PT1277736E - Novos compostos bicíclicos - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

NOVOS COMPOSTOS BICÍCLICOS

CAMPO DA INVENÇÃO

Esta invenção refere-se a compostos novos que são úteis como um medicamento para tratar e prevenir diabetes, obesidade, hiperlipidemia, doenças digestivas, depressão e perturbações urinárias.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Adrenoreceptores beta são classificados em três classes, adrenoreceptor-βΐ, adrenoreceptor-p2, adrenoreceptor-p3, e é reconhecido que a estimulação do βΐ induz um aumento no ritmo cardíaco e a estimulação do β2 induz um relaxamento do tecido muscular liso, desse modo resultando numa redução da pressão do sangue. É também reconhecido que a estimulação do β3 facilita a lipolisis em adipocites, desse modo resultando assim num aumento da termo génese. Portanto, mostrou-se que os compostos tendo actividade agonista-p3 eram úteis como um medicamento para o tratamento e prevenção de diabetes, obesidade e hiperlipidemia (Nature, vol.309, pp.163-165 (1984); Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. vol.20, pp.191-199 (1996); Drug Development Research, vol. 32, pp.69-76 (1994); J. Clin. Invest., vol. 101, pp. 2387-2393 (1998)). Recentemente, mostrou-se que o adrenoreceptor-p3 é expresso no detrusor e um agonista-p3 induz o relaxamento do detrusor (J.Urinol., vol. 161, pp.680-685 (1999); J. Pharmacol. Exp. Ther., vol. 288, pp.1367-1373 (1999)).

Tem-se tido conhecimento que alguns compostos mostram uma actividade agonist-p3. Compostos tendo uma alta selectividade ou tendo baixas actividades estimulantes βΐ e 1 β2 são particularmente necessárias quando a sua utilidade, como medicamento, é tomada em consideração. Isto é assim porque compostos tendo actividades estimulantes βΐ e β2 induzem efeitos secundários, tal como aumento do ritmo cardíaco e redução da pressão de sangue, tal como mencionado acima.

Até aqui, os seguintes compostos foram exemplificados como compostos relacionados ao β3: compostos descritos em WO 96/35670 o composto (BRL 37344) tendo a seguinte fórmula estrutural descrita em EP 023385 e na literatura (Drugs of the future, vol.16, p.797 (1991):

tendo o composto (CL 316.243) a seguinte fórmula estrutural descrita em EP 0455006 e na literatura (J. Med. Chem., vol. 35, p. 3081 (1992):

e tendo o composto a seguinte fórmula estrutural descrita em 94/29290: 2

Cl o cq2h

Para além disso, EP 0659737 revela uma variedade de compostos e descreve especificamente, como um exemplo no Exemplo 1 no texto de especificação, tendo o composto a seguinte fórmula estrutural:

Contudo, as estruturas quimicas dos compostos acima descritos, são claramente distintos daqueles dos compostos reivindicados da presente invenção.

Para além disso, o composto descrito em EP 171702 e tendo a seguinte fórmula estrutural:

sabe-se ter uma actividade no aumento do ritmo cardiaco, estimulação da contracção do miocárdio e actividade antiobéstica. Contudo, este composto age no coração e é 3 diferente dos compostos da presente invenção na estrutura química e no facto do anterior agir fortemente no coração.

Para além disso, o composto descrito em JP-A-55-53262 e JP-A-58-41860 e tendo a seguinte fórmula estrutural:

é conhecido como tendo actividade bloqueadora-α,β, nomeadamente, o efeito da redução da pressão do sangue; e o composto descrito em DE 2651572 e tendo a seguinte fórmula estrutural:

é conhecido como tendo uma acção vasodilatadora. Contudo, estes compostos são diferentes dos compostos da presente invenção nas suas estruturas químicas e finalidades intencionais.

Os presentes inventores inventaram anteriormente compostos tendo uma actividade agonista-p3 excelente e compostos especificados representados por, por exemplo, a seguinte fórmula estrutural em WO 97/25311. 4

Os compostos acima descritos, contudo, são diferentes dos compostos da presente invenção nas suas estruturas químicas.

ESPECIFICAÇÃO DA INVENÇÃO

Tem havido uma necessidade de um novo agonista-p3 selectivo útil que pode ser usado para tratar e prevenir diabetes, obesidade, hiperlipidemia, perturbações urinárias e outras.

De forma a resolver os problemas acima mencionados, os presentes inventores têm estudado seriamente. Como resultado, os presentes inventores descobriram que um composto novo da fórmula geral (I), apresentada a seguir, tem uma actividade de agonista-p3 selectiva, e depois completaram a seguinte invenção.

Isto é, a presente invenção refere-se a um composto da fórmula geral (I):

ou um sal do mesmo, em que R1 representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo ou um átomo de halogéneo; R2 representa NHSO2R3 ou S02NR4R4 ; 5 R3 representa um grupo alquilo contendo de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo benzilo, um grupo fenilo ou NR4R4'; R4 e R4' podem ser os mesmos ou diferentes e cada um representa independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo contendo de 1 a 6 átomos de carbono; R5 e R6 podem ser os mesmos ou diferentes e cada um representa independentemente um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo contendo de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo fenilo substituído opcionalmente ou um grupo benzilo substituído opcionalmente; X representa NH, um átomo de enxofre, um átomo de oxigénio ou um grupo de metileno; Y representa um átomo de oxigénio, NR7, um átomo de enxofre um grupo de metileno ou uma ligação; R7 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo contendo de 1 a 6 átomos de carbono, ou um grupo acilo contendo de 1 a 6 átomos de carbono; e * representa um átomo de carbono assimétrico. A não ser que de outra forma especificado, um "átomo de halogéneo", usado aqui significa um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo. Para além disso, "um grupo alquilo contendo de 1 a 6 átomos de carbono" significa um grupo recto ou ramificado de hidrocarboneto saturado contendo de 1 a 6 átomos de carbono especialmente significa um grupo de metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, butilo secundário, butilo terciário, n-pentilo, i-pentilo, neopentilo, n-hexilo ou outros. Para além disso, "um grupo acilo contendo de 1 a 6 átomos de carbono" significa um grupo de carbonilo ligado a um átomo de hidrogénio ou um grupo hidrocarboneto recto ou ramificado contendo de 1 a 5 átomos de carbono e significa significativamente um grupo 6 de formilo, acetilo, propionilo, butanoilo, pentanoilo, hexanoilo ou outros. R1 representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo ou um átomo de halogéneo. Exemplos preferidos destes incluem um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo, um átomo de flúor, um átomo de cloro e um átomo de bromo. Apesar de a posição no anel de benzeno, ao qual R1 é ligado não ser limitada, a posição é preferivelmente orto-posição ou para-posição com respeito à cadeia lateral do aminoetanol, sendo particularmente preferida a para-posição (2-posição). R2 representa NHS02R3 ou S02NR4R4<, em que R3 representa um grupo alquilo contendo de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo benzilo, um grupo fenilo, ou NR4R4’ e em que R4 e R4’ podem ser os mesmos ou diferentes e cada um representa independentemente um átomo de hidrogénio um grupo alquilo contendo de 1 a 6 átomos de carbono. Entre os acima descritos, exemplos particularmente preferidos, de R2 incluem NHS02CH3, S02NHCH3, NHS02N (CH3)2 e semelhantes.

Dentro das combinações de R1 e R2, é preferida a combinação em que R1 é um átomo de hidrogénio, de flúor, de cloro ou de bromo na para-posição (2-posição) e R2 é NHS02R3. A combinação, na qual R1 é um grupo hidroxilo na para-posição (2-posição) e R2 é S02NR4R4, também é preferida. R5 e R6 podem ser os mesmos ou diferentes e representar um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo contendo de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo fenilo substituído opcionalmente ou um grupo benzilo substituído opcionalmente. Preferível particularmente, R5 é um grupo metilo e R6 é um grupo fenilo substituído, opcionalmente. 7 0 acima mencionado substituinte que pode existir no anel de benzeno é um grupo hidroxilo, um átomo de halogéneo, um grupo trifluorometilo, um grupo mais baixo de alquilo, um grupo mais baixo de alcóxi, um grupo mais baixo de acilo, NRR' um grupo nitro e/ou um grupo ciano. R e R' podem ser os mesmos ou diferentes e representar um átomo de hidrogénio, um grupo de alquilo mais baixo, um grupo de acilo mais baixo, um grupo de benzilo ou SO2R". Rr' representa um grupo mais baixo de alquilo ou um grupo de benzilo. 0 termo "mais baixo" significa um substituinte recto ou ramificado contendo de 1 a 6 átomos de carbono. 0 número de substituintes no grupo fenilo é de 1 a 5, preferivelmente de 1 a 2. X representa NH, um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre ou um grupo de metileno, sendo preferido o NH. Y representa um átomo de oxigénio, NR7, um átomo de enxofre, um grupo de metileno ou uma ligação. Para além disso, R7 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo contendo de 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo acilo contendo de 1 a 6 átomos de carbono. Y é preferivelmente um átomo de oxigénio, NR7 ou um átomo de enxofre, mais preferivelmente um átomo de oxigénio ou NH.

Na fórmula geral (I) mencionada acima, * é um átomo de carbono assimétrico, e o composto da fórmula geral (I) pode ser na forma de qualquer de dois enantiómeros, R-enantiómero e S-enantiómero. Não só isómeros opticamente puros, mas também misturas dos dois isómeros com qualquer rácio de mistura, são incluídos na presente invenção. Do ponto de vista da expressão de actividade farmacológica, uma configuração preferida do carbono assimétrico * é a configuração R.

Para além disso, exemplos ilustrativos de compostos específicos da fórmula geral (I) da presente invenção, incluem os seguintes compostos racémicos e isómeros ópticos desses. N- [3-[2-[2- (2,3-dimetil-lH-indol-6-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]fenil]metanosulfonamida; N-metil-[5-[2-[2-(2,3-dimetil-lH-indol-6-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-hidroxi]benzenosulfonamida; N-[5-[2-[2- (2,3-dimetil-lH-indol-6-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-clorofenil]metanosulfonamida; N-[5-[2-[2-(2,3-dimetil-lH-indol-6-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-fluorofenil]metanosulfonamida; N-[3-[2-[2-(3-metil-2-fenil-lH-indol-6-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]fenil] metanosulfonamida; N-metil-[5-[2-[2-(3-metil-2-fenil-lH-indol-6-iloxi) etilamino]-1-hidroxietil]-2-hidroxi]benzenosulfonamida; N-[5-[2-[2-(3-metil-2-fenil-lH-indol-6-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-clorofenil]metanosulfonamida; N-[5-[2-[2-(3-metil-2-fenil-lH-indol-6-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-fluorofenil]metanosulfonamida; N-[3-[2-[2-(2-metil-2-fenil-lH-indol-6-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]fenil]metanosulfonamida; 9 N-metil-[5-[2-[2-(metil-3-fenil-lH-indol-6-iloxi)etil-amino]-1-hidroxietil]-2-hidroxi]benzenosulfonamida; N-[5-[2-[2-(2-metil-3-fenil-lH-indol-6-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-clorofenil]metanosulfonamida; N-[3-[2-[2-(2,3-dimetilbenzofuran-6-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]fenil]metanosulfonamida; N-metil-[5-[2-[2-(2,3-dimetilbenzofuran-6-iloxi) etilamino] -1-hidroxietilo]-2-hidroxi]benzenosulfonamida; N-[5-[2-[2-(2,3-dimetilbenzofuran-6-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-clorofenil]metanosulfonamida; N-[3-[2-[2-(2,3-dimetilbenzotiofen-6-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]fenil]metanosulfonamida; N-metil[5-[2-[2-(2,3-dimetilbenzotiofen-6-iloxi)etilamino] -1-hidroxietil]-2-hidroxi]benzenosulfonamida; e N-[5-[2-[2-(2,3-dimetilbenzotiofen-6-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-clorofenil]metanosulfonamida;

Processos para a preparação de compostos representados pela fórmula geral (I) são ilustrados a seguir.

[Processo de Preparação A]

Compostos da fórmula geral (I) podem ser preparados de acordo com os processos descritos em WO 97/25311 e WO 00/58287. Isto é, um composto determinado da fórmula geral (I) pode ser preparado por, como primeira etapa, reagindo um composto representado pela fórmula geral (II) : 10

em que R5, R6, X e Y são como definidos acima, e W representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de protecçâo amino, com um composto representado pela fórmula geral (III) :

em que R1’ representa um átomo de hidrogénio, OR9 ou um átomo de halogéneo, R9 representa um grupo de protecçâo hidroxilo, L2 representa um grupo de saida, R2’ representa NW2S02R3 ou S02NR4R4’, W2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de protecçâo amino, e R3, R4 e R4’ são como definidos acima, para dar um composto cetona amino (-C0-CH2-NW); como segunda etapa, reduzindo o assim obtido composto cetona amino, para dar um álcool amino (-CHOH-CH2-NW-) ; e, como a etapa final, opcionalmente removendo o grupo de protecçâo hidroxilo R9 no anel de benzeno e, quando W e W2 não são átomos de hidrogénio mas grupos de protecçâo amino, removendo-os. Exemplos de L2 incluem um átomo de cloro, um átomo de bromo, um átomo de iodo e semelhantes. Quando W e W2 são um grupo de protecçâo amino, o grupo de protecçâo amino não é limitado, na condição de ser um grupo de protecçâo usado numa síntese orgânica comum. Exemplos preferidos do grupo de protecçâo amino incluem um grupo benzilo, um grupo benzilo substituído e 11 outros. Quando R1’ é OR9, o grupo de protecção hidroxilo R9 não é limitado, na condição de ser um grupo de protecção usado numa síntese orgânica comum. Exemplos preferidos do grupo de protecção hidroxilo incluem um grupo benzilo, um grupo de benzilo substituído e outros. A quantidade de composto representado pela fórmula geral (II) para ser usada na primeira etapa é de 1 a 5 mole para 1 mole do composto representado pela fórmula geral (III) . Uma base pode ser adicionada para neutralizar um ácido gerado pela reacção. Exemplos da base a ser utilizada incluem bases orgânicas tais como trietilamina, diisopropiletilamina e piridina, bases inorgânicas tais como carbonato de potássio, bicarbonato de sódio e hidróxido de sódio e outros. Para além disso, os compostos da fórmula geral (II) podem ser usados também na forma dos seus sais, na condição que a base acima mencionada seja adicionada. Exemplos do solvente a ser usado na reacção incluem álcoois baixos tal como metanol, etanol e álcool isopropilo, hidrocarbonetos clorados tal como cloreto de metileno, clorofórmio e 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano, dimetilformamida, dimetil-sulfóxido e outros, com dimetilformamida sendo preferida. Apesar da temperatura da reacção e tempo de reacção não serem limitados, a reacção é levada a cabo a uma temperatura de -30°C até ponto de ebulição do solvente seleccionado, preferivelmente uma temperatura de 0°C a 30°C, durante 10 minutos a 24 horas. A cetona amino, gerada na primeira etapa, pode ser usada na reacção redutiva da segunda etapa sem separação da mistura da reacção. Contudo, a cetona amino pode ser opcionalmente extraída e purificada antes da reacção redutiva. Exemplos do agente redutivo a ser usado inclui borohidreto de sódio, cianoborohidreto de sódio, borano e outros. Exemplos do solvente a ser usado na reacção incluem álcoois mais baixos tal como metanol, etanol e álcool isopropilo, tetrahidrofurano, dimetil- 12 formamida, dimetilsulfóxido e outros, com etanol e o dimetilformamida sendo preferidos. Apesar de a temperatura de reacção e tempo de reacção não serem limitados, a reacção é levada cabo a uma temperatura de -30°C até ao ponto de ebulição do solvente seleccionado, preferivelmente uma temperatura de 0°C a 30°C, durante 10 minutos a 24 horas. Quando a remoção do grupo de protecção amino e/ou grupo de protecção hidroxilo é necessário como a etapa final, eles podem ser removidos sob condições da reacção normalmente usadas para remover os grupos de protecção a serem usados. Quando um benzilo ou um grupo de benzilo substituído é usado como o grupo de protecção, pode ser removido, por exemplo, por uma reacção de hidrogenaçâo usando carbono activado/paládio como catalisador. Compostos representados pela fórmula geral (I), que contêm um carbono assimétrico representado por *, são obtidos como uma mistura racémica pelo processo descrito acima. A mistura racémica pode ser opticamente resolvida em duas substâncias opticamente activas, convertendo a mistura racémica a sais de adição de ácido com um ácido opticamente activo, tal como ácido canforsulfónico ou ácido mandélico seguido por um tratamento de cristalização fraccional. A mistura racémica pode também ser opticamente resolvida usando uma coluna opticamente activa comercialmente disponível.

Para além disso, substâncias opticamente activas podem ser também obtidas levando a cabo um tratamento de redução assimétrico com um composto de doação de hidrogénio na presença de um catalisador de redução assimétrico na segunda etapa, de acordo com o processo descrito na WO 00/58287 . 13 [Processo de Preparação B]

Para além disso, compostos da fórmula geral (I) podem também ser preparados por outro processo descrito a seguir, de acordo com os processos descritos na WO 97/25311 e WO 01/04092. Isso é, um composto determinado da fórmula geral (I) pode ser preparado, como primeira etapa, reagindo um composto representado pela fórmula (II) com um composto representado pela fórmula (IV) :

em que L2 representa um grupo de salda, R8 representa um grupo de protecção hidroxilo, e R1’, R2’ e * são como definidos acima, para dar um composto de amino éter (CHOR8-CH2-NHW-); e, como segunda etapa, removendo um grupo de protecção hidroxilo R8, opcionalmente removendo o grupo de protecção hidroxilo R9, e quando W e W2 não são átomos de hidrogénio mas grupos de protecção amino, removendo-os. Exemplos de L2 incluem um átomo de cloro um átomo de bromo, um átomo de iodo e outros, com o átomo de iodo a ser preferido. W e W2 são como descritos acima no Processo de Preparação A. O grupo de protecção hidroxilo R9,quando Rr é OR9, é também como descrito acima no Processo de Preparação A. Outro grupo de protecção hidroxilo R8 não é limitado, enquanto for um grupo de protecção usado numa síntese orgânica comum. Exemplos preferidos do grupo de protecção hidroxilo incluem um grupo de trietilsililo. A quantidade do composto representado pela fórmula geral (II) para ser usada é de 1 a 1,5 mole para 1 mole do composto representado pela fórmula geral (IV) . Uma base pode ser 14 adicionada para neutralizar um ácido gerado pela reacção. Exemplos da base a serem usados incluem trietilamina, diisopropiletilamina e outros. Para além disso, compostos da fórmula geral (II) podem ser usados na forma dos seus sais, na condição que seja adicionada a acima mencionada base. Exemplos do solvente a ser usado na reacção incluem dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido e outros, com dimetilformamida a ser preferido. Apesar de a temperatura de reacção e tempo de reacção não serem limitados, a reacção é levado a cabo a uma temperatura de 0°C a 90°C, preferivelmente uma temperatura de 60°C, durante 10 minutos a 24 horas. O grupo de protecção o hidroxilo R e opcionalmente os outros grupos de protecção podem ser removidos sob condições de reacção, normalmente usadas para remover os grupos de protecção a serem usados. Um grupo de trietilsililo como R8 pode ser removido usando, por exemplo, fluoreto de tetrabutilamonio. Substâncias activas opticamente podem ser preparadas como descrito acima no Processo de Preparação A, por formação de sais de adição ácidos, com um ácido opticamente activo seguido por tratamento de cristalização fraccional, ou resolução óptica, usando uma coluna opticamente activa disponível comercialmente ou outros.

Para além disso, um composto opticamente activo representado pela fórmula geral (I) pode também ser preparado usando um composto opticamente activo, representado pela fórmula geral (IV) preparada de acordo com os processos descritos em, por exemplo, WO 97/25311 e WO 01/04092.

Compostos representados pela fórmula geral (III) são compostos conhecidos e podem ser preparados pelo processo descrito na, por exemplo, WO 97/25311 ou a literatura 15 (J.Med.Chem.vol. 10, p. 462 (1966)). Para além disso, compostos representados pela fórmula geral (IV) são compostos conhecidos e podem ser preparados pelo processo descrito em, por exemplo, WO 97/25311.

Compostos representados pela fórmula geral (II) são caracteristicos como importantes intermediários para sintetizar compostos representados pela fórmula geral (I) e são novos compostos, excepto que ambos os R5 e R6 representam um átomo de hidrogénio. Processos para a preparação dos compostos representados pela fórmula geral (II) são ilustrados a seguir.

[Processo de preparação a]

Compostos representados pela fórmula geral (II) em que Y é um átomo de oxigénio, podem ser preparados pelo processo descrito a seguir. Isto é, um composto determinado pode ser obtido fazendo reagir um composto representado pela forma geral (V):

em que Y representa um átomo de oxigénio, e R5, R6 e X são como definidos acima, com um composto representado pela fórmula geral (VI):

em que L1 representa um grupo de saida, e W1 representa um grupo de protecção amino, na presença de uma base; como 16 segunda etapa, removendo o grupo de protecção amino W1; e, como etapa final, opcionalmente protegendo novamente este grupo amino com outro grupo de protecção W. Mesmo que W seja um átomo de hidrogénio (i.e. o grupo amino está na forma livre) , o composto pode ser usado na seguinte reacção. Exemplos de L1 incluem um átomo de cloro, um átomo de bromo, um átomo de iodo e outros. 0 grupo de protecção amino W1 não é limitado, enquanto for um grupo de protecção usado numa sintese orgânica comum. Exemplos preferidos incluem um grupo benziloxicarbonilo, um grupo benziloxi-carbonilo substituído, um grupo tert-butoxicarbonilo e outros. W pode ser seleccionado como descrito acima no Processo de Preparação A para compostos da fórmula (I) . A quantidade do composto representado pela fórmula geral (VI) a ser usado, na primeira etapa é de 1 a 5 mole para 1 mole do composto representado pela fórmula geral (V) . Exemplos da base a ser usada incluem carbonato de potássio, carbonato de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio, hidreto de sódio, metóxido de sódio, trietilamina e outros. Exemplos do solvente a serem usados na reacção incluem tetrahidrofurano, dimetilformamida, dimetil-acetamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo e outros. Apesar de a temperatura de reacção e o tempo de reacção não serem limitados, a reacção é levada a cabo a uma temperatura de 0°C até ao ponto de ebulição do solvente seleccionado, preferivelmente de uma temperatura ambiente a 90°C, durante 10 minutos a 24 horas. Na segunda etapa, o grupo de protecção amino W1 pode ser removido sob condições de reacção normalmente usadas para remover o grupo de protecção a ser usado. Quando um grupo benziloxicarbonilo ou benziloxicarbonilo substituído é usado como um grupo de protecção, pode ser removido, por exemplo, por uma reacção de hidrogenação usando carbono activado/paládio como catalisador. Quando um grupo tert-butoxicarbonilo é usado 17 como grupo de protecção, pode ser removido usando um ácido tal como ácido trifluoroacético ou ácido clorídrico.

[Processo de preparação b]

Compostos representados pela fórmula geral (II), em que Y é um átomo de enxofre, podem ser preparados pelo processo descrito de seguida. Isto é, um composto determinado pode ser obtido fazendo reagir um composto representado pela fórmula geral (V):

em que Y representa um átomo de enxofre, R5, R6 e X são como definidos acima, com sal de cloridrato ou brometo de um composto representado pela fórmula geral (VI):

em que W1 representa um átomo de hidrogénio, e L1 representa um átomo de cloro ou um átomo de bromo. A quantidade do composto, representado pela fórmula geral (VI) a ser usada, é de 1 a 1,5 mole para 1 mole do composto representado pela fórmula geral (V) . A reacção é normalmente levada a cabo na presença de uma base. Exemplos da base incluem bases orgânicas tal como trietilamina, diisopropiletilamina e piridina, bases inorgânicas tal como carbonato de potássio, hidrogencarbonato de sódio, hidróxido de sódio e outros. Exemplos do solvente a serem usados na reacção incluem álcoois mais baixos tal como 18 metanol, etanol e álcool isopropilo, ácido acético, hidrocarbonetos clorados tais como cloreto de metileno, clorofórmio e 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano, dimetil-formamida, dimetilossulfóxido e outros, que podem ser usados sozinhos ou como um solvente misturado, compreendendo solventes múltiplos. Preferivelmente, é usado um solvente misturado de tetrahidrofurano e metanol. Apesar de a temperatura de reacção e o tempo de reacção não serem limitados, a reacção é levada a cabo a uma temperatura de 30°C até à temperatura de ebulição do solvente seleccionado, preferivelmente a temperatura de 0°C a 30°C, durante 10 minutos a 24 horas.

[Processo de preparação c]

Compostos representados pela fórmula geral (II) e que Y é NR7 podem ser preparados pelo processo descrito de seguida. Isto é, um composto determinado pode ser obtido por, como primeira etapa, fazer reagir um composto representado pela fórmula geral (V): m

t*5 R6 (V) em que Y representa NR7, e R5, R6, R7 e X são como definidos acima, com um composto representado pela fórmula geral (VII): ttlL JCHO (Vil) em que W1 representa um grupo de protecção amino, na presença de um agente de redução; como segunda etapa, removendo o grupo de protecção amino W1; e, como etapa 19 final, opcionalmente protegendo de novo este grupo amino com outro grupo de protecção w. Mesmo se W for um átomo de hidrogénio (i.e. o grupo amino está na forma livre), o composto pode ser usado na seguinte reacção. 0 grupo de protecção amino W1 não é limitado, enquanto for um grupo de protecção usado numa síntese orgânica comum. Exemplos preferidos incluem um grupo de benziloxicarbonilo, um grupo benziloxicarbonilo substituído, um grupo tert-butoxicar-bonilo e outros. W pode ser seleccionado como descrito acima no Processo de Preparação A para compostos da fórmula (I) . A quantidade do composto representado pela fórmula geral (VII) a ser usada na primeira etapa é de 1 a 1,5 mole para 1 mole do composto representado pela fórmula geral (V) . Exemplos do agente de redução a ser usado incluem triacetoxiborohidreto de sódio, cianoborohidreto de sódio, cianoborohidreto de lítio e outros. Exemplos do solvente a ser usado na reacção incluem álcoois mais baixos tal como metanol, etanol e álcool isopropilo, ácido acético, hidrocarbonatos clorados tal como cloreto de metileno, clorofórmio e 1,2-dicloretano, tetrahidrofurano e outros, com tetrahidrofurano sendo preferido. Apesar de a temperatura da reacção e o tempo de reacção não serem limitados, a reacção é levada a cabo a uma temperatura de -30°C até ao ponto de ebulição do solvente seleccionado, preferivelmente uma temperatura de 0°C a 30°C, durante 10 minutos a 24 horas. Numa segunda etapa, o grupo de protecção amino W1 pode ser removido sob as condições de reacção normalmente usadas para remover o grupo de protecção a ser usado. Quando um grupo de benziloxicarbonilo ou benziloxicarbonilo substituído é usado como grupo de protecção, pode ser removido, por exemplo, por uma reacção de hidrogenação usando carbono activado/paládio como catalisador. Quando um grupo tert butoxicarbonilo é usado como grupo de protecção, pode ser 20 removido usando um ácido tal como ácido trifluoroacético ou ácido clorídrico.

Compostos representados pela fórmula geral (II), em que Y é um grupo metileno ou uma ligação, podem ser preparados por ou de acordo com o processo conhecido descrito na literatura (Troxler et al., Helv.Chim.Acta., vol 51 p.1616 (1968)). Para além disso, compostos representados pela fórmula geral (II) em que Y é um grupo metileno ou uma liga podem também ser preparados de acordo com o conhecido processo para preparar derivativos de indol, o processo conhecido para preparar derivativos de benzofurano, o processo conhecido para preparar derivativos de benzotiofeno ou o conhecido processo para preparar derivativos de indeno.

Compostos representados pela fórmula geral (V):

em que Y representa NR7, e R5, R6, R7 e X são como definidos acima, podem ser preparados por ou de acordo com os processos conhecidos descritos de seguida.

Isto é, o composto da fórmula (V) em que X=NH, Y=0, R5=H e R6=H podem ser sintetizados pelo processo descrito na literatura (Sheppared et al., J. Med. Chem., vol. 37, p. 2011(1994)). Igualmente, um composto da fórmula (V) em que X=NH, Y=0, R5=CH3 e R6=H podem ser sintetizados pelo processo descrito na literatura (Ito et al., J. Am. Chem. Soc., vol. 117, p. 1485 (1995)). Um composto da fórmula (V) em que X=NH, Y=0, R5=CH3 e R6=CH3 pode ser sintetizado pelo processo descrito na literatura (Ockenden et al., J.Chem. 21

Soc., p. 3175 (1957)). Um composto da fórmula (V) em que X=NH, Y=0, R5=H e R6=CH3 e um composto da fórmula (V) em que X=0, R5=H,e R6=CH3 pode ser sintetizado pelo processo descrito na literatura (Baxter et al., Aust. J. Chem., vol. 27, p. 2605 (1974)). Um composto da fórmula (V) em que X=NH, Y=o, R5=H e R6=fenilo podem ser sintetizados pelo processo descrito em DE-2612057. Um composto da fórmula (V) em que X=NH, Y=0, R5= fenilo e R6=H pode ser sintetizado pelo processo descrito na literatura (Morton et al., J.Biol .Chem., vol. 179, p. 259 (1949)). Um composto da fórmula (V) em que X=NH, Y=0, R5=fenilo e R6=fenilo pode ser sintetizado pelo processo descrito na literatura (Teuber et al., Chem. Ber., vol.91, p. 2089 (1958)). Um composto da fórmula (V) em que X=0, Y=0, R5=H e R6=H pode ser sintetizado pelo processo descrito na literatura (Foster et al., J. Chem. Soc., p. 2254 (1948)). Um composto da fórmula (V) em que X=0, Y=0, R5=CH3 e Rê=H pode ser sintetizado pelo processo descrito na literatura (Hennings et al., Tetrahedron Lett., vol. 38, p. 6379 (1997)). Um composto da fórmula (V) em que X=0, Y=0, R5=CH3 e R6=CH3 pode ser sintetizado pelo processo descrito na literatura (Bisagni et al., Buli. Soc Chim. Fr., p. 925 (1962)). Um composto da fórmula (V) em que X=0, Y=0, R5=H e R6=isopropilo pode ser sintetizado pelo processo descrito na literatura (Kawase et al., Buli. Chem. Soc. Japan, vol. 35, p. 1624 (1962)). Um composto da fórmula (V) em que X=0, Y=0, R5=H e R6=fenilo pode ser sintetizado pelo processo descrito na literatura (Deschamps et al., Tetrahedron Lett., p.1109 (1979)). Um composto da fórmula (V) em que X=0, Y=0, R5=fenilo e R6=H, um composto da fórmula (V) em que X=0, Y=0, R5=fenilo e R6=CH3, um composto da fórmula (V) em que X=S, Y=0, R5=CH3 e R6=H, e um composto da fórmula (V) em que X=s, Y=0, R5=CH3 e R6=CH3, podem ser sintetizados pelo processo descrito na literatura (Royer et al., Buli. Soc. 22

Chim. Fr., p. 942 (1961)). Um composto da fórmula (V) em que X=0, Y=0, R5=fenilo e R6=fenilo pode ser sintetizado pelo processo descrito na literatura (Hishmat et al.,

Indian J.Chem., vol. 13, p.479 (1975)). , Um composto da fórmula (V) em que X=S, Y=0, R5=H e R6=H pode ser sintetizado pelo processo descrito na literatura (Perold et al., Chem. Ber., vol. 92, p. 293 (1959)) . Um composto da fórmula (V) em que X=S, Y=0, R5=H e R6=fenilo pode ser sintetizado pelo processo descrito na literatura (Fries et al., Justus Liebigs Ann.Chem., vol.527, p.83 (1937)). Um composto da fórmula (V) em que X=S, Y=0, R5=fenilo e R6=fenilo pode ser sintetizado pelo processo descrito na literatura (Marcuzzi et al., Synthesis, p. 451 (1976)). Um composto da fórmula (V) em que X=CH2, Y=0, R5=C2H5 e R6=fenilo pode ser sintetizado pelo processo descrito na literatura (Anstead et al., J. Org. Chem., vol. 54 p. 1485 (1989)). Um composto da fórmula (V) em que X=CH2, Y=0, R5=fenilo e R6=fenilo pode ser sintetizado pelo processo descrito na literatura (Anstead et al., J.Med.Chem., vol.31, p. 1316 (1988)). Um composto da fórmula (V) em que X=NH, Y=NH, R5=H e R6=H pode ser sintetizado pelo processo descrito na literatura (Yee et al., J. Med. Chem., vol. 33, p. 2437 (1990)). Um composto da fórmula (V) em que X=NH, Y=NH, R5=CH3 e R6=CH3 pode ser sintetizado pelo processo descrito na literatura (Brown et al., J. Am, Chem. Soc., vol. 74, p. 3934 (1952)). Um composto da fórmula (V) em que X=NH, Y=NH, R5=fenilo e R6=CH3 pode ser sintetizado pelo processo descrito na literatura (Borsche et al., Chem. Ber. vol. 42, p. 611 (1909)). Um composto da fórmula (V) em que X=NH, Y=NH, R5=fenilo e R6=fenilo pode ser sintetizado pelo processo descrito na literatura (Kinsley et al., J. Chem. Soc., p 1 (1958)). Um composto da fórmula (V) em que X=0, Y=NH, R5=H e R6=H pode ser sintetizado pelo processo descrito na literatura (Gansser et al., Helv. Chim. Acta., 23 vol. 37, p. 437 (1954)). Um composto da fórmula (V) em que X=0, Y=NH, R5=CH3 e R6=CH3 pode ser sintetizado pelo processo descrito na literatura (Kawase et al., Buli. Chem. Soc. Japan vol. 44, p. 749 (1971)). Um composto da fórmula (V) em que X=0, Y=NH, R5=H e R6=fenilo pode ser sintetizado pelo processo descrito na literatura (Angeloni et al., Ann. Chim., vol. 55, p.1028 (1965)). Um composto da fórmula (V) em que X=S, Y=NH, R5=H e R6=H pode ser sintetizado pelo processo descrito na literatura (Hansch et al., J.Org.Chem., vol.21,p.265 (1956)). Um composto da fórmula (V) em que X=CH2, Y=NH, R5=H e R6=H pode ser sintetizado pelo processo descrito na literatura (Miller et al., J. Org. Chem., vol. 45, p.5312 (1980)). Um composto da fórmula (V) em que X=CH2, Y=NH, R5=CH3 e R6=CH3 pode ser sintetizado pelo processo descrito na literatura (Miller et al., Chem. Ber., vol. 23,p.1885 (1890)). Um composto da fórmula (V) em que X=CH2, Y=NH, R5=CH3 e R6= (4-OCH3) fenilo pode ser sintetizado pelo processo descrito na literatura (Allen et al., J. Chem. Soc., p. 1045 (1960)). Um composto da fórmula (V) em que X=NH, Y=0, R5=CH3 e R6= (4-OCH3) fenilo e um composto da fórmula (V) em que X=NH, Y=0, R5=CH3 e R6=(3- OCH3) fenilo podem ser sintetizados pelo processo descrito na literatura (Angerer et al., J. Med. Chem., p. 1439 (1984) ) .

Os presentes compostos e os compostos de inicio e os intermediários, para preparar cada um dos compostos presentes, que podem ser obtidos, como descrito acima, podem ser isolados e purificados pelos meios convencionais tal como extracção, cristalização, destilação, cromatografia, recristalização e outros.

Sais de um composto da fórmula geral (I) podem ser um sal conhecido, e exemplos destes incluem cloridrato, 24 bromidrato, sulfato, sulfato de hidrogénio, fosfato de di-hidrogénio, citrato, maleato, tartrato, fumarato, gluconato, metanosulfonato e outros, e sais de adição ácidos com um ácido opticamente activo tal como ácido canforsulfónico, ácido mandélico ou ácido mandélico substituído. Entre eles, sais farmacologicamente aceitáveis são particularmente preferidos.

Quando um composto da fórmula geral (I) é convertido no seu sal, um sal de adição ácido do composto pode ser obtido dissolvendo o composto em álcool tal como metanol ou etanol, ao qual é adicionado a quantidade equivalente a varias vezes a quantidade do componente ácido. 0 componente ácido a ser usado pode ser um mineral aceitável farmacologicamente ou um ácido orgânico, tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, hidrogensulfato de hidrogénio, fosfato de di-hidrogénio, ácido cítrico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido de glucónico ou ácido metanosulfónico.

Compostos da presente invenção e sais farmacologicamente aceitáveis daqueles, que não têm nenhum efeito tóxico reconhecido, são úteis como medicamento. Por exemplo, os compostos, que têm actividades p3-receptor agonistas, podem ser usados como medicamento para tratamento e prevenção de doenças associadas ao p3-receptor. 0 termo "doenças associadas ao p3-receptor" é um termo genérico, dirigido às doenças que podem ser melhoradas por efeitos agonisticos mediados pelo receptor. Exemplos de doenças associadas ao P3-receptor incluem diabetes, obesidade, hiperlipidemia, doenças digestivas (preferivelmente disquinesia do sistema digestivo ou úlcera), depressão e perturbações urinárias. Mesmo compostos da presente invenção e sais aceitáveis farmacologicamente destes, obtidos por um meio sintético, 25 têm efeitos agonisticos p3-receptor, e aqueles gerados como resultado de um metabolismo in vivo também têm os mesmos efeitos agonisticos p3-receptor. Portanto, compostos que geram o presente composto como resultado de um metabolismo in vivo são também úteis como medicamento.

Um medicamento da presente invenção é de preferência preparado na forma de uma composição farmacêutica adicionando opcionalmente um portador aceitável farmacologicamente a uma quantidade efectiva de um composto representado pela fórmula geral (I) ou o seu sal. Exemplos de portadores aceitáveis farmacologicamente incluem excipientes, aglutinantes, tais como carboxilmetilcelulose, desintegradores, lubrificantes, auxiliares e outros.

Quando um composto da presente invenção é administrado em humanos, pode ser administrado oralmente na forma de um comprimido, pó, grânulo, cápsula, tablete revestida de açúcar, solução ou xarope ou outros. Para além disso, pode ser administrado parentéricamente sob a forma de injecção ou semelhante. A dosagem administrada variará dependendo da idade ou peso do paciente e a extensão da doença. A dose diária para um adulto é normalmente de 0,01 a 2000 mg, que é administrada de uma vez só ou dividida em várias doses e depois administrado. O periodo de administração pode variar entre várias semanas e vários meses e a medicação diária é normalmente aplicada. Contudo, a dose diária e o período de administração pode ser aumentado ou reduzido dos limites anteriores dependendo das condições do paciente.

As divulgações no texto da descrição e/ou desenhos do pedido de patente japonesa No. 2000-130414, do qual a presente pedido reivindica o direito de prioridade são aqui incorporadas. 26

DESCRIÇÃO DAS FORMAS DE REALIZAÇÃO PREFERIDAS DA INVENÇÃO

Os seguintes Exemplos, Exemplos de Referência e Exemplos de Teste ilustram especificamente esta invenção mas não têm a intenção de a limitar de nenhuma forma.

Nos seguintes exemplos, cada análise foi levada a cabo como se segue. (1) Espectro de massa de bombardeamento de átomo rápido (FAB-MS)

Espectro de massa de bombardeamento de átomo rápido foi determinado com um espectrómetro massa do tipo JMS-AX500 fabricado por JEOL. LTD (Japão) ou um espectrómetro massa do tipo JMS-SX102 fabricado por JEOL. LTD (Japão). A matriz usada foi álcool m-nitrobenzilo. (2) Cromatografia liquida-Espectrometria de massa (LC-MS) 0 Espectro de massa usado foi um espectrómetro de massa do tipo Plataforma-LC fabricado por Micromassm (Inglaterra). Um composto a ser analisado foi ionizado por um método de "electrospray" (ESI). 0 cromatógrafo liquido usado foi aquele fabricado por GILSON (França) . A coluna de separação usada foi Mightysil RP-18 GP 50-4,6 (número do produto 25468-96) fabricado por ΚΑΝΤΟ KAGAKU (Japão). As condições eluentes são as seguintes.

Taxa de escoamento: 2 ml/min;

Solvente: 27

Liquido A = água contendo 0,1% (v/v) ácido acético;

Liquido B = acetonitrilo contendo 0,1 (v/v) ácido acético; Foi usado um gradiente linear de 5-100% (v/v) Liquido B durante 5 minutos (de 0 a 5 min).

Tempo de eluição foi indicado por "minuto". (3) Espectro de ressonância magnética do protão nuclear (-H-NMR) A determinação do espectro de ressonância magnética do protão nuclear foi levada a cabo usando um tipo de aparelho de ressonância magnética nuclear tipo Gemini-300 fabricado por Varian (U.S.A.). Tetrametilsilano foi usado como o padrão interno e a variação química foi indicada em δ (ppm). Nesta ligação, os padrões separados foram indicados usando as seguintes abreviaturas. s: singleto; t: tripleto ; quinteto:quinteto dd: duplo dupleto brs: singleto amplo, d: dupleto quarteto:quarteto m: multipleto dt: duplo tripleto; (4) Cromatografia de camada fina (TLC) A cromatografia de camada fina (TLC) usada foi chapa TLC (gel de sílica 60 F254, número de produto 1.05715) fabricado por Merck (Alemanha) . A detecção de um composto foi levada 28 a cabo desenvolvendo a placa seguido de irradiação com UV (254 nm). (5) Cromatoqrafia de preparativo líquido

Um processo de purificação com coluna de gel de sílica 60 foi levado a cabo usando gel sílica fabricado por Merck (Alemanha) . Um composto determinado foi eluido com um solvente misturado (acetato de n-hexano/etilo ou clorofórmio/metanol) .

Um processo de purificação com coluna de fase revertida foi levado a cabo usando uma coluna tipo YMC CombiPrep ODS-A CCAAS05-0520WT fabricado por YMC (Japão). Um composto determinado foi eluido por eluição gradiente usando água/acetonitrilo (contendo 0,1% (v/v) ácido acético). As condições detalhadas de eluição são como se segue.

Taxa de escoamento: 20 ml/min;

Solvente:

Liquido A = água contendo 0,1% (v/v) ácido trifluoro-acético;

Liquido B = acetonitrilo contendo 0,1% (v/v) ácido trifluoroacético;

De 0 a 1 min: Líquido B foi mantido a 5% (v/v).

De 1 a 11 min: Foi usado um gradiente linear de 5-50% (v/v) de Liquido B.

De 11 a 16 min: Foi usado um gradiente linear de 50-100% (v/v) Liquido B.

As seguintes abreviações foram usadas nos Exemplos a seguir. 29 DMSO: dimetilsulfóxido THF: tetrahidrofurano DMF: dimetilformamida

Com respeito a intermediários sobre os quais nenhum processo de preparação e referência são descritos nos Exemplos ou Exemplos de Referência, os seus nomes químicos e as literaturas compreendendo os processos aí descritos para os preparar, são mencionados abaixo. N-(3-bromoacetilfenil)metanosulfonamida (Larsen et al., J. Med. Chem., vol. 9, pp. 88-97 (1966)); 2-benziloxi-5-bromoacetil-N-metilbenzenosulfonamida (JP-A-9 -249623) ; N-(5-bromoacetil-2-clorofenil) metanosulfonamida(JP-A-9-249623); e N-(3-bromoacetil-4-fluorofenil)metanosulfonamida(WO 91/ 12236) .

Exemplo 1 Síntese de 2- (2,3-dimetil-lH-indol-6-iloxi) benzil éster do ácido etilcarbâmico 2,3-Dimetil-6-metoxi-lH-indol (2,0 g; sintetizado pelo processo divulgado por Ockenden et al., J. Chem. Soc, pp. 3175-3180 (1957) foi misturado com cloridrato de piridina (7,91g; fabricado por ΚΑΝΤΟ KAGAKU). A mistura resultante foi agitada a 200°C durante 15 minutos e depois arrefecida. Depois de adicionar água (100 ml) , a mistura foi então extraída com acetato de etilo (100 ml) . A camada orgânica 30 foi seca sobre sulfato de sódio anidro (10 g) . O solvente foi destilado sob pressão reduzida para dar produto bruto 2,3-dimetil-6-hidroxi-lH-indol (1,86 g) como um cristal cinzento. O composto assim obtido (200 mg), benzil éster do ácido 2-bromoetilcarbâmico (480 mg; sintetizado de acordo com o processo descrito em JP-A-9-249623) e carbonato de potássio (343 mg) foram suspensos em DMF (2 ml), e a mistura foi agitada a 80°C durante 3 horas. A mistura da reacção foi arrefecida e depois vertida em água (50 ml) . A mistura da reacção foi extraida com acetato de etilo (50 ml) duas vezes. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro (5 g) e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel sílica (99:1 clorofórmio/metanol) para dar o composto do título (214 mg) como um cristal sem cor. 1H-NMR (DMSO-de) : δ(ppm) 10,42 (lH,s), 7,49 (1H, t, J=5,3), 7,36-7,28 (5H, m), 7,20 (1H, d, J=8,4), 6,74 (1H, d, J=1,8), 6,58 (1H, dd, J=2,l, 8,7), 5,04 (2H, s), 3,95 (2H, t, J=5,7), 3,38 (2H, quarteto, J=5,7), 2,25 (3H, s) , 2,10 (3H, d, J=0,6); TLC (99:1 clorofórmio/metanol): Rf=0,34; LC-MS: tempo de eluição 4,6 minutos; m/z=337 (M-H)".

Exemplo 2 Síntese de 2-(2,3-dimetil-lH-indol-6-iloxi) etilamina O composto (202 mg; obtido no Exemplo 1) foi dissolvido em etanol (5 ml) e foi-lhe adicionado 10% paládio/carbono activado (50 mg) . A mistura resultante foi agitada durante a noite sob um gás de hidrogénio a uma pressão atmosférica 31 a temperatura ambiente. 0 paládio/carbono activado foi filtrado e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com éter de isopropilo e seco sob pressão reduzida para dar o composto do título (95 mg) como um cristal sem cor. 1H-NMR (DMSO-dô) : δ (ppm) 10,55 (1H, s) , 8,26 (3H, brs) , 7,24 (1H, d, J=8,4) , 6,81 (1H, d, J=2,4), 6,65 (1H, dd, J=2,1, 8,7), 4,15 (2 H, t, J=5,l), 3,19 (2H, quarteto, J=5,1), 2,26 (3 H, s), 2,11 (3H, s) ; LC-MS: tempo de eluição 1,8 minutos; m/z=205 (MH) +.

Referência ao Exemplo 1 Síntese de N-(3-acetil-4-clorofenil)metanosulfonamida 1-(5-Amino-2-clorofenil)etanona (411 mg; sintetizado pelo processo divulgado por Radziejewski et al., Heterocycles, vol. 26, pp.1227-1238 (1987)) foi dissolvido em tolueno (5 ml), foram adicionados piridina (235 yL) e cloreto de metanosulfonilo (225 μΐ) . A mistura resultante foi agitada a uma temperatura ambiente durante 50 minutos. Depois de adicionar água (50 ml) , a mistura da reacção foi extraída com acetato de etilo (500 ml). A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa 1 N de ácido clorídrico (50 ml) e salmoura saturada (50 ml) e depois seca sobre um sulfato de sódio anidro (5 g) . O solvente foi destilado sob pressão reduzida para dar o composto do titulo (595 mg) como um cristal sem cor. 1H-NMR (CDC13) :δ (ppm) 7,43-7,33 (3H, m) , 7,10 (1H, brs), 3,05 (3H, s), 2,67 (3H, s); TLC (1:1 acetato de n-hexano/etilo) : Rf=0,31; LC-MS: tempo de eluição 3,1 minutos; m/z=246 (M-H)". 32

Referência ao Exemplo 2 Síntese de N- (3-bromoacetil-4-clorofenil) metano-sulfonamida O composto (300 mg; obtido na Referência ao Exemplo 1) foi dissolvido em dioxano (5 ml), e bromo (77 μΐ) foi adicionado gota a gota com arrefecimento com gelo. Depois de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, o solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com mistura de água/etanol (1:1) e depois seco sob pressão reduzida para dar o composto do título (312 mg) como um cristal sem cor. 1H-NMR (CDC13) : δ (ppm) 7,46-7,36 (3H, m) , 6,90 (1H, brs) , 4,52 (2H, s), 3,07 (3H, s); TLC (4:1 acetato de n-hexano/etilo): Rf=0,31; LC-MS: tempo de eluição 3,5 minutos; m/z=324 (M-H)".

Referência ao Exemplo 3

Síntese de N-3-acetil-5-aminofenil)metanosulfonamida 3-Amino-5-nitrobenzofenona (4 g; sintetizado pelo processo divulgado por Berend et al., J.Prakt.Chem., vol. 69, p. 471 (1904)) foi dissolvido em piridina (40 ml), e a temperatura foi mantida a 50°C. Cloreto de metanosulfonilo (1,9 ml) adicional foi acrescentado, seguido de agitação durante 2 horas. Cloreto de metanosulfonilo adicional (1,7 ml) foi adicionado, seguido de agitação a 50°C durante 2 horas. A mistura da reacção foi arrefecida a uma temperatura ambiente e depois vertida para água (200 ml) . A 33 precipitação depositada foi recolhida por filtração e seca sob pressão reduzida para dar N-(3-acetil-5-nitrofenil)

metanosulfonamida (5,4 g) como um produto bruto. A quantidade total do produto bruto foi dissolvida em etanol (40 ml), e foi adicionado pó de zinco (20 g) . Depois de posterior adição de ácido clorídrico concentrado (2 ml), a mistura foi aquecida para refluxar durante 4 horas. A mistura da reacção foi filtrada. Ao filtrado, foi adicionado acetato de etilo (100 ml) . A mistura foi lavada com água (100 ml) três vezes e a camada orgânica foi seca sobre o sulfato de magnésio anídrico. O solvente foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatograf ia de coluna de gel sílica (95:5 clorofórmio/metanol) para dar o composto do titulo (3,9 g). 1H-NMR (DMSO-de) :δ (ppm) 8,27 (1H, brs) , 6,96 (1H, m) , 6,93 (1H, m), 6,71 (1H, m); TLC (10:1 clorofórmio/metanol): Rf=0,55; FAB-MS: m/z=229 (M+H)+.

Referência ao Exemplo 4 Síntese de N-(3-acetil-5-clorofenil)metanosulfonamida

Nitrito de sódio (0,34 g) foi adicionado em três porções ao ácido sulfúrico concentrado (3,5 ml). Depois da adição estar completada, a solução foi agitada a 70°C durante 10 minutos para dissolver o nitrito de sódio completamente. A solução resultante foi deixada arrefecer a uma temperatura ambiente e depois uma suspensão do composto (1 g; obtido na Referência ao Exemplo 3) em ácido acético (8 ml) foi gradualmente adicionado com arrefecimento em gelo. Deixou-se ficar a mistura resultante a uma temperatura ambiente durante 30 minutos e depois agitou-se a 40°C durante 30 minutos para dar uma solução de sal diazónio vermelho 34 escuro. A solução de sal diazónio foi gradualmente adicionada a uma solução de cloreto cuproso (0,95 g) em ácido clorídrico concentrado (10 ml) a uma temperatura ambiente. Depois da formação de espuma ter acabado, a mistura da reacção foi agitada a 80°C durante 30 minutos e depois posta a temperatura ambiente. Água (60 ml) foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etilo (100 ml). A camada de acetato de etilo foi lavada com água (100 ml) três vezes e seca sobre sulfato de magnésio anídrico. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel sílica (98:2 clorofórmio/metanol) para dar o composto do título (350 mg) como um pó castanho claro. 1H-NMR (DMSO-de) : δ (ppm) 7,72 (1H, m) , 7,68 (1H, m) , 7,55 (1H, m), 3,13 (3H, s) , 2,61 (3H, s) ; TLC (10:1 clorofórmio/metanol): Rf=0,60; FAB-MS: m/z=249 (M+H)+.

Referência ao Exemplo 5 Síntese de N-(3-acetil-5-bromofenil)metanosulfonamida O procedimento da Referência ao Exemplo 4 foi repetido usando um composto (1 g; obtido na Referência ao Exemplo 3) como o material inicial excepto que brometo cuproso (1,5 g) e ácido bromídrico foram usados em vez de cloreto cuproso e ácido clorídrico concentrado. Um pós tratamento de acordo com a Referência ao Exemplo 4 deu o composto do título (350 mg) com um cristal sem cor. 1H-NMR (DMSO-de) : δ(ppm) 10,21 (1H, brs), 7,83 (1H, m) , 7,73 (1H, m), 7,60 (1H, m), 3,08 (3H, s) , 2,57 (3H, s) ; TLC (10:1 clorofórmio/metanol): Rf=0,86; FAB-MS: m/z = 293 (M+H)+. 35

Referência ao Exemplo 6 Síntese de N-(3-bromoacetil-5-clorofenil)metanosulfonamida 0 composto (500 mg; obtido na Referência ao Exemplo 4) foi dissolvido em dioxano(10 ml). A temperatura foi mantida a 50°C e bromo (0,11 ml) foi adicionado. Depois de agitar durante 30 minutos, água (50 ml) foi adicionada à mistura, e a mistura foi extraída com acetato de etilo (50 ml) . A camada de acetato de etilo foi lavada com água (50 ml) duas vezes e depois seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel sílica (1:2 acetato de hexano/etilo) para dar o composto do título (600 mg) como um cristal sem cor. 1H-NMR (DMSO-ds) :δ(ppm) 10,29 (1H, brs), 7,80 (1H, m) , 7,70 (1H, m), 7,50 (1H, m), 4,92 (2H, s), 3,80 (3H, s); TLC (1:1 acetato de n-hexane/etilo) : Rf=0,85; FAB-MS: m/z=328 (M+H)+.

Referência ao Exemplo 7 Síntese de N-(3-bromoacetil-5-bromofenil)metanosulfonamida O procedimento da Referência ao Exemplo 6 foi repetido usando o composto (650 mg; obtido na Referência ao Exemplo 5) como o material de início para dar o composto do título (510 mg) como um pó castanho claro. 1H-NMR (DMSO-de) :δ(ppm) 10,26 (1H, brs), 7,91 (1H, m) , 7,75 (1H, m) 7,63 (1H, m) , 4,91 (2H, s) , 3,09 (3H, s) ; TLC (1:1 acetato de n-hexano/etilo): Rf=0,75.

Exemplo 3 36 Síntese de N-[3-[2-[2-(2,3-dimetil-lH-indol-6-iloxi) etilamino]-1-hidroxietil]fenil]metanosulfonamida trifluoroacetato N-(3-Bromoacetilfenil)metanosulfonamida (15 mg), o composto (31 mg; obtido no Exemplo 2) e trietilamina (7 pL)_foram adicionados ao DMF (1 ml) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Uma solução de borohidreto de sódio (9,5 mg) em etanol (1 ml) foi então adicionada, seguida de agitação a temperatura ambiente durante 5 horas. 0 solvente foi destilado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi lavado com amoníaco aquoso diluído (1 ml, 2,5% (w/v)) duas vezes, seco sob pressão reduzida, e purificado por cromatografia de coluna de fase reversa para dar o composto do título (4,3 mg) como um cristal sem cor. LC-MS: tempo de eluição 2,27 minutos; m/z=418 (M+H) +.

De acordo com o procedimento do Exemplo 3, os compostos (Exemplos 4-8) da Tabela 1 foram sintetizados. 37

Tabela 1 3 8

Ex Composto Inicial (quantidade em mg) Composto Inicial (quantidade em mg) Quantidade de trietil-amina (μΐ) Produto (Rendimento mg) 1C-MS (m/e) LC-MS tempo de retenção (min) N- (5-bromo- 2- (2,3-dimetil-lH- Trifluoroacetato de N-[5-[2- acetil-2-cloro- indol-6-iloxi)- [2-(2,3-dimetil-lH-indol-6- 4 fenil)metano- etilamina 7 iloxi)etilamino]-1-hidroxi 452 2,36 sulfonamida (31 mg) etil]-2-clorofenil] metano- (M+H)+ (16 mg) sulfonamida (7,1 mg) N- (3-bromo- 2-(2,3-dimetil-lH- Trifluoroacetato de N-[3-[2- acetil-4-fluoro- indoH-iloxi) [2-(2,3-dimetil-lH-indol-6- 5 fenil) etilamina 7 iloxi) etilamino]-1-hidroxi- 436 2,33 Metanosulfon- (31 mg) etil]-4-fluorofenil] metano- (M+H)+ amida sulfonamida (5,9 mg) (16 mg) N-(3- 2-(2,3-dimetil-lH- Trifluoroacetato de N-[3-[2- bromoacetil-4- indoH-iloxi) [2-(2,3-dimetil-lH-indol-6- 6 ε 6 clorofenil) metanosulfon-amida (16 mg) etilamina (31 mg) 7 iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-4-clorofenil]-metanosulfonamida (10,3 mg) 452 (M+H)+ 2,43 N- (5- 2- (2,3-dimetil-lH- Trifluoroacetato de N-[5-[2- bromoacetil-3- indol-6-iloxi) [2-(2,3-dimetil-lH-indol-6- 7 clorofenil) etilamina 7 iloxi)etilamino]-1- 452 2,48 metanosulfon- (31 mg) hidroxietil]-3-clorofenil]- (M+H)+ amida metanosulfonamida(6,1 mg) (16 mg) N- (3-bromo-5- 2-(2,3-dimetil-lH- Trifluoroacetato de N- [5- [2- bromoacetil- indol-6-iloxi) [2-(2,3-dimetil-lH-indol-6- 8 fenil)metano- etilamina 7 iloxi)etilamino]-1- 496 2,52 sulfonamida (31 mg) hidroxietil]-3-bromofenil] (M+H)+ (19 mg) metanosulfonamida (6,1 mg)

Exemplo 9 Síntese de Trifluoroacetato de N-metil-[5-[2-[2-(2,3-dimetil-lH-indol-6-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-hidroxi]benzeno sulfonamida N-metil-(2-benziloxi-5-bromoacetil)bezenosulfonamida (20 mg), o composto (31 mg; obtido no Exemplo 2) e trietilamina (7 μΐ) foram adicionados a DMF (1 ml), e a mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. Uma solução de borohidreto de sódio (9,5 mg) em etanol (1 ml) foi depois adicionada, seguindo de agitação a uma temperatura ambiente durante 5 horas. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com amoníaco aquoso diluído (1 ml, 2,5% (w/v) duas vezes, seco sob pressão reduzida, e purificado por cromatografia de coluna de fase reversa para dar trifluoroacetato de N-metil-[5-[2-[2-(2,3-dimetil-lH-indol-6-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-benziloxi] benzeno sulfonamida (16,5 mg). Este composto foi dissolvido em DMF (0,4 ml). 10% de paládio/carbono activado (10 mg) foi adicionado e a mistura foi agitada sob um gás de hidrogénio a uma pressão atmosférica durante 3 horas. O paládio/ carbono activado foi filtrado e o solvente foi então destilado sob pressão reduzida para dar o composto do título (15,3 mg) como um xarope sem cor. LC-MS: tempo de eluição 2,20 minutos; m/z=434 (M+H) +.

Exemplo 10 Síntese de cloridrato de (R)-N-[5-[2-[2-(2,3-dimetil-lH-indol-6-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-clorofenil]metano sulfonamida 40 (Etapa A) Síntese de (R)-N-[5-[2-[2-(2,3-dimetil-lH-indol-6-iloxi)etilamino]-1-trietilsililoxietil]-2-clorofenil] metanosulfonamida O composto (471 mg; obtido no Exemplo 2) foi dissolvido em acetonitrilo (16 ml), ao qual foram adicionados (R)-N-[5- [2-iodo-1-(trietilsililoxi)etilo]-2-clorofenil]metanosulfonamida (960 mg; sintetizado de acordo com o processo descrito em WO 97/25311) e carbonato de potássio (540 mg). A mistura resultante foi aquecida para refluxo durante 20 horas. A mistura da reacção foi filtrada e o filtrado foi colocado sob pressão reduzida para destilar o solvente. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel sílica (100:1-75:1 clorofórmio/metanol) para dar o composto do título (690 mg) . 1H-NMR (CDC13) : δ (ppm) 0,51-0,60 (6H, m) , 0,89 (9H, t, J=7,7), 2,18 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,74-3,01 (4H, m), 2,94 (3H, s), 3,48 (1H, s), 4,07 (2H, t, J=5,l), 4,83 (1H, dd, J=4,4, 7,1), 6,67 (1H, dd, J=2,2, 8,5), 6,77 (1H, d, J=2,2), 7,12-7,17 (2 H, m), 7,30 (1H, d, J=8,6), 7,37 (1H, d, J=8,3), 7,64-7,66 (2H, m) ; FAB-MS: m/z=566 (M+H)+. (Etapa B) Síntese de cloridrato de (R)-N-[5-[2-[2-(2,3-dimetil-lH-indol-6-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-clorofenil] metanosulfonamida O composto (640 mg; obtido na etapa A acima) foi dissolvido em THF (36 ml), ao qual foram adicionados ácido acético (0,43 ml) e uma solução de 1 M tetra-n-butilamonio fluoreto em THF (7,5 ml). Depois de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, a mistura da reacção foi diluída com acetato de etilo, e depois lavada com uma solução de bicarbonato de sódio 41 aquosa saturada (três vezes) e salmoura saturada (três vezes). A camada orgânica foi seca e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em etanol, ao qual foi adicionado ácido etanólico e 0,5 N clorídrico. Depois de agitar, o solvente foi destilado sob pressão reduzida. Ao resíduo, foi adicionado clorofórmio. O precipitado gerado foi recolhido por filtração e depois seco para dar o composto do título (381 mg). 1H-NMR (CD3OD) :δ (ppm) 2,15 (3H, s) , 2,30 (3H, s) , 2,99 (3H, s), 3,16-3,55 (4H, m) , 4,30 (2H, t, J=6,l), 5,04 (1H, dd, J=2,9, 10,3), 6,72 (1H, dd, J=2,2, 8,5), 6,87 (1H, d, J=2,2), 7,26 (1H, d, J=8,6) , 7,31 (1H, dd, J=2,2, 8,2), 7,51 (1H, d, J=8,3), 7,66 (1H, d, J=2,2); FAB-MS: m/z=452 (M+H)+.

Exemplo 11 Síntese de cloridrato de (R)-N-[3-[2-[2-(2,3-dimetilo-lH-indol-6-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-1-fenil]metanosulfonamida (Etapa A) Síntese de (R)-N-[3-[2-[2-(2,3-dimetil-lH-indol-6-iloxi)etilamino]-1-trietilsililoxietil]fenil] metanosulfonamida O composto (233 mg; sintetizado de acordo com o procedimento da etapa A do Exemplo 10) foi dissolvido em etanol (16 ml) . Depois de adicionar 10% paládio/de pó de carbono (22 mg) , a mistura resultante foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio a temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura da reacção foi filtrada e 0 filtrado foi colocado sob pressão reduzida para destilar o solvente para dar o composto do título (220 mg). 42 1H-NMR (CDC13) : δ (ppm) 0,50-0,59 (6H, m) , 0,88 (9H, t, J=7,7), 2,18 (3H,s), 2,32 (3H, s) , 2,77-3, 03 (4H, m) , 2,94 (3H, s) , 4,08 (2H, t, J=5,1), 4,85 (1H, dd, J=4,4, 7,2), 6,70 (1H, dd, J=2,0, 8,5), 6,74 (1H, d, J=2,0), 7,15-1,33 (5H, ru) , 7,69 (1H, brs); FAB-MS: m/z=532 (M+H)+. (Etapa B) Síntese cloridrato de (R)-N-[3-[2-[2-(2,3-dimetil-lH-indol-6-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]fenil]metanosulfon-amida O composto (220 mg; obtido na etapa A acima) foi sujeito a uma reacção similar àquela da etapa B do Exemplo 10 para dar o composto do titulo (88,3 mg). 1H-NMR (CD3OD) :δ (ppm) 2,15 (3H, s) , 2,30 (3H, s) , 2,94 (3H, s), 3,19-3,53 (4H, m) , 4,30 (2H, t, J=6,l), 4, 99-5,05 (1H, m), 6,71 (1H, dd, J=2,2, 8,5), 6,86 (1H, d, J=l,8), 7,18-7,40 (5H, m); FAB-MS: m/z=418 (M+H)+.

Exemplo 12 Síntese de cloridrato de N-metil- (R) - [5-[2-[2-(2,3-dimetil-lH-indol-6-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-hidroxi]benzenosulfonamida (Etapa A) Síntese N-metil(R)-[5-[2-[2-(2,3-dimetil-lH-indol- 6-iloxi)etilamino]-1-trietilsililoxietil]-2-benziloxi]benzenosulfonamida O composto (306 mg; sintetizado no Exemplo 2) foi dissolvido em acetonitrilo (10,4 ml), ao qual foram adicionados N-metil- 43

-(R)-[5-[2-iodo-l-(trietilsililoxi)etil]-2-benziloxi]benzeno-sulfonamida (715 mg; sintetizado de acordo com o processo descrito em WO 97/25311) e carbonato de potássio (315 mg) . A mistura resultante foi aquecida para refluxo durante 22 horas. A mistura da reacção foi filtrada e o filtrado foi colocado sob pressão reduzida para destilar o solvente. 0 residuo foi purificado por cromatografia de coluna de gel silica (100:1-75:1 clorofórmio/metanol) para dar o composto do titulo (237 mg). 1H-NMR (CDC13) : δ (ppm) 0,49-0,58 (6H, m) , 0,87 (9H, t, J=7,5), 2,18 (3H, s), 2,31 (3H, s) , 2,50 (3H, d, J=5,5), 2,75-3,00 (4H, m), 4,06 (2H, t, J=5,l), 4,67 (1H, d, J=5,3), 4,80-4,86 (1H, m) , 5,19 (2H, s) , 6, 70-6, 73 (2H, m) 7,04-7,12 (lH,m), 7,25-7,55 (7H, m), 7,77 (1H, brs), 7,96 (1H, brs). (Etapa B)Síntese de cloridrato de N-metil-(R)-[5-[2-[2-(2,3-dimetil-lH-indol-6-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-hidroxi] benzenosulfonamida O composto (234 mg; obtido na Etapa A acima) foi dissolvido em etanol (15 ml) , ao qual foi adicionado 10% de paládio/pó de carbono (50 mg) . A mistura resultante foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio a uma temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura da reacção foi filtrada e o solvente contido no filtrado foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em THF (13 ml), ao qual foram adicionados ácido acético (0,15 ml) e uma solução de 1 M-tetra-n-butilamónio fluoreto em THF (2,64 ml). A mistura resultante foi agitada a uma temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura da reacção foi diluída com acetato de etilo e depois lavada com uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (quatro vezes) e com salmoura saturada (duas vezes). A camada orgânica foi seca e o solvente foi destilado sob pressão 44 reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em THF, ao qual ácido clorídrico 0,5 N etanólico foi adicionado. Depois de agitar, o solvente foi destilado sob pressão reduzida. Ao resíduo, foi adicionado clorofórmio. O precipitado gerado foi recolhido por filtração e seco para dar o composto do título (102 mg). 1H-NMR (DMSO-de) : δ(ppm) 2,10 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,39 (3H, s), 3, 00-3, 50 (4H, m), 4,18-4,25 (2H, m) , 4,88-4,95 (1H, m) , 6,15 (1H, brs) , 6, 60-6, 68 (1H, m) , 6, 78-6, 90 (2H, m) , 7,01-7,04 (1H, m), 7,21-7,24 (1H, m) , 7,43-7, 67 (1H, m) , 7,68-7,70 (1H, m), 10,48 (1H, s); FAB-MS: m/z=434 (M+H)+.

Exemplo 13 Síntese de cloridrato de (R)-N-[3-[2-[2-(3-metil-2-fenil-lH-indol-6-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]fenil]metano-sulfonamida (Etapa A) Síntese de 6-hidroxi-3-metil-2-fenil-lH-indol 6-Metoxi-3-metil-2-fenil-lH-indol (5,00 g; sintetizado de acordo com o processo descrito em Tetrahedron, vol. 41, p. 4615 (1985)) e cloridrato de piridina (11,56 g) foram agitados a 180°C durante 100 minutos. Depois da mistura da reacção ter arrefecido a uma temperatura ambiente, acetato de etilo e água foram adicionados. Depois das camadas serem separadas, a camada orgânica foi lavada sequencialmente com ácido 0,5 N clorídrico aquoso e salmoura saturada, e seco. O solvente foi então destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel sílica para dar o composto do título (4,50 g) . 45 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 2,36 (3H, s) , 6,54 (1H, dd, J=2,2, 8,5), 6,73 (1H, d, J=2,2), 7,25-7,32 (2H, m) , 7,46 (2H, t, J=7,7), 7, 58-7, 64 (2H, m), 8,95 (1H, s), 10,74 (1H, brs) . (Etapa B) Síntese de 6- [2-(N-benziloxicarbonil)-amino-etoxi] -3-metil-2-fenil-lH-indol O composto (2,0 g; obtido na etapa acima A) foi dissolvido em N,N-dimetilacetamida (25 ml), ao qual foram adicionados N-benziloxicarbonil-2-bromoetilamina (2,95 g; sintetizado de acordo com o processo descrito em JP-A-9-249623) e carbonato de potássio (2,47 g) . A mistura resultante foi agitada a 70°C durante 15,5 horas. Depois de adicionar água, a mistura da reacção foi extraída com éter. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada e depois seca. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel sílica (99:1 clorofórmio/ metanol) para dar o composto do título (2,0 g). 1H-NMR (DMSO-de) : δ(ppm) 2,38 (3H, s) , 3,41 (2H, m), 4,01 (2H, t, J=5,5), 5,05 (2H, s), 6,67 (1H, dd, J=2,2, 8,5), 6,84 (1H, d, J=2,2) , 7,28-7,52 (9H, m), 7,61-7,65 (2H, m), 10,97 (1H, brs) . (Etapa C) Síntese de 6- (2-aminoetoxi) -3-metil-2-fenil-lH-indol O composto (2,0 g; obtido na etapa B acima) foi dissolvido numa solução de 30% ácido bromídrico e ácido acético (25 ml), seguido de agitação a temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura da reacção foi diluída com éter e neutralizada com uma solução de 5 N hidróxido de sódio aquosa. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada e depois 46 seca. 0 solvente foi destilado sob pressão reduzida para dar o composto do título (1,06 g) . 1H-NMR (DMSO-de) : δ(ppm) 2,39 (3H, s), 3,25 (2H, m), 4,18 (2H, t, J=5,5), 6,75 (1H, dd, J=2,2, 8,5), 6,91 (1H, d, J=2,2), 7,25-7,68 (6H, m), 8,05 (2H, brs), 11,05 (1H, brs). (Etapa D) Síntese de (R)-N - [3- [2- [2- (3-metil-2-fenil-lH-indol-6-iloxi)etilamino]-1-trietilsililoxietil] - fenil]metano sulfonamida O composto (400 mg; obtido na etapa acima C) foi dissolvido em N,N-dimetilacetamida (5ml), ao qual foram adicionados (R)-N-[3-(2-iodo-l-trietilsililoxietil)fenil]metano-sulfonamida (752 mg) e diisopropiletilamina (640 mg) . A mistura resultante foi agitada a 70°C durante 20 horas. A mistura da reacção foi diluída com água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada e depois seca. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado com cromatografia de coluna de gel sílica (99:1-95:5 clorofórmio/metanol) para dar o composto do título (110 mg). 1H-NMR (DMSO-d6) : δ (ppm) 0,47-0, 56 (6H, m) , 0,85 (9H, t, J=8,2) , 2,38 (3H, s) , 2, 65-2,79 (2H, m) 2,86-2, 98 (2H, m) , 2,94 (3H, s), 4,00-4,06 (2H, m) , 4,76-4,80 (1H, m), 6,65 (1H, dd, J=2,2, 8,5), 6,83 (1H, d, J=2,2), 7,03-7,15 (2H, m) 7,25-7,35 (4Hmm), 7,39 (1H, d, J=8,5), 7,49 (2H, t, J=7,7), 7,60- 7,64 (2H, m), 9,74 (1H, brs), 10,95 (1H, brs).

Etapa E) Síntese de cloridrato de (R)-N- [3- [2- [2- (3-metil-2-fenil-lH-indol-6-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil] fenil]metanosulfonamida 47 0 composto (110 mg; obtido na etapa D acima) foi dissolvido em THF (1 ml), ao qual foram adicionados fluoreto de tetra-n-butilamónio 370 pL, 1 M solução de THF) e ácido acético (21 pL) . Depois de agitar a uma temperatura ambiente durante 4 horas, a mistura da reacção foi purificada por PTLC (4:1 clorofórmio/metanol) . O produto bruto assim obtido foi dissolvido em éter. Ácido clorídrico 0,5 N etanólico foram adicionados, seguidos de agitação. O precipitado gerado foi recolhido por filtração e seco para dar o composto do titulo (33,9 mg). 1H-NMR (DMSO-de) : δ(ppm) 2,39 (3H, s), 3,00 (3H, s), 3,02-3,16 (2 H, m) , 3,22- 3, 34 (2 H , m) , 4 U) O 1 ,36 (2 H , m) 4, ,95-5, 04 (1H, m) , 6,25 (1H, brs) , 6, 75 (1H, dd, J=2,2, 8,5) f 6, 91 (1H , d, J=2, 2), 7 , 11-7 ,18 (2 H, m) , 7, 30-7, 53 (6H, m) , 1, ,61-7, 67 (2H, m), 8,90 (1H, brs) , 9, 09 (1H, brs) , 9,85 (1H, s) , 11, 06 (1H, brs)

Exemplo 14 Síntese de cloridrato de (R)-N- [3- [2- [2- (2,3-difenil-lH-indol-6-iloxi)etilamino] -1-hidroxietil] fenil] metanosulfon-amida (Etapa A) Síntese de 6-(2-aminoetoxi)-2,3-difenil-lH-indol 6-hidroxi-2,3-difenil-lH-indol (2,50 g; sintetizado de acordo com o processo descrito em J.Chem.Soc., p. 5097_(1957)) foi dissolvido em N,N-dimetilacetamida (20 ml), ao qual foram adicionados N-benziloxicarbonilo-2-bromoetilamina (2,93 g; sintetizado de acordo com o processo descrito em WO 97/25311) e carbonato de potássio (2,42 g) . Depois de agitar a 70°C durante 14,5 horas, a mistura da reacção foi diluída com água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e depois seca. O solvente foi destilado 48 sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado duas vezes por cromatografia de coluna de gel sílica (9:1-1:1 acetato de hexano/etilo) para dar um composto (900 mg) como um sólido castanho amorfo. Isto foi dissolvido numa solução de 30% ácido bromídrico em ácido acético (10 ml), seguido de agitação a uma temperatura ambiente durante 1 hora. Éter (100 ml) foi adicionado à mistura da reacção e o precipitado gerado foi filtrado. O composto obtido por filtração foi dissolvido em acetato de etilo. A solução assim obtida foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e salmoura saturada e depois seca. O solvente foi destilado sob pressão reduzida para dar o composto do título (630 mg). 1H-NMR (DMSO-d6) : δ(ppm) 1,99 (2H, brs), 2,92 (2H, t, J=5,8), 3,96 (2H, t, J=5,8), 6,72 (1H, dd, J=2,2, 8,5), 6,92 (1H, d, J=2,2), 7,24-7,43 (11H, m), 11,36 (1H, brs). (Etapa B) Síntese de (R)-N-[3-[2-[2-(2,3-difenil-lH-indol-6-iloxi)etilamino]-1-trietilsililoxietil] fenil]metanosulfonamida O composto (328 mg; obtido na etapa A acima) foi dissolvido em N,N-dimetilacetamida (3,5 ml), ao qual foram adicionados (R)-N- [3-(2-iodo-l-trietilsililoxietil) fenil] metanosulfonamida (592 mg; sintetizados de acordo com o processo descrito em WO 97/25311) e diisopropiletilamina (504 mg) . Depois de agitar a 70°C durante 14,5 horas, a mistura da reacção foi diluída com água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e depois seca. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel sílica (100: 49 0-99:1 clorofórmio/metanol) para dar o composto do título (257,8 mg). 1H-NMR (DMSO-de) : δ(ppm) 0,47-0,56 (6H, m), 0,85 (9H, t, J=7,7) , 2,66-2,81 (2H, m) , 2,86-2,98 (2H, m) , 2,94 (3H, s) , 4,02-4,10 (2H, m) , 4,76-4,81 (1H, m) , 6,69 (1H, dd, J=l,9, 7,9), 6,91 (1H, d, J=l, 9) , 7,10 (2H, dd, J=l,9, 7,9), 7,24- 7,44 (14H, m), 9,70 (1H, brs), 11,35 (1H, brs). (Etapa C) Síntese de cloridrato de(R)-N- [3- [2- [2- (2,3— difenil-lH-indol-6-iloxi) etilamino] -1-hidroxietil] fenil] metanosulfonamida O composto (218 mg; obtido na etapa B acima) foi dissolvido em THF (2 ml), ao qual foram adicionados fluoreto de tetra-n-butilamónio (665 pL, solução 1 M THF) e ácido acético (38 pL). Depois de agitar a uma temperatura ambiente durante 105 minutos, a mistura da reacção foi purificada por PTLC (Preparativo TLC; fabricado por Merck) (5:1 clorofórmio/metanol 10% amónio concentrado contendo água). O produto bruto assim obtido foi dissolvido em éter, ao qual foi adicionado ácido clorídrico 0,1 N etanólico (3,0 ml). Depois de agitar, o solvente foi destilado sob pressão reduzida. Éter foi adicionado ao resíduo, seguido de agitação. O precipitado gerado foi recolhido por filtração e seco para dar o composto do título (125 mg). 1H-NMR (DMSO-de): δ (ppm) 3,00 (3H, S) , 3, 04-3, 54 (4H, m) , 4,32-4,38 (2H, m) , 4,99-5, 06 (1H, m) , 6,27 (1H, brs), 6,79 (1H, dd, J=2,2, 8,5), 7,00 (1H, d, J=2,2), 7,12-7,18 (2H, m), 7,26-7,46 (13H, m), 8,97 (1H, brs), 9,20 (1H, brs), 9,86 (1H, s), 11,49 (1H, brs). 50

Exemplo 15 Síntese de cloridrato de (R)-N- [3- [2- [2- (2-tert-butil-3-metil-lH-indol-6-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]fenil]metano-sulfonamida (Etapa A) Síntese de 2-tert-butil-6-metoxi-3-metil-lH-indol 2-Bromo-5-metoxianilina (1,01 g; sintetizado de acordo com o processo declarado por J. H. Tidwell et al., J. Am. Chem. Soc., vol. 116, pp. 11797-11810 (1994)) 2,2- dimetilo-3- pentina (480 mg; fabricado por Chemsampco), acetato de paládio (28,1 mg), cloreto de tetra-n-bulilamonio (1,39 g; fabricado por ΤΟΚΥΟ KASEI), carbonato de potássio (3,45 g) e trifenilfosfina (65,6 mg) foram dissolvidos em N, N-dimetilacetamida (50 ml) . Depois de agitar a 100°C durante 20 horas, a mistura da reacção foi diluída com água e extraída com éter. A camada orgânica foi lavada com solução de cloreto de amónio aquosa saturada e água, e depois seca. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado duas vezes por cromatografia de coluna de gel sílica (5:1 acetato de hexano/etilo) para dar o composto título (202 mg). 1H-NMR (CDC13) : δ (ppm) 1,38 (9H, s) , 2,27 (3H, s) , 3,72 (3H, s), 6,57 (1H, dd, J=2,2, 8,5), 6,78 (1H, d, J=2,2), 7,23 (1H, d, J=8,5), 10,19 (1H, brs). (Etapa B) Síntese de 2-tert-butil-6-hidroxi-3-metil-lH-indol O composto (200 mg; obtido na etapa A acima) foi dissolvido em cloreto de metileno desidratado (5 ml), seguido por agitação sob uma atmosfera árgon a 0°C. Uma solução de 1 N tribrometo de boro em cloreto de metileno (5 ml) foi adicionada gota a gota. A mistura resultante foi agitada 51 durante 2 horas, enquanto a temperatura gradualmente arrefecida até à temperatura ambiente. A mistura da reacção foi arrefecida com gelo. Água (10 ml) foi adicionada gota a gota com agitação vigorosa. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada e depois secas sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel sílica (5:1-4:1 acetato de hexano/etilo) para dar o composto do título (170 mg). 1H-NMR (CDC13) : δ (ppm) 1,43 (9H, s) , 2,35 (3H, s) , 4,62 (1H, brs), 6,63 (1H, dd, J=2,2, 8,5), 6,75 (1H, d, J=2,2), 7,31 (1H, d, J=8,5, 7,67 (lH,brs). (Etapa C) Síntese de (R)-2- [Ν'-benzil-N'- [2- (2-tert-butil-3-metil-lH-indol-6-iloxi) etil] amino] -1- [3- (N-benzil-N-metilsulfonilamina) fenil] etanol (R)-2-[Ν'-benzil-N'-(2-hidroxietil)amino]-1-[3-(N-benzil-N-metilsulfonilamina) fenil] etanol (173 mg; sintetizado de acordo com o processo descrito em WO 01/04092) e trifenilfosfina (103 mg) foram dissolvidos em cloreto de metileno desidratado (5 ml), seguindo de agitação a -20°C. N-Bromosuccinimida (69,9 mg) foi adicionado de uma só vez e a mistura resultante foi agitada durante 10 minutos. A mistura da reacção foi purificada por cromatografia de coluna de gel sílica (5:1-3:1 acetato de hexano/etilo) para dar (R)—2— [Ν'-benzil-N'- (2-bromoetil) amino] -1- [3- (N-benzil-N- metilsulfonilamino) fenil] etanol. Isto foi imediatamente dissolvido em acetonitrilo (2,5 ml). O composto (79,8 mg; obtido na etapa B acima) e uma solução de hidróxido de sódio 1 N aquosa (392 μΐ) foram adicionados, seguido por agitação a temperatura ambiente durante 14 horas. A mistura da reacção 52 foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel sílica (4:1-2:1 acetato de hexano/etilo) para dar o composto do título (132,2 mg). 1H-NMR (CDC13) : δ (ppm) 1,43 (9H, s) , 2,36 (3H, s) , 2,55-2,84 (2H, m) 2,86 (3H, s), 2,90-3,14 (2H, m), 3,67 (1H, d, J=13,5), 3,93 (1H, d, J=13,5), 4,06 (2H, t, J=6,0), 4,65 (1H, dd, J=3,3, 10,1), 4,77 (2H, s) , 6,75 (1H, dd, J=2,2, 8,5), 6,82 (1H, d, J=2,2), 7,07-7,37 (15H, m) 7,87 (1H, brs). (Etapa D) Síntese de cloridrato de (R)-N- [3- [2- [2- (2- tert-butil-3-metil-lH-indol-6-iloxi)etilamina]-1-hidroxietil] fenil] metanosulfonamida O composto (100 mg; obtido na etapa C acima) foi dissolvido num solvente misturado de THF (1 ml) e metanol (1 ml), ao qual foi adicionado de pó de carbono/20% hidróxido de paládio (40 mg, 50% humidade). A atmosfera no sistema foi substituída por hidrogénio, seguido de agitação a temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura da reacção foi filtrada e o filtrado foi colocado sob pressão reduzida para destilar o solvente. Ao resíduo, foi adicionado ácido clorídrico 0,1 N etanólico (16 ml). Depois de agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos, o solvente foi destilado. Éter foi adicionado ao resíduo. O cristal depositado foi recolhido por filtração e seco para dar o composto do título (76,6 mg). 1H-NMR (DMSO-de) : δ(ppm) 1,39 (9H, s), 2,28 (3H, s), 3,00 (3H, s), 3, 00-3, 30 (2 H, m), 3, 40-3, 50 (2H, m), 4,25-4,29 (2H, m) , 4,98-5,11 (1H, m), 6,20 (1H, brs), 6,66 (1H, dd, J=2,2, 8,5), 6,84 (1H, d, J=2,2) , 7,11-7,18 (2H, m) , 7,26-7,38 (3H, m) , 8,91 (1H, brs), 9,15 (1H, brs), 9,85 (1H, brs), 10,29 (1H, brs) . 53

Exemplo 16 Síntese de cloridrato de(R)-N- [3- [2- [2- (2-metil-3-fenil-lH-indol-6-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]fenil]metanosulfon-amida (Etapa A) Síntese de 3-bromo-2-metoxicarbonil-6-metoxi-lH-indol 2-Metoxicarbonil-6-metoxi-lH-indol (1,00 g; fabricado por Aldrich) foi dissolvido em DMF (51,2 ml) sob uma atmosfera de árgon seguido de agitação a 0°C. Uma solução de N-bromosuccinimida (1,02 g) em DMF (21,7 ml) foi adicionada gota a gota durante 30 minutos. A mistura da reacção foi mantida a 0°C e agitada durante 2,5 horas. A mistura da reacção foi vertida em água gelada. Depois de agitar, a

mistura resultante foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio aquosa e salmoura saturada, e depois seca. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel sílica (4:1-3:1 acetato de hexano/etilo) para dar o composto do título (760 mg). 1H-NMR (CDC13) : δ (ppm) 3,86 (3H, s) , 3,97 (3H, s) , 6,79 (1H, d, J=2,2) , 6,89 (1H, dd, J=2,2, 8,8), 7,53 (1H, d, J=8,8), 8,87 (1H, brs). (Etapa B) Síntese de 2-metoxicarbonil-6-metoxi-3-fenil-lH-indol O composto (700 mg; obtido na etapa A acima) foi dissolvido em tolueno (10 ml). Ácido fenilbórico (1,43; fabricado por Aldrich), carbonato de potássio (649 mg) e tetraquis (trifenilofosfina) paládio (0) (271,3 mg; fabricado por 54

Nacalai Tesque) foram adicionados e a mistura resultante foi aquecida para refluxo durante 5 horas. A mistura da reacção foi diluída com acetato de etilo e foi esfriada com uma mistura de 30% de uma solução de peróxido de hidrogénio (5 ml) e áqua (100 ml) . A camada orgânica foi lavada com uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e salmoura saturada, e depois seca. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna gel sílica (5:1-2:1 acetato de hexano/etilo) para dar o composto do título (560 mg) . 1H-NMR (CDC13) : δ (ppm) 3,80 (3H, s) , 3,88 (3H, s) , 6,81 (1H, dd, J=2,2, 8,5), 6,85 (1H, d, J=2,2), 7,35-7,57 (6H, m) , 8,82 (1H, brs). (Etapa C) Síntese de 2-hidroximetil-6-metoxi-3-fenil-lH-indol O composto (560 mg; obtido na etapa B acima) foi dissolvido em THF desidratado (20 ml) . Hidreto de alumínio lítio (151 mg) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada a 40°C durante 90 minutos. Depois de gradualmente adicionar uma solução de hidróxido de sódio 1 N aquosa, a mistura da reacção foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada. O solvente foi destilado sob pressão reduzida para dar o composto do título (1,40 g) . 1H-NMR (CDCI3) : δ(ppm) 1,90 (1H, t, J=5,8), 3,86 (3H, s), 4,88 (2H, d, J=5,8) , 6,81 (1H, dd, J=2,2, 8,5), 6,87 (1H, d, J=2,2) , 7,29-7,36 (1H, m) , 7,42-7,48 (4H, m) , 7,58 (1H, d, J=8,5), 8,40 (1H, brs). (Etapa D) Síntese de 2-metil-6-metoxi-3-fenil-lH-indol O composto (253,3 mg; obtido na etapa C acima) foi dissolvido em dioxano desidratado (12 ml) . Depois de adicionar hidreto 55 de alumínio lítio (379 mg) , a mistura resultante foi agitada a 100°C durante 47 horas. A mistura da reacção foi deixada arrefecer a temperatura ambiente, e depois gradualmente adicionada gota a gota a água gelada. Uma solução de hidróxido de sódio 5 N aquosa (100 ml) foi adicionada, seguido de extracção com éter. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e depois seca. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel sílica (5:1-1:1 acetato de hexano/etilo) para dar o composto do título (146 mg) . 1H-NMR (CDC13) : δ (ppm) 2,48 (3H, s) , 3,86 (3H, s) , 6,78 (1H, dd, J=2,2, 8,5), 6,85 (1H, d, J=2,2), 7,26-7,32 (1H, m) , 7,42-7,55 (5H, m), 7,81 (1H, brs). (Etapa E) Síntese de 6-hidroxi-2-metil-3-fenil-lH-indol O composto (146 mg; obtido na etapa D acima) foi dissolvido em cloreto de metileno desidratado (5 ml) sob uma atmosfera de árgon, seguido de agitação a 0°C. Foi adicionada uma solução de 1 M tribrometo de boro em cloreto de metileno (2 ml). A mistura resultante foi agitada durante 3,5 horas enquanto a temperatura foi deixada arrefecer gradualmente até temperatura ambiente. A mistura da reacção foi arrefecida com gelo e água (20 ml) foi gradualmente adicionada gota a gota. A mistura foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e depois seca. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel sílica (5:1-3:1 acetato de hexano/etilo) para dar o composto do título (116 mg) . ^-NMR (CDCI3) : δ (ppm) 2,46 (3H, s) , 4,77 (1H, brs), 6,66 (1H, dd, J=2,2, 8,5), 6,79 (1H, d, J=2,2), 7,24-7,32 (1H, m) , 7,41-7,51 (5H, m), 7,81 (1H, brs). 56 (Etapa F) Síntese de (R)-2-[Ν'-benzil-N'- [2- (2-metil-3-fenil-lH-indol-6-iloxi)etil]amino]-1-[3-(N-benzil-N-metil-sulfonilamino) fenil] etanol (R)-2-[Ν'-Benzil-N' (2-hidroxietil) amino]-1-[3-(N-benzil-N-metilsulfonilamino)fenil] etanol (273 mg; sintetizado de acordo com o processo descrito em WO 01/04092) e trifenilfosfina (162 mg) foram dissolvidos em cloreto de metileno desidratado (8 ml) sob atmosfera árgon, seguido de agitação a -20°C. Depois de adicionar N-bromosuccinimida (110 mg) de uma só vez, a mistura resultante foi agitada durante 10 minutos. A mistura da reacção foi purificada por cromatografia de coluna de gel silica (5:1-3:1 acetato de hexano/etilo) para dar (R)—2— [Ν'-benzil-N'- (2-bromoetil) amino] -1- [3- (N-benzil-N-metilsulfonilamino) fenil] etanol. Isto foi imediatamente dissolvido em acetonitrilo (4 ml), ao qual foram adicionados o composto (116 mg; obtido na etapa E acima) e uma solução de hidróxido de sódio 1 N aquosa (521 pL) . A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente durante 16 horas e a mistura da reacção foi depois concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de gel sílica (5:1-1:1 acetato de hexano/etilo) para dar o composto do título (243 mg). 1H-NMR (CDC13) : δ(ppm) 2,44 (3H, s), 2,55-2, 63 (1H, m), 2,77-2,83 (lHm), 2,87 (3H, s), 2,91-2,99 (1H, m), 3,04-3,12 (1H, m), 3,67 (1H, d, J=13,7), 3,93 (1H, d, J=13,7), 4,06 (2H, d, J=6,3) , 4,65 (1H, dd, J=3,3, 9,9), 4,77 (2H, s) , 6,77 (1H, dd, J=2,2, 8,5), 6,85 (1H, d, J=2,2), 7,08-7,12 (1H, m), 7,16-7,34 (15H, m), 7,41-7,54 (4H, m), 8,10 (1H, brs). 57 (Etapa G) Síntese de cloridrato de (R)-N- [3- [2- [2- (2-metil-3-fenil-lH-indol-6-iloxi) etilamino] -1-hidroxietil] fenil] metanosulfonamida 0 composto (135 mg; obtido na etapa F acima) foi dissolvido num solvente misturado de THF (2 ml) e metanol (2 ml), ao qual foi adicionado 20% de paládio/pó de carbono hidróxido (67,5 mg; 50% humidade). A atmosfera no sistema foi substituída com hidrogénio, seguido de agitação a temperatura ambiente durante 19 horas. A mistura da reacção foi filtrada e o filtrado foi colocado sob pressão reduzida para destilar o solvente. Ao resíduo foi adicionado, ácido clorídrico 0,1 N etanólico(20,4 ml). Depois de agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos, o solvente foi destilado. Éter foi adicionado ao resíduo. O cristal depositado foi recolhido por filtração e seco para dar o composto do título (69,1 mg). 1H-NMR (DMSO-d6) : δ(ppm) 2,44 (3H, s), 3,00 (3H, s), 3,00-3,48 (4H, m) , 4,27-4,34 (2H, m) , 4,95-5, 02 (1H, m), 6,26 (lH,brs), 6,74 (1H, dd, J=2,2, 8,5), 6,91 (1H, d, J=2,2), 7,12-7,17 (2H, m) , 7,23-7,47 (7H, m) , 8,88 (1H, brs) , 9,03 (1H, brs) , 9,85 (1H, brs), 11,06 (1H, brs).

Exemplo 17 Síntese de cloridrato de(R)-N- [5- [2- [2- (3-metil-2-fenil-lH-indol-6-iloxi) etilamino] -1-hidroxietil] -2-clorofenil] metanosulfonamida (Etapa A) Síntese de (R)-N- [5- [2- [2- (3-metil-2-fenil-lH-indol-6-iloxi)etilamino]-1-trietilsililoxietil]-2-clorofenil] metanosulfonamida 58 0 composto (266 mg; obtido na etapa C do Exemplo 13) foi dissolvido em acetonitrilo (5 ml). Depois de adicionar (R)-N-[5-(2-iodo-l-trietilsililoxietil)-2-clorofenil] metano- sulfonamida (490 mg); sintetizado de acordo com o processo descrito em WO 97/25311) e diisopropiletilamina (646 mg), a mistura resultante foi agitada a 80°C durante 16,5 horas. A mistura da reacção foi diluida com água e depois extraida com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada, e depois seca. O solvente foi destilado sob pressão reduzida. O residuo foi purificado por cromatografia de coluna de gel silica (99:1 clorofórmio/metanol) para dar o composto do titulo (99 mg). 1H-NMR (CDC13) : δ(ppm) 0,52-0, 60 (6H, m), 0,89 (9H, t, J=7,9), 2,43 (3 H, s), 2,75-2,91 (2H, m) 2,95 (3H, s) , 3,01 (2H, t, J=5,2) , 4,10 (2H, t, J=5,2), 4,83 (1H, m) , 6,77 (1H, dd, J=2,2, 8,5), 6,86 (1H, d, J=2,2), 7,15 (1H, dd, J=2,2, 8,5), 7,29-7,38 (2H, m) , 7,43-7,58 (5H, m) , 7,67 (1H, d, J=2,2), 8,05 (1H, brs). (Etapa B) Síntese de cloridrato (R)-N- [5- [2- [2- (3-metil-2-fenil-lH-indol-6-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2- cloro-fenil] metanosulfonamida O composto (99 mg; obtido na etapa A acima) foi reagido de acordo com o procedimento da etapa E do Exemplo 13 para dar o composto do título (50 mg). 1H-NMR (DMSO-de) : δ(ppm) 2,39 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,04-3,52 (4 H, m) , 4,29- -4,36 (2H, m) , 5,00- 5,08 (1H, m), 6,36 (1H, m) , 6,75 (1H, , dd, J=2, 2, 8 ,5), 6,91 (1H, d, J=2, 2), 7,28-7,36 (2H, m) , 7,43- -7,65 (7H, m) , 8,96 (1H, brs) , 9, 03 (1H, brs), 9,55 (1H, s), 11,05 (1H, s) . 59

Exemplo 18 Síntesede cloridrato de (R) -N-[3-[2-[2-(2,3-dimetilbenzo-furan-6-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]fenil] metanosulfon- amida (Etapa A) Síntese de 6- [2- (N-benzilcarbonil) amino etoxi]- 2,3-dimetilbenzofurano 6-Hidroxi-2,3-dimetilbenzofurano (324 mg); sintetizado de acordo com o processo descrito em J. Heterocyclic Chem. Vol. 36, p. 509 (1999), N-benziloxicarbonil-2-bromoetilamina (516 mg; sintetizado de acordo com o processo descrito em WO 97/25311) e carbonato de potássio (691 mg) foram reagidos de acordo com o procedimento da etapa B do Exemplo 13 para dar o composto do titulo (398 mg) . 1H-NMR (CDC13) : δ (ppm) 2,10 (3H, s) , 2,33 (3H, s) , 3,59 (2H, quarteto, J=5,2), 4,03 (2H, t, J=4,9), 5,10 (2H, s), 5,29 (1H, brs) , 6,78 (1H, dd, J=2,2, 8,2), 6,88 (1H, d, J=2,2), 7,23 (1H, d, J=8,2) , 7,24-7,36 (5H, m) . (Etapa B) Síntese de brometo de 6- (2-aminoetoxi)-2,3-dimetil-benzofurano O composto (393 mg; obtido na etapa A acima) foi dissolvido numa solução de 30% ácido bromídrico em ácido acético (5 ml) seguido de agitação a uma temperatura ambiente durante 2,5 horas. Éter foi adicionado à mistura da reacção. O precipitado gerado foi recolhido por filtração, lavado com éter e seco para dar o composto do título (255 mg). 1H-NMR (DMSO-de) : δ(ppm) 2,10 (3H, s) , 2,33 (3H, s), 3,20-3,30 (2H, m) 4,17 (2H, t, J=4,9), 6,89 (1H, dd, J=2,2, 8,5), 7,13 (1H, d, J=2,2) , 7,37 (1H, d, J=8,5), 7,97 (3H, brs). 60 (Etapa C) Síntese de (R)-N- [3- [2- [2- (2,3-dimetil-benzofuran-6-iloxi) etilamino]-1-trietilsililoxi etil] fenil] metanosulfonamida O composto (143 mg; obtido na etapa B acima), (R)-N- [3- (2-iodo-l-trietilsililoxietil) fenil] metanosulfonamida (227 mg; sintetizado de acordo com o processo descrito em WO 97/25311) e diisopropiletilamina (323 mg) foram reagidos de acordo com o procedimento da etapa D do Exemplo 13 para dar o composto do titulo (38,9 mg). 1H-NMR (CDCls) : δ(ppm) 0,50-0,61 (6H, m), 0,88 (9H, t, J=7,9), 2,11 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,74-3, 06 (4H, m), 2,96 (3H, s), 4,08 (2H, t, J=5,2) , 4,81-4,86 (1H, m) , 6,79 (1H, dd, J=2,2, 8,5), 6,90 (1H, d, J=2,2) , 7,13-7,34 (5H,m). (Etapa D) Síntese de cloridrato de(R)-N- [3- [2- [2- (2,3— dimetilbenzofuran-6-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]fenil]-metanosulfonamida O composto (38,9 mg; obtido na etapa C acima) foi reagido de acordo com o procedimento da etapa E do Exemplo 13 para dar o composto do título (14,8 mg). 1H-NMR (DMSO-de) : δ(ppm) 2,10 (3H, s) , 2,34 (3H, s), 3,00 (3H, s), 3, 00-3, 46 (4H, m), 4,28-4,34 (2H, m) , 4,92-4,99 (1H, m) , 6,20-6,24 (1H, m) , 6,89 (1H, dd, J=2,2, 8,5), 7,11-7,17 (3H, m), 7,29-7,39 (3H, m), 8,87 (2H, brs), 9,84 (1H, s) .

Exemplo 19 Síntese de cloridrato de (R)-N- [3- [2- [2- (2,3-dimetil benzotiofen-6-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]fenil] metano-sulfonamida 61

Etapa A Síntese de 6-[2-(N-benziloxicarbonil)aminoetoxi] 2,3-dimetilbenzotiofeno 6-Hidroxi-2,3-dimetilbenzotiofeno (356 mg; sintetizado de acordo com o processo descrito em Phosphorus, Sulfur e Silicon, vol. 153-154, p. 397 (1999)), N-benziloxicarbonil-2-bromoetilamina (516 mg; sintetizado de acordo com o processo descrito em WO 97/25311 e carbonato de potássio (691 mg) foram reagidos de acordo com o procedimento da etapa B do Exemplo 13 para dar o composto do titulo (356 mg). 1H-NMR (CDC13) : δ (ppm) 2,25 (3H, s) , 2,43 (3H, s) , 3,62 (2H, quarteto, J=5,2), 4,07 (2H, t, J=4,9), 5,11 (2H, s) , 5,26 (1H, brs) , 6,93 (1H, dd, J=2,2, 8,5), 7,20 (1H, d, J=2,2), 7,28-7,38 (5H, m), 7,44 (1H, d, J=8,5). (Etapa B) Síntese de bromidrato de 6-(2-aminoetoxi)-2,3-dimetilbenzotiofeno O composto (356 mg; obtido na etapa A acima) foi reagido de acordo com o procedimento da etapa B do Exemplo 18 para dar o composto do título (237 mg). 1H-NMR (DMSO-de) : δ(ppm) 2,23 (3H, s) , 2,41 (3H, s), 3,20-3,30 (2H, m) , 4,21 (2H, t, J=4,9), 7,03 (1H, dd, J=2,5, 8,8), 7,50 (1H, d, J=2,5), 7,57 (1H, d, J=8,8), 7,97 (3H, brs). (Etapa C) Síntese de (R)-N- [3- [2- [2- (2,3-dimetilbenzo- tiofen-6-iloxi)_etilamino] -1-trietilsilil-oxietil] fenil] metanosulfonamida O composto (151 mg; obtido na etapa B acima), (R)-N- [3- (2-iodo-l-trietilsililoxietil) fenil] metanosulfonamida (227 mg; sintetizado de acordo com o processo descrito em WO 97/25311) 62 e diisopropiletilamina (323 mg) foram reagidos de acordo com o procedimento da etapa D do Exemplo 13 para dar o composto do titulo (41,6 mg) . 1H-NMR (CDC13) : δ (ppm) 0,50-0,59 (6H, m) , 0,88 (9H, t, J=7,7), 2,25 (3H, s), 2,43 (3H, s), 2,74-3, 05 (4H, m), 3,01 (3H, s), 4,10 (2H, t, J=5,2) , 4,81-4,85 (1H, m) , 6,92 (1H, dd, J=2,2, 8,5), 7,13-7,34 (5H, m), 7,44 (1H, d, J=8,5). (Etapa D) Síntese de cloridrato de (R)-N- [3- [2- [2- (2,3-dimetilbenzotiofen-6-iloxi) etilamino] -1-hidroxietil] fenil] metanosulfonamida O composto (41,6 mg; obtido na etapa anterior C) foi reagido de acordo com o procedimento da etapa E do Exemplo 13 para dar o composto do título (15,6 mg). 1H-NMR (DMSO-de) : δ(ppm) 2,24 (3H, s), 2,41 (3H, s), 2,96-3,48 (4H, m) , 3,00 (3H, s), 4,32-4,38 (2H, m), 4,92-5,00 (1H, m), 6,21-6,26 (1H, m), 7,03 (1H, dd, J=2,2, 8,5), 7,11-7,17 (2H, m) , 7,29-7,31 (1H, m) , 7,35 (1H, t, J=7,7), 7,51 (1H, d, J=2,2), 7,57 (1H, d, J=8,8) , 8,90 (2H, brs), 9,84 (lh, brs).

Para além disso, os outros compostos listados na Tabela 2 podem também ser preparados repetindo os procedimentos descritos na presente especificação, usando os intermediários descritos em WO 97/25311 e WO 01/04092. 63

Tabela 2

Exemplo No. R1 R2 Y X R5 R6 20 Cl NHS02CH3 0 NH ch3 Ph 21 Cl NHSO2CH3 0 NH ch3 tBu 22 Cl NHSO2CH3 0 NH Ph ch3 23 Cl NHSO2CH3 0 0 ch3 ch3 24 Cl NHSO2CH3 0 S ch3 ch3 25 F NHSO2CH3 0 NH ch3 ch3 26 F NHSO2CH3 0 NH ch3 Ph 27 F NHSO2CH3 0 NH Ph ch3 28 F NHSO2CH3 0 0 ch3 ch3 29 F NHSO2CH3 0 S ch3 ch3 30 OH SO2NHCH3 0 NH ch3 Ph 31 OH SO2NHCH3 0 NH Ph ch3 32 OH SO2NHCH3 0 0 ch3 ch3 33 OH SO2NHCH3 0 S ch3 ch3 34 H NHSO2CH3 0 NH ch3 4-OMe-Ph 35 H NHSO2CH3 0 NH ch3 3-OMe-Ph 36 H NHSO2CH3 0 NH CH2CH3 4-OMe-Ph 37 H NHSO2CH3 0 NH ch3 4-OH-Ph 38 H NHSO2CH3 0 NH ch3 3-OH-Ph 39 H NHSO2CH3 0 NH CH2CH3 4-OH-Ph 64 [Exemplo Teste 1]

Actividades β3-agonistas Humanas

Actividades p3-agonistas Humanas foram determinadas usando células CHO(ovário de hamster Chinês), transfectadas com pcNNA3 (fabricado por Invetrogen) às quais foram inseridas células β3 genes humanas. Fragmento β3 humano foi obtido pela primeira vez de tecido adiposo humano cDNA (fabricado por Clonetech) por PCR usando o primário de β3 (Krief, et al., J.Clin.Invest.,vol. 91, pp. 344-349 (1993). O fragmento β3 humano assim obtido foi usado como amostra para obter o gene β3 humano de comprimento total de uma biblioteca genómica humana (fabricada por Clonetech) . As células acima foram cultivadas num meio Ham F-12 acrescidas com 10% de soro bovino fetal, 400 yg/ml de geneticin (Gibco BRL), lOOU/ml penicilina e 100 yg/ml estreptomicina. Depois de colocar estas células (5X105) num prato 6-côncavo e cultivando-as durante 24 horas, deixadas permanecer num meio Ham F-12 livre de soro durante 2 horas. O composto foi em primeiro lugar dissolvido em DMSO, diluido para uma concentração de IO”6 M com Ham F-12 acrescido de 1 mM isobutilmetilxantina e 1 mM ácido ascórbico, e depois adicionado às células. Depois das células terem sido cultivadas durante 30 minutos, o meio foi retirado, seguido por adição de 0,5 ml de 1 N NaOH. Deixou-se repousar este meio durante 20 minutos e depois foi adicionado 0,5 ml de ácido acético 1 N ao meio. O meio foi agitado e centrifugado, seguido de quantificação cAMP com um kit cAMP EIA (fabricado por Cayman) . Com respeito a oito compostos entre os compostos descritos nos Exemplos, as suas actividades relativas (%) como comparado com isoproterenol foram indicadas na Tabela 3. Isoproterenol foi adquirido de RBI (Research Biochemicals International) . Os resultados da 65 tabela 3 indicam que os compostos da presente invenção têm actividades β-agonistas Humanas.

[Exemplo Teste 2]

Acção no coração 0 coração foi tirado a um porquinho da Guiné macho pesando 180-250 g para preparar uma amostra do auriculo direito. O amostra foi colocada num banho de órgão, contendo uma solução Krebs que tinha sido arejada com um gás misturado de 5% C02/95% O2. O automatismo foi determinado usando um transdutor isométrico (NIHON KOHDEN TB-611T) ligado ao polígrafo (NIHON KOHDEN MR-6000). A uma concentração de 10“6M, os presentes compostos descritos nos Exemplos não tiveram efeitos no automatismo da amostra do auriculo direito. Portanto, esperava-se que estes compostos tivessem efeitos selectivos e induzissem dificilmente um aumento no ritmo cardíaco, isto é, que implicassem poucos efeitos secundários.

[Exemplo Teste 3]

Efeito farmacológico em murganhos transgénicos expressando β3 humano

Na condição de β3 ser espécies específicas (Strosberg, et al. Trends Pharmacol. Sci.,vol. 17, pp. 373-381 (1996);

Strosberg, et al. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. vol 37,, pp. 421-450 (1997), testes farmacológicos usando um murganho transgénico expressando β3 humano, são mais efectivos que aqueles usando um murganho normal ou rato. Ito et al. preparou um murganho de substituição expressando β3 humano na sua gordura castanha, introduzindo gene β3 humano num 66 murganho, cujo gene β3 de murganho foi posto de parte (Ito, et al. Diabetes, vol. 47, pp. 1464-1471 (1998)). Um composto da presente invenção pode ser testado por actividade antiobéstica e actividade antidiabética usando um murganho transgénico de acordo com os seguintes procedimentos. A actividade lipolitica pode ser examinada in vitro de acordo com o método declarado por Rodbell (J.Biol.Chem.vol.239, pp. 375-380 (1964)) em que o método compreende recolher um tecido adiposo branco epidimário ou outros, de um murganho transgénico; preparar a suspensão da célula numa solução amortecedora Krebs-Ringer contendo 4% de albumina de soro bovino a uma densidade de célula de 2X105 célula /ml; colocar 300 μΐ aliquota da suspensão em tubos Eppendorf separados; adicionar em tubos separados, 300 μΐ aliquota de um meio compreendendo, dissolvido neste um composto a ser testado; manter a temperatura a 37°C durante 1 hora enquanto agitando; interromper a estimulação com arrefecimento com gelo; remover adipócitos com um aspirador depois de centrifugação; e quantificar glicerol livre com um kit F glicerol (Boehringer Mannheim). O efeito hipoglicemiante pode ser examinado como se segue. Depois de estar em jejum durante quatro horas, um murganho transgénico é doseado oralmente com um composto teste dissolvido em 10% hidroxipropil-p-ciclodextrina (Aldrich) a uma dose de 0,1 ml/10 g peso corporal. Depois de 0 minutos, 30 minutos, 1 hora e 2 horas, amostras de sangue são recolhidas de plexo venoso do fundo do olho. A tolerância à glucose pode ser examinada como se segue. Depois de estar em jejum durante a noite, o murganho transgénico é doseado intraperitonealmente com glucose (Wako 67

Pure Chemical Industries) a uma dose de 1,5 g/kg e oralmente doseado com um composto teste dissolvido em 10% de hidroxipropil-p-ciclodextrina (Aldrich) a uma dose de 0,1 ml/10 g peso corporal. Depois de 0 minutos, 30 minutos, 1 hora e 2 horas, amostras de sangue são recolhidas do plexo venoso do fundo do olho. Um nivel de glucose no sangue é determinado medindo a concentração da glucose no soro na amostra usando Glucose Test B Test Wako (Wako Pure Chemical Industries). [Redução de glucose no sangue (%) =(A-B) / (A-C) X100 em que A representa a concentração de glucose depois da carga da glucose; B representa a concentração da glucose depois da administração de uma substância medicinal; C representa a concentração da glucose em tempos normais]. Um nivel de insulina é medido usando um kit de medição da insulina (EIA, Morinaga Bioscience Research Institute) com insