CN1184423A - 球孢子酸衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的球孢子酸衍生物,它们是杀螨药剂,杀寄生物药剂,杀昆虫药剂和驱虫药剂。

Description

球孢子酸衍生物
相关申请
本文是1995年3月20日提交的共同未决申请U.S.S.N.08/406,619的部分继续，该申请在此引入作为参考。
发明背景
球孢子酸(Nodulosporic acid)和两种相关成分是从Nodulisporium sp.MF-5954(ATCC 74245)的发酵培养物中分离得到的杀寄生物药剂和外用杀寄生物药剂。这三种化合物具有下列结构：
球孢子酸(化合物A)
Figure A9619398700311
29，30-二氢-20，30-氧杂-球孢子酸(化合物B)
Figure A9619398700312
31-羟基-20，30-氧杂-29，30，31，32-四氢-球孢子酸(化合物C)
发明概述
本发明涉及与球孢子酸有关的新的杀螨药剂，杀寄生物药剂，杀昆虫药剂和驱虫药剂，它们的制备方法以及它们的组合物，它们在治疗寄生物感染中的应用，包括在治疗人和动物的蠕虫病方面的应用，以及在治疗植物或植物产品中的寄生物感染方面的应用。
发明详述
本发明提供式I化合物或其药用盐：
式I：
Figure A9619398700321
其中R1是(1)氢，
(2)任意取代的C1-C10烷基，
(3)任意取代的C2-C10链烯基，
(4)任意取代的C2-C10炔基，
(5)任意取代的C3-C8环烷基，
(6)任意取代的C5-C8环烯基，
其中烷基，链烯基，炔基，环烷基和环烯基上的取代基是1至
3个独立地选自如下基团的基团：
         (i)C1-C5烷基，
         (ii)X-C1-C10烷基，其中X是O或S(O)m，
         (iii)C3-C8环烷基，
         (iv)羟基，
         (v)卤素，
         (vi)氰基，
         (vii)羧基，
         (viii)NY1Y2，其中Y1和Y2独立地是氢或C1-C10烷
       基，
       (ix)C1-C10链烷酰氨基，和
       (x)芳酰基氨基，其中芳酰基被1到3个独立地选自
       Rf的基团任意取代，
(7)芳基C0-C5烷基，其中芳基被1到3个独立地选自Rf的基
团任意取代，
(8)C1-C5全氟烷基，
(9)5-或6-元杂环，其含有1到4个独立地选自氧，硫和氮原子
的杂原子，所述杂环被1到3个独立地选自羟基，氧代，C1-
C10烷基和卤素的基团任意取代，它可以是饱和的或部分不饱
和的，R2，R3和R4独立地是ORa，OCO2Rb，OC(O)NRCRd；或R1+R2表示＝O，＝NORa或＝N-NRCRd；R5和R6是氢；或R5和R6一起表示-O-；R7是(1)CHO，或
(2)片段
Figure A9619398700331
R8是 (1)氢，
 (2)ORa，或
 (3)NRcRdR9是 (1)氢，或
 (2)ORa；R10是(1)CN，
 (2)C(O)ORb，
 (3)C(O)N(ORb)Rc，
 (4)C(O)NRcRd，
 (5)NHC(O)ORb，
 (6)NHC(O)NRcRd，
 (7)CH2ORa，
(8)CH2OCO2Rb，
(9)CH2OC(O)NRcRd，
(10)C(O)NRcNRcRd，或
(11)C(O)NRcSO2Rb；
Figure A9619398700341
代表单键或双键；Ra是(1)氢，
(2)任意取代的C1-C10烷基，
(3)任意取代的C3-C10链烯基，
(4)任意取代的C3-C10炔基，
(5)任意取代的C1-C10链烷酰基，
(6)任意取代的C3-C10链烯酰基，
(7)任意取代的C3-C10炔酰基，
(8)任意取代的芳酰基，
(9)任意取代的芳基，
(10)任意取代的C3-C7环烷酰基，
(11)任意取代的C5-C7环烯酰基，
(12)任意取代的C1-C10烷磺酰基，
(13)任意取代的C3-C8环烷基，
(14)任意取代的C5-C8环烯基，
其中烷基，链烯基，炔基，链烷酰基，链烯酰基，炔酰基，
芳酰基，芳基，环烷酰基，环烯酰基，烷磺酰基，环烷基和
环烯基上的取代基是1到10个独立地选自羟基，C1-C6烷
氧基，C3-C7环烷基，芳基C1-C3烷氧基，NRgRh，CO2Rb，
CONRcRd和卤素的基团，
(15)C1-C5全氟烷基，
(16)被1至3个基团任意取代的芳磺酰基，所述基团独立地
选自C1-C5烷基，C1-C5全氟烷基，硝基，卤素和氰基，
(17)5-或6-元杂环，其含有1到4个选自氧，硫和氮的杂原
子，所述杂环被1到4个独立地选自C1-C5烷基，C1-C5链
烯基，C1-C5全氟烷基，氨基，C(O)NRcRd，氰基，CO2Rb
和卤素的基团任意取代，它可以是饱和的或部分不饱和的；Rb是(1)氢，(2)任意取代的芳基，(3)任意取代的C1-C10烷基，(4)任意取代的C3-C10链烯基，(5)任意取代的C3-C10炔基，(6)任意取代的C3-C15环烷基，(7)任意取代的C5-C10环烯基，或(8)任意取代的5-或10-元杂环，其含有1到4个独立地选自氧，硫和氮的杂原子；其中芳基，烷基，链烯基，环烷基，环烯基，杂环或炔基上的取代基是1到10个独立地选自如下基团的基团：
(i)羟基，
(ii)C1-C6烷基，
(iii)氧代，
(iv)SO2NRgRh，
(v)芳基C1-C6烷氧基，
(vi)羟基C1-C6烷基，
(vii)C1-C12烷氧基，
(viii)羟基C1-C6烷氧基，
(ix)氨基C1-C6烷氧基，
(x)氰基，
(xi)巯基，
(xii)C1-C6烷基-S(O)m，
(xiii)被1到4个独立地选自Re的基团任意取代的
C3-C7环烷基，
(xiv)C5-C7环烯基，
(xv)卤素，
(xvi)C1-C5链烷酰氧基，
(xvii)C(O)NRgRh，
(xviii)CO2Ri，
(xix)甲酰基，
(xx)-NRgRh，
(xxi)5-或9-元杂环，它可以是饱和的或部分不饱
和的，含有1到4个独立地选自氧，硫和氮的杂原
子，并任意地被1到5个独立地选自Re的基团取代，
(xxii)任意取代的芳基，其中芳基取代基是1，2-亚甲
二氧基或1到5个独立地选自Re的基团，
(xxiii)任意取代的芳基C1-C3烷氧基，其中芳基取代
基是1，2-亚甲二氧基或1到5个独立地选自Re的基
团，
(xxiv)C1-C5全氟烷基；Rc和Rd独立地选自Rb；或Rc和Rd与它们连接的N共同形成3-到10-元环，其含有0到2个选自O，
S(O)m和N的附加杂原子，并任意地被1到3个独立地选自Rg，
羟基，硫代和氧代的基团取代；Re是(1)卤素，
(2)C1-C7烷基，
(3)C1-C3全氟烷基，
(4)-S(O)mRi，
(5)氰基，
(6)硝基，
(7)RiO(CH2)v-，
(8)RiCO2(CH2)v-，
(9)RiOCO(CH2)v，
(10)任意取代的芳基，其中取代基是1到3个卤素，
C1-C6烷基，C1-C6烷氧基或羟基，
(11)SO2NRgRh，或
(12)氨基；Rf是(1)C1-C4烷基，
(2)X-C1-C4烷基，其中X是O或S(O)m，
(3)C2-C4链烯基，
(4)C2-C4炔基，
(5)C1-C3全氟烷基，
(6)NY1Y2，其中Y1和Y2独立地是氢或C1-C5烷基，
(7)羟基，
    (8)卤素，和
    (9)C1-C5链烷酰氨基，
Rg和Rh独立地是
    (1)氢，
    (2)C1-C6烷基，它被羟基、氨基或CO2Ri任意取代
    (3)芳基，它被卤素，1，2-亚甲二氧基，C1-C7烷氧基，
    C1-C7烷基或C1-C3全氟烷基任意取代，
    (4)芳基C1-C6烷基，其中芳基被C1-C3全氟烷基或1，2-
    亚甲二氧基任意取代；
    (5)C1-C5烷氧羰基，
    (6)C1-C5链烷酰基，
    (7)C1-C5链烷酰基C1-C6烷基，
    (9)芳基C1-C5烷氧羰基，
    (10)氨基羰基，
    (11)C1-C5一烷基氨基羰基，
    (12)C1-C5二烷基氨基羰基；或
Rg和Rh与它们连接的N共同形成3-到7-元环，其含有0到2个选自O，
     S(O)m和N的附加杂原子，并任意地被1到3个独立地选自Re
     和氧代的基团取代；
Ri是(1)氢，
    (2)C1-C3全氟烷基，
    (3)C1-C6烷基，
    (4)任意取代的芳基C0-C6烷基，其中芳基取代基是1到
    3个独立地选自卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基和羟基的基
    团；
m是0到2；
v是0到3；并且
不包括球孢子酸，29，30-二氢-20，30-氧杂-球孢子酸和31-羟基-20，30-氧杂-29，30，31，32-四氢-球孢子酸。
在优选实施方案中，本发明提供这样的式I化合物，其中
R1是(1)氢，
    (2)任意取代的C1-C6烷基，
(3)任意取代的C2-C6链烯基，
(4)任意取代的C2-C6炔基，
(5)任意取代的C5-C6环烷基，
(6)任意取代的C5-C6环烯基，
其中烷基，链烯基，炔基，环烷基和环烯基上的取代基是1
到3个独立地选自如下基团的基团：
     (i)C1-C3烷基，
     (ii)X-C1-C6烷基，其中X是O或S(O)m，
     (iii)C5-C6环烷基，
     (iv)羟基，
     (v)卤素，
     (vi)氰基，
     (vii)羧基，和
     (viii)NY1Y2，其中Y1和Y2独立地是氢或C1-C6
      烷基，
(7)芳基C0-C3烷基，其中芳基被1到3个独立地选自Rf
的基团任意取代，
(8)C1-C3全氟烷基，
(9)5-或6-元杂环，其含有1到4个独立地选自氧，硫和
氮原子的杂原子，任意地被1到3个独立地选自羟基，氧代，
C1-C6烷基和卤素的基团取代，可以是饱和的或部分不饱和
的，R8是 (1)氢，
 (2)OH，或
 (3)NH2；R9是 (1)氢，或
 (2)OH ；R10是(1)C(O)ORb，
 (2)C(O)N(ORb)Rc，
 (3)C(O)NRcRd，
 (4)NHC(O)ORb，
 (5)NHC(O)NRcRd，
(6)CH2ORa，
(7)CH2OCO2Rb，
(8)CH2OC(O)NRcRd，
(9)C(O)NRcNRcRd，或
(10)C(O)NRcSO2Rb；Ra是(1)氢，
(2)任意取代的C1-C6烷基，
(3)任意取代的C3-C6链烯基，
(4)任意取代的C3-C6炔基，
(5)任意取代的C1-C6链烷酰基，
(6)任意取代的C3-C6链烯酰基，
(7)任意取代的C3-C6炔酰基，
(8)任意取代的芳酰基，
(9)任意取代的芳基，
(10)任意取代的C5-C6环烷酰基，
(11)任意取代的C5-C6环烯酰基，
(12)任意取代的C1-C6烷磺酰基，
(13)任意取代的C5-C6环烷基，
(14)任意取代的C5-C6环烯基，
其中烷基，链烯基，炔基，链烷酰基，链烯酰基，炔酰基，
芳酰基，芳基，环烷酰基，环烯酰基，烷磺酰基，环烷基和
环烯基上的取代基是1到10个独立地选自羟基，C1-C4烷
氧基，C5-C6环烷基，芳基C1-C3烷氧基，NRgRh，
CO2Rb，CONRcRd和卤素的基团，
(15)C1-C3全氟烷基，
(16)芳磺酰基，它被1到3个独立地选自C1-C3烷基，C1-C3
全氟烷基，卤素和氰基的基团任意取代，
(17)5-或6-元杂环，其含有1到4个选自氧，硫和氮的杂原
子，并被1到4个独立地选自C1-C3烷基，C1-C3链烯基，
C1-C3全氟烷基，氨基，C(O)NRcRd，氰基，CO2Rb和卤
素的基团任意取代，可以是饱和的或部分不饱和的；Rb是(1)氢，(2)任意取代的芳基，(3)任意取代的C1-C7烷基，(4)任意取代的C3-C7链烯基，(5)任意取代的C3-C7炔基，(6)任意取代的C5-C7环烷基，(7)任意取代的C5-C7环烯基，或(8)任意取代的5-或10-元杂环，其含有1到4个独立地选自氧，硫和氮的杂原子；其中芳基，烷基，链烯基，环烷基，环烯基，杂环或炔基上的取代基是1到10个独立地选自如下基团的基团：
(i)羟基，
(ii)C1-C3烷基，
(iii)氧代，
(iv)SO2NRgRh，
(v)芳基C1-C3烷氧基，
(vi)羟基C1-C3烷基，
(vii)C1-C7烷氧基，
(viii)羟基C1-C3烷氧基，
(ix)氨基C1-C3烷氧基，
(x)氰基，
(xi)C1-C3全氟烷基，
(xii)C1-C3烷基-S(O)m，
(xiii)C5-C6环烷基，它任意地被1到4个独立地选
自Re的基团取代
(xiv)C5-C6环烯基，
(xv)卤素
(xvi)C1-C3链烷酰氧基，
(xvii)C(O)NRgRh，
(xviii)CO2Ri
(xix)任意取代的芳基C1-C3烷氧基，其中芳基取
代基是1，2-亚甲二氧基或1到5个独立地选自Re的
基团，
(xx)-NRgRh，
(xxi)5-或6-元杂环，它可以是饱和的或部分不饱和
的，含有1到4个独立地选自氧，硫和氮的杂原子，
并且被1到5个独立地选自Re的基团任意取代，
(xxii)任意取代的芳基，其中芳香取代基是1，2-亚甲
二氧基或1到5个独立地选自Re的基团，Re是(1)卤素，
(2)C1-C3烷基，
(3)C1-C3全氟烷基，
(4)-S(O)mRi，
(5)氰基，
(6)氨基，
(7)RiO(CH2)v-，
(8)RiCO2(CH2)v-，
(9)RiOCO(CH2)v-。
(10)任意取代的芳基，其中取代基是1到3个卤素，C1-C3
烷基，C1-C3烷氧基或羟基，
(11)SO2NRgRh；Rf是(1)甲基，
(2)X-C1-C2烷基，其中X是O或S(O)m，
(3)卤素，
(4)乙酰氨基，
(5)三氟甲基，
(6)NY1Y2，其中Y1和Y2独立地是氢或甲基，
(7)羟基，Rg和Rh独立地是
(1)氢，
(2)被羟基、氨基或CO2Ri任意取代的C1-C6烷基，
(3)被卤素，1，2-亚甲二氧基，C1-C7烷氧基，C1-C7烷
基或C1-C3全氟烷基任意取代的芳基，
(4)芳基C1-C6烷基，其中芳基被C1-C3全氟烷基或1，2-
亚甲二氧基任意取代；
(5)C1-C5烷氧羰基，
(6)C1-C5链烷酰基，
(7)C1-C5链烷酰基C1-C6烷基，
(9)芳基C1-C5烷氧羰基，
(10)氨基羰基，
(11)C1-C5一烷基氨基羰基，
(12)C1-C5二烷基氨基羰基；或Rg和Rh与它们连接的N共同形成5-到6-元环，其含有选自O，S(O)m
和N的0到2个附加杂原子，并且被1到3个独立地选自Re
和氧代的基团任意取代；Ri是(1)氢，
(2)C1-C3全氟烷基，
(3)C1-C4烷基，
(4)任意取代的芳基C0-C4烷基，其中芳基取代基是1到
3个独立地选自卤素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基和羟基的
基团；所有其它可变项与式I中定义的相同。在另一优选实施方案中，本发明提供了这样的式I化合物，其中R1是(1)氢，
(2)任意取代的C1-C3烷基，
(3)任意取代的C2-C3链烯基，
(4)任意取代的C2-C3炔基，
其中烷基，链烯基和炔基上的取代基是1到3个独立地选
自如下基团的基团：
      (i)甲基，
      (ii)X-甲基，其中X是O或S(O)m，和
      (iii)卤素，
(5)芳基C0-C1烷基，其中芳基被1到3个独立地选自
Rf的基团任意取代，
(6)三氟甲基，R8是(1) 氢，
(2)OH，或
(3)NH2；R9是(1)氢，或
(2)OH；R10是(1)C(O)ORb，
(2)C(O)N(ORb)Rc，
(3)C(O)NRcRd，
(4)NHC(O)ORb，
(5)NHC(O)NRcRd，
(6)CH2ORa，
(7)CH2OCO2Rb，
(8)CH2OC(O)NRcRd
(9)C(O)NRcNRcRd，或
(10)C(O)NRcSO2Rb；Ra是(1)氢，
(2)任意取代的C1-C4烷基，
(3)任意取代的C3-C4链烯基，
(4)任意取代的C3-C4炔基，
(5)任意取代的C1-C4链烷酰基，
(6)任意取代的芳酰基，
(7)任意取代的C5-C6环烷酰基，
(8)任意取代的C5-C6环烯酰基，
(9)任意取代的C1-C3烷磺酰基，
其中烷基，链烯基，炔基，链烷酰基，芳酰基，环烷酰基，
环烯酰基，烷磺酰基上可有1到5个取代基，它们独立地选
自羟基，C1-C2烷氧基，芳基C1-C3烷氧基，NRgRh，
CO2Rb，CONRcRd和卤素，
(10)三氟甲基，
(11)被1到3个独立地选自甲基，三氟甲基和卤素的基团任
意取代的芳基磺酰基，
(12)5-或6-元杂环，它含有1到4个选自氧，硫和氰的杂原
