EA003579B1 - Производные нодулиспоровой кислоты - Google Patents

Производные нодулиспоровой кислоты Download PDF

Info

Publication number
EA003579B1
EA003579B1 EA199700253A EA199700253A EA003579B1 EA 003579 B1 EA003579 B1 EA 003579B1 EA 199700253 A EA199700253 A EA 199700253A EA 199700253 A EA199700253 A EA 199700253A EA 003579 B1 EA003579 B1 EA 003579B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
optionally substituted
alkyl
aryl
independently selected
groups
Prior art date
Application number
EA199700253A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199700253A1 (ru
Inventor
Питер Т. Мейнке
Томас Ших
Майкл Х. Фишер
Original Assignee
Мерк Энд Ко., Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Энд Ко., Инк. filed Critical Мерк Энд Ко., Инк.
Publication of EA199700253A1 publication Critical patent/EA199700253A1/ru
Publication of EA003579B1 publication Critical patent/EA003579B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/16—Peri-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
    • A01N47/10—Carbamic acid derivatives, i.e. containing the group —O—CO—N<; Thio analogues thereof
    • A01N47/12—Carbamic acid derivatives, i.e. containing the group —O—CO—N<; Thio analogues thereof containing a —O—CO—N< group, or a thio analogue thereof, neither directly attached to a ring nor the nitrogen atom being a member of a heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
    • A01N47/10—Carbamic acid derivatives, i.e. containing the group —O—CO—N<; Thio analogues thereof
    • A01N47/16—Carbamic acid derivatives, i.e. containing the group —O—CO—N<; Thio analogues thereof the nitrogen atom being part of a heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
    • A01N47/10—Carbamic acid derivatives, i.e. containing the group —O—CO—N<; Thio analogues thereof
    • A01N47/18—Carbamic acid derivatives, i.e. containing the group —O—CO—N<; Thio analogues thereof containing a —O—CO—N< group, or a thio analogue thereof, directly attached to a heterocyclic or cycloaliphatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
    • A01N47/28—Ureas or thioureas containing the groups >N—CO—N< or >N—CS—N<
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
    • A01N47/28—Ureas or thioureas containing the groups >N—CO—N< or >N—CS—N<
    • A01N47/38—Ureas or thioureas containing the groups >N—CO—N< or >N—CS—N< containing the group >N—CO—N< where at least one nitrogen atom is part of a heterocyclic ring; Thio analogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having a double or triple bond to nitrogen, e.g. cyanates, cyanamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/14—Ectoparasiticides, e.g. scabicides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Air Bags (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Variable-Direction Aerials And Aerial Arrays (AREA)
  • Optical Head (AREA)
  • Recrystallisation Techniques (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым производным нодулиспоровой кислоты, являющимися акарицидными, антипаразитическими, инсектицидными и антигельминтными агентами.

Description

Краткое содержание изобретения
Это изобретение представляет новые акарицидные, антипаразитические, инсектицидные и антигельминтные агенты, являющиеся родственными соединениями нодулиспоровой кислоты, способы их приготовления, их композиции, использование в лечении паразитических инфекций, включая гельминтозы, у людей и животных, и их использование в лечении паразитических инфекций растений и растительных продуктов.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение представляет соединения, имеющие формулу I
(1) водород,
К2 и К4 независимо представляют собой ОКа, ОС(ОЖСКД либо
К1 и К2 представляют собой =О или ΝΟΙΑ;
К3 представляет собой ОН;
К5 и К6 представляют собой Н; или
К5 и К6 вместе представляют собой -О-;
К7 представляет собой (1) СНО или
К8 представляет собой (1) Н, (2) ОКа;
К9 представляет собой (1) водород или (2) ОКа;
К10 представляет собой (1) С(О)ОКЬ, (2) с(ожскД (3) ^ΝΚΝΚΚ1;
- - - представляет собой простую или двойную связь;
Ка представляет собой (1) водород, (2) необязательно замещенный С1-
С10алкил,
КЬ представляет собой (1) водород, (2) необязательно замещенный арил,
(3) необязательно замещенный С1-С10
алкил,
(4) необязательно замещенный С3-С10
алкенил,
(5) необязательно замещенный С3-С10
алкинил,
(6) необязательно замещенный С3-С15
циклоалкил, (7) необязательно замещенный гетероцикл, содержащий от 5 до 10 атомов, из которых от 1 до 4 гетероатомов независимо выбраны из кислорода, серы и азота;
и где заместители на группах КЬ (1)-(7) представлены группами, независимо выбранными из (1) гидрокси, (ΐΐ) С1-С6алкила, (111) оксо, (ίν) 5ОЛКК .
(ν) гидрокси С1-С6алкила, (νΐ) С1-С12алкокси, (νΐΐ) гидрокси С1-С6алкокси, (νΐΐΐ) амино С1-С6алкокси, (ΐχ) циано, (х) меркапто, (χΐ) С1-С6алкил-8(О)т, (χΐΐ) С3-С7циклоалкила, необязательно замещенного группами в количестве от 1 до 4, независимо выбранных из Ке, (χΐΐΐ) галогена, (χΐν) С1-С5алканоилокси, (χν) С(О)\КК.
(χνΐ) М К, (χνΐΐ) 5-9-членного гетероцикла, который может быть насыщенным или частично нена сыщенным, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и необязательно замещенного группами, от 1 до 5, независимо выбранных из Ке, (χνίίί) необязательно замещенного арила, где заместителями арила являются 1,2метилендиокси или группы, независимо выбранные из Ке, (χίχ) С1-С5перфторалкила, (хх) С1-С6алкоксикарбонила;
Кс и К4 независимо выбраны из К1’; или Кс и К4 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют от 3- до 10-членный цикл, содержащий от 0 до 2 дополнительных гетероатомов, выбранных из О, 8(О)т и Ν, который необязательно замещен группами, независимо выбранными из гидрокси;
Ке представляет собой (1) галоген, (2) С1-С7алкил, (3) С1-С3перфторалкил, (4) -8(О)тК1, (5) нитро, (6) ΚΌ№)ν-, (7) необязательно замещенный арил, где от 1 до 3 заместителей, выбраны из галогена, С1-С6 алкила, С1-С6алкокси или гидрокси;
К6 и К1 независимо представляют собой (1) водород, (2) С1-С6алкил, необязательно замещенный такими группами, как гидрокси, амино, (3) арил, необязательно замещенный галогеном, 1,2-метилендиокси, С1-С7алкокси, С1-С7 алкилом или С1-С3перфторалкилом, (4) арил С1-С6алкил, где арил необязательно замещен С1-С3перфторалкилом или 1,2метилендиокси, (5) С1-С5алкоксикарбонил, (6) С1-С5алканоил, (7) арил С1-С5алкоксикарбонил, (8) аминокарбонил, (9) С1-С5моно- или диалкиламинокарбонил, или Кд и К11 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют от 3- до 7-членный цикл, содержащий от 0 до 2 дополнительных гетероатомов, выбранных из О, 8(О)т, и Ν, необязательно замещенный группами, независимо выбранными из Ке;
К1 представляет собой (1) водород, (2) С1-С3перфторалкил, (3) С1-С6алкил, (4) необязательно замещенный арил С0-С6 алкил, где заместители на ариле независимо выбраны из галогена, С1-С6алкила, С1-С6алкокси и гидрокси;
т равно 0-2, а ν равно 0-3; или их фармацевтически приемлемые соли, исключая нодулиспоровую кислоту, 29,30-дигидро20,30-оксанодулиспоровую кислоту и 31 гидрокси-20,30-окса-29,30,31,32-тетрагидронодулиспоровую кислоту, при условии, что арил означает моно- и бициклическое ароматическое и гетероароматическое кольцо, содержащее от 0 до 5 гетероатомов, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, или бензоконденсированный циклоалкил, бензоконденсированный циклоалкенил и бензоконденсированные гетероциклические группы.
Предпочтительным является соединение I, где
К1 представляет собой водород,
К8 и К9 независимо представляют собой (1) Н, (2) ОКа;
К10 представляет собой (1) С(О)ОК4, (2) С(О)МКсК4, (3) С(О)МКсМКсК4;
Ка представляет собой (1) водород, (2) необязательно замещенный С1-С6алкил,
Кь представляет собой (1) водород, (2) необязательно замещенный арил, (3) необязательно замещенный С1-С7алкил, (4) необязательно замещенный С3-С7алкенил, (5) необязательно замещенный С3-С7алкинил, (6) необязательно замещенный С5-С7циклоалкил, (7) необязательно замещенный гетероцикл, содержащий от 5 до 10 атомов, из которых от 1 до 4 гетероатомов независимо выбраны из кислорода, серы и азота;
и где заместители на группах К4 представлены группами, независимо выбранными из (ί) гидрокси, (ίί) С1-С3алкила, (ш) оксо, (ίν) 80-41+117 (ν) гидрокси С1-С3алкила, (νί) С1-С7алкокси, (νίί) гидрокси С1-С3алкокси, (νίίί) амино С1-С6алкокси, (ίχ) циано, (х) меркапто, (χί) С1-С3алкил-8(О)т, (χίί) С5-С6циклоалкила, необязательно замещенного группами в количестве от 1 до 4, независимо выбранных из Ке, (χίίί) галогена, (χίν) С1-С3алканоилокси, (χν) С(О):МК8КЬ, (χνί) ΝΡ^Ρ1.
(χνίί) 5-6-членного гетероцикла, который может быть насыщенным или частично ненасыщенным, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и необязательно замещенного группами, от 1 до 5, независимо выбранных из Ке, (χνίίί) необязательно замещенного арила, где заместителями арила являются 1,2метилендиоксигруппы или группы, независимо выбранные из Ее.
(χίχ) С1-С5перфторалкила;
Ке представляет собой (1) галоген, (2) С1-С3алкил, (3) С1-С3перфторалкил, (4) -8(О)тК1, (5) ΚΌ№)ν-, (6) необязательно замещенный арил, где от 1 до 3 заместителей, выбраны из галогена, С1-С3 алкила, С1-С3алкокси или гидрокси;
К6 и К1 независимо представляют собой (1) водород, (2) С1-С6алкил, необязательно замещенный такими группами, как гидрокси или амино, (3) арил, необязательно замещенный галогеном, 1,2-метилендиокси, С1-С7алкокси, С1-С7 алкилом или С1-С3перфторалкилом, (4) арил С1-С6алкил, где арил необязательно замещен С1-С3перфторалкилом или 1,2метилендиокси, (5) С1-С5алкоксикарбонил, (6) С1-С5алканоил, (7) арил С1-С5алкоксикарбонил, (8) аминокарбонил, (9) С1-С5моно- или диалкиламинокарбонил, или Кд и К11 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 5-6-членный цикл, содержащий от 0 до 2 дополнительных гетероатомов, выбранных из О, 8(О)т, и Ν, необязательно замещенный группами, независимо выбранными из Ке;
К1 представляет собой (1) водород, (2) С1-С3перфторалкил, (3) С1-С4алкил, (4) необязательно замещенный арил С0-С4 алкил, где заместители на ариле независимо выбраны из галогена, С1-С4алкила, С1-С4алкокси и гидрокси;
а все другие группы имеют ранее указанное значение.
Еще более предпочтительны соединения I, где К1 представляет собой водород,
К8 и К9 независимо представляют собой (1) Н, (2) ОН;
К10 представляет собой (1) С(О)ОКЬ, (2) С(О)\К'К\ (3) Ε(Ο)ΝΕ0ΝΕ°ΕΗ;
Ка представляет собой (1) водород, (2) необязательно замещенный С1-С4алкил, Кь представляет собой (1) водород, (2) необязательно замещенный арил, (3) необязательно замещенный С1-С6алкил, (4) необязательно замещенный С3-С6алкенил, (5) необязательно замещенный С3-С6алкинил, (6) необязательно замещенный С5-С6циклоалкил, (7) необязательно замещенный гетероцикл, содержащий от 5 до 6 атомов, из которых от 1 до 4 гетероатомов независимо выбраны из кислорода, серы и азота;
и где заместители на группах Кь представлены группами, независимо выбранными из (ί) гидрокси, (ίί) С1-С3алкила, (ш) оксо, (ίν) 8Ο2ΝΚ8Κ1, (ν) гидрокси С1-С4алкила, (νί) С1-С4алкокси, (νίί) гидрокси С1-С4алкокси, (νίίί) амино С1-С4алкокси, (ίχ) циано, (х) меркапто, (χί) С1-С4алкил-8(О)т, (χίί) С5-С6циклоалкила, необязательно замещенного группами в количестве от 1 до 4, независимо выбранных из Ке, (χίίί) галогена, (χίν) С1-С3алканоилокси, (χν) С(О)МК8КЬ, (χνί) ΝΚ^Κ11, (χνίί) 5-6-членного гетероцикла, который может быть насыщенным или частично ненасыщенным, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и необязательно замещенного группами, от 1 до 5, независимо выбранных из Ке, (χνίίί) необязательно замещенного арила, где заместителями арила являются 1,2метилендиоксигруппы или группы, независимо выбранные из Ке, (χχίν) С1-С3перфторалкила;
Ке представляет собой (1) галоген, (2) С1-С3алкил, (3) С1-С3перфторалкил, (4) -8(О)тК1, (5) К1О(СН2)У-, (6) необязательно замещенный арил, где от 1 до 3 заместителей, выбраны из галогена, С1-С3 алкила, С1-С3алкокси или гидрокси;
Кд и К1 независимо представляют собой (1) водород, (2) С1-С6алкил, необязательно замещенный такими группами, как гидрокси, амино, (3) арил, необязательно замещенный галогеном, 1,2-метилендиокси, С1-С7алкокси, С1-С7 алкилом или С1-С3перфторалкилом, (4) арил С1-С6алкил, где арил необязательно замещен С1-С3перфторалкилом или 1,2метилендиокси, (5) С1-С5алкоксикарбонил, (6) С1-С5алканоил, (7) арил С1-С5алкоксикарбонил, (8) аминокарбонил, (9) С1-С5моно- или диалкиламинокарбонил, или К8 и В11 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 5-6-членный цикл, содержащий от 0 до 2 дополнительных гетероатомов, выбранных из О, 8(О)т, и Ν, необязательно замещенный группами, независимо выбранными из Ве;
В1 представляет собой (1) водород, (2) С1-С3перфторалкил, (3) С1-С4алкил, (4) необязательно замещенный арил С0-С6 алкил, где заместители на ариле независимо выбраны из галогена, С1-С6алкила, С1-С6алкокси и гидрокси;
а все другие группы имеют ранее указанное значение.
Особенно предпочтительны соединения I, где В7 представляет собой СНО, либо где В7 представляет собой фрагмент
где В10 представляет собой (1) С(О)ОВЬ, (2) С(О)NВсВά, (3) СдатЯ*;
а группы В8, В9, ВЬ, Вс и Ва имеют определенные выше значения.
Из указанной группы соединений, где В7 представляет собой СНО, предпочтительны соединения где
В10 представляет собой С(О)ОВЬ,
ВЬ представляет собой (1) необязательно замещенный арил, (2) необязательно замещенный С1-С6алкил, (3) необязательно замещенный С3-С6алкенил, (4) необязательно замещенный С3-С6алкинил, (5) необязательно замещенный С3-С6циклоалкил, (6) необязательно замещенный гетероцикл, содержащий от 5 до 6 атомов, из которых от 1 до 4 гетероатомов независимо выбраны из кислорода, серы и азота;
и где заместители на группах ВЬ представлены группами, независимо выбранными из (ΐ) гидрокси, (ΐΐ) С1-С6алкила, (111) оксо, (ίν) 802^¾^ (ν) гидрокси С1-С4алкила, (νΐ) С1-С4алкокси, (νΐΐ) гидрокси С1-С4алкокси, (νΐΐΐ) амино С1-С4алкокси, (ΐχ) циано, (х) С1-С4алкил-8(О)т, (χΐ) С5-С6циклоалкила, необязательно замещенного группами в количестве от 1 до 4, независимо выбранных из Ве, (χΐΐ) галогена, (χΐΐΐ) С1-С3алканоилокси, (χΐν) с(о^ВёВн, (χν) Ν^Β1, (χνΐ) 5-6-членного гетероцикла, который может быть насыщенным или частично ненасыщенным, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и необязательно замещенного группами, от 1 до 5, независимо выбранных из Ве, (χνΐΐ) необязательно замещенного арила, где заместителями арила являются 1,2метилендиокси или группы, независимо выбранные из Ве, (χνΐΐΐ) С1-С3перфторалкила;
Ве представляет собой (1) галоген, (2) С1-С7алкил, (3) С1-С3перфторалкил, (4) нитро, (5) В1О(СН2)У-, где ν равно 0,
Вё и В1 независимо представляют собой (1) водород, (2) С1-С6алкил, необязательно замещенный гидрокси, (3) арил, необязательно замещенный галогеном, 1,2-метилендиокси, С1-С7алкилом или С1-С3перфторалкилом, (4) С1-С5алканоил, или
Вё и В1 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют от 3- до 7-членный цикл, содержащий от 0 до 2 дополнительных гетероатомов, выбранных из О, 8(О)т, и Ν, необязательно замещенный группами, независимо выбранными из Ве;
В1 представляет собой (1) водород, (2) С1-С6 алкил, т равно 0-2, а все другие группы имеют вышеопределенное значение.
Из указанной группы предпочтительными являются соединения, где В10 представляет собой (1) С(О)№сВа, (2) С^Ж^В0;
где ВЬ, Вс и Ва имеют определенные выше значения, а также соединения, где
В10 представляет собой С(О^ВсВа,
ВЬ представляет собой (1) водород, (2) необязательно замещенный арил, (3) необязательно замещенный С1-С6алкил, (4) необязательно замещенный С3-С6алкенил, (5) необязательно замещенный С3-С6алкинил, (6) необязательно замещенный С5-С6циклоалкил, (7) необязательно замещенный гетероцикл, содержащий от 5 до 6 атомов, из которых от 1 до 4 гетероатомов независимо выбраны из кислорода, серы и азота;
и где заместители на группах К представлены группами, независимо выбранными из (1) гидрокси, (ΐΐ) С1-С3 алкила, (ΐΐΐ) оксо, (IV) 6О;\К К'.
(ν) гидрокси С1-С4 алкила, (νΐ) С1-С12алкокси, (νΐΐ) гидрокси С1-С4алкокси, (νΐΐΐ) амино С1-С4 алкокси, (ΐχ) циано, (х) С1-С4алкил-8(О)ш, (χΐ) С5-С6циклоалкила, необязательно замещенного группами в количестве от 1 до 4, независимо выбранных из Ке, (χΐΐ) галогена, (χΐΐΐ) С(О)\КёКь, (χΐν) \КёКь, (χν) 5-9-членного гетероцикла, который может быть насыщенным или частично ненасыщенным, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и необязательно замещенного группами, от 1 до 3, независимо выбранных из Ке, (χνΐ) необязательно замещенного арила, где заместителями арила являются 1,2метилендиоксигруппы или группы, независимо выбранные из Ке, в количестве от 1 до 5,
Кс и Ка независимо выбраны из Кь;
или Кс и Ка вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют от 3- до 10членный цикл, содержащий от 0 до 2 дополнительных гетероатомов, выбранных из О, 8(О)ш, и \, который необязательно замещен группами, от 1 до 3, независимо выбранными из Кд и гидрокси;
Ке представляет собой (1) галоген, (2) С1-С3алкил, (3) С1-С3перфторалкил, (4) К‘О(СН2)¥-, где ν равно 0,
Кд и К1 независимо представляют собой (1) водород, (2) С1-С6алкил, необязательно замещенный такими группами, как гидрокси или амино, (3) арил, необязательно замещенный галогеном, 1,2-метилендиокси, С1-С7алкокси, С1-С7 алкилом или С1-С3перфторалкилом, (4) арил С1-С6алкил, где арил необязательно замещен С1-С3перфторалкилом или 1,2метилендиокси, (5) С1-С5алкоксикарбонил, (6) С1-С5алканоил, (7) арил С1-С5алкоксикарбонил, (8) аминокарбонил, или
Кд и К11 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 5-6-членный цикл, содержащий от 0 до 2 дополнительных гетероатомов, выбранных из О, 8(О)ш и \, необязательно замещенный группами, независимо выбранными из Ке;
К1 представляет собой (1) водород, (2) необязательно замещенный арил С0-С6 алкил, где от 1 до 3 заместителей на ариле независимо выбраны из галогена, С1-С6алкила, С1-С6 алкокси и гидрокси;
а все другие группы имеют указанное выше значение.
Еще одной предпочтительной группой соединений являются соединения, где К7 представляет собой фрагмент
К8 и К9 имеют любые из определенных ранее значений,
К10 представляет собой СО2Н,
- - - представляет собой простую или двойную связь.
где К1-К6, К8 и К9 такие, как определены для формулы I; а К11 представляет собой (1) СОС1, (2) СО\3, или (3 ) \СО.
Соединения формулы Х полезны в качестве промежуточных продуктов при получении ряда соединений формулы I из соединений А, В и С.
Настоящее изобретение предоставляет также фармацевтические композиции, включающие соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель. Кроме того, такие композиции могут включать один или более других активных ингредиентов, таких как антигельминтные агенты, средства, уничтожающие насекомых, агонисты экдозина и фипронил.
Настоящее изобретение предоставляет также метод для лечения паразитических заболеваний у млекопитающих, который включает в себя введение антипаразитического количества соединения формулы I. Лечение может также включать в себя одновременное введение одного или более других активных ингредиентов, таких как антигельминтные агенты, средства, уничтожающие насекомых, агонисты экдозина и фипронил.
Алкил, так же, как другие группы, имеющие префикс алк, такие как алкокси, алканоил, алкенил, алкинил и подобные, обозна чают углеродные цепи, которые могут быть линейными или разветвленными, или их комбинациями. Примеры алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор- и трет-бутил, пентил, гексил, гептил и тому подобное. Алкенил, алкинил и другие подобные термины включают углеродные цепи, содержащие, как минимум, одну ненасыщенную С-С связь.
Термин циклоалкил обозначает углеродные циклы, не содержащие гетероатомов, и включающие моно-, би- и трициклические насыщенные карбоциклы, также как бензоконденсированные карбоциклы. Примеры циклоалкилов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, декагидронафталин, адамантан, инданил, инденил, флюоренил, 1,2,3,4-тетрагидронафталин и тому подобное. Аналогично, циклоалкенил обозначает углеродные циклы, не содержащие гетероатомов и имеющие, как минимум, одну не ароматическую С-С двойную связь и включающие моно-, би- и трициклические частично ненасыщенные карбоциклы, также как бензоконденсированные циклоалкены. Примеры циклоалкенилов включают циклогексенил, инденил и тому подобное.
Термин галоген подразумевает атомы галогенов фтор, хлор, бром и йод.
