아민 염기를 첨가하여 카바메이트 형성을 가속화하는데 사용될 수 있다. 카바메이트 형성 반응은 0℃ 내지 100℃에서 수행될 수 있고 15분 내지 24시간 이내에 종결시킨다.
화학식 Ⅸ의 화합물은 화학식 Ⅶ의 화합물이 메틸렌 클로라이드, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 벤젠, 톨루엔 등과 같은 비극성 용매중에서 적당한 아민 HNRcRd과 반응시킨다. 우레아 형성 반응은 0℃ 내지 100℃에서 수행될 수 있고 15분 내지 24시간 이내에 종결된다.
예시된 화합물은 사람 및 동물 건강에 유용성을 가지며 가정과 상업분야에서 농산물 및 페스트 억제에 유용한 사람, 동물 및 식물을 감염시키는 기생충(parasites), 특히 기생충(helmiths), 외부기생충, 곤충 및 진드기에 대해 강력한 내부 및 외부 항기생충제이다.
질환 또는 일반적으로 기생충증으로서 기술된 일련의 질환은 기생충으로서 공지된 기생충 벌레에 의한 동물 숙주의 감염에 의한 것이다. 기생충증은 사육용 동물 예를 들어, 돼지, 양, 말, 소, 염소, 개, 고양이, 어류, 물소, 동물원 동물 및 외국산 종 및 가금에 만연되어 있고 심각한 경제적 문제가 된다. 기생충중에서, 선충으로서 기술된 일련의 벌레가 전염성이 있고 여러종의 동물에 종종 심각한 감염을 일으킨다. 상기 언급된 동물을 감염시키는 선충중의 가장 일반적인 속은 헤몬커스(Heamonchus), 트리코스트론질러스(Trichostrongylus), 오스테트타지아(Ostertagia), 네마토디러스(Nematodirus), 쿠페리아(Cooperia), 아스카리스(Ascaris), 부노스토뭄(bunostomum), 오에소파로스트로뭄(Oesophagostomum), 챠베르티아(Chabertia), 트리츄리스(Trichuris), 스트론질러스(Strongylus), 트리코네마(Trichonema), 딕티오카우러스(Dictyocaulus), 카피라리아(Capillaria), 하브로네마(Habronema), 드러스키아(Druschia), 헤테라키스(Heterachis), 톡사스카리스(Toxocara), 아스카리디아(Ascaridia), 옥시우리스(Oxyuris), 안실로스토마(Ancylostoma), 운시나리아(Uncinaria), 톡사스카리스(Toxascaris) 및 파라스카리스(Parascaris)이다. 네마토디러스, 쿠페리아 및 오에소파고스토뭄은 주로 대장을 공격하는 반면에 해몬커스 및 오스테르타지아는 위에 산재해 있으며 또한 딕티오카우러스는 폐에서 발견된다. 또 다른 기생충은 다른 조직 및 심장 및 혈관과 같은 신체 기관, 피하조직 및 림파구조직에 위치할 수 있다. 기생충증으로서 공지된 기생충 감염은 빈혈, 영양실족, 허약, 체중감소, 대장벽 및 또 다른 조직 및 기관벽의 손상을 일으키며 치료하지 않는다면 감염된 숙주는 사망할 수 있다. 본 발명의 화합물은 이들 기생충에 대해 활성을 가지며 또한 추가로 개 및 고양이에서의 디로필라리아, 설치류의 네마토스피로이드, 시파시아, 아스피쿠러리스, 동물 및 조류의 진드기와 같은 절지동물 외부기생충, 옴과 같은 진드기, 사육동물 및 가금의 또 다른 쏘는 곤퉁(예: 양 루실리아종의 테노팔라이드, 이소데스, 프소로프테스 및 헤모토비아), 소의 하이포더마, 말의 가스트로필러스, 및 설치류 및 흡혈 파리 및 오물 파리를 포함하는 해를 끼치는 파리의 쿠테레브라종과 같은 쏘는 곤충 및 상기 이동성 쌍시류의 유충에 대해 활성이다.
예시된 화합물은 또한 사람을 감염시키는 기생충에 대해 유용하다. 사람의 장내 기생충의 가장 일반적인 속은 안실로스토마, 네케이터, 아스카리스, 스트론질로이드, 트리킬넬라, 카필라리아, 트리쿠리스 및 엔테로비우스이다. 혈액 또는 대장외부의 또 다른 조직 및 기관에서 발견되는 또 다른 의학적으로 중요한 속은 우체레이아, 브루기아, 온코세르카 및 로아, 드라쿠누쿨러스와 같은 벌레 및 대장외의 벌레 스트론질로이드 및 트리키넬라이다. 또한 화합물은 사람에게 기생하는 절지동물, 사람에게 곤혹감을 주는 쏘는 곤충 및 또 다른 쌍시류의 페스트에 대해서도 가치있다.
또한 화합물은 바퀴벌레, 블라텔라 종, 옷 좀, 티네올라종, 카펫 딱정벌레, 아타제누스종, 집파리 무스카 도메스티카 뿐만 아니라 벼룩, 집 먼지 진드기, 흰개미 및 개미 등에 대해 활성이다.
또한 화합물은 트리볼륨종, 테네브리오종과 같은 저장된 밀의 곤충 페스트 및 아피드(아키르티오시폰종)과 같은 농업 식물의 곤충 페스트; 로크스트와 같은 이동성 오르토페란스 및 식물 조직상에서 사는 미성숙한 단계의 곤충에 대해서 유용하다. 화합물은 농업분야에서 중요할 수 있는 멜로이도진종과 같은 식물 기생충 및 토양 선충의 억제를 위한 선충박멸제로서 유용하다. 불개미집으로 침해를 받은 침상엽을 치료하는데 유용하다. 둥지로 흡입되는 미끼 제제의 낮은 농도로 침해된 지역상에 화합물을 뿌린다. 불개미에 대해 직접적이지만 느린 독성 효과 뿐만 아니라 화합물은 효과적으로 둥지를 파괴시키는 여왕개비를 죽임으로써 둥지상에 장기간 효과를 갖는다.
본 발명의 화합물은 활성 화합물이 하나 이상의 비활성 성분과 잘 혼합되고 선택적으로 하나 이상의 활성 성분을 추가로 포함하는 제제로 투여될 수 있다. 화합물은 사람 및 동물에게 투여하고 식물에 적용시키며 주거지 또는 상업용지에 가정의 페스트를 억제하기 위한 가옥 및 지역에 투여하기 위해 당해 분야의 기술자에게 공지된 조성물로 사용될 수 있다. 내부 및 외부 기생충 억제를 위한 사람 및 동물에게 고체 또는 액체 형태의 경구용 제제 또는 비경구용 액제를 투여하기 위하여 이식 또는 데포우 주입 형태가 사용될 수 있다. 국소적 투여를 위해 디프, 분무제, 산제, 더스트, 푸어온, 스팟온, 제팅 유체제, 샴프, 칼라, 태그 또는 하니스가 사용될 수 있다. 농업 용지 또는 지역 투여를 위해 액상 분무제, 산제, 더스트 또는 미끼 형태가 사용될 수 있다. 추가로 피드-쓰루(Feed-through)형태가 동물 배설물을 먹고 사는 해가 되는 파리를 억제하는데 사용될 수 있다. 화합물은 오물 파괴 또는 또 다른 절지동물 페스트를 억제하는 동물 배설물내에 활성제를 방출하는 캅셀화에 의해 제형화될 수 있다.
이들 화합물은 경구적으로 캅셀, 대형 환제 또는 정제와 같은 단위 투여 형태 또는 포유동물의 구충약으로서 사용되는 액체 드렌치로서 투여될 수 있다. 드렌치는 일반적으로 벤토나이트와 같은 현탁화제 및 부형제와 같은 습윤제와 함께 물중의 활성 성분의 용액, 현탁액 또는 분산액이다. 일반적으로 또한 드렌치는 소포제를 포함한다. 일반적으로 드렌치 제제는 활성 화합물의 약 0.001 내지 0.5%를 포함한다. 바람직한 드렌치 제제는 0.01 내지 0.1중량%를 포함할 수 있다. 캅셀 및 블라우스는 전분, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 인산 이칼슘과 같은 담체 비히클과 함께 혼합된 활성 성분을 포함한다.
건조 고체 단위 투여 형태로 인스턴트 화합물을 투여하는 것이 바람직한 경우에 일반적으로 바람직한 활성 화합물을 포함하는 캅셀제, 블라우스 또는 정제가 일반적으로 사용된다. 이들 투여 형태는 미세하게 세분화된 전분, 락토즈, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 식물성 고무와 같은 적합한 희석제, 충진제, 붕해제 및/또는 결합제와 활성 성분을 균일하게 혼합함으로써 제조된다. 상기 단위 투여 제제는 광범위하게 치료될 숙주 동물의 유형, 감염의 심각성 및 유형 및 숙주의 체중과 같은 인자에 의존하는 항기생충제의 총중량 및 함량이 다양할 수 있다.
활성 화합물이 동물 사료를 통하여 투여되는 경우 사료에 골고루 분산되거나 탑 드레싱으로 사용되거나 마무리된 사료에 첨가될 수 있거나 각각 따라 주입되는 정제 또는 액제의 형태로 분산된다. 이와는 달리 각각의 투여형태를 기초로 한 사료는 씹을 수 있는 약제로서 사용될 수 있다. 이와는 달리 본 발명의 항기생충 화합물은 비경구적으로 예를 들어, 활성 성분이 액체 담체내에 용해되거나 분산되어 있는, 루먼내, 근육내, 혈관내, 기관내 또는 피하 주사하여 동물로 투여될 수 있다. 비경구 투여를 위해 활성 물질은 바람직하게 다양한 식물성 기름(예: 땅콩기름, 목화씨 기름 등)의 허용되는 담체와 적당히 혼합된다. 솔케탈, 글리세롤 포르말, 프로필렌 글리콜을 사용한 유기 제제와 같은 또 다른 비경구 담체 및 액상 비경구 제제가 또한 사용된다. 활성 화합물 또는 화합물은 투여용 비경구 제제에 용해시키거나 또는 현탁될 수 있다. 일반적으로 상기 제제는 활성 화합물의 0.0005 내지 5%를 함유한다.
본 발명의 제제는 기생충 예를 들어, 절지동물(예: 진드기, 이, 벼룩, 진드기 및 다른 쏘는 절지동물)에 의해 원인이 되는 질환의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다. 본 발명의 제제는 또한 기생충병에 의해 원인이 되는 질환의 예방 및 치료에 유용하다. 이들은 또한 사람을 포함한 또 다른 동물내에서 발생하는 기생충 질환의 치료에 효과적이다. 최선의 결과를 위해 사용되는 적정량은 물론 사용되는 특정 화합물, 치료될 동물의 종 및 기생충 감염 또는 기생충 침입의 유형 및 심각성에 의존한다. 일반적으로 우수한 결과는 신규 화합물을 체중 kg당 0.001 내지 500mg의 경구 투여에 의해 1 내지 5일 정도의 비교적 짧은 기간동안 일시에 투여하거나 수회로 나누어 투여하여 수득된다. 본 발명의 바람직한 화합물을 1회 투여량으로 체중 kg당 0.025 내지 100mg을 투여하여 동물내에서 상기 기생충을 우수하게 억제시킨다. 재감염에 대처하기 위해 반복투여되고 기생충 종류 및 사용되는 농업기술에 의존한다. 이들 물질을 동물에게 투여하기 위한 기술은 수의 분야의 기술자에게 공지되어 있다.
본 원에 기술된 화합물이 동물 사료의 성분으로서 투여되는 경우 또는 음료수에 용해되거나 현탁되는 경우 조성물은 활성 화합물 또는 화합물이 비활성 담체 또는 희석제중에 잘 분산된 형태로 제공된다. 비활성 담체는 항기생충제와 반응시키지 않는 것을 의미하고 동물에게 안전하게 투여될 수 있는 것을 의미한다. 바람직하게, 사료 투여용 담체는 동물 정액의 성분이거나 성분일 수 있는 것이다.
