CN1668593A - 杂环取代的苯甲酰脲、其制备方法及其作为药物的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及杂环取代的苯甲酰脲,还涉及其生理相容性盐和有生理学作用的衍生物。本发明特别涉及式(I)化合物,其中的基团如说明书中所定义,还涉及其生理相容性盐和制备所述化合物的方法。该化合物适合例如用于治疗2型糖尿病。
Description
本发明涉及杂环取代的苯甲酰脲,还涉及其生理耐受的盐和有生理学作用的衍生物。
具有杀虫作用的杂环取代的苯甲酰脲在现有技术(EP 0 242 322)中已有描述。
本发明的一个目的是提供可产生治疗上可利用的降血糖作用的化合物。
因此,本发明涉及式I化合物,
其中:
R1、R2各自独立地为H、(C1-C6)-烷基,其中的烷基可以被OH、O-(C1-C4)-烷基、NH2、NH-(C1-C4)-烷基或N-[(C1-C6)-烷基]2取代,或为O-(C1-C6)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基、COO-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亚烷基-COOH或(C1-C6)-亚烷基-COO-(C1-C6)-烷基;
R3、R4名自独立地为F、Cl、Br、OH、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷基、O-(C2-C6)-链烯基或(C2-C6)-炔基,并且其中的烷基、链烯基和炔基可以各自被F、Cl或Br多取代;
R5为H、F、Cl、Br、OH、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基、(C0-C6)-亚烷基-COOH、(C0-C6)-亚烷基-COO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、O-(C2-C6)-链烯基或(C2-C6)-炔基,并且其中的烷基、链烯基和炔基可以各自被F、Cl或Br多取代;
A为H、F、Cl、Br、OH、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基、(C0-C6)-亚烷基-COOH、(C0-C6)-亚烷基-COO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基、S(O)1-2-(C1-C6)-烷基-、NH-(C1-C6)-烷基、N-((C1-C6)-烷基)2、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH-(C1-C6)-烷基、CON-((C1-C6)-烷基)2、SO2NH2、SO2NH-(C1-C6)-烷基、SO2N-((C1-C6)-烷基)2或NHCOR6,并且其中的烷基、链烯基和炔基可以各自被F、Cl、Br、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH-(C1-C6)-烷基、CON-((C1-C6)-烷基)2或OCO-(C1-C6)-烷基多取代;
R6为H、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-亚烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-亚烷基-COO-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亚烷基-CO-(C1-C6)-烷基、(C0-C6)-亚烷基-COOH、(C1-C6)-亚烷基-CONH2、(C6-C10)-芳基、(C1-C4)-亚烷基-(C6-C10)-芳基、杂芳基、(C1-C4)-亚烷基-杂芳基或CO-杂芳基,并且其中的烷基、环烷基、亚烷基、链烯基和炔基可以各自被F、Cl、Br、O-(C1-C4-烷基)、COO-(C1-C4-烷基)或N-((C1-C4)-烷基)2多取代,其中的芳基和杂芳基可以各自被F、Cl、Br、NO2、CN、O-(C1-C4-烷基)、S-COO-(C1-C4-烷基)、N-((C1-C4)-烷基)2或(C1-C6)-烷基多取代;
n为0、1、2或3;
m为1、2、3、4或5;
o为0、1、2或3;
Het为4-至7-元杂环,其可以含有不超过4个N、O或S杂原子作为环成员,吡咯除外,并且该杂环可以被R7、R8和R9取代;
R7、R8和R9各自独立地为H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、O-(C2-C6)-链烯基、O-(C2-C6)-炔基、OH、氧代、O-(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N-((C1-C6)-烷基)2、COOH、CO-(C1-C6)-烷基、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH-(C1-C6)-烷基、CON-((C1-C6)-烷基)2、(C0-C6)-亚烷基-芳基或(C1-C6)-亚烷基-COO-(C1C6)-烷基;其中的烷基、链烯基、炔基、亚烷基和芳基可以被COOH、CONH2、CONH-(C1-C6)-烷基、CON-((C1-C6)-烷基)2、OCO-(C1-C6)-烷基、F、Cl、(C1-C6)-烷基或O-(C1-C6)-烷基取代;
并且其中R7、R8和R9中的2个基团一起可以形成一个稠合至Het上的环;
及其生理耐受的盐。
优选的是这样的式I化合物,其中:
R1、R2为H;
R3、R4各自独立地为F、Cl或Br;
R5为H、F、Cl、Br、OH、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基、(C0-C6)-亚烷基-COOH、(C0-C6)-亚烷基-COO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、O-(C2-C6)-链烯基或(C2-C6)-炔基,并且其中的烷基、链烯基和炔基可以各自被F、Cl或Br多取代;
A为H、F、Cl、Br、OH、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基、(C0-C6)-亚烷基-COOH、(C0-C6)-亚烷基-COO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基、S(O)1-2-(C1-C6)-烷基-、NH-(C1-C6)-烷基、N-((C1-C6)-烷基)2、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH-(C1-C6)-烷基、CON-((C1-C6)-烷基)2、SO2NH2、SO2NH-(C1-C6)-烷基、SO2N-((C1-C6)-烷基)2或NHCOR6,并且其中的烷基、链烯基和炔基可以各自被F、Cl、Br、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH-(C1-C6)-烷基、CON-((C1-C6)-烷基)2或OCO-(C1-C6)-烷基多取代;
R6为H、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-亚烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-亚烷基-COO-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亚烷基-CO-(C1-C6)-烷基、(C0-C6)-亚烷基-COOH、(C1-C6)-亚烷基-CONH2、(C6-C10)-芳基、(C1-C4)-亚烷基-(C6-C10)-芳基、杂芳基、(C1-C4)-亚烷基-杂芳基或CO-杂芳基,并且其中的烷基、环烷基、亚烷基、链烯基和炔基可以各自被F、Cl、Br、O-(C1-C4)-烷基、COO-(C1-C4-烷基)或N-((C1-C4)-烷基)2多取代,其中的芳基和杂芳基可以各自被F、Cl、Br、NO2、CN、O-(C1-C4-烷基)、S-COO-(C1-C4-烷基)、N-((C1-C4)-烷基)2或(C1-C6)-烷基多取代;
n为0、1或2;
m为1;
o为0或1;
Het为三唑基、四唑基、噁二唑基、吡唑基、苯并咪唑基、呋喃基、三嗪基或
并且该杂环可以被R7、R8和R9取代;
R7、R8和R9各自独立地为H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、O-(C2-C6)-链烯基、O-(C2-C6)-炔基、OH、氧代、O-(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N-((C1-C6)-烷基)2、COOH、CO-(C1-C6)-烷基、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH-(C1-C6)-烷基、CON-((C1-C6)-烷基)2、(C0-C6)-亚烷基-芳基或(C1-C6)-亚烷基-COO-(C1-C6)-烷基;其中的烷基、链烯基、炔基、亚烷基和芳基可以被COOH、CONH2、CONH-(C1-C6)-烷基、CON-((C1-C6)-烷基)2、OCO-(C1-C6)-烷基、F、Cl、(C1-C6)-烷基或O-(C1-C6)-烷基取代;
并且其中R7、R8和R9中的2个基团一起可以形成一个稠合至Het上的环;
及其生理耐受的盐。
此外,还优选的是这样的式I化合物,其中:
R1、R2为H;
R3、R4各自独立地为F、Cl或Br;
R5为H、F、Cl、Br、OH、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基、(C0-C6)-亚烷基-COOH、(C0-C6)-亚烷基-COO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、O-(C2-C6)-链烯基或(C2-C6)-炔基,并且其中的烷基、链烯基和炔基可以被F、Cl或Br多取代;
A为H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、NO2、CN、O-(C1-C6)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基、(C0-C6)-亚烷基-COOH、(C0-C6)-亚烷基-COO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基;
n为0、1或2;
m为1;
o为0或1;
Het为三唑基、四唑基、噁二唑基、呋喃基、三嗪基或
并且该杂环可以被R7、R8和R9取代;
R7、R8和R9各自独立地为H、(C1-C6)-烷基、OH、氧代、NH2、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH-(C1-C6)-烷基或CON-((C1-C6)-烷基)2;其中的烷基可以被COOH取代;
及其生理耐受的盐。
非常特别优选的是式Ia的化合物,
其中:
R5为H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、NO2、CN、O-(C1-C6)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基、(C0-C6)-亚烷基-COOH、(C0-C6)-亚烷基-COO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基;
A为H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、NO2、CN、O-(C1-C6)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基、(C0-C6)-亚烷基-COOH、(C0-C6)-亚烷基-COO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基;
R7为H、(C1-C6)-烷基、(C0-C6)-亚烷基-芳基、O-(C1-C6)-烷基、O-(C2-C6)-链烯基、O-(C2-C6)-炔基,并且其中的烷基、芳基、链烯基和炔基可以被F、Cl或Br单-或多取代;
R8为-(C=O)-X;
X为OH、O-(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N-((C1-C6)-烷基)2;
m为1、2;
n为1、2;
及其生理耐受的盐。
此外,还非常特别优选的是式Iaa的化合物,
其中:
R5为H、F;
A为H、F、Cl、(C1-C6)-烷基、CF3、COO-(C1-C6)-烷基、COOH、SO2-(C1-C6)-烷基;
R7为H、苯基;
R8为-(C=O)-X;
X为OH、O-(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N-((C1-C6)-烷基)2;
及其生理耐受的盐。
本发明涉及外消旋物、外消旋混合物和纯对映体形式的式I化合物,还涉及它们的非对映体和其混合物。
取代基A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中的烷基可以是直链的或支链的。
当基团或取代基可在式I化合物中出现一次以上时,它们可以各自独立地被具体定义,并且可以相同或不同。
由于较起始的或碱性的化合物具有更高的水溶解性,因此可药用的盐特别适合用于医疗应用。这些盐必须含有可药用的阴离子或阳离子。本发明化合物的适宜的可药用酸加成盐是无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸的盐,以及有机酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、乙醇酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、对甲苯磺酸和酒石酸的盐。适宜的可药用的碱盐有铵盐、碱金属盐(如钠和钾盐)、碱土金属盐(如镁和钙盐)、氨基丁三醇(2-氨基-2-羟甲基-1,3-丙二醇)、二乙醇胺、赖氨酸或乙二胺的盐。
含有不可药用阴离子的盐、例如三氟乙酸盐同样包括在本发明的范围内,其可用作制备或纯化可药用盐的有用中间体和/或用于非治疗应用,例如体外应用。
此处所用的术语“有生理学作用的衍生物”是指本发明式I化合物的任何生理耐受的衍生物,例如施用于哺乳动物例如人时能(直接地或间接地)形成式I化合物或其活性代谢物的酯。
有生理学作用的衍生物还包括本发明化合物的前药,例如H.Okada等,Chem.Pharm.Bull.1994,42,57-61中所述的前药。该前药可以在体内被代谢成本发明的化合物。这些前药本身可以具有或不具有活性。
本发明的化合物也可以以不同的多晶型形式存在,例如为无定形和晶体多晶型形式。本发明的化合物的所有多晶型形式均包括在本发明的范围内,并且是本发明另一方面。
以下所有对“式I化合物”的提及均是指如上所述的式I化合物,并且也是指它们的盐、溶剂合物和此处所述的有生理学作用的衍生物。
芳基是指苯基、萘基、联苯基、四氢萘基、α-或β-四氢萘酮、茚满基或茚满-1-酮基。
式I化合物也可以与其它活性成分组合施用。
达到预期的生物学效果所需的式I化合物的量取决于一系列因素,例如所选择的具体化合物、预期的用途、施用方式和患者的临床状况。日剂量通常为每千克体重每天0.3mg至100mg(典型地为3mg至50mg),例如3-10mg/kg/天。静脉内剂量可以是例如0.3mg至1.0mg/kg,并且可以有利地以每分钟每千克10ng至100ng输注施用。用于这些目的的适宜的输液剂可以例如含有每毫升0.1ng至10mg,典型地1ng至10mg。单个剂量可以含有例如1mg至10g活性成分。因此,用于注射的安瓿剂可以含有例如1mg至100mg,可口服施用的单剂量制剂例如片剂或胶囊剂可以含有例如1.0至1000mg,典型地10至600mg。式I化合物可以以化合物本身的形式用于治疗上述病症,尽管它们优选为含可接受的载体的药物组合物形式。当然所述载体必须是可接受的,含义是其与组合物中的其它成分相容,并且不会损害患者的健康。载体可以是固体或液体或是固体和液体,并且优选与化合物一起被配制成单剂量形式,例如配制成片剂,其可以含有以重量计0.05至95%的活性成分。也可以存在其它药学活性物质,包括其它的式I化合物。本发明的药物组合物可以用已知的制药方法之一来制备,其主要包括将所述成分与药理学可接受的载体和/或赋形剂相混合。
本发明的药物组合物是那些适合于口服、直肠、局部、经口(例如舌下)和胃肠外(例如皮下、肌内、皮内或静脉内)施用的药物组合物,但是在每个个体病例中最适合的施用方式取决于待治疗的病症的性质和严重程度,并取决于每个病例中所用的式I化合物的种类。包衣制剂和包衣缓释制剂也包括在本发明的范围内。优选的是耐酸和耐胃液制剂。适宜的耐胃液包衣包括醋酞纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的阴离子聚合物。
用于口服施用的适宜的药物组合物可以是独立的单位形式,例如胶囊剂、扁囊剂、锭剂或片剂,其中每一个均含有一定量的式I化合物;为散剂或颗粒剂;为在水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂;或为水包油型或油包水型乳剂。正如已经提及的那样,这些组合物可以通过任何适宜的制药方法制备,该方法包括一个使活性成分和载体(其可以含有一种或多种另外的成分)相接触的步骤。通常,通过将活性成分与液体和/或精细分开的固体载体均匀地且均质地混合、如果必要,之后将产品成型来制备组合物。例如,可以通过将所述化合物的粉末或颗粒、任选与一种或多种另外的成分一起进行压制或成型来制备片剂。可以通过将自由流动形式、例如粉末或颗粒形式的化合物在适宜的机器中压片来制备压制片剂,其中所述的化合物任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或一种(或多种)表面活性剂/分散剂混合。可以通过将用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物在适宜的机器中成型来制备成型片剂。
适于经口(舌下)施用的药物组合物包括含有式I化合物和矫味剂、通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶的锭剂,以及含有在惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的所述化合物的锭剂。
用于胃肠外施用的适宜的药物组合物优选包括式I化合物的无菌水性制剂,其优选与预期接受者的血液等张。这些制剂优选经静脉内施用,但是也可以经皮下、肌内或皮内注射施用。这些制剂优选通过将所述化合物与水混合并使所得溶液无菌且与血液等张来制备。本发明的注射用组合物通常含有以重量计0.1至5%的活性化合物。
用于直肠施用的适宜的药物组合物优选为单剂量栓剂形式。这些制剂可以通过将式I化合物与一种或多种常规固体载体、例如可可脂混合并将所得混合物成型来制备。
用于局部施用于皮肤的适宜的药物组合物优选为软膏剂、乳膏剂、洗剂、糊剂、喷雾剂、气雾剂或油的形式。可用的载体包括凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇以及这些物质中两种或多种的组合。活性成分通常以组合物重量的0.1至15%、优选0.5至2%的浓度存在。
经皮施用也是可能的。用于经皮施用的适宜的药物组合物可以是适合与患者表皮长期紧密接触的单个硬膏剂形式。所述的硬膏剂优选含有在任选缓冲水溶液中、溶解和/或分散在胶粘剂中或分散在聚合物中的活性成分。适宜的活性成分浓度为约1%至35%,优选约3%至15%。释放活性成分的特别方法是通过例如在Pharmaceutical Research,2(6):318(1986)中所述的电转运或离子电渗法。
用于组合产品的其它有用的活性成分如下:
在Rote Liste 2001,第12章中提及的所有抗糖尿病药。它们可以与本发明的式I化合物组合,特别是用于作用的协同性增强。活性成分组合可以通过将各活性成分分别施用于患者或以其中多个活性成分存在于一种药物制剂中的组合产品形式施用。以下列出的大部分活性成分公开于USAN和International Drug Names的USP词典,美国药典,Rockville 2001中。
抗糖尿病药包括胰岛素和胰岛素衍生物,例如Lantus(参见www.lantus.com)或HMR 1964、速效胰岛素(参见US 6,221,633)、GLP-1衍生物,例如在Novo Nordisk A/S的WO 98/08871中公开的那些,以及口服有效的降血糖活性成分。
口服有效的降血糖活性成分优选包括磺酰脲类、双胍类、氯茴苯酸类、噁二唑烷二酮类、噻唑烷二酮类、葡糖苷酶抑制剂、胰高血糖素拮抗剂、GLP-1激动剂、钾通道开放剂,例如在Novo Nordisk A/S的WO 97/26265和WO 99/03861中所公开的那些、胰岛素增敏剂、涉及刺激糖异生和/或糖原分解的肝酶的抑制剂、葡萄糖摄取调节剂、改变脂类代谢的化合物如抗高脂血活性成分和降血脂活性成分、减少食物摄入的化合物、PPAR和PXR激动剂以及作用于β细胞的ATP-依赖性钾通道的活性成分。
在本发明的一个实施方案中,式I化合物与HMG-CoA还原酶抑制剂如辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、托伐他汀、西伐他汀、罗苏伐他汀组合施用。
在本发明的一个实施方案中,式I化合物与胆固醇吸收抑制剂例如依泽替米贝、替奎安、帕马苷组合施用。
在本发明的一个实施方案中,式I化合物与PPARγ激动剂例如罗格列酮、吡格列酮、JTT-501、GI 262570组合施用。
在本发明的一个实施方案中,式I化合物与PPARα激动剂例如GW9578、GW 7647组合施用。
在本发明的一个实施方案中,式I化合物与PPAR α/γ混合激动剂例如GW 1536、AVE 8042、AVE 8134、AVE 0847或PCT/US 11833、PCT/US11490、DE 10142734.4中所述的那些激动剂组合施用。
在本发明的一个实施方案中,式I化合物与贝特类例如非诺贝特、氯贝丁酯、苯扎贝特组合施用。
在本发明的一个实施方案中,式I化合物与MTP抑制剂例如英普他派、BMS-201038、R-103757组合施用。
在本发明的一个实施方案中,式I化合物与胆酸吸收抑制剂(参见例如US 6,245,744或US 6,221,897)例如HMR 1741组合施用。
在本发明的一个实施方案中,式I化合物与CETP抑制剂例如JTT-705组合施用。
在本发明的一个实施方案中,式I化合物与聚合物胆酸吸附剂例如消胆胺、考来维仑组合施用。
在本发明的一个实施方案中,式I化合物与LDL受体诱导剂(参见US6,342,512)例如HMR1171、HMR1586组合施用。
在本发明的一个实施方案中,式I化合物与ACAT抑制剂例如阿伐麦布组合施用。
在本发明的一个实施方案中,式I化合物与抗氧化剂例如OPC-14117组合施用。
在本发明的一个实施方案中,式I化合物与脂蛋白脂肪酶抑制剂例如NO-1886组合施用。
在本发明的一个实施方案中,式I化合物与ATP-柠檬酸裂合酶抑制剂例如SB-204990组合施用。
在本发明的一个实施方案中,式I化合物与鲨烯合成酶抑制剂例如BMS-188494组合施用。
在本发明的一个实施方案中,式I化合物与脂蛋白(a)拮抗剂例如CI-1027或烟酸组合施用。
在本发明的一个实施方案中,式I化合物与脂酶抑制剂例如奥利司他组合施用。
在本发明的一个实施方案中,式I化合物与胰岛素组合施用。
在一个实施方案中,式I化合物与磺酰脲类例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪或格列美脲组合施用。
在一个实施方案中,式I化合物与双胍类例如二甲双胍组合施用。
在另一个实施方案中,式I化合物与氯茴苯酸类例如瑞格列奈组合施用。
在一个实施方案中,式I化合物与噻唑烷二酮例如曲格列酮、环格列酮、吡格列酮、罗格列酮或Dr.Reddy’s Research Foundation的WO97/41097中所公开的化合物、特别是5-[[4-[(3,4-二氢-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基甲氧基]苯基]甲基]-2,4-噻唑烷二酮组合施用。
在一个实施方案中,式I化合物与α-葡糖苷酶抑制剂例如米格列醇或阿卡波糖组合施用。
在一个实施方案中,式I化合物与作用于β细胞的ATP-依赖性钾通道的活性成分例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲或瑞格列奈组合施用。
在一个实施方案中,式I化合物与一种以上的上述化合物、例如与一种磺酰脲和二甲双胍、一种磺酰脲和阿卡波糖、瑞格列奈和二甲双胍、胰岛素和一种磺酰脲、胰岛素和二甲双胍、胰岛素和曲格列酮、胰岛素和洛伐他汀等组合施用。
在另一个实施方案中,式I化合物与以下物质组合施用:CART调节剂(参见“可卡因-苯丙胺调节的转录影响小鼠的能量代谢、焦虑和胃排空”Asakawa,A等,M.:Hormone and Metabolic Research(2001),33(9),554-558)、NPY拮抗剂,例如萘-1-磺酸{4-[(4-氨基喹唑啉-2-基氨基)甲基]环己基甲基}酰胺;盐酸盐(CGP 71683A))、MC4激动剂(例如1-氨基-1,2,3,4-四氢萘-2-甲酸[2-(3a-苄基-2-甲基-3-氧代-2,3,3a,4,6,7-六氢吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代-乙基]酰胺;(WO 01/91752))、食欲素(orexin)拮抗剂(例如1-(2-甲基苯并噁唑-6-基)-3-[1,5]萘啶-4-基脲;盐酸盐(SB-334867-A))、H3激动剂(3-环己基-1-(4,4-二甲基-1,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基)丙-1-酮草酸盐(WO 00/63208))、TNF激动剂、CRF拮抗剂(例如[2-甲基-9-(2,4,6-三甲基苯基)-9H-1,3,9-三氮杂芴-4-基]二丙基胺(WO 00/66585))、CRF BP拮抗剂(例如urocortin)、urocortin激动剂、β3激动剂(例如1-(4-氯-3-甲磺酰基甲基苯基)-2-[2-(2,3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙氨基]乙醇;盐酸盐(WO 01/83451))、MSH(促黑激素)激动剂、CCK-A激动剂(例如{2-[4-(4-氯-2,5-二甲氧基苯基)-5-(2-环己基乙基)噻唑-2-基氨基甲酰基]-5,7-二甲基吲哚-1-基}乙酸三氟乙酸盐(WO 99/15525))、5-羟色胺重摄取抑制剂(例如右旋芬氟拉明)、混合型5-羟色胺能和去甲肾上腺素能化合物(例如WO 00/71549)、5HT激动剂例如1-(3-乙基苯并呋喃-7-基)哌嗪草酸盐(WO 01/09111)、韩蛙皮素激动剂、促生长激素神经肽拮抗剂、生长激素(例如人生长激素)、生长激素释放化合物(6-苄氧基-1-(2-二异丙氨基乙基氨基甲酰基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(WO01/85695))、TRH激动剂(参见例如EP 0 462 884)、解偶联蛋白2或3调节剂、瘦素激动剂(参见例如Lee,Daniel W.;Leinung,Matthew C.;Rozhavskaya-Arena,Marina;Grasso,Patricia.瘦素激动剂用作治疗肥胖的潜在手段.Drugs of the Future(2001),26(9),873-881)、DA激动剂(溴隐亭,Doprexin)、脂酶/淀粉酶抑制剂(例如WO 00/40569)、PPAR调节剂(例如WO 00/78312)、RXR调节剂或TR-β激动剂。
在本发明的一个实施方案中,其它活性成分为瘦素,参见例如“瘦素的治疗用途前景”,Salvador,Javier;Gomez-Ambrosi,Javier;Fruhbeck,Gema,Expert Opinion on Pharmacotherapy(2001),2(10),1615-1622。
在一个实施方案中,其它活性成分为右旋苯丙胺或苯丙胺。
在一个实施方案中,其它活性成分为芬氟拉明或右旋芬氟拉明。
在另一个实施方案中,其它活性成分为西布茶明。
在一个实施方案中,其它活性成分为奥利司他。
在一个实施方案中,其它活性成分为吗吲哚或苯丁胺。
在一个实施方案中,式I化合物与食用纤维物质、优选不溶性食用纤维物质(参见例如Carob/Caromax(Zunft H J;等,用于治疗高胆固醇血症的角豆果肉制剂,ADVANCES IN THERAPY(2001年9月-10月),18(5),230-6)Caromax是一种由Nutrinova,Nutrition Specialties & FoodIngredients GmbH,Industiepark Hchst,65926 Frankfur/Main提供的含角豆的产品)组合施用。可能是在一个制剂中或通过分别施用式I化合物和Caromax来实现与Caromax组合。Caromax也可以以食物形式施用,例如以烘烤产品或牛奶什锦早餐棒形式施用。
应当理解:本发明的化合物与一种或多种以上所提及的化合物以及任选地一种或多种其它药理学活性物质的任何适宜的组合均被认为涵盖在本发明的保护范围之内。
以下所列出的实施例用于举例说明本发明,但并不限制本发明。测量的熔点和分解点(m.p.)未经校正,并且通常取决于加热速度。
实施例1
a)1-(3-氟-4-硝基苯基)-1H-[1,2,4]三唑
将由2.5g 3-氟-4-硝基苯肼、1.2g[1,2,3]三嗪和50ml乙醇组成的混合物在搅拌下加热至回流达6小时。减压浓缩反应混合物后,将残余物用柱色谱法(溶剂:99∶1二氯甲烷∶甲醇;硅胶)进行后处理。
产量:0.8g m.p.:99.9℃
b)1-(4-氨基-3-氟苯基)-1H-[1,2,4]三唑
在大气压力下将氢气引入由260mg 1-(3-氟-4-硝基苯基)-1H-[1,2,4]三唑、30mg Pd/C和30ml四氢呋喃组成的混合物中,直至吸收理论量的氢气。抽滤滤除催化剂并减压浓缩混合物后,将剩余的油状残余物用柱色谱法(溶剂:98∶2二氯甲烷∶甲醇;硅胶)纯化。
产量:100mg m.p.:93.6℃
c)1-(2-氯-4,5-二氟苯甲酰基)-3-(2-氟-4-[1,2,4]三唑-1-基苯基)脲
将相当量的2-氯-4,5-二氟苯甲酰基异氰酸酯的溶液滴加至75mg 1-(4-氨基-3-氟苯基)-1H-[1,2,4]三唑在4ml乙腈中的溶液中,将混合物在室温下搅拌30分钟。抽滤滤出固体并在减压下干燥。
产量:84mg m.p.:195.0℃
实施例2
a)3-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-5-甲基-4H-[1,2,4]三唑
将由590mg 3-甲氧基-4-硝基苯甲酰肼、6ml吡啶和210mg硫代乙酰胺组成的混合物加热至95℃达2小时。冷却后,在40℃、减压下除去挥发性组分并将残余物用柱色谱法(硅胶,溶剂:95∶5二氯甲烷∶甲醇)纯化。
产量:100mg m.p.:176.0℃
b)2-甲氧基-4-(5-甲基-4H-[1,2,4]三唑-3-基)苯胺
通过将100mg 3-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-5-甲基-4H-[1,2,4]三唑于Pd/C存在下、在THF中进行氢化制备标题化合物并将其不经进一步纯化直接用于下一步。
产量:110mg(粗品) m.p.:76.9℃
c)1-(2-氯-4-氟苯甲酰基)-3-[2-甲氧基-4-(5-甲基-4H-[1,2,4]三唑-3-基)-苯基]脲
将相当量的2-氯-4-氟苯甲酰基异氰酸酯的溶液滴加至35mg 2-甲氧基-4-(5-甲基-4H-[1,2,4]三唑-3-基)苯胺在3ml乙腈中的溶液中,将混合物在室温下搅拌30分钟。然后抽滤滤出固体,将其与叔丁基甲基醚一起搅拌,抽滤滤出并在减压下干燥。
产量:33mg m.p.:269.1℃
实施例3
1-(2-氯-4,5-二氟苯甲酰基)-3-[2-甲氧基-4-(5-甲基-4H-[1,2,4]三唑-3-基)-苯基]脲
将相当量的2-氯-4,5-二氟苯甲酰基异氰酸酯的溶液滴加至30mg 2-甲氧基-4-(5-甲基-4H-[1,2,4]三唑-3-基)苯胺在3ml乙腈中的溶液中,将混合物在室温下搅拌30分钟。然后抽滤滤出固体,将其与异丙醇一起搅拌并在减压下干燥。
产量:50mg m.p.:227.5℃
实施例4
a)[5-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]乙酸乙酯
将477mg丙二酸乙酯亚氨酸乙酯盐酸盐加至633mg 3-甲氧基-4-硝基苯甲酰肼在2ml N-甲基吡咯烷酮中的溶液中,将混合物加热至140℃达3小时。冷却后,将混合物与50ml水混合并用乙酸乙酯萃取产物。干燥并浓缩有机相后,用柱色谱法(硅胶,溶剂:95∶5二氯甲烷∶甲醇)纯化。
产量:220mg m.p.:油
b)[5-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]乙酸乙酯
将50mg Pd/C加至200mg[5-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]乙酸乙酯在100ml乙醇中的溶液中,在室温下将氢气引入该混合物中直至吸收理论量的氢气。然后过滤除去催化剂并浓缩滤液。
产量:140mg m.p.:油
c)[5-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]乙酸
将140mg[5-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]乙酸乙酯、5ml甲醇和1ml 1N氢氧化钠的混合物在室温下搅拌2小时。之后,在旋转蒸发器上除去挥发性组分,将残余物用10ml水稀释并用1N盐酸调至pH5。搅拌后抽滤滤出固体。
产量:99mg m.p.:135.5℃
d)(5-(4-(3-(2-氯-4-氟苯甲酰基)脲基)-3-甲氧基苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基)乙酸
将相当量的2-氯-4-氟苯甲酰基异氰酸酯在乙腈中的溶液滴加至89mg[5-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基]乙酸在5ml乙腈中的溶液中,将混合物在室温下搅拌过夜。然后抽滤滤出形成的固体并在减压下干燥。
产量:70mg m.p.:>300℃(分解)
实施例5
a)2-[3-甲基-5-(2-硝基苯基)-[1,2,4]三唑-4-基]苯甲酸
将由1.8g 2-硝基苯甲酰肼、1.6g 2-甲基苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮和5ml N-甲基吡咯烷酮组成的混合物在搅拌下加热至80℃达2小时。冷却后,将混合物与水混合至轻微混浊并再搅拌1小时,在此期间沉淀出固体,抽滤滤出固体,用乙醇重结晶并在减压下干燥。
产量:0.89g m.p.:228.7℃
b)2-[3-甲基-5-(4-硝基苯基)-[1,2,4]三唑-4-基]苯甲酸
相应地由4-硝基苯甲酰肼制备标题化合物并用异丙醇重结晶。
产量:0.6g m.p.:275.4℃
c)2-[3-(2-氨基苯基)-5-甲基-[1,2,4]三唑-4-基]苯甲酸
通过将400mg 2-[3-甲基-5-(2-硝基苯基)-[1,2,4]三唑-4-基]苯甲酸在Pd/C存在下、于四氢呋喃中进行氢化制备标题化合物并通过与二氯甲烷一起搅拌进行纯化。
产量:240mg m.p.:179.4℃
d)2-[3-(4-氨基苯基)-5-甲基-[1,2,4]三唑-4-基]苯甲酸
通过将270mg 2-[3-甲基-5-(4-硝基苯基)-[1,2,4]三唑-4-基]苯甲酸在Pd/C存在下、于四氢呋喃中进行氢化制备标题化合物并用柱色谱法(硅胶,溶剂:95∶5二氯甲烷∶甲醇)纯化。
产量:75mg m.p.:207.8℃
e)2-(3-{2-[3-(2-氯-4,5-二氟苯甲酰基)脲基]苯基}-5-甲基-[1,2,4]三唑-4-基)苯甲酸
将相当量的2-氯-4-氟苯甲酰基异氰酸酯的溶液滴加至88mg 2-[3-(2-氨基苯基)-5-甲基-[1,2,4]三唑-4-基]苯甲酸在3ml乙腈中的溶液中,将混合物在室温下搅拌30分钟。抽滤滤出固体并在减压下干燥。
产量:120mg m.p.:194.7℃
实施例6
a)4-氯-3-硝基苯甲脒腙盐酸盐
将由6.8g 4-氯-3-硝基苯亚胺酸乙酯盐酸盐、100ml异丙醇和3.75ml水合肼组成的混合物在室温下搅拌60分钟。抽滤滤出沉淀,将其与50ml异丙醇一起短暂搅拌,抽滤滤出并在减压下干燥。
产量:3.95g m.p.:150.2℃
b)3-(4-氯-3-硝基苯基)-5-甲基-4H-[1,2,4]三唑
将由322mg 4-氯-3-硝基苯甲脒腙盐酸盐、12ml甲苯和0.21ml原乙酸三甲酯组成的混合物加热至110℃达60分钟。在40℃、减压下除去溶剂并将残余物用柱色谱法(硅胶;98∶2二氯甲烷∶甲醇)纯化。
产量:65mg m.p.:167.9℃
c)3-(3-氨基-4-氯苯基)-5-甲基-4H-[1,2,4]三唑
将由120mg 3-(4-氯-3-硝基苯基)-5-甲基-4H-[1,2,4]三唑、30ml乙酸乙酯和644mg氯化锡组成的混合物加热至回流达6小时。冷却后,用水洗涤混合物,将有机相用硫酸钠干燥并在40℃、减压下浓缩。
产量:90mg m.p.:树脂
d)1-(2-氯-4,5-二氟苯甲酰基)-3-[2-氯-5-(5-甲基-4H-[1,2,4]三唑-3-基)苯基]脲
将相当量的2-氯-4,5-二氟苯甲酰基异氰酸酯的溶液滴加至85mg 3-(3-氨基-4-氯苯基)-5-甲基-4H-[1,2,4]-三唑在8ml乙腈中的溶液中,将混合物在室温下搅拌2小时。然后抽滤滤出形成的固体并在减压下干燥。
产量:65mg m.p.:227.4℃
以类似方法制备了以下化合物:
e)1-(2-氯-4,5-二氟苯甲酰基)-3-[2-氯-5-(4H-[1,2,4]三唑-3-基)苯基]脲m.p.:294.5℃
f)1-(2-氯-4,5-二氟苯甲酰基)-3-[2-三氟甲氧基-4-(5-羟基-1H-[1,2,4]三唑-3-基)苯基]脲
m.p.:>350℃
实施例7
a)2-氯-4-(1H-四唑-5-基)苯胺
将由1.07g 4-氨基-3-氯苄腈、30ml二甲苯和1.7g三甲基叠氮化锡组成的混合物在135℃下搅拌8小时。冷却后,加入25ml甲醇,将混合物在室温下搅拌30分钟并在旋转蒸发器上除去挥发性组分。在搅拌下由以该方法获得的混合物中沉淀出固体,将其抽滤滤出并在减压下短暂干燥。将该固体溶解在1N氢氧化钠溶液中并过滤,通过用2N盐酸酸化沉淀出产物,将其抽滤滤出并在减压下干燥。
产量:1.24g m.p.:183.8℃
b)4-(1H-四唑-5-基)-2-三氟甲氧基苯胺
以类似方法由505mg 4-氨基-3-三氟甲氧基苄腈获得标题化合物。
产量:360mg m.p.:183.0℃
c)1-(2-氯-4-氟苯甲酰基)-3-[2-氯-4-(1H-四唑-5-基)苯基]脲
将相当量的2-氯-4-氟苯甲酰基异氰酸酯的溶液滴加至100mg 2-氯-4-(1H-四唑-5-基)苯胺在3ml乙腈中的溶液中,将混合物在40℃下搅拌60分钟。抽滤滤出形成的固体并在减压下干燥。
产量:115mg m.p.:227.6℃
d)1-(2-氯-4,5-二氟苯甲酰基)-3-[2-氯-4-(1H-四唑-5-基)苯基]脲
将相当量的2-氯-4,5-二氟苯甲酰基异氰酸酯的溶液滴加至100mg 2-氯-4-(1H-四唑-5-基)苯胺在3ml乙腈中的溶液中,将混合物在40℃下搅拌60分钟。抽滤滤出形成的固体并在减压下干燥。
产量:86mg m.p.:>300℃
e)1-(2-氯-4-氟苯甲酰基)-3-[4-(1H-四唑-5-基)-2-三氟甲氧基苯基]脲
以类似方法由100mg 5-(4-氨基-3-三氟甲氧基苯基)四唑获得标题化合物。
产量:56mg m.p.:276℃
f)1-(2-氯-4,5-二氟苯甲酰基)-3-[4-(1H-四唑-5-基)-2-三氟甲氧基苯基]脲
以类似方法由100mg 4-(1H-四唑-5-基)-2-三氟甲氧基苯胺和2-氯-4,5-二氟苯甲酰基异氰酸酯获得标题化合物。
产量:98mg m.p.:215.0℃
实施例8
a)5-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-3H-[1,3,4]噁二唑-2-酮
将1.2当量20%的光气在甲苯中的溶液滴加至850mg 3-甲氧基-4-硝基苯甲酰肼(m.p.:158.2℃,由3-甲氧基-4-硝基苯甲酸甲酯与水合肼在异丙醇中于80℃下制备得到)在25ml二噁烷中的溶液中,将混合物在室温下搅拌1小时。冷却后,将残余物用异丙醇重结晶,抽滤滤出并在减压下干燥。
产量:620mg m.p.:223.1℃
b)5-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-3H[1,3,4]噁二唑-2-酮
在大气压力下将氢气引入550mg 5-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-3H-[1,3,4]噁二唑-2酮、100mg Pd/C和50ml THF的混合物中,直至达到理论吸收量。之后,抽滤滤除催化剂并将混合物在减压下浓缩至干。
产量:500mg m.p.:206.3℃
c)1-(2-氯-4-氟苯甲酰基)-3-[4-(5-羟基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-2-甲氧基苯基]脲
将相当量的2-氯-4-氟苯甲酰基异氰酸酯在乙腈中的溶液滴加至103mg 25-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-3H[1,3,4]噁二唑-2-酮在5ml乙腈中的溶液中,将混合物在室温下搅拌过夜。抽滤滤出形成的固体并在减压下干燥。
产量:155mg m.p.:280.7℃
以类似方法制备了以下化合物:
d)1-(2-氯-4-氟苯甲酰基)-3-[2-(5-羟基-[1,3,4]噁二唑-2-基)苯基]脲
m.p.:229.7℃
e)1-(2-氯-4,5-二氟苯甲酰基)-3-[4-(5-羟基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-2-甲氧基苯基]脲
m.p.:293.1℃
f)1-(2-氯-4,5-二氟苯甲酰基)-3-[2-(5-羟基-[1,3,4]噁二唑-2-基)苯基]脲
m.p.:222.9℃
f)1-(2-氯-4-氟苯甲酰基)-3-(2-[1,3,4]噁二唑-2-基苯基)脲
m.p.:204.0℃
h)1-(2-氯-4,5-二氟苯甲酰基)-3-(2-[1,3,4]噁二唑-2-基苯基)脲
m.p.:199.6℃
实施例9
a)3-甲氧基-4-硝基苯肼
将4.5ml水合肼滴加至3.2g 4-氟-2-甲氧基硝基苯在15ml N-甲基吡咯烷酮中的溶液中,将混合物搅拌2小时,初始时导致轻微放热。然后用50ml水稀释混合物并搅拌,抽滤滤出形成的沉淀并在减压下干燥。
产量:3.25g m.p.:162.5℃
b)N’-(3-甲氧基-4-硝基苯基)肼基甲酸甲酯
在室温下将1.5ml氯甲酸甲酯缓慢滴加至3.0g 3-甲氧基-4-硝基苯肼在25ml二氯甲烷和6.6ml吡啶中的溶液中。2小时后,在旋转蒸发器上减压除去挥发性组分,残余物用水处理,用2N盐酸调至弱酸性后,用乙酸乙酯萃取。干燥并将乙酸乙酯相浓缩后,将所剩的固体残余物用异丙醇重结晶。
产量:3.07g m.p.:143.7℃
c)5-甲氧基-3-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-3H-[1,3,4]噁二唑-2-酮
将由3.05g N’-(3-甲氧基-4-硝基苯基)肼基甲酸甲酯、30ml二氯甲烷、5.2ml吡啶和16.5ml 20%的光气的甲苯溶液在室温下搅拌1小时。减压浓缩后,将半固体残余物与50ml水一起进行搅拌,同时加入3ml 2N盐酸,抽滤滤出固体并在室温、减压下干燥。
产量:2.8g m.p.:145.1℃
d)3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-5-甲氧基-3H-[1,3,4]噁二唑-2-酮盐酸盐
在室温下将氢气引入由2.8g 5-甲氧基-3-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-3H-[1,3,4]噁二唑-2-酮、250ml甲醇和0.3g Pd/C组成的混合物中,直至吸收理论量的氢气。然后过滤除去催化剂并浓缩滤液。残余物用乙酸乙酯处理,用盐酸的甲醇溶液沉淀出产物,抽滤滤出并在减压下干燥。
产量:2.0g m.p.:245.9℃
e)1-(2-氯-4-氟苯甲酰基)-3-(2-甲氧基-4-(5-甲氧基-2-氧代-3H-[1,3,4]-噁二唑-3-基)苯基)脲
将相当量的2-氯-4-氟苯甲酰基异氰酸酯在乙腈中的溶液滴加至0.39g5-甲氧基-3-(4-氨基-3-甲氧基苯基)-3H-[1,3,4]噁二唑-2-酮盐酸盐和0.2ml三乙胺在5ml乙腈中的溶液中,将混合物在室温下搅拌过夜。抽滤滤出形成的固体并在减压下干燥。
产量:0.16g m.p.:211.1℃
以类似方法制备了以下化合物:
f)1-(2-氯-4-氟苯甲酰基)-3-(2-甲基-4-(5-甲氨基-2-氧代-3H-[1,3,4]-噁二唑-3-基)苯基)脲
m.p.:198.0℃
g)1-(2-氯-4-氟苯甲酰基)-3-[2-氯-4-(5-甲基-[1,3,4]-噁二唑-2-基)苯基]脲
将138mg 1-(2-氯-4-氟苯甲酰基)-3-[2-氯-4-(1H-四唑-5-基)苯基]脲、180mg乙酸酐、260mg吡啶和3ml二噁烷的混合物加热至80℃达8小时。在旋转蒸发器上减压浓缩后,将残余物与水/冰醋酸一起搅拌,抽滤滤出形成的固体,将其溶解在二氯甲烷/甲醇(1∶1)中,通过过滤将溶液与不溶性组分分离。减压浓缩后,将残余物与乙醇一起搅拌并抽滤滤出固体。
产量:11mg m.p.:198.2℃
实施例10
a)5-(2-硝基苯基)-[1,3,4]噁二唑-2-基胺
将4ml 5M溴化氰在乙腈中的溶液滴加至3.6g 2-硝基苯甲酰肼在20ml乙腈中的溶液中。首先形成澄清溶液,然后在持续搅拌短时间后沉淀出固体,将其抽滤滤出,用乙腈再次洗涤并在减压下干燥。
产量:4.3g m.p.:211.2℃
b)5-(2-氨基苯基)-[1,3,4]噁二唑-2-基胺
在大气压力下将氢气引入由350mg 5-(2-硝基苯基)-[1,3,4]噁二唑-2-基胺的溶液中,直至吸收理论量的氢气。抽滤除去催化剂并减压浓缩混合物后,将剩余的油状残余物用柱色谱法(溶剂:95∶5二氯甲烷∶甲醇;硅胶)纯化。
产量:200mg m.p.:199.0℃
c)1-[2-(5-氨基-[1,3,4]噁二唑-2-基)苯基]-3-(2-氯-4,5-二氟苯甲酰基)脲
将相当量的2-氯-4-氟苯甲酰基异氰酸酯的溶液滴加至70mg 5-(2-氨基苯基)-[1,3,4]噁二唑-2-基胺在2ml乙腈中的溶液中,将混合物在室温下搅拌30分钟。然后抽滤滤出固体并在减压下干燥。
产量:95mg m.p.:205.8℃
实施例11
a)N-[4-(N-羟基氨基亚胺酰基(carbamimidoyl))-2-三氟甲氧基苯基]乙酰胺
将由610mg N-(4-氰基-2-三氟甲氧基苯基)-乙酰胺、15ml异丙醇、255mg盐酸羟胺和410mg乙酸钠组成的混合物加热至回流达5小时。冷却后,滤除不溶性组分,将滤液浓缩并用少量异丙醇处理,通过加入水直至首先混浊并随后进行搅拌沉淀出产物,抽滤滤出并干燥。
产量:280mg m.p.:178.2℃
b)N-[4-(5-氧代-4,5-二氢-[1,2,4]噁二唑-3-基)-2-三氟甲氧基苯基]-乙酰胺
将由130mg N-[4-(N-羟基氨基亚胺酰基)-2-三氟甲氧基苯基]乙酰胺、2ml N-甲基吡咯烷酮、0.55ml吡啶和0.049ml氯甲酸乙酯组成的混合物在80℃下搅拌5小时。冷却后,将混合物用水稀释并用20ml乙酸乙酯萃取产物。将有机相用硫酸钠干燥并在40℃、减压下蒸发。
产量:200mg m.p.:树脂
c)3-(4-氨基-3-三氟甲氧基苯基)-4H-[1,2,4]-噁二唑-5-酮盐酸盐
将由200mg N-[4-(5-氧代-4,5-二氢-[1,2,4]噁二唑-3-基)-2-三氟甲氧基苯基]乙酰胺、10ml甲醇和0.5ml 4M的盐酸在二噁烷中的溶液组成的混合物在室温下搅拌15小时。在旋转蒸发器上浓缩挥发性组分后,得到黄色油状残余物。
产量:190mg m.p.:油
d)1-(2-氯-4,5-二氟苯甲酰基)-3-[4-(5-氧代-4,5-二氢-[1,2,4]噁二唑-3-基)-2-三氟甲氧基苯基]脲
将相当量的2-氯-4,5-二氟苯甲酰基异氰酸酯的溶液滴加至95mg 3-(4-氨基-3-三氟甲氧基苯基)-4H-[1,2,4]-噁二唑-5-酮盐酸盐和0.054ml Hünig碱在4ml乙腈中的溶液中,将混合物在室温下搅拌30分钟。然后抽滤滤出固体并在减压下干燥。
产量:55mg m.p.:224.5℃
以类似方法制备了以下化合物:
e)1-(2-氯-4-氟苯甲酰基)-3-[4-(5-氧代-4,5-二氢-[1,2,4]噁二唑-3-基)-2-三氟甲氧基苯基]脲
m.p.:230.1℃
f)1-(2-氯-4-氟苯甲酰基)-3-[2-氯-4-(5-氧代-4,5-二氢-[1,2,4]噁二唑-3-基)苯基]脲
m.p.:243.6℃
实施例12
a)5-甲基-2-(3-甲基-4-硝基苯基)-1,2-二氢吡唑-3-酮
将500mg 3-甲基-4-硝基苯肼、0.32ml乙酰乙酸甲酯和20ml甲苯的混合物加热至100℃达8小时。冷却后,减压浓缩反应混合物并将残余物与叔丁基甲基醚一起搅拌。抽滤滤出固体并在减压下干燥。
产量:380mg m.p.:179.0℃
b)2-(4-氨基-3-甲基苯基)-5-甲基-1,2-二氢吡唑-3-酮
在大气压力下将氢气引入由350mg 5-甲基-2-(3-甲基-4-硝基苯基)-1,2-二氢吡唑-3-酮、70mg Pd/C和50ml四氢呋喃的混合物中,直至吸收理论量的氢气。之后,抽滤滤除催化剂,将混合物在减压下浓缩至干,残余物与叔丁基甲基醚一起搅拌。抽滤滤出固体并在减压下干燥。
产量:280mg m.p.:59.3℃
c)1-(2-氯-4-氟苯甲酰基)-3-[2-甲基-4-(3-甲基-5-氧代-2,5-二氢吡唑-1-基)苯基]脲
将相当量的2-氯-4-氟苯甲酰基异氰酸酯在乙腈中的溶液滴加至71mg2-(4-氨基-3-甲基苯基)-5-甲基-1,2-二氢吡唑-3-酮在6ml乙腈中的溶液中,将混合物在室温下搅拌过夜。抽滤滤出形成的固体并在减压下干燥。
产量:70mg m.p.:225.5℃
实施例13
a)1-[2-(1H-苯并咪唑-2-基)苯基]-3-(2-氯-4,5-二氟苯甲酰基)脲
将相当量的2-氯-4,5-二氟苯甲酰基异氰酸酯的溶液滴加至142mg2-(1H-苯并咪唑-2-基)苯胺在8ml乙腈中的溶液中,将混合物在室温下搅拌30分钟。然后抽滤滤出固体并在减压下干燥。
产量:250mg m.p.:268℃(分解)
以类似方法制备了以下化合物:
b)5-{2-[3-(2-氯-4,5-二氟苯甲酰基)脲基]苯基}呋喃-2-甲酸
m.p.:239.3℃
c)5-{2-[3-(2-氯-4-氟苯甲酰基)脲基]苯基}呋喃-2-甲酸
m.p.:236.3℃
实施例14
a)3-(4-氯-3-硝基苯基)-6-甲基-4H-[1,2,4]三嗪-5-酮
将由322mg 4-氯-3-硝基苯甲脒腙盐酸盐、12ml乙醇和0.18ml丙酮酸乙酯组成的混合物加热至80℃达60分钟。冷却后,抽滤滤出沉淀,用少量乙醇洗涤并在40℃、减压下干燥。
产量:115mg m.p.:247.1℃
b)3-(4-氯-3-硝基苯基)-5,6-二甲基-[1,2,4]三嗪
用与以上实施例类似的方法由2,3-丁二酮起始获得该化合物。
m.p.:167.7℃
c)3-(3-氨基-4-氯苯基)-6-甲基-4H-[1,2,4]三嗪-5-酮
通过用氯化锡还原3-(4-氯-3-硝基苯基)-6-甲基-4H-[1,2,4]三嗪-5-酮获得该化合物。
m.p.:258.1℃
d)2-氯-5-(5,6-二甲基-[1,2,4]三嗪-3-基)苯胺
通过用氯化锡还原3-(4-氯-3-硝基苯基)-5,6-二甲基-[1,2,4]三嗪获得该化合物。
m.p.:211.8℃
e)1-(2-氯-4,5-二氟苯甲酰基)-3-[2-氯-5-(6-甲基-5-氧代-4,5-二氢-[1,2,4]三嗪-3-基)苯基]脲
将相当量的2-氯-4,5-二氟苯甲酰基异氰酸酯的溶液滴加至60mg 3-(3-氨基-4-氯苯基)-6-甲基-4H-[1,2,4]三嗪-5-酮在8ml乙腈中的溶液中,将混合物在室温下搅拌30分钟。抽滤滤出固体并在减压下干燥。
产量:75mg m.p.:236.6℃
f)1-(2-氯-4,5-二氟苯甲酰基)-3-[2-氯-5-(5,6-二甲基-[1,2,4]三嗪-3-基)苯基]脲
将相当量的2-氯-4,5-二氟苯甲酰基异氰酸酯的溶液滴加至75mg 2-氯-5-(5,6-二甲基-[1,2,4]三嗪-3-基)苯胺在8ml乙腈中的溶液中,将混合物在室温下搅拌30分钟。抽滤滤出固体并在减压下干燥。
产量:105mg m.p.:229.2℃
实施例15
a)1-(4-氟-2-硝基苯基)哌啶-3-甲酰胺
将由1.62g 2,5-二氟硝基苯、1.9g 3-哌啶甲酰胺和10ml NMP组成的混合物在搅拌下加热至80℃达2小时。使混合物冷却后,加入30ml水并将混合物在室温下搅拌30分钟。抽滤滤出沉淀的固体并在减压下干燥。
产量:2.8g m.p.:142.5℃
b)1-(2-氨基-4-氟苯基)哌啶-3-甲酰胺盐酸盐
将2.67g 1-(4-氟-2-硝基苯基)哌啶-3-甲酰胺在100ml THF中的溶液与260mg Pd/C混合。在摇动的容器中于大气压力下将该混合物氢化,直至吸收理论量的氢气。然后用溶解于乙酸乙酯中的氯化氢将混合物酸化,抽滤滤出固体,用甲醇洗涤,减压浓缩滤液。残余物用叔丁基甲基醚研磨,抽滤滤出固体并在减压下干燥。
产量:2.45g m.p.:159.2℃
c)1-{2-[3-(2-氯-4,5-二氟苯甲酰基)脲基]-4-氟苯基}哌啶-3-甲酰胺
在搅拌下,将等摩尔的2-氯-4,5-二氟苯甲酰基异氰酸酯在乙腈中的溶液滴加至109mg 1-(2-氨基-4-氟苯基)哌啶-3-甲酰胺盐酸盐在5ml乙腈中的溶液中。将混合物在室温下搅拌6小时,抽滤滤出沉淀并在室温、减压下干燥。
产量:150mg m.p.:216.0℃
实施例16
a)1-(4-氟-2-硝基苯基)哌啶-4-甲酸
将由1.62g 2,5-二氟硝基苯、1.9g哌啶-4-甲酸和10ml NMP组成的混合物在搅拌下加热至80℃达2小时。使其冷却后,加入30ml水,用2N盐酸将混合物调至弱酸性并在室温下搅拌。抽滤滤出沉淀的固体并在减压下干燥。
产量:3.4g m.p.:143.7℃
b)1-(2-氨基-4-氟苯基)哌啶-4-甲酸盐酸盐
将804mg 1-(4-氟-2-硝基苯基)哌啶-4-甲酸在40ml乙酸乙酯中的溶液与3.8g氯化锡(II)混合并在室温下搅拌2小时。然后加入50ml水并将混合物通过澄清层(clarifying layer)过滤。取出乙酸乙酯相,用硫酸钠干燥并用旋转蒸发器浓缩,将残余的半固体残余物直接用于下一步反应。
产量:395mg m.p.:粗品
c)1-{2-[3-(2-氯-4,5-二氟苯甲酰基)脲基]-4-氟苯基}哌啶-4-甲酸
在搅拌下,将等摩尔的2-氯-4,5-二氟苯甲酰基异氰酸酯在乙腈中的溶液滴加至53mg 1-(2-氨基-4-氟苯基)哌啶-4-甲酸盐酸盐在3ml乙腈中的溶液中。将混合物在室温下搅拌6小时,抽滤滤出沉淀并在室温、减压下干燥。
产量:75mg m.p.:215.9℃
实施例39
c)1-{2-[3-(2-氯-4,5-二氟苯甲酰基)脲基]-4-氟苯基}哌啶-4-甲酸钠盐
将在60℃下的100mg 1-{2-[3-(2-氯-4,5-二氟苯甲酰基)脲基]-4-氟苯基}哌啶-4-甲酸在8ml异丙醇中的溶液与等摩尔量的2N氢氧化钠溶液混合,加入20ml水后,通过搅拌使其慢慢冷却。抽滤滤出沉淀产物,用异丙醇和水洗涤并在减压下干燥。
产量:85mg m.p.:160℃(分解)
实施例41
c)1-{2-[3-(2-氯-4,5-二氟苯甲酰基)脲基]-4-氯苯基}哌啶-4-甲酸
将由90mg 1-{2-[3-(2-氯-4,5-二氟苯甲酰基)脲基]-4-氯苯基}哌啶-4-甲酸甲酯(实施例15)、9.6mg氢氧化锂、3ml水、3ml甲醇和3ml THF组成的混合物在室温下放置36小时。在室温、减压下除去挥发性组分并用2N盐酸将剩余物调节至pH=4。抽滤滤出形成的沉淀并用柱色谱法(硅胶,溶剂:二氯甲烷∶甲醇=9∶1)纯化。
产量:30mg m.p.:树脂
式I化合物可如下制备:使式2的脲或式3的苯胺衍生物与式4的芳酰基异氰酸酯、活性酸衍生物、酰基氯或酸酐反应,
其中R3、R4、R5、R7、R8、A和X各自如以上所定义。
表1
式I化合物
实施例 | R1 | R2 | R3 | R4 | (R5)o | (A)n | (Het)m |
1c | H | H | Cl | F | 5-F | 2-氟 | 4-((1,2,4)-三唑-1-基) |
2c | H | H | Cl | F | H | 2-OMe | 4-(5-甲基-4H-(1,2,4)-三唑-3-基) |
3 | H | H | Cl | F | 5-F | 2-OMe | 4-(5-甲基-4H-(1,2,4)-三唑-3-基) |
4d | H | H | Cl | F | H | 2-OMe | 4-(1,2,4-三唑-3-乙酸-5-基) |
5e | H | H | Cl | F | 5-F | -H | 2-(5-甲基-4-(2-羧基苯基)-4H-[1,2,4]-三唑-3-基) |
6d | H | H | Cl | F | 5-F | 2-氯 | 5-(5-甲基-(1,2,4)-三唑-3-基) |
6e | H | H | Cl | F | 5-F | 2-氯 | 3-(4H-(1,2,4)-三唑-3-基) |
6f | H | H | Cl | F | 5-F | 2-OCF3 | 4-(5-羟基-1-H-(1,2,4)-三唑-3-基) |
7c | H | H | Cl | F | H | 2-氯 | 4-(1H-四唑-5-基) |
7d | H | H | Cl | F | 5-F | 2-氯 | 4-(1H-四唑-5-基) |
7e | H | H | Cl | F | H | 2-OCF3 | 4-(1H-四唑-5-基) |
7f | H | H | Cl | F | 5-F | 2-OCF3 | 4-(1H-四唑-5-基) |
8c | H | H | Cl | F | H | 2-OMe | 4-(5-羟基-(1,3,4)-噁二唑-2-基) |
8d | H | H | Cl | F | H | -H | 2-(5-羟基-(1,3,4)-噁二唑-2-基) |
8e | H | H | Cl | F | 5-F | 2-OMe | 4-(5-羟基-(1,3,4)-噁二唑-2-基) |
8f | H | H | Cl | F | 5-F | -H | 2-(5-羟基-(1,3,4)-噁二唑-2-基) |
8g | H | H | Cl | F | H | -H | 2-(1,3,4-噁二唑-2-基) |
8h | H | H | Cl | F | 5-F | -H | 2-(1,3,4-噁二唑-2-基) |
9e | H | H | Cl | F | H | 2-OMe | 4-(5-甲氧基-2-氧代-1,3,4-噁二唑-3-基) |
9f | H | H | Cl | F | H | 2-Me | 4-(5-甲氨基-2-氧代-1,3,4-噁二唑-3-基) |
9g | H | H | Cl | F | H | 2-氯 | 4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基) |
10c | H | H | Cl | F | 5-F | -H | 2-(5-氨基-1,3,4-噁二唑-2-基) |
11d | H | H | Cl | F | 5-F | 2-OCF3 | 4-(5-氧代-4,5-二氢-(1,2,4)-噁二唑-3-基) |
11e | H | H | Cl | F | H | 2-OCF3 | 4-(5-氧代-4,5-二氢-(1,2,4)-噁二唑-3-基) |
11f | H | H | Cl | F | H | -Cl | 4-(5-氧代-4,5-二氢-(1,2,4)-噁二唑-3-基) |
12c | H | H | Cl | F | H | 2-Me | 4-(3-甲基-5-氧代-吡唑-1-基) |
13a | H | H | Cl | F | 5-F | -H | 2-(苯并咪唑-2-基) |
13b | H | H | Cl | F | 5-F | -H | 2-(5-羧基呋喃-2-基) |
13c | H | H | Cl | F | H | -H | 2-(5-羧基呋喃-2-基) |
14e | H | H | Cl | F | 5-F | 2-氯 | 5-(6-甲基-5-氧代-4H-(1,2,4)-三嗪-3-基) |
14f | H | H | Cl | F | 5-F | 2-氯 | 5-(5,6-二甲基-(1,2,4)-三嗪-3-基) |
表II
式Ia化合物
实施例 | R5 | (A)n | R7 | (A)n | R8 | p | m.p. |
15 | F | 5-F | H | H | 3-CONH2 | 2 | 216.0 |
16 | F | 5-F | H | H | 4-COOH | 2 | 221.7 |
17 | F | 5-F | H | H | 3-COOH | 2 | 184.2 |
18 | H | 5-F | H | H | 3-COOH | 2 | 205.6 |
19 | H | 5-F | H | H | 3-CONH2 | 2 | 205.0 |
20 | H | 5-F | H | H | 4-COOH | 2 | 230.7 |
21 | F | 5-SO2Me | H | H | 3-COOH | 2 | 树脂 |
22 | H | 5-SO2Me | H | H | 3-COOH | 2 | 树脂 |
23 | F | 5-CF3 | H | H | 3-COOH | 2 | 树脂 |
24 | H | 5-CF3 | H | H | 3-COOH | 2 | 树脂 |
25 | H | 4-Me | H | H | 3-COOH | 2 | 188.4 |
26 | F | 4-Me | H | H | 3-COOH | 2 | 184.9 |
27 | F | 5-Me | H | H | 3-COOH | 2 | 219.4 |
28 | H | 5-Me | H | H | 3-COOH | 2 | 228.3 |
29 | F | 5-Cl | H | H | 4-COOMe | 2 | 206.6 |
30 | H | 5-Cl | H | H | 4-COOMe | 2 | 211.2 |
31 | F | 5-Cl | H | H | 3-COOH | 2 | 203.6 |
32 | H | 5-Cl | H | H | 3-COOH | 2 | 215.8 |
33 | F | 5-COOMe | H | H | 3-COOH | 2 | 227.3 |
34 | H | 5-COOMe | H | H | 3-COOH | 2 | 219.4 |
35 | F | 5-F | H | H | 3-COOEt | 2 | 油 |
36 | H | 5-F | H | H | 3-COOEt | 2 | 145.2 |
37 | F | 5-F | H | H | 3-CONEt2 | 2 | 油 |
38 | H | 5-F | H | H | 3-CONEt2 | 2 | 178.2 |
39 | F | 5-F | H | H | 4-COOMe | 2 | 207.0 |
40 | H | 5-F | H | H | 4-COOMe | 2 | 187.2 |
41 | F | 5-COOMe | H | H | 4-COOMe | 2 | 221.1 |
42 | H | 5-COOMe | H | H | 4-COOMe | 2 | 205.3 |
43 | H | 5-CF3 | H | H | 4-COOH | 2 | 219.9 |
44 | F | 5-SO2Me | H | H | 4-COOMe | 2 | 231.5 |
45 | H | 5-SO2Me | H | H | 4-COOMe | 2 | 228.2 |
46 | H | 5-CF3 | H | H | 4-COOH | 2 | 206.3 |
47 | F | 5-CF3 | H | H | 4-COOMe | 2 | 树脂 |
48 | F | H | H | H | 3-COOH | 1 | 树脂 |
49 | H | 5-CF3 | H | H | 4-COOMe | 2 | 树脂 |
50 | F | 5-COOH | H | H | 3-COOH | 2 | 198.4 |
51 | F | 5-F | 4-苯基 | H | 4-COOH | 2 | 241.6 |
52 | F | 4-COOH | H | H | 4-COOMe | 2 | 238.6 |
53 | F | 4-F | H | H | 4-COONa | 2 | 160.9 |
54 | F | H | H | H | 4-COOH | 2 | 221.6 |
55 | F | 5-Cl | H | H | 4-COOH | 2 | 树脂 |
56 | H | H | H | H | 4-COOH | 2 | 227.4 |
57 | F | 5-F | H | H | 4-COOH(tris盐) | 2 | 180.6 |
58 | F | 5-CF3 | H | H | 3-COOEt | 2 | 184.6 |
59 | F | 5-F | 4-苯基 | H | 4-COOMe | 2 | 218.2 |
60 | F | 5-F | 4-苯基 | H | 4-CONH2 | 2 | 236.4 |
式I化合物因其对脂类和碳水化合物代谢具有有利作用而值得关注,特别是它们能降低血糖水平并且适合用于治疗2型糖尿病、胰岛素抗性、异常脂肪血症和代谢综合征“X综合征”。这些化合物还适合用于预防和治疗动脉硬化症状。这些化合物可以单独使用或与其它降血糖活性成分组合使用。
这些化合物的有效性试验如下:
糖原磷酸化酶a活性试验
通过测定无机磷酸盐的释放来监测糖原自葡糖1-磷酸的合成,从而反向测定所述化合物对活性形式的糖原磷酸化酶(GPa)的活性的影响。所有反应均在96-孔微量滴定板(half area板,Costar编号3696)中一式两份地进行测定,在Multiskan Ascent Elisa读板器(Lab Systems,芬兰)中于以下指定的波长下测定由于形成反应产物所导致的吸收变化。
为了反向测定GPa酶活性,测定了葡糖1-磷酸向糖原和无机磷酸盐的转化,该测定采用了Engers等(Engers HD,Shechosky S,Madsen NB,CanJ Biochem 1970年7月;48(7):746-754)的通用方法,并作了以下修改:将人糖原磷酸化酶a(例如含有0.76mg蛋白/ml(Aventis Pharma DeutschlandGmbH),溶于缓冲液E(25mMβ-磷酸甘油,pH7.0,1mM EDTA和1mM二硫苏糖醇)中)用缓冲液T(50mM Hepes,pH7.0,100mM KCl,2.5mMEDTA,2.5mM MgCl2·6H2O)稀释至浓度为10μg蛋白/ml并加入5mg/ml的糖原。供试物质被制备成10mM的在DMSO中的溶液并用缓冲液T稀释至50μM。向10μl该溶液中加入10μl溶解在缓冲液T中的37.5mM的葡萄糖和5mg/ml的糖原,以及10μl人糖原磷酸化酶a溶液(10μg蛋白/ml)和20μl 2.5mM的葡糖1-磷酸。通过加入10μl缓冲液T(0.1%DMSO)测定无供试物质时糖原磷酸化酶a活性的基础值。将混合物在室温下温育40分钟,测定释放出的无机磷酸盐,该测定采用Drueckes等(Drueckes P,Schinzel R,Palm D,Anal Biochem 1995年9月1日;230(1):173-177)的通用方法,并作了以下修改:将50μl 7.3mM钼酸铵终止液、10.9mM乙酸锌、3.6%抗坏血酸、0.9%SDS加至50μl酶混合物中。在45℃下温育60分钟后,在820nm下测定吸收。为测定背景吸收,在一个独立的反应中,加入葡糖1-磷酸溶液后立即加入终止液。该试验在10μM的供试物质浓度下进行,以便测定各个供试物质在体外对糖原磷酸化酶a的抑制作用。
表2:生物学活性
实施例 | 10μM下的抑制百分数 |
1c | 94 |
2c | 94 |
3 | 100 |
4d | 90 |
5e | 9 |
6d | 100 |
6e | 100 |
6f | 98 |
7c | 100 |
7d | 100 |
7e | 100 |
7f | 100 |
8c | 96 |
8d | 100 |
8e | 97 |
8f | 99 |
8g | 98 |
8h | 100 |
9e | 20 |
9f | 54 |
9g | 79 |
10c | 100 |
11d | 100 |
11e | 98 |
11f | 98 |
12c | 85 |
13a | 48 |
13b | 100 |
13c | 100 |
14e | 97 |
14f | 100 |
15c | 0.3 |
16c | 0.01 |
17 | 0.01 |
18 | 0.02 |
19 | 1.0 |
20 | 0.04 |
21 | 0.3 |
22 | 1.1 |
23 | 0.03 |
24 | 0.09 |
25 | 0.06 |
26 | 0.04 |
27 | 0.02 |
28 | 0.04 |
29 | 0.01 |
30 | 0.02 |
31 | 0.01 |
32 | 0.03 |
33 | 1.0 |
34 | 3.2 |
35 | 0.3 |
36 | 0.3 |
37 | 3.9 |
38 | 4.6 |
39 | 0.01 |
40 | 4.6 |
41 | 0.01 |
42 | 0.01 |
43 | 0.15 |
44 | 0.05 |
45 | 0.8 |
46 | 0.01 |
47 | 0.01 |
48 | 0.01 |
49 | 0.01 |
50 | 0.01 |
由表中可以看出式I化合物抑制糖原磷酸化酶a的活性,从而降低血糖水平。
Claims (15)
1.式I化合物,
其中:
R1、R2各自独立地为H、(C1-C6)-烷基,其中的烷基可以被OH、O-(C1-C4)-烷基、NH2、NH-(C1-C4)-烷基或N-[(C1-C6)-烷基]2取代,或为O-(C1-C6)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基、COO-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亚烷基-COOH或(C1-C6)-亚烷基-COO-(C1-C6)-烷基;
R3、R4各自独立地为F、Cl、Br、OH、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷基、O-(C2-C6)-链烯基或(C2-C6)-炔基,并且其中的烷基、链烯基和炔基可以各自被F、Cl或Br多取代;
R5 为H、F、Cl、Br、OH、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基、(C0-C6)-亚烷基-COOH、(C0-C6)-亚烷基-COO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、O-(C2-C6)-链烯基或(C2-C6)-炔基,并且其中的烷基、链烯基和炔基可以各自被F、Cl或Br多取代;
A 为H、F、Cl、Br、OH、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基、(C0-C6)-亚烷基-COOH、(C0-C6)-亚烷基-COO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基、S(O)1-2-(C1-C6)-烷基-、NH-(C1-C6)-烷基、N-((C1-C6)-烷基)2、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH-(C1-C6)-烷基、CON-((C1-C6)-烷基)2、SO2NH2、SO2NH-(C1-C6)-烷基、SO2N-((C1-C6)-烷基)2或NHCOR6,并且其中的烷基、链烯基和炔基可以各自被F、Cl、Br、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH-(C1-C6)-烷基、CON-((C1-C6)-烷基)2或OCO-(C1-C6)-烷基多取代;
R6 为H、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-亚烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-亚烷基-COO-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亚烷基-CO-(C1-C6)-烷基、(C0-C6)-亚烷基-COOH、(C1-C6)-亚烷基-CONH2、(C6-C10)-芳基、(C1-C4)-亚烷基-(C6-C10)-芳基、杂芳基、(C1-C4)-亚烷基-杂芳基或CO-杂芳基,并且其中的烷基、环烷基、亚烷基、链烯基和炔基可以各自被F、Cl、Br、O-(C1-C4-烷基)、COO-(C1-C4-烷基)或N-((C1-C4)-烷基)2多取代,其中的芳基和杂芳基可以各自被F、Cl、Br、NO2、CN、O-(C1-C4-烷基)、S-COO-(C1-C4-烷基)、N-((C1-C4)-烷基)2或(C1-C6)-烷基多取代;
n 为0、1、2或3;
m 为1、2、3、4或5;
o 为0、1、2或3;
Het 为4-至7-元杂环,其可以含有不超过4个N、O或S杂原子作为环成员,吡咯除外,并且该杂环可以被R7、R8和R9取代;
R7、R8和R9 各自独立地为H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、O-(C2-C6)-链烯基、O-(C2-C6)-炔基、OH、氧代、O-(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N-((C1-C6)-烷基)2、COOH、CO-(C1-C6)-烷基、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH-(C1-C6)-烷基、CON-((C1-C6)-烷基)2、(C0-C6)-亚烷基-芳基或(C1-C6)-亚烷基-COO-(C1-C6)-烷基;其中的烷基、链烯基、炔基、亚烷基和芳基可以被COOH、CONH2、CONH-(C1-C6)-烷基、CON-((C1-C6)-烷基)2、OCO-(C1-C6)-烷基、F、Cl、(C1-C6)-烷基或O-(C1-C6)-烷基取代;
并且其中R7、R8和R9中的2个基团一起可以形成一个稠合至Het上的环;
及其生理耐受的盐。
2.权利要求1所述的式I化合物,其中:
R1、R2为H;
R3、R4各自独立地为F、Cl或Br;
R5 为H、F、Cl、Br、OH、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基、(C0-C6)-亚烷基-COOH、(C0-C6)-亚烷基-COO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、O-(C2-C6)-链烯基或(C2-C6)-炔基,并且其中的烷基、链烯基和炔基可以各自被F、Cl或Br多取代;
A 为H、F、Cl、Br、OH、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基、(C0-C6)-亚烷基-COOH、(C0-C6)-亚烷基-COO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基、S(O)1-2-(C1-C6)-烷基-、NH-(C1-C6)-烷基、N-((C1-C6)-烷基)2、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH-(C1-C6)-烷基、CON-((C1-C6)-烷基)2、SO2NH2、SO2NH-(C1-C6)-烷基、SO2N-((C1-C6)-烷基)2或NHCOR6,并且其中的烷基、链烯基和炔基可以各自被F、Cl、Br、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH-(C1-C6)-烷基、CON-((C1-C6)-烷基)2或OCO-(C1-C6)-烷基多取代;
R6 为H、(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C3-C7)-环烷基-(C1-C4)-亚烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-炔基、(C1-C6)-亚烷基-COO-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亚烷基-CO-(C1-C6)-烷基、(C0-C6)-亚烷基-COOH、(C1-C6)-亚烷基-CONH2、(C6-C10)-芳基、(C1-C4)-亚烷基-(C6-C10)-芳基、杂芳基、(C1-C4)-亚烷基-杂芳基或CO-杂芳基,并且其中的烷基、环烷基、亚烷基、链烯基和炔基可以各自被F、Cl、Br、O-(C1-C4)-烷基、COO-(C1-C4-烷基)或N-((C1-C4)-烷基)2多取代,其中的芳基和杂芳基可以各自被F、Cl、Br、NO2、CN、O-(C1-C4-烷基)、S-COO-(C1-C4-烷基)、N-((C1-C4)-烷基)2或(C1-C6)-烷基多取代;
n 为0、1或2;
m 为1;
o 为0或1;
R7、R8和R9 各自独立地为H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、O-(C2-C6)-链烯基、O-(C2-C6)-炔基、OH、氧代、O-(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N-((C1-C6)-烷基)2、COOH、CO-(C1-C6)-烷基、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH-(C1-C6)-烷基、CON-((C1-C6)-烷基)2、(C0-C6)-亚烷基-芳基或(C1-C6)-亚烷基-COO-(C1-C6)-烷基;其中的烷基、链烯基、炔基、亚烷基和芳基可以被COOH、CONH2、CONH-(C1-C6)-烷基、CON-((C1-C6)-烷基)2、OCO-(C1-C6)-烷基、F、Cl、(C1-C6)-烷基或O-(C1-C6)-烷基取代;
并且其中R7、R8和R9中的2个基团一起可以形成一个稠合至Het上的环;
及其生理耐受的盐。
3.权利要求1或2所述的式I化合物,其中:
R1、R2为H;
R3、R4各自独立地为F、Cl或Br;
R5 为H、F、Cl、Br、OH、NO2、CN、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C4)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基、(C0-C6)-亚烷基-COOH、(C0-C6)-亚烷基-COO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、O-(C2-C6)-链烯基或(C2-C6)-炔基,并且其中的烷基、链烯基和炔基可以被F、Cl或Br多取代;
A 为H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、NO2、CN、O-(C1-C6)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基、(C0-C6)-亚烷基-COOH、(C0-C6)-亚烷基-COO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基;
n 为0、1或2;
m 为1;
o 为0或1;
Het 为三唑基、四唑基、噁二唑基、呋喃基、三嗪基或
并且该杂环可以被R7、R8和R9取代;
R7、R8和R9 各自独立地为H、(C1-C6)-烷基、OH、氧代、NH2、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2、CONH-(C1-C6)-烷基或CON-((C1-C6)-烷基)2;其中的烷基可以被COOH取代;
及其生理耐受的盐。
4.权利要求1至3中一项或多项所述的式I化合物,其中的化合物具有结构Ia,
其中:
R5 为H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、NO2、CN、O-(C1-C6)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基、(C0-C6)-亚烷基-COOH、(C0-C6)-亚烷基-COO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基;
A 为H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、NO2、CN、O-(C1-C6)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基、(C0-C6)-亚烷基-COOH、(C0-C6)-亚烷基-COO-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基;
R7 为H、(C1-C6)-烷基、(C0-C6)-亚烷基-芳基、O-(C1-C6)-烷基、O-(C2-C6)-链烯基、O-(C2-C6)-炔基,并且其中的烷基、芳基、链烯基和炔基可以被F、Cl或Br单-或多取代;
R8 为-(C=O)-X;
X 为OH、O-(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N-((C1-C6)-烷基)2;
m 为1、2;
n 为1、2;
及其生理耐受的盐。
5.权利要求1至4中一项或多项所述的式I化合物,其中的化合物具有结构Iaa,
其中:
R5 为H、F;
A 为H、F、Cl、(C1-C6)-烷基、CF3、COO-(C1-C6)-烷基、COOH、SO2-(C1-C6)-烷基;
R7 为H、苯基;
R8 为-(C=O)-X;
X 为OH、O-(C1-C6)-烷基、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N-((C1-C6)-烷基)2;
及其生理耐受的盐。
6.包含权利要求1至5中一项或多项所述的一种或多种化合物的药物。
7.包含权利要求1至5中一项或多项所述的一种或多种化合物和至少一种其它活性成分的药物。
8.权利要求7所述的药物,其包含一种或多种以下物质作为其它活性成分:
抗糖尿病药、降血糖活性成分、HMG-CoA还原酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、PPARγ激动剂、PPARα激动剂、PPARα/γ激动剂、贝特类、MTP抑制剂、胆酸吸收抑制剂、CETP抑制剂、聚合物胆酸吸附剂、LDL受体诱导剂、ACAT抑制剂、抗氧化剂、脂蛋白脂肪酶抑制剂、ATP-柠檬酸裂合酶抑制剂、鲨烯合成酶抑制剂、脂蛋白(a)拮抗剂、脂酶抑制剂、胰岛素类、磺酰脲类、双胍类、氯茴苯酸类、噻唑烷二酮类、α-葡糖苷酶抑制剂、作用于β细胞的ATP-依赖性钾通道的活性成分、CART激动剂、NPY激动剂、MC4激动剂、食欲素激动剂、H3激动剂、TNF激动剂、CRF激动剂、CRF BP拮抗剂、urocortin激动剂、β3激动剂、MSH(促黑激素)激动剂、CCK激动剂、5-羟色胺重摄取抑制剂、混合型5-羟色胺能和去甲肾上腺素能化合物、5HT激动剂、韩蛙皮素激动剂、促生长激素神经肽拮抗剂、生长激素、生长激素释放化合物、TRH激动剂、解偶联蛋白2或3调节剂、瘦素激动剂、DA激动剂(溴隐亭,Doprexin)、脂酶/淀粉酶抑制剂、PPAR调节剂、RXR调节剂或TR-β激动剂或苯丙胺。
9.权利要求1至5中一项或多项所述的化合物在制备降血糖药物中的用途。
10.权利要求1至5中一项或多项所述的化合物在制备治疗2型糖尿病的药物中的用途。
11.权利要求1至5中一项或多项所述的化合物在制备治疗脂类和碳水化合物代谢病症的药物中的用途。
12.权利要求1至5中一项或多项所述的化合物在制备治疗动脉硬化症状的药物中的用途。
13.权利要求1至5中一项或多项所述的化合物在制备治疗胰岛素抗性的药物中的用途。
14.制备式I化合物的方法,其包括:使式2的脲或式3的苯胺衍生物与式4的芳酰基异氰酸酯、活性酸衍生物、酰基氯或酸酐反应,
其中R3、R4、R5、R7、R8、A和X各自如以上所定义。
15.制备包含权利要求1至5中一项或多项所述的一种或多种化合物的药物的方法,其包括:将活性成分与药学上适宜的载体相混合并将该混合物转变成适于施用的形式。
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---|---|---|---|
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---|---|
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Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7923563B2 (en) | 2004-10-26 | 2011-04-12 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Amorphous object of cinnamide compound |
CN101519385B (zh) * | 2008-02-29 | 2011-04-13 | 北京师范大学 | 具有促进干细胞增殖作用的小分子化合物及其用途 |
US7973033B2 (en) | 2006-03-09 | 2011-07-05 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Multi-cyclic cinnamide derivatives |
US8008293B2 (en) | 2007-02-28 | 2011-08-30 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Bicyclic oxomorpholine derivative |
US8048878B2 (en) | 2005-11-24 | 2011-11-01 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Two cyclic cinnamide compound |
US9453000B2 (en) | 2007-08-31 | 2016-09-27 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Polycyclic compound |
CN109096194A (zh) * | 2018-10-09 | 2018-12-28 | 湖南师范大学 | 一种双胍衍生物、药物组合物、制备方法和用途 |
Families Citing this family (76)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7262220B2 (en) * | 2002-07-11 | 2007-08-28 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Urea- and urethane-substituted acylureas, process for their preparation and their use |
CA2493374A1 (en) * | 2002-07-12 | 2004-01-22 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Heterocyclically substituted benzoylureas, method for their production and their use as medicaments |
DE10306502B4 (de) * | 2003-02-17 | 2005-03-17 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Substituierte 3-(Benzoylureido)-thiophenderivate und sie enthaltende Arzneimittel |
DE10309929B4 (de) * | 2003-03-07 | 2006-02-23 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituierte Benzoylureidopyridyl-piperidin- und -pyrrolidin-carbonsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
US7501440B2 (en) | 2003-03-07 | 2009-03-10 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituted benzoylureidopyridylpiperidine-and-pyrrolidinecarboxylic acid derivatives, processes for preparing them and their use |
MY149038A (en) | 2004-05-26 | 2013-07-15 | Eisai R&D Man Co Ltd | Cinnamide compound |
WO2006019020A1 (ja) * | 2004-08-16 | 2006-02-23 | Sankyo Company, Limited | 置換されたウレア化合物 |
KR100578318B1 (ko) * | 2004-11-20 | 2006-05-11 | 주식회사 잉크테크 | 분산염료의 제조방법 |
NZ555683A (en) | 2004-12-14 | 2010-09-30 | Astrazeneca Ab | Oxadiazole derivatives as dgat inhibitors |
GB0503054D0 (en) * | 2005-02-14 | 2005-03-23 | Smithkline Beecham Corp | Chemical compounds |
EP1853610A1 (en) * | 2005-03-03 | 2007-11-14 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | N-phenyl benzamide derivatives as sirtuin modulators |
FR2883000B1 (fr) * | 2005-03-14 | 2007-06-01 | Merck Sante Soc Par Actions Si | Derives de trifluoromethylbenzamide et leurs utilisations en therapeutique |
BRPI0609464A2 (pt) * | 2005-05-23 | 2010-04-13 | Japan Tobacco Inc | composto de pirazol e agente terapêutico para diabetes compreendendo o mesmo |
BRPI0611956A2 (pt) * | 2005-06-11 | 2018-07-31 | Astrazeneca Ab | composto, uso do mesmo, composição farmacêutica, e, processo para preparar um composto |
US8088928B2 (en) * | 2005-08-04 | 2012-01-03 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Sirtuin modulating compounds |
US7855289B2 (en) * | 2005-08-04 | 2010-12-21 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Sirtuin modulating compounds |
AU2006278397B2 (en) | 2005-08-04 | 2013-01-17 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Oxazolopyridine derivatives as sirtuin modulators |
US8093401B2 (en) * | 2005-08-04 | 2012-01-10 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Sirtuin modulating compounds |
JP2009509988A (ja) | 2005-09-29 | 2009-03-12 | サノフィ−アベンティス | フェニル−及びピリジニル−1,2,4−オキサジアゾロン誘導体、その製造方法、及び医薬品としてのその使用 |
KR20080076907A (ko) * | 2005-11-18 | 2008-08-20 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 신나미드 유도체의 제조 방법 |
JPWO2007058304A1 (ja) * | 2005-11-18 | 2009-05-07 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | シンナミド化合物の塩またはそれらの溶媒和物 |
MY144960A (en) | 2005-11-24 | 2011-11-30 | Eisai R&D Man Co Ltd | Morpholine type cinnamide compound |
JP2009520786A (ja) | 2005-12-22 | 2009-05-28 | アストラゼネカ アクチボラグ | Dgat阻害剤として使用するためのピリミド−[4,5−b]−オキサジン |
PE20080251A1 (es) | 2006-05-04 | 2008-04-25 | Boehringer Ingelheim Int | Usos de inhibidores de dpp iv |
US20100105904A1 (en) * | 2006-05-19 | 2010-04-29 | Teiji Kimura | Urea type cinnamide derivative |
BRPI0712796A2 (pt) | 2006-05-30 | 2012-10-02 | Astrazeneca Ab | composto, métodos para produzir uma inibição da atividade de dgat1 em um animal de sangue quente, para tratar a diabete melito e/ou a obesidade em um animal de sangue quente, uso de um composto, composição farmacêutica, e, processo para um composto |
CN101472905B (zh) | 2006-05-30 | 2011-12-14 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 作为酰基辅酶甘油二酯酰基转移酶的抑制剂的取代的5-苯基氨基-1,3,4-噁二唑-2-基羰基氨基-4-苯氧基-环己烷甲酸 |
US20090197926A1 (en) * | 2006-06-08 | 2009-08-06 | Alan Martin Birch | Benzimidazoles and their use for the treatment of diabetes |
US7737141B2 (en) | 2006-07-28 | 2010-06-15 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Prodrug of cinnamide compound |
AU2007283113A1 (en) | 2006-08-08 | 2008-02-14 | Sanofi-Aventis | Arylaminoaryl-alkyl-substituted imidazolidine-2,4-diones, processes for preparing them, medicaments comprising these compounds, and their use |
WO2008062739A1 (fr) * | 2006-11-20 | 2008-05-29 | Japan Tobacco Inc. | Pyrazoles et leur utilisation en tant que médicaments |
US7956216B2 (en) * | 2006-12-21 | 2011-06-07 | The Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research | Alpha-helical mimetics |
DE102007005045B4 (de) | 2007-01-26 | 2008-12-18 | Sanofi-Aventis | Phenothiazin Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
DE102007012284A1 (de) | 2007-03-16 | 2008-09-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
KR20100016580A (ko) * | 2007-05-16 | 2010-02-12 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 신나미드 유도체의 원폿 제조 방법 |
TW200916472A (en) * | 2007-06-20 | 2009-04-16 | Sirtris Pharmaceuticals Inc | Sirtuin modulating compounds |
DE102007035333A1 (de) | 2007-07-27 | 2009-01-29 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
DE102007035334A1 (de) | 2007-07-27 | 2009-01-29 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
EP2025674A1 (de) | 2007-08-15 | 2009-02-18 | sanofi-aventis | Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
WO2009024821A2 (en) * | 2007-08-17 | 2009-02-26 | Astrazeneca Ab | Oxadiazole derivatives as dgat inhibitors |
US7935815B2 (en) * | 2007-08-31 | 2011-05-03 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Imidazoyl pyridine compounds and salts thereof |
DE102007042154A1 (de) | 2007-09-05 | 2009-03-12 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Arylsulfonylaminomethyphosphonsäure-Derivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
BRPI0819093A2 (pt) * | 2007-11-01 | 2017-05-02 | Sirtris Pharmaceuticals Inc | compostos moduladores de sirtuína |
EP2217606A1 (en) * | 2007-11-08 | 2010-08-18 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Solubilized thiazolopyridines |
DE102007054497B3 (de) | 2007-11-13 | 2009-07-23 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neue kristalline Diphenylazetidinonhydrate und Verfahren zu deren Herstellung |
EA201001015A1 (ru) | 2007-12-20 | 2011-02-28 | Астразенека Аб | Карбамоиловые соединения в качестве ингибиторов dgat1 190 |
CN101925607A (zh) * | 2008-01-28 | 2010-12-22 | 卫材R&D管理有限公司 | 结晶性的肉桂酰胺化合物或其盐 |
FR2930552B1 (fr) | 2008-04-24 | 2012-10-12 | Centre Nat Rech Scient | N-acylthiourees et n-acylurees inhibiteurs de la voie de signalisation des proteines hedgehog |
UY31968A (es) | 2008-07-09 | 2010-01-29 | Sanofi Aventis | Nuevos derivados heterocíclicos, sus procesos para su preparación, y sus usos terapéuticos |
WO2010068601A1 (en) | 2008-12-08 | 2010-06-17 | Sanofi-Aventis | A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof |
MX2011006672A (es) * | 2008-12-19 | 2011-07-20 | Astrazeneca Ab | Derivados de 1,3,4-oxadiazol y sus usos para tratar diabetes. |
SG171835A1 (en) | 2008-12-19 | 2011-07-28 | Sirtris Pharmaceuticals Inc | Thiazolopyridine sirtuin modulating compounds |
AR074978A1 (es) * | 2008-12-23 | 2011-03-02 | Bial Portela & Ca Sa | 3-n-aril-1,3,4-oxadiazolonas 5-o-sustituidas para uso en el tratamiento del dolor y procedimiento de obtencion |
UY32716A (es) | 2009-06-19 | 2011-01-31 | Astrazeneca Ab | Compuestos de pirazina carboxamida útiles para el tratamiento de diabetes y obesidad |
KR20120060207A (ko) | 2009-08-26 | 2012-06-11 | 사노피 | 신규한 결정성 헤테로방향족 플루오로글리코시드 수화물, 이들 화합물을 포함하는 약제 및 이들의 용도 |
WO2011107494A1 (de) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Sanofi | Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
EP2582709B1 (de) | 2010-06-18 | 2018-01-24 | Sanofi | Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen |
US8530413B2 (en) | 2010-06-21 | 2013-09-10 | Sanofi | Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
TW201221505A (en) | 2010-07-05 | 2012-06-01 | Sanofi Sa | Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament |
TW201215387A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Aventis | Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament |
TW201215388A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Sa | (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
US8828995B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-09-09 | Sanofi | Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof |
EP2683703B1 (de) | 2011-03-08 | 2015-05-27 | Sanofi | Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
EP2683705B1 (de) | 2011-03-08 | 2015-04-22 | Sanofi | Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
WO2012120052A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
WO2012120050A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
WO2012120058A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
US8710050B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-04-29 | Sanofi | Di and tri- substituted oxathiazine derivatives, method for the production, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof |
WO2012120051A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
EP2683700B1 (de) | 2011-03-08 | 2015-02-18 | Sanofi | Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
EP2522341A1 (en) * | 2011-05-13 | 2012-11-14 | Tragex Pharma | Pharmaceutical compositions comprising Neuropilin inhibitors, and their use for the prevention and/or treatment of angiogenic disorders and cancers |
AU2012293611B2 (en) * | 2011-08-11 | 2017-02-09 | Bayer Cropscience Ag | 1,2,4-triazolyl-substituted keto-enols |
WO2013037390A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
EP2567959B1 (en) | 2011-09-12 | 2014-04-16 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
WO2013045413A1 (en) | 2011-09-27 | 2013-04-04 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
AU2022291768A1 (en) | 2021-06-16 | 2023-11-30 | Celgene Corporation | Azetidinyl compounds comprising a carboxylic acid group for the treatment of neurodegenerative diseases |
Family Cites Families (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU601145B2 (en) * | 1985-03-01 | 1990-09-06 | Duphar International Research B.V. | Benzoyl urea derivatives having anti-tumor activity |
DE3783070T2 (de) * | 1986-03-18 | 1993-05-13 | Sandoz Ag | Phenylharnstoffe. |
FR2663336B1 (fr) | 1990-06-18 | 1992-09-04 | Adir | Nouveaux derives peptidiques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
IL125071A0 (en) | 1996-01-17 | 1999-01-26 | Novo Nordisk As | Fused 1,2,4-thiadiazine and fused 1,4-thiazine derivatives their preparation and use |
RU2214419C2 (ru) | 1996-08-30 | 2003-10-20 | Ново Нордиск А/С | Glp-1 производные |
PL192664B1 (pl) | 1996-12-31 | 2006-11-30 | Reddys Lab Ltd Dr | Pochodne azolidynodionu, sposób ich wytwarzania, zawierające je kompozycje farmaceutyczne, ich zastosowanie w leczeniu cukrzycy i związanych z nią chorób oraz związki pośrednie |
DE19726167B4 (de) * | 1997-06-20 | 2008-01-24 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Insulin, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende pharmazeutische Zubereitung |
AU757693B2 (en) | 1997-07-16 | 2003-03-06 | Novo Nordisk A/S | Fused 1,2,4-thiadiazine derivatives, their preparation and use |
CO4970713A1 (es) | 1997-09-19 | 2000-11-07 | Sanofi Synthelabo | Derivados de carboxamidotiazoles, su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen |
US6221897B1 (en) * | 1998-06-10 | 2001-04-24 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Benzothiepine 1,1-dioxide derivatives, a process for their preparation, pharmaceuticals comprising these compounds, and their use |
DE19845405C2 (de) * | 1998-10-02 | 2000-07-13 | Aventis Pharma Gmbh | Arylsubstituierte Propanolaminderivate und deren Verwendung |
GB9900416D0 (en) | 1999-01-08 | 1999-02-24 | Alizyme Therapeutics Ltd | Inhibitors |
WO2000063208A1 (en) | 1999-04-16 | 2000-10-26 | Novo Nordisk A/S | Substituted imidazoles, their preparation and use |
PT1177176E (pt) | 1999-04-28 | 2006-08-31 | Aventis Pharma Gmbh | Derivados de acidos triarilicos como ligandos de receptores ppar. |
DK1177187T3 (da) | 1999-04-28 | 2007-10-15 | Sanofi Aventis Deutschland | Diarylsyrederivater som PPAR-receptorligander |
US6284766B1 (en) | 1999-04-30 | 2001-09-04 | Neurogen Corporation | 9H-pyrimido [4,5-b] indole derivatives: CRF1 specific ligands |
GB9911863D0 (en) | 1999-05-21 | 1999-07-21 | Knoll Ag | Therapeutic agents |
EP1194146B1 (en) | 1999-06-18 | 2006-07-19 | Merck & Co., Inc. | Arylthiazolidinedione and aryloxazolidinedione derivatives |
ATE245636T1 (de) | 1999-07-29 | 2003-08-15 | Lilly Co Eli | Benzofurylpiperazine: 5-ht2c serotoninrezeptor agonisten |
WO2001016094A1 (de) * | 1999-09-01 | 2001-03-08 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Sulfonylcarboxamidderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
PT1277736E (pt) | 2000-04-28 | 2007-10-12 | Asahi Kasei Pharma Corp | Novos compostos bicíclicos |
JP2004507456A (ja) | 2000-05-11 | 2004-03-11 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 成長ホルモン分泌促進薬として有用なテトラヒドロイソキノリン類縁体 |
AU6497701A (en) | 2000-05-30 | 2001-12-11 | Merck & Co Inc | Melanocortin receptor agonists |
DE10116768A1 (de) * | 2001-04-04 | 2002-10-10 | Aventis Pharma Gmbh | Acylphenylharnstoffderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
YU91002A (sh) * | 2000-06-09 | 2006-05-25 | Aventis Pharma Deutschland | Derivati acilfenil-karbamida, postupak za njihovu proizvodnju i njihova primena kao leka |
PE20021091A1 (es) * | 2001-05-25 | 2003-02-04 | Aventis Pharma Gmbh | Derivados de fenilurea sustituidos con carbonamida y procedimiento para su preparacion |
DE10142734A1 (de) | 2001-08-31 | 2003-03-27 | Aventis Pharma Gmbh | Diarylcycloalkylderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
CA2493374A1 (en) * | 2002-07-12 | 2004-01-22 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Heterocyclically substituted benzoylureas, method for their production and their use as medicaments |
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Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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US7923563B2 (en) | 2004-10-26 | 2011-04-12 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Amorphous object of cinnamide compound |
US8048878B2 (en) | 2005-11-24 | 2011-11-01 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Two cyclic cinnamide compound |
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US8008293B2 (en) | 2007-02-28 | 2011-08-30 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Bicyclic oxomorpholine derivative |
US9453000B2 (en) | 2007-08-31 | 2016-09-27 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Polycyclic compound |
CN101519385B (zh) * | 2008-02-29 | 2011-04-13 | 北京师范大学 | 具有促进干细胞增殖作用的小分子化合物及其用途 |
CN109096194A (zh) * | 2018-10-09 | 2018-12-28 | 湖南师范大学 | 一种双胍衍生物、药物组合物、制备方法和用途 |
CN109096194B (zh) * | 2018-10-09 | 2022-02-08 | 湖南师范大学 | 一种双胍衍生物、药物组合物、制备方法和用途 |
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