子，被1到4个独立地选自甲基，三氟甲基，C(O)NRcRd，
CO2Rb和卤素的基团任意取代，杂环可以是饱和的或部分
不饱和的，Rb是(1)氢，
(2)任意取代的芳基，
(3)任意取代的C1-C6烷基，
(4)任意取代的C3-C6链烯基，
(5)任意取代的C3-C6炔基，
(6)任意取代的C5-C6环烷基，
(7)任意取代的C5-C6环烯基，或
(8)任意取代的5-或6-元杂环，它含有1到4个选自氧，硫
和氮的杂原子；
其中芳基，烷基，链烯基，环烷基，环烯基，杂环或炔基上
的取代基是1到10个独立地选自如下基团的基团：
     (i)羟基，
     (ii)C1-C3烷基，
     (iii)氧代，
     (iv)SO2NRgRh，
     (v)芳基C1-C3烷氧基，
     (vi)羟基C1-C4烷基，
     (vii)C1-C4烷氧基，
     (viii)羟基C1-C4烷氧基，
     (ix)氨基C1-C4烷氧基，
     (x)氰基，
     (xi)C1-C4烷基-S(O)m，
     (xii)C5-C6环烷基，被1到4个独立地选自Re的
     基团任意取代，
     (xiii)C5-C6环烯基，
     (xiv)卤素，
     (xv)C1-C3链烷酰基，
     (xvi)C(O)NRgRh，
     (xvii)CO2Ri
     (xvii)-NRgRh
     (xix)5-或6-元杂环，可以是饱和或部分不饱和的，
   其中含有1到4个独立地选自氧，硫和氮的杂原子，
   被1到5个独立地选自Re的基团任意取代，
   (xx)任意取代的芳基，其中芳香取代基是1，2-亚甲二
   氧基或1到5个自由取代基独立地选自Re，
   (xxi)任意取代的芳基C1-C3烷氧基，其中芳基取代基
   是1，2-亚甲二氧基或1到5个独立地选自Re的基团，
   (xxii)C1-C3全氟烷基；Re是(1)卤素，
(2)C1-C3烷基，
(3)C1-C3全氟烷基，
(4)-S(O)mRi，
(5)氰基，
(6)RiO(CH2)v-
(7)RiCO2(CH2)v-，
(8)RiOCO(CH2)。
(9)任意取代的芳基，其中有1到3个取代基，它们是
卤素，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，或羟基，
(10)SO2NRgRh，或
(11)氨基；Rf是(1)甲基，
(2)X-C1-C2烷基，其中X是O或S(O)m，
(3)三氟甲基，
(4)NY1Y2，其中Y1和Y2独立地是氢或甲基，
(5)羟基，
(6)卤素，
(7)乙酰氨基，Rg和Rh独立地是
(1)氢，
(2)任意地被羟基，氨基或CO2Ri取代的C1-C6烷基，
(3)任意地被卤素，1，2-亚甲二氧基，C1-C7烷氧基，
C1-C7烷基或C1-C3全氟烷基取代的芳基，
(4)芳基C1-C6烷基，其中芳基可由C1-C3全氟烷基或
1，2-亚甲二氧基任意取代的；
(5)C1-C5烷氧羰基，
(6)C1-C5链烷酰基，
(7)C1-C5链烷酰基C1-C6烷基，
(9)芳基C1-C5烷氧羰基，
(10)氨基羰基，
(11)C1-C5一烷基氨基羰基，
(12)C1-C5二烷基氨基羰基，或Rg和Rh与它们连接的N共同形成5-到6-元杂环，其中含有0到2个选
自O，S(O)m和N的附加杂原子，并且被1到3个独立地选自
Re和氧的基团任意取代；Ri是(1)氢，
(2)C1-C3全氟烷基，
(3)C1-C4烷基，
(4)任意取代的芳基C0-C6烷基，其中芳基有1到3个
取代基，它们独立地选自卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基
和羟基；其它可变项与式I下定义的相同。本发明的另一方面内容是提供了具有式X的化合物
Figure A9619398700461
其中R1-R6，R8和R9与式I定义相同；并且R11是(1)COCl，
 (2)CON3，或
 (3)NCO。式X化合物可用作从化合物A，B和C制备式I化合物的中间产物。
本发明的另一方面内容是提供由式I化合物和药用载体组成的药物组合物。此药物组合物可进一步包括一种或一种以上的活性成份，如驱虫剂，昆虫控制剂，蜕皮激素激动剂和fipronil。
此外，本发明提供一种治疗哺乳动物寄生物病的方法，包括使用含化合物i的杀寄生物药。此治疗方法还可包括同时使用一种或一种以上的其他活性成分如驱虫剂，昆虫控制剂，蜕皮激素激动剂和fipronil。
“烷基”以及其它有“烷(alk)”前缀的基团如烷氧基，链烷酰基，链烯基，炔基等，指直链或支链碳链或其组合。烷基例如包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲丁基和叔丁基，戊基，己基，庚基等。“链烯基”，“炔基”和其它类似术语包括含至少一个不饱和C-C键的碳链。
术语“环烷基”指不含杂原子的碳环，包括单，双和三环饱和碳环，以及苯并稠合碳环。例如环烷基包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，萘烷，金刚烷，2，3-二氢化茚基，茚基，芴基，1，2，3，4-四氢萘基等。同样，“环烯基”指不含杂原子并至少有一个非芳香C-C双键的碳环。它们包括单、双和三环，部分饱和碳环以及苯并稠合环烯化合物。环烯基的例子有环己烯基，茚基等。
术语“卤素”包括卤素原子氟，氯，溴和碘。
除非另有说明，术语“杂环”指饱和或部分不饱和的单或双环化合物，以及苯并或芳香杂环稠合的饱和杂环或部分不饱和杂环，而且其中含有1到4个杂原子，它们独立地选自氧，硫和氮。例如饱和杂环包括吗啉，硫代吗啉，哌啶，哌嗪，四氢吡喃，四氢呋喃，二噁烷，四氢噻吩，噁唑烷，吡咯烷；部分不饱和杂环的例子有二氢吡喃，二氢哒嗪，二氢呋喃，二氢噁唑，二氢吡唑，二氢吡啶，二氢哒嗪等。苯并或芳香杂环稠合的杂环有2，3-二氢苯并呋喃基，苯并吡喃基，四氢喹啉，四氢异喹啉，苯并吗啉基，1，4-苯并二噁烷基，2，3-二氢糠(2，3-b)吡啶基等。
术语“芳基”一般包括单环或双环芳香环和杂环，其中含有0到5个独立地选自氮，氧和硫的杂原子，术语“芳基”还包括苯并稠合环烷基，苯并稠合环烯基和各种苯并稠合环基。“芳基”的例子有苯基，吡咯基，异噁唑基，哌嗪基，吡啶基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，呋喃基，三嗪基，三乙烯基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基，萘基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，糠(2，3-B)吡啶基，2，3-二氢糠(2，3-b)吡啶基，苯并噁嗪基，苯并噻吩基，喹啉基，吲哚基，2，3-二氢苯并呋喃基，苯并吡喃基，1，4-苯并二噁基，2，3-二氢化茚基，茚基，芴基，1，2，3，4-四氢萘基等。
芳酰基指芳基羰基，其中芳基定义同上。
例如NRcRd或NRgRh形成3-到10-元环，其中含有0到2个选自O，S(O)m和N的其他杂原子，它们包括氮丙啶，氮杂环丁烷，吡咯烷，哌啶，硫吗啉，吗啉，哌嗪，八氢吲哚，四氢异喹啉等。
术语“任意取代的”一般包括被取代和不被取代；例如，任意取代的芳基可以指亚氟苯基或一个苯环。
在上式中，某些定义的术语可能出现多次。此时每个术语的定义是相互独立的；例如在C4上的ORa可能是OH而在C20则是O-酰基。
这里的化合物有一个或一个以上的不对称中心并因此可能会产生非对映异构体和光学异构体。本发明包括所有可能的非对映体以及它们的外消旋的和拆解的，对映体纯形式和所有的几何异构体。此外，本发明包括所有相应的药用盐。术语“药用盐”指由包括无机碱和有机碱的药用无毒碱制备而成的盐。从无机碱制备的盐包括铝，铵，钙，铜，铁，亚铁，锂，镁，锰盐，二价锰，钾，钠，锌，等的盐。特别推荐的是铵，钙，镁，钾和钠盐。由药用有机无毒碱制备的盐主要包括伯、仲和叔胺。取代胺包括天然胺，环胺和碱性离子交换树脂，如精氨酸，甜菜碱，咖啡碱，胆碱，N，N-二苯基亚乙基二胺，二乙基胺，2-二乙基氨基乙醇，2-二甲基氨基乙醇，乙烷胺，亚乙基二胺，N-乙基-吗啉，N-乙基哌啶，葡糖胺，葡糖胺，组氨酸，哈氨，异丙胺，赖氨酸，甲基葡糖胺，吗啉，哌嗪，哌啶，聚胺树酯，普鲁卡因，嘌呤，可可碱，三乙胺，三甲胺，三丙胺，氨丁三醇等。
若本发明化合物是碱时，其盐由药用无毒酸制备，包括无机酸和有机酸。这类酸有乙酸，苯磺酸，苯甲酸，樟脑磺酸，柠檬酸，乙烷磺酸，延胡索酸，葡糖酸，氢溴酸，盐酸，羧乙磺酸，乳酸，马来酸，苹果酸，扁桃酸，甲烷磺酸，粘酸，硝酸，帕莫酸，泛酸，磷酸，琥珀酸，硫酸和酒石酸。
本发明依据源化合物俗名命名，球孢子酸(化合物A)及其位置号在式I中给出。
本发明化合物由三种球孢子酸制备而来(化合物A，B和C)，这三种化合物是从NODULISPORIUM SP MF-5954(ATCC 74245)的发酵液中得到。有关微生物培养，发酵过程以及三种化合物的分离纯化都在1995年3月21日公开的美国专利5,399,582中做了介绍。此处引用供全面参考。
上述结构式没有按照一定的立体化学结构式表示。然而，在用这些合成方法合成此类化合物或使用消旋或差相异构化方法时，使用的方法都是专业人员所熟知的。用这些方法生产的化合物是立体异构体的混合物。特别是，C1，C4，C20，C26，C31和C32的立体异构体可有α-或β-两种取向，α、β独立地表示这些基团的取向是在分子平面的上方或下方。每一种情况及分子其它位置，α和β两种构型都属于本发明范围。
26位的烯丙基是表分子构型的式I化合物，可以用碱处理适当的前体得到，使用的碱有氢氧化物，甲氧化物，咪唑，三甲基胺，氢化钾，二异丙氨锂等，反应溶剂(适当)采用质子或质子惰性溶剂，如水，甲醇，乙醇，二氯甲烷，氯仿，四氢呋喃，二甲基甲酰胺等。反应在-78℃到回流溶液温度下进行持续时间从15分钟到12小时。
R2，R3，R4和R8是氢的式I化合物，可由专业人员用已知方法用适当的醇处理得到。例如，在Mitsunobu反应条件下，用适当的醇与羧酸反应(甲酸，丙酸，2-氯乙酸，苯甲酸，对硝基苯甲酸等)，三取代膦(三苯膦，三正丁膦，三丙膦等)，和二烷基重氮二羧酸(二乙基重氮二羧酸，二甲基重氮二羧酸，二异丙基重氮二羧酸等)。反应在质子惰性溶剂中进行，如二氯甲烷，四氢呋喃，苯等。Mitsunobu反应在0℃到回流温度中进行1到24小时。得到的酯类用氢氧化物或氢氧化铵水解反应溶剂是质子溶剂如甲醇，乙醇，水，四氢呋喃/水或二甲基甲酰胺/水等，在0℃到溶剂回流温度下进行。另一种方法是用Lewis酸，如氯化镁，氯化铝，异丙氧化钛等，反应在0℃到溶液回流温度下进行1到24小时。
在下面介绍的反应中，有必要对R2，R3，R4，R8，R9和10进行保护。在这些位置得到保护后，反应可以在其它位置上进行而不影响分子的其余部分。进行上述反应后(参见上文)，可除去保护基，并分离脱保护产物。用做R2，R3，R4，R8，R9的保护基易合成，对其它位置无明显影响，并在除去时不对分子的其它功能有明显影响。一种推荐使用的保护基是三取代甲硅烷基，最好是三-低级烷硅基或二-低级烷基-芳香硅烷基。例如，三甲硅烷基，三乙硅烷基，三丙硅烷基，叔-丁基二甲硅烷基和二甲苯硅烷基。
受保护化合物可由适当的取代甲硅烷基三氟甲烷磺酸或甲硅烷基卤化物，最好是甲硅烷基氯化物制备。反应在质子惰性溶剂中进行如二氯甲烷，苯，甲苯，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，四氢呋喃，二甲基甲酰胺等。为使副作用最小，在反应混合物中加入碱以便中和反应放出的酸。优选的碱有胺类如咪唑，吡啶，三乙胺或二异丙基乙胺等。碱应该与释放出的卤化氢等摩尔量，但一般使用相应量的胺。在0℃到反应混合物回流温度下搅拌进行反应，时间从1小时到24小时。
用在四氢呋喃中的无水吡啶-卤化氢或四氢呋喃中的四氢烷铵与硅化合物反应除去甲硅烷基。反应在0℃到50℃进行1到24小时。或者，通过搅拌甲醇，乙醇，异丙醇等低质子溶剂中的甲硅烷基化化合物除去甲硅烷基。此反应需用酸催化，最好用磺酸一水合物如对甲苯磺酸，苯磺酸或羧酸如乙酸，丙酸，一氯乙酸，二氯乙酸，三氯乙酸等。反应在0℃到50℃下进行1到24小时。
适用于制备本发明化合物的保护基可参见教科书如Greene and Wutz，有机合成中的保护基团，1991，John Wiley & Sons，Inc。
R1和R2在一起表示肟即：＝NORa，含有此特征基团的式I化合物可通过处理带有H2NORa基团的氧代类似物产生相应的肟来制备。完成制备肟反应使用的技术是专业人员所熟知的。这些反应包括但不限于使用H2NORa作为游离碱或作为酸加成盐，如HCl盐或使用O-保护的羟基胺如O-三甲硅烷基羟基胺。反应在质子溶剂中进行，比较适合的有亚甲基氯化物，氯仿，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，四氢呋喃，二甲基甲酰胺，苯，甲苯等。反应可用磺酸，羧酸或Lews酸的加成盐催化，它们包括但不限于苯磺酸一水合物，对甲苯磺酸一水合物，乙酸，氯化锌等。
同样，R1和R2在一起表示＝NNRcRd的式I化合物，可用H2 NNRcRd处理适当的氧代类似物即制备得到腙。反应条件与肟的制备过程相类似。式I化合物中用 表示的键，若其中有一个或两个都是单键时，此化合物可通过常规氢化法由相应的有 双键的化合物制备。用任何标准贵重金属氢化催化剂都可使双键氢化，如Wilkmson’s催化剂，Pearlman’s催化剂，1-25％钯碳，1-25％铂碳等。反应通常在非还原型溶剂(质子溶剂或质子惰性溶剂)中进行，如甲醇，乙醇，异丙醇，四氢呋喃，乙酸，乙酸异丙酯，苯，甲苯，二甲基甲酰胺等。氢源可用1到50个大气压的氢气或其他来源的氢气，如甲酰胺，环己烯，环己二烯等，还可用连二亚硫酸钠和碳酸氢钠在四烷基铵等相转移催化剂作用下进行还原反应。反应在0℃到100℃下进行，持续5分钟到24小时。
式I化合物中R8和R9都是羟基的化合物按照方案I的方法制备。
方案I
因此，在专业人员所熟知的条件下用四氧化锇处理化合物II得到二醇产物III。在此反应中还生成醛IV。在氧化剂存在时，四氧化锇可用于化学计量法或催化法，所用氧化剂包括但不限于吗啉N氧化物，三甲基胺N氧化物，过氧化氢，叔-丁基过氧化氢等。二羟基化反应可在各种溶剂或混合溶剂中进行。它们包括质子溶剂和质子惰性溶剂，如水，甲醇，乙醇，叔-丁醇，乙醚，四氢呋喃，苯，吡啶，丙酮等。反应可在-78℃到8℃下进行并用5分钟到24小时完成。
式I化合物中R8是NRcRd而R9是氢时，此化合物可用HNRcRd或HCl·HNRcRd使适当的含C31-C32化合物去饱和而得到。反应溶剂用适合的质子溶剂或质子惰性溶剂，如甲醇，乙醇，苯，甲苯，二甲基甲酰胺，二氧六环，水等。可通过加入碱使反应加速，如加入吡啶，三乙胺，碳酸钠等，或Lewis酸或氯化锌、氯化镁等。反应在0℃到溶剂回流温度下进行1到24小时。
式I化合物中R2是OH并且R1是氢时，此化合物可通过用标准还原试剂处理适当的氧代类似物，从相应的酮制备。使用的还原剂包括但不限于氢硼化钠，氢硼化锂，氢化铝锂，三-仲丁基氢硼化钾，二异丁基氢化锂，乙硼烷，氧氮杂硼烷和烷基硼烷(手性和非手性的)。反应进行的条件是专业人员所熟知的，并在非还原溶剂中进行，如甲醇，乙醇，乙醚，四氢呋喃，己烷，戊烷，二氯甲烷等。反应在-78℃到60℃下进行5分钟到24小时。式I中的R2是OH，R1是H并且R10是CH2OH的化合物，可用上述较活泼的还原剂与适当的羧酸或酯类似物(例如R10是CO2H或CO2Ra的情况)反应得到。使用的还原剂包括氢化铝锂，氢化硼锂等。式I中R2和R1在一起是氧代并且R10是CH2OH时，可从较不活泼的还原剂如二甲硼烷等与适当的羧酸(例如R10是CO2H的情况)反应得到。
式I中R2是OH而R1不是H的化合物可用Grignard试剂R1MgBr或锂试剂R1Li处理适当的氧代类似物，从相应的酮制备。此反应条件是专业人员所熟知的，并最好在质子惰性溶剂中进行，如乙醚，四氢呋喃，己烷或戊烷。反应在-78℃到60℃下进行5分钟到24小时。