적합한 조성물은 활성 성분이 비교적 대량으로 존재하고 동물에게 직접 주입하거나 직접 또는 중간 희석 또는 혼합 단계후 사료에 첨가되는데 적합한 사료 예비혼합물 또는 보충제를 포함한다. 상기 조성물에 적합한 전형적인 담체 또는 희석제는 예를 들어, 증류 건조된 밀, 옥수수밀, 시트러스 밀, 발효 잔사, 땅 굴 껍질, 2급 밀가루, 용해성 당밀, 옥수수속 밀, 식용 콩 밀 사료, 대두 가루, 으깬 석회암 등을 포함한다. 활성 화합물은 분쇄, 교반, 제분 또는 텀블링과 같은 방법에 의해 담체 전반에 걸쳐 분산된다. 활성 화합물의 0.005 내지 2.0중량%를 포함하는 조성물은 특히 사료 예비혼합물로서 적합하다. 직접 동물에게 주입되는 사료 보충제는 활성 화합물의 0.0002 내지 0.3%를 포함한다.
상기 보충제를 기생충 질환의 치료 및 억제를 위한 활성 화합물의 농도가 되도록 가공된 사료에 첨가한다. 활성 화합물의 목적하는 농도가 사용되는 특정 화합물 뿐만 아니라 이전에 언급한 인자에 따라 다양하다 할지라도 본 발명의 화합물은 항기생충 결과를 성취하기 위해 사료내에 0.00001 내지 0.002%의 농도로 주입된다.
본 발명의 화합물을 사용하는데 있어서, 각각의 화합물은 상기 형태로 제조되고 사용될 수 있다. 이와는 달리 각각의 화합물의 혼합물이 사용될 수 있거나 본 발명의 화합물과 상관없는 또 다른 화합물과 혼합될 수 있다.
또한 성장동안이나 저장시 농작물에 피해를 끼치는 농업 페스트를 억제시키는데 유용하다. 상기 화합물은 농업 페스트로부터 보호하기 위해 성장하거나 또는 저장된 농작물에 공지된 기술(예: 분무, 분제 등)을 사용하여 적용시킨다.
본 발명의 화합물은 구충제와 공동투여될 수 있다. 이들 구충제는 어버멕틴 및 밀베마이신 부류의 화합물(예: 이버멕틴, 어버멕틴, 아바멕틴, 에마멕틴, 에프리나멕틴, 도라멕틴, 풀라덱틴, 목시덱틴, 인터셉터 및 네마덱틴)중에서 선택된 화합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 추가의 구충제는 벤지미다졸(예: 티아벤다졸, 캄벤다졸, 파르벤다졸, 옥시벤다졸, 메벤다졸, 플루벤다졸, 펜벤다졸, 옥스펜다졸, 알벤다졸, 시아클로벤다졸, 페반텔, 티오판네이트 등)을 포함한다. 추가의 구충제는 이미다조티아졸 및 테트라미졸-레바미졸, 부타미졸, 피란텔, 파모에이트, 아옥산텔 또는 모란텔과 같은 테트라하이드로피리미딘을 포함한다.
본 발명의 화합물은 피프로닐과 공동투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 루페누론 등과 같은 털갈이 억제 활성을 가진 곤충 성장 조절제와 공동 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 미성숙한 털갈이를 유도하고 사육을 중단시키게 하는 엑티손 길항제(예: 테부페노지드 등)와 공동 투여될 수 있다.
공동 투여되는 화합물은 통상적으로 이들 화합물에 사용되는 투여량으로 경로를 거쳐 투여된다.
또한 본 발명은 구충제, 피프로닐, 곤충 성장 조절제 또는 에딕손 길항제와 배합된 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이다.
하기의 실시예는 본 발명을 상세하게 설명하기 위해 제공되고 어떠한 방식으로든지 발명의 범위를 제한하지 않는 것으로 사료된다.
[실시예 1]
메틸 노듈리스레이트
실온에서 5ml의 메탄올중의 5.4mg의 노듈리스포르산에 헥산중에 0.5ml의 10% 트리메틸실릴디아조메탄을 첨가한다. 15분후에 3방울의 빙초산을 첨가하고 용액을 벤젠으로 희석하며 냉동건조시킨다. 순수한 메틸 에스테르를 수득한 다음 용출제로서 85:15의 메탄올:물을 사용하여 역상 HPLC 정제하고 산물을1H NMR 및 질량 스펙트럼하여 특징화한다.
[실시예 2]
메틸 29,30-디하이드로-20,30-옥사-노듈리스포레이트
실온에서 1ml의 메탄올중의 0.8mg의 화합물 B에 헥산중에 0.2ml의 1M 트리에틸실릴디아조메탄을 첨가한다. 5분후에 0.1ml의 빙초산을 적가하고 용액을 3분동안 교반시키고 2ml의 포화된 NaHCO3을 첨가한다(거품 발생). 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고 Na2SO4로 건조시키고 여과한 다음 진공 농축시킨다. 조산물을 용출제로서 15:85의 물/메탄올을 사용하는 역상 HPLC하여 정제하고 정제된 산물을1H NMR에 의해 특징화한다.
[실시예 3]
메틸 31-하이드록시-20,30-옥사-29,30,31,32-테트라하이드로노듈리스포레이트
실온에서 1ml의 메탄올중에 1mg의 화합물 C에 헥산중에 0.2ml의 1M 트리에틸실릴디아조메탄을 첨가한다. 5분후에 0.1ml의 빙초산을 적가하고 용액을 3분동안 교반시키고 2ml의 포화된 NaHCO3을 첨가한다(거품 발생). 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고 Na2SO4로 건조시키고 여과한 다음 진공 농축시킨다. 조산물을 용출제로서 17.5:82.5의 물/메탄올을 사용하는 역상 HPLC하여 정제하고 정제된 산물을1H NMR에 의해 특징화한다.
[실시예 4]
에틸 노듈리스포레이트
실온에서 2ml의 메틸렌 클로라이드중에 20mg의 노듈리스포르산을 포함하는 용액에 13mg의 BOP 시약을 첨가한 다음 0.11ml의 에탄올, 0.008ml의 디이소프로필에틸아민, 1mg의 N,N-디메틸아미노피리딘(DMAP)을 첨가한다. 실온에서 50시간후에 용액을 1/1 포화된 중탄산나트륨/염수에 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 혼합된 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고 고체를 여과하여 제거하며 용액을 감압하에 농축시킨다. 순수한 산물을 수득하고 용출제로서 1/3의 아세톤/헥산을 사용하는 실리카 겔(1000 마이크론 플레이트)상에서 예비 TLC를 수행한다. 정제된 산물(15mg)을 양성자 NMR 및 질량 스펙트럼(m/z: 708.4(M+1))하여 특징화한다.
실시예 4의 일반적인 방법을 하기 표 1 에 열거된 알콜을 사용하여 반복수행하여 상응하는 노듈리스포레이트 유도체를 수득한다. 이들 화합물을 양성자 NMR 및/또는 질량 스펙트럼(달리 언급되지 않는다면 m/z는 (M+1)에 대한 것이다)하여 특징화한다.
[표 1a]
노듈리스포르산의 에스테르 유도체
[표 1b]
[실시예 28]
화합물 A,B 및 C의 추가 에스테르 유도체의 제조를 위한 일반적인 방법
실온에서 2ml의 메틸렌 클로라이드중에 20mg의 화합물 A, B 또는 C를 포함하는 용액에 13mg의 BOP 시약을 첨가한 다음 표 2 에서 선택된 110mg의 알콜, 0.008ml의 디이소프로필에틸아민, 1mg의 DMAP을 첨가한다. 실온에서 1시간 내지 3일후에 용액을 1/1 포화된 중탄산나트륨/염수에 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 혼합된 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고 고체를 여과하여 제거한다. 용액을 감압하에 농축시킨다. 순수한 산물을 수득하고 섬광 크로마토그래피 또는 실리카 겔상의 예비 TLC 또는 역상 액체 크로마토그래피한다. 정제된 산물(15mg)을 양성자 NMR 및/또는 질량 스펙트럼하여 특징화한다.
[표 2a]
화합물 A, B 및 C의 추가 에스테르 유도체의 제조를 위한 알콜
[표 2b]
[실시예 29]
N-메틸 노듈리스포라미드 및 26-에피-N-메틸 노듈리스포라미드
실온에서 1ml의 디메틸포름아미드중에 1mg의 노듈리스포르산에 2mg의 HCl H2NMe, 2mg의 N-하이드록시벤조트리아졸 및 2mg의 EDC HCl이 첨가된 10μl의 디이소프로필에틸아민을 첨가한다. 메탄올 및 한방울의 빙초산을 첨가하여 반응을 정지시킨다. 용액을 염수로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하고 Na2SO4로 건조시키며 여과한 다음 감압하에서 농축한다. 6:3:1의 EtOAc/아세톤/메탄올을 사용하여 예비 TLC(1×0.5mm 실리카 겔 플레이트)하여 부분적으로 정제한다. N-메틸 노듈리스포라미드 및 26-에피-N-메틸 노듈리스포라미드를 25:75 내지 100:0의 아세토니트릴/물로부터 60분동안의 선형 농도 구배를 사용하는 역상 HPLC하여 균일하게 정제한다. 정제된 산물을1H NMR 및 질량 스펙트럼하여 특징화한다.
[실시예 30]
N-(n-프로필)-노듈리스포라미드
실온에서 1ml 메틸렌 클로라이드중에 0.5mg의 노듈리스포르산에 2방울의 디이소프로필에틸아민, 5mg의 H2NCH2CH2CH3, 3mg의 N-하이드록시벤조트리아졸 및 3mg의 PyBOP를 첨가한다. 실온에서 30분후에 2ml의 포화된 NaHCO3를 사용하여 반응을 정지시키고 에틸 아세테이트로 추출하며 Na2SO4로 건조시키며 여과한 다음 진공 농축시킨다. 조산물을 용출제로서 20:80의 물/메탄올을 사용하는 역상 HPLC로 정제함에 이어서 용출제로서 0.5:5:95 NH4OH/MeOH/CHCl3를 사용하여 실리카 겔 섬광 크로마토그래피로 부분적으로 정제한다. 산물을1H NMR을 사용하여 특징화한다.
[실시예 31]
4-모르폴리닐-노듈리스포라미드
실온에서 1ml의 메틸렌 클로라이드중에 1.5mg의 노듈리스포르산에 1방울의 디이소프로필에틸아민, 1방울의 모르폴린 및 2mg의 N-하이드록시벤조트리아졸을 첨가하고 이어서 2mg의 PyBOP를 첨가한다. 실온에서 1시간후에 용출제로서 에틸 아세테이트를 사용하여 후처리없이 피펫에 2인치의 실리카 겔을 통하여 여과시킨다. 수득한 용액을 감압하에서 농축하고 순수한 산물을 용출제로서 20:80의 물/MeOH를 사용하는 역상 HPLC하여 수득한다. 산물을1H NMR을 사용하여 특징화한다.
[실시예 32]
N-(2-하이드록시에틸)-노듈리스포라미드
실온에서 1ml의 메틸렌 클로라이드중에 0.5mg의 노듈리스포르산에 2방울의 디이소프로필에틸아민, 5mg의 H2NCH2CH2OH, 3mg의 N-하이드록시벤조트리아졸 및 3mg의 PyBOP를 첨가한다. 30분후에 반응물을 2ml의 포화된 NaHCO3로 정지시키고 에틸 아세테이트로 추출한 다음 Na2SO4로 건조시켜 여과하고 진공 농축시킨다. 조산물을 용출제로서 20:80의 물/메탄올을 사용하는 역상 HPLC로 정제하고 산물을1H NMR 및 질량 스펙트럼하여 특징화한다.
[실시예 33]
N-(1-메톡시카보닐-2-하이드록시에틸)-노듈리스포라미드
실온에서 1ml의 메틸렌 클로라이드중에 1.5mg의 노듈리스포르산에 2방울의 디이소프로필에틸아민, 5mg의 HCl H2NCH(CH2OH)CO2Me, 3mg의 N-하이드록시벤조트리아졸 및 3mg의 PyBOP를 첨가한다. 30분후에 반응물을 2ml의 포화된 NaHCO3로 정지시키고 에틸 아세테이트로 추출한 다음 Na2SO4로 건조시켜 여과하고 진공 농축시킨다. 순수한 산물을 용출제로서 20:80의 물/메탄올을 사용하는 역상 HPLC로 정제하고 산물을1H NMR로 특징화한다.