Термин гетероцикл, если специально не оговорено, обозначает моно- и бициклические соединения, насыщенные или частично ненасыщенные также, как бензо- или гетероароматические циклы, конденсированные насыщенные гетероциклы и частично ненасыщенные гетероциклы и содержащие от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота. Примеры насыщенных гетероциклов включают морфолин, тиоморфолин, пиперидин, пиперазин, тетрагидропиран, тетрагидрофуран, диоксан, тетрагидротиофен, оксазолидин, пирролидин; примеры частично ненасыщенных гетероциклов включают дигидропиран, дигидропиридазин, дигидрофуран, дигидрооксазол, дигидропиразол, дигидропиридин, дигидропиридазин и им подобные. Примеры бензо- или гетероароматических циклов включают 2,3дигидробензофуранил, бензопиранил, тетрагидрохинолин, тетрагидроизохинолин, бензоморфолинил, 1,4-бензодиоксанил, 2,3-дигидрофуро (2,3-Ь)пиридил и им подобные.
Под термином арил подразумеваются моно- и бициклические ароматические и гетероароматические кольца, содержащие от 0 до 5 гетероатомов, независимо выбранные из азота, кислорода и серы. Термин арил также обозначает бензоконденсированный циклоалкил, бензоконденсированный циклоалкенил и бензоконденсированные гетероциклические группы. Примеры арильных групп включают фенил, пирролил, изоксазолил, пиразинил, пиридинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, фуранил, триазинил, тиенил, пири мидинил, пиридазинил, пиразинил, нафтил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензимидазолил, бензофуранил, фуро(2,3-В)пиридил, 2,3-дигидрофуро(2,3-Ь)пиридил, бензоксазинил, бензотиофенил, хинолинил, индолил, 2,3дигидробензофуранил, бензопиранил, 1,4бензодиоксанил, инданил, инденил, фторенил, 1,2,3,4-тетрагидронафталин и им подобные.
Ароил обозначает арилкарбонил, в котором арил описан выше.
Примерами НЯСК.Й или ΝΚ^Κ.1'. образующих от 3- до 10-членные циклы, содержащие от 0 до 2 дополнительных гетероатомов, выбранных из О, 8(О)т и Ν, являются азиридин, азетидин, пирролидин, пиперидин, тиоморфолин, морфолин, пиперазин, октагидроиндол, тетрагидроизохинолин и подобные.
Термин необязательно замещенные подразумевает как замещенные, так и не замещенные соединения; например, необязательно замещенный арил может представлять пентафторфенил или фенил.
Некоторые из определенных ранее терминов могут встречаться более чем один раз в выше упомянутой формуле, при этом каждый термин должен быть определен независимо от других; так, например, ОКа в С4 может представлять ОН, а в С20 - О-ацил.
Соединения, описанные здесь, содержат один или более асимметрических центров и, следовательно, могут давать диастереомеры и оптические изомеры. Настоящее изобретение включает все возможные диастереомеры так же, как их рацематы и разделенные энантиомерно чистые формы и все возможные геометрические изомеры. Кроме того, настоящее изобретение включает все фармацевтически приемлемые соли этих соединений. Термин фармацевтически приемлемые относится к солям, приготовленным из фармацевтически приемлемых нетоксических оснований, включающих неорганические и органические основания. Соли, полученные из неорганических оснований, включают соли алюминия, аммония, кальция, меди, соли трехвалентного и двухвалентного железа, лития, магния, соли трехвалентного и двухвалентного марганца, калия, натрия, цинка и подобные. Особенно предпочтительными являются соли аммония, кальция, магния, калия и натрия. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксических оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая встречающиеся в природе замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, такие как аргинин, бетаин, кофеин, холин, Ν,Ν-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, Ν-этилморфолин, Ν-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и подобные.
В том случае, когда соединения настоящего изобретения носят основной характер, соли могут быть приготовлены из фармацевтически приемлемых органических и неорганических кетоксических кислот. Такие кислоты включают уксусную, бензолсульфоновую, бензойную, камфорсульфоновую, лимонную, этансульфоновую, фумаровую, глюконовую, глютаминовую, бромисто-водородную, хлористо-водородную, изетионовую, молочную, малеиновую, яблочную, манделовую, метансульфоновую, муциновую, азотную, памоевую, пантотеновую, фосфорную, янтарную, сернистую, винную, птолуолсульфоновую и подобные. Особенно предпочтительными являются лимонная, бромисто-водородная, хлористо-водородная, малеиновая, фосфорная, серная и винная кислоты.
Названия соединений настоящего изобретения базируются на тривиальном названии исходного соединения, нодулиспоровой кислоты (соединение А), а их нумерация является такой, как определено для формулы I.
Соединения настоящего изобретения приготовляются из трех нодулиспоровых кислот (соединения А, В и С), которые в свою очередь получаются из ферментационной культуры Νοάιιΐίφοπιιιη 8р. МР-5954 (АТСС 74245). Вид продуцирующего микроорганизма, процесс ферментации, выделение и очистка трех нодулиспоровых кислот раскрыты в и8 Ра1сШ 5,399,582, опубликованном 21 марта 1995 г., который здесь полностью включен в качестве ссылки.
Упомянутая выше структурная формула приведена без определения стереохимии в соответствующих позициях. Однако продукты, полученные в результате ряда синтетических процессов или процессов рацемизации и эпимеризации, известных специалистам в этой области, могут представлять собой смесь стереоизомеров. В частности, стереоизомеры при С1, С4, С20, С26, С31 и С32 могут быть ориентированы как в альфа-, так и в бетаположении, что соответствует ориентации групп заместителей соответственно выше или ниже плоскости молекулы. В каждом таком случае и в других позициях в молекуле, подразумевается, что, как альфа, так и бета конфигурации включены в сферу этого изобретения.
Соединения формулы I, где аллильные группы в позиции 26 в эпиконфигурации могут быть получены обработкой соответствующего предшественника основаниями, такими как гидроксид, метоксид, имидазол, триэтиламин, гидрид калия, диизопропиламид лития в протонных и апротонных растворителях (в зависимости от потребности), таких как вода, метанол, этанол, метиленхлорид, хлороформ, тетрагидрофуран, диметилформамид и т.п. Реакция полностью проходит при температурах от -78°С до температуры флегмы раствора в течение от 15 мин до 12 ч.
Соединения формулы I, где К2 (и К.1 является водородом), К3, К4 и К8 независимо являются гидроксигруппой, могут быть инвертированы обработкой соответствующим спиртом по схемам, известным специалистам. Например, спирт может реагировать при условиях Митцунобу с карбоновой кислотой (муравьиной, пропионовой, 2-хлоруксусной, бензойной, паранитробензойной кислотой и подобными), тризамещенным фосфином (трифенилфосфин, трин-бутилфосфин, трипропилфосфин и подобные) и диалкил диазокарбоксилатом (диэтил диазодикарбоксилат, диметил диазодикарбоксилат, диизопропил диазодикарбоксилат и подобные) в апротонных растворителях, таких как метиленхлорид, тетрагидрофуран, хлороформ, бензол и другие. Реакции Митцунобу завершаются в течение от 1 до 24 ч при температуре раствора от 0°С до температуры флегмы. Полученные в результате эфиры могут быть гидролизованы обработкой гидроокисью или гидроокисью аммония в протонных растворителях, таких как метанол, этанол, вода, тетрагидрофуран/вода или диметилфорамид/вода и им подобные при температуре раствора от 0°С до температуры флегмы. Альтернативно полученные в результате эфиры могут быть гидролизованы обработкой кислотой Льюиса, например, хлоридом магния, хлоридом алюминия, тетраизопропоксидом титана и подобными, в протонных растворителях, таких как метанол, этанол, изопропанол и подобные, и реакция полностью завершается в течение от 1 до 24 ч при температуре от 0°С до температуры флегмы раствора.
В ходе ряда реакций, описанных ниже, может возникнуть необходимость защиты групп при К2, К3, К4, К8, К9 и К10. После защиты этих позиций, реакция проводится по другим положениям без влияния на остальную часть молекулы. После проведения описанных реакций защитные группы могут быть удалены и выделен продукт. Защитные группы, применяемые в позициях при К2, К3, К4, К8, К9 и К10, должны легко синтезироваться, не подвергаться воздействию в ходе реакции по другим позициям, при их удалении не должны затрагиваться другие функциональные группы молекулы. Предпочтительный тип защитных групп представляет собой трехзамещенные силильные группы, преимущественно тринизший алкил силил, или динизший алкил-арил силил. Особенно предпочтительны триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, трет-бутилдиметилсилил и диметилфенилсилил.
Защищенные соединения могут быть синтезированы с помощью соответственно замещенного силил трифторметансульфоната или силил галогенида, предпочтительно силилхлорида. Реакцию проводят в апротонном раство рителе, таком как метиленхлорид, бензол, толуол, этилацетат, изопропилацетат, тетрагидрофуран, диметилформамид и им подобные. Чтобы минимизировать побочные реакции, в реакционную смесь добавляют основание для нейтрализации выделяющейся в процессе реакции кислоты. Предпочтительными основаниями являются амины, такие как имидазол, пиридин, триэтиламин или диизопропилэтиламин и им подобные. Основание требуется в количествах, эквимолярных количеству высвобождающегося галогенводорода, однако, обычно используют несколько эквивалентов амина. Реакция проводится при перемешивании при температуре реакционной смеси от 0°С до температуры флегмы и полностью завершается в течение от 1 до 24 ч.
Силильную группу удаляют путем обработки силильного производного безводным гидрофторидом пиридина в тетрагидрофуране или диметилсульфоксиде, или фторидом тетраалкиламмония в тетрагидрофуране. Реакция полностью завершается в течение от 1 до 24 ч при температуре от 0 до 50°С. Альтернативно силильные группы можно удалить при перемешивании раствора силилированного производного в низкопротонных растворителях, таких как метанол, этанол, изопропанол и подобные, в присутствии катализатора, в качестве которого используют кислоты, преимущественно моногидраты сульфоновых кислот, таких как паратолуолсульфоновая, бензолсульфоновая, или карбоновые кислоты, такие как уксусная, пропионовая, монохлоруксусная, дихлоруксусная, трихлоруксусная и им подобные. Реакция полностью завершается в течение от 1 до 24 ч при температуре от 0 до 50°С.
Защитные группы, которые также пригодны для использования при получении соединений настоящего изобретения, можно найти в стандартных справочниках, таких как Огееп апй \νιιΙζ. Рго1есйуе Огоирк ίη Огдашс ЗупШекщ, 1991, ЛоПп \νίΠ\· & 8оп§, 1пс.
Соединения формулы I, где В1 и К2 вместе представляющие оксим, =ΝΟΚα, могут быть получены путем обработки соответствующего оксо аналога Η2ΝΟΚ. Образование оксима проводят, используя методы, известные специалистам, включая применение Н^ОК.а, а также свободного основания или солей некоторых кислот, например солей НС1, или Озащищенных гидроксиламинов, например Отриалкилсилилгидроксиламина, в протонных растворителях, таких как метанол, этанол, изопропанол и подобные, или в апротонных растворителях, таких как метиленхлорид, хлороформ, этилацетат, изопропилацетат, тетрагидрофуран, диметилформамид, бензол, толуол и подобные, в зависимости от потребностей. В реакции могут применяться катализаторы, такие как сульфоновые кислоты, карбоновые кислоты или кислоты Льюиса, включая моногидрат бензол сульфоновой и паратолуолсульфоновой кислот, уксусную кислоту, хлорид цинка и другие.
Подобным образом, соединения формулы I, где К.1 и К2 вместе представляющие гидразины =ΝΝΚ°Κ<1, могут быть получены путем обработки соответствующего оксо аналога с помощью Η2ΝΝΚσΒά, при условиях, аналогичных описанным для образования оксима.
Соединения формулы I, где одна или обе ---связи представляют простую связь, могут быть приготовлены из соответствующего соединения, где является двойной связью, с помощью подходящей реакции гидрирования. Гидрирование двойной связи проводят с помощью любого стандартного катализатора гидрирования из ряда драгоценных металлов, таких как катализатор Вилкинсона, катализатор Перлмана, 1-25% палладий на угле, 1-25% платина на угле и другие. Реакцию обычно проводят в невосстанавливаемых растворителях (как протонных, так и апротонных), таких как метанол, этанол, изопропанол, тетрагидрофуран, этилацетат, изопропилацетат, бензол, толуол, диметилформамид и другие. Источником водорода может быть газ под давлением от 1 до 50 атм или такие источники, как формиат аммония, циклогексен, циклогексадиен и другие. Восстановление проводят с помощью дитионита натрия и бикарбоната натрия в присутствии катализатора фазового переноса, в частности, тетраалкиламмониевого катализатора и других. Эти реакции могут проводиться от 0 до 100°С и полностью завершаются в течение от 5 мин до 24 ч.
Соединения формулы I, где К8 и К9 обе являются гидроксильными группами, получают с помощью реакции, представленной на схеме I.
Схема I
Таким образом, соединение II обрабатывают тетраоксидом осмия в условиях, известных специалистам в этой области, получая в результате продукт III, являющийся диолом. В результате реакции получается также альдегид IV. Тетраоксид осмия также используют стехиометрически или каталитически в присутствии оксиданта, включая, но не ограничиваясь этим, морфолин-Л-оксид, триметиламин-Л-оксид, перекись водорода, трет-бутилгидропероксид и другие. Реакции дигидроксилирования проводят в различных растворителях или их смесях. Они включают как протонные, так и апротонные растворители, такие как вода, метанол, этанол, трет-бутанол, эфир, тетрагидрофуран, бензол, пиридин, ацетон и подобные. Эти реакции проводятся при температуре от -78 до 80°С и полностью завершаются в течение от 5 мин до 24 ч.
Соединения формулы I, где К8 представляет собой ΝΚΚ1, а К9 - водород, получают с по мощью обработки соответствующего предшественника, содержащего С31-С32 ненасыщенную связь, ΗΝΚ°Κά или НС1-НИКсКа в соответствующих протонных или апротонных растворителях, таких как метанол, этанол, бензол, толуол, диметилформамид, диоксан, вода и другие. Реакция облегчается при добавлении оснований, таких как пиридин, триэтиламин, карбонат натрия и другие, или кислот Льюиса, например, хлорид цинка, хлорид магния и подобные им. Реакции полностью завершаются в течение от 1 до 24 ч при температуре от 0°С до температуры флегмы раствора.
Соединения формулы I, где К2 представляет собой ОН, а К1 - водород, получают из соответствующего кетона обработкой подходящего оксо аналога стандартными восстанавливающими агентами, включающими боргидрид натрия, боргидрид лития, литийалюминийгидрид, три-втор-бутилборгидрид калия, гидрид диизобутилалюминия, диборан оксазаборолидины и алкилбораны (как хиральные, так и не хиральные). Эти реакции проводятся с помощью методик, известных специалистам в этой области, в невосстанавливаемых растворителях, например, в метаноле, этаноле, диэтиловом эфире, тетрагидрофуране, гексане, пентане, метиленхлориде и других. Реакции полностью завершаются в течение от 5 мин до 24 ч в интервале температур от -78 до 60°С. Соединения формулы I, где К2 представляет собой ОН, К1 представляет собой Н и К10 представляет собой СН2ОН, получают путем реакции соответствующих карбоновой кислоты или эфира (например, где К10 представляет собой СО2Н или СО2Ка) как описано выше, с более активными восстанавливающими агентами, включающими литийалюминийгидрид, боргидрид лития и другие. Соединения формулы I, где К2 и К1 вместе являются оксогруппой, и К10 представляет собой СН2ОН, получают путем реакции соответствующей карбоновой кислоты (например, где К10 представляет собой СО2Н) с менее активными восстанавливающими агентами, такими как диборан и подобные.
Соединения формулы I, где К2 представляет собой ОН, а К1 отличен от Н, получают из соответствующего кетона обработкой соответствующего оксоаналога реагентом Гриньяра К.1МдВг или с литиевым реагентом К1Ы. Эти реакции проводятся известным способом, преимущественно в апротонных растворителях, таких как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, гексаны или пентаны. Реакции полностью завершаются в течение от 5 мин до 24 ч в интервале температур от -78 до 60°С.
Соединения формулы I, где К10 представляет собой С(О)МОК1:,)Кс или СХО^КШ'1. получают из соответствующей карбоновой кислоты, используя стандартные амид-образующие реагенты, известные специалистам. При проведении реакции используют как минимум один эквивалент нуклеофильного амина, НМОК1:,)Кс или ΠΝ^Κ0, хотя желательно использовать от десяти до ста эквивалентов нуклеофильного амина. Амид-образующие реагенты включают дициклогексилкарбодиимид, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (ЕЭС-НС1), диизопропилкарбодиимид, гексафторфосфат бензотриазол-1-илокси-трис(диметиламино)фосфония (ВОР), хлорид бис(2-оксо3-оксазолидинил)фосфиния (ВОР-С1), гексафторфосфат бензотриазол-1-ил-окси-трис-пирролидинофосфония (РуВОР), гексафторфосфат хлор-трис-пирролидинофосфония (РуС1ОР), гексафторфосфат бром-трис-пирролидинофосфония (РуВгоР), дифенилфосфорилазид (ΌΡΡΑ), гексафторфосфат 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)1,1,3,3-тетраметилурония (НВТи), гексафторфосфат О-бензотриазол-1-ил-Ю^№,№-бис (пентаметилен)урония и иодид 2-хлор-1-метилпиридиния. Реакции амидирования могут протекать более легко при добавлении Νгидроксибензотриазола или №гидрокси-7-азабензотриазола. При реакции амидирования обычно используют как минимум один эквивалент (хотя можно применять и несколько эквивалентов) основных аминов, таких как триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, Ν,Νдиметиламинопиридин и другие. Карбоксильная группа может быть активирована для образования амидной связи с помощью соответствующего хлорангидрида или смешанного ангидрида при известных условиях. Такие амидобразующие реакции проводят в апротонных растворителях, таких как метиленхлорид, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диметилформамид, Ν-метилпирролидин и другие при температуре от -20 до 60°С и завершаются в течение от 15 мин до 24 ч.
Соединения формулы I, где К10 представляет собой циано, получают обработкой соответствующего карбоксиамида обычными дегидратирующими реагентами, такими как паратолуолсульфонилхлорид, метансульфонилхлорид, ацетилхлорид, тионилхлорид, оксихлорид фосфора или боркатехолхлорид в апротонных растворителях, таких как метиленхлорид, хлороформ, тетрагидрофуран, бензол, толуол и другие. Реакции завершаются в течение от 15 мин до 24 ч при температурах от -78°С до температуры флегмы раствора.
Соединения формулы I, где К10 представляет собой С(О)ОКЬ, получают из соответствующей карбоновой кислоты, используя стандартные эфир-образующие реагенты, известные специалистам. При проведении реакции этерификации используют как минимум один эквивалент спирта, НОКЬ, хотя лучше использовать от десяти до ста эквивалентов; этерификацию также проводят, используя спирт как растворитель. Этерифицирующие реагенты включают дициклогексилкарбодиимид, 1 -(3 -диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (ЕЭС-НО). диизопропилкарбодиимид, бензотриазол-1 -илокси-трис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфат (ВОР), бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфин хлорид (ВОР-С1), бензотриазол-1-ил-окси-трис-пирролидинофосфоний гексафторфосфат (РуВОР), хлор-трис-пирролидинофосфоний гексафторфосфат (РуС1оР), бромтрис-пирролидинофосфоний гексафторфосфат (РуВгоР), дифенилфосфорилазид (ΌΡΡΑ), 2-(1Нбензотриазол-1 -ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторфосфат (НВТИ), О-бензотриазол-1-илННЫХИ-биЦпентаметиленДроний гексафторфосфат и 2-хлор-1-метилпиридиний йодид. Протекание эфир-образующих реакций можно облегчить добавлением Ν-гидроксибензотриазола, Ы-гидрокси-7-азабензотриазола, 4(Ы.Ы-диметиламино)пиридина или 4-пирролидинопиридина. При проведении реакции обычно используют один эквивалент (хотя можно применять несколько эквивалентов) основных аминов, таких как триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин и другие. Карбоксильные группы активируют для образования эфирной связи с помощью соответствующего хлорангидрида кислоты или смешанного ангидрида, используя известные специалистам условия. Эти эфир-образующие реакции проводят в апротонных растворителях, таких как метиленхлорид, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диметилформамид, Ν-метилпирролидин и другие в интервале температур от -20 до 60°С и завершаются в течение от 15 мин до 24 ч.
Соединения формулы I, где один или более из К2, Я3, К4, К8 и К9 являются ОКа, ОСО2КЬ или ОС(О)ЫКсК4 и/или К10 представляет собой СН2ОКа, СН2ОСО2КЬ или СН2ОС(О)ЫКсК4, получают, используя известные методы ацилирования, сульфонирования и алкилирования спиртов. Так, ацилирование проводят, используя такие реагенты, как ангидриды кислот, хлорангидриды кислот, хлорформиаты, карбомоилхлориды, изоцианаты и основные амины, согласно обычным методикам, известным специалистам. Сульфонирование проводят, используя сульфонилхлориды или ангидриды сульфоновой кислоты. Реакции ацилирования и сульфонирования проводят в апротонных растворителях, таких как метиленхлорид, хлороформ, пиридин, бензол, толуол и другие. Реакции ацилирования и сульфонирования завершаются в течение от 15 мин до 24 ч и протекают в интервале температур от -20 до 80°С. Степень ацилирования, сульфонирования и алкилирования зависит от количества используемых реагентов. Так, например, при использовании одного эквивалента ацилирующего реагента и одного эквивалента нодулиспоровой кислоты получается смесь продуктов, содержащая 4- и 20-ацилированную нодулиспоровую кислоту; такую смесь разделяют с помощью соответствующих методов, таких как хроматография.
Соединения формулы I, где один или более из К2, К3, К4, К8 и К9 являются ОКа и/или К10 представляет собой СН2ОКа, получают, используя известные специалистам методы алкилирования спиртов. Алкилирование проводят, используя реагенты, включающие галогениды 1Ка, ВгКа, С1Ка, диазореагенты Ы2Ка, трихлорацетимидаты КаОС(ЫН)СС13, сульфаты КаО8О2Ме, КаО8О2СР3 и другие. Протекание реакций ацилирования облегчается при добавлении кислот, оснований или кислот Льюиса, в зависимости от необходимости. Реакции проводят в апротонных растворителях, таких как метиленхлорид, хлороформ, тетрагидрофуран, бензол, толуол, диметилформамид, Ν-метилпирролидин, диметилсульфоксид, гексаметилфосфорамид и протекают в интервале температур от 0°С до температуры флегмы раствора в течение от 15 мин до 48 ч.
Соединения формулы I, где К10 представляет собой ЫНС(О)ОКЬ или С(О)ЫКсК4, получают из соответствующей карбоновой кислоты через соответствующий азид кислоты (VI) и изоцианат (VII), как показано на схеме II.
Схема II
В схеме II К8, К9, Кь, Кс, К4 и---имеют такие же значения, как те, которые определены формулой I. Таким образом, карбоновую кислоту (соединение V) обрабатывают дифенилфосфорил азидом, получая в результате азид кислоты (соединение VI). Нагревание соединения VI в апротонных растворителях, таких как бензол, толуол, диметилформамид и другие, приводит к перегруппировке, в результате которой образуется соединение VII, изоцианат. Соединение VII может реагировать в апротонных растворителях, таких как бензол, толуол, метиленхлорид, 1,2дихлорэтилен, диметилформамид и другие, со спиртами КЬОН, такими как метанол, этанол, бензиловый спирт, 2-триметилсилилэтанол, 2,2,2-трихлорэтанол, метилгликолят, фенол и другие, с образованием соединения VIII, карбамата. Добавление одного или более эквивалентов основных аминов, таких как триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин и другие, можно использовать для ускорения образования карбамата. Карбаматобразующие реакции про текают при температуре от 0 до 100°С и завершаются в течение от 15 мин до 24 ч.
Соединения формулы IX получают из соединений формулы VII взаимодействием с соответствующим амином ΗΝΚ^Κ6 в апротонном растворителе, например метиленхлориде, тетрагидрофуране, диметилформамиде, диметилсульфоксиде, бензоле, толуоле и других. Мочевинообразующие реакции протекают при температуре от 0 до 100°С и завершаются в течение от 15 мин до 24 ч.
Настоящие соединения являются мощными эндо- и эктоантипаразитическими агентами против паразитов, особенно гельминтов, эктопаразитов, насекомых и акарид, поражающих человека, животных и растения, и, таким образом, применимы в лечении человека и животных, в сельском хозяйстве и подавлении паразитов, в домашней и коммерческой областях.
Заболевание или группа заболеваний, описываемые обычно как гельминтозы, возникают в результате инфицирования организма животного паразитическими червями, известными как гельминты. Гельминтозы являются распространенной и серьезной экономической проблемой при разведении домашних животных, таких как свиньи, овцы, лошади, крупный рогатый скот, козы, собаки, кошки, рыбы, буйволы, верблюды, ламы, северные олени, лабораторные животные, пушные животные, животные, принадлежащие зоопаркам, экзотические животные и домашняя птица. Среди гельминтов группа червей, называемых нематодами, вызывают широко распространенные и зачастую серьезные инфекции у различных особей животных. Наиболее распространенными видами нематод, инфицирующих животных, как указано выше, являются НаетопсНих, Тпсйох1гопду1их, ОЧеПаща. №та!об1гих, Соорела, Ахсалх, Випох1отит, ОехорйадохЮтит, СйаЬегйа, Тпсйипх, 81гопду1их, Тлсйопета, Э1с1уосаи1их, СарШапа, НаЬгопета, ЭгихсШа, Не!егак1х, Тохосага, Ахсапб1а, Охуилх, Апсу1ох1ота, Ипсшапа, Тохахсалх и Рагахсалх. Некоторые из них, такие как №та1обпих, Соорепа и ОехорНадохЮтит, поражают в основном кишечный тракт, тогда как другие, такие как Наетопсйих и Ох1ег1ад1а, более распространены в желудке, а такие как ЭкШосаШих, обнаружены в легких. Кроме того, другие паразиты могут быть локализованы в других тканях и органах организма, например в сердце и кровеносных сосудах, подкожных тканях, лимфатических тканях и других. Паразитические инфекции, такие как гельминтозы, приводят к анемии, недоеданию, слабости, потери веса, серьезным повреждениям стенок кишечного тракта и других тканей и органов и, при отсутствии лечения, могут привести к смерти инфицированного организма. Соединения, представляемые данным изобретением, имеют активность против этих паразитов, и, кроме того, они также активны против ЭпоШапа у собак и кошек, №та!охр1 гснбех, 8урйас1а, Ахрккилх у кроликов, членистоногих эктопаразитов животных и птиц, таких как клещи, чесоточные вши, блохи, синие мухи, и других кусающих насекомых у домашних животных и птиц, таких как ТепорНаПбех, 1хобех, Рхогор!ех апб Нешо1оЫа у овец ЬисШа хр., кусающих насекомых и таких мигрирующих двукрылых личинок, как Нуробегта хр. у овец, Сах1горЫ1их у лошадей и Си!егеЬга хр. у кроликов, и досаждающих мух, включая питающихся кровью мух и навозных мух.
Настоящие соединения могут быть также использованы против паразитов, инфицирующих человека. Наиболее распространенными видами паразитов, поражающих желудочнокишечный тракт человека, являются Апсу1ох1ота, №са1ог, Ахсалх, 81гопду1о1бех, ТлсНшеИа, СарШапа, Тпсйипх и ЕпкгоЬшх. Другими важными с точки зрения медицины видами паразитов, обнаруженными в крови или других тканях и органах помимо желудочно-кишечного тракта, являются нитевидные черви, такие как ХУисйегепа, Вгцд1а, Опсйосегса и Ьоа, ПгасиписШих, а также внекишечные стадии кишечных червей 81гопду1о1бех и ТпсЫпе11а. Эти соединения могут также применяться против членистоногих, паразитирующих на человеке, кусающих насекомых и других двукрылых паразитов, вызывающих раздражение у человека.
Представляемые соединения обладают также активностью против домашних вредителей, таких как тараканы, В1а1е11а хр., платяная моль, Т1пео1а хр., ковровые жуки, Абадепих хр., домашняя муха Михса бошехбса, а также блохи, домашние клещи, термиты и муравьи.
Эти соединения могут также применяться против насекомых, повреждающих хранящееся зерно, таких как ТпЬойит хр., ТепеЬпо хр. и сельскохозяйственные растения, такие как тля (Асуг11иох1р1юп хр.); против кочующих прямокрылых насекомых, таких как саранча и неполовозрелые стадии насекомых, живущие на тканях растений. Эти соединения могут применяться как нематоциды для контроля за почвенными нематодами и паразитами растений, таких как Ме1о1бодупе хр., что важно для сельского хозяйства. Представляемые соединения могут быть полезны при обработке областей, зараженных гнездами муравья-соленопсиса парного. Эти соединения распыляются на зараженной паразитами территории в низких дозах в сочетании с приманкой, которая приносится обратно в гнездо. Вдобавок к непосредственному, но медленному атакующему токсическому влиянию на муравья-соленопсиса, эти соединения оказывают долгодействующее воздействие на гнезда путем стерилизации королевы, что эффективно разрушает гнезда.
Соединения, представленные данным изобретением, могут быть введены в композиции, где активное соединение находится в однородной смеси с одним или более инертными ингре диентами, и с необязательно включенными одним или более дополнительными активными ингредиентами. Эти соединения могут использоваться в любой композиции, известной квалифицированным специалистам в области введения препаратов людям и животным, для применения к растениям, а также для предварительного или полного контроля домашних насекомых, как в жилых помещениях, так и в коммерческих учреждениях. Для подавления внутренних и внешних паразитов у человека и животных могут использоваться рецептуры для орального применения, в жидком или твердом виде, парентеральная жидкость, импланты и формы депо инъекций. Для местного применения могут быть использованы раствор, спрей, порошок, дуст, полив, посыпание, распыляемая под давлением жидкость, шампуни, ошейники, повязки или упряжи. Для сельскохозяйственного предварительного или полного применения могут быть использованы жидкий спрей, порошки, пыль или приманки. Кроме того, против вредных мух, питающихся и размножающихся в испражнениях животных, могут использоваться формы препарата, проходящие через желудочно-кишечный тракт. В этом случае соединения капсулируются так, что остаток активного агента выделяется с испражнениями животного, после чего и оказывает действие на навозных мух и других членистоногих вредителей.
Эти соединения могут быть введены орально в таких единичных дозированных формах, как капсулы, пилюли или таблетки, или в виде жидкости при использовании в качестве антигельминтного препарата у млекопитающих. Жидкий препарат обычно представляет собой раствор, суспензию или дисперсию активного ингредиента, как правило, в воде вместе с суспендирующим агентом, таким как бентонит и увлажняющим агентом или эксципиентом. Обычно жидкие препараты содержат также агенты, препятствующие пенообразованию. В состав жидких препаратов, как правило, входит от 0,001 до 0,5 мас.% активного соединения. Предпочтительная концентрация - от 0,01 до 0,1 мас.%. Капсулы и пилюли включают в себя активный ингредиент, смешанный с носителем, таким как крахмал, тальк, стеарат магния или дикальцийфосфат.
Когда желательно вводить растворимое соединение в форме сухой, твердой единичной дозированной формы, то применяют капсулы, пилюли или таблетки, содержащие необходимое количество активного компонента. Эти дозированные формы приготовляют при помощи однородного и равномерного перемешивания активного ингредиента с соответствующими мелко измельченными разбавителями, наполнителями, дезинтегрирующими агентами и/или связующими, такими как крахмал, лактоза, тальк, стеарат магния, растительные смолы и тому подобное. Такие рецепты дозированных единиц могут широко варьировать в зависимости от их общего веса и содержания антипаразитического агента, что, в свою очередь, определяется такими факторами, как тип животного-хозяина, подвергающегося лечению, степень тяжести и тип инфекции, а также вес организма-хозяина.
Когда активное соединение вводят животному с пищей, его тщательно перемешивают с едой или используют в качестве добавки, или в форме шариков, или в виде жидкости, которую можно принимать после еды, или независимо от приема пищи. Альтернативно в качестве дозированных форм могут быть использованы жевательные формы. Альтернативно антипаразитические соединения этого изобретения могут быть введены животным парентерально, например, внутрь рубца жвачных животных, путем внутримышечных, внутрисосудистых, внутритрахейных, подкожных инъекций, в которых активный ингредиент растворен или диспергирован в жидкой среде для лекарства.
При парентеральном введении активное вещество смешивается с подходящей средой, преимущественно различными растительными маслами, такими как масло земляного ореха, семян хлопка и другими. Для парентерального введения также используются среды для лекарств, включающие в себя солкеталь, глицеринформаль, пропиленгликоль, и водные парентеральные среды. Активное соединение или соединения растворяются или суспендируются в парентеральном составе для введения, такие составы обычно содержат от 0,0005 до 5 мас.% активного соединения.
Агенты, представляемые данным изобретением, могут использоваться в лечении и предупреждении заболеваний, вызываемых паразитами, например, членистоногими паразитами, такими как клещи, вши, блохи и другие кусающие членистоногие, паразитирующие на домашних животных и птице. Эти вещества также могут использоваться в лечении и предупреждении заболеваний, вызываемых гельминтами. Они также эффективны при лечении паразитических заболеваний, встречающихся у других животных, включая человека. Оптимальное количество препарата, необходимое для получения наилучшего результата, зависит от применяемого соединения, от вида животного, подвергающегося лечению, а также от типа и степени тяжести паразитической инфекции или инвазии. Обычно хорошие результаты достигаются при оральном введении этих новых соединений в количестве от 0,001 до 500 мг/кг веса животного, эта доза может вводиться как одноразовая или разделяться на несколько приемов со сравнительно небольшими интервалами времени 1-5 дней. С предпочтительными соединениями этого изобретения замечательный эффект, оказываемый на паразитов, достигается при введении одноразовой дозы от 0,025 до 100 мг/кг веса животного. Повторные курсы лече ния проводят, если требуется преодолевать реинфицирование, что зависит от вида паразита и применяемой хозяйственной техники. Повторные курсы лечения могут проводиться ежедневно, еженедельно, раз в две недели, раз в месяц, или в любых других комбинациях этих схем, в зависимости от потребностей. Методика введения этих веществ животным известна специалистам в области ветеринарии.
Когда описываемые здесь соединения вводятся животным как компонент пищи или растворяются или суспендируются в питьевой воде, то составляются композиции, в которых активное соединение или соединения однородно диспергируются в инертном носителе или растворителе. Под инертным носителем подразумеваются те, которые не реагируют с антипаразитическим агентом, и те, которые при введении не приносят вреда животному. При введении с пищей желательно, чтобы носитель являлся ингредиентом рациона животного.
Подходящие рецепты включают пищевые смеси и добавки, в которых активный ингредиент присутствует в относительно больших количествах, и которые подходят для непосредственно питания животных, или для добавления к еде, либо сразу, либо после предварительного разбавления или смешивания. Типичные носители или растворители, используемые для таких композиций, включают, например, высушенные зерна (б1вШ1ег5 бпсб дгашв), кукурузную муку, цитрусовую муку, ферментационные остатки, раковины земляных устриц, пшеничные отруби, растворимые ингредиенты патоки, муку из стержня початка кукурузы, молотые съедобные бобы, соевые крупы, толченный известняк и тому подобное. Активные соединения однородно диспергируются в носителе методами дробления, перемешивания, перемалывания, переворачивания (кишЫтд). Составы, содержащие от 0,005 до 2,0 мас.% активного вещества, применяются для предварительно приготовленных смесей, добавляемых в пищу. Пищевые добавки, которые непосредственно идут в пищу животным, содержат от 0,0002 до 0,3 мас.% активного соединения.
Такие добавки вносятся в пищу животных в таких количествах, чтобы обеспечить конечную концентрацию активного соединения, необходимую для лечения и контроля паразитических заболеваний. Хотя требуемые концентрации активного соединения варьируют в зависимости от факторов, упомянутых ранее, также как от конкретно применяемого вещества, соединения этого изобретения обычно употребляются в концентрациях от 0,00001 до 0,002% в пище для того, чтобы достигнуть желаемого антипаразитического результата.
В применении соединений этого изобретения могут быть приготовлены и использованы индивидуальные вещества в форме составов. Альтернативно могут использоваться смеси ин дивидуальных соединений, или они могут комбинироваться с другими веществами, не имеющими отношения к данному изобретению.
Соединения данного изобретения также используются в борьбе с сельскохозяйственными вредителями, которые наносят ущерб урожаю в процессе его выращивания или хранения. В применении этих соединений для защиты растущего или хранящегося урожая от сельскохозяйственных вредителей используются такие известные методы, как спрей, распыление, эмульсии и тому подобное.
Соединения данного изобретения могут вводиться одновременно с антигельминтными агентами. Эти агенты предположительно включают в себя соединения, относящиеся к классам авермектинов и милбемицинов, такие как ивермектин, авермектин, абамектин, эмамектин, эпринамектин, дорамектин, фулладектин, моксидектин, интерцептор и немадектин, но не ограничиваются ими. Кроме того, антигельминтные агенты включают в себя бензимидазолы, такие как тиабендазол, камбендазол, парбендазол, оксибендазол, мебендазол, флюбендазол, фенбендазол, оксфендазол, альбендазол, циклобендазол, фебантел, тиофанат и тому подобные. Кроме того, антигельминтные агенты включают в себя имидазотиазолы и тетрагидропиримидины, такие как тетрамизоллевамизол, бутамизол, пирантел, памоат, аоксантел или морантел.
Соединения этого изобретения могут вводиться вместе с фипронилом.
Соединения этого изобретения могут вводиться вместе с регуляторами роста насекомых, обладающих способностью ингибировать линьку, такими как люфенурон и тому подобные.
Соединения этого изобретения могут вводиться вместе с агонистами экдизона, такими как тебуфенозид и подобные, которые вызывают преждевременную линьку и прекращение питания.
Вводимые совместно вещества даются путями и в дозах, которые обычно используются для этих соединений.
В настоящее изобретение также включены фармацевтические составы, содержащие соединение данного изобретения в сочетании с антигельминтным агентом, фипронилом, регулятором роста насекомых или агонистом экдизона.
Следующие примеры помогают более полно иллюстрировать настоящее изобретение и не должны рассматриваться как ограничивающие его объем каким бы то ни было образом.
Пример 1. Метил нодулиспорат.
К 5,4 мг нодулиспоровой кислоты в 5 мл метанола при комнатной температуре добавляют 0,5 мл 10% триметилсилилдиазометана в гексане. Через 15 мин добавляют три капли ледяной уксусной кислоты и раствор разбавляют лиофилизированным (высушенным вымораживанием) бензолом. Чистый метиловый эфир получают последующей очисткой с помощью об ращенно-фазовой ВЭЖХ, используя в качестве элюента 85:15 метанол:вода; продукт характеризуют с помощью методов 1Н ЯМР и массспектрометрии.
Пример 2. Метил 29,30-дигидро-20,30оксанодулиспорат.
К 0,8 мг соединения В в 1мл метанола при комнатной температуре добавляют 0,2 мл 1М триметилсилилдиазометана в гексане. Через 5 мин добавляют 0,1 мл ледяной уксусной кислоты, раствор перемешивают в течение 3 мин и добавляют 2 мл насыщенного №НСО3 (возможно пенообразование). Раствор экстрагируют этилацетатом, высушивают с помощью Ν;·ι23Θ3. фильтруют и концентрируют в вакууме. Концентрат очищают с помощью обращеннофазовой ВЭЖХ, используя в качестве элюента 85:15 метанол:вода; очищенный продукт характеризуют с помощью метода 'Н ЯМР.
Пример 3. Метил 31-гидрокси-20,30-окса29,30,31,32-тетрагидронодулиспорат.
К 1 мг соединения С в 1 мл метанола при комнатной температуре добавляют 0,2 мл 1М триметилсилилдиазометана в гексане. Через 5 мин добавляют 0,1 мл ледяной уксусной кислоты, раствор перемешивают в течение 3 мин и добавляют 2 мл насыщенного NаНСОз (возможно пенообразование). Раствор экстрагируют этилацетатом, высушивают с помощью №28О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Концентрат очищают с помощью обращеннофазовой ВЭЖХ, используя в качестве элюента 17,5:82,5 вода:метанол; очищенный продукт характеризуют с помощью метода 1Н ЯМР.
Пример 4. Этил нодулиспорат.
К раствору, содержащему 20 мг нодулиспоровой кислоты в 2 мл метиленхлорида, при комнатной температуре добавили 0,11 мл этанола, 0,008 мл диизопропилэтиламина, 1 мг Ν,Ν-диметиламинопиридина (ДМАП) и затем 13 мг реагента ВОР. Через 50 ч при комнатной температуре раствор наливают в смесь 1/1 насыщенный бикарбонат натрия/солевой раствор и экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные органические слои высушивают над сульфатом натрия, твердые частицы удаляют фильтрацией и раствор концентрируют при пониженном давлении. Чистый продукт получают в результате препаративной ТСХ на силикагеле (одна пластинка 1000 мкм), используя в качестве элюента 1/3 ацетон/гексан. Очищенный продукт (15 мг) характеризуют с помощью протонного ЯМР и масс-спектрометрии (т/ζ: 708,4 (М+1)).
Общую процедуру, описанную в примере 4, повторяли, используя спирты, перечисленные в табл. 1, приведенной ниже, с целью получения соответствующих производных нодулиспоровой кислоты. Эти соединения были охарактеризованы методами протонного ЯМР и/или массспектрометрии (т/ζ приведено для (М+1), если не обозначено иначе).
Таблица 1
Эфирные производные нодулиспоровой кислоты
Пр. т/ζ Спирт КЬ
5 797.6 Ν-гидроксибензотриазол
6 724.4 2-гидроксиэтаяол СН2СН2ОН
7 807.5 2-(диизопропиламино}этанол СН2СН2М(СН(СНз)2)2
8 738.4 3-гидроксипропанол . СН2СН2СН2ОН
9 752.3 4-гидроксибутанол СН2СН2СН2СН2ОН
10 767.0 5-гидроксипентанол СН2СН2СН2СН2СН2ОН
11 751.5 2-диметиламиноэтанол СН2СН2И(СНЗ)2
12 837.7 З-диизопропиламино-2гидроксипропанол СН2СН(ОН)СН2Ы(СН(СНз) 2)2
13 768.9 2-(2-гидроксиэтокси)этанол СН2СН2ОСН2СН2ОН
14 815.4 4-нитробензиловый спирт СН2₽Ь(4-ЦО2)
15 815.4 3-нитробензиловый спирт СН2РЬ(3-ИО2)
16 807.7 2-гидрокси-3-(1пирролидинил)пропанол ΟΗ2ΟΗ(ΟΗ)ΟΗ2-Ν^]
17 793.7 4-(2-гидроксиэтил)морфолин СНаСНа—Г1/ \
18 762.4 2,2,2«трифторэтанол СН2СРЗ
19 2-(гидроксиметил)фуран СН2. о .
20 764.5 5-гидроксипентан-2-он СН2СН2СН2С(=О)СНз
21 3-фенилпропанол СН2СН2СН2РЬ
22 764.3 3,3-Диметилбутанол СН2СН2С(СНЗ)2СНЗ
23 2-(Т4-ацетиламино)-3гидроксипиридин ч ЫНС(О)5Н^ &
24 766.7 3,4-дигидрокситетрагидрофуран, изомер А г—О . ОН .изомер А
25 766.6 3,4-дигидрокситетрагидро фуран, изомер В ' ОН ,изй>м.срВ
26 831.5 1,1,1,3,3,3-гексафтор-· · изопропанол СН(СРЗ)2
27 2-(трифторметил)бензиловы1· | спирт! · СН2РЬ(2-СРз)
Пример 28. Общая процедура для приготовления дополнительных эфирных производных соединений А, В и С.
К раствору, содержащему 20 мг соединения А, В или С в 2 мл метиленхлорида, при комнатной температуре добавляют 110 мг спирта, выбранного из табл. 2, 0,008 мл диизопропилэтиламина и 1 мг ДМАП с последующим добавлением 13 мг реагента ВОР. После интервала времени от 1 ч до 3 дней при комнатной температуре раствор наливают в смесь 1/1 насыщенный бикарбонат натрия/солевой раствор и экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные органические слои высушивают над сульфатом натрия, твердые частицы удаляют фильтрацией. Раствор концентрируют при пониженном давлении. Чистый продукт получают с помощью последующей флэш-хроматографии или препаративной ТСХ на силикагеле, или обращеннофазовой жидкостной хроматографии. Очищен ный продукт характеризуют с помощью протонного ЯМР и/или масс-спектрометрии.
Таблица 2 Спирты для получения дополнительных эфирных производных соединений А, В и С 3-(метилтио)пропанол, 1Н,1Н-пентафторпропанол, 2-пентин-1-ол, 3-пентин-1-ол, 4пентин-1-ол, пропанол, 2-гидроксиэтанол, метилгликолят, гликолевая кислота, 4-(метокси) бензиловый спирт, 3-(диметиламино)пропанол,
3- (4-морфолинил)пропанол, 2-(гидроксиметил) пиридин, 1-(2-гидроксиэтил)пиперазин, 2гидрокси-3-фенилпропанол, 2-(гидроксиэтокси) этанол, 4-(2-гидроксиэтил)морфолин, 1-(2гидроксиэтил)пиперидин, 3-(гидроксиметил) пиридин, 1-(гидроксиметил)пиримидин, 3гидроксипропанол, 4-гидроксибутанол, 1-(2гидроксиэтил)-4-метилпиперазин, 2-(2-гидроксиэтил)пиридин, 1-(3-гидроксипропил)-2-пирролидинон, 1-(2-гидроксиэтил)пирролидин, 1-(3гидроксипропил)имидазол, 2-гидроксибутанол,
4- (гидроксиметил)пиридин, 2-гидроксипиразин, гидроксиасетонитрил, 6-гидроксигексанол, 4-(3гидроксипропил)морфолин, 2-гидрокси-, пропанол, 2-гидроксипентанол, 1-гидрокси-1-(гидроксиметил)циклопентан, 2-(метилтио)этанол, 3гидрокси-1,2,4-триазин, 2-амино-3-гидроксипиридин, 2-(этилтио)этанол, гликольамид, 2гидрокси-2-(гидроксиметил)пропанол, транс-2гидроксициклогексанол, 2-гидрокси-4-метилфенол, 2-(гидроксиметил)пиридин, 1-гидроксиметил-1-циклогексанол, 2-гидроксигексанол, 2гидрокси-1-метоксипропан, 2-(гидроксиметил) имидазол, 3-гидроксиметилпиразол, транс-4гидроксициклогексанол, №ацетил-4-гидроксибутиламин, гидроксициклопентан, 2-(метилсульфонил)этанол, 2-(метилсульфинил)этанол,
4- (2-гидроксиэтил)фенол, 2-(2-гидроксиэтил) фенол, 2-гидрокси-3-метилбутанол, 3-(Νацетиламино)пропанол, 3-(диэтиламино)пропанол, 3-(диметиламино)пропанол, аллиловый спирт, 2-(диметиламино)этанол, глицерин, 2метоксиэтанол, 2-(№ацетиламино)этанол, Ό(гидроксиметил)пирролидин, 3-гидроксипирролидин, 2-(гидроксиэтил)бензол, 2-гидроксиэтил-1-метилпирролидин, 2-гидрокси-2-метилпропанол, циклопропанол, циклогексанол, 3гидроксипропанол, 3-этоксипропанол, пропаргиловый спирт, этил гликолят, 2-фтороэтанол, 3(додецилокси)пропанол, 4-гидроксибутанол, 5гидроксипентанол, 2-(диметиламино)этанол, 2(2-гидроксиэтокси)этанол, 1-(2-гидроксиэтил) имидазолон, 2-(2-гидроксиэтокси)этиламин, изопропанол, 2,2,2-трифторэтанол, 4-нитробензиловый спирт, 3-нитробензиловый спирт, 2метоксиэтанол, 4-(гидроксиэтил)фенол, 4-(3гидроксипропил)-1-сульфонамидобензол, П,Ь-2(гидроксиметил)тетрагидрофуран, метил лактат,
5- гидроксигексановая кислота, метиловый эфир,
3-метоксипропанол, 3-гидроксипиперидин, пентанол, 4-гидроксигептан, 4-(2-гидроксиэтил)1,2-диметоксибензол, 4-гидроксиметил-1,2метилендиоксибензол, 4-(трифторметил)бензиловый спирт, 4-(метилтио)фенол, 2-(гидроксиметил)фуран, 5-гидроксипентан-2-он, 2гидрокси-3-метилбутановая кислота, метиловый эфир, 2-гидрокси-3-фенилпропановая кислота, этиловый эфир, 1-(гидроксиметил)нафталин, 3фенилпропанол, 3,3-диметилбутанол, 3-(2гидроксиэтил)фторбензол, 4-гидрокси-1-карбоэтоксипиперидин, (К)-2-(гидроксиметил)тетрагидрофуран, (8)-2-(гидроксиметил)тетрагидрофуран, (8)-2-гидрокси-3-метилбутанол, (Κ)-2гидрокси-3-метилбутанол, (8)-2-гидроксипропанол, 3,4-дигидрокситетрагидрофуран, 1,1,1,3, 3,3-гексафторизопропанол, 2-фторбензиловый спирт, трет-бутанол, 2-гидрокси-1-фенилэтанол, изобутанол, 4-(2-гидроксиэтил)фторбензол, 3(гидроксиметил)толуол, 2-хлорбензиловый спирт, 2,4-дихлорбензиловый спирт, вторбутанол, Κ-2-гидроксипропанол, бутанол, 4хлорбензиловый спирт, 2-этоксиэтанол, 2-(2гидроксиэтил)хлорбензол, 2-(№метил-№фениламино)этанол, 3 -(трифторметил)бензиловый спирт, 2-(трифторметил)бензиловый спирт, 2(гидроксиэтил)тетрагидрофуран, 4-фенилбутанол, нониловый спирт, 2,6-дифторбензиловый спирт, 2-(гидроксиметил)тиофен, 2-(гидроксиэтил)-1-метилпиррол, 2-гидрокси-3-метилбутан, 4-гидроксиметил-1,2-дихлорбензол, 3 -(метиламино)пропанол, 1,4-дифторбензиловый спирт, (2-гидроксиметил)фуран.
Пример 29. Ν-метил нодулиспорамид и 26эпи-№метил нодулиспорамид.
К 1 мг нодулиспоровой кислоты в 1 мл диметилформамида при комнатной температуре добавляют 2 мг ΗΟ-Η;ΝΜο, 2 мг Ν-гидроксибензотриазола и 10 мкл диизопропилэтиламина, к которому добавлено 2 мг ЕЭС-НО. Через 30 мин реакцию гасят, добавляя метанол и 1 каплю ледяной уксусной кислоты. Раствор разбавляют солевым раствором, экстрагируют этилацетатом, высушивают с помощью №ь8О+ фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Продукты реакции частично очищаются с помощью препаративной ТСХ (1x0,5 мм пластинка с силикагелем), используя 6:3:1 ЕЮЛс/ацетон/метанол. Ν-метил нодулиспорамид и 26-эпи-№метил нодулиспорамид очищают до гомогенного состояния с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ, используя 60-минутный линейный градиент от 25:75 до 100:0 ацетонитрил/вода. Очищенный продукт характеризуют методами протонного ЯМР и массспектрометрии.
Пример 30. №(н-пропил)нодулиспорамид.
К 0,5 мг нодулиспоровой кислоты в 1 мл метиленхлорида при комнатной температуре добавляют 2 капли диизопропилэтиламина, 5 мг Н^СН2СН2СН3, 3 мг Ν-гидроксилбензотриазола и 3 мг РуВОР. Через 30 мин при комнатной температуре реакцию гасят, добавляя 2 мл насыщенного NаНСОз, экстрагируют этилацета том, высушивают (Ыа28О4), фильтруют и концентрируют под вакуумом. Сырой остаток предварительно очищают методом флэшхроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента 0,5:5:95 ИН4ОН/МеОН/СНС13, с последующей очисткой методом обращеннофазовой ВЭЖХ, используя в качестве элюента 20:80 вода/метанол. Продукт характеризуют методом 'Н ЯМР.
Пример 31. 4-Морфолинилнодулиспорамид.
К 1,5 мг нодулиспоровой кислоты в 1 мл метиленхлорида при комнатной температуре добавляют 1 каплю диизопропилэтиламина, 1 каплю морфолина и 2 мг Ν-гидроксибензотриазола. Затем добавляют 2 мг РуВОР. Через 1 ч при комнатной температуре раствор фильтруют через 2-дюймовый слой силикагеля в пипетке без обработки, используя этилацетат в качестве элюента. Полученный раствор концентрируют при пониженном давлении и затем очищают методом обращенно-фазовой ВЭЖХ, используя в качестве элюента 20:80 вода:МеОН. Продукт характеризуют методом 1Н ЯМР.
Пример 32. №(2-гидроксиэтил)нодулиспорамид.
К 0,5 мг нодулиспоровой кислоты в 1 мл метиленхлорида при комнатной температуре добавляют 2 капли диизопропилэтиламина, 5 мг НАСН2СН2ОН. 3 мг Ν-гидроксибензотриазола и 3 мг РуВОР. Через 30 мин при комнатной температуре реакцию гасят, добавляя 2 мл насыщенного NаНСО3, экстрагируют этилацетатом, высушивают (№28О4), фильтруют и концентрируют под вакуумом. Сырой остаток очищают методом обращенно-фазовой ВЭЖХ, используя в качестве элюента 20:80 вода:метанол и продукт характеризуют методом 1Н ЯМР и масс-спектрометрии.
Пример 33. №(1-метоксикарбонил-2гидроксиэтил)нодулиспорамид.
К 1,5 мг нодулиспоровой кислоты в 1 мл метиленхлорида при комнатной температуре добавляют 2 капли диизопропилэтиламина, 5 мг НСРН^СН(СН2ОН)СО2Ме, 3 мг Ν-гидроксибензотриазола и 3 мг РуВОР. Через 30 мин при комнатной температуре реакцию гасят, добавляя 2 мл насыщенного NаНСО3, экстрагируют этилацетатом, высушивают (№128О4), фильтруют и концентрируют под вакуумом. Чистый продукт получают в результате последующей очистки на обращенно-фазовой ВЭЖХ, используя в качестве элюента 20:80 вода/метанол и продукт характеризуют методом 1Н ЯМР.
Пример 34. Нодулиспорамид и 31-амино31,32-дигидронодулиспорамид.
К 1,5 мг нодулиспоровой кислоты в 1 мл метиленхлорида при комнатной температуре добавляют 1 каплю диизопропилэтиламина, 1 каплю NН4ОН и 2 мг Ν-гидроксибензотриазола. К этому добавляют 3 мг РуВОР и раствор перемешивают 15 мин. Реакцию гасят, добавляя 2 мл насыщенного ΝαΠ^^ экстрагируют этилацетатом, высушивают (Ыа28О4), фильтруют и концентрируют под вакуумом. Чистый нодулиспорамид получают в результате препаративной ТСХ (1 х 0,5 мм силикагеля), используя в качестве элюента 1:9 метанол/хлороформ. Нодулиспорамид характеризуют методом 1Н ЯМР и масс-спектрометрии. В результате этой реакции также получают 31-амино-31,32дигидронодулиспорамид.
Пример 35. №(метоксикарбонилметил) нодулиспорамид.
К 1,5 мг нодулиспоровой кислоты в 1 мл метиленхлорида при комнатной температуре добавляют 1 каплю диизопропилэтиламина, 2 мг Ν-гидроксибензотриазола и 2 мг НС1· НАСН2СО2Ме. К этому раствору добавляют 2 мг РуВОР. Через 30 мин реакцию гасят, добавляя 2 мл насыщенного NаНСО3, экстрагируют этилацетатом, высушивают, используя №128О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Чистый продукт получают в результате последующей очистки методом обращеннофазовой ВЭЖХ, используя в качестве элюента 17,5:82,5 вода/метанол. Продукт характеризуют методом 1Н ЯМР и масс-спектрометрии.
Пример 36. Ν,Ν-тетраметиленнодулиспорамид.
К 125 мг нодулиспоровой кислоты в 10 мл метиленхлорида при 0°С добавляют 0,18 мл диизопропилэтиламина, 0,15 мл пирролидина и затем 108 мг РуВОР. Через 5 мин раствор нагревают до комнатной температуры. Через 1,5 ч раствор выливают в 25 мл насыщенного NаНСО3, экстрагируют метиленхлоридом, высушивают, используя №128О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Чистый Ν,Ν-тетраметиленнодулиспорамид получают в результате последующей очистки методом обращенно-фазовой ВЭЖХ, используя в качестве элюента 50:50 ацетонитрил/вода (изократно в течение 10 мин) с последующим 30-минутным линейным градиентом до 75:25 ацетонитрил/вода. Чистый продукт (26 мг) характеризуют методом 1Н ЯМР и масс-спектрометрии.
Пример 37. Ν-этил 29,30-дигидро-20,30оксанодулиспорамид.
К 1 мг соединения В в 1 мл метиленхлорида при комнатной температуре добавляют 1 каплю диизопропилэтиламина, 1 каплю СН3СН2ИН2, 3 мг Ν-гидроксибензотриазола и 3 мг РуВОР. Через 15 мин реакцию гасят, добавляя 2 мл насыщенного NаНСО3, экстрагируют этилацетатом, высушивают с помощью №128О4, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Остаток очищают методом обращенно-фазовой ВЭЖХ, используя в качестве элюента 15:85 вода/метанол и чистый продукт характеризуют методом 1Н ЯМР.
Пример 38. №(2-гидроксиэтил)-29,30дигидро-20,30-оксанодулиспорамид.
К 0,7 мг соединения В в 1 мл метиленхлорида при комнатной температуре добавляют 1 каплю диизопропилэтиламина, 1 каплю
ΗОСΗ2СΗ2NΗ2, 3 мг Ν-гидроксибензотриазола и 3 мг РуВОР. Через 15 мин реакцию гасят, добавляя 2 мл насыщенного NаΗСОз, экстрагируют этилацетатом, высушивают с помощью №28О+ фильтруют и концентрируют под вакуумом. Остаток очищают методом обращеннофазовой ВЭЖХ, используя в качестве элюента в начале 20:80 вода/метанол и затем 15:85 вода/метанол, очищенный продукт характеризуют методом 1Н ЯМР.
Пример 39. №(2-гидроксиэтил)-31-гидрокси-20,30-оксо-29,30,31,32-тетрагидронодулиспорамид.
К 1 мг соединения С в 1 мл метиленхлорида при комнатной температуре добавляют 1 каплю диизопропилэтиламина, 1 каплю НОСН2СН^Н2, 3 мг Ν-гидроксибензотриазола и 3 мг РуВОР. Через 15 мин реакцию гасят, добавляя 2 мл насыщенного NаНСОз, экстрагируют этилацетатом, высушивают, используя №28О4, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Остаток очищают методом обращеннофазовой ВЭЖХ, используя в качестве элюента в начале 20:80 вода/метанол, и очищенный продукт характеризуют методом 1Н ЯМР.
Пример 40. Ν-трет-бутилнодулиспорамид.
К раствору 30 мг нодулиспоровой кислоты в 3 мл метиленхлорида при 0°С добавляют 0,03 мл триэтиламина и 12 мг Ν-гидроксибензотриазола, затем добавляют 28 мг реагента ВОР. Раствор перемешивают в течение 10 мин и затем добавляют 0,05 мл трет-бутиламина. Раствор оставляют перемешиваться на ночь при 4°С и затем выливают в смесь 1/1 насыщенный бикарбонат натрия/солевой раствор, экстрагируют метиленхлоридом и объединенные органические слои высушивают над сульфатом натрия. Твердые частицы удаляют фильтрацией и раствор упаривают досуха при пониженном давлении. Осадок предварительно очищают методом препаративной ТСХ на силикагеле (одна 1000-микронная пластинка), используя 1/2 ацетон/гексан как элюент. Дополнительная очистка с помощью ВЭЖХ (6/4 ацетонитрил/вода в течении 15 мин, затем в течение 45 мин линейный градиент до 7/3 ацетонитрил/вода) дает чистый продукт (17 мг). Продукт характеризуют методом протонного ЯМР и масс-спектрометрии (т/ζ: 735,7 (М+1)).
Общую процедуру, описанную в примере 40, повторяли, используя амины, перечисленные в табл. 3, приведенной ниже, с целью получения соответствующих монозамещенных нодулиспорамидов. Эти соединения были охарактеризованы методами протонного ЯМР и/или массспектрометрии (т/ζ приведено для (М+1), если не обозначено иначе).
Таблица 3
Монозамещенные алифатические производные нодулиспорамида
Пр. т/ζ Амины : К*
41 7965 Аминоацетальдегид диэтил СН2СН(ОСН2СНз)2 ацеталь '
42 767.6 (2-гидроксиэтокси)этиламин СН2СН2ОСН2СН2ОН
43 792.5 4-(2-аминоэтил)морфолин /—\ —СНгСНг-Ы^__р
44 790.4 1 -(2-аминоэтил)пиперидин —СНгСНг-м^2>
45 807.5 6-амино-2-метилгептан- 2-ол СН(СНЗ)(СН2)ЗС(СНЗ)2ОН
46 737.5 3-аминопропанол (СН2)3ОН
47 751.5 4-аминобутанол (СН2)4ОН
48 765.6 5 -ами нопентанол (СН215ОН
49 7915 1 -(2-аминоэтил)пиперазин —снгснг-м( \
50 804.6 1 -(3-аминопропил)- 2 ~ пирролидинон -(ΟΗ2)3-Ν^ о
51 776.4 1-(2-аминоэтил)пирролидин -(СНЖ-гИ}
52 751.4 2-аминобутанол СН(СН2ОН)СН2СНЗ
53 750.5 трет-бутилгидразин ИНС(СНЗ)3
54 718.3 аминоацетонитрил СН2СЫ
55 779.6 6-аминогексанол (СНг)бОН
56 806.8 4-(3-аминопропил)морфолин -снгсн2сн2-<Л
57 737.4 З-аминопропан-2-ол СН2СН(ОН)СНз
58 765.4 2-аминопентанол СН(СН2ОН)СН2СН2СНз
59 777.7 1-амино-1 -циклопентанметанол НОСН;-^^
60 2-(метилтио)этиламин СН2СН25СНЗ
61 765.4 2-(этилтио)этиламин СН2СН28СН2СНЗ
62 736.5 глицинамид СН2СОЦН2
63 748.4 1 -аминопирролидин -о
64 2-амино-2гидроксиметилпропанол СН(СНЗ)(СН2ОН)2
65 777.6 транс-2аминоциклогексанол ъ
66 777.6 1 -амино-4-метилпиперазин —Ν Ν—СН3 \у 3
67 7665 2-(2-аминоэтиламино)- этанол СН2СН2ННСН2СН2ОН
68 791.4 1 -аминометилциклогексан-1 -ол Ж
69 779.4 2-аминогексанол СН(СН2ОН)(СН2)зСНз
70 751.5 2-амино-1метоксипропан СН(СН2ОСНз)СНз
71 764.4 4-аминоморфолин /—\ —N О \( ,
72 777.6 ранс-4-аминоциклогексан- -ол Оон
73 739.4 2-аминоэтантиол (СН2)28Н
74 7505 4-аминобутиламин (ΟΗ2)4ΝΗ2
75 764.4 2-амино-4,5дйгидротиазол
76 747.5 аминоциклопентан Лу
77 2-(метилсульфонил)этиламин СН2СН28О2СНЗ
78 2-(метилсульфинил)этиламин СН2СН25(О)СНз
79 765.4 2-амино-З-метилбутанол СН(СН(СНЗ)2)СН2ОН
80 7365 3- аминопропиламин <СН2)ЗКН2
81 7925 3 -(диэтил амино)пропиламин (СН2)ЗИ(СН2СНЗ)2
82 764.5 3 -(диметиламино)пропиламин (СН2)ЗЦ(СНЗ)2
83 7235 О-этилгидроксиламин ОСН2СНЗ
84 7535 3-амино-2 гидроксипропанол СН2СН(ОН)СН2ОН
85 709.4 О-мет ил гидроксил амин оснз
86 737.4 2-метоксиэтиламин СН2СН2ОСН3
87 764.4 Ν-ацетилэтилендиамин СН2СН2ЫНС(О)СНЗ
88 790.6 2-аминоэтил-1метилпирролидин н3с-м/ -СНгСНг
89 751.5 2-амино-2-метилпропанол С(СНЗ)2СН2ОН
90 719.4 циклопропиламин С-СЗН5
91 760.5 циклогексил амин с-СбНц
92 765.5 3-этоксипро пил амин (СН2)ЗОСН2СНЗ ,
93 719.5 аллиламин СН2СН=СН2
94 789.5 2-амино-2- (гидроксиметил)бутанол С(СН2СНЗ)(СН2ОН)2
95 7175 пропаргиламин ' СН2ОСН
96 7655 этиловый эфир глицина СН2СО2СН2СНЗ
97 725.7 2-фторэтиламин СН2СН2Р
98 9055 3-(додецилокси)пропиламин (СН2)ЗО(СН2)11СНЗ
. 751.0 2-(диметиламино)- . этил амин СН2СН2Л(СНЗ)2
100 791.4 1-(2-аминоэтил)- имидазол А -СНгСНг
101 766.4 2-(2-аминоэтокси)- этиламин снгснгоснгснгмнг
102 2,2,2-трифторэтиламин снгсгз
103 7805 этил гидразинацетат ынснгсогснгснз
104 763.5 Б,Ь-2-(аминометил)Тетрагидрофуран -СНг-ф
105 1 -аминопиперидин -Ό
106 765.6 метиловый эфир Б-аланиш СН(СНЗ)СО2СНЗ
107 7775 4-амино-4-метил-пентан- 2-он С(СНЗ)2СН2С(О)СНЗ
108 837.6 диэтил 2-аминомалонат СН(СО2СН2СНЗ)2
109 5-аминоурацил - о ,
110 707.6 этил амин СН2СНЗ
111 807.8 » 1етиловый эфир норлейцинаСН(СН2СН2СНз)СО2СНЗ
112 751.7 3-метоксипропил амин СН2СН2СН2ОСН3 '
113 7455 1,1 -диметилпропаргил- амид С(СНЗ)2ОСН
114 749.7 пентил амин (СН214СНЗ
115 777.9 4-аминогептан СН(СН2СН2СНЗ)2
116 763.8 гексил амин (СН2)5СНЗ
117 776.8 цис-1,2- диаминоциклогексан
118 788.9 3 -1 аминохинукл идин -Ф
119 751.7 бета-аланин СН2СН2СО2Н
120 793.5 метиловый эфир Ь-валина СН(СН(СНз)2)СО2СНз
121 1-амино-4-(2гидроксиэтил )пиперазин /—\ —__^СНгСНзОН
122 753.4 Миноокой уксусная кислота ОСН2СО2Н
123 8345 4-амино-1карбоэтоксипиперидин —( \|-СОгСНгСН3
124 7635 (К)-2-(аминометил)тетрагидрофуран 'сНг'ф
125 763.6 (8)-2-(аминометил)тетрагидрофуран 'сНг'ф
126 765.6 Ь-валинол СН(СН(СНз)2)СН2ОН
127 765.7 Б-валинол СН(СН(СНз)2КН2ОН
128 737.7 Ь-аланинол СН(СНЗ)СН2ОН
129 737.6 Б- аланинол СН(СНЗ)СН2ОН
130 721.7 изопропиламин СН(СНЗ)2
131 735.7 трет-бутиламин С(СНЗ)3
132 735.7 изо-бутил амин (СН2КН(СНЗ)2
133 735.5 втор-бутил амин СН(СНз)СН2СНз
134 737.6 (К)-3-аминопропан-2-ол СН2СН(СНз)ОН
135 735.6 н-бутиламин (СН2)ЗСНЗ
136 751.7 2-этоксиэтиламин (СН2)2ОСН2СНЗ
137 787.7 2-аминоэтилциклогексан -СНгСНг//
138 813.7 1 -аминоадамантан 1»в9аманти/1
139 805.7 н-нониламин (СН2)8СНЗ
140 749.8 2-амино-З-метилбутан · СН(СНЗ)СН(СНз)2
141 750.6 3 -(метиламино)пропиламин (СН2)ЗЯНСНЗ
142 778.7 2-(диэтиламино)этиламин ~ (ΟΗ2)2Ν(ΟΗ2ΟΗ3)2
143 776.7 1 -амино-гомопиперидин О /
Общую процедуру, описанную в примере 40, повторяли, используя амины, перечисленные в табл. 4, приведенной ниже, с целью получения соответствующих производных нодулиспорамидов. Эти соединения были охарактеризованы методами протонного ЯМР и/или массспектрометрии (т/ζ приведено для (М+1), если не обозначено иначе).
Таблица 4 Производные нодулиспорамида
Пр. т/ζ Амин ЫК*ВУ
144 7915 1 -(2-аминоэтил)пиперазин /—\ —1^ Ν- СН2СН2- ЫНа
145 776.6 4-аминометилпиперидин —УсНгИН;
146 765.4 тиоморфолин ;
147 759.4 диаллил амин Ы(СН2СН=СН2)2
148 737.4 2-(метиламино)этанол ‘ щснзюнгснгон
149 795.4 диизопропаноламин 14(СН2СН(СНз)ОН)2
150 763.5 Ь-2-(гидроксиметил)- Пирролидин ·.··
151 7635- Б-2-(гидроксиметил)Пирролидин я X
152 7495 3-гидроксипирролидин
153 732.7 метиламиноацетонитрил ЩСНзКМгСвЫ
154 4-(2-гидроксиэтил)пиперазин / \ —N (+СН2СН2ОН
155 777.7 4-этилпиперазин /—\ —__^Ν-СНгСНз
156 7215 Ν-этилметиламин Ы(СНЗ)СН2СНЗ
157 735.6 Ν- (метил )изопропиламин Ы(СНз)СН(СНз)2
158 735.5 Ν-метилпропиламин Ы(СНз)СН2СН2СНз
159 749.5 Ν-метилбутиламин Ы(СНз)СН2СН2СН2СНз
160 765.7 ^-этил-2-метоксиэтил- Амин Ы(СН2СНЗ)СН2СН2ОСНз
161 751.7 Ы-метил-2-метоксиэтилАмин Ы(СНз)СН2СН2ОСНз
162 749.7 Ν-этилпропиламин Ц(СН2СНз)СН2СН2СНз
163 751.5 тетрагидротиазол Цу8 -
164 767.8 Диэтаноламин Ы(СН2СН2ОН)2
165 763.8 3-гидроксипиперидин 0 ОН
166 763:9 4-гидроксипиперидин -Оон
16Т 749.6 М-(этил)изопропиламин М(СН2СНз)СН(СНз)2
168 747.8 пиперидин 0
169 735.8 диэтиламин ... . - И(СН2СНз)2
170 762.7 4-метилпиперазин /—К -Ν^Ν-ΟΗ,
171 767.6 тетрагидротиазол-8оксид Ц/8-°
172 791.7 дибутил амин Ы(СН2СН2СН2СНЗ)2
173 745.7 1,2,3,6-тетрагидропиридин . / \ γΌ
174 790.8 (-(карбоксамидо)пиперидин ' 1 сомн.
175 819.6 3-(карбоэтокси)пиперидин 0 СО2СН2СНЗ
176 761.6 гексаметиленимин Ό
177 820.7 1 -(карбоэтокси )пиперазин /—\ —__ДСО2СН2СН3
178 819.7 дипентил амин Ы(СН2СН2СН2СН2СНЗП
179 775.6 гептаметиленимин О
180 787.6 октагидроиндол оэ
181 760.5 4,5-дигидро-5,5диметилимидазол
182 707.5 диметиламин N(013)2
183 763.7 дипропиламин Ы(СТ2СН2СНЗ)2
184 761.7 2-метилпиперидин 0 Η,Ο
185 779.5 2-(бутиламино)этанол К((СН2)2СНз)СН2СН2ОН
186 731.7 метилпропаргиламин И(СНз)СН2СвСН
187 854.7 1 -(4-метоксифенил)пиперазин —ОСН,
188 931.9 динониламин N((012)8013)2
189 903.8 диоктил амин N((012)7013)2
190 815.7 4,6,6-триметил-2аза[3.2.1]бициклооктан сн3
191 750.7 Ν,Ν-диметилэтилендиамин Ц(СНзХО12)2ИНСНз
192 750.6 З-(метиламино)пропиламин Ν(Ο13)(Ο12)3ΝΗ2
193 813.7 Ь-2-амино-ЗЯ*енилпропанол ЯНСН(СН2ОН)СН2РЬ
194 785.6 2-амино-4-метилфенол ЫНРЬ(2-ОН,4-СН3)
195 4- аминобензиламин ΝΗΟ12Ρ6(4-ΝΗ2)
196 789.4 4-хлоранилин ЫНРЬ(4-С1)
197 7995 4-(2-гидроксиэтил)анилин ЫНРЬ(4-СН2СН2ОН)
198 799.5 2-(2-гидроксиэтил)анилин ИНРЬ(2-СН2СН2ОН)
199 783.4 2-фенилэтиламин 1ЧНСН2СН2РЬ
200 785.4 2-(гидроксиметил)анилин ΝΗ№(2-Ο120Η)
201 798.8 3-(диметиламино)анилин ΝΗΡ6(3-Ν(ϋΗ3)2
202 835.1' 4-(сульфониламино)анилш ΝΗΡ6(4-8Ο2ΝΗ2)
203 фенилгидразин ‘ ΝΗΝΗΡ6
204 798.4 2-карбоксамидоанилин ΝΗΡΗ(2-ΟΟΝΗ2)
205 799.8 4-(аминоэтил)фенол КНСН2СН2РЬ(4-ОН)
206 8843 4-(3-аминопропил)-1 сульфонамидобензол ΝΗΟ12αΐ2Ηι(4-502ΝΗ2)
207 770.5 2-аминоанилин ΝΗΡΗ(2-ΝΗ2)
208 883.7 бензиловый эфир Ь-лейцина инсн(сн2сн(снз)2)С02 СН2РЬ
209 888.5 4-(трет-бутил)бензилсульфонамид ΝΗ802σΐ2Ηι(4-θαΐ3)3)
210 833.6 бензилсульфонамид ΝΗ5Ο2ΟΗ2Ρ6
211 788.7 2-фторфенилгидразин ΝΗΝΗΡΗ(2-Γ)
212 843.8 4-(2-аминоэтил)-1,2диметоксибензОл ' .ОМе ЫНСН2СН2—0~\-ОМе
213 8673 бензиловый эфир Ь-пролина Р(1СН,О,С'Л^/
214 813.8 4-аминометил-1,2метилендиоксибензол Гг°> ην^Α^-ο
215 8373 4-(трифторметил)бензиламин ЫНСН2₽Ь(4-СРЗ) '
216 882.6 1 -((3,4-метилендиокси)бензил )пиперазин ΧΎ°>
217 862.7 3-(бензилокси)анилин ШРЬ(4-ОСН2РЬ)
218 801.4 4-(метилтио)анилин ЫНРЬ(4-8СНЗ)
219 8555 этиловый эфир Ь-фёнилаланина ЫНСН(СН2РЬ)СО2СН2СНз
220 841.4 Метиловый эфир 1 ϋ-фенилаланина . ынсщснгРькогснз
221 799.4 4-(метокси)бензиламин мнснгРЬ(4-оснз)
222 8193 1-(аминометил)нафталин ЯНСН2-1-нартил
223 792.4 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин Ό0
224 821.8 З-амино-2-гидроксинафталин ^00
225 801.7 3-(2-аминоэтил)фторбензол ЫНСН2СН2(3-Р)РЬ
226 823.7 4-фенилпиперазин --N 4Ν-РЬ X/
227 814.7 Ό-фенил аланинол ИНСН(СН2РЬ)СН2ОН
228 838.6 1 -(о-толил)пиперазин —0-0 Η3ΟΖ
229 847.6 спиро( 1 Н-инден-1,4 ’ пиперидин) -о9
230 773.6 4-фторанилин ΝΗΡΗ(4-Ρ)
231 787.5 2-фторбензиламин ΝΗΟΗ2ΡΗ(2-Η) >
232 799.7 2-амино-1 -фенилэтанол ЫНСН2СН(И1)ОН
234 801.8 4-(2-аминоэтил)-1 фторбензол ЛНСН2СН2₽Ь(4-Р)
235 829.5 4-(2-амино-2метилпропил)-1 фторбензол 1ЧНС(СНЗ)2СН2РЬ(3-Р)
236 791.7 3,4-дифторанилин ΝΗΡ№.4-ύίΚ)
237 783.7 3- (аминометил )толуол ЦНСН2И1(3-СНз)
238 7843 3-метил фенил гидразин ΝΗΝΗ(3-Ο13)Ηι
239 8033 2-хлорбензиламин- ЫНСИ2РЬ(2-а)
240 838.8 2,4- дихлорбензиламин МНСН2РЬ(2,4ч6С1)
241 782.7 4-метилфенилгидразин ΝΗΝΗΡΜ443Η3)
242 803.8 4-хлорбензиламин ИНСН2И1(4-а)
243 797.7 3-фенилпропиламин ИН(СН2)ЗРЬ
244 817.6 4-(2-аминоэтил)-1хлорбензол ЫНСН2СН2РЬ(4-а)
245 893.8 1 -(м-трифторметил фенил)пиперазин -О~Р
СР,
246 852.6 1-(2,3-диметилфенил) пиперазин -о~р н3с снз
247 812.7 К-метил-К-фенилЭтилендиамин МНСН2СН2Ы(СНЗ)РЬ
248 837.6 З-(фторметил)бензиламин ЫНСН2РЬ(3-СТЗ)
249 837.7 2-(трифторметил)бензиламин ЫНСН2РЬ(2-СРЗ)
250 1 -(4-метоксифенил)пиперазин -0-0°^
251 795.7 2-аминоиндан
252 843.6 9-аминофторен . ΗΝ
253 811.7 4-фенилбутиламин ΝΗ(Ο12)4ΡΗ
254 827.8 (ВД)-2-метиламино-3фенилбутан Ы(СНз)СН(СНз)СН(СНз)РЬ
255 827.8 (5,5)-2-метиламино-3фенилбутан Ы(СНз)СН(СНз)СН(СНз)РЬ
256 825.9 бенз илбут ил амин Н(СН2РЬ)(СН2)ЗСНз
257 785.6 О-бензилгидроксиламин яноснгРЬ
258 8053 2,6-дифторбензиламин ЫСН2РЬ(2,6ч11Г)
259 920.9 1 -(2-(о-трифторметилфенил)этил)пиперазин Г-Λ Рз°>=\ --Ν^Ν-ΟΗ2ΟΗ2-γ^>
260 797.7 (8)-М,альфадиметилбензиламин Ы(СНз)СН(СНЗ)РЬ
261 783.7 (8)-альфаметилбензиламин ЫНСН(СНз)РЬ
262 797.6 метил бензил амин Л(СНз)СН2РЬ
263 4-аминометил-1,2дихлорбензол ЫНСН2РЬ(3.4-Ша)
264 783.7 (К)-альфаметилбензиламин М(СНз)СН(СН3)РЬ
265 873.8 1 -бензиламино-2фенилэтан К(СН2РЬ)СН2СН2РЬ
266 784.6 бензилгидразин ΝΗΝΗΟΗ2Ρ6
267 805.7 2,4-дифторбензиламин ΝΗΟΗ2ΡΗ(2,4-<ϋΡ)
268 838.8 2,5-дихлорфенил- гидразин ΝΗΝΗΡΗ(2,5-<βα)
269 787.7 3-фторбензиламин ЫНСН2РЬ(3-Н)
270 7953 1-аминоиндан ΗΝ со
271 859.8 1,2-дифенилэтиламин ШСН(РЬ)СН2РЬ
272 801.8 3,4-дигидроксибензиламин ΝΗΟΗ2Η>(3,4-άίΟΗ)
273 829.7 2,4-диметокси- · бензиламин ... - ННСН2РЬ(3,4-ЛОСНз)
274 7833 Ν-бензилметиламин щснзКНгРЬ
275 797.7 Ν-бензилэтиламин . щснгснзЮТгРь
276 ........ (Κ)-Ν,альфа- -дйметилбензиламин М(СНЗ)СН(СНЗ)РЬ
277 7703 3-(аминометил)пиридин Н\ /=Ν сн»О
278 745.9 З-амино-1,2,4-триазол л
279 757.4 2-аминопиримидин ν*
280 784.6 2-(2-аминоэтил)пиридин То
281 7873 1 -(3 -аминопропил )имидазол 1 ζ X
282 770.6 4-(аминометил)пиридин -мнсн2-<7
283 757.4 2-аминопиразин Ν=χ /) ^-Ν
284 З-амино-1,2,4-триазин | Ν=\ ΗΝ-(\ /> , Ν—Ν
285 5-амино-Згидроксипиразол , Ν'\ ΑΖΝΗ но
286 2-амино-Згидроксипиридин Νί=\ но
287 4-амино-5- карбоксамидоимидазол 1 А Д.у-СОМНг ΝΗ
288 770.4 2-(аминометил)пиридин Ν=\ -ΝΗ0Η2—
289 7513 Μ+Ιλ 2-аминоимидазол ζ X
290 745.4 3-аминопиразол
291 795.2 6-аминобензопиразол /-Ν
292 7973 4-амино-1,2,4-триазол ΗΝ
293 2-амино-4,5дигидротиазол
294 762.4 2-аминотиазол
295 795.4 5- аминобензопиразол н
296 761.6 3,5-диамино-1,2,4-триазол ΗΝ^-Ν, - ΝΗ£
297 825.7 1 -(2-пиридил)пиперазин о-р
298 798.7 4-(зтил аминометил )пиридин СН2СНЗ
299 1032. 7 Ь-триптофан-1,1Дифенилметиламид . .
НМ^СОИНСЬЦРЧг
300 2-(аминометил)тиофен
301 2-(2-аминоэтил)-1 метилпирроль
302 759.5 2-(аминометил)фуран ί
Пример 303. Общая процедура получения дополнительных амидных производных нодулиспоровой кислоты.
К раствору 30 мг нодулиспоровой кислоты в 3 мл метиленхлорида при 0°С добавляют 0,03 мл триэтиламина и 12 мг Ν-гидроксибензотриазола, затем 28 мг реагента ВОР. Раствор перемешивают в течение 10 мин и добавляют 50 мг амина, выбранного из табл. 5. Раствор оставляют перемешиваться на ночь при 4°С и затем выливают в смесь 1/1 насыщенный бикарбонат натрия/солевой раствор, экстрагируют метиленхлоридом и высушивают объединенные органические слои над сульфатом натрия. Твердые частицы удаляют фильтрацией и упаривают раствор досуха при пониженном давлении. Чистый продукт получают в результате флэшхроматографии или препаративной ТСХ на силикагеле или методом обращенно-фазовой жидкостной хроматографии. Очищенный продукт может быть охарактеризован методами протонного ЯМР и масс-спектрометрии.
Таблица 5 Амины для получения дополнительных производных нодулиспорамида
Ν-метил-2.2.2-трифторэтиламин, 2,2,3,3,3пентафторпропиламин, №метил-2,2,3,3,3-пентафторпропиламин, 1,1,1,3,3,3 -гексафторизопропиламин, 2-дифтор-3 -метокси-1-метилпропиламин, Ν-метил-1,1,1,3,3,3 -гексафторизопропиламин, 1,1,1-трифторметилпропиламин, 2-(3,3,3трифторметил)пропиламин, №метил-1,1,1,3,3,3гексафторизопропиламин, ди-(2,2,2-трифторэтил)амин, №(2-метоксиэтил)-2,2,2-трифторэтиламин, 2-метокси-1-метилэтиламин, 3метокси-1-метилпропиламин, 2-метокси-1метилэтиламин, №метил-2-метокси-1-бензилэтиламин, 1-метоксиметил-3-метилбутиламин, метилсульфонамид, изопропилсульфонамид, этилсульфонамид, бензилсульфонамид, вторбутилсульфонамид, Ν-метилэтилсульфонамид, ^1,1-триметилпропаргиламин, №этил-1,1диметилпропаргиламин, Ν, 1 -диметилпропаргиламин, 1-метилпропаргиламин, 1-трифторметилпропаргиламин, Ν, 1,1 -триметилпропаргиламин, №этил-1,1-диметилпропаргиламин, Ν, 1-диметилпропаргиламин, Ν, 1, 1 -триметилпропаргиламин, 1-метилпропаргиламин, 1трифторметилпропаргиламин, Ν-этилпропаргиламин, №(2-метоксиэтил)пропаргиламин, 1амино-2-пентин, 1-амино-3-пентин, 1-амино-4пентин, 1-метиламино-2-пентин, 1-метиламино-
3- пентин, 1-метиламино-4-пентин, 1-этиламино-
4- пентин, 1-трифторметиламино-2-пентин, 1- трифторметиламино-3-пентин, 1-трифторметиламино -4-пентин, Ν-(2 -метоксиэтил)-2-амино 1,1-диметил-2 -бутин, 1 -амино -2-бутин, 1 -амино 3-бутин, №метиламино-2-бутин, Ν-метиламино-
3- бутин, 1-этиламино-3-бутин, 2-(аминометил) диоксан, 2-(2-аминоэтил)диоксан, 2-(3-аминопропил)диоксан, 2-(2-аминопропил)диоксан, 2(метиламинометил)диоксан, 2-(1-аминоэтил) диоксан, 2-аминометил-2Н-тетрагидропиран, 2(2-аминоэтил)-2Н-тетрагидропиран, 2-(3 -аминопропил)-2Н-тетрагидропиран, 2-(2-аминопропил)-2Н-тетрагидропиран, 2-(2-аминоэтил)-5этил-2Н-тетрагидропиран, 2-метиламинометил2Н-тетрагидропиран, 2-( 1 -аминоэтил)-2Н-тетрагидропиран, 2-(2-аминопропил)тетрагидрофуран, 2-аминометил-5-этилтетрагидрофуран, 2метиламинометилтетрагидрофуран, 2-(этиламинометил)тетрагидрофуран, 2-(1-аминоэтил) тетрагидрофуран, 4-(метоксиметил)бензиламин,
4- (2-метоксиэтил)бензиламин, 4-(этоксиметил) бензиламин, 4-(ацетоксиоксиметил)бензиламин,
3- (диметиламинометил)бензиламин, 4-(сульфо- намидометил)бензиламин, 2-хлор-6-фторбензиламин, 3-хлор-4-фторбензиламин, 2-хлор-
4- фторбензиламин, 3,5-дифторбензиламин, 2,4- дифторбензиламин, пентафторбензиламин, 4метокси-2,3,5,6-тетрафторбензиламин, 4-(метил) бензиламин, бензиламин, 4-(этил)бензиламин, 4-(этокси)бензиламин, 4-(изопропил)бензиламин, 4-(изобутил)бензиламин, 4-(изопропропокси)бензиламин, 4-(изобутокси)бензиламин,
4-(аллил)бензиламин, 4-(аллилокси)бензиламин, 4-(3,3,1,1-тетрафтораллилокси)бензиламин, 4(трифторметокси)бензиламин, 4-(2,2,2-трифторэтокси)бензиламин, 3,4-этилендиоксибензиламин, 4-метоксиметил-2-хлорфенетиламин, 4-(2метоксиэтил)фенетиламин, 4-(этоксиметил) фенетиламин, 4-(ацетоксиоксиметил)фенетиламин, 3-(диметиламинометил)фенетиламин, 1фенил-2,2,2-трифторэтиламин, 4-(трифторметокси)анилин, 4-метоксианилин, 4-этоксианилин, 3-хлор-4-фторанилин, 4-хлор-2-фторанилин, 4-(ацетокси)анилин, 4-(бутокси)анилин, 3хлоранилин, 4-(метилтио)анилин, 5-(аминометил)бензофуран, 5-(метиламинометил)бензофуран, 4-(1-аминоэтил)бензофуран, 5-(243 аминоэтил)бензофуран, 5 -аминометил-2,3 дигидробензо фуран, 5 -метиламинометил-2,3 дигидробензофуран, 4-1 -аминоэтил-2,3-дигидробензофуран, 5-2-аминоэтил-2,3-дигидробензофуран, 5-аминометил-2Н-тетрагидробензопиран, 5-метиламинометил-2Н-тетрагидробензопиран, 4-1-аминоэтил-2Н-тетрагидробензопиран, 5-2-аминоэтил-2Н-тетрагидробензопиран, 5 -аминометил-2Н-тетрагидробензопиран, 5-метиламинометил-2Н-тетрагидробензопиран, 4-(1-аминоэтил)-2Н-тетрагидробензопиран, 5-(2-аминоэтил)-2Н-тетрагидробензопиран, 5-аминометилбензо-1,4-диоксан, 5-метиламинометилбензо-1,4-диоксан, 4-1-аминоэтилбензо-1,4-диоксан, 5-2-аминоэтилбензо-1,4диоксан, 5-аминометилбензо-1,4-диоксан, 5метиламинометилбензо-1,4-диоксан, 4-(1аминоэтил)бензо-1,4-диоксан, 5-(2-аминоэтил) бензо-1,4-диоксан, 3-амино-5-метокситиофен, 2амино-5-хлортиофен, 2-(2-аминоэтил)тиофен, 2(3-аминопропил)тиофен, 3-(3-аминопропил) тиофен, 3-(2-метиламиноэтил)тиофен, 2-хлор-3(2-аминоэтил)тиофен, 2-аминоэтил-4-метокситиофен, 2-амино-3-этилтиофен, 2-(метиламинометил)тиофен, 3-(аминометил)тиофен, 2-(2аминоэтил)-4-метокситиофен, 1-(аминометил) тетразол, 1-(1-аминоэтил)тетразол, 1-(3-аминопропил)тетразол, 5-амино-3-метилизоксазол, 3аминопиридин, 4-аминометилтиазол, 2-(2аминоэтил)пиразин, 2-(1-аминоэтил)имидазол,
2-(аминометил)изоксазол, 3-(2-аминоэтил)пиразол, 2-(аминометил)-1,3,4-тиадиазол.
Пример 304. Общая процедура синтеза амидных производных соединений В и С.
К раствору 30 мг соединения В или С в 3 мл метиленхлорида при 0°С добавляют 0,03 мл триэтиламина и 12 мг Ν-гидроксибензотриазола, затем 28 мг реагента ВОР. Раствор перемешивают в течение 10 мин и добавляют 50 мг амина, выбранного из табл. 6. Оставляют перемешиваться на ночь при 4°С и затем при комнатной температуре на 2 ч. Раствор выливают в смесь 1/1 насыщенный бикарбонат натрия/солевой раствор. Раствор экстрагируют метиленхлоридом и высушивают объединенные органические слои над сульфатом натрия. Твердые частицы удаляют фильтрацией и концентрируют раствор при пониженном давлении. Чистый продукт получают в результате флэшхроматографии или препаративной ТСХ, или методом обращенно-фазовой жидкостной хроматографии. Очищенный продукт может быть охарактеризован методами протонного ЯМР и/или масс-спектрометрии.
Таблица 6 Дополнительные амидные производные соединений В и С
2-(2-гидроксиэтокси)этиламин, 4-(2аминоэтил)морфолин, 1-(2-аминоэтил)пиперидин, 6-амино-2-метилгептан-2-ол, 3-(аминометил)пиридин, 3-аминопропанол, 4-аминобутанол, 5-аминопентанол, 2-(2-аминоэтил) пиперидин, 1-(3-аминопропил)-2-пирролидинон,
1- (2-аминоэтил)пирролидин, 2-аминобутанол, 4- (аминометил)пиридин, 2-аминопиразин, третбутилгидразин, 6-аминогексанол, 4-(3аминопропил)морфолин, 3-аминопропан-2-ол,
2- аминопентанол, 1-амино-1-гидроксиметил- циклопентан, 2-(метилтио)этиламин, 2-(этилтио)этиламин, тиоморфолин, 4-амино-5карбоксамидоимидазол, 1-аминопирролидин, 2амино-2-гидроксиметилпропанол, транс-2аминоциклогексан-1-ол, 4-аминобензиламин, 2(аминометил)пиридин, 1-аминометилциклогексан-1-ол, 2-амино-1-метоксипропан, 2аминоимидазол, 4-аминоморфолин, транс-4аминоциклогексан-1-ол, 4-амино-1,2,4-триазол, 2-амино-4,5-дигидротиазол, 2-(метансульфонил)этиламин, 2-(метансульфинил)этиламин, 4(2-гидроксиэтил)анилин, 2-(2-гидроксиэтил) анилин, 2-амино-3-метилбутанол, диаллиламин, 2-(метиламино)этанол, О-этилгидроксиламин, 3-амино-2-гидроксипропанол, О-метилгидроксиламин, Ь-(гидроксиметил)пирролидин, 2-метоксиэтиламин, Ν-ацетилэтилендиамин, Ό(гидроксиметил)пирролидин, 3-гидроксипирролидин, 2-(аминоэтил)бензол, 2-амино-2-метилпропанол, циклогексиламин, 3-этоксипропиламин, аллиламин, 2-амино-2-гидроксиметилбутанол, пропаргиламин, 2-фторэтиламин, 3(диметиламино)анилин, 2-диметиламиноэтанол, 4-(2-гидроксиэтил)пиперазин, 4-этилпиперазин, Ν-этилметиламин, №(метил)изопропиламин, 2,2,2-трифторэтиламин, Ν-метилпропиламин, Ν-метилбутиламин, №этил-2метоксиэтиламин, 4-(аминоэтил)фенол, Νметил-2-метоксиэтиламин, Ν-этилпропиламин, П,Ь-2-(аминометил)тетрагидрофуран, 1 -аминопиперидин, Ό-аланинметиловый эфир, 3,5диамино-1,2,4-триазол, бензилсульфонамид, 4амино-4-метилпентан-2-он, 5-аминоурацил, этиламин, норлейцинметиловый эфир, 3-метоксипропиламин, 3-гидроксипиперидин, 4-гидроксипиперидин, 1,1-диметилпропаргиламин, Ν(этил)изопропиламин, пентиламин, пиперидин, 2-фторфенилгидразин, гексиламин, диэтиламин, 4-(2-аминоэтил)-1,2-диметоксибензол, 1-(2пиридил)пиперазин, 4-метилпиперазин, 4-(2гидроксиэтил)морфолин, 4-аминометил-1,2метилендиоксибензол, 1-((3,4-метилендиокси) бензил)пиперазин, 4-(этиламинометил)пиридин, Ь-валин метиловый эфир, Ό-фенилаланин метиловый эфир, 4-(метокси)бензиламин, 1-амино-4(2-гидроксиэтил)пиперазин, 1,2,3,6-тетрагидро пиридин, 3-(2-аминоэтил)фторбензол, 1-фенилпиперазин, 4-амино-1-карбоэтоксипиперидин, 1(карбоэтокси)пиперазин, (К)-2-(аминометил) тетрагидрофуран, (8)-2-(аминометил)тетрагидрофуран, Ь-валинол, Ό-валинол, Ь-аланинол, Ό-фенилаланинол, 3,4-дигидрокситетрагидрофуран, Ό-аланинол, 2-фторбензиламин, 4фторанилин, изопропиламин, трет-бутиламин, изобутиламин, 4-(2-аминоэтил)фторбензол, 4,5дигидро-5,5-диметилимидазол, втор-бутиламин, диметиламин, (В)-3-аминопропан-2-ол, ди-нпропиламин, н-бутиламин, 2-метилпиперидин, 4-хлорбензиламин, 3-фенилпропиламин, 2этоксиэтиламин, метилпропаргиламин, 2(трифторметил)бензиламин, 4-фенилбутиламин, О-бензилгидроксиламин, 2,6 -дифторбензиламин, 2-(аминометил)тиофен, 2-(2-аминоэтил)1-метилпиррол, (8)-Ы,а-диметилбензиламин, 2амино-3-метилбутан, (8)-а-метилбензиламин, 1метиламино-2-фенилэтан, 3,4-дихлорбензиламин, 1,4-дифторбензиламин, 2-(аминометил) фуран, 3-фторбензиламин, 2,4-диметоксибензиламин, Ν-бензилметиламин, Ν-этилбензиламин, №метил-2,2,2-трифторэтиламин, 2,2,3,3,3пентафторпропиламин, N-метил-2,2,3,3,3пентафторпропиламин, 1,1,1,3,3,3 -гексафторизопропиламин, 2-дифтор-3-метокси-1-метилпропиламин, №метил-1,1,1,3,3,3-гексафторизопропиламин, 1,1,1-трифторметилпропиламин, 2(3,3,3-трифторметил)пропиламин, Ν-метил1,1,1,3,3,3-гексафторизопропиламин, ди-(2,2,2трифторэтил)амин, №(2-метоксиэтил)-2,2,2трифторэтиламин, 2-метокси-1-метилэтиламин,
3-метокси-1 -метилпропиламин, 2-метокси-1метилэтиламин, №метил-2-метокси-1-бензилэтиламин, 1-метоксиметил-3-метилбутиламин, метилсульфонамид, изопропилсульфонамид, этилсульфонамид, бензилсульфонамид, вторбутилсульфонамид, Ν-метилэтилсульфонамид, ^1,1-триметилпропаргиламин, Жэтил-1,1-диметилпропаргиламин, Ν, 1 -диметилпропаргиламин, 1-метилпропаргиламин, 1-трифторметилпропаргиламин, Ν, 1,1 -триметилпропаргиламин, Ν-этилЛ ,1 -диметилпропаргиламин, Ν, 1 -диметилпропаргиламин, Ν, 1,1 -триметилпропаргиламин, 1-метилпропаргиламин, 1-трифторметилпропаргиламин, Ν-этилпропаргиламин, Ν-(2метоксиэтил)пропаргиламин, 1-амино-2-пентин, 1-амино-3-пентин, 1-амино-4-пентин, 1метиламино-2-пентин, 1-метиламино-3-пентин, 1-метиламино-4-пентин, 1-этиламино-4-пентин, 1-трифторметиламино-2-пентин, 1-трифторметиламино-3-пентин, 1 -трифторметиламино-4пентин, №(2-метоксиэтил)-2-амино-1,1 -диметил-2-бутин, 1-амино-2-бутин, 1-амино-3-бутин, Ν-метиламино -2 -бутин, Ν-метиламино -3-бутин,
1- этиламино-3-бутин, 2-(аминометил)диоксан,
2- (2-аминоэтил)диоксан, 2-(3 -аминопропил) диоксан, 2-(2-аминопропил)диоксан, 2-(метиламинометил)диоксан, 2-(1-аминоэтил)диоксан,
2-аминометил-2Н-тетрагидропиран, 2-(2-аминоэтил)-2Н-тетрагидропиран, 2-(3 -аминопропил)2Н-тетрагидропиран, 2-(2-аминопропил)-2Нтетрагидропиран, 2-(2-аминоэтил)-5-этил-2Нтетрагидропиран, 2-метиламинометил-2Н-тетрагидропиран, 2-(1-аминоэтил)-2Н-тетрагидропиран, 2-(2-аминопропил)тетрагидрофуран, 2аминометил-5-этилтетрагидрофуран, 2-метиламинометилтетрагидрофуран, 2-(этиламинометил)тетрагидрофуран, 2-(1-аминоэтил)тетрагидрофуран, 4-(метоксиметил)бензиламин, 4-(2метоксиэтил)бензиламин, 4-(этоксиметил) бензиламин, 4-(ацетоксиоксиметил)бензиламин,
3- (диметиламинометил)бензиламин, 4-(суль- фонамидометил)бензиламин, 2-хлор-6-фторбензиламин, 3-хлор-4-фторбензиламин, 2-хлор-
4- фторбензиламин, 3,5-дифторбензиламин, 2,4- дифторбензиламин, пентафторбензиламин, 4метокси-2,3,5,6-тетрафторбензиламин, 4-(метил) бензиламин, бензиламин, 4-(этил)бензиламин,
4-(этокси)бензиламин, 4-(изопропил)бензил- амин, 4-(изобутил)бензиламин, 4-(изопропропокси)бензиламин, 4-(изобутокси)бензиламин,
4-(аллил)бензиламин, 4-(аллилокси)бензиламин, 4-(3,3,1,1-тетрафтораллилокси)бензиламин, 4- (трифторметокси)бензиламин, 4-(2,2,2-трифторэтокси)бензиламин, 3,4-этилендиоксибензиламин, 4-метоксиметил-2-хлорфенетиламин, 4-(2-метоксиэтил)фенетиламин, 4-(этоксиметил)фенетиламин, 4-(ацетоксиоксиметил) фенетиламин, 3 -(диметиламинометил)фенетиламин, 1-фенил-2,2,2-трифторэтиламин, 4(трифторметокси)анилин, 4-метоксианилин, 4этоксианилин, 3-хлор-4-фторанилин, 4-хлор-2фторанилин, 4-(ацетокси)анилин, 4-(бутокси) анилин, 3-хлоранилин, 4-(метилтио)анилин, 5(аминометил)бензофуран, 5-(метиламинометил) бензофуран, 4-(1-аминоэтил)бензофуран, 5-(2аминоэтил)бензофуран, 5-аминометил-2,3дигидробензофуран, 5-метиламинометил-2,3дигидробензофуран, 4-1-аминоэтил-2,3-дигидробензофуран, 5-2-аминоэтил-2,3-дигидробензофуран, 5-аминометил-2Н-тетрагидробензопиран, 5-метиламинометил-2Н-тетрагидробензопиран, 4-1-аминоэтил-2Н-тетрагидробензопиран, 5-2-аминоэтил-2Н-тетрагидробензопиран, 5-аминометил-2Н-тетрагидробензопиран, 5-метиламинометил-2Н-тетрагидробензопиран, 4-(1-аминоэтил)-2Н-тетрагидробензопиран, 5-(2-аминоэтил)-2Н-тетрагидробензопиран, 5-аминометилбензо-1,4-диоксан, 5-метиламинометилбензо-1,4-диоксан, 4-1-аминоэтилбензо-1,4-диоксан, 5-2-аминоэтилбензо-1,4диоксан, 5-аминометилбензо-1,4-диоксан, 5метиламинометилбензо-1,4-диоксан, 4-(1аминоэтил)бензо-1,4-диоксан, 5-(2-аминоэтил) бензо-1,4-диоксан, 3-амино-5-метокситиофен, 2амино-5-хлортиофен, 2-(2-аминоэтил)тиофен, 2(3-аминопропил)тиофен, 3-(3-аминопропил) тиофен, 3-(2-метиламиноэтил)тиофен, 2-хлор-3(2-аминоэтил)тиофен, 2-аминоэтил-4-метокситиофен, 2-амино-3-этилтиофен, 2-(метиламинометил)тиофен, 3-(аминометил)тиофен, 2-(2аминоэтил)-4-метокситиофен, 1-(аминометил) тетразол, 1-(1-аминоэтил)тетразол, 1-(3-аминопропил)тетразол, 5-амино-3-метилизоксазол, 3аминопиридин, 4-аминометилтиазол, 2-(2аминоэтил)пиразин, 2-(1-аминоэтил)имидазол,
2-(аминометил)изоксазол, 3-(2-аминоэтил) пиразол, 2-(аминометил)-1,3,4-тиадиазол.
Пример 305. Метил 29,30,31,32-тетрагидронодулиспорат.
К 1,3 мг метил нодулиспората в 2 мл 1:1 бензол/вода при комнатной температуре добавляют 1 каплю Адогена® 464 (Л1бпс11 С11еписа1 Со., МП\уаикее. ХУЕсопмп). 10 мг \аНСО3 и 10 мг \а282О4. Раствор нагревают до 80°С в течение 10 мин. Реакцию охлаждают до комнатной температуры, экстрагируют этилацетатом, высушивают, используя \а28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Очищенный продукт получают в результате последующей очистки методом препаративной ТСХ (1 х 0,5 мм, силикагель), используя 6:4 ЕЮЛс/гексан как элюент. Продукт характеризуют методом протонного ЯМР.
Пример 306. \-(2-тетрагидрофуранилметил)-29,30,31,32-тетрагидронодулиспорамид.
К 40 мг \-(2-тетрагидрофуранилметил) нодулиспорамида в 2 мл метанола при комнатной температуре добавляют 20 мг 10% Рб на угле. Устанавливают давление водорода в 1 атм и поддерживают его в течение 2 ч с помощью баллона. После удаления катализатора фильтрацией через целит с метанолом в качестве элюента раствор концентрируют при пониженном давлении и 3 мг чистого продукта получают в результате последующей препаративной ТСХ на силикагеле (две 1000-микронных пластинки). Продукт характеризуют методами ЯМР и массспектрометрии (т/ζ: 767(М+1)).
Пример 307. \-этил-\-метил-29,30,31,32тетрагидронодулиспорамид.
К 23 мг \-этил-\-метилтетрагидронодулиспорамида в 2 мл метанола при комнатной температуре добавляют 40 мг 10% Рб на угле. Устанавливают давление водорода в 1 атм и поддерживают его в течение 3 ч с помощью баллона. После удаления катализатора фильтрацией через целит с метанолом в качестве элюента раствор концентрируют при пониженном давлении и 9,5 мг восстановленного продукта получают в результате последующей жидкостной хроматографией среднего давления (93/7 метанол/вода в качестве элюента). Продукт характеризуют методами протонного ЯМР и массспектрометрии (т/ζ: 723(М+1)).
Пример 308. Общая процедура получения производных 29,30,31,32-тетрагидронодулиспоровой кислоты.
мг нодулиспорамида или аналога нодулиспората, полученного из аминов, перечисленных в табл. 6, или спиртов, перечисленных в табл. 2, помещают в 4 мл метанола при комнатной температуре. Гидрирование проводят с помощью 10% Рб на угле при давлении водорода 1 атм в течение от 15 мин до 24 ч. Катализатор удаляют фильтрацией через слой целита, используя метанол в качестве элюента. Раствор концентрируют при пониженном давлении, затем очищают на силикагеле как методами флэшхроматографии и препаративной ТСХ, так и с помощью обращенно-фазовой жидкостной хроматографии, получая соответствующее
29,30,31,32-тетрагидропроизводное.
Альтернативно, 50 мг нодулиспоровой кислоты помещают в 4 мл метанола при комнатной температуре. Добавляют от 1 до 50 мг 10% Рб на угле и устанавливают давление водорода, используя баллон, в течение от 15 мин до 24 ч. Катализатор впоследствии удаляют фильтрацией через слой целита, используя метанол в качестве элюента. Раствор концентрируют при пониженном давлении, затем очищают на силикагеле как методами флэш-хроматографии и препаративной ТСХ, так и с помощью обращеннофазовой жидкостной хроматографии, получая соответственно 29,30,31,32-тетрагидронодулиспоровую кислоту. Полученная таким образом 29,30,31,32-тетрагидронодулиспоровая кислота может взаимодействовать с аминами из табл. 6 или со спиртами, перечисленными в табл. 2, с образованием желаемых 29,30,31,32тетрагидроамидных и эфирных производных.
Пример 309. 29,30-Дигидронодулиспоровая кислота.
К 1 мг нодулиспоровой кислоты в 1 мл дихлорметана добавляют 1,6 мг катализатора Вилкинсона. Смесь оставляют перемешиваться под давлением водорода на ночь (18 ч). Разделение на ВЭЖХ проводят, используя колонку с обращенной фазой Мадпит 9-ОП8 и градиент от 85:15 метанол:вода до 100% метанола. Растворитель упаривают и очищенный продукт характеризуют методом 1Н ЯМР.
Пример 311. Общая процедура получения производных 29,30-дигидронодулиспоровой кислоты.
К раствору 30 мг 29,30-дигидронодулиспоровой кислоты в 3 мл метиленхлорида при 0°С добавляют 0,03 мл триэтиламина и 12 мг \-гидроксибензотриазола, затем 28 мг реагента ВОР. Раствор перемешивают в течение 10 мин и добавляют 50 мг амина или спирта, выбранного из табл. 6. Оставляют перемешиваться на ночь при 4°С и затем при комнатной температуре на 2 ч. Раствор выливают в смесь 1/1 насыщенный бикарбонат натрия/солевой раствор. Раствор экстрагируют метиленхлоридом и высушивают объединенные органические слои над сульфатом натрия. Твердые частицы удаляют фильтрацией и концентрируют раствор при пониженном давлении. Чистый продукт получают в результате флэш-хроматографии, препаративной ТСХ, или методом обращеннофазовой жидкостной хроматографии. Продукты могут быть охарактеризованы методами протонного ЯМР и/или масс-спектрометрии.
Пример 312. Общая процедура получения производных 31,32-дигидросоединения В.
мг эфирного или амидного аналога, полученного из соединения В и аминов, перечисленных в табл. 6, или спиртов, перечисленных в табл. 2, помещают в 4 мл метанола при комнатной температуре. Гидрирование 31,32-двойной связи проводят с помощью 10% Рб, на угле при давлении водорода 1 атм в течение от 15 мин до 24 ч. Катализатор удаляют фильтрацией через слой целита, используя метанол в качестве элюента. Раствор концентрируют при пониженном давлении, затем очищают на силикагеле как методами флэш-хроматографии и препаративной ТСХ, так и с помощью обращенно-фазовой жидкостной хроматографии, получая целевое 31,32-дигидропроизводное соединения В.
Альтернативно, 50 мг соединения В помещают в 4 мл метанола при комнатной температуре. Добавляют от 1 до 50 мг 10% Рб на угле и устанавливают атмосферное давление водорода на время от 15 мин до 24 ч. Катализатор может быть впоследствии удален фильтрацией через слой целита, используя метанол в качестве элюента. Раствор концентрируют при пониженном давлении, затем очищают на силикагеле как методами флэш-хроматографии и препаративной ТСХ, так и с помощью обращенно-фазовой жидкостной хроматографии, получая соответствующее 31,32-дигидропроизводное соединения В. Полученное таким образом 31,32-дигидропроизводное соединения В может взаимодействовать с аминами, перечисленными в табл. 6 и спиртами, перечисленными в табл. 2, образуя искомые амиды и эфиры 31,32-дигидросоединения В.
Пример 313. Нодулиспорил азид.
К 1 мг нодулиспоровой кислоты в 0,2 мл хлороформа добавляют 50 мкл триэтиламина и 20 мкл дифенилфосфорил азида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч перед очисткой на силикагеле (препаративная ТСХ, 1 х 0,5 мм силикагель) с использованием 1:1 Е1ОАе/гексан, в результате получают 0,8 мг чистого продукта, который характеризуют методами 'Н ЯМР и массспектрометрии.
Пример 314. 29,30-Дигидро-20,30-оксанодулиспорил азид.
К 1 мг 29,30-дигидро-20,30-оксанодулиспоровой кислоты в 0,2 мл хлороформа добавляют 0,05 мл триэтиламина и 20 мкл дифенилфосфорил азида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч перед очисткой методами флэшхроматографии или препаративной ТСХ на силикагеле. Полученный продукт характеризуют методами протонного ЯМР и массспектрометрии.
Пример 315. 29,30-Дигидро-20,30-окса-32дезкарбокси-32-изоцианатонодулиспоровая кислота.
Нагревают 20 мг 29,30-дигидро-20,30-оксанодулиспорилазида в 8 мл толуола до 90°С в течение 2 ч. Растворитель упаривают и полученный продукт характеризуют методами протонного ЯМР и масс-спектрометрии.
Пример 316. 32-Дезкарбокси-32-изоцианатонодулиспоровая кислота.
Раствор 54 мг нодулиспорил азида в толуоле нагревают при 90°С в течение 2 ч. Затем растворитель упаривают и получают изоцианат с количественным выходом, полученный продукт характеризуют методами 1Н ЯМР и массспектрометрии.
Пример 317. 32-Дезкарбокси-32-(1-карбометоксиамино)нодулиспоровая кислота.
К 1,3 мг изоцианата из примера 313 в 1 мл метанола добавляют 20 мкл триэтиламина. Реакционную смесь нагревают 45 мин при 75°С, полученный карбамат (0,7 мг) выделяют с помощью препаративной ТСХ на силикагеле (1 х 0,5 мм) и характеризуют методами 1Н ЯМР и масс-спектрометрии.
Пример 318. 32-Дезкарбокси-32-(1-(3бензил)карбамид)нодулиспоровая кислота.
К 1 мг изоцианата, приготовленного по методике примера 313, в 0,2 мл толуола добавляют 40 мкл бензиламина. Реакционную смесь перемешивают при 20°С в течение 20 мин, полученное производное мочевины (0,2 мг) выделяют с помощью препаративной ТСХ (1 х 0,5 мм силикагель, 1:3 гексан:Е1ОАс) и характеризуют методами 1Н ЯМР и масс-спектрометрии.
Общую процедуру, описанную в примере 318, повторяют, используя соответствующий амин, для получения карбамидных соединений, указанных в табл. 7.
Таблица 7 Производные 32-дезкарбокси-32(карбамид)нодулиспоровой кислоты Пример Карбамид
319 ХНС(О)-морфолинил
320 \11С(О)\11СН;Р11(4-О\1е)
321 \11С(О)\11СН(\1е);
322 \11С(О)\11(С11;),\Н;
323 К1НС(О)МНСН2СН2ОН
333 К1НС(О)МНСН2СН2СН2ММе2
334 К1НС(О)МНСН2СН2СН2-1-морфолинил
335 К1НС(О)МНСН2-(2-пиридил)
336 ХНС(О)ХНСН2СН2-пиперазинил
Пример 337. Общая процедура синтеза производных 32-дезкарбокси-32-[карбамид]или 3 2-дезкарбокси-32-[карбамат] нодулиспоровой кислоты.
К 1 мг изоцианата, приготовленного по методике примера 313, в 0,2 мл толуола добавляют 40 мг амина, выбранного из табл. 6, или спирта, выбранного из табл. 2. Реакционную смесь перемешивают при 20°С в течение интервала времени от 20 мин до 24 ч. Полученный карбамид или карбамат можно выделить в чистом виде методом флэш-хроматографии, препаративной ТСХ или обращенно-фазовой жидкостной хроматографии. Очищенные продукты можно охарактеризовать методами протонного ЯМР и масс-спектрометрии.
Пример 338. 29,30-Дигидро-20,30-окса-32дезкарбокси-32-изоцианатонодулиспоровая кислота.
Раствор 54 мг 29,30-дигидро-20,30-оксанодулиспорил азида в толуоле нагревают при 90°С в течение 2 ч. Растворитель упаривают и полученный изоцианат характеризуют методами 1Н ЯМР и масс-спектрометрии.
Пример 339. Общая процедура синтеза производных 29,30-дигидро-20,30-окса-32дезкарбокси-32-[карбамид]- или 29,30-дигидро20,30-окса-32-дезкарбокси-32-[карбамат] нодулиспоровой кислоты.
К 1 мг 29,30-дигидро-20,30-окса-32дезкарбокси-32-изоцианата нодулиспоровой кислоты в 0,2 мл толуола добавляют 40 мг амина, выбранного из табл. 6, или спирта, выбранного из табл. 2. Смесь перемешивают при 20°С в течение интервала времени от 20 мин до 24 ч. Полученный карбамид или карбамат можно выделить в чистом виде с помощью методов флэшхроматографии, препаративной ТСХ или обращенно-фазовой жидкостной хроматографии. Очищенные продукты можно охарактеризовать методами протонного ЯМР и массспектрометрии.
Пример 340. 31-Гидрокси-20,30-окса-
29.30.31.32- тетрагидронодулиспорил азид.
К 1 мг 31-гидрокси-20,30-окса-29,30,31,32тетрагидронодулиспоровой кислоты в 0,2 мл хлороформа добавляют 0,05 мл триэтиламина и 0,02 мл дифенилфосфорил азида. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч, затем выделяют чистый продукт методами флэш-хроматографии или препаративной ТСХ на силикагеле. Полученный продукт характеризуют методами протонного ЯМР и масс-спектрометрии.
Пример 341. 31-Гидрокси-20,30-окса-
29.30.31.32- тетрагидро-32-дезкарбокси-32-изоцианатонодулиспоровая кислота.
Раствор 54 мг 31-гидрокси-20,30-окса-
29.30.31.32- тетрагидронодулиспорил азида в толуоле нагревают при 90°С в течение 2 ч. Растворитель упаривают и полученный изоцианат характеризуют методами 1Н ЯМР и массспектрометрии.
Пример 342. Общая процедура синтеза производных 31-гидрокси-20,30-окса-32-дезкарбокси-32-[карбамид]-29,30,31,32-тетрагидроили 31-гидрокси-20,30-окса-32-дезкарбокси-32[карбамат]-29,30,31,32-тетрагидронодулиспоровой кислоты.
К 1 мг 31-гидрокси-20,30-окса-29,30,31,32тетрагидро-32-дезкарбокси-32-изоцианата нодулиспоровой кислоты в 0,2 мл толуола добавляют 40 мг амина, выбранного из табл. 6, или спирта, выбранного из табл. 2. Смесь перемешивают при 20°С в течение интервала времени от 20 мин до 24 ч. Полученный карбамид или карбамат можно выделить в чистом виде с помощью методов флэш-хроматографии, препара тивной ТСХ или обращенно-фазовой жидкостной хроматографии. Очищенные продукты можно охарактеризовать методами протонного ЯМР и масс-спектрометрии.
Пример 343. 1-Гидроксинодулиспоровая кислота.
К 2,8 мг нодулиспоровой кислоты в 0,8 мл ТГФ при 0°С в атмосфере аргона добавляют 100 мкл 2,0М боргидрида лития в ТГФ. Через 5 мин реакцию гасят добавлением 400 мкл 2н. НС1 и продукты экстрагируют ЕЮАс. Экстракты высушивают над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток очищают методом препаративной ТСХ (1 х 0,5 мм пластинка силикагеля, 95:5:0,5 дихлорметан:метанол: уксусная кислота), получая в результате 0,8 мг изомера А и 0,6 мг изомера В, охарактеризованных с помощью 1Н ЯМР и масс-спектрометрии.
Пример 344. Метиловый эфир 1-гидроксинодулиспоровой кислоты.
К 0,5 мг метил нодулиспората в 1 мл метанола при 0°С добавляют 1 мг боргидрида натрия. Через 10 мин при 0°С раствор подвергают очистке методом обращенно-фазовой ВЭЖХ без предварительной обработки, используя системы растворителей от 30:70 до 15:85 (25-минутный линейный градиент) вода/метанол и получая в результате чистый продукт. Продукт характеризуют методом 'Н ЯМР.
Пример 345. №этил-№метил-1-гидроксинодулиспорамид.
К 30 мг №этил-№метилнодулиспорамида в 2 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре добавляют 1 мл диизобутилалюминий гидрида (1,0М раствор в гексане). После выдерживания в течение трех дней при комнатной температуре реакцию гасят добавлением уксусной кислоты. Раствор промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором, высушивают над сульфатом натрия и упаривают досуха. Остаток очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле, используя 1/1 ацетон/гексан как элюент. Очищенный продукт характеризуют методами протонного ЯМР и масс-спектрометрии (т/ζ: 723(М+1)).
Пример 346. 1-Гидроксисоединение В или С.
К 5 мг соединения В или С в 2 мл метанола при 0°С в атмосфере аргона добавляют 5 мг боргидрида натрия. После 10 мин инкубации при 0°С продукты экстрагируют метиленхлоридом. Высушивают объединенные экстракты над сульфатом натрия и концентрируют раствор под вакуумом. Твердый остаток очищают методами флэш-хроматографии, препаративной ТСХ или обращенно-фазовой жидкостной хроматографией, получая 1-гидроксисоединение В или С как смесь стереоизомеров, которая может быть охарактеризована методами протонного ЯМР и масс-спектрометрии.
Пример 347. Общая процедура синтеза 1гидроксиамидных и эфирных производных соединений А, В или С.
К раствору 30 мг 1-гидроксисоединения А, В или С в 3 мл метиленхлорида при 0°С добавляют 0,03 мл триэтиламина и 12 мг Νгидроксибензотриазола, затем 28 мг реагента ВОР. Раствор перемешивают в течение 10 мин и добавляют 50 мг амина, выбранного из табл. 6, или спирта, выбранного из табл. 2. Оставляют перемешиваться на ночь при 4°С и затем при комнатной температуре на 2 ч. Раствор выливают в смесь 1/1 насыщенный бикарбонат натрия/солевой раствор. Раствор экстрагируют метиленхлоридом и высушивают объединенные органические слои над сульфатом натрия. Твердые частицы удаляют фильтрацией и концентрируют раствор при пониженном давлении. Чистый продукт получают в результате последующей очистки методами флэшхроматографии, препаративной ТСХ, или методом обращенно-фазовой жидкостной хроматографии. Продукты могут быть охарактеризованы методами протонного ЯМР и/или массспектрометрии.
Пример 348. 1-Гидрокси-1-метилнодулиспоровая кислота.
К 0,5 мл 1,4М метилмагнийбромида в ТГФ/толуол при 0°С добавляют 1 мг нодулиспоровой кислоты в 0,6 мл ТГФ. Через 10 мин реакцию гасят добавлением 2н. НС1 и экстрагируют ЕЮАс. Препаративная ТСХ (1 х 0,5 мм пластинка силикагеля, 95:5:0,5 дихлорметан:метанол:уксусная кислота) дает 0,8 мг продукта, охарактеризованного 1Н ЯМР.
Пример 349. Метиловый эфир 1-гидрокси1-метилнодулиспоровой кислоты.
К 1,2 мг метил нодулиспората в 1 мл ТГФ в атмосфере аргона при -78°С добавляют 0,5 мл 1,4М метилмагнийбромида в ТГФ/толуол. Смесь перемешивают в течение 15 мин перед добавлением водного раствора хлорида аммония. Смесь экстрагируют ЕЮАс. С помощью препаративной ТСХ (1 х 0,5 мм пластинки силикагеля, 2:3 гексан:ЕЮАс) получают 1 мг указанного в заголовке продукта, охарактеризованного 1Н ЯМР.
Пример 350. 1-Гидрокси-1-алкил или 1гидрокси-1-арил - соединения А, В или С.
К 0,5 мл раствора 1,0М реагента Гриньяра, выбранного из табл. 8, в 1/1 ТГФ/толуол при 0°С добавляют 1 мг соединения А, В или С, растворенного в 0,6 мл ТГФ. После 10 мин выдерживания при 0°С реакцию гасят 2н. НС1 и экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные органические слои высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Чистый продукт получают в результате последующей флэш-хроматографии, препаративной ТСХ или обращенно-фазовой жидкостной хроматографии. Очищенные про дукты могут быть охарактеризованы методами протонного ЯМР или масс-спектрометрии.
Таблица 8 Реагенты Гриньяра
Метилмагнийбромид
Этилмагнийхлорид
Изопропил магний бромид
Фенилмагнийиодид Бензилмагнийбромид Аллилмагнийбромид Пропаргилмагний бромид Ацетилидмагнийбромид
Пример 351. 1-Гидрокси-32-дезкарбокси32-гидроксиметилнодулиспоровая кислота.
К 1,2 мг метил нодулиспората в 1,2 мл тетрагидрофурана при -78°С добавляют 20 мкл 1М литий алюминий гидрида в тетрагидрофуране. Желтый цвет быстро исчезает. Через 10 мин реакцию гасят при -78°С, добавляя по каплям насыщенный Ыа28О4. Раствор экстрагируют этилацетатом, высушивают над Ыа28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Чистый продукт получают в результате последующей препаративной ТСХ (1 х 0,25 мм пластинка силикагеля), используя 85:15 ЕЮАс/гексан в качестве элюента. Очищенный продукт характеризуют методом 1Н ЯМР.
Пример 352. 31,32-Дигидро-31,32-дигидроксинодулиспоровая кислота и альдегид (соединение IV).
К 3 мг нодулиспоровой кислоты добавляют 1 мл метанола и 100 мкл 0,04М ОЮ4 в третбутаноле, стабилизированном 1% трет-бутил гидропероксидом. После 50 мин инкубации при комнатной температуре к реакционной смеси добавляют 400 мг сульфита натрия в 2 мл воды и продолжают перемешивать еще 20 мин. Затем смесь экстрагируют ЕЮАс и сырой остаток очищают с помощью препаративной ТСХ (1 х 0,5 мм пластинка силикагеля), элюируя смесью 95:5:0,5 дихлорметан:метанол:уксусная кислота, получая в результате соединение, указанное в заголовке (1 мг изомера А и 0,6 мг изомера В) и 0,5 мг альдегида, производного нодулиспоровой кислоты (соединение IV), каждое соединение характеризуют методом 1Н ЯМР.
Пример 353. Общая процедура получения эфирных и амидных производных 31,32дигидро-31,32-дигидроксинодулиспоровой кислоты.
К раствору 30 мг 31,32-дигидро-31,32дигидроксинодулиспоровой кислоты в 3 мл метиленхлорида при 0°С добавляют 0,03 мл триэтиламина и 12 мг Ν-гидроксибензотриазола, затем 28 мг реагента ВОР. Раствор перемешивают в течение 10 мин и добавляют 50 мг амина из перечисленных в табл. 6 или спирта из перечисленных в табл. 2. Оставляют перемешиваться на ночь при 4°С и затем выливают в смесь 1/1 насыщенный бикарбонат натрия/солевой рас твор, экстрагируют метиленхлоридом и высушивают объединенные органические слои над сульфатом натрия. Твердые частицы удаляют фильтрацией и концентрируют раствор при пониженном давлении. Чистый продукт получают в результате очистки методами флэшхроматографии или препаративной ТСХ на силикагеле или методом обращенно-фазовой жидкостной хроматографии. Очищенный продукт может быть охарактеризован методами протонного ЯМР и/или масс-спектрометрии.
Пример 354. 4,20-бис-О-ацетил-нодулиспоровая кислота.
К 1,2 мг нодулиспоровой кислоты добавляют 300 мкл уксусного ангидрида и 100 мкл пиридина. Реакционную смесь нагревают при 65°С в течение 1 ч и избыток растворителя удаляют под вакуумом. Твердый остаток очищают с помощью препаративной ТСХ на силикагеле, элюируя системой растворителей 95:5 дихлорметан:метанол, и получают в результате 1,2 мг бис-ацетата, который характеризуют методом 1Н ЯМР.
Пример 355. №этил-№метил-20-диметиламинокарбонилоксинодулиспорамид.
К 30 мг №этил-№метилнодулиспорамида в 3 мл метиленхлорида при 4°С добавляют 60 мг карбонилдиимидазола. После инкубации в течение трех дней при 4°С добавляют 1 мл диметиламина (25% в воде) и раствор перемешивают в течение еще 4 дней. Раствор выливают в солевой раствор, экстрагируют метиленхлоридом, высушивают над сульфатом натрия и упаривают досуха. Продукт частично очищают методом флэш-хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента систему растворителей 4/6 ацетон/гексан. В результате дополнительной очистки с помощью жидкостной хроматографии среднего давления (92/8 метанол/вода как элюент) получают 18 мг чистого продукта. Очищенный продукт характеризуют методами протонного ЯМР и масс-спектрометрии (т/ζ: 792(М+1)).
Пример 356. №этил-№метил-1-дезоксо-1метоксиминонодулиспорамид.
К раствору 30 мг №этил-№метилнодулиспорамида и 30 мг гидрохлорида метоксиламина в 4 мл этанола добавляют 0,1 мл пиридина. Раствор нагревают при температуре флегмы в течение 2 дней, охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в метиленхлориде, промывают солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха. Остаток очищают методом препаративной ТСХ на силикагеле (две 1000-микронные пластинки), используя в качестве элюента систему растворителей 1/9 метанол/метиленхлорид. Очищенные продукты (26 мг), представляющие собой смесь Е- и Ζ-метоксимов, характеризуют методами протонного ЯМР и масс-спектрометрии (т/ζ: 732(М+1 - 1Н2О)).
Пример 357. №этил-№метил-1-дезоксо-1оксиминонодулиспорамид.
К раствору 20 мг №этил-№метилнодулиспорамида и 20 мг гидрохлорида гидроксиламина в 2 мл этанола при комнатной температуре добавляют 0,02 мл пиридина. Раствор нагревают при температуре флегмы в течение 15 ч, охлаждают до комнатной температуры и разбавляют метиленхлоридом. Раствор промывают солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха. Остаток очищают методом препаративной ТСХ на силикагеле (две 1000-микронные пластинки), используя в качестве элюента систему растворителей 1/9 метанол/метиленхлорид, и получают в результате 17 мг целевого продукта в виде смеси изомеров Е- и Ζ-оксимов. Очищенные продукты характеризуют методами протонного ЯМР и масс-спектрометрии (т/ζ: 718(М+1 - 1Н2О)).
Пример 358. Общая процедура получения 1-оксиминопроизводных соединений А, В и С.
К раствору 20 мг соединения А, В или С и 20 мг производного гидроксиламина, выбранного из табл. 9, в 2 мл этанола при комнатной температуре добавляют 0,02 мл пиридина.
Раствор нагревают до температуры флегмы в течение интервала времени от 15 мин до 24 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и разбавляют метиленхлоридом. Раствор промывают солевым раствором, органические слои высушивают над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Чистый продукт получают в результате последующей очистки методами флэш-хроматографии или препаративной ТСХ на силикагеле, или обращенно-фазовой жидкостной хроматографии в виде смеси изомеров Е- и Ζ-оксимов. Очищенные продукты характеризуют методами протонного ЯМР и масс-спектрометрии. Подобным образом, амидные и эфирные производные соединений А, В и С, полученные из аминов, перечисленных в табл. 6, и спиртов, перечисленных в табл. 2, могут использоваться вместо соединений А, В и С в вышеописанной процедуре.
Таблица 9 Оксимы
Гидроксиламин
О-метилгидроксиламин О-этилгидроксиламин О-бензилгидроксиламин О-трет-бутилгидроксиламин О-(пентафторбензил)гидроксиламин О-аллилгидроксиламин О-фенилгидроксиламин О-изобутилгидроксиламин О-(2-хлор-6-фторбензил)гидроксиламин О-(4-метоксибензил)гидроксиламин
Пример 359. Общая процедура получения гидразиновых производных соединений А, В и С.
К раствору 20 мг соединения А, В или С и 20 мг гидразина, выбранного из табл. 10, в 2 мл этанола при комнатной температуре добавляют 0,02 мл пиридина. Раствор нагревают до температуры флегмы в течение интервала времени от 15 мин до 24 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и разбавляют метиленхлоридом. Раствор промывают солевым раствором, органические слои высушивают над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Чистый продукт получают в результате последующей очистки методами флэшхроматографии или препаративной ТСХ на силикагеле, или обращенно-фазовой жидкостной хроматографии в виде смеси изомеров Е- и Ζоксимов. Очищенные продукты характеризуют методами протонного ЯМР и массспектрометрии. Подобным образом, амидные и эфирные производные соединений А, В и С, полученные из аминов, перечисленных в табл. 6, и спиртов, перечисленных в табл. 2, могут использоваться вместо соединений А, В и С в вышеописанной процедуре.
Таблица 10 Гидразины
Метилгидразин
Ν,Ν-диметилгидразин трет-Бутилгидразин 4-Аминоморфолин 1-Аминопирролидин
1- Аминопиперидин Фенилгидразин 4-(Метил)фенилгидразин Бензилгидразин
Этил гидразиноацетат
2- (Фтор)фенилгидразин 1-Амино-4-метилпиперазин 1-Амино-4-(2-гидроксиэтил)пиперазин 2,5-Дихлорфенилгидразин Метансульфонил гидразид Изопропилсульфонил гидразид Бензилсульфонил гидразид
Пример 360. №этил-Ы-метил-26-эпинодулиспорамид.
К раствору 5 мг Ν-этил-Ы-метилнодулиспорамида в 2 мл ацетонитрила добавляют 1 мл триэтиламина. Раствор нагревают при температуре флегмы в течение 20 ч. Раствор концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток очищают методом флэшхроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента систему растворителей 1/9 метанол/метиленхлорид, и получают в результате целевой продукт, который характеризуют методом протонного ЯМР.

Claims (11)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение формулы I где Κι представляет собой (1) водород;
К2 и К4 независимо представляют собой ОКа, ОС(О)ХКСК'\ либо
Κι и К2 представляют собой =О или =NОΚа;
К3 представляет собой ОН;
и К6 представляют собой Н; или и К6 вместе представляют собой -О-;
К7 представляет собой (1) СНО или (2) фрагмент
К8 представляет собой (1) Н;
2. Соединение по п.1, где
В1 представляет собой водород,
В8 и В9 независимо представляют собой (1) Н, (2) 0Ва;
В10 представляет собой (1) С(О)ОВЬ, (2) С(О)МВсВа (3) С(О)МВсМВсВа;
Ва представляет собой (1) водород, (2) необязательно замещенный С1-С6алкил,
Вь представляет собой (1) водород, (2) необязательно замещенный арил, (3) необязательно замещенный С1-С7алкил, (4) необязательно замещенный С3-С7алкенил, (5) необязательно замещенный С3-С7алкинил, (6) необязательно замещенный С5-С7циклоалкил, (7) необязательно замещенный гетероцикл, содержащий от 5 до 10 атомов, из которых от 1 до 4 гетероатомов независимо выбраны из кислорода, серы и азота;
и где заместители на группах Вь представлены группами, независимо выбранными из (ί) гидрокси, (ίί) С1-С3алкила, (ш) оксо, (ίν) 8О2КВ6ВЬ, (ν) гидрокси С1-С3алкила, (νί) С1-С7алкокси, (νίί) гидрокси С1-С3алкокси, (νίίί) амино С1-С6алкокси, (ίχ) циано, (χ) меркапто, (χί) С1-С3алкил-8(О)т, (χίί) С5-С6циклоалкила, необязательно замещенного группами в количестве от 1 до 4, независимо выбранных из Ке, (χίίί) галогена, (χίν) С1-С3алканоилокси, (χν) С(О)ХК8КЬ, (χνί) ΝΚ^Κ11, (χνίί) 5-6-членного гетероцикла, который может быть насыщенным или частично ненасыщенным, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и необязательно замещенного группами от 1 до 5, независимо выбранных из Ке, (χνίίί) необязательно замещенного арила, где заместителями арила являются 1,2метилендиокси группы или группы, независимо выбранные из Ке, (χίχ) С1-С5перфторалкила;
Ке представляет собой (1) галоген, (2) С1-С3алкил, (3) С1-С3перфторалкил, (4) -8(О)тК1, (5) К'О(СН;).-, (6) необязательно замещенный арил, где от 1 до 3 заместителей, выбраны из галогена, С1С3алкила, С1-С3алкокси или гидрокси;
К6 и К1 независимо представляют собой (1) водород, (2) С1-С6алкил, необязательно замещенный такими группами, как гидрокси или амино, (3) арил, необязательно замещенный галогеном, 1,2-метилендиокси, С1-С7алкокси, С1С7алкилом или С1-С3перфторалкилом, (4) арил С1-С6алкил, где арил необязательно замещен С1-С3перфторалкилом или 1,2метилендиокси, (5) С1-С5алкоксикарбонил, (6) С1-С5алканоил, (7) арил С1-С5алкоксикарбонил, (8) аминокарбонил, (9) С1-С5моно- или диалкиламинокарбонил, или К6 и К1 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 5-6-членный цикл, содержащий от 0 до 2 дополнительных гетероатомов, выбранных из О, 8(О)т и Ν, необязательно замещенный группами, независимо выбранными из Ке;
К1 представляет собой (1) водород, (2) С1-С3перфторалкил, (3) С1-С4алкил, (4) необязательно замещенный арил С0С4алкил, где заместители на ариле независимо выбраны из галогена, С1-С4алкила, С1-С4алкокси и гидрокси; а все другие группы имеют указанное в п.1 значение.
(2) необязательно замещенный арил;
(2) необязательно замещенный С1-С10алкил;
Κ.1’ представляет собой (1) водород;
(2) С(О)ХНС1Е;
(2) ОКа;
К9 представляет собой (1) водород или (2) ОКа;
Κ10 представляет собой (1) С(О)ОКЬ;
3. Соединение по п.1, где
К1 представляет собой водород,
К8 и К9 независимо представляют собой (1) Н, (2) ОН,
К10 представляет собой (1) С(О)ОКЬ, (2) С(О)\К'К\ (3) С(О)ХКсХКсК0;
Ка представляет собой (1) водород, (2) необязательно замещенный С1-С4алкил, К представляет собой (1) водород, (2) необязательно замещенный арил, (3) необязательно замещенный С1-С6алкил, (4) необязательно замещенный С3-С6алкенил, (5) необязательно замещенный С3-С6алкинил, (6) необязательно замещенный С5-С6циклоалкил, (7) необязательно замещенный гетероцикл, содержащий от 5 до 6 атомов, из которых от 1 до 4 гетероатомов независимо выбраны из кислорода, серы и азота;
и где заместители на группах Кь представлены группами, независимо выбранными из (ί) гидрокси, (ίί) С1-С3алкила, (ш) оксо, (ίν) 8О;\ΚΚ'.
(ν) гидрокси С1-С4алкила, (νί) С1-С4алкокси, (νίί) гидрокси С1-С4алкокси, (νίίί) амино С1-С4алкокси, (ίχ) циано, (х) меркапто, (χί) С1-С4алкил-8(О)т, (χίί) С5-С6циклоалкила, необязательно замещенного группами в количестве от 1 до 4, независимо выбранных из Ке, (χίίί) галогена, (χίν) С1-С3алканоилокси, (χν) С(О)МК8КЬ, (χνί) ХК8КЬ, (χνίί) 5-6-членного гетероцикла, который может быть насыщенным или частично ненасыщенным, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и необязательно замещенного группами от 1 до 5, независимо выбранных из Ке, (χνίίί) необязательно замещенного арила, где заместителями арила являются 1,2метилендиоксигруппы или группы, независимо выбранные из Ке, (χχίν) С1-С3перфторалкила;
Ке представляет собой (1) галоген, (2) С1-С3алкил, (3) С1-С3перфторалкил, (4) -8(О)тК1, (5) К О(С11.4 -, (6) необязательно замещенный арил, где от 1 до 3 заместителей выбраны из галогена, С1С3алкила, С1-С3алкокси или гидрокси;
и К1 независимо представляют собой (1) водород, (2) С1-С6алкил, необязательно замещенный такими группами, как гидрокси, амино, (3) арил, необязательно замещенный галогеном, 1,2-метилендиокси, С1-С7алкокси, С1С7алкилом или С1-С3перфторалкилом, (4) арил С1-С6алкил, где арил необязательно замещен С1-С3перфторалкилом или 1,2метилендиокси, (5) С1-С5алкоксикарбонил, (6) С1-С5алканоил, (7) арил С1-С5алкоксикарбонил, (8) аминокарбонил, (9) С1-С5моно- или диалкиламинокарбонил, или Кд и К1 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 5-6-членный цикл, содержащий от 0 до 2 дополнительных гетероатомов, выбранных из О, 8(О)т и \, необязательно замещенный группами, независимо выбранными из Ке;
К1 представляет собой (1) водород, (2) С1-С3перфторалкил, (3) С1-С4алкил, (4) необязательно замещенный арил С0С6алкил, где заместители на ариле независимо выбраны из галогена, С1-С6алкила, С1-С6алкокси и гидрокси; а все другие группы имеют указанное в п.1 значение.
(3) необязательно замещенный С1-С10 алкил;
(3) С(О)НКСИКСК0;
- - - представляет собой простую или двойную связь;
Ка представляет собой (1) водород;
4. Соединение по п.1, где К7 представляет собой СНО.
(4) необязательно замещенный С3-С10алкенил;
5. Соединение по п.1, где К7 представляет собой фрагмент где К10 представляет собой (1) С(О)ОКЬ, (2) С(О)\КсКб, (3) С(О)\Кс\КсКб;
а группы К8, К9, Кь, Кс и Кб имеют определенные в п.1 значения.
(5) необязательно замещенный С3-С10алкинил;
6. Соединение по п.5, где
К10 представляет собой С(О)ОКЬ,
Кь представляет собой (1) необязательно замещенный арил, (2) необязательно замещенный С1-С6алкил, (3) необязательно замещенный С3-С6алкенил, (4) необязательно замещенный С3-С6алкинил, (5) необязательно замещенный С3-С6циклоалкил, (6) необязательно замещенный гетероцикл, содержащий от 5 до 6 атомов, из которых от 1 до 4 гетероатомов независимо выбраны из кислорода, серы и азота;
и где заместители на группах Кь представлены группами, независимо выбранными из (ί) гидрокси, (ίί) С1-С6алкила, (ш) оксо, (ΐν) 8О2\КдКь, (ν) гидрокси С1-С4алкила, (νί) С1-С4алкокси, (νίί) гидрокси С1-С4алкокси, (νίίί) амино С1-С4алкокси, (ίχ) циано, (χ) С1-С4алкил-8(О)т, (χί) С5-С6циклоалкила, необязательно замещенного группами в количестве от 1 до 4, независимо выбранных из Ке, (χίί) галогена, (χίίί) С1-С3алканоилокси, (χίν) С(О)\КдКь, (χν) \КдКь, (χνί) 5-6-членного гетероцикла, который может быть насыщенным или частично ненасыщенным, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и необязательно замещенного группами от 1 до 5, независимо выбранных из Ке, (χνίί) необязательно замещенного арила, где заместителями арила являются 1,2метилендиокси или группы, независимо выбранные из Ке, (χνίίί) С1-С3перфторалкила;
Ке представляет собой (1) галоген, (2) С1-С7алкил, (3) С1-С3перфторалкил, (4) нитро, (5) КО(СН2)у-, где ν равно 0,
Кд и К1 независимо представляют собой (1) водород, (2) С1-С6алкил, необязательно замещенный гидрокси, (3) арил, необязательно замещенный галогеном, 1,2-метилендиокси, С1-С7алкилом или С1-С3перфторалкилом, (4) С1-С5алканоил, или
Кд и К1 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют от 3- до 7-членный цикл, содержащий от 0 до 2 дополнительных гетероатомов, выбранных из О, 8(О)т и \, необязательно замещенный группами, независимо выбранными из Ке;
К1 представляет собой (1) водород, (2) С1-С6алкил, т равно 0-2, а все другие группы имеют определенное в п.5 значение.
(6) необязательно замещенный С3-С15циклоалкил;
7. Соединение по п.5, где К10 представляет собой (1) С(О)\КсКб, (2) С(О)\Кс\КсКб;
где Кь, Кс и Кб имеют определенные в п.5 значения.
(7) необязательно замещенный гетероцикл, содержащий от 5 до 10 атомов, из которых от 1 до 4 гетероатомов независимо выбраны из кислорода, серы и азота;
и где заместители на группах Кь (1)-(7) представлены группами, независимо выбранными из (ί) гидрокси, (ίί) С1-С6алкила, (ш) оксо, (ίν) 8О2ИКдКь, (ν) гидрокси С1-С6алкила, (νί) С1-С12алкокси, (νίί) гидрокси С1-С6алкокси, (νίίί) амино С1-С6алкокси, (ίχ) циано, (х) меркапто, (χί) С1-С6алкил-8(О)т, (χίί) С3-С7циклоалкила, необязательно замещенного группами в количестве от 1 до 4, независимо выбранных из Ке, (χίίί) галогена, (χίν) С1-С5алканоилокси, (χν) (/0)411--4(χνί) ΧΚ--Κ1 (χνίί) 5-9-членного гетероцикла, который может быть насыщенным или частично ненасыщенным, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и необязательно замещенного группами от 1 до 5, независимо выбранных из Ве, (χνίίί) необязательно замещенного арила, где заместителями арила являются 1,2метилендиокси или группы, независимо выбранные из Ве, (χίχ) С1-С5перфторалкила, (хх) С1-С6алкоксикарбонила;
Вс и В1 независимо выбраны из Вь; или
Вс и Ва вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют от 3- до 10-членный цикл, содержащий от 0 до 2 дополнительных гетероатомов, выбранных из О, 8(0)т, и Ν, который необязательно замещен группами, независимо выбранными из В6, гидрокси;
Ке представляет собой (1) галоген, (2) С1-С7алкил, (3) С1-С3перфторалкил, (4) -8(0)тВ1, (5) нитро, (6) ВЮ(СН2)у-, (7) необязательно замещенный арил, где от 1 до 3 заместителей, выбраны из галогена, С1С6алкила, С1-С6алкокси или гидрокси;
Вд и В1 независимо представляют собой (1) водород, (2) С1-С6алкил, необязательно замещенный такими группами, как гидрокси, амино, (3) арил, необязательно замещенный галогеном, 1,2-метилендиокси, С1-С7алкокси, СдС7алкилом или С1-С3перфторалкилом, (4) арил С1-С6алкил, где арил необязательно замещен С1-С3перфторалкилом или 1,2метилендиокси, (5) С1-С5алкоксикарбонил, (6) С1-С5алканоил, (7) арил С1-С5алкоксикарбонил, (8) аминокарбонил, (9) С1-С5моно- или диалкиламинокарбонил, или Вд и В11 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют от 3 до 7-членный цикл, содержащий от 0 до 2 дополнительных гетероатомов, выбранных из О, 8(0)т, и Ν, необязательно замещенный группами, независимо выбранными из Ве;
В1 представляет собой (1) водород, (2) С1-С3перфторалкил, (3) С1-С6алкил, (4) необязательно замещенный арил С0С6алкил, где заместители на ариле независимо выбраны из галогена, С1-С6алкила, С1-С6алкокси и гидрокси;
т равно 0-2, а ν равно 0-3; или их фармацевтически приемлемые соли, исключая нодулиспоровую кислоту, 29,30-дигидро20,30-оксанодулиспоровую кислоту и 31гидрокси-20,30-окса-29,30,31,32-тетрагидронодулиспоровую кислоту, при условии, что арил означает моно- и бициклическое ароматическое и гетероароматическое кольцо, содержащее от 0 до 5 гетероатомов, независимо выбранные из азота, кислорода и серы, или бензоконденсированный циклоалкил, бензоконденсированный циклоалкенил и бензоконденсированные гетероциклические группы.
8. Соединение по п.5, где К10 представляет собой С(О)ЫКсК4, где Кс и К4 имеют определенные в п.3 значения.
9. Соединение по п.5, где К10 представляет собой С(О)ЫКсК4,
Кь представляет собой (1) водород, (2) необязательно замещенный арил, (3) необязательно замещенный С1-С6алкил, (4) необязательно замещенный С3-С6алкенил, (5) необязательно замещенный С3-С6алкинил, (6) необязательно замещенный С5-С6циклоалкил, (7) необязательно замещенный гетероцикл, содержащий от 5 до 6 атомов, из которых от 1 до 4 гетероатомов независимо выбраны из кислорода, серы и азота;
и где заместители на группах Кь представлены группами, независимо выбранными из (ί) гидрокси, (ίί) С1-С3 алкила, (ΐϊϊ) оксо, (IV) 8О2ЫК8Кь, (ν) гидрокси С1-С4алкила, (νί) С1-С12алкокси, (νίί) гидрокси С1-С4алкокси, (νίίί) амино С1-С4алкокси, (ίχ) циано, (х) С1-С4алкил-8(О)ш, (χί) С5-С6циклоалкила, необязательно замещенного группами в количестве от 1 до 4, независимо выбранных из Ке, (χίί) галогена, (χίίί) С(О)ЫК8КЬ, (χίν) ЫК8КЬ, (χν) 5-9-членного гетероцикла, который может быть насыщенным или частично ненасыщенным, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, и необязательно замещенного группами от 1 до 3, независимо выбранных из Ке, (χνί) необязательно замещенного арила, где заместителями арила являются 1,2метилендиоксигруппы или группы, независимо выбранные из Ке, в количестве от 1 до 5,
Кс и К4 независимо выбраны из Кь; или
Кс и К4 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют от 3- до 10-членный цикл, содержащий от 0 до 2 дополнительных гетероатомов, выбранных из О, 8(О)т, и Ν, который необязательно замещен группами от 1 до 3, независимо выбранными из Кд и гидрокси;
Ке представляет собой (1) галоген, (2) С1-С3алкил, (3) С1-С3перфторалкил, (4) К‘О(СН2Х-, где ν равно 0,
Кд и К1 независимо представляют собой (1) водород, (2) С1-С6алкил, необязательно замещенный такими группами, как гидрокси или амино, (3) арил, необязательно замещенный галогеном, 1,2-метилендиокси, С1-С7алкокси, С1С7алкилом или С1-С3 перфторалкилом, (4) арил С1-С6алкил, где арил необязательно замещен С1-С3перфторалкилом или 1,2метилендиокси, (5) С1-С5алкоксикарбонил, (6) С1-С5алканоил, (7) арил С1-С5алкоксикарбонил, (8) аминокарбонил, или
Кд и К11 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 5-6-членный цикл, содержащий от 0 до 2 дополнительных гетероатомов, выбранных из О, 8(О)т, и Ν, необязательно замещенный группами, независимо выбранными из Ке;
К1 представляет собой (1) водород, (2) необязательно замещенный арил С0С6алкил, где от 1 до 3 заместителей на ариле независимо выбраны из галогена, С1-С6алкила, С1-С6алкокси и гидрокси; а все другие группы имеют указанное в п.5 значение.
10. Соединение по п.1, где К7 представляет
К8 и К9 имеют определенные в п.1 значения,
К10 представляет собой СО2Н,
- - - представляет собой простую или двойную связь.
11. Соединение по п.1 формулы
EA199700253A 1995-03-20 1996-03-15 Производные нодулиспоровой кислоты EA003579B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40661995A 1995-03-20 1995-03-20
US60631296A 1996-03-11 1996-03-11
PCT/US1996/003611 WO1996029073A1 (en) 1995-03-20 1996-03-15 Nodulisporic acid derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199700253A1 EA199700253A1 (ru) 1998-04-30
EA003579B1 true EA003579B1 (ru) 2003-06-26

Family

ID=27019590

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199700253A EA003579B1 (ru) 1995-03-20 1996-03-15 Производные нодулиспоровой кислоты

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0819000B1 (ru)
JP (1) JP3020279B2 (ru)
KR (1) KR100418823B1 (ru)
CN (1) CN1082814C (ru)
AT (1) ATE435648T1 (ru)
AU (1) AU691424B2 (ru)
BG (1) BG62719B1 (ru)
BR (1) BR9607965A (ru)
CA (1) CA2215982C (ru)
CZ (1) CZ294699B6 (ru)
DE (1) DE69637964D1 (ru)
EA (1) EA003579B1 (ru)
HK (1) HK1005361A1 (ru)
HU (1) HU226297B1 (ru)
MX (1) MX9707216A (ru)
NO (1) NO325162B1 (ru)
NZ (1) NZ305181A (ru)
PL (1) PL185563B1 (ru)
SK (1) SK284840B6 (ru)
TW (1) TW534908B (ru)
WO (1) WO1996029073A1 (ru)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5834260A (en) * 1996-08-30 1998-11-10 Merck & Co., Inc. Antiparasitic agents
ES2359973T3 (es) * 1998-03-19 2011-05-30 MERCK SHARP &amp; DOHME CORP. Composiciones poliméricas líquidas para la liberación controlada de sustancias bioactivas.
US6787342B2 (en) 2000-02-16 2004-09-07 Merial Limited Paste formulations
US20040077703A1 (en) 2002-10-02 2004-04-22 Soll Mark D. Nodulisporic acid derivative spot-on formulations for combating parasites
US8362086B2 (en) 2005-08-19 2013-01-29 Merial Limited Long acting injectable formulations
TWI556741B (zh) 2007-08-17 2016-11-11 英特威特國際股份有限公司 異唑啉組成物及其作為抗寄生蟲藥上的應用
NZ586527A (en) 2007-12-21 2011-11-25 Merial Ltd The use of 6-halogeno-[1,2,4]-triazolo-[1,5-a]-pyrimidine compounds for combating pests in and on animals
ES2545738T3 (es) 2009-07-30 2015-09-15 Merial, Inc. Compuestos insecticidas a base de 4-amino-tieno[2,3-d]-pirimidina y procedimientos para su uso
AU2011212478B2 (en) 2010-02-05 2014-11-06 Intervet International B.V. Spiroindoline Compounds For Use as Anthelminthics
AR083199A1 (es) 2010-09-29 2013-02-06 Intervet Internationale B V Compuestos de n-heteroarilo con unidad de puente ciclico
PL2621903T3 (pl) 2010-09-29 2017-08-31 Intervet International B.V. Związki n-heteroarylu
BR112013032813A2 (pt) 2011-06-20 2016-08-16 Du Pont composto de fórmula, composição e método para o tratamento, controle, prevenção ou proteção dos animais contra a infecção por helmintos
EP2739626B1 (en) 2011-08-04 2016-05-04 Intervet International B.V. Novel spiroindoline compounds
CA2855001A1 (en) 2011-11-28 2013-06-06 E.I. Du Pont De Nemours And Company N- (4 -quinolinylmethyl) sulfonamide derivatives and their use as anthelmintics
AR090545A1 (es) 2012-03-28 2014-11-19 Intervet Int Bv Compuesto heteroarilo con una unidad puente aciclica
AU2013241854B2 (en) 2012-03-28 2017-11-02 Intervet International B.V. Heteroaryl compounds with cyclic bridging unit for use in the treatment helminth infection
WO2014099837A1 (en) 2012-12-18 2014-06-26 E. I. Du Pont De Nemours And Company Sulfonamide anthelmintics
AR111260A1 (es) 2017-03-31 2019-06-19 Intervet Int Bv Formulación farmacéutica de la sal de crotonil amino piridina
US11453882B2 (en) * 2017-09-29 2022-09-27 Victoria Link Limited Heterologous biosynthesis of nodulisporic acid
CN108477293B (zh) * 2018-03-30 2021-11-05 山东省农药检定所 一种蒜薹保鲜烟剂
WO2020002593A1 (en) 2018-06-29 2020-01-02 Intervet International B.V. Compound for use against helminthic infection
WO2021122906A1 (en) 2019-12-18 2021-06-24 Intervet International B.V. Anthelmintic compounds comprising azaindoles structure
JP2023507173A (ja) 2019-12-18 2023-02-21 インターベット インターナショナル ベー． フェー． キノリン構造を含む駆虫剤化合物
WO2022122988A1 (en) 2020-12-11 2022-06-16 Intervet International B.V. Anthelmintic compounds comprising a thienopyridine structure

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE434277B (sv) * 1976-04-19 1984-07-16 Merck & Co Inc Sett att framstella nya antihelmintiskt verkande foreningar genom odling av streptomyces avermitilis
US4199569A (en) * 1977-10-03 1980-04-22 Merck & Co., Inc. Selective hydrogenation products of C-076 compounds and derivatives thereof
US4973601A (en) * 1988-06-01 1990-11-27 The United States Of America, As Represented By The Secretary Of Agriculture Control of insects by fungal tremorgenic mycotoxins
JP2805564B2 (ja) * 1992-08-13 1998-09-30 明治製菓株式会社 新規物質ｐｆ１１０１ｂ物質及びその製造法
US5399582A (en) * 1993-11-01 1995-03-21 Merck & Co., Inc. Antiparasitic agents

Also Published As

Publication number Publication date
CA2215982C (en) 2001-06-12
NO325162B1 (no) 2008-02-11
BG101893A (en) 1999-01-29
HUP9801749A2 (hu) 1998-11-30
HUP9801749A3 (en) 2000-07-28
CN1184423A (zh) 1998-06-10
AU691424B2 (en) 1998-05-14
TW534908B (en) 2003-06-01
MX9707216A (es) 1997-11-29
KR19980703225A (ko) 1998-10-15
PL185563B1 (pl) 2003-06-30
BG62719B1 (bg) 2000-06-30
HK1005361A1 (en) 1999-01-08
BR9607965A (pt) 1998-07-14
CZ294699B6 (cs) 2005-02-16
JP3020279B2 (ja) 2000-03-15
WO1996029073A1 (en) 1996-09-26
CN1082814C (zh) 2002-04-17
EP0819000B1 (en) 2009-07-08
PL322326A1 (en) 1998-01-19
CZ293597A3 (cs) 1998-02-18
HU226297B1 (en) 2008-08-28
AU5313496A (en) 1996-10-08
NZ305181A (en) 1998-11-25
EP0819000A1 (en) 1998-01-21
EP0819000A4 (en) 2001-04-11
SK284840B6 (sk) 2005-12-01
ATE435648T1 (de) 2009-07-15
NO974321L (no) 1997-11-19
SK125997A3 (en) 1998-03-04
DE69637964D1 (de) 2009-08-20
CA2215982A1 (en) 1996-09-26
NO974321D0 (no) 1997-09-19
KR100418823B1 (ko) 2004-07-05
EA199700253A1 (ru) 1998-04-30
JPH10504041A (ja) 1998-04-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA003579B1 (ru) Производные нодулиспоровой кислоты
US5962499A (en) Nodulisporic acid derivatives
US5595991A (en) Anthelmintic use of nodulisporic acid and analogs thereof
EP0153277B1 (de) Neue Pleuromutilinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
EA023711B1 (ru) Антипаразитарные соединения, способы и составы
CZ284849B6 (cs) Sloučeniny příbuzné milbemycinům a avermektinům, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu a farmaceutické a veterinární prostředky na jejich bázi
JP3008195B2 (ja) 抗炎症組成物
CZ288178B6 (en) Milbemycin-5-oxime derivatives substituted in position 13-, and their use
TW202114999A (zh) 異惡唑啉化合物及其作為害蟲防治劑的用途
JPS6089465A (ja) 新規なｎ‐（チオ）カルバモイルアリール（チオ）カルボキシイミド酸エステル、それらの製造方法およびそれらを含有する殺中剤
FR2476071A1 (fr) Nouveaux acides 2-amino-3-(a-hydroxybenzyl)-phenylacetiques et leurs esters et amides, utiles notamment comme agents anti-inflammatoires, et compositions pharmaceutiques les contenant
US4694016A (en) Phthalamide derivatives with anthelmintic activity
EP4211114A1 (en) Small molecule inhibitors of enpp1
TW202216700A (zh) 異惡唑啉化合物及其作為害蟲防治劑的用途
FR2687147A1 (fr) Nouveaux derives d&#39;alpha-amino n-pyridyl benzene propanamide, leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant.
SU1491335A3 (ru) Способ получени тиокетеновых производных пиперидина или их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислот
BG100470A (bg) Метод за получаване на дорамектин и противопаразитни междинни съединения
CN115433176B (zh) 含硫脲结构的almazole D生物碱衍生物及其制备方法和用途
US4221914A (en) Alpha-halomethyl derivatives of histamine and related compounds
US4100349A (en) α-Acetylenic derivatives of histamine and related compounds
US4006242A (en) Certain benzothiazoles used in the treatment of helminthiasis
EP0340030A2 (en) Triazine derivatives
US4093731A (en) Methyl-6-n-propoxybenzothiazole-2-carbamate and anthelmintic pharmaceutical compositions thereof
JPS60142991A (ja) ５−ジデヒドロミルベマイシン５−オキシム誘導体
US20230150935A1 (en) Compounds, compositions, and methods for modulating calcium ion homeostasis