用专业人员所熟知的标准酰胺形成试剂与相应的羧酸反应，制备式I中R10是C(O)N(ORb)Rc或C(O)NRcRd的化合物。反应中至少有一当量的胺亲核试剂，HN(ORb)Rc或HNRcRd，最好用10到100当量的胺亲核试剂。酰胺形成试剂包括但不限于二环己基碳化二亚胺，1-(3-二甲氨丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸化物(EDC·HCl)，二异丙基碳化二亚胺，苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)，双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰基氯(BOP-C1)，苯并三噁唑-1-基-氧基-三-吡咯烷子基-鏻六氟磷酸盐(PyBOP)，氯-三-吡咯烷子基-鏻(PyClop)，溴-三-吡咯烷子基-鏻六氟磷酸盐(PyBroP)，二苯磷酰基叠氮化物(DPPA)，2-(1H-苯并三唑-1-酰基)-1，1，3，3-四氢甲基尿鎓六氟磷酸盐(HBTU)，O-苯并三唑-1-酰基-N，N，N’，N’-双(亚戊基)尿鎓六氟磷酸盐和2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物。通过任意加入N-羟基苯并三唑或N-羟基-7-氮杂-苯并三唑可加速酰胺形成反应。至少用一当量的胺碱(虽然也可用n当量)如三乙胺，二异丙基乙基胺，吡啶，N，N-二甲氨基吡啶等进行胺化反应。通过相应的酸性氯化物或混合酸酐可活化羧基以形成酰胺键。反应条件是专业人员所熟知的。酰胺形成反应在质子惰性溶剂中进行，如二氯甲烷，四氢呋喃，乙醚，二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷等。反应在温度为-20℃到60℃下进行15分钟到24小时。
用专业人员熟知的脱水试剂处理适当的甲酰胺得到式I中的R10是氰基的化合物。脱水剂包括对-甲苯磺酰氯，甲烷磺酰氯，乙酰氯，巯基氯，磷酰氯或儿茶酚硼氯。反应在适合的质子惰性溶剂中进行，如二氯甲烷，氯仿，四氢呋喃，苯，甲苯等。反应温度是-78℃到溶液回流温度，时间是15分钟到24小时。
式I中的R10是C(O)ORb的化合物用专业人员熟知的标准酯形成试剂与相应的羧酸反应制备。酯形成反应至少要有一当量的醇，HORb，最好用10到100当量的醇作为溶剂。酯化反应试剂包括，但不限于二环己碳化二亚胺，(1-(3-二甲氨丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)，二异丙基碳化二亚胺，苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)，双(2-氧-3-噁唑烷基)次膦酸氯(BOP-C1)，苯并三噁唑-1-基-氧代-三-吡咯烷子基-鏻六氟磷酸盐(PyBOP)，氯-三-吡咯烷子基-鏻(PyClop)，溴-三-吡咯烷子基-鏻六氟磷酸盐(PyBroP)，二苯磷酰基叠氮化物(DPPA)，2-(1H-苯并三唑-1-酰基)-1，1，3，3-四氢甲基尿鎓六氟磷酸盐(HBTU)，O-苯并三唑-1-酰基-N，N，N’，N’-双(亚戊基)尿鎓六氟磷酸盐和2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物。通过任意加入N-羟基苯并三唑，N-羟基-7-氮-苯并三唑，4-(N，N-二甲氨基)吡啶或4-吡咯烷子基吡啶可加速酯形成反应。一般至少用一当量的胺碱(几当量也可以)如三乙胺，二异丙基乙胺，吡啶等。通过相应的酸性氯化物或混合酸酐可活化羧基以形成酯键。反应条件是已知的。酯形成反应在质子惰性溶剂中进行，如二氯甲烷，四氢呋喃，乙醚，二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷等。反应在温度为-20℃到60℃下进行15分钟到24小时。
式I中R2，R3，R4，R8和R9是ORa，OCO2Rb或OC(O)NRcRd和或R10是CH2ORa，CH2OCO2R 或CH2OC(O)NRcRd的化合物可由已知的醇进行酰化作用，磺化作用和烷化作用制备。因此，酰化作用可用试剂如酸酐，酰基氯，氯甲酸酯，氨甲酰氯化物，异氰酸酯也可用普通的胺碱。磺化作用可用磺酰氯或磺酸酐进行。酰化作用和磺化作用可在质子惰性溶剂中进行如亚甲基氯化物，氯仿，吡啶，苯，甲苯等。酰化和磺化反应在-20℃到80℃下进行15分钟到24小时。酰化，磺化和烷化程度取决于使用的试剂的量。例如，用一当量的酰化试剂和一当量的球孢子酸反应产生含4-和20-酰化球孢子酸的混合物。此混合物可由常规技术如层析技术分开。
式I中的R2，R3，R4，R8，R9中的一个或多个是ORa和/或R10是CH2ORa的化合物可由已知的醇酰化法制备。可用于酰化的试剂包括但不限于卤化物IRa，BrRa，ClRa；重氮试剂N2Ra；三氯乙亚氨酸酯RaOC(NH)CCl3；硫酸酯RaOSO2Me，RaOSO2CF3等。适当加入酸，碱或Lewis酸可加速烷化反应。此反应在质子惰性溶剂中进行如二氯甲烷，氯仿，四氢呋喃，苯，甲苯，二甲基甲酰胺，N-甲基-吡咯烷，二甲基亚砜，环六甲基磷酰胺。反应温度从0℃到溶液回流温度，时间从15分钟到24小时。
式I中的R10是NHC(O)ORb或C(O)NRcRd的化合物通过酰基叠氮化物(VI)和异氰酸酯(VII)从相应的羧酸制备如方案II所示。
方案II
Figure A9619398700541
在方案II中，R8，R9，Rb， Rc，Rd和
Figure A9619398700542
与式I项下的定义有同样的意义。因此，用二苯基磷酰叠氮化物与羧酸(化合物V)作用得到脂酰叠氮化物(化合物VI)。在质子惰性溶剂中如苯，甲苯，二甲基甲酰胺等溶剂中加热化合物VI可发生重排生成化合物VII-异氰酸酯。化合物VII可在质子惰性溶剂中如苯，甲苯，二氯甲烷，1，2-二氯乙烯，二甲基甲酰胺等与醇ROH如甲醇，乙醇，苄醇，2-三甲基甲硅烷基乙醇，2，2，2-三氯乙醇，甘醇酸甲酯，酚等反应生成化合物VIII-氨基甲酸酯。一个或一个以上当量的胺碱如三乙胺，二异丙基乙胺，吡啶等可用于加速氨基甲酸酯的形成。氨基甲酸酯形成反应可在0℃到100℃下进行并在15分钟到24小时内完成。
当式VII化合物与适当的胺HNRcRd在非质子传递溶剂(如二氯甲烷，四氢呋喃，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，苯，甲苯等)反应时，可制备式IX化合物。该脲生成反应可在0℃至100℃进行，用15分钟至24小时完成。
上述的化合物是高效胞内和胞外杀寄生物剂，可杀感染人，动物和植物的寄生物特别是蠕虫，胞外寄生物，昆虫，螨虫。因此，对人和动物的健康，对农业和家居以及商业的害虫防治都是有用的。
一般说，蠕虫病是动物宿主受寄生性蠕虫感染所致。蠕虫病在家畜中流行并可造成严重的经济损失。可受蠕虫危害的家畜有鹅，绵羊，马，牛，山羊，狗，猫，鱼，水牛，骆驼，美洲驼，驯鹿，实验动物，毛皮动物，动物园动物和外来品种以及家禽。在蠕虫当中线虫流行最广，常引起各种动物的严重感染。感染上述动物的线虫中最常见的属有血毛线虫，毛圆线虫，胃线虫，细颈线虫，点状库柏丝虫，蛔虫，Bunostomum，结节线虫，夏氏线虫，鞭虫，圆线虫，毛线虫，网尾线虫，毛细线虫，丽线虫，DruschiamHeterakis，弓蛔线虫和副蛔虫。其中有些线虫属如细颈线虫，点状库柏丝虫，Oesophagostomum主要侵染肠道，其它属如血毛线虫和胃线虫更多寄生于动物胃中还有的属如网尾线虫则发现在肺部。还有的寄生物可寄生在身体的其它组织和器官如心脏和血管，皮下和淋巴组织等。蠕虫感染称为蠕虫病，它可导致贫血，营养不良，虚弱，体重下降，肠道和其它组织以及器官的严重损坏。若不治疗可导致受感染宿主的死亡。本发明的化合物具有杀死这些寄生物的活性。此外还能杀感染狗和猫的恶丝虫，感染啮齿类动物的Nematospiroides，管状线虫，无刺线虫，感染动物和鸟类的外寄生物如蜱，螨如疥疮螨，虱，蚤，绿头蝇，以及叮咬驯养动物和家禽的的昆虫，如对绵羊的有Tenophalides，硬蜱，痒螨和Hemotobia，对牛的有绿蝇和双翅目幼虫皮蝇，对马的有胃蝇，对啮齿类的有疽蝇，还可杀令人讨厌的蝇类，包括噬血蝇和苍蝇。
上述的化合物也可用于杀感染人的寄生物。人胃肠道寄生物中最常见的属有钩虫，板口线虫，蛔虫，类圆线虫，毛细线虫，毛细线虫，鞭虫和蛲虫。其它在医学上重要的寄生物属有寄生在血液和其它组织以及消化道外器官中的寄生蠕虫，如班氏线虫，布氏线虫属，盘尾属，罗阿属和龙线属以及肠道外段的肠道蠕虫类圆线虫属和毛形线虫属。这些化合物对杀寄生于人类的节肢动物，昆虫和其它干扰人类的双翅目害虫也是有价值的。
这些化合物还可杀居家害虫如蟑螂，蠊，衣蛾，谷蛾，毛毯甲虫，毛皮蠹，家蝇，虫瘘线虫以及蚤，室内尘螨，白蚁和蚂蚁。
本化合物还可用于杀存储粮食中的害虫如拟谷盗虫和农作物害虫如蚜虫(Acyrthios1phon sp)；杀迁移性直翅目害虫如蝗虫，以及存活于植物组织中的昆虫幼虫。本化合物可用做杀线虫剂以控制土壤线虫和植物寄生物如虫瘘线虫这对农业是重要的。本化合物对消灭大批骚动的火蚁群的巢穴十分有用。将做诱饵的低剂量本化合物撒在大批蚁群活动的区域，这些药物就会被带回蚁穴。除了可以直接但又慢性地对火蚁产生毒化作用外，还有使蚁王不育的长期效果从而有效地消灭蚁穴。
本发明化合物可与一种或一种以上的惰性成分结合并可任意加入一种或一种以上的附加活性成分一起使用。本化合物可以以多种组合物形式作为人和动物使用的药物，应用于植物的药物和在控制居住和商用住所的害虫为目的的建筑和场所使用。用于人和动物控制体外和体内的寄生物的药物可有液体或固体口服药，不经胃肠的液体药物，植入或补给性注射药物形式。局部用药有渗膏，喷洒剂，粉剂，擦粉，盥洗剂，点滴剂，喷雾剂，洗发剂，药环，贴剂或皮革剂。在农业建筑设施和场地使用时可用喷洒剂，药粉，擦粉，或毒饵。此外，食入式药物可用来控制以动物粪便为食的讨厌的苍蝇。这种药物与动物粪便中能控制苍蝇或其它节肢动物害虫的痕量活性成分封装在一起。
此药物可按单位剂量口服使用，如胶囊，丸药或药片或者像哺乳动物驱虫剂那样作为药水使用。药水通常是用悬浮剂如皂土和湿润剂或类赋形剂使活性成分悬浮在水中形成溶液，悬浮液或分散体系。药水组合物中通常含重量百分比为0.001到0.5％的活性成分。药水组合物中最好含有0.01到1％的活性成分。胶囊和药丸的活性成分与载体赋形剂混合在一起如淀粉，滑石粉，硬脂酸镁或膦酸二钙。
若需要用干燥固体的药物剂型通常使用含需要量活性成分的胶囊，丸药或药片。这种药物剂型通常是将活性成分与适于精细分散开的稀释剂，充填剂，分散剂和/或黏合剂如淀粉，乳糖，滑石粉，硬脂酸镁和树胶等有机并均匀的混合在一起制成的。这种单位剂量的组合物可根据杀寄生物剂的总重量和成分而有显著的不同。其决定因素包括用药宿主动物的类型，感染的严重程度和宿主的体重。
在此活性药物通过饲料用药时，可完全分散到饲料中或用做顶层饲料或以颗粒或液体形式添加到成品饲料中或以所需要的任意剂量喂动物。还有一种方法是按个体剂量形式给药如可咀嚼药物。另一种方法是本发明杀寄生物药可经消化道外给药。例如瘤胃内，肌内给药，血管内给药，呼吸道给药，或皮下注射，在这种情况下活性成分在液体载体媒介中吸收并扩散。用于消化道外给药时，活性成分与适当的载体混合，最好用植物油类，如花生油，棉子油等。可用其它消化道外给药载体如有机组合物中的甘油甲醛，丙二醇。也可用水相消化道外组合物。活性药物在消化道外给药的过程中吸收和扩散。这类组合物含有0.0005到5％重量比的活性药物成分。
本发明的药剂可用于治疗和/或预防寄生物引起的疾病。例如，节肢动物寄生物有蜱，虱，蚤，螨和其它驯养动物和家禽的叮咬型节肢动物。本发明的药剂还用于预防和治疗蠕虫引起的疾病。这些药剂还对发生在其它动物包括人的寄生物病治疗有效。当然，为得到最佳效果，使用的最适剂量取决于具体使用的药物，接受治疗动物的种类和受寄生物感染或传染的类型和严重程度。一般说，使用我们发明的新型化合物，口服给药剂量是0.001到500毫克/公斤体重可得到良好效果。这样的总剂量可一次给予或在短期内如1到5天分几次服用。用本发明药物成功控制动物寄生物病的较佳选择是按每公斤体重0.025到100毫克一次服用。对重复感染要给予重复治疗，这取决于寄生物的种类和所使用的家畜管理技术。重复治疗可每天，每周，每两周或每月进行一次，或根据需要，结合安排治疗。给动物喂药的技术是兽医界所熟知的。
在作为一种动物饲料成分使用上述药物时，或溶于或悬浮于动物饮用水中时，本发明提供使药物活性成分充分扩散到惰性载体或溶剂中的组合物。惰性载体意味着它不与杀寄生物剂起反应并可安全的给动物使用。作为饲料用载体最好是，或可以是动物饲料的一种成分。
适合的组合物包括预混饲料和饲料添加剂。其中的活性成分以大量的形式存在并适合于直接喂给动物。也可以作为添加剂直接加到动物饲料中或经稀释或混合后加入动物饲料中。适于这种组合物的典型载体或稀释剂有干酒糟，玉米粉，柑橘粉，发酵残渣，碎牡蛎壳，细麦粉，可溶性糖浆，玉米棒粉，食用豆磨饲料，豆渣，碎石灰石等。用磨碎，搅拌，研磨或鼓转的方法使活性成分从分扩散到载体中。含约0.005到2.0％重量比活性化合物的组合物最适合作为预混饲料用。作为饲料添加剂直接给动物的活性化合物含量约为0.0002到0.3％重量比。
这种添加剂加入到动物饲料中的量应使其活性化合物浓度达到治疗和控制寄生物病的目的。虽然理想的活性化合物浓度由于前述各种因素以及所使用的具体化合物而不同，本发明化合物通常按0.00001到0.002％的饲料浓度给动物以达到理想的杀寄生物效果。
使用本发明化合物是单一成分的化合物可按前述剂型制备。也可用替代方法，即用各单一成分的混合物，或者将其与其它与本发明化合物无关的活性化合物结合在一起使用。
本发明化合物也可用于抗农业害虫。这些害虫在农作物生长和存放期间可使其受到毁灭性危害。用已知技术如喷洒剂，药粉末，乳剂等将此类化合物撒到生长的或存放的农作物上使其不受农作物害虫的侵害。
本发明化合物可与驱虫剂一起使用。这些驱虫剂包括但不限于选自阿凡曼菌素和米尔倍霉素类化合物如伊维菌素，阿凡曼菌素，阿巴美丁，emamectin，eprmamectin，多拉美丁，fulladectin，moxidectin，阻断剂和nemadectm。其它驱虫剂有苯并咪唑类如噻苯达唑，坎苯达唑，帕苯达唑，奥苯达唑，甲苯达唑，氟苯达唑，芬苯达唑，奥芬达唑，阿苯达唑，环苯达唑，非班太尔，苯硫脲酯等。此外杀蠕虫剂还有咪唑噻唑类和四氢嘧啶类如四咪唑-左旋咪唑，布他咪唑，噻嘧啶，双羟萘酸盐，aoxantel或莫仑太尔。
本发明化合物可与fiproml一起施用。
本发明化合物可与控制飞蛾栖息活动的昆虫生长调节因子如lufenuron等一起施用。
本发明化合物可与蜕皮激素激动剂如tebufenozide等一起施用，所述激动剂诱导过早蜕皮和停止进食。
这些共同施用的化合物的使用方法和使用剂量与其习惯用法相同。
本发明还包括含有本发明化合物以及杀蠕虫剂，fiproml，昆虫生长调节因子或蜕皮激素激动剂的药物组合物。
提供下面实施例以对本发明作更充分的解释，不应以任何方式以此限定本发明的范围。
                            实施例1
                          球孢子酸甲酯
室温下把0.5毫升10％三甲基甲硅烷基重氮基甲烷的己烷溶液加入到含5.4克球孢子酸的甲醇溶液中。15分钟后加三滴冰醋酸并将此溶液用苯稀释后冷冻并冻干。经反相HPLC纯化得到甲酯，用85∶15甲醇/水洗脱。并用1H核磁共振和质谱仪鉴定产物。
                           实施例2
               29，30-二氢-20，30-氧杂-球孢子酸甲酯
室温下把0.2毫升1M三甲硅重氮基甲烷的己烷溶液加入到含0.8毫克化合物B的1毫升甲醇溶液中。5分钟后加入0.1毫升的冰醋酸。搅拌溶液3分钟并加入2毫升的饱和碳酸氢钠(有气泡产生)。用乙酸乙酯提取，硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。此粗提物用反相HPLC纯化，用15∶85水/甲醇洗脱，用1H核磁共振鉴定纯化产物。
                          实施例3
         31-羟基-20，30-氧杂-29，30，31，32-四氢球孢子酸甲酯
室温下把0.2毫升1M三甲硅重氮基甲烷的己烷溶液加入到含1毫克化合物C的1毫升甲醇溶液中。5分钟后加入0.1毫升的冰醋酸，搅拌溶液3分钟，加入2毫升饱和碳酸氢钠(起泡沫)。用乙酸乙酯提取，硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗提物用反相HPLC纯化，用17.5∶82.5水/甲醇洗脱并用1H核磁共振鉴定纯化产物。
                          实施例4
                       球孢子酸乙酯
室温下把0.11毫升乙醇，0.008毫升二异丙基乙胺，1毫克N，N二甲胺吡啶(DMAP)加入到含20毫克的2毫升二氯甲烷溶液中，然后加入13毫克BOP试剂。室温下，放置50小时后将溶液倒入1/1碳酸氢钠/盐水并用二氯甲烷提取，其有机相用硫酸钠干燥，过滤除去固体物，在减压下浓缩溶液。经制备薄层色普法，硅胶(1000微米板一个)1/3丙酮/己烷洗脱得到纯化产物，此纯化产物(15毫克)用质子核磁共振和质谱法(m/z：708.4(M+1))鉴定。
用表1给出的各种醇重复实施例4的一般方法以得到相应的球孢子酸酯衍生物。这些化合物用质子核磁共振和/或质谱法(除特别说明，m/z：(M+1))鉴定。
表1：球孢子酸的酯衍生物
Figure A9619398700591
Figure A9619398700601
                      实施例28
        化合物A，B，C的其它酯衍生物制备的一般方法
室温下把110毫克表2中的醇，0.008毫升二异丙基乙胺和1毫克DMAP加入到含20毫克化合物A，B，C的2毫升亚甲基氯化物中，然后加入13毫克BOP试剂。室温下放置1小时到3天后将此溶液倒入1/1饱和碳酸氢钠/盐中并用亚甲基氯化物提取。此有机相用硫酸钠干燥并滤出固体物。在减压下浓缩此溶液。经闪烁层析法或制备硅胶薄层色谱法或反相液相层析法得到纯化产物。用质子核磁共振和/或质谱法鉴定纯化产物。
表2：用于化合物A，B，C的其它酯衍生物的制备的醇
3-(甲基硫代)丙醇，1H，1H-五氟丙醇，2-戊炔-1-醇，3-戊炔-1-醇，4-戊炔-1-醇，丙醇，2-羟基乙醇，甲基甘醇酸酯，乙醇酸，4-(甲氧基)苯基乙醇，3-(二甲氨基)丙醇，3-(4-吗啉基)丙醇，2-(羟甲基)吡啶，1-(2-羟乙基)哌嗪，2-羟基-3-苯基丙醇，2-(羟乙酰基)乙醇，4-(2-羟乙基)吗啉，1-(2-羟乙基)哌啶，3-羟基丙醇，4-羟基丁醇，1-(2-羟乙基)-4-甲基哌嗪，2-(2-羟乙基)吡啶，1-(3-羟丙基)-2-吡咯烷酮，1-(2-羟乙基)吡咯烷，1-(3-羟丙基)咪唑，2-羟丁醇，4-(羟甲基)吡啶，2-羟基哌嗪，羟基乙腈，6-羟基己醇，4-(3-羟丙基)吗啉，2-羟基丙醇，2-羟基戊醇，1-羟基-1-(羟甲基)环戊烷，2-(甲基硫代)乙醇，3-羟基-1，2，4-三嗪，2-氨基-3-羟基吡啶，2-(乙基硫代)乙醇，羟乙酰胺，2-羟基-2-(羟甲基)丙醇，反-2-羟基环己醇，2-羟基-4-苯甲醇，2-(羟甲基)吡啶，1-羟甲基-1-环己醇，2-羟基己醇，2-羟基-1-甲氧基丙烷，2-(羟甲基)咪唑，3-羟甲基吡唑，反-4-羟基环己醇，N-乙酰基-4-羟基丁胺，羟基环丙烷，2-(甲磺酰基)乙醇，2-(甲基亚磺酰基)乙醇，4-(2-羟乙基)酚，2-(2-羟乙基)苯酚，2-羟基-3-甲基丁醇，3-(N-乙酰氨基)丙醇，3-(二乙氨基)丙醇，3-(二甲氨基)丙醇，烯丙醇，2-(二甲氨基)乙醇，丙三醇，2-甲氧基乙醇，2-(N-乙酰氨基)乙醇，D-(羟甲基)吡咯烷，3-羟基吡咯烷，2-(羟乙基)苯，2-羟乙基-1-甲基吡咯烷，2-羟基-2-甲基-丙醇，环丙醇，环己醇，3-羟基丙醇，3-乙氧基丙醇，炔丙基乙醇，乙基甘醇酸酯，2-氟乙醇，3-(十二烷氧基)丙醇，4-羟基丁醇，5-羟基戊醇，2-(二甲氨基)乙醇，2-(2-羟乙氧基)乙醇，1-(2-羟乙基)咪唑啉酮，2-(2-羟乙氧基)乙基胺，异丙醇，2，2，2-三氟乙醇，4-硝基苯乙醇，3-硝基苯乙醇，2-甲氧基乙醇，4-(羟乙基)苯酚，4-(3-羟丙基)-1-磺氨基苯，D，L-2-(羟甲基)四氢呋喃，甲基乳酸，5-羟基己酸，甲酯，3-甲氧基丙醇，3-羟基哌啶，戊醇，4-羟基庚烷，4-(2-羟乙基)-1，2-二甲氧基苯，4-羟甲基-1，2-亚甲基二氧代苯，4-(三氟甲基)苯基乙醇，4-(甲基硫代)苯酚，2-(羟甲基)呋喃，5-羟戊基-2-酮，2-羟基-3-甲基-丁酸，甲酯，2-羟基-3-苯基-丙酸，乙酯，1-(羟甲基)萘烷，3-苯基丙醇，3，3-二甲基丁醇，3-(2-羟乙基)氟苯，4-羟基-1-碳乙氧基哌啶，(R)-2-(羟甲基)四氢呋喃，(S)-2-(羟乙基)四氢呋喃，(S)-2-羟基-3-甲基丁醇，(R)-2-羟基-3-甲基丁醇，(S)-2-羟基-丙醇，3，4-二羟基四氢呋喃，1，1，1，3，3，3-六氟异丙醇，2-氟苯基乙醇，叔-丁醇，2-羟基-1-苯基乙醇，异丁醇，4-(2-羟乙基)氟苯，3-(羟甲基)甲苯，2-氯苯基乙醇，2，4-二氯苯基乙醇，仲-丁醇，R-2-羟基丙醇，丁醇，4-氯苯基乙醇，2-乙氧基乙醇，3-(三氟甲基)苯乙醇，2-(三氟甲基)苯乙醇，2-(羟乙基)四氢呋喃，4-苯基丁醇，任醇，2，6-二氟苯基乙醇，2-(羟甲基)噻吩，2-(羟乙基)-1甲基吡咯，2-羟基-3-甲基丁烷，4-羟甲基-1，2-二氯苯，3-(甲氨基)丙醇，1，4-二氟苯基醇，(2-羟甲基)呋喃。
                           实施例29
    N-甲基球孢子酰胺(nodulisporamide)和26-表-甲基球孢子酰胺
室温下把2毫克HCl·H2NMe，2毫克N羟苯三唑和10微升二异丙基乙胺加入到含1毫克球孢子酸的1毫升二甲基甲酰胺溶液中，再加入2毫克EDC·HCl。30分钟后，加入甲醇和1滴冰醋酸使反应淬火。用盐水稀释后，用乙酸乙酯抽提，硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。用6∶3∶1 EtOAc/丙酮/甲醇通过制备薄层色谱法(1×0.5毫米硅胶板)对反应物进行部分纯化。N-甲基球孢子酰胺和26-表-N-甲基球孢子酰胺用60分钟25∶75到100∶0乙腈/水线性梯度的反相HPLC纯化至均一状态。纯化产物用质子核磁共振和质谱法鉴定。
                         实施例30
                   N-(正丙基)-球孢子酰胺
室温下把2滴二异丙基乙胺，5毫克H2NCH2CH2CH3，3毫克N-羟基苯三唑和3毫克PyBOP加入到含0.5毫克NODULISPORIC酸的1毫升二氯甲烷溶液中。室温下30分钟后，用2毫升碳酸氢钠使反应淬火，乙酸乙酯盐抽提，硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗提物通过硅胶闪烁层析法部分纯化，用0.5∶5∶95 NH4OH/MeOH/CHCl3洗脱，然后用反相HPLC纯化20∶80水/甲醇洗脱。产物用质子核磁共振法鉴定。
                         实施例31
                    4-吗啉基-球孢子酰胺
把1滴二异丙基乙胺，1滴吗啉和2毫克N-羟基苯三唑加入到含1.5毫克球孢子酸的1毫升亚甲基氯化物溶液中。然后加入2毫克pyBOP。室温下1小时后，用装载在移液管中的2英寸硅胶过滤，用乙酸乙酯洗脱，减压浓缩溶液并用反相HPLC纯化20∶80水/MeOH洗脱。产物用质子核磁共振法鉴定。
                      实施例32
              N-(2-羟乙基)-球孢子酰胺
室温下把2滴二异丙基乙胺，5毫克H2NCH2CH2OH，3毫克N-羟基苯三唑和3毫克PyBOP加入到含0.5毫克球孢子酸的1毫升二氯甲烷中。30分钟后，加入2毫升饱和碳酸氢钠使反应淬火，乙酸乙酯抽提，硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗提物经反相HPLC纯化20∶80水/甲醇洗脱。产物用质子核磁共振法和质谱法鉴定。
                          实施例33
             N-(1-甲氧羰基-2-羟乙基)-球孢子酰胺
室温下把2滴二异丙基乙胺，5毫克HCl·HNCH(CHOH)COMe，3毫克N-羟基苯并三唑和3毫克PyBOP加入到含1.5毫克球孢子酸的1毫升二氯甲烷溶液中。30分钟后，加入2毫升饱和碳酸氢钠使反应淬火。用乙酸乙酯抽提，硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。经反相HPLC纯化用20∶80水/甲醇洗脱，纯化产物用质子核磁共振法鉴定。
                         实施例34
         球孢子酰胺和31-氨基-31，32-二氢-球孢子酰胺
室温下把1滴二异丙基乙胺，1滴NH4OH和2毫克N-羟基苯并三唑加入到含1.5毫克球孢子酸的1毫升二氯甲烷溶液中。加3毫克PyBOP并搅拌15分钟。加2毫升饱和碳酸氢钠使反应淬火，乙酸乙酯抽提，硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。经制备薄层色谱法(1×0.5毫米硅胶)纯化1∶9甲醇/氯仿洗脱。纯化的球孢子酰胺用质子核磁共振法和质谱法鉴定。此反应还得到31-氨基-31，32-二氢-球孢子酰胺。
                         实施例35
                N-(甲氧羰基甲基)-球孢子酰胺
室温下把1滴二异丙基乙胺，2毫克N-羟基苯并三唑和2毫克Hcl·H2NCH2CO2Me加入到含1.5毫克球孢子酸的1毫升溶液中。再加入2毫克PyBOP。30分钟后，加2毫升碳酸氢钠使反应淬火，乙酸乙酯抽提，硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。经反相HPLC纯化，175∶185水/甲醇洗脱。产物用质子核磁共振法和质谱法鉴定。
                      实施例36
               N，N-四亚甲基-球孢子酰胺
在0℃下把0.18毫升二异丙基乙胺，0.15毫升吡咯烷加入到含125毫克球孢子酸的10毫升二氯甲烷溶液中。然后再加入108毫克PyBOP。5分钟后，使溶液温度上升到室温。15小时后将溶液倒入25毫升饱和碳酸氢钠中。用二氯甲烷提取，硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。经反相HPLC纯化50∶50乙腈/水洗脱(同溶剂洗脱10分钟)后75∶25乙腈/水线性梯度洗脱30分钟得到纯化的N，N-四亚甲基-球孢子酰胺。此纯化产物(26克)用质子核磁共振法和质谱法鉴定。
                       实施例37
              N-29，30-二氢-20，30-氧代-球孢子酰胺
室温下把1滴二异丙基乙胺，1滴CH2CH2NH2，3毫克N-羟基苯并三唑和3毫克PyBOP加入到1毫克化合物B的1毫升二氯甲烷溶液中。15分钟后，加2毫升饱和碳酸氢钠使反应淬火，乙酸乙酯抽提，硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗提物经反相HPLC纯化，15∶85水/甲醇洗脱。纯化产物用质子核磁共振法鉴定。
                       实施例38
         N-(2-羟乙基)-29，30-二氢-20，30-氧代-球孢子酰胺
室温下把1滴二异丙基乙胺，1滴HOCH2CH2NH2，3毫克N-羟基苯并三唑和3毫克PyBOP加入到含0.7毫克化合物B的1毫升二氯甲烷溶液中。15分钟后，加2毫升饱和碳酸氢钠使反应淬火，乙酸乙酯抽提，硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗提物经反相HPLC纯化，先用20∶80水/甲醇然后用15∶85水/甲醇洗脱并用质子核磁共振法鉴定纯化产物。
                         实施例39
   N-(2-羟乙基)-31-羟基-20，30-氧代-29，30，31，32-四氢球孢子酰胺
室温下把1滴二异丙基乙胺，1滴HOCH2CH2NH2，3毫克N-羟基苯并三唑和3毫克PyBOP加入到含1毫克化合物C的1毫升二氯甲烷溶液中。15分钟后，加2毫升饱和碳酸氢钠使反应淬火，乙酸乙酯抽提，硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗提物经反相HPLC纯化，20∶80水/甲醇洗脱并用质子核磁共振法鉴定。
                        实施例40
                    N-叔丁基球孢子酰胺
0℃下把0.03毫升三乙胺和12毫克N-羟基苯并三唑加入到30毫克球孢子酸的3毫二氯甲烷溶液中，然后加入28毫克BOP试剂。搅拌10分钟后加入0.05毫升叔-丁胺。溶液在4℃下搅拌过夜，然后倒入1/1饱和碳酸氢钠/盐，用二氯甲烷抽提，有机相用硫酸钠干燥，滤出固体物并减压浓缩直至干燥。残余物经硅胶制备薄层色谱法部分纯化(一个1000微米板)，1/2丙酮/己烷洗脱。进一步纯化用HPLC法(6/4乙腈/水洗脱15分钟后，7/3乙腈/水线性梯度洗脱45分钟)得到(17毫克)纯化产物。此产物用质子核磁共振法和质谱法(m/z：735.7(M+1))鉴定。
用下表3给出的适当的胺重复实施例40的一般方法以得到单取代球孢子酰胺化合物。这些化合物通过质子核磁共振法和/或质谱法鉴定(除特别说明，m/z：M+1)。表3：单取代脂族球孢子酰胺衍生物
Figure A9619398700681
Figure A9619398700701
用下表4给出的胺重复实施例40的一般方法以得到相应的球孢子酰胺化合物。这些化合物用质子核磁共振法和/或质谱法鉴定(除特别说明外，m/z：M+1)
表4：球孢子酰胺衍生物
Figure A9619398700711
Figure A9619398700712
Figure A9619398700721
Figure A9619398700731
Figure A9619398700741
Figure A9619398700761
Figure A9619398700771
Figure A9619398700791
Figure A9619398700801
                      实施例303
       球孢子酸的其它酰胺类衍生物的一般制备方法
0℃下把0.03毫升三乙胺和12毫克N-羟基苯并三唑加入到含30毫克的球孢子酸的3毫升二氯甲烷溶液中，然后加入28毫克BOP试剂。搅拌溶液10分钟后加入50毫克表5中的胺。4℃搅拌过夜。然后倒入1/1饱和碳酸氢钠/盐中。用二氯甲烷提取，有机相用硫酸钠干燥，滤除固体物，减压浓缩溶液至干燥。用闪烁层析法或制备用TLC硅胶或反相液相层析法得到纯化产物。用质子NMR和质谱法鉴定产物。
表5：用于制备其它球孢子酸衍生物的胺
N-甲基-2，2，2-三氟乙胺，2，2，3，3，3-五氟丙胺，N-甲基-2，2，3，3，3-五氟丙胺，1，1，1，3，3，3-六氟异丙胺，2-二氟-3-甲氧基-1-甲基-丙胺，N-甲基-1，1，1，3，3，3-六氟异丙胺，1，1，1-三氟甲基丙胺，2-(3，3，3-三氟甲基)丙胺，N-甲基-1，1，1，3，3，3-六氟异丙胺，二-(2，2，2-三氟乙基)胺，N-(2-甲氧基乙基)-2，2，2-三氟乙胺，2-甲氧基-1-甲基乙胺，3-甲氧基-1-甲基-丙胺，2-甲氧基-1-甲基-乙胺，N-甲基-2-甲氧基-1-苄基-乙胺，1-甲氧基甲基-3-甲基-丁胺，甲基磺酰胺，异丙基磺酰胺，乙基磺酰胺，苄基磺酰胺，仲-丁基磺酰胺，N-甲基-乙基磺酰胺，N，1，1-三甲基-炔丙基胺，1-甲基-炔丙基胺，1-三氟甲基炔丙基胺，N，1，1-三甲基-炔丙基胺，N-乙基-1，1-二甲基-炔丙基胺，N，1-二甲基-炔丙基胺，N，1，1-三甲基-炔丙基胺，1-甲基-炔丙基胺，1-三氟甲基炔丙基胺，N-乙基炔丙基胺，N-(2-甲氧乙基)炔丙基胺，1-氨基-2-戊炔，1-氨基-3-戊炔，1-氨基-4-戊炔，1-甲氨基-2-戊炔，1-甲氨基-3-戊炔，1-甲氨基-4-戊炔，1-乙氨基4-戊炔，1-三氟甲氨基-2-戊炔，1-三氟甲氨基-3-戊炔，1-三氟甲氨基-4-戊炔，N-(2-甲氧乙基)-2-氨基-1，1-二甲基-2-丁炔，1-氨基-2-丁炔，1-氨基-3-丁炔，N-甲氨基-2-丁炔，N-甲氨基-3-丁炔，1-乙氨基-3-丁炔，2-(氨甲基)二噁烷，2-(2-氨乙基)二噁烷，2-(3-氨丙基)二噁烷，2-(2-氨丙基)二噁烷，2-(甲基氨甲基)二噁烷，2-(1-氨乙基)二噁烷，2-氨甲基-2H-四氢吡喃，2-(2-氨乙基)-2H-四氢吡喃，2-(3-氨丙基)-2H-四氢吡喃，2-(2-氨丙基)-四氢吡喃，2-(2-氨乙基)-5-乙基-2H-四氢吡喃，2-甲基氨甲基-2H-四氢吡喃，2-(1-氨乙基)2H-四氢吡喃，2-(2-氨丙基)四氢吡喃，2-氨甲基-5-乙基-四氢呋喃，2-甲基氨甲基-四氢呋喃，2-(乙基氨甲基)四氢呋喃，2-(1-氨乙基)四氢呋喃，4-(甲氧甲基)苄胺，4-(2-甲氧乙基)苄胺，4-(乙氧甲基)苄胺，4-(乙酰氧甲基)苄胺，3-(二甲氨甲基)苄胺，4-(亚磺酰氨甲基)苄胺，2-氯-6-氟-苄胺，3-氯-4-氟-苄胺，2-氯-4-氟-苄胺，3，5-二氟-苄胺，2，4-二氟-苄胺，五氟苄胺，4-甲氧基-2，3，5，6-四氟苄胺，4-(甲基)苄胺，苄胺，4-(乙基)苄胺，4-(乙氧基)苄胺，4-(异丙基)苄胺，4-(异丁基)苄胺，4-(异丙氧基)苄胺，4-(烯丙氧基)苄胺，4-(3，3，1，1-四氟烯丙氧基)苄胺，4-(三氟甲氧基)苄胺，4-(2，2，2-三氟乙氧基)苄胺，3，4-亚乙基二氧苄胺，4-甲氧甲基-2-氯-苯乙胺，4-(2-甲氧乙基)苯乙胺，4-(乙氧甲基)苯乙胺，4-(乙酰氧甲基)苯乙胺，3-(二甲氨甲基)苯乙胺，1-苯基-2，2，2-三氟乙胺，4-(三氟甲氧基)苯胺，4-甲氧基苯胺，4-乙氧基苯胺，3-氯-4-氟-苯胺，4-氯-2氟-苯胺，4-(乙酰氧基)苯胺，4-(丁氧基)苯胺，3-氯苯胺，4-(甲基硫代)苯胺，5-(氧乙基)苯并呋喃，5-(甲氨甲基)苯并呋喃，4-(1-氨乙基)苯并呋喃，5-(2-氨乙基)苯并呋喃，5-氨甲基-2，3-二氢-苯并呋喃，5-甲氨甲基-2，3-二氢-苯并呋喃，4-1-氨乙基-2，3-二氢-苯并呋喃，5-2-氨乙基-2，3-二氢-苯并呋喃，5-氨甲基-2H-四氢苯并吡喃，5-甲氨甲基-2H-四氢苯并吡喃，4-1-氨乙基-2H-四氢苯丙吡喃，5-2-氨乙基-2H-四氢苯丙吡喃，5-氨甲基-2H-四氢苯丙吡喃，5-甲氨甲基-2H-四氢苯丙吡喃，4-(1-氨乙基)-2H-四氢苯丙吡喃，5-(2-氨乙基)-2H-四氢苯丙比喃，5-氨甲基-苯并-1，4-二噁烷，5-甲氨甲基-苯并-1，4-二噁烷，4-1-氨乙基-苯并-1，4-二噁烷，5-2-氨乙基-苯并-1，4-二噁烷，5-氨甲基-苯并-1，4-二噁烷，5-甲氨甲基-苯并-1，4-二噁烷，4-(1-氨乙基)-苯并-1，4-二噁烷，5-(2-氨乙基)-苯并-1，4-二噁烷，3-氨基-5-甲氧基-噻吩，2-(3-氨丙基)噻吩，3-(3-氨丙基)噻吩，3-(2-甲氨乙基)噻吩，2-氯-3-(2-氨乙基)-噻吩，2-氨乙基-4-甲氧基-噻吩，2-氨基-3-乙基-噻吩，2-(甲氨甲基)噻吩，3-(氨甲基)噻吩，2-(2-氨乙基)4-甲氧基-噻吩，1-(氨甲基)四唑，1-(1-氨乙基)四唑，1-(3-氨丙基)四唑，5-氨基-3-甲基-异噁唑，3-氨基吡啶，4-氨甲基噻唑，2-(2-氨乙基)吡嗪，2-(1-氨乙基)咪唑，2-(氨甲基)异噁唑，3-(2-氨乙基)吡唑，2-(氨甲基)-1，3，4-噻二唑。
                  实施例304
       化合物B和C酰胺衍生物合成的一般方法
0℃下把0.03毫升三乙胺和12毫克N-羟基苯并三唑加入到含30毫克化合物B或C的3毫升二氯甲烷中，然后加入28毫克BOP试剂。搅拌溶液10分钟后，加入50毫克表6中的胺。4℃下搅拌过夜后，在室温下搅拌2小时，将溶液倒入1/1饱和碳酸氢钠/盐中，用二氯甲烷抽提，有机相用硫酸钠干燥，滤除固体物，并减压浓缩。经闪烁层析法，制备用TLC或反相液相层析纯化，得到的产物用质子NMR和/或质谱法鉴定。
表6：化合物B和C的其它酰胺衍生物
2-(2-羟乙氧基)乙胺，4-(2-氨乙基)吗啉，1-(2-氨乙基)哌啶，6-氨基-2-甲基己-2-醇，3-(氨甲基)吡啶，3-氨基丙醇，4-氨基丁醇，5-氨基戊醇，2-(2-氨乙基)哌啶，1-(3-氨丙基)-2-吡咯烷酮，1-(2-氨乙基)吡咯烷，2-氨基丁醇，4-(氨甲基)哌啶，2-氨基哌唑，叔-丁基肼，6-氨基己醇，4-(3-氨丙基)吗啉，3-氨基丙-2-醇，2-氨基戊醇，1-氨基-1-羟甲基-环戊烷，2-(甲基硫代)乙胺，2-(乙基硫代)乙胺，硫吗啉，4-氨基-5-羧氨基咪唑，1-氨基吡咯烷酮，2-氨基-2-羟甲基-丙醇，反-2-氨基环己-1-醇，4-氨基苄胺，2-(氨甲基)哌啶，1-氨甲基-环己-1-醇，2-氨基-1-甲氧基丙烷，2-氨基咪唑，4-氨基吗啉，反-4-氨基环戊-1-醇，4-氨基-1，2，4-三唑，2-氨基-4，5-二氢噻唑，2-(甲磺酰基)乙胺，2-(亚甲磺酰基)乙胺，4-(2-羟乙基)苯胺，2-(2-羟乙基)苯胺，2-氨基-3-甲基丁醇，二烯丙基胺，2-(甲氨基)乙醇，O-甲基羟胺，L-(羟甲基)吡啶，2-甲氧基乙胺，N-乙酰亚乙基二胺，D-(羟甲基)吡咯烷，3-羟基吡咯烷，2-(氨乙基)苯，2-氨基-2-甲基-丙醇，环己胺，3-乙氧基丙胺，烯丙胺，2-氨基-2-羟甲基-丁醇，炔丙胺，2-氟乙胺，3-(二甲氨基)苯胺，2-二甲氨基乙醇，4-(2-羟乙基)哌嗪，4-以及哌嗪，N-乙基甲胺，N-(甲基)异丙胺，2，2，2-三氟乙胺，N-甲基丙胺，N-甲基丁胺，N-乙基-2-甲氧基乙胺，4-(氨乙基)苯酚，N-甲基-2-甲氧基乙胺，N-乙基丙胺，D，L-2-(氨甲基)四氢呋喃，1-氨基哌啶，D-丙氨酸甲酯，3，5-二氨基-1，2，4-三唑，苄基磺酰胺，4-氨基-4-甲基-戊-2-酮，5-氨基脲嘧啶，乙胺，正亮氨酸甲酯，3-甲氧基丙胺，3-羟基哌啶，4-羟基哌啶，1，1-二甲基炔丙胺，N-(乙基)异丙胺，戊胺，哌啶，2-氟苯肼，己胺，二乙胺，4-(2-氨乙基)-1，2-二甲氧基苯，1-(2-吡啶基)哌嗪，4-甲基哌嗪，4-(2-羟乙基)吗啉，4-氨甲基-1，2-亚甲基二氧苯，1((3，4-亚甲基二氧)苄基)哌嗪，4-(乙胺甲基)哌啶，L-缬氨酸甲酯，D-苯丙氨酸甲酯，4-(甲氧基)苄胺，1-氨基-4-(2-羟乙基)哌嗪，1，2，3，6-四氢吡啶，3-(2-氨乙基)氟苯，1-苯基哌嗪，4-氨基-1-碳乙氧基哌啶，1-(碳乙氧基)哌嗪，(R)-2-(氨甲基)四氢呋喃，(S)-2-(氨甲基)四氢呋喃，L-缬氨醇，D-缬氨醇，L-丙氨醇，D-苯丙氨醇，3，4-二羟基四氢呋喃，D-丙氨醇，2-氟苄胺，4-氟苯胺，异丙胺，叔-丁胺，异-丁胺，4-(2-氨乙基)氟苯，4，5-二氢-5，5-二甲基咪唑，仲-丁胺，二甲胺，(R)-3-氨基丙-2-醇，二-正丙胺，正丁胺，2-甲基哌啶，4-氯苄胺，3-苯丙胺，2-乙氧基乙胺，甲基炔丙胺，2-(三氟甲基)苄胺，4-苯基丁胺，O-苄基羟胺，2，6-二氟苄胺，2-(氨甲基)硫酚，2-(2-氨乙基)-1-甲基吡咯，(S)-N-α-二甲基苄胺，2-氨基-3-甲基丁烷，(S)-α-甲基苄胺，1-甲氨基-2-苯乙烷，3，4-二氯苄胺，1，4-二氟苄胺，2-(氨甲基)呋喃，3-氟乙胺，2，4-二甲氧基苄胺，N-苄基甲胺，N-乙基苄胺，N-甲基-2，2，2-三氟乙胺，2，2，3，3，3-五氟丙胺，N-甲基-2，2，3，3，3-五氟丙胺，1，1，1，3，3，3-六氟异丙胺，2-二氟-3-甲氧基-1-甲基-丙胺，N甲基-1，1，1，3，3，3-六氟异丙胺，1，1，1-三氟甲基丙胺，2-(3，3，3-三氟甲基)丙胺，N-甲基-1，1，1，3，3，3-六氟并丙胺，二-(2，2，2-三氟乙基)胺，N-(2-甲氧乙基)-2，2，2-三氟乙胺，2-甲氧基-1-甲基-乙胺，3-甲氧基-1-甲基丙胺，2-甲氧基-1-甲基-乙胺，N-甲基-2-甲氧基-1-苄基乙胺，1-甲氧甲基-3-甲基-丁胺，甲磺酰胺，异丙基磺酰胺，乙磺酰胺，苄磺酰胺，仲-丁磺酰胺，N-甲基-乙磺酰胺，N，1，1-三甲基-炔丙胺，N-乙基-1，1-二甲基-炔丙胺，N-1-二甲基-炔丙胺，1-甲基-炔丙胺，1-三氟甲基炔丙胺，N-1，1-三甲基-炔丙胺，N-乙基-1，1-二甲基-炔丙胺，N，1-二甲基-炔丙胺，N，1，1-三甲基-炔丙胺，1-甲基-炔丙胺，1-三氟甲基炔丙胺，N-乙基炔丙胺，N-(2-甲氧乙基)炔丙胺，1-氨基-2-戊炔，1-氨基3-戊炔，1-氨基-4-戊炔，1-甲氨基-2-戊炔，1-甲氨基-3-戊炔，1-甲氨基-4-戊炔，1-乙氨基-4-戊炔，1-三氟甲氨基-2-戊炔，1-三氟甲氨基-3-戊炔，1-三氟甲氨基-4-戊炔，N-(2-甲氧乙基)-2-氨基-1，1-二甲基-2-丁炔，1-氨基-2-丁炔，1-氨基-3-丁炔，N-甲氨基-2-丁炔，N-甲氨基-3-丁炔，1-乙氨基-3-丁炔，2-(氨甲基)二噁烷，2-(甲氨甲基)二噁烷，2-(1-氨乙基)二噁烷，2-氨甲基-2H-四氢吡喃，2-(2-氨乙基)-2H-四氢吡喃，2-(3-氨丙基)-2H-四氢吡喃，2-(2-氨丙基)-2H-四氢吡喃，2-(2-氨乙基)-5-乙基-2H-四氢吡喃，2-甲氨甲基-2H-四氢吡喃，2-(1-氨乙基)-2H-四氢吡喃，2-(2-氨丙基)四氢呋喃，2-氨甲基-5-乙基-四氢呋喃，2-甲氨甲基-四氢呋喃，2-(乙氨甲基)四氢呋喃，2-(1-氨乙基)四氢呋喃，5-(甲氧甲基)苄胺，4-(2-甲氧乙基)苄胺，4-(乙氧甲基)苄胺，4-(乙酰氧甲基)苄胺，3-(二甲氨甲基)苄胺，2-氯-6-氟苄胺，3-氯-4-氟-苄胺，2-氯-4-氟苄胺，3，5-二氟-苄胺，2，4-二氟-苄胺，五氟苄胺，4-甲氧基-2，3，4，6-四氟苄胺，4-(甲基)苄胺，苄胺，4-(乙基)苄胺，4-(乙氧基)-苄胺，4-(异丙基)苄胺，4-(异丁基)苄胺，4-(异丙氧基)苄胺，4-(异丁氧基)苄胺，4-(烯丙基)苄胺，4-(烯丙氧基)苄胺，4-(3，3，1，1-四氟烯丙氧基)苄胺，4-(三氟甲氧基)苄胺，4-(2，2，2-三氟乙氧基)苄胺，3，4-亚乙基二氧苄胺，4-甲氧甲基-2-氯苯乙胺，4-(2-甲氧乙基)苯乙胺，4-(乙氧甲基)苯乙胺，4-(乙酰氧甲基)苯乙胺，3-(二甲氨甲基)苯乙胺，1-苯基-2，2，2-三氟乙胺，4-(三氟甲氧基)苯胺，4-甲氧苯胺，4-乙氧苯胺，3-氯-4-氟-苯胺，4-氯2-氟-苯胺，4-(乙酰氧基)苯胺，4-(丁酰氧基)苯胺，3-氯苯胺，4-(甲基硫代)苯胺，5-(氨甲基)苯并呋喃，5-(甲氨甲基)苯并呋喃，4-(1-氨乙基)苯并呋喃，5-(2-氨乙基)苯并呋喃，5-氨甲基-2，3-二氢-苯并呋喃，5-甲氨甲基-2，3-二氢-苯并呋喃，4-1-氨乙基-2，3-二氢-苯并呋喃，5-2-氨乙基-2，3-苯并呋喃，5-氨甲基-2H-四氢苯并吡喃，5-甲氨甲基-2H-四氢苯并吡喃，4-1-氨乙基-2H-四氢苯并吡喃，5-2-氨乙基-2H-四氢苯并吡喃，5-氨甲基-2H-四氢苯并吡喃，5-甲氨甲基-2H-四氢苯并吡喃，4-(1-氨乙基)-2H-四氢苯并吡喃，5-(2-氨乙基)-2H-四氢苯并吡喃，5-氨甲基-苯并基-1，4-二噁烷，5-甲氨甲基-苯并基-1，4-二噁烷，4-1-氨乙基-苯并-1，4-二噁烷，5，2-氨乙基-苯并-1，4-二噁烷，5-氨甲基-苯并-1，4-二噁烷，5-甲氨甲基-苯并-1，4-二噁烷，4-(1-氨乙基)-苯并-1，4-二噁烷，5-(2-氨乙基)苯并-1，4-二噁烷，3-氨基-5-甲氧基-噻吩，2-氨基-5-氯-噻吩，2-(2-氨乙基)噻吩，2-(3-氨丙基)噻吩，3-(3-氨丙基)噻吩，3-(2-甲氨乙基)噻吩，2-氯-3-(2-氨乙基)-噻吩，2-氨乙基-4-甲氧基-噻吩，2-氨基-3-乙基-噻吩，2-(甲氨甲基)噻吩，3-(氨甲基)噻吩，2-(2-氨乙基)4-甲氧基-噻吩，1-(氨甲基)四唑，1-(1-氨乙基)四唑，1-(3-氨丙基)四唑，5-氨基-3-甲基-异噁唑，3-(2-氨乙基)吡唑，2-(氨甲基)-1，3，4-噻二唑。
                         实施例305
             29，30，31，32-四氢-球孢子酸甲酯
室温下向含1.3毫克球孢子酸甲酯的2毫升1∶1苯/水溶液中，加入1滴Adogen_64(Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，Wisconsin)，10毫克碳酸氢钠和10毫克Na2S2O4将溶液加热到80℃持续10分钟，使反应冷却到室温，用乙酸乙酯抽提，硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，然后用制备型TLC(1×0.5毫米硅胶)纯化6∶4 EtOAc/己烷洗脱，质子NMR鉴定纯化产物。
                          实施例306
      N-(2-四氢呋喃基甲基)-29，30，31，32-四氢-球孢子酰胺
室温下把20毫克10％碳钯加入到含40毫克N-(2-四氢呋喃甲基)-球孢子酰胺的2毫升甲醇溶液中，用气球产生并保持1大气压的氢2小时。硅藻土过滤甲醇洗脱除去催化剂后，减压浓缩并用制备型TLC硅胶(两个1000微米板)纯化得到3毫克纯化产物，然后用NMR和质谱法鉴定产物(m/z：767(M+1))。
                          实施例307
           N-乙基-N-甲基-29，30，31，32-四氢-球孢子酰胺
室温下把40毫克10％碳钯加入到含23毫克N-乙基-N-甲基-球孢子酰胺的2毫升甲醇溶液中，用气球产生并保持1大气压的氢3小时。硅藻土过滤甲醇洗脱除去催化剂后，减压浓缩并用中压液相层析(93/7甲醇/水洗脱)纯化得到9.5毫克纯化产物，用质子NMR和质谱法鉴定产物(m/z：723(M+1))。
                          实施例308
        制备29，30，31，32-四氢-球孢子酸衍生物的一般方法
室温下将50毫克从表6的胺或从表2的醇制备的球孢子酰胺或球孢子酸酯类似物放入4毫升甲醇中。用10％钯碳一大气压氢气下氢化15分钟到24小时。用硅藻土充填柱过滤，甲醇洗脱除去催化剂，减压浓缩后，经硅胶闪烁层析法或制备型TLC法或反相液相层析法纯化得到相应的29，30，31，32-四氢衍生物。
另一种方法是室温下将50毫克球孢子酸放入4毫升甲醇溶液中。加入1到50毫克10％碳钯用气球维持一大气压氢气15分钟到24小时。用硅藻土充填柱过滤，甲醇洗脱除去催化剂，减压浓缩后，经硅胶闪烁层析法或制备型TLC法或反相液相层析法纯化得到相应的29，30，31，32-四氢球孢子酸。后者再与表6的胺或表2的醇偶联生成29，30，31，32-四氢-氨和酯的衍生物。
                         实施例309
                   29，30-二氢-球孢子酸
加入1.6毫克Wilkinson’s催化剂到含1毫克球孢子酸的1毫升二氯甲烷中。在一大气压氢气下搅拌过夜(18小时)。用Magnum9-ODS反相层析柱进行HPLC分离并用从85∶15甲醇/水到100％甲醇进行梯度冼脱。用溶剂挥发法分离纯化产物，并用质子NMR鉴定。
                         实施例311
           制备29，30-二氢-球孢子酸衍生物的一般方法
0℃下把0.03毫升三乙胺和12毫克N-羟基苯并三唑加入到含30毫克29，30-二氢-球孢子酸的3毫升二氯甲烷溶液中，然后加入28毫克BOP试剂。搅拌10分钟后加入50毫克表6的胺或醇。4℃下搅拌过夜，然后室温搅拌2小时。将溶液倒入1/1饱和碳酸氢钠/盐中。用二氯甲烷抽提，有机相用硫酸钠干燥，过滤除去固体物并减压浓缩。用闪烁层析法，制备型TLC或反相液相层析法纯化。得到的纯化产物用质子NMR和/或质谱法鉴定。
                        实施例312
           制备31，32-二氢-化合物B衍生物的一般方法
室温下将表6的胺或表2的醇制备的酯或酰胺类似物50毫克放入4毫升甲醇中。在1大气压氢气下用10％碳钯反应15到24小时使31，32的双键氢化。硅藻土充填柱过滤，甲醇洗脱除去催化剂。减压浓缩，硅胶闪烁层析法或制备型TLC法或反相液相层析法纯化。得到纯化产物31，32-二氢-化合物B衍生物。
另一种方法是室温下将50毫克化合物B放入4毫升甲醇溶液中。加入1到50毫克10％碳钯并用气球维持1大气压氢气15分钟到24小时。然后用硅藻土充填柱滤除催化剂。减压浓缩后用闪烁层析法或制备型TLC法或反相液相层析法经硅胶柱纯化。得到相应的31，32-二氢-化合物B。后者与表6的胺和表2的醇偶联生成31，32-二氢-化合物B的酰胺和酯。
                        实施例313
                球孢子酰(nodulisporyl)叠氮化物
把50微升三乙胺和20微升二苯磷酰叠氮化物加入到含1毫克球孢子酸的2毫升氯仿中。反应混合物在室温下搅拌3小时，然后用硅胶柱纯化(制备TLC，1×05毫米硅胶)1∶1 EtOAc/己烷洗脱得到0.8毫克纯化产物。然后用质子核磁共振法和质谱法鉴定。
                          实施例314
          29，30-二氢-20，30-氧代-球孢子酰叠氮化物
加入0.05微升三乙胺并随后加入0.02微升二苯磷酰叠氮化物到含1毫克29，30-二氢-氧代-球孢子酸的0.2毫升氯仿中。反应混合物在室温下搅拌3小时，然后用闪烁层析法或硅胶制备TLC纯化，得到的纯化产物用质子核磁共振法和质谱法鉴定。
                           实施例315
    29，30-二氢-20，30-氧代-32-脱羧基-32-异氰酸根合-球孢子酸
加热含20毫克29，30-二氢-20，30-氧代-球孢子酰叠氮化物的8毫升甲苯溶液到90℃ 2小时。挥发法去掉溶剂。得到的产物用质子核磁共振法和质谱法鉴定。
                           实施例316
              32-脱羧基-32-异氰酸根合-球孢子酸
加热含54毫克球孢子酰叠氯化物的甲苯溶液到90℃ 2小时。挥发法去掉溶剂。得到定量产率的异氰酸酯产物，用质子核磁共振法和质谱法鉴定此产物。
                            实施例317
              32-脱羧基-32-(1-甲酯基氨基)-球孢子酸
向1.3毫克实施例313的异氰酸酯的1毫升甲醇溶液中加入20微升三乙胺。反应混合物加热到75℃ 45分钟。用制备型TLC硅胶法(1×0.5毫米)分离氨基甲酸酯产物(0.7毫克)并用质子核磁共振法和质谱法鉴定产物。
                            实施例318
             32-脱羧基-32-(1-(3-苄基)脲)-球孢子酸
向1毫克实施例313中异氰酸酯的0.2毫升苯溶液中加入40微升苄胺。反应混合物在20℃下搅拌20分钟。用制备型TLC硅胶法(1×0.5毫米硅胶，1∶3己烷∶EtOAc)分离产物脲(0.2毫克)并用质子核磁共振法t质谱法鉴定产物。
用适当的胺，重复实施例318的一般方法得到表7的脲。
表7：32-脱羧基-32-[脲]-球孢子酸衍生物实施例  脲319     NHC(O)-吗啉基320     NhC(O)NHCH2Ph(4-OMe)321     NHC(O)NHCH(Me)2322     NHC(O)NH(CH2)5NH2323     NHC(O)NHCH2CH2OH333     NHC(O)NHCH2CH2NMe2334     NHC(O)NHCH2CH2CH2-1-吗啉基335     NHC(O)NHCH2-(2-吡啶基)336     NHC(O)NHCH2CH2-哌嗪基
                         实施例337
           合成32-脱羧基-32-[脲]-或32-脱羧基-32
           -[氨基甲酸酯]-球孢子酸衍生物的一般方法
将1毫克实施例313中异氰酸酯与0.2毫升甲苯混合，向混合物中加入40毫克表6中的胺或表2中的醇。20℃下搅拌20分钟到24小时。用闪烁层析法，制备型TLC法或反相液相层析法分离纯化的脲或氨基甲酸酯。纯化产物用质子核磁共振法和质谱法鉴定。
                         实施例338
          29，30-二氢-20，30-氧代-32-脱羧基-32-异
                    氰酸根合-球孢子酸
将54毫克29，30-二氢-20，30-氧代-球孢子酰叠氮化物与甲苯混合后90℃加热2小时。使溶剂挥发得到异氰酸酯并用质子核磁共振法和质谱法鉴定。
                         实施例339
              合成29，30-二氢-20，30-氧代-32-脱
         羧基-32-[脲]-或29，30-二氢-20，30-氧代-32-脱羧
         基-32-[氨基甲酸酯]-球孢子酸衍生物的一般方法
选择表6中的胺或表2中的醇40毫克加入到含1毫克29，30-二氢-20，30-氧代-32-脱羧基-32-异氰酸根合-球孢子酸的0.2毫升甲苯溶液中。20℃下搅拌混合物20分钟到24小时。用闪烁层析法，制备型TLC法或反相液相层析法分离脲或氨基甲酸酯。得到的纯化产物用质子核磁共振法和质谱法鉴定。
                            实施例340
             31-羟基-20，30-氧代-29，30，31，32-四氢-球
                         孢子酰叠氮化物
将1毫克3 1-羟基-20，30-氧代-29，30，31，32-四氢-球孢子酸与0.2毫升氯仿混合，向其中加入0.05毫升三乙胺，随后加入0.02毫升二苯基磷酰叠氮化物。室温下搅拌3小时后，用闪烁层析法或制备型TLC硅胶法纯化。得到的产物用质子核磁共振法和质谱法鉴定。
                            实施例341
               31-羟基-20，30-氧代-29，30，31，32-四
             氢-32-脱羧基-32-异氰酸根合-球孢子酸
将54毫克31-羟基-20，30-氧代-29，30，31，32-四氢-球孢子酰叠氮化物与甲苯混合并加热到90℃持续2小时。使溶剂挥发得到异氰酸酯。此产物可用质子核磁共振法和质谱法鉴定。
                            实施例342
                合成31-羟基-20，30-氧代-32-脱羧
      基-32-[脲]-29，30，31，32-四氢-或31-羟基-20，30-氧
         代-32-脱羧基-32-[氨基甲酸酯]-29，30，31，32-四
               氢-球孢子酸衍生物的一般方法
选择表6的胺或表2的醇40毫克加入到含1毫克31-羟基-20，30-氧代-29，30，31，32-四氢-32-脱羧基-32-异氰酸根合-球孢子酸的0.2毫升甲苯溶液中。20℃下搅拌20分钟到24小时。用闪烁层析法，制备型TLC法或反相液相层析法分离脲或氨基甲酸酯。得到的产物用质子核磁共振法和质谱法鉴定。
                           实施例343
                       1-羟基-球孢子酸
将100毫升含2.0M硼氢化锂的THF溶液加入到含2.8毫克球孢子酸的0.8毫升THF溶液中。0℃，5分钟后，反应用400毫升2N盐酸淬火。并用EtOAc抽提。抽提物用硫酸钠干燥并真空浓缩。用制备型TLC(1×0.5毫米硅胶板，95∶5∶0.5二氯甲烷∶甲醇∶醋酸)纯化得到0.8毫克异构体A和0.6毫克异构体B，并用质子核磁共振法和质谱法鉴定。
                       实施例344
                  1-羟基-球孢子酸，甲酯
0℃下将1毫克氢硼化钠；加入到含0.5毫克甲基球孢子酸酯的1毫升甲醇中。0℃，10分钟后用反相HPLC纯化，用30∶70到15∶85水/甲醇连续梯度洗脱(25分钟线性梯度)，得到的纯化产物用质子核磁共振法鉴定。
                        实施例345
              N-乙基-N-甲基-1-羟基-球孢子酰胺
室温下将30毫克N-乙基-N-甲基-球孢子酰胺与2毫升四氢呋喃混合，向其中加入1毫升二异丁基氢化铝(1.0M己烷溶液)。室温下3天后，加入醋酸使反应淬火。用饱和碳酸氢钠和盐溶液洗，并用硫酸钠干燥，使全部溶剂挥发。剩余物用闪烁层析法硅胶纯化，1/1丙酮/己烷洗脱。纯化产物用质子核磁共振和质谱法鉴定(m/z：723(M+1))。
                        实施例346
                   1-羟基-化合物B或C
0℃下氩气中，向5毫克化合物B或C，甲醇溶液中加入5毫克氢硼化钠。0℃，10分钟后，用二氯甲烷提取产物，硫酸钠干燥并真空浓缩。残留固体物用闪烁层析法，制备型TLC法或反相液相层析法纯化，得到1-羟基-化合物B或C，得到的产物是立体异构体混合物，可用质子核磁共振法和质谱法对其进行鉴定。
                        实施例347
    合成1-羟基-酰胺和化合物A，B和C酯衍生物的一般方法
0℃下将30毫克1-羟基-化合物A，B和C与3毫升二氯甲烷混合，向其中加入0.03毫升三乙胺和12毫克N-羟苯三唑，随后加入28毫克BOP试剂。搅拌溶液10分钟后，加入50毫克表6中的胺或表2中的醇。4℃下搅拌过夜，然后室温下搅拌2小时，将溶液倒入1/1饱和碳酸氢钠/盐溶液中。用二氯甲烷抽提，有机相用硫酸钠干燥。过滤除去固体物并减压浓缩。用闪烁层析法，制备型TLC法或反相液相层析法纯化，得到的产物用质子核磁共振法和/或质谱法鉴定。
                       实施例348
               1-羟基-1-甲基-球孢子酸
0℃下将0.5毫克1.4M溴化甲基镁与THF/甲苯混合，向其中加入含1毫克球孢子酸的THF溶液。10分钟后，用2N盐酸使反应淬火并用EtOAc抽提。制备型TLC(1×0.5毫米硅胶板，95∶5∶0.5二氯甲烷∶甲醇∶醋酸)纯化得到0.8毫克产物，并用质子核磁共振法鉴定。
                        实施例349
               1-羟基-1-甲基-球孢子酸，甲酯
-78℃下将12毫克甲基球孢子酸酯与氩气中的THF溶液混合，向其中加入含0.5毫升1.4M溴化镁甲基的THF/甲苯溶液。搅拌混合物15分钟后加入氯化铵水溶液。用EtOAc抽提混合物。用TLC(1×0.5毫米硅胶板，2∶3己烷∶EtOAc)纯化得到1毫克1-羟基-1-甲基-球孢子酸，产物用质子核磁共振法鉴定。
                         实施例350
       1-羟基-1-烷基-或1-羟基-1-芳基-化合物A，B或C
将1毫克化合物A，B或C溶解于0.6毫升THF中，0℃下将此溶液加入到含0.5毫升表8的1.0M Grignard试剂的1/1 THF/甲苯溶液中。0℃下10分钟后，用2N盐酸使反应淬火，并用二氯甲烷抽提。有机相用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。经闪烁层析法，制备型TLC或反相液相层析法纯化，得到的纯化产物用质子核磁共振法或质谱法鉴定。
表8：Grignard试剂
溴化甲基镁
氯化乙基镁
溴化异丙基镁
碘化苯基镁
溴化苄基镁
溴化烯丙基镁
溴化炔丙基镁
溴化乙炔镁
                           实施例351
              1-羟基-32-脱羧基-32-羟甲基-球孢子酸
-78℃下将1.2毫克甲基球孢子酸酯与1.2毫升四氢呋喃混合，向其中加入20微升含1M氢化铝锂的四氢呋喃溶液。黄色迅速消失。10分钟后，在-78℃下滴加饱和硫酸钠使反应淬火。用乙酸乙酯抽提。硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。经制备型TLC(1×0.5毫米硅胶板)纯化，85∶15 EtOAc/己烷洗脱。得到的纯化产物用质子核磁共振法鉴定。
                          实施例352
           31，32-二氢-31，32-二羟基-球孢子酸和醛
                       (化合物IV)
含0.04M OsO4的100微升叔丁醇溶液用1％叔丁基氢过氧化物稳定，将此溶液和1毫升甲醇与3毫克球孢子酸混合。室温下15分钟后，加入含400毫克亚硫酸钠的2毫升水溶液到反应混合物中，继续搅拌20分钟。用EtOAc抽提，粗提物用制备型TLC(1×0.5毫米硅胶板)纯化，95∶5∶0.5二氯甲烷∶甲醇∶醋酸洗脱，得到31，32-二氢-31，32-二羟基-球孢子酸(化合物IV)(1毫克异构体A和0.6毫克异构体B)，并从球孢子酸(化合物IV)得到0.5毫克醛。这些化合物独立地由质子核磁共振法鉴定。
                          实施例353
              31，32-二氢-31，32-二羟基-球孢子
              酸的酯和酰胺衍生物的一般制备方法
0℃下加入0.03毫升三乙胺和12毫克N-羟基苯三唑到含30毫克31，32-二氢-31，32-二羟基-球孢子酸的3毫升亚甲基氯化物中。随后加入28毫克BOP试剂。搅拌溶液10分钟并加入50毫克表6中的胺或表2中的醇。4℃下搅拌溶液过夜，然后倒入1/1饱和碳酸氢钠/盐，用二氯甲烷抽提，有机相用硫酸钠干燥。过滤除去固体物，减压下使溶液浓缩至干燥。用闪烁层析法或制备型TLC硅胶法或反相液相层析法纯化。得到的纯化产物用质子核磁共振法和质谱法鉴定。
                           实施例354
                   4，20-二-O-乙酰基-球孢子酸
向1.2毫克球孢子酸中加入300微升的乙酸酐和100微升的吡啶。反应混合物在65℃加热1小时。真空除去多余的溶剂。剩下的固体物用制备型TLC硅胶法纯化，95∶5二氯甲烷∶甲醇洗脱得到1.2毫克双乙酸酯。用质子核磁共振法鉴定产物。
                           实施例355
           N-乙基-N-甲基-20-二甲氨羰氧基-球孢子酰胺
4℃下将30毫克N-乙基-N-甲基-球孢子酰胺与3毫升二氯甲烷混合，向其中加入60毫克羰基二咪唑。4℃三天后，加入1毫升二甲胺(25％水溶液)并继续搅拌溶液4天，将溶液倒入盐水中，用二氯甲烷抽提，硫酸钠干燥，并使溶剂完全挥发。产物用闪烁层析硅胶部分纯化，4/6丙酮/己烷洗脱。进一步纯化用中压液相层析(92/8甲醇/水洗脱)得到18毫克纯化产物。此纯化产物用质子核磁共振法和质谱法鉴定(m/z：792(M+1))。
                         实施例356
        N-乙基-N-甲基-1-脱氧-1-甲氧亚氨基-球孢子酰胺
将30毫克N-乙基-N-甲基-球孢子酰胺和30毫克甲氧胺氯化氢与4毫升乙醇混合，向其中加入0.1毫升吡啶。溶液加热到回流温度并持续2天。冷却到室温并减压浓缩。剩余物用二氯甲烷稀释，盐水洗，硫酸钠处理农缩至干燥。残留物用制备型TLC硅胶纯化(两个1000微米板)，1/9甲醇/二氯甲烷洗脱。纯化产物为E-和Z-甲肟，用质子核磁共振法和质谱法鉴定(m/z：(M+1-1H2O))。
                         实施例357
            N-乙基-N-甲基-1-脱氧-肟基-球孢子酰胺
室温下将20毫克N-乙基-N-甲基-球孢子酰胺和20毫克羟胺氯化氢与2毫升乙醇混合，向其中加入0.02毫升吡啶。溶液加热到回流温度共15小时，冷却到室温并用亚甲基氯化物稀释。溶液用盐水洗，硫酸钠处理并浓缩至干燥。残留物用制备型TLC硅胶纯化(两个1000微米板)，1/9甲醇/二氯甲烷洗脱得到17毫克产物，即E-和Z-异构体混合物。此纯化产物用质子核磁共振法和质谱法鉴定(m/z：718(M+1-1HO))。
                         实施例358
        制备化合物A，B和C的1-肟基衍生物的一般方法
室温下将20毫克化合物A，B和以及20毫克选自表9的羟胺衍生物与2毫升乙醇混合，向其中加入0.02毫升吡啶。加热溶液到回流温度持续15分钟到24小时，然后冷却到室温并用二氯甲烷稀释。此溶液用盐水洗，有机相用硫酸钠干燥并减压浓缩。经制备型TLC硅胶或反相液相层析法纯化，得到的产物是E-和Z-肟混合物。纯化产物用质子核磁共振法和质谱法鉴定。同样，用上述方法用表6的胺和表2的醇代替化合物A，B，C可制备化合物A，B和C的胺和酯衍生物。
表9：肟试剂
羟胺
O-甲基羟胺
O-乙基羟胺
O-苄基羟胺
O-叔-丁基羟胺
O-(五氟苄基)羟胺
O-烯丙基羟胺
O-苯基羟胺
O-异丁基羟胺
O-(2-氯-6-氟-苄基)羟胺
O-(4-甲氧苄基)羟胺
                      实施例359
        制备化合物A，B和C的肼基衍生物的一般方法
室温下将20毫克化合物A，B，C和20毫克表10中的肼与2毫升乙醇混合，向其中加入2毫升吡啶。加热溶液到回流温度并持续15分钟到24小时，然后冷却到室温并用二氯甲烷稀释，此溶液可用盐水洗，有机相用硫酸钠干燥并减压浓缩。经闪烁层析法或制备型TLC硅胶或反相液相层析法纯化得到E-和Z-肟异构体的混合物。纯化产物用质子核磁共振法和质谱法鉴定。同样，在上述方法中用表6中的胺和表2中的醇代替化合物A，B，C可制备化合物A，B，C的胺和酯衍生物。
表10：肼试剂
甲肼
N，N-二甲肼
叔-丁基肼
4-氨基-吗啉
1-氨基-吡咯烷
1-氨基-哌啶
苯肼
4-(甲基)苯肼
苄肼
肼基乙酸乙酯
2-(氟)苯肼
1-氨基-4-甲基-哌嗪
1-氨基-4-(2-羟乙基)哌嗪
2，5-二氯苯肼
甲磺酰肼
异-丙磺酰肼
苯磺酰肼
                         实施例360
               N-乙基-N-甲基-26-表-球孢子酰胺
加入1毫升三乙胺到含5毫克N-乙基-N-甲基-球孢子酰胺的2毫升乙腈溶液中。反应液加热到回流温度并持续20小时。减压浓缩溶液至干燥。残留物用闪烁层析硅胶纯化，1/9甲醇/亚甲基氯化物洗脱得到期望的产物，并用质子核磁共振法鉴定。

Claims (31)

1.式I化合物或其药用盐：其中R1是(1)氢，
(2)任意取代的C1-C10烷基，
(3)任意取代的C2-C10链烯基，
(4)任意取代的C2-C10炔基，
(5)任意取代的C3-C8环烷基，
(6)任意取代的C5-C8环烯基，
其中烷基，链烯基，炔基，环烷基和环烯基上的取代基是1至
3个独立地选自如下基团的基团：
         (i)C1-C5烷基，
         (ii)X-C1-C10烷基，其中X是O或S(O)m，
         (iii)C3-C8环烷基，
         (iv)羟基，
         (v)卤素，
         (vi)氰基，
         (vii)羧基，
         (viii)NY1Y2，其中Y1和Y2独立地是氢或C1-C10烷
         基，
         (iX)C1-C10链烷酰氨基，和
         (x)芳酰基氨基，其中芳酰基被1到3个独立地选自
         Rf的基团任意取代，
(7)芳基C0-C5烷基，其中芳基被1到3个独立地选自Rf的基团任意取代，
(8)C1-C5全氟烷基，
(9)5-或6-元杂环，其含有1到4个独立地选自氧，硫和氮原子
的杂原子，所述杂环被1到3个独立地选自羟基，氧代，C1-
C10烷基和卤素的基团任意取代，它可以是饱和的或部分不饱
和的，R2，R3和R4独立地是ORa，OCO2Rb，OC(O)NRCRd；或R1+R2表示＝O，＝NORa或＝N-NRCRd；R5和R6是氢；或R5和R6一起表示-O-；R7是(1)CHO，或
(2)片段
Figure A9619398700031
R8是     (1)氢，
      (2)ORa，或
      (3)NRcRdR9是    (1)氢，或
     (2)ORa；R10是   (1)CN，
     (2)C(O)ORb，
     (3)C(O)N(ORb)Rc，
     (4)C(O)NRcRd，
     (5)NHC(O)ORb，
     (6)NHC(O)NRcRd，
     (7)CH2ORa，
     (8)CH2OCO2Rb，
     (9)CH2OC(O)NRcRd，
     (10)C(O)NRcNRcRd，或
     (11)C(O)NRcSO2Rb；
Figure A9619398700032
代表单键或双键；Ra是(1)氢，
(2)任意取代的C1-C10烷基，
(3)任意取代的C3-C10链烯基，
(4)任意取代的C3-C10炔基，
(5)任意取代的C1-C10链烷酰基，
(6)任意取代的C3-C10链烯酰基，
(7)任意取代的C3-C10炔酰基，
(8)任意取代的芳酰基，
(9)任意取代的芳基，
(10)任意取代的C3-C7环烷酰基，
(11)任意取代的C5-C7环烯酰基，
(12)任意取代的C1-C10烷磺酰基，
(13)任意取代的C3-C8环烷基，
(14)任意取代的C5-C8环烯基，
其中烷基，链烯基，炔基，链烷酰基，链烯酰基，炔酰基，
芳酰基，芳基，环烷酰基，环烯酰基，烷磺酰基，环烷基和
环烯基上的取代基是1到10个独立地选自羟基，C1-C6烷
氧基，C3-C7环烷基，芳基C1-C3烷氧基，NRgRh，CO2Rb，
CONRcRd和卤素的基团，
(15)C1-C5全氟烷基，
(16)被1至3个基团任意取代的芳磺酰基，所述基团独立地
选自C1-C5烷基，C1-C5全氟烷基，硝基，卤素和氰基，
(17)5-或6-元杂环，其含有1到4个选自氧，硫和氮的杂原
子，所述杂环被1到4个独立地选自C1-C5烷基，C1-C5链
烯基，C1-C5全氟烷基，氨基，C(O)NRcRd，氰基，CO2Rb
和卤素的基团任意取代，它可以是饱和的或部分不饱和的；Rb是(1)氢，
(2)任意取代的芳基，
(3)任意取代的C1-C10烷基，
(4)任意取代的C3-C10链烯基，
(5)任意取代的C3-C10炔基，
(6)任意取代的C3-C15环烷基，(7)任意取代的C5-C10环烯基，或(8)任意取代的5-或10-元杂环，其含有1到4个独立地选自氧，硫和氮的杂原子；其中芳基，烷基，链烯基，环烷基，环烯基，杂环或炔基上的取代基是1到10个独立地选自如下基团的基团：
  (i)羟基，
  (ii)C1-C6烷基，
  (iii)氧代，
  (iv)SO2NRgRh，
  (v)芳基C1-C6烷氧基，
  (vi)羟基C1-C6烷基，
  (vii)C1-C12烷氧基，
  (viii)羟基C1-C6烷氧基，
  (ix)氨基C1-C6烷氧基，
  (x)氰基，
  (xi)巯基，
  (xii)C1-C6烷基-S(O)m，
  (xiii)被1到4个独立地选自Re的基团任意取代的
  C3-C7环烷基，
  (xiv)C5-C7环烯基，
  (xv)卤素，
  (xvi)C1-C5链烷酰氧基，
  (xvii)C(O)NRgRh，
  (xviii)CO2Rj，
  (xix)甲酰基，
  (xx)-NRgRh，
  (xxi)5-或9-元杂环，它可以是饱和的或部分不饱
  和的，含有1到4个独立地选自氧，硫和氮的杂原
  子，并任意地被1到5个独立地选自Re的基团取代，
  (xxii)任意取代的芳基，其中芳基取代基是1、2-亚甲
  二氧基或1到5个独立地选自Re的基团，
  (xxiii)任意取代的芳基C1-C3烷氧基，其中芳基取
      代基是1，2-亚甲二氧基或1到5个独立地选自Re的
      基团，
      (xxiv)C1-C5全氟烷基；Rc和Rd独立地选自Rb；或Rc和Rd与它们连接的N共同形成3-到10-元环，其含有0到2个选自O，
S(O)m和N的附加杂原子，并任意地被1到3个独立地选自Rg，
羟基，硫代和氧代的基团取代；Re是(1)卤素，
(2)C1-C7烷基，
(3)C1-C3全氟烷基，
(4)-S(O)mRi，
(5)氰基，
(6)硝基，
(7)RiO(CH2)v-，
(8)RiCO2(CH2)v-，
(9)RiOCO(CH2)v，
(10)任意取代的芳基，其中取代基是1到3个卤素，
C1-C6烷基，C1-C6烷氧基或羟基，
(11)SO2NRgRh，或
(12)氨基；Rf是(1)C1-C4烷基，
(2)X-C1-C4烷基，其中X是O或S(O)m，
(3)C2-C4链烯基，
(4)C2-C4炔基，
(5)C1-C3全氟烷基，
(6)NY1Y2，其中Y1和Y2独立地是氢或C1-C5烷基，
(7)羟基，
(8)卤素，和
(9)C1-C5链烷酰氨基，Rg和Rh独立地是
(1)氢，
(2)C1-C6烷基，它被羟基、氨基或CO2Ri任意取代，
    (3)芳基，它被卤素，1，2-亚甲二氧基，C1-C7烷氧基，
    C1-C7烷基或C1-C3全氟烷基任意取代，
    (4)芳基C1-C6烷基，其中芳基被C1-C3全氟烷基或1，2-
    亚甲二氧基任意取代；
    (5)C1-C5烷氧羰基，
    (6)C1-C5链烷酰基，
    (7)C1-C5链烷酰基C1-C6烷基，
    (9)芳基C1-C5烷氧羰基，
    (10)氨基羰基，
    (11)C1-C5一烷基氨基羰基，
    (12)C1-C5二烷基氨基羰基；或
Rg和Rh与它们连接的N共同形成3-到7-元环，其含有0到2个选自O，
    S(O)m和N的附加杂原子，并任意地被1到3个独立地选自Re
    和氧代的基团取代；
Ri是(1)氢，
    (2)C1-C3全氟烷基，
    (3)C1-C6烷基，
    (4)任意取代的芳基C0-C6烷基，其中芳基取代基是1到
    3个独立地选自卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基和羟基的
    基团；
m是0到2；
v是0到3；并且
不包括球孢子酸，29，30-二氢-20，30-氧杂-球孢子酸和31-羟基-20，30-氧杂-29，30，31，32-四氢-球孢子酸。
2.式I化合物，其中
R1是(1)氢，
    (2)任意取代的C1-C6烷基，
    (3)任意取代的C2-C6链烯基，
    (4)任意取代的C2-C6炔基，
    (5)任意取代的C5-C6环烷基，
    (6)任意取代的C5-C6环烯基，
    其中烷基，链烯基，炔基，环烷基和环烯基上的取代基是1
到3个独立地选自如下基团的基团：
   (i)C1-C3烷基，
   (ii)X-C1-C6烷基，其中X是O或S(O)m，
   (iii)C5-C6环烷基，
   (iv)羟基，
   (v)卤素，
   (vi)氰基，
   (vii)羧基，和
   (viii)NY1Y2，其中Y1和Y2独立地是氢或C1-C6
   烷基，
(7)芳基C0-C3烷基，其中芳基被1到3个独立地选自Rf
的基团任意取代，
(8)C1-C3全氟烷基，
(9)5-或6-元杂环，其含有1到4个独立地选自氧，硫和
氮原子的杂原子，任意地被1到3个独立地选自羟基，氧代，
C1-C6烷基和卤素的基团取代，可以是饱和的或部分不饱和
的，R8是(1) 氢，
(2)OH，或
(3)NH2；R9是(1)氢，或
(2)OH；R10是(1)C(O)ORb，
(2)C(O)N(ORb)Rc，
(3)C(O)NRcRd，
(4)NHC(O)ORb，
(5)NHC(O)NRcRd，
(6)CH2ORa，
(7)CH2OCO2Rb，
(8)CH2OC(O)NRcRd，
(9)C(O)NRcNRcRd，或
(10)C(O)NRcSO2Rb；Ra是(1)氢，
(2)任意取代的C1-C6烷基，
(3)任意取代的C3-C6链烯基，
(4)任意取代的C3-C6炔基，
(5)任意取代的C1-C6链烷酰基，
(6)任意取代的C3-C6链烯酰基，
(7)任意取代的C3-C6炔酰基，
(8)任意取代的芳酰基，
(9)任意取代的芳基，
(10)任意取代的C5-C6环烷酰基，
(11)任意取代的C5-C6环烯酰基，
(12)任意取代的C1-C6烷磺酰基，
(13)任意取代的C5-C6环烷基，
(14)任意取代的C5-C6环烯基，
其中烷基，链烯基，炔基，链烷酰基，链烯酰基，炔酰基，
芳酰基，芳基，环烷酰基，环烯酰基，烷磺酰基，环烷基和
环烯基上的取代基是1到10个独立地选自羟基，C1-C4烷
氧基，C5-C6环烷基，芳基C1-C3烷氧基，NRgRh，
CO2Rb，CONRcRd和卤素的基团，
(15)C1-C3全氟烷基，
(16)芳磺酰基，它被1到3个独立地选自C1-C3烷基，C1-C3
全氟烷基，卤素和氰基的基团任意取代，
(17)5-或6-元杂环，其含有1到4个选自氧，硫和氮的杂原
子，并被1到4个独立地选自C1-C3烷基，C1-C3链烯基，
C1-C3全氟烷基，氨基，C(O)NRcRd，氰基，CO2Rb和卤
素的基团任意取代，可以是饱和的或部分不饱和的；Rb是(1)氢，
(2)任意取代的芳基，
(3)任意取代的C1-C7烷基，
(4)任意取代的C3-C7链烯基，
(5)任意取代的C3-C7炔基，
(6)任意取代的C5-C7环烷基，(7)任意取代的C5-C7环烯基，或(8)任意取代的5-或10-元杂环，其含有1到4个独立地选自氧，硫和氮的杂原子；其中芳基，烷基，链烯基，环烷基，环烯基，杂环或炔基上的取代基是1到10个独立地选自如下基团的基团：
(i)羟基，
(ii)C1-C3烷基，
(iii)氧代，
(iv)SO2NRgRh，
(v)芳基C1-C3烷氧基，
(vi)羟基C1-C3烷基，
(vii)C1-C7烷氧基，
(viii)羟基C1-C3烷氧基，
(ix)氨基C1-C3烷氧基，
(x)氰基，
(xi)C1-C3全氟烷基，
(xii)C1-C3烷基-S(O)m，
(xiii)C5-C6环烷基，它任意地被1到4个独立地选
自Re的基团取代，
(xiv)C5-C6环烯基，
(xv)卤素，
(xvi) C1-C3链烷酰氧基，
(xvii)C(O)NRgRh，
(xviii)CO2Ri
(xix)任意取代的芳基C1-C3烷氧基，其中芳基取
代基是1，2-亚甲二氧基或1到5个独立地选自Re的
基团，
(xx)-NRgRh，
(xxi)5-或6-元杂环，它可以是饱和的或部分不饱和
的，含有1到4个独立地选自氧，硫和氮的杂原子，
并且被1到5个独立地选自Re的基团任意取代，
(xxii)任意取代的芳基，其中芳香取代基是1，2-亚甲
   二氧基或1到5个独立地选自Re的基团，Re是(1)卤素，
(2)C1-C3烷基，
(3)C1-C3全氟烷基，
(4)-S(O)mRi，
(5)氰基，
(6)氨基，
(7)RiO(CH2)v-，
(8)RiCO2(CH2)v-，
(9)RiOCO(CH2)v，
(10)任意取代的芳基，其中取代基是1到3个卤素，C1-C3
烷基，C1-C3烷氧基或羟基，
(11)SO2NRgRh；Rf是(1)甲基，
(2)X-C1-C2烷基，其中X是O或S(O)m，
(3)卤素，
(4)乙酰氨基，
(5)三氟甲基，
(6)NY1Y2，其中Y1和Y2独立地是氢或甲基，
(7)羟基，Rg和Rh独立地是
(1)氢，
(2)被羟基、氨基或CO2Ri任意取代的C1-C6烷基，
(3)被卤素，1，2-亚甲二氧基，C1-C7烷氧基，C1-C7烷
基或C1-C3全氟烷基任意取代的芳基，
(4)芳基C1-C6烷基，其中芳基被C1-C3全氟烷基或1，2-
亚甲二氧基任意取代；
(5)C1-C5烷氧羰基，
(6)C1-C5链烷酰基，
(7)C1-C5链烷酰基C1-C6烷基，
(9)芳基C1-C5烷氧羰基，
(10)氨基羰基，
(11)C1-C5一烷基氨基羰基，
(12)C1-C5二烷基氨基羰基；或Rg和Rh与它们连接的N共同形成5-到6-元环，其含有选自O，S(O)m
和N的0到2个附加杂原子，并且被1到3个独立地选自Re
和氧代的基团任意取代；Ri是(1)氢，
(2)C1-C3全氟烷基，
(3)C1-C4烷基，
(4)任意取代的芳基C0-C4烷基，其中芳基取代基是1到
3个独立地选自卤素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基和羟基的
基团；
所有其它可变项与式I中定义的相同。
3.权利要求1的化合物，其中R1是(1) 氢，
(2)任意取代的C1-C3烷基，
(3)任意取代的C2-C3链烯基，
(4)任意取代的C2-C3炔基，
其中烷基，链烯基和炔基上的取代基是1到3个独立地选
自如下基团的基团：
      (i)甲基，
      (ii)X-甲基，其中X是O或S(O)m，和
      (iii)卤素，
(5)芳基C0-C1烷基，其中芳基被1到3个独立地选自Rf的基团
任意取代，
 (6)三氟甲基；R8是(1)氢，
(2)OH，或
(3)NH2；R9是(1)氢，或
(2)OH；R10是(1)C(O)ORb，
 (2)C(O)N(ORb)Rc，
(3)C(O)NRcRd，
(4)NHC(O)ORb，
(5)NHC(O)NRcRd，
(6)CH2ORa，
(7)CH2OCO2Rb，
(8)CH2OC(O)NRcRd，
(9)C(O)NRcNRcRd，或
(10)C(O)NRcSO2Rb；Ra是(1)氢，
(2)任意取代的C1-C4烷基，
(3)任意取代的C3-C4链烯基，
(4)任意取代的C3-C4炔基，
(5)任意取代的C1-C4链烷酰基，
(6)任意取代的芳酰基，
(7)任意取代的C5-C6环烷酰基，
(8)任意取代的C5-C6环烯酰基，
(9)任意取代的C1-C3烷磺酰基，
其中烷基，链烯基，炔基，链烷酰基，芳酰基，环烷酰基，
环烯酰基和烷磺酰基上的取代基是1到5个独立地选自羟
基，C1-C2烷氧基，芳基C1-C3烷氧基，NRgRh，CO2Rb，
CONRcRd和卤素的基团，
(10)三氟甲基，
(11)芳磺酰基，它被1到3个独立地选自甲基，三氟甲基和
卤素的基团任意取代，
(12)5-或6-元杂环，其含有1到4个选自氧，硫和氮的杂原
子，被1到4个独立地选自甲基，三氟甲基，C(O)NRcRd，
CO2Rb和卤素的基团任意取代，它可以是饱和的或部分不
饱和的；Rb是(1)氢，
(2)任意取代的芳基，
(3)任意取代的C1-C6烷基，
(4)任意取代的C3-C6链烯基，(5)任意取代的C3-C6炔基，(6)任意取代的C5-C6环烷基，(7)任意取代的C5-C6环烯基，或(8)任意取代的5-或6-元杂环，其含有1到4个选自氧，硫和氮的杂原子；其中芳基，烷基，链烯基，环烷基，环烯基，杂环或炔基上的取代基是1到10个独立地选自如下基团的基团：
(i)羟基，
(ii)C1-C3烷基，
(iii)氧代，
(iv)SO2NRgRh，
(v)芳基C1-C3烷氧基，
(vi)羟基C1-C4烷基，
(vii)C1-C4烷氧基，
(viii)羟基C1-C4烷氧基，
(ix)氨基C1-C4烷氧基，
(x)氰基，
(xi)C1-C4烷基-S(O)m，
(xii)C5-C6环烷基，其被1到4个独立地选自Re的
基团任意取代，
(xiii)C5-C6环烯基，
(xiv)卤素，
(xv)C1-C3链烷酰氧基，
(xvi)C(O)NRgRh，
(xvii)CO2Ri，
(xvii)-NRgRh，
(xix)5-或6-元杂环，它可以是饱和的或部分不饱和
的，含有1到4个独立地选自氧，硫和氮的杂原子，
任意地被1到5个独立地选自Re的基团取代，
(xx)任意取代的芳基，其中芳基取代基是1，2-亚甲二
氧基或1到5个独立地选自Re的基团，
(xxi)任意取代的芳基C1-C3烷氧基，其中芳基取代基
   是1，2-亚甲二氧基或1到5个独立地选自Re的基团，
   (xxii)C1-C3全氟烷基；Re是(1)卤素，
(2)C1-C3烷基，
(3)C1-C3全氟烷基，
(4)-S(O)mRi，
(5)氰基，
(6)RiO(CH2)v-，
(7)RiCO2(CH2)v-，
(8)RiOCO(CH2)v，
(9)任意取代的芳基，其中取代基是1到3个卤素，C1-C3
烷基，C1-C3烷氧基或羟基，
(10)SO2NRgRh，或
(11)氨基；Rf是(1)甲基，
(2)X-C1-C2烷基，其中X是O或S(O)m，
(3)三氟甲基，
(4)NY1Y2，其中Y1和Y2独立地是氢或甲基，
(5)羟基，
(6)卤素，和
(7)乙酰氨基，Rg和Rh独立地是
(1)氢，
(2)C1-C6烷基，它被羟基，氨基或CO2Ri任意取代，
(3)芳基，它被卤素，1，2-亚甲二氧基，C1-C7烷氧基，
C1-C7烷基或C1-C3全氟烷基任意取代，
(4)芳基C1-C6烷基，其中芳基被C1-C3全氟烷基或1，2-
亚甲二氧基任意取代；
(5)C1-C5烷氧羰基，
(6)C1-C5链烷酰基，
(7)C1-C5链烷酰基C1-C6烷基，
(9)芳基C1-C5烷氧羰基，
(10)氨基羰基，
(11)C1-C5一烷基氨基羰基，
(12)C1-C5二烷基氨基羰基；或Rg和Rh与它们连接的N共同形成5-到6-元杂环，其含有0到2个选自
O，S(O)m和N的附加杂原子，被1到3个独立地选自Re和氧
代的基团任意取代；Ri是(1)氢，
(2)C1-C3全氟烷基，
(3)C1-C4烷基，
(4)任意取代的芳基C0-C6烷基，其中芳基取代基是1
到3个独立地选自卤素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基和羟基
的基团；
所有其它可变项与权利要求1中定义的相同。
4.权利要求1的化合物，其中R7是CHO。
5.权利要求1的化合物，其中R7是片段：
Figure A9619398700161
R10是(1)C(O)ORb，
(2)C(O)N(ORb)Rc，
(3)C(O)NRcRd，
(4)C(O)NRcNRcRd，或
(5)C(O)NRcSO2Rb；R8，R9，Rb，Rc和Rd与权利要求1中定义的相同。
6.权利要求5的化合物，其中R10是(1)C(O)ORb；Rb是(1)任意取代的芳基，
(2)任意取代的C1-C6烷基，
(3)任意取代的C3-C6链烯基，
(4)任意取代的C3-C6炔基，
(5)任意取代的C3-C6环烷基，或
(6)任意取代的5-或6-元杂环，其含有1到4个独立地选自
氧，硫和氮的杂原子；
其中芳基，烷基，链烯基，环烷基，杂环或炔基上的取代基
是1到10个独立地选自如下基团的基团：
   (i)羟基，
   (ii)C1-C3烷基，
   (iii)氧代，
   (iv)SO2NRgRh，
   (v)芳基C1-C3烷氧基，
   (vi)羟基C1-C4烷基，
   (vii)C1-C4烷氧基，
   (viii)羟基C1-C4烷氧基，
   (ix)氨基C1-C4烷氧基，
   (x)氰基，
   (xi)C1-C4烷基-S(O)m
   (xii)C5-C6环烷基，它被1到4个独立地选自Re的
   基团任意取代，
   (xiii)C5-C6环烯基，
   (xiv)卤素，
   (xv)C1-C3链烷酰氧基，
   (xvi)C(O)NRgRh，
   (xvii)CO2Ri，
   (xvii)-NRgRh，
   (xix)5-或6-元杂环，它可以是饱和的或部分不饱和
   的，含有1到4个独立地选自氧，硫和氮的杂原子，
   任意地被1到5个独立地选自Re的基团取代，
   (xx)任意取代的芳基，其中芳基取代基是1，2-亚甲二
   氧基或1到5个独立地选自Re的基团，
   (xxi)任意取代的芳基C1-C3烷氧基，其中芳基取代基
   是1，2-亚甲二氧基或1到4个独立地选自Re的基团，
   (xxii)C1-C3全氟烷基；Re是(1)卤素，
(2)C1-C7烷基，
(3)C1-C3全氟烷基，
(4)硝基，
(6)RiO(CH2)v，
(7)RiOC(O)(CH2)v，
(8)SO2NRgRh，v是0；Rg和Rh独立地是
(1)氢，
(2)C1-C6烷基，它被羟基或CO2Rb任意取代，
(3)芳基，它被卤素，1，2-亚甲二氧基，C1-C7烷基或
C1-C3全氟烷基任意取代，
(4)C1-C5链烷酰基，或Rg和Rh与它们连接的N共同形成3-到7-元环，其含有0到2个选自O，
S(O)m和N的附加杂原子，被1到3个独立地选自Re和氧代的
基团任意取代；Ri是(1)氢，或
(2)C1-C6烷基；m是0到2；所有其它可变项与权利要求5中定义的相同。
7.权利要求5的化合物，其中R10是(1)C(O)N(ORb)Rc，
 (2)C(O)NRcRd，
 (3)C(O)NRcNRcRd，或
 (4)C(O)NRcSO2Ri；Rb，Rc，Rd和Ri与权利要求5中定义的相同。
8.权利要求3的化合物，其中R10是C(O)NRcRd；并且Rc和Rd与权利要求3中定义的相同。
9.权利要求5的化合物，其中R10是C(O)NRcRd，Rb是(1)氢，
(2)任意取代的芳基，(3)任意取代的C1-C6烷基，(4)任意取代的C3-C6链烯基，(5)任意取代的C3-C6炔基，(6)任意取代的C3-C6环烷基，(7)任意取代的C5-C6环烯基，或(8)任意取代的5-或6-元杂环，其含有1到4个独立地选自氧，硫和氮的杂原子；其中芳基，烷基，链烯基，环烷基，环烯基，杂环或炔基上的取代基是1到10个独立地选自如下基团的基团：
(i)羟基，
(ii)C1-C3烷基，
(iii)氧代，
(iv)SO2NRgRh，
(v)芳基C1-C3烷基，
(vi)羟基C1-C4烷基，
(vii)C1-C12烷氧基，
(viii)羟基C1-C4烷氧基，
(ix)氨基C1-C4烷氧基，
(x)氰基，
(xi)C1-C3全氟烷基，
(xii)C1-C4烷基-S(O)m，
(xiii)C5-C6环烷基，它被1到4个选自Re的基团任
意取代，
(xiv)C5-C6环烯基，
(xv)卤素，
(xvi)C(O)NRgRh，
(xvii)CO2Ri，
(xviii)-NRgRh，
(xix)5-或9-元杂环，其含有1到4个独立地选自
氧，硫和氮的杂原子，任意地被1到3个独立地选
自Re的基团取代，
(xx)任意取代的芳基，其中芳基取代基是1，2-亚甲二
氧基或1到5个独立地选自Re的基团，
(xxi)任意取代的芳基C1-C3烷氧基，其中芳基取代基
是1，2-亚甲二氧基或1到5个独立地选自Re的基团；Rc和Rd独立地选自Rb；或Rc和Rd与它们连接的N共同形成3-到10-元环，其含有0到2个选自O，
S(O)m和N的附加杂原子，并任意地被1到3个独立地选自Rg，
羟基，硫代和氧代的基团取代；Re是(1)卤素，
(2)C1-C3烷基，
(3)C1-C3全氟烷基，
(4)RiO(CH2)v-，
(5)RjiCO2(CH2)v-，
(6)RiOCO(CH2)v，
(7)SO2NRgRh，
(8)氨基，v是0；Rg和Rh独立地是
(1)氢，
(2)C1-C6烷基，它被羟基，氨基或CO2Ri任意取代，
(3)芳基，它被卤素，1，2-亚甲二氧基，C1-C7烷氧基，
C1-C7烷基或C1-C3全氟烷基任意取代，
(4)芳基C1-C6烷基，其中芳基被C1-C3全氟烷基或1，2-
亚甲二氧基任意取代；
(5)C1-C5烷氧羰基，
(6)C1-C5链烷酰基，
(7)芳基C1-C5烷氧羰基，
(8)氨基羰基，或Rg和Rh与它们连接的N共同形成5-到6-元环，其含有0到2个选自O，
S(O)m和N的附加杂原子，并任意地被1到3个独立地选自Re和
氧代的基团取代；Ri是(1)氢，或
(2)任意取代的C0-C6烷基，其中取代基是芳基或取代的
芳基，芳基取代基是1到3个独立地选自卤素，C1-C6烷基，
C1-C6烷氧基和羟基的基团；并且所有其它可变项与权利要求5中定义的相同。
10.权利要求1的化合物，其中R7是片段
Figure A9619398700211
R10是CH2ORa，NHC(O)ORb或NHC(O)NRcRd；R8，R9，Ra，Rb，Rc，Rd和 与权利要求1中定义的相同。
11.权利要求1的化合物，其中R7是片段R10是CO2H；并且R8，R9和 与权利要求1中定义的相同。
12.下式化合物：
Figure A9619398700215
其中Rb选自下列基团：CH3，CH2CH3，CH2CH2OH，CH2CH2N(CH(CH3)2)2，CH2CH2CH2OH，CH2CH2CH2CH2OH，CH2CH2CH2CH2CH2OH，CH2CH2N(CH3)2，CH2CH(OH)CH2N(CH(CH3)2)2，CH2CH2OCH2CH2OH，CH2Ph(4-NO2)，CH2Ph(3-NO2)，CH2CF3，CH2CH2CH2C(＝O)CH3，CH2CH2CH2Ph，CH2CH2C(CH3)CH3，CH(CF3)2，CH2Ph(2-CF3)，
13.下式化合物：其中RX选自下列基团：H，CH3，CH2CH3，C(CH3)3，CH2CH2CH3，CH2CH2OH，CH(CO2CH3)CH2OH，CH2CO2CH3，CH2CH(OCH2CH3)2，CH2CH2OCH2CH2OH，CH(CH3)(CH2)3C(CH3)2OH，(CH2)3OH，(CH2)4OH，(CH2)5OH，CH(CH2OH)CH2CH3，NHC(CH3)3，CH2CN，(CH2)6OH，CH2CH(OH)CH3，CH(CH2OH)CH2CH2CH3，CH2CH2SCH3，CH2CH2SCH2CH3，CH2CONH2，CH(CH3)(CH2OH)2，CH2CH2NHCH2CH2OH，CH(CH2OH)(CH2)3CH3，CH(CH2OCH3)CH3，(CH2)2SH，(CH2)4NH2，CH2CH2SO2CH3，CH2CH2S(O)CH3，CH(CH(CH3)2)CH2OH，(CH2)3NH2，(CH2)3N(CH2CH3)2，(CH2)3N(CH3)2，OCH2CH3，CH2CH(OH)CH2OH，OCH3，CH2CH2OCH3，CH2CH2NHC(O)CH3，C(CH3)2CH2OH，c-C3H5，C-C6H11，(CH2)3OCH2CH3，CH2CH＝CH2，C(CH2CH3)(CH2OH)2，CH2C≡CH，CH2CO2CH2CH3，CH2CH2F，(CH2)3O(CH2)11CH3，CH2CH2N(CH3)2，CH2CH2OCH2CH2NH2，CH2CF3，NHCH2CO2CH2CH3，CH(CH3)CO2CH3，C(CH3)2CH2C(O)CH3，CH(CO2CH2CH3)2，CH2CH3，CH(CH2CH2CH3)CO2CH3，CH2CH2CH2OCH3，C(CH3)2C≡CH，(CH2)4CH3，CH(CH2CH2CH3)2，(CH2)5CH3，CH2CH2CO2H，CH(CH(CH3)2)CO2CH3，OCH2CO2H，CH(CH(CH3)2)CH2OH，CH(CH(CH3)2)CH2OH，CH(CH3)CH2OH，CH(CH3)CH2OH，CH(CH3)2，C(CH3)3，(CH2)CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH2CH(CH3)OH，(CH2)3CH3，(CH2)2OCH2CH3，1-金刚烷基，(CH2)8CH3，CH(CH3)CH(CH3)2，(CH2)3NHCH3，(CH2)2N(CH2CH3)2，
Figure A9619398700231
14.下式化合物：
Figure A9619398700241
其中NRXRY选自下列基团：N(CH3)CH2C≡N，N(CH3)CH2CH3，N(CH3)CH(CH3)2，N(CH3)CH2CH2CH3，N(CH3)CH2CH2CH2CH3，N(CH2CH3)CH2CH2OCH3，N(CH3)CH2CH2OCH3，N(CH2CH3)CH2CH2CH3，N(CH2CH＝CH2)2，N(CH3)CH2CH2OH，N(CH2CH(CH3)OH)2，N(CH2CH3)2，N(CH2CH2OH)2，N(CH2CH3)CH(CH3)2，N(CH2CH2CH2CH3)2，N(CH2CH2CH2CH2CH3)2，N(CH3)2，N(CH2CH2CH3)2，N((CH2)2CH3)CH2CH2OH，N(CH3)CH2C≡CH，N((CH2)8CH3)2，N((CH2)7CH3)2，N(CH3)(CH2)2NHCH3，N(CH3)(CH2)3NH2，NHCH(CH2OH)CH2Ph，NHPh(2-OH，4-CH3)，NHCH2Ph(4-NH2)，NHPh(4-Cl)，NHPh(4-CH2CH2OH)，NHPh(2-CH2CH2OH)，NHCH2CH2Ph，NHPh(2-CH2OH)，NHPh(3-N(CH3)2，NHPh(4-SO2NH2)，NHNHPh，NHPh(2-CONH2)，NHCH2CH2Ph(4-OH)，NHCH2CH2Ph(4-SO2NH2)，NHPh(2-NH2)，NHCH(CH2CH(CH3)2)CO2CH2Ph，NHSO2CH2Ph(4-C(CH3)3)，NHSO2CH2Ph，NHNHPh(2-F)，NHCH2Ph(4-CF3)，NHPh(4-OCH2Ph)，NHPh(4-SCH3)，NHCH(CH2Ph)CO2CH2CH3，NHCH(CH2Ph)CO2CH3，NHCH2Ph(4-OCH3)，NHCH2-1-萘基，NHPh(4-F)，NHCH2Ph(2-F)，NHCH2CH(Ph)OH，NHCH2CH2Ph(4-F)，NHC(CH3)2CH2Ph(3-F)，NHPh(3，4-diF)，NHCH2Ph(3-CH3)，NHNH(3-CH3)Ph，NHCH2Ph(2-Cl)，NHCH2Ph(2，4-diCl)，NHNHPh(4-CH3)，NHCH2Ph(4-Cl)，NH(CH2)3Ph，NHCH2CH2Ph(4-Cl)，NHCH2CH2N(CH3)Ph，NHCH2Ph(3-CF3)，NHCH2Ph(2-CF3)，NH(CH2)4Ph，N(CH3)CH(CH3)CH(CH3)Ph，N(CH3)CH(CH3)CH(CH3)Ph，N(CH2Ph)(CH2)3CH3，NHOCH2Ph，NCH2Ph(2，6-diF)，N(CH3)CH(CH3)Ph，NHCH(CH3)Ph，N(CH3)CH2Ph，NHCH2Ph(3，4-diCl)，N(CH3)CH(CH3)Ph，N(CH2Ph)CH2CH2Ph，NHNHCH2Ph，NHCH2Ph(2，4-diF)，NHNHPh(2，5-diCl)，NHCH2Ph(3-F)，NHCH(Ph)CH2Ph，NHCH2Ph(3，4-diOH)，NHCH2Ph(3，4-diOCH3)，N(CH3)CH2Ph，N(CH2CH3)CH2Ph，N(CH3)CH(CH3)Ph， NHCH2CH2(3-F)Ph，NHCH(CH2Ph)CH2OH，
Figure A9619398700261
15.下式化合物：
其中R8和R9是氢并被双键分开，或R8是羟基，R9是氢并且被单键分开，Rb与权利要求12中定义的相同。
16.下式化合物：
Figure A9619398700273
其中R8和R9是氢并且被双键分开，或R8是羟基，R9是氢并且被单键分开，RX与权利要求13中定义的相同。
17.下式化合物：
Figure A9619398700274
其中R8和R9是氢并且被双键分开，或R8是羟基，R9是氢并且被单键分开，NRXRY与权利要求14中定义的相同。
18.下式化合物：
Figure A9619398700281
其中RX与权利要求13中定义的相同。
19.下式化合物：
Figure A9619398700282
其中NRXRY与权利要求14中定义的相同。
20.下式化合物：
其中RX与权利要求13中定义的相同。
21.下式化合物：
Figure A9619398700284
其中NRXRY与权利要求14中定义的相同。
22.下式化合物：其中RX与权利要求13中定义的相同。
23.下式化合物：
Figure A9619398700292
其中NRXRY与权利要求14中定义的相同。
24.下式化合物：其中R1～R6，R8和R9与权利要求1中定义的相同。R11是(1)COCl，
 (2)CON3，或
 (3)NCO。
25.一种药物组合物，其包含权利要求1的化合物和药用载体。
26.权利要求25的组合物，其进一步包含驱虫药剂。
27.权利要求26的组合物，其中驱虫药剂选自伊维菌素，阿凡曼菌素，阿巴美丁，emamectin，eprinamectin，多拉美丁，fulladectm，moxidectm，阻断剂和nemadectin，噻苯达唑，坎苯达唑，帕苯达唑，奥苯达唑，甲苯达唑，氟苯达唑，芬苯达唑，奥芬达唑，阿苯达唑，环苯达唑，非班太尔，苯硫脲酯，四咪唑-左旋咪唑，布他咪唑，噻嘧啶，双羟萘酸盐，aoxantel或莫仑太尔。
28.权利要求25的组合物，其进一步包含fipronil，lufenuron或蜕皮激素激动剂。
29.一种治疗哺乳动物寄生物病的方法，其包括给所述哺乳动物施用抗寄生物有效量的权利要求1的化合物。
30.权利要求29的方法，其进一步包括施用驱虫药剂。
31.权利要求29的方法，其进一步包括施用fipronil或lufenuron。
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