[실시예 34]
노듈리스포라미드 및 31-아미노-31,32-디하이드로-노듈리스포라미드
실온에서 1ml의 메틸렌 클로라이드중에 1.5mg의 노듈리스포르산에 1방울의 디이소프로필에틸아민, 1방울의 NH4OH 및 2mg의 N-하이드록시벤조트리아졸을 첨가한다. 여기에 3mg의 PyBOP를 첨가하고 용액을 15분동안 교반시킨다. 반응물을 포화된 NaHCO3로 정지시키고 에틸 아세테이트로 추출한 다음 Na2SO4로 건조시켜 여과하고 진공 농축시킨다. 순수한 노듈리스포라미드를 용출제로서 1:9의 메탄올/클로로포름을 사용하는 예비 TLC(1 × 0.5mm 실리카 겔)로 정제하여 수득하고 노듈리스포라미드를1H NMR 및 질량 스펙트럼하여 특징화한다. 또한 상기 반응물로부터 31-아미노-31,32-디하이드로-노듈리스포라미드를 수득한다.
[실시예 35]
N-(메톡시카보닐메틸)-노듈리스포라미드
실온에서 1ml의 메틸렌 클로라이드중에 1.5mg의 노듈리스포르산에 1방울의 디이소프로필에틸아민, 2mg의 N-하이드록시벤조트리아졸 및 2mg의 HCl H2NCH2CO2Me를 첨가한다. 여기에 2mg의 PyBOP를 첨가한다. 30분후에 반응물을 2ml의 포화된 NaHCO3로 정지시키고 에틸 아세테이트로 추출한 다음 Na2SO4로 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시킨다. 순수한 산물을 용출제로서 17.5:82.5의 물/메탄올을 사용하는 역상 HPLC로 정제하여 수득한다. 산물을1H NMR 및 질량 스펙트럼하여 특징화한다.
[실시예 36]
N,N-테트라메틸렌-노듈리스포라미드
실온에서 10ml의 메틸렌 클로라이드중에 125mg의 노듈리스포르산에 0.18ml의 디이소프로필에틸아민, 0.15mg의 피롤리딘에 이어서 108mg의 PyBOP를 첨가한다. 5분후에 용액을 실온으로 가온한다. 1.5시간후에 용액을 25ml의 포화된 NaHCO3에 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출한 다음 Na2SO4로 건조시켜 여과하고 감압하에 농축시킨다. 순수한 N,N-테트라메틸렌-노듈리스포라미드를 용출제로서 50:50의 아세토니트릴/물을 사용하는 역상 HPLC로 정제하고 이어서 75:25의 아세토니트릴/물로 30분동안 선형 농도 구배하여 수득한다. 순수한 산물(26mg)을1H NMR 및 MS하여 특징화한다.
[실시예 37]
N-에틸 29,30-디하이드로-20,30-옥사-노듈리스포라미드
실온에서 1ml의 메틸렌 클로라이드중에 1mg의 화합물 B에 1방울의 디이소프로필에틸아민, 1방울의 CH3CH2NH2, 3mg의 N-하이드록시벤조트리아졸 및 3mg의 PyBOP를 첨가한다. 15분후에 반응물을 2ml의 포화된 NaHCO3로 정지시키고 에틸 아세테이트로 추출한 다음 Na2SO4로 건조시켜 여과하고 진공 농축시킨다. 조산물을 용출제로서 15:85의 물/메탄올을 사용하는 역상 HPLC로 정제하고 정제된 산물을1H NMR로 특징화한다.
[실시예 38]
N-(2-하이드록시에틸)-29,30-디하이드로-20,30-옥사-노듈리스포라미드
실온에서 1ml의 메틸렌 클로라이드중에 0.7mg의 화합물 B에 1방울의 디이소프로필에틸아민, 1방울의 HOCH2CH2NH2, 3mg의 N-하이드록시벤조트리아졸 및 3mg의 PyBOP를 첨가한다. 15분후에 반응물을 2ml의 포화된 NaHCO3로 정지시키고 에틸 아세테이트로 추출한 다음 Na2SO4로 건조시켜 여과하고 진공 농축시킨다. 조산물을 용출제로서 15:85의 물/메탄올을 사용하는 역상 HPLC로 정제하고 정제된 산물을1H NMR로 특징화한다.
[실시예 39]
실온에서 1ml의 메틸렌 클로라이드중에 1mg의 화합물 C에 1방울의 디이소프로필에틸아민, 1방울의 HOCH2CH2NH2, 3mg의 N-하이드록시벤조트리아졸 및 3mg의 PyBOP를 첨가한다. 15분후에 반응물을 2ml의 포화된 NaHCO3로 정지시키고 에틸 아세테이트로 추출한 다음 Na2SO4로 건조시켜 여과하고 진공 농축시킨다. 조산물을 용출제로서 20:80의 물/메탄올을 사용하는 역상 HPLC로 정제하고 정제된 산물을1H NMR로 특징화한다.
[실시예 40]
N-3급-부틸 노듈리스포라미드
0℃에서 3ml의 메틸렌 클로라이드중에 30mg의 노듈리스포르산의 용액에 0.03ml의 트리에틸아민 및 12mg의 N-하이드록시벤조트리아졸에 이어서 28mg의 BOP 시약을 첨가한다. 용액을 10분동안 교반시키고 이어서 0.05ml의 3급-부틸아민을 첨가한다. 용액을 4℃에서 밤새 교반시킨 다음 1/1의 포화된 중탄산 나트륨/염수에 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출한 다음 혼합된 유기층을 황산 나트륨으로 건조시킨다. 고체를 여과하여 제거하고 용액을 감압하에서 농축하여 건조시킨다. 잔사를 용출제로서 1/2의 아세톤/헥산을 사용하여 실리카 겔(1000 마이크론 플레이트)상에서 예비 TLC하여 부분적으로 정제한다. HPLC(15분 동안 6/4 아세토니트릴/물에 이어서 7/3 아세토니트릴/물로 45분동안 선형 농도 구배)를 사용하여 추가로 정제하여 순수한 산물(17mg)을 수득한다. 정제된 산물을 양성자 NMR 및 MS(m/z: 735.7(M+1))로 특징화한다.
실시예 40 에서의 일반적인 방법을 표 3 에 열거된 적당한 아민을 사용하여 반복 수행하여 상응하는 일치환된 노듈리스포라미드 화합물을 수득한다. 이들 화합물을 양성자 NMR 및 MS(달리 언급이 없는한 m/z는 M+1에 대한 것이다)로 특징화한다.
[표 3a]
일치환된 지방족 노듈리스포라미드 유도체
[표 3b]
[표 3c]
[표 3d]
[표 3e]
[표 3f]
실시예 40 에서의 일반적인 방법을 하기 표 4 에 열거된 아민을 사용하여 반복 수행하여 상응하는 노듈리스포라미드 화합물을 수득한다. 이들 화합물을 양성자 NMR 및/또는 질량 스펙트럼(달리 언급되지 않는한 m/z는 M+1에 대한 것이다)으로 특징화한다.
[표 4a]
노듈리스포라미드 유도체
[표 4b]
[표 4c]
[표 4d]
[표 4e]
[표 4f]
[표 4g]
[표 4h]
[표 4i]
[표 4j]
[실시예 303]
노듈리스포르산의 추가의 아미드 유도체의 제조를 위한 일반적인 방법
0℃에서 3ml의 메틸렌 클로라이드중에 30mg의 노듈리스포르산의 용액에 0.03ml의 트리에틸아민 및 12mg의 N-하이드록시벤조트리아졸에 이어서 28mg의 BOP 시약을 첨가한다. 용액을 10분동안 교반시키고 이어서 표 5 에서 선택된 50mg의 아민을 첨가한다. 용액을 4℃에서 밤새 교반시킨 다음 1/1의 포화된 중탄산 나트륨/염수에 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출한 다음 혼합된 유기층을 황산 나트륨으로 건조시킨다. 고체를 여과하여 제거하고 용액을 감압하에서 농축하여 건조시킨다. 섬광 크로마토그래피 또는 실리카 겔상에서 예비 TLC하여 순수한 산물을 수득할 수 있다. 정제된 산물을 양성자 NMR 및 질량 스펙트럼하여 특징화한다.
[표 5]
추기 노듈리스포라미드 유도체의 제조를 위한 아민
[표 5b]
[표 5c]
[실시예 304]
화합물 B 및 C의 아미드 유도체 합성을 위한 일반적인 방법
0℃에서 3ml의 메틸렌 클로라이드중에 30mg의 화합물 B의 용액에 0.03ml의 트리에틸아민 및 12mg의 N-하이드록시벤조트리아졸에 이어서 28mg의 BOP 시약을 첨가함에 이어서 표 6 에서 선택된 50mg의 아민을 첨가한다. 용액을 4℃에 이어서 실온에서 2시간동안 교반시킨다. 1/1의 포화된 중탄산 나트륨/염수에 붓는다. 메틸렌 클로라이드로 추출한 다음 혼합된 유기층을 황산 나트륨으로 건조시킨다. 고체를 여과하여 제거하고 용액을 감압하에서 농축시킨다. 순수한 산물을 섬광 크로마토그래피, 예비 TLC 또는 역상 액체 크로마토그래피로 정제하여 수득한다. 산물을 양성자 NMR 및/또는 질량 스펙트럼하여 특징화한다.
[표 6a]
화합물 B 및 C의 추가 아미드 유도
[표 6b]
[표 6c]
[도 6d]
[실시예 305]
메틸 29,30,31,32-테트라하이드로-노듈리스포레이트
실온에서 2ml의 1:1 벤젠/물중에 1.3mg의 메틸 노듈리스포레이트에 1방울의 아도겐 464(알드리크 케미칼 코포레이션, 밀와우키, 위스콘신), 10mg의 NaHCO3및 10mg의 Na2S2O4를 첨가한다. 용액을 10분동안 80℃로 가열한다. 반응물을 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트로 추출하며 Na2SO4로 건조시켜 여과한 다음 감압하에서 농축한다. 정제된 산물을 용출제로서 6:4의 EtOAc/헥산을 사용하는 예비 TLC(1 × 0.5mm 실리카 겔)하여 수득한다. 정제된 산물을1H NMR로 특징화한다.
[실시예 306]
N-(2-테트라하이드로푸라닐메틸)-29,30,31,32-테트라하이드로-노듈리스포라미드
실온에서 2ml의 메탄올중에 40mg의 N-(2-테트라하이드로푸라닐메틸)-노듈스포라미드에 탄소상의 20mg의 10% Pd를 첨가한다. 1기압의 수소를 설정하고 풍선을 사용하여 2시간동안 유지시킨다. 용출제로서 메탄올을 사용하여 셀리트를 통하여 여과하여 촉매를 제거한 후에 용액을 감압하에서 농축하고 3mg의 순수한 산물을 실리카 겔(2개의 1000 마이크론 플레이트)상에서 예비 TLC하여 수득한다. 산물을 NMR 및 질량 스펙트럼(m/z:767(M+1))하여 특징화한다.
[실시예 307]
N-에틸-N-메틸-29,30,31,32-테트라하이드로-노듈리스포라미드
실온에서 2ml의 메탄올중에 23mg의 N-에틸-N-메틸-노듈리스포라미드에 탄소상에 40mg의 10% Pd를 첨가한다. 1기압의 수소를 설정하고 풍선을 사용하여 3시간동안 유지시킨다. 용출제로서 메탄올을 사용하여 셀리트를 통해 여과하여 촉매를 제거한 후에 용액을 감압하에서 농축시키고 9.5mg의 감소된 산물을 하기의 중압 액체 크로마토그래피(용출제로서 93/7 메탄올/물)하여 수득한다. 산물을 양성자 NMR 및 질량 스펙트럼(m/z:723(M+1))하여 특징화한다.
[실시예 308]
29,30,31,32-테트라하이드로-노듈리스포르산 유도체의 제조를 위한 일반적인 방법
실온에서 표 6 에 열거한 아민 또는 표 2 에 열거한 알콜중에서 제조된 50mg의 노듈리스포라미드 또는 노듈리스포레이트 유사체를 4ml의 메탄올중에 첨가한다. 1기압의 수소가스에서 15분 내지 24시간동안 탄소상에서 10% Pd를 사용하여 수소화시킨다. 용출제로서 메탄올을 사용하여 셀리트 패드를 통해 여과하여 촉매를 제거할 수 있다. 감압하에서 용액을 농축시킨 후 섬광 크로마토그래피, 예비 TLC 또는 역상 액체 크로마토그래피중 하나로 실리카 겔상에서 정제하여 목적 상응하는 29,30,31,32-테트라하이드로로 유도체를 수득한다.
경우에 따라 실온에서 4ml의 메탄올중에 50mg의 노듈리스포르산을 첨가한다. 탄소상의 1 내지 50mg의 10% Pd를 첨가하고 풍선을 사용하여 1기압의 수소가스에서 15분 내지 24시간동안 유지한다. 용출제로서 메탄올을 사용하여 셀리트 패드를 통해 여과하여 촉매를 제거할 수 있다. 감압하에서 용액을 농축시킨 후 섬광 크로마토그래피, 예비 TLC 또는 역상 액체 크로마토그래피중 하나로 실리카 겔상에서 정제하여 목적 상응하는 29,30,31,32-테트라하이드로 노듈리스포르산을 수득한다. 이어서 수득된 29,30,31,32-테트라하이드로-노듈리스포르산을 표 6 의 아민 또는 표 2 에서 열거한 알콜과 연결시켜 목적하는 29,30,31,32-테트라하이드로아미드 및 에스테르 유도체를 형성할 수 있다.
[실시예 309]
29,30-디하이드로-노듈리스포르산
1ml의 디클로로메탄중에 1mg의 노듈리스포르산에 1.6mg의 윌킨슨 촉매를 첨가한다. 혼합물을 1기압의 수소가스하에 밤새 교반시킨다(18시간). 마그넘 9-ODS 역상 칼럼 및 85:15의 메탄올:물 내지 100% 메탄올 농도구배를 사용하여 HPLC 분리한다. 정제된 산물을 용매 증류하여 분리하고 이를1H NMR을 사용하여 특징화한다.
[실시예 311]
29,30-디하이드로-노듈리스포르산 유도체의 제조를 위한 일반적인 방법
0℃에서 3ml의 메탄올 클로라이드중에 30mg의 29,30-디하이드로-노듈리스포르산의 용액에 0.03ml의 트리에틸아민 및 12mg의 N-하이드록시벤조트리아졸에 이어서 28mg의 BOP 시약을 첨가한다. 용액을 10분동안 교반시키고 이어서 표 6 에서 선택된 50mg의 아민 또는 알콜을 첨가한다. 4℃에서 밤새 교반시키고 2시간동안 실온에서 교반시킨다. 용액을 1/1 포화된 중탄산 나트륨/염수에 붓는다. 용액을 메틸렌 클로라이드로 추출하고 혼합된 유기층을 황산 나트륨으로 건조시킨다. 고체를 여과하여 분리하고 용액을 감압하에서 용액을 농축시킨다. 순수한 산물을 섬광 크로마토그래피, 예비 TLC 또는 역상 액체 크로마토그래피로 정제하여 수득할 수 있다. 산물을 양성자 NMR 및/또는 질량 스펙트럼하여 특징화한다.
[실시예 312]
31,32-디하이드로-화합물 B 유도체의 제조를 위한 일반적인 방법
실온에서 표 6 에 열거된 화합물 B 또는 아민 또는 표 2 에서 열거한 알콜로부터 제조된 50mg의 에스테르 또는 아미드 유도체를 4ml의 메탄올중에 첨가한다. 1기압의 수소가스에서 15분 내지 24시간동안 탄소상 10% Pd를 사용하여 31,32-이중결합을 수소화시킬 수 있다. 용출제로서 메탄올을 사용하여 셀리트 패드를 통해 여과시켜 촉매를 제거한다. 감압하에서 용액을 농축시킨 후 섬광 크로마토그래피, 예비 TLC 또는 역상 액체 크로마토그래피하여 목적하는 31,32-디하이드로화합물 B 유도체를 수득한다.
경우에 따라 실온에서 4ml의 메탄올중에 50mg의 화합물 B를 첨가한다. 탄소상의 1 내지 50mg의 10% Pd를 첨가하고 풍선을 사용하여 1기압의 수소가스에서 15분 내지 24시간동안 유지한다. 용출제로서 메탄올을 사용하여 셀리트 패드를 통해 여과하여 촉매를 제거할 수 있다. 감압하에서 용액을 농축시킨 후 섬광 크로마토그래피, 예비 TLC 또는 역상 액체 크로마토그래피중 하나로 실리카 겔상에서 정제하여 목적 상응하는 31,32-디하이드로-화합물 B를 수득한다. 이어서 수득된 31,32디-디하이드로-화합물 B를 표 6 의 아민 또는 표 2 에서 열거한 알콜과 연결시켜 목적하는 31,32-디하이드로-화합물 B 아미드 및 에스테르를 형성할 수 있다.
[실시예 313]
노듈리스포릴 아지드
0.2ml 클로로포름중에 1mg의 노듈리스포르산에 50μl의 디페닐포스포릴 아지드를 첨가한다. 반응 혼합물을 3시간동안 실안에서 교반시킨 후에 1:1의 EtOAc/헥산을 사용하는 실리카 겔(예비 TLC × 0.5mm 실리카 겔)상에서 정제하여1H NMR 및 질량 스펙트럼으로 특징화되는 0.8mg의 순수한 산물을 수득한다.
[실시예 314]
29,30-디하이드로-20,30-옥사-노듈스포릴 아지드
0.2ml 클로로포름중에 1mg의 29,30-디하이드로-20,30-옥사 노듈리스포르산에 0.05ml의 트리에틸아민에 이어서 0.02ml의 디페닐포스포릴 아지드를 첨가한다. 반응 혼합물을 3시간동안 실온에서 교반시킨 후에 실리카 겔상에 섬광 크로마토그래피 또는 예비 TLC로 정제한다. 수득된 산물을 양성자 NMR 및 질량 스펙트럼으로 특징화한다.
[실시예 315]
29,30-디하이드로-20,30-옥사-32-데스카복시-32-이소시아네이토-노듈리스포르산
2시간동안 8ml의 톨루엔중에 29,30-디하이드로-20,30-옥사-노듈리스포릴 아지드를 90℃로 가열한다. 용매를 증류하여 제거하고 수득한 산물을 양성자 NMR 및 질량 스펙트럼하여 특징화한다.
[실시예 316]
32-데스카복시-32-이소시아네이토-노듈리스포르산
톨루엔중에 54mg의 노듈리스포릴 아지드 용액을 2시간동안 90℃에서 가열한다. 용매를 증발시키고 이소시아네이트 산물을 정량 수율로 수득하고1H NMR 및 질량 스펙트럼하여 특징화한다.
[실시예 317]
32-데스카복시-32-(1-카보메톡시아미노)-노듈리스포르산
1ml의 메탄올중에 실시예 313 의 1.3mg의 이소시아네이트에 20μl의 트리에틸아민을 첨가한다. 반응 혼합물을 45분동안 75℃에서 가열시키고 카바메이트 산물(0.7mg)을 실리카 겔상에서 예비 TLC로 추출하고1H NMR 및 질량 스펙트럼하여 특징화한다.
[실시예 318]
32-데스카복시-32-(1-(3-벤질)우레아)-노듈리스포르산
0.2ml의 톨루엔중에 실시예 313 의 1mg의 이소시아네이트에 40μl의 벤질아민을 첨가한다. 혼합물을 20분동안 20℃에서 교반시키고 우레아 산물(0.2mg)을 예비 TLC(1×0.5mm 실리카 겔, 1:3 헥산:EtOAc)로 추출하고 이의1H NMR 및 MS로 특징화한다.
실시예 318 의 일반적인 방법을 적당한 아민을 사용하여 반복하고 표 7 의 우레아 화합물을 수득한다.
[표 7]
32-데스카복시-32-[우레아]-노듈리스포르산 유도체
[실시예 337]
32-데스카복시-32-[우레아]- 또는 32-데스카복시-32-[카바메이트]-노듈리스포르산 유도체의 합성을 위한 일반적인 방법
0.2ml의 톨루엔중에 실시예 313 의 1mg의 이소시아네이트에 표 6 에서 선택된 40mg의 아민 또는 표 2 에서 선택된 알콜을 첨가한다. 혼합물을 20분 내지 24시간동안 20℃에서 교반시킨다. 순수한 우레아 또는 카바메이트 산물을 섬광 크로마토그래피, 예비 TLC 또는 역상 액체 크로마토그래피하여 추출할 수 있다. 정제된 산물을 양성자 NMR 및 질량 스펙트럼하여 특징화될 수 있다.
[실시예 338]
29,30-디하이드로-20,30-옥사-데스카복시-32-이소시아네이토-노듈리스포르산
2시간동안 90℃에서 톨루엔중에 54mg의 29,30-옥사-노듈리스포릴 아지드 용액을 가열시킨다. 용매를 증발시키고 이어서 수득한 이소시아네이트 산물을1H NMR 및 질량 스펙트럼으로 특징화할 수 있다.
[실시예 339]
29,30-디하이드로-20,30-옥사-32-데스카복시-32-[우레아]- 또는 29,30-디하이드로-20,30-옥사-32-데스카복시-32-[카바메이트]-노듈리스포르산 유도체의 합성을 위한 일반적인 방법
0.2ml의 톨루엔중에 1mg의 29,30-디하이드로-20,30-옥사-32-데스카복시-32-이소시아네이트-노듈리스포르산에 표 6 에서 선택된 40mg의 아민 또는 표 2 에서 선택된 알콜을 첨가한다. 20분 내지 24시간동안 20℃에서 교반시킨다. 순수한 우레아 또는 카바메이트 산물을 섬광 크로마토그래피, 예비 TLC 또는 역상 액체 크로마토그래피하여 추출할 수 있다. 정제된 산물을 양성자 NMR 및 질량 스펙트럼하여 특징화할 수 있다.
[실시예 340]
31-하이드록시-20,30-옥사-29,30,31,32-테트라하이드로-노듈리스포릴 아지드
0.2ml의 클로로포름중에 1mg의 31-하이드록시-20,30-옥사-29,30,31,32-테트라하이드로-노듈리스포르산에 0.05ml의 트리에틸아민에 이어서 0.02ml의 디페닐포스포릴 아지드를 첨가한다. 반응물을 실온에서 3시간동안 교반시킨 후에 섬광 크로마토그래피 또는 실리카 겔상에 예비 TLC로 정제한다. 수득한 산물을 양성자 NMR 및 질량 스펙트럼하여 특징화할 수 있다.
[실시예 341]
2시간동안 90℃에서 톨루엔중에 54mg의 31-하이드록시-20,30-옥사-29,30,31,32-테트라하이드로-노듈리스포릴 아지드 용액을 가열시킨다. 용매를 증발시키고 이어서 수득한 이소시아네이트 산물을1H NMR 및 질량 스펙트럼으로 특징화할 수 있다.
[실시예 342]
31-하이드록시-20,30-옥사-32-데스카복시-32-[우레아]-29,30,31,32-테트라하이드로- 또는 유도체의 합성을 위한 일반적인 방법
0.2ml의 톨루엔중에 1mg의 표 6 에서 선택된 40mg의 아민 또는 표 2 에서 선택된 알콜을 첨가한다. 20분 내지 24시간동안 20℃에서 혼합물을 교반시킨다. 순수한 우레아 또는 카바메이트 산물을 섬광 크로마토그래피, 예비 TLC 또는 역상 액체 크로마토그래피하여 추출할 수 있다. 정제된 산물을 양성자 NMR 및 질량 스펙트럼하여 특징화할 수 있다.
[실시예 343]
1-하이드록시-노듈리스포르산
아르곤하에 0℃에서 0.8ml의 THF중에 2.8mg의 노듈리스포르산에 THF중에 100μl의 2.0M 리튬 보로하이드리드를 첨가한다. 반응물을 0℃에서 5분후에 400μl의 2N HCl로 정지시키고 산물을 EtOAc로 추출한다. 추출물을 황산 나트륨으로 건조시키고 진공 농축시킨다. 잔사를 예비 TLC(1 × 0.5mm 실리카 겔 플레이트, 95:0.5 디클로로메탄:메탄올:아세트산)으로 정제하여1H NMR 및 MS에 의해 특징화되는 0.8mg의 이성체 A 및 0.6mg의 이성체 B를 수득한다.
[실시예 344]
1-하이드록시-노듈리스포르산, 메틸 에스테르
0℃에서 1ml의 메탄올중에 0.5mg의 메틸 노듈리스포레이트에 1mg의 나트륨 보로하이드리드를 첨가한다. 0℃에서 10분후에 용액을 30:70 내지 15:85(25분 선형 농도 구배)의 물/메탄올을 사용한 후처리 없이 역상 HPLC에 의해 정제하여 순수한 산물을 수득한다. 산물을1H NMR로 특징화한다.
[실시예 345]
N-에틸-N-메틸--1-하이드록시-노듈리스포라미드
실온에서 20ml의 테트라하이드로푸란중에 30mg의 N-에틸-N-메틸-노듈리스포라미드에 1ml의 디이소부틸알루미늄 수소화물(헥산중에 1.0M 용액)을 첨가한다. 실온에서 3일후에 반응물에 아세트산을 첨가하여 반응을 정지시킨다. 용액을 포화된 중탄산 나트륨 및 염수로 세척하고 황산 나트륨으로 건조시키며 증발시켜 건조시킨다. 잔사를 용출제로서 1/1 아세톤/헥산을 사용하여 실리카 겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제시킨다. 정제된 산물을 양성자 NMR 및 질량 스펙트럼하여 특징화한다(m/z: 723(M+1)).
[실시예 346]
1-하이드록시-화합물 B 또는 C
아르곤하에 0℃에서 2ml의 메탄올중에 5mg의 화합물 B 또는 C에 5mg의 나트륨 보로하이드리드를 첨가한다. 0℃에서 10분후에 메틸렌 클로라이드로 산물을 추출한다. 혼합된 추출물을 황산 나트륨으로 건조시키고 용액을 진공 농축시킨다. 잔여 고체를 섬광 크로마토그래피, 예비 TLC 또는 역상 액체 크로마토그래피하여 정제하고 양성자 NMR 및 질량 스펙트럼으로 특징화될 수 있는 입체이성질체의 혼합물로서 1-하이드록시-화합물 B 또는 C를 수득한다.
[실시예 347]
1-하이드록시-아미드 및 화합물 A, B 및 C의 에스테르 유도체의 합성을 위한 일반적인 방법
0℃에서 3ml의 메틸렌 클로라이드중에 30mg의 1-하이드록시-화합물 A, B 또는 C의 용액에 0.03ml의 트리에틸아민 및 12mg의 N-하이드록시벤조트리아졸에 이어서 28mg의 BOP 시약을 첨가한다. 용액을 10분동안 교반시키고 이어서 표 6 에서 선택된 50mg의 아민 또는 표 2 에서 선택된 알콜을 첨가한다. 4℃에서 밤새 교반시키고 이어서 실온에서 2시간동안 교반시킨다. 용액을 1/1 포화된 중탄산 나트륨/염수에 붓는다. 용액을 메틸렌 클로라이드로 추출하고 혼합된 유기층을 황산 나트륨으로 건조시킨다. 고체를 여과하여 제거하고 용액을 감압하에서 농축한다. 순수한 산물을 섬광 크로마토그래피, 예비 TLC 또는 역상 액체 크로마토그래피하여 정제한 다음 수득할 수 있다. 산물을 양성자 NMR 및/또는 질량 스펙트럼으로 특징화할 수 있다.
[실시예 348]
1-하이드록시-1-메틸-노듈리스포르산
0℃에서 THF/톨루엔중에 1.4M의 0.5ml의 메틸마그네슘 브롬에 0.6ml의 THF중에 용해시킨 1mg의 노듈리스포르산을 첨가한다. 10분후에 반응물을 2N HCl로 정지시키고 EtOAc로 추출한다. 예비 TLC(1 × 0.5mm 실리카 플레이트, 95:5:0.5 디클로로메탄:메탄올:아세트산)하여1H NMR에 의해 특징화되는 0.8g의 산물을 수득한다.
[실시예 349]
1-하이드록시-1-메틸-노듈리스포르산, 메틸 에스테르
아르곤하에 1ml의 THF중에 1.2mg의 메틸 노듈리스포레이트에 THF/톨루엔중에 0.5ml의 1.4M 메틸마그네슘 브롬을 첨가한다. 혼합물을 염화 암모늄 용액을 첨가하기 전에 15분동안 교반시킨다. 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 예비 TLC(1 × 0.5mm 실리카 겔 플레이트, 2:3의 헥산:EtOAc)하여1H NMR에 의해 특징화되는 1mg의 표제된 산물을 수득한다.
[실시예 350]
1-하이드록시-1-알킬 또는 1-하이드록시-1-아릴-화합물 A, B 또는 C
0℃에서 1/1 THF/톨루엔중에 표 8 에서 선택된 1.0M 그리나르드 시약의 0.5ml에 0.6ml THF중에 용해시킨 1mg의 화합물 A, B 또는 C를 첨가한다. 0℃에서 10분후에 반응물을 2N HCl로 정지시키고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 혼합된 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고 여과하며 감압하에 농축시킨다. 순수한 산물을 섬광 크로마토그래피, 예비 TLC 또는 역상 액체 크로마토그래피하여 수득할 수 있다. 정제된 산물을 양성자 NMR 또는 질량 스펙트럼하여 특징화할 수 있다.
[표 8]
그리나르드 시약
[실시예 351]
1-하이드록시-32-데스카복시-32-하이드록시메틸-노듈리스포르산
-78℃에서 1.2ml의 테트라하이드로푸란중에 1.2mg의 메틸 노듈리스포레이트에 테트라하이드로푸란중에 20μl의 1M 리튬 알루미늄 수소화물을 첨가한다. 황색이 신속히 사라진다. 10분후에 -78℃에서 포화된 Na2SO4를 적가하여 반응을 정지시킨다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고 Na2SO4로 건조시키고 여과한 다음 감압하에서 농축시킨다. 순수한 산물을 85:15 EtOAc/헥산을 사용하는 예비 TLC(1 × 0.25mm 실리카 겔 플레이트)하여 수득한다. 정제된 산물을1H NMR로 특징화한다.
[실시예 352]
31,32-디하이드로-31,32-디하이드록시-노듈리스포르산 및 알데하이드(화합물 Ⅳ)
3mg의 노듈리스포르산에 1ml의 메탄올 및 1% 3급-부틸 하이드록시퍼옥사이드로 안정화된 3급-부탄올중에 100μl의 0.04M OSO4를 첨가한다. 실온에서 50분후에 2ml의 물중에 400mg의 황화 나트륨을 반응 혼합물에 첨가하고 20분동안 교반을 계속한다. 혼합물을 이어서 EtOAc로 추출하고 조산물을 95:5:0.5의 디클로로메탄:아세트산중에서 용출시키는 예비 TLC(1 × 0.5mm 실리카 겔 플레이트)로 정제하여 표제 화합물(1mg 이성체 A 및 0.6mg의 이성체 B)을 수득하고 노듈리스포르산(화합물 Ⅳ)으로부터 유래된 0.5mg의 알데하이드를 수득하고 이를1H NMR로 특징화한다.
[실시예 353]
31,32-디하이드로-31,32-디하이드록시-노듈리스포르산의 에스테르 및 아미드 유도체의 제조를 위한 일반적인 방법
0℃에서 3ml의 메틸렌 클로라이드중에 30mg의 31,32-디하이드로-31,32-디하이드록시-노듈리스포르산의 용액에 0.03ml의 트리에틸아민 및 12mg의 N-하이드록시벤조트리아졸에 이어서 28mg의 BOP 시약을 첨가한다. 용액을 10분동안 교반시키고 이어서 표 6 에서 열거한 50mg의 아민 또는 표 2 에서 열거한 알콜을 첨가한다. 4℃에서 밤새 교반시키고 1/1 포화된 중탄산 나트륨/염수에 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출하고 혼합된 유기층을 황산 나트륨으로 건조시킨다. 고체를 여과하여 제거하고 용액을 감압하에서 농축한다. 순수한 산물을 섬광 크로마토그래피 또는 실리카 겔상의 예비 TLC 또는 역상 액체 크로마토그래피하여 수득할 수 있다. 정제된 산물을 양성자 NMR 및/또는 질량 스펙트럼으로 특징화할 수 있다.
[실시예 354]
4,20-비스-O-아세틸-노듈리스포르산
1.2mg의 노듈리스포르산에 300μl의 아세트산 무수물 및 100μl의 피리딘을 첨가한다. 반응 혼합물을 1시간동안 65℃에서 가열시키고 초과량의 용매를 진공 제거한다. 잔여 고체를 95:5의 디클로로메탄:메탄올로 용출시킨 실리카 겔상의 예비 TLC로 정제하여1H NMR로 특징화되는 1.2mg의 비스-아세테이트를 수득한다.
[실시예 355]
E-에틸-N-메틸-20-디메틸아미노카보닐옥시-노듈리스포라미드
4℃에서 3ml의 메틸렌 클로라이드중에 30mg의 N-에틸-N-메틸-노듈리스포라미드에 60mg의 카보닐디이미다졸을 첨가한다. 4℃에서 3일후에 1ml 디메틸아민(물중에 25%)를 첨가하고 용액을 추가로 4일동안 교반시킨다. 용액을 염수로 붓고 메틸렌 클로라이드로 추출하며 황산 나트륨으로 건조시키고 증발 건조시킨다. 산물을 용출제로서 4/6 아세톤/헥산을 사용하는 실리카 겔상에 섬광 크로마토그래피하여 부분적으로 정제한다. 중압 액체 크로마토그래피(용출제로서 92/8 메탄올/물)를 사용하여 추가로 정제하여 18mg의 순수한 산물을 수득한다. 정제된 산물을 양성자 NMR 및 질량 스펙트럼(m/z: 792(M+1))하여 특징화된다.
[실시예 356]
N-에틸-N-메틸-1-데옥소-1-메톡시이미노-노듈리스포라미드
4ml의 에탄올중에 30mg의 N-에틸-N-메틸-노듈리스포라미드 및 30mg의 메톡실아민 하이드로클로라이드 용액에 0.1ml의 피리딘을 첨가한다. 용액을 2일동안 가열하여 환류시키고 실온으로 냉각시키며 감압하에서 농축시킨다. 잔사를 메틸렌 클로라이드로 희석하고 염수로 세척한 다음 황산 나트륨으로 건조시키고 농축하여 건조시킨다. 잔사를 용출제로서 1/9 메탄올/메틸렌 클로라이드를 사용하여 실리카 겔(2개의 1000 마이크론 플레이트)로 정제한다. E- 및 Z-메톡심의 혼합물로서 정제된 산물(26mg)을 양성자 NMR 및 질량 스펙트럼(m/z:732(M+1-1H2O))하여 특징화한다.
[실시예 357]
N-에틸-N-메틸-1-데옥소-1-옥시미노-노듈리스포라미드
실온에서 2ml의 에탄올중에 20mg의 N-에틸-N-메틸-노듈리스포라미드 및 20mg의 하이드록실아민 하이드로클로라이드 용액에 0.02ml의 피리딘을 첨가한다. 용액을 15시간동안 가열시켜 환류시키고 실온으로 냉각시키며 메틸렌 클로라이드로 희석시킨다. 용액을 염수로 세척하고 황산 나트륨으로 건조시키며 농축하여 건조시킨다. 잔사를 용출제로서 1/9 메탄올/메틸렌 클로라이드를 사용하여 실리카 겔(2개의 1000마이크론 플레이트)상에 예비 TLC로 정제시켜 E- 및 Z-옥심 이성체의 혼합물로서 17mg의 목적하는 산물을 수득한다. 정제된 산물을 양성자 NMR 및 질량 스펙트럼(m/z: 718(M+1-1H2O))하여 특징화한다.
[실시예 358]
화합물 A, B 및 C의 1-옥시미노 유도체의 제조를 위한 일반적인 방법
실온에서 20mg의 화합물 A, B 또는 C 및 2ml의 메탄올중에 표 9 에서 선택한 20mg의 하이드록실아민 유도체의 용액에 0.02ml의 피리딘을 첨가한다. 용액을 15분 내지 24시간동안 가열시켜 환류시키고 이어서 실온으로 냉각시키며 메틸렌 클로라이드로 희석시킨다. 용액을 염수로 세척하고 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키며 감압하에서 농축시킨다. 순수한 산물을 섬광 크로마토그래피 또는 실리카 겔의 예비 TLC 또는 역상 액체 크로마토그래피로 정제하여 E- 및 Z-옥심 이성체로서 수득한다. 정제된 산물을 양성자 NMR 및 질량 스펙트럼으로 특징화한다. 유사하게 표 6 에서 열거한 아민 및 표 2 에서의 알콜을 사용하여 제조된 화합물 A, B 및 C의 아미드 및 에스테르 유도체는 상기 방법중에 화합물 A, B 및 C를 대체할 수 있다.
[표 9]
옥심 시약
[실시예 359]
화합물 A, B 및 C의 하이드라지닐 유도체의 제조를 위한 일반적인 방법
실온에서 2ml의 에탄올중에 20mg의 화합물 A, B 또는 C 및 표 10 에서 선택된 20mg의 히드라진의 용액에 0.02ml의 피리딘을 첨가한다. 용액을 가열하여 15분 내지 24시간동안 환류시키고 실온으로 냉각시킨 다음 메틸렌 클로라이드로 희석시킨다. 용액을 염수로 세척하고 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키며 감압하에서 농축시킨다. 순수한 산물을 E- 및 Z-옥심 이성체의 혼합물로서 섬광 크로마토그래피 또는 실리카 겔상의 예비 TLC 또는 역상 액체 크로마토그래피로 정제하여 수득할 수 있다. 정제된 산물을 양성자 NMR 및 질량 스펙트럼에 의해 특징화할 수 있다. 유사하게 표 6 에 열거한 아민 및 표 2 에서의 알콜을 사용하여 제조된 화합물 A, B 및 C의 아미드 및 에스테르의 유도체는 상기 방법에서 화합물 A, B 및 C를 대체할 수 있다.
[표 10]
하이드라진 시약
[실시예 360]
N-에틸-N-메틸-26-에피-노듈리스포라미드
2ml의 아세토니트릴중에 5mg의 N-에틸-N-메틸-노듈스포라미드의 용액에 1ml의 트리에틸아민을 첨가한다. 용액을 20시간동안 가열하여 환류시킨다. 용액을 감압하에 농축하여 건조시킨다. 잔사를 용출제로서 1/9 메탄올/메틸렌 클로라이드를 사용한 실리카 겔상에 섬광 크로마토그래피하여 양성자 NMR로 특징화되는 목적하는 산물을 수득한다.

Claims (31)

  1. 화학식 Ⅰ 의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    [화학식 Ⅰ]
    상기식에서;
    R1은 (1) 수소, (2) 임의로 치환된 C1-C10알킬, (3) 임의로 치환된 C2-C10알케닐, (4) 임의로 치환된 C2-C10알키닐, (5) 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, (6) 임의로 치환된 C5-C8사이클로알케닐[여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 및 사이클로알케닐상의 치환체는 독립적으로 (ⅰ) C1-C5알킬, (ⅱ) X-C1-C10알킬(여기서, X는 O 또는 S(O)m이다), (ⅲ) C3-C8사이클로알킬, (ⅳ) 하이드록시, (ⅴ) 할로겐, (ⅵ) 시아노, (ⅶ) 카복시, (ⅷ) NY1Y2(여기서, Y1및 Y2는 독립적으로 수소 또는 C1-C10알킬이다), (ⅸ) C1-C10알카노일아미노 및 (ⅹ) 아로일 아미노(여기서, 아로일은 독립적으로 Rf에서 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된다)중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹이다], (7) 아릴 C0-C5알킬(여기서, 아릴은 Rf에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된다), (8) C1-C5퍼플루오로알킬, (9) 하이드록시, 옥소, C1-C10알킬 및 할로겐중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹에 의해 임의로 치환되고 산소, 황 및 질소원자중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는, 포화되거나 부분적으로 불포화될 수 있는 5원 또는 6원 헤테로사이클이고;
    R2, R3, 및 R4은 독립적으로 ORa, OCO2Rb, OC(O)NRcRd이거나;
    R1+R2은 =O, =NORa또는 =N-NRcRd이며;
    R5및 R6은 H이거나;
    R5및 R6는 함께 -O-이고;
    R7은 (1) CHO, 또는 (2) 단편이며;
    R8은 (1) H, (2) ORa또는 (3) NRcRd이고;
    R9은 (1) H 또는 (2) ORa이며;
    R10은 (1) CN, (2) C(O)ORb, (3) C(O)N(ORb)Rc, (4) C(O)NRcRd, (5) NHC(O)ORb, (6) NHC(O)NRcRd, (7) CH2ORa, (8) CH2OCO2Rb, (9) CH2OC(O)NRcRd, (10) C(O)NRcNRcRd또는 (11) C(O)NRcSO2Rb이며;
    은 단일 또는 이중 결합을 나타내고;
    Ra은 (1) 수소, (2) 임의로 치환된 C1-C10알킬, (3) 임의로 치환된 C3-C10알케닐, (4) 임의로 치환된 C3-C10알키닐, (5) 임의로 치환된 C1-C10알카노일, (6) 임의로 치환된 C3-C10알케노일, (7) 임의로 치환된 C3-C10알키노일, (8) 임의로 치환된 아로일, (9) 임의로 치환된 아릴, (10) 임의로 치환된 C3-C7사이클로알카노일, (11) 임의로 치환된 C5-C7사이클로알케노일, (12) 임의로 치환된 C1-C10알킬설포닐, (13) 임의로 치환된 C3-C8사이클로알킬, (14) 임의로 치환된 C5-C8사이클로알케닐(여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알카노일, 알케노일, 알키노일, 아로일, 아릴, 사이클로알카노일, 사이클로알케노일, 알킬설포닐, 사이클로알킬 및 사이클로알케닐상의 치환체는 하이드록시, C1-C6알콕시, C3-C7사이클로알킬, 아릴 C1-C3알콕시, NRgRh, CO2Rb, CONRcRd및 할로겐중에서 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 그룹이다), (15) C1-C5퍼플루오로알킬, (16) C1-C5알킬, C1-C5퍼플루오로알킬, 니트로, 할로겐 및 시아노중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된 아릴설포닐, (17) C1-C5알킬, C1-C5알케닐, C1-C5퍼플루오로알킬, 아미노, C(O)NRcRd, 시아노, CO2Rb및 할로겐중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 그룹에 의해 임의로 치환되고, 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고 함유하는, 포화되거나 부분적으로 불포화될 수 있는 5원 또는 6원 헤테로사이클이고;
    Rb은 (1) H, (2) 임의로 치환된 아릴, (3) 임의로 치환된 C1-C10알킬, (4) 임의로 치환된 C3-C10알케닐, (5) 임의로 치환된 C3-C10알키닐, (6) 임의로 치환된 C3-C15사이클로알킬, (7) 임의로 치환된 C5-C10사이클로알케닐 또는 (8) 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5원 내지 10원 헤테로사이클[여기서, 아릴, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클, 또는 알키닐상의 치환체는 (ⅰ) 하이드록시, (ⅱ) C1-C6알킬, (ⅲ) 옥소, (ⅳ) SO2NRgRh, (ⅴ) 아릴 C1-C6알콕시, (ⅵ) 하이드록시 C1-C6알킬, (ⅶ) C1-C12알콕시, (ⅷ) 하이드록시 C1-C6알콕시, (ⅸ) 아미노 C1-C6알콕시, (ⅹ) 시아노, (ⅹⅰ) 머캅토, (ⅹⅱ) C1-C6알킬-S(O)m, (ⅹⅲ) 독립적으로 Re로부터 선택된 1 내지 4개의 그룹으로 임의로 치환된 C3-C7사이클로알킬, (ⅹⅳ) C5-C7사이클로알케닐, (ⅹⅴ) 할로겐, (ⅹⅵ) C1-C5알카노일옥시, (ⅹⅶ) C(O)NRgRh, (ⅹⅷ) CO2Ri, (ⅹⅸ) 포밀, (ⅹⅹ) -NRgRh, (ⅹⅹⅰ) 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고, Re로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 그룹으로 임의로 치환되는, 포화되거나 부분적으로 불포화될 수 있는 5원 내지 9원 헤테로사이클, (ⅹⅹⅱ) 1,2-메틸렌디옥시 또는 Re로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 그룹으로 임의로 치환된 아릴, (ⅹⅹⅲ) 아릴 치환체가 1,2-메틸렌디옥시 또는 Re로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 그룹으로 임의로 치환된 아릴 C1-C3알콕시 및 (ⅹⅹⅳ) C1-C5퍼플루오로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 그룹이다]이며;
    Rc및 Rd은 Rb로부터 독립적으로 선택되거나 또는 Rc및 Rd이 함께 N에 결합하여, O, S(O)m 및 N으로부터 선택된 0 내지 2개의 추가된 헤테로원자를 함유하고 Rg, 하이드록시, 티옥소 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환되는 3원 내지 10원 환을 형성하고;
    Re은 (1) 할로겐, (2) C1-C7알킬, (3) C1-C3퍼플루오로알킬, (4) -S(O)mRi, (5) 시아노, (6) 니트로, (7) RiO(CH2)v-, (8) RiCO2(CH2)v-, (9) RiOCO(CH2)v-, (10) 치환체가 1 내지 3개의 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 또는 하이드록시인 임의로 치환된 아릴, (11) SO2NRgRh또는 (12) 아미노이고;
    Rf은 (1) C1-C4알킬, (2) X-C1-C4알킬(여기서, X는 O 또는 S(O)m이다), (3) C2-C4알케닐, (4) C2-C4알키닐, (5) C1-C3-퍼플루오로알킬, (6) NY1Y2(여기서, Y1및 Y2는 독립적으로 H 또는 C1-C5알킬이다), (7) 하이드록시, (8) 할로겐 및 (9) C1-C5알카노일 아미노이며;
    Rg및 Rh은 독립적으로 (1) 수소, (2) 하이드록시, 아미노 또는 CO2Ri에 의해 임의로 치환된 C1-C6알킬, (3) 할로겐, 1,2-메틸렌디옥시, C1-C7알콕시, C1-C7알킬 또는 C1-C3퍼플루오로알킬에 의해 임의로 치환된 아릴, (4) 아릴이 임의로 C1-C3퍼플루오로알킬 또는 1,2-메틸렌디옥시에 의해 치환된 아릴 C1-C6알킬, (5) C1-C5알콕시카보닐, (6) C1-C5알카노일, (7) C1-C5알카노일 C1-C6알킬, (9) 아릴 C1-C5알콕시카보닐, (10) 아미노카보닐, (11) C1-C5모노알킬아미노카보닐, (12) C1-C5디알킬아미노카보닐이거나 또는 Rg및 Rh이 함께 N에 결합하여, O, S(O)m 및 N으로부터 선택된 0 내지 2개의 추가 헤테로원자를 함유하고 Re및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹에 의해 임의로 치환된 3원 내지 7원 환을 형성하며;
    Ri은 (1) 수소, (2) C1-C3퍼플루오로알킬, (3) C1-C6알킬, (4) 아릴 치환체가 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환되는 아릴 C0-C6알킬이고;
    m은 0 내지 2이며;
    v는 0 내지 3이고;
    단, 노듈리스포르산, 29,30-디하이드로-20,30-옥사-노듈리스포르산 및 31-하이드록시-20,30-옥사-29,30,31,32-테트라하이드로-노듈리스포르산은 제외된다.
  2. 제 1 항에 있어서, R1이 (1) 수소, (2) 임의로 치환된 C1-C6알킬, (3) 임의로 치환된 C2-C6알케닐, (4) 임의로 치환된 C2-C6알키닐, (5) 임의로 치환된 C5-C6사이클로알킬, (6) 임의로 치환된 C5-C6사이클로알케닐[여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 및 사이클로알케닐상의 치환체는 독립적으로 (ⅰ) C1-C3알킬, (ⅱ) X-C1-C6알킬(여기서, X는 O 또는 S(O)m이다), (ⅲ) C5-C6사이클로알킬, (ⅳ) 하이드록시, (ⅴ) 할로겐, (ⅵ) 시아노, (ⅶ) 카복시 및 (ⅷ) NY1Y2(여기서, Y1및 Y2는 독립적으로 H 또는 C1-C6알킬이다)중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹이다], (7) 아릴 C0-C3알킬(여기서, 아릴은 Rf에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된다), (8) C1-C3퍼플루오로알킬, (9) 하이드록시, 옥소, C1-C6알킬 및 할로겐중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹에 의해 임의로 치환되며, 산소, 황 및 질소원자중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는, 포화되거나 부분적으로 불포화될 수 있는 5원 또는 6원 헤테로사이클이고;
    R8은 (1) H, (2) OH 또는 (3) NH2이고;
    R9은 (1) H 또는 (2) OH이며;
    R10은 (1) C(O)ORb, (2) C(O)N(ORb)Rc, (3) C(O)NRcRd, (4) NHC(O)ORb, (5) NHC(O)NRcRd, (6) CH2ORa, (7) CH2OCO2Rb, (8) CH2OC(O)NRcRd, (9) C(O)NRcNRcRd또는 (10) C(O)NRcSO2Rb이며;
    Ra은 (1) 수소, (2) 임의로 치환된 C1-C6알킬, (3) 임의로 치환된 C3-C6알케닐, (4) 임의로 치환된 C3-C6알키닐, (5) 임의로 치환된 C1-C6알카노일, (6) 임의로 치환된 C3-C6알케노일, (7) 임의로 치환된 C3-C6알키노일, (8) 임의로 치환된 아로일, (9) 임의로 치환된 아릴, (10) 임의로 치환된 C5-C6사이클로알카노일, (11) 임의로 치환된 C5-C6사이클로알케노일, (12) 임의로 치환된 C1-C6알킬설포닐, (13) 임의로 치환된 C5-C6사이클로알킬, (14) 임의로 치환된 C5-C6사이클로알케닐(여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알카노일, 알케노일, 알키노일, 아로일, 아릴, 사이클로알카노일, 알킬설포닐, 사이클로알킬 및 사이클로알케닐상의 치환체는 하이드록시, C1-C4알콕시, C5-C6사이클로알킬, 아릴 C1-C3알콕시, NRgRh, CO2Rb, CONRcRd및 할로겐중에서 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 그룹이다], (15) C1-C3퍼플루오로알킬, (16) C1-C3알킬, C1-C3퍼플루오로알킬, 할로겐 및 시아노중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된 아릴설포닐, (17) C1-C3알킬, C1-C3알케닐, C1-C3퍼플루오로알킬, 아미노, C(O)NRcRd, 시아노, CO2Rb및 할로겐중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 그룹에 의해 임의로 치환되고, 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는, 포화되거나 부분적으로 불포화될 수 있는 5원 또는 6원 헤테로사이클이고;
    Rb은 (1) H, (2) 임의로 치환된 아릴, (3) 임의로 치환된 C1-C7알킬, (4) 임의로 치환된 C3-C7알케닐, (5) 임의로 치환된 C3-C7알키닐, (6) 임의로 치환된 C5-C7사이클로알킬, (7) 임의로 치환된 C5-C7사이클로알케닐 또는 (8) 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5원 내지 10원 헤테로사이클[여기서, 아릴, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클, 또는 알키닐상의 치환체는 (ⅰ) 하이드록시, (ⅱ) C1-C3알킬, (ⅲ) 옥소, (ⅳ) SO2NRgRh, (ⅴ) 아릴 C1-C3알콕시, (ⅵ) 하이드록시 C1-C3알킬, (ⅶ) C1-C7알콕시, (ⅷ) 하이드록시 C1-C3알콕시, (ⅸ) 아미노 C1-C3알콕시, (ⅹ) 시아노, (ⅹⅰ) C1-C3퍼플루오로알킬, (ⅹⅱ) C1-C3알킬-S(O)m, (ⅹⅲ) 독립적으로 Re로부터 선택된 1 내지 4개의 그룹으로 임의로 치환된 C5-C6사이클로알킬, (ⅹⅳ) C5-C6사이클로알케닐, (ⅹⅴ) 할로겐, (ⅹⅵ) C1-C3알카노일옥시, (ⅹⅶ) C(O)NRgRh, (ⅹⅷ) CO2Ri, (ⅹⅸ) 아릴 치환체가 1,2-메틸렌디옥시 또는 Re로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 그룹인 임의로 치환된 아릴 C1-C3알콕시, (ⅹⅹ) -NRgRh, (ⅹⅹⅰ) 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 Re로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 그룹으로 임의로 치환되는 포화되거나 부분적으로 불포화될 수 있는 5원 내지 6원 헤테로사이클, (ⅹⅹⅱ) 1,2-메틸렌디옥시 또는 Re로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 그룹으로 임의로 치환된 아릴중에서 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 그룹이다]이며;
    Re은 (1) 할로겐, (2) C1-C3알킬, (3) C1-C3퍼플루오로알킬, (4) -S(O)mRi, (5) 시아노, (6) 아미노, (7) RiO(CH2)v-, (8) RiCO2(CH2)v-, (9) RiOCO(CH2)v-, (10) 치환체가 1 내지 3개의 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 또는 하이드록시인 임의로 치환된 아릴 또는 (11) SO2NRgRh이고;
    Rf은 (1) 메틸, (2) X-C1-C2알킬(여기서, X는 O 또는 S(O)m이다), (3) 할로겐, (4) 아세틸아미노, (5) 트리플루오로메틸, (6) NY1Y2(여기서, Y1및 Y2는 독립적으로 H 또는 메틸이다) 및 (7) 하이드록시이며;
    Rg및 Rh은 독립적으로 (1) 수소, (2) 하이드록시, 아미노 또는 CO2Ri에 의해 임의로 치환된 C1-C6알킬, (3) 할로겐, 1,2-메틸렌디옥시, C1-C7알콕시, C1-C7알킬 또는 C1-C3퍼플루오로알킬에 의해 임의로 치환된 아릴, (4) 아릴이 C1-C3퍼플루오로알킬 또는 1,2-메틸렌디옥시에 의해 임의로 치환된 아릴 C1-C6알킬, (5) C1-C5알콕시카보닐, (6) C1-C5알카노일, (7) C1-C5알카노일 C1-C6알킬, (9) 아릴 C1-C5알콕시카보닐, (10) 아미노카보닐, (11) C1-C5모노알킬아미노카보닐, (12) C1-C5디알킬아미노카보닐 이거나 또는;
    Rg및 Rh이 함께 N에 결합하여 O, S(O)m 및 N으로부터 선택된 0 내지 2개의 추가 헤테로원자를 함유하고 Re및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹에 의해 임의로 치환된 5원 내지 6원 환을 형성하며;
    Ri은 (1) 수소, (2) C1-C3퍼플루오로알킬, (3) C1-C4알킬, (4) 아릴 치환체가 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환되는 아릴 C0-C4알킬이고 모든 다른 변수는 제 1 항에서 정의한 바와 같은 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, R1이 (1) 수소, (2) 임의로 치환된 C1-C3알킬, (3) 임의로 치환된 C2-C3알케닐, (4) 임의로 치환된 C2-C3알키닐[여기서, 알킬, 알케닐 및 알키닐상의 치환체는 독립적으로 (ⅰ) 메틸, (ⅱ) X-메틸(여기서, X는 O 또는 S(O)m이다) 및 (ⅲ) 할로겐중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹이다], (5) 아릴 C0-C1알킬(여기서, 아릴은 Rf에서 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환된다), (6) 트리플루오로메틸이고;
    R8은 (1) H, (2) OH 또는 (3) NH2이고;
    R9은 (1) H 또는 (2) OH이며;
    R10은 (1) C(O)ORb, (2) C(O)N(ORb)Rc, (3) C(O)NRcRd, (4) NHC(O)ORb, (5) NHC(O)NRcRd, (6) CH2ORa, (7) CH2OCO2Rb, (8) CH2OC(O)NRcRd, (9) C(O)NRcNRcRd또는 (10) C(O)NRcSO2Rb이며;
    Ra은 (1) 수소, (2) 임의로 치환된 C1-C4알킬, (3) 임의로 치환된 C3-C4알케닐, (4) 임의로 치환된 C3-C4알키닐, (5) 임의로 치환된 C1-C4알카노일, (6) 임의로 치환된 아로일, (7) 임의로 치환된 C5-C6사이클로알카노일, (8) 임의로 치환된 C5-C6사이클로알케노일, (9) 임의로 치환된 C1-C3알킬설포닐(여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알카노일, 아로일, 사이클로알카노일, 사이클로알케노일, 알킬설포닐상의 치환체는 하이드록시, C1-C2알콕시, 아릴 C1-C3알콕시, NRgRh, CO2Rb, CONRcRd및 할로겐중에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 그룹이다), (10) 트리플루오로메틸, (11) 메틸, 트리플루오로메틸 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹에 의해 임의로 치환된 아릴설포닐, (12) 메틸, 트리플루오로메틸, C(O)NRcRd, CO2Rb및 할로겐중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 그룹에 의해 임의로 치환되고, 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 포화되거나 부분적으로 불포화될 수 있는 5원 또는 6원 헤테로사이클이고;
    Rb은 (1) H, (2) 임의로 치환된 아릴, (3) 임의로 치환된 C1-C6알킬, (4) 임의로 치환된 C3-C6알케닐, (5) 임의로 치환된 C3-C6알키닐, (6) 임의로 치환된 C5-C6사이클로알킬, (7) 임의로 치환된 C5-C6사이클로알케닐 또는 (8) 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5원 내지 6원 헤테로사이클[여기서, 아릴, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클, 또는 알키닐상의 치환체는 (ⅰ) 하이드록시, (ⅱ) C1-C3알킬, (ⅲ) 옥소, (ⅳ) SO2NRgRh, (ⅴ) 아릴 C1-C3알콕시, (ⅵ) 하이드록시 C1-C4알킬, (ⅶ) C1-C4알콕시, (ⅷ) 하이드록시 C1-C4알콕시, (ⅸ) 아미노 C1-C4알콕시, (ⅹ) 시아노, (ⅹⅰ) C1-C4알킬-S(O)m, (ⅹⅱ) 독립적으로 Re로부터 선택된 1 내지 4개의 그룹으로 임의로 치환된 C5-C6사이클로알킬, (ⅹⅲ) C5-C6사이클로알케닐, (ⅹⅳ) 할로겐, (ⅹⅴ) C1-C3알카노일옥시, (ⅹⅵ) C(O)NRgRh, (ⅹⅶ) CO2Ri, (ⅹⅶ) -NRgRh, (ⅹⅸ) 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 Re로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 그룹으로 임의로 치환되며 포화되거나 부분적으로 불포화될 수 있는 5원 내지 6원 헤테로사이클, (ⅹⅹ) 아릴 치환체가 1,2-메틸렌디옥시 또는 Re로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 그룹인 임의로 치환된 아릴, (ⅹⅹⅰ) 아릴 치환체가 1,2-메틸렌디옥시 또는 Re로부터 선택된 1 내지 5개의 그룹인 임의로 치환된 아릴 C1-C3알콕시 및 (ⅹⅹⅱ) C1-C3퍼플루오로알킬중에서 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 그룹이다]이며;
    Re은 (1) 할로겐, (2) C1-C3알킬, (3) C1-C3퍼플루오로알킬, (4) -S(O)mRi, (5) 시아노, (6) RiO(CH2)v-, (7) RiCO2(CH2)v-, (8) RiOCO(CH2)v-, (9) 치환체가 1 내지 3개의 할로겐, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 또는 하이드록시인 임의로 치환된 아릴, (10) SO2NRgRh또는 (11) 아미노이고;
    Rf은 (1) 메틸, (2) X-C1-C2알킬(여기서, X는 O 또는 S(O)m이다), (3) 트리플루오로메틸, (4) NY1Y2(여기서, Y1및 Y2는 독립적으로 H 또는 메틸이다), (5) 하이드록시, (6) 할로겐 및 (7) 아세틸아미노이며;
    Rg및 Rh은 독립적으로 (1) 수소, (2) 하이드록시, 아미노 또는 CO2Ri에 의해 임의로 치환된 C1-C6알킬, (3) 할로겐, 1,2-메틸렌디옥시, C1-C7알콕시, C1-C7알킬 또는 C1-C3퍼플루오로알킬에 의해 임의로 치환된 아릴, (4) 아릴이 C1-C3퍼플루오로알킬 또는 1,2-메틸렌디옥시에 의해 임의로 치환된 아릴 C1-C6알킬, (5) C1-C5알콕시카보닐, (6) C1-C5알카노일, (7) C1-C5알카노일 C1-C6알킬, (9) 아릴 C1-C5알콕시카보닐, (10) 아미노카보닐, (11) C1-C5모노알킬아미노카보닐, (12) C1-C5디알킬아미노카보닐 이거나 또는;
    Rg및 Rh이 함께 N에 결합하여 O, S(O)m 및 N으로부터 선택된 0 내지 2개의 추가 헤테로원자를 포함하고 Re및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹에 의해 임의로 치환된 5원 내지 6원 환을 형성하며;
    Ri은 (1) 수소, (2) C1-C3퍼플루오로알킬, (3) C1-C4알킬, (4) 아릴 치환체가 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹인 임의로 치환되는 아릴 C0-C6알킬이고 모든 다른 변수가 제 1 항에서 정의한 바와 같은 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, R7이 CHO인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, R7이 단편이고, R10이 (1) C(O)ORb, (2) C(O)N(ORb)Rc, (3) C(O)NRcRd, (4) C(O)NRcNRcRd또는 (5) C(O)NRcSO2Rb이며, R8, R9, Rb, Rc및 Rd이 제 1 항에서 정의한 바와 같은 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서, R10이 C(O)ORb이고, Rb이 (1) 임의로 치환된 아릴, (2) 임의로 치환된 C1-C6알킬, (3) 임의로 치환된 C3-C6알케닐, (4) 임의로 치환된 C3-C6알키닐, (5) 임의로 치환된 C3-C6사이클로알킬 또는 (6) 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5원 내지 6원 헤테로사이클[여기서, 아릴, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 또는 알키닐상의 치환체는 (ⅰ) 하이드록시, (ⅱ) C1-C3알킬, (ⅲ) 옥소, (ⅳ) SO2NRgRh, (ⅴ) 아릴 C1-C3알콕시, (ⅵ) 하이드록시 C1-C4알킬, (ⅶ) C1-C4알콕시, (ⅷ) 하이드록시 C1-C4알콕시, (ⅸ) 아미노 C1-C4알콕시, (ⅹ) 시아노, (ⅹⅰ) C1-C4알킬-S(O)m, (ⅹⅱ) 독립적으로 Re로부터 선택된 1 내지 4개의 그룹으로 임의로 치환된 C5-C6사이클로알킬, (ⅹⅲ) C5-C6사이클로알케닐, (ⅹⅳ) 할로겐, (ⅹⅴ) C1-C3알카노일옥시, (ⅹⅵ) C(O)NRgRh, (ⅹⅶ) CO2Ri, (ⅹⅶ) -NRgRh, (ⅹⅸ) 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 Re로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 그룹으로 임의로 치환되며 포화되거나 부분적으로 불포화될 수 있는 5원 내지 6원 헤테로사이클, (ⅹⅹ) 아릴 치환체가 1,2-메틸렌디옥시 또는 Re로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 그룹으로 임의로 치환된 아릴, (ⅹⅹⅰ) 아릴 치환체가 1,2-메틸렌디옥시 또는 Re로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 그룹으로 임의로 치환된 아릴 C1-C3알콕시 및 (ⅹⅹⅱ) C1-C3퍼플루오로알킬중에서 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 그룹이다]이며;
    Re은 (1) 할로겐, (2) C1-C7알킬, (3) C1-C3퍼플루오로알킬, (4) 니트로, (6) RiO(CH2)v-, (7) RiOC(O)(CH2)v-, (8) SO2NRgRh이고;
    v가 0이며;
    Rg및 Rh은 독립적으로 (1) H, (2) 하이드록시 또는 CO2Ri에 의해 임의로 치환된 C1-C6알킬, (3) 할로겐, 1,2-메틸렌디옥시, C1-C7알킬 또는 C1-C3퍼플루오로알킬에 의해 임의로 치환된 아릴, (4) C1-C5알카노일이거나 또는;
    Rg및 Rh이 함께 N에 결합하여 O, S(O)m 및 N으로부터 선택된 0 내지 2개의 추가 헤테로원자를 함유하고 Re및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹에 의해 임의로 치환된 3원 내지 7원 환을 형성하며;
    Ri은 (1) H 또는 (2) C1-C6알킬이고;
    m이 0 내지 2이며 모든 다른 변수가 제 5 항에서 정의한 바와 같은 화합물.
  7. 제 5 항에 있어서, R10이 (1) C(O)N(ORb)Rc, (2) C(O)NRcRd, (3) C(O)NRcNRcRd또는 (4) C(O)NRcSO2Ri이며, Rb, Rc, Rd및 Ri이 제 5 항에서 정의한 바와 같은 화합물.
  8. 제 3 항에 있어서, R10이 C(O)NRcRd이고 Rc및 Rd이 제 3 항에서 정의한 바와 같은 화합물.
  9. 제 5 항에 있어서, R10이 C(O)NRcRd이고;
    Rb이 (1) H, (2) 임의로 치환된 아릴, (3) 임의로 치환된 C1-C6알킬, (4) 임의로 치환된 C3-C6알케닐, (5) 임의로 치환된 C3-C6알키닐, (6) 임의로 치환된 C3-C6사이클로알킬, (7) 임의로 치환된 C5-C6사이클로알케닐 또는 (8) 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5원 내지 6원 헤테로사이클(여기서, 아릴, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클, 또는 알키닐상의 치환체는 (ⅰ) 하이드록시, (ⅱ) C1-C3알킬, (ⅲ) 옥소, (ⅳ) SO2NRgRh, (ⅴ) 아릴 C1-C3알킬, (ⅵ) 하이드록시 C1-C4알킬, (ⅶ) C1-C12알콕시, (ⅷ) 하이드록시 C1-C4알콕시, (ⅸ) 아미노 C1-C4알콕시, (ⅹ) 시아노, (ⅹⅰ) C1-C3퍼플루오로알킬, (ⅹⅱ) C1-C4알킬-S(O)m, (ⅹⅲ) Re로부터 선택된 1 내지 4개의 그룹으로 임의로 치환된 C5-C6사이클로알킬, (ⅹⅳ) C5-C6사이클로알케닐, (ⅹⅴ) 할로겐, (ⅹⅵ) C(O)NRgRh, (ⅹⅶ) CO2Ri, (ⅹⅷ) -NRgRh, (ⅹⅸ) 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고 Re로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환되는 5원 내지 6원 헤테로사이클, (ⅹⅹ) 아릴 치환체가 1,2-메틸렌디옥시 또는 Re로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 그룹인 임의로 치환된 아릴, (ⅹⅹⅰ) 아릴 치환체가 1,2-메틸렌디옥시 또는 Re로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 그룹으로 임의로 치환된 아릴 C1-C3알콕시중에서 독립적으로 선택된 1 내지 10개의 그룹이다]이며;
    Rc및 Rd은 독립적으로 Rb중에서 선택되고;
    Rc및 Rd모두 함께 N에 결합하여 Rg, 하이드록시, 티옥소 및 옥소에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹으로 임의로 치환되고, O, S(O)m 및 N으로부터 선택된 0 내지 2개의 추가 헤테로원자를 함유하는 3 내지 10원환을 형성하며;
    Re은 (1) 할로겐, (2) C1-C3알킬, (3) C1-C3퍼플루오로알킬, (4) RiO(CH2)v-, (5) RiCO2(CH2)v-, (6) RiOCO(CH2)v-, (7) SO2NRgRh, (8) 아미노이고;
    v는 0이며;
    Rg및 Rh은 독립적으로 (1) 수소, (2) 하이드록시, 아미노 또는 CO2Ri에 의해 임의로 치환된 C1-C6알킬, (3) 할로겐, 1,2-메틸렌디옥시, C1-C7알콕시, C1-C7알킬 또는 C1-C3퍼플루오로알킬에 의해 임의로 치환된 아릴, (4) 아릴이 C1-C3퍼플루오로알킬 또는 1,2-메틸렌디옥시에 의해 임의로 치환된 아릴 C1-C6알킬, (5) C1-C5알콕시카보닐, (6) C1-C5알카노일, (7) 아릴 C1-C5알콕시카보닐, (8) 아미노카보닐이거나 또는;
    Rg및 Rh이 함께 N에 결합하여 O, S(O)m 및 N으로부터 선택된 0 내지 2개의 추가 헤테로원자를 함유하고 Re및 옥소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹에 의해 임의로 치환된 5원 내지 6원 환을 형성하며;
    Ri은 (1) 수소 또는 (2) 아릴 치환체가 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 하이드록시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 그룹인 임의로 치환되는 아릴 C0-C6알킬(여기서 치환체는 아릴 또는 치환된 아릴이다)이고 모든 다른 변수가 제 5 항에서 정의한 바와 같은 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서, R7이 단편이고, R10이 CH2ORa, NHC(O)ORb또는 NHC(O)NRcRd이고;
    R8, R9, Ra, Rb, Rc, Rd및이 제 1 항에서 정의한 바와 같은 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서, R7이 단편이고, R10이 CO2H이며, R8, R9및이 제 1 항에서 정의한 바와 같은 화합물.
  12. Rb이
    로 구성되는 그룹중에서 선택된 하기 화학식의 화합물.
  13. RX이
    로 구성되는 그룹중에서 선택되는 하기 화학식의 화합물.
  14. NRXRy이
    로 구성되는 그룹중에서 선택되는 하기 화학식의 화합물.
  15. R8및 R9이 수소이고 이중결합에 의해 분리되거나, R8이 하이드록시이고, R9이 수소이며 단일결합에 의해 분리되고, Rb는 제 12 항에서 정의된 바와 같은 하기 화학식의 화합물.
  16. R8및 R9이 수소이고 이중결합에 의해 분리되거나, R8이 하이드록시이고, R9이 수소이며 단일결합에 의해 분리되고, Rx는 제 13 항에서 정의된 바와 같은 하기 화학식의 화합물.
  17. R8및 R9이 수소이고 이중결합에 의해 분리되거나, R8이 하이드록시이고, R9이 수소이며 단일결합에 의해 분리되고, NRxRy은 제 14 항에서 정의된 바와 같은 하기 화학식의 화합물.
  18. Rx이 제 13 항에서 정의된 바와 같은 하기 화학식의 화합물.
  19. NRxRy이 제 14 항에서 정의된 바와 같은 하기 화학식의 화합물.
  20. Rx이 제 13 항에서 정의된 바와 같은 하기 화학식의 화합물.
  21. NRxRy이 제 14 항에서 정의된 바와 같은 하기 화학식의 화합물.
  22. Rx이 제 13 항에서 정의된 바와 같은 하기 화학식의 화합물.
  23. NRxRy이 제 14 항에서 정의된 바와 같은 하기 화학식의 화합물.
  24. R1내지 R6, R8및 R9이 제 1 항에서 정의된 바와 같고;
    R11이 (1) COCl, (2) CON3, 또는 (3) NCO인 하기 화학식의 화합물.
  25. 제 1 항에 따른 화학식 Ⅰ 의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  26. 제 25 항에 있어서, 구충제임을 특징으로 하는 조성물.
  27. 제 26 항에 있어서, 구충제가 이버멕틴, 아버멕틴, 아바멕틴, 에마멕틴, 에프리나멕틴, 도라멕틴, 풀라덱틴, 목시덱틴, 인터셉터 및 네마덱틴, 티아벤다졸, 캄벤다졸, 파르벤다졸, 옥시벤다졸, 메벤다졸, 플루벤다졸, 펜벤다졸, 옥스펜다졸, 알벤다졸, 시아클로벤다졸, 페반텔, 티오판네이트, 테트라미졸-레바미졸, 부타미졸, 피란텔, 파모에이트, 아옥산텔 또는 모란텔로부터 선택되는 조성물.
  28. 제 25 항에 있어서, 피프로닐, 루페누론 또는 엑도신 효능제를 추가로 포함하는 조성물.
  29. 제 1 항에 따른 화합물의 기생충 박별 유효량을 기생충 질환을 앓는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여, 포유동물의 기생충 질환을 치료하는 방법.
  30. 제 29 항에 있어서, 구충제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  31. 제 29 항에 있어서, 피프로닐 또는 루페누론을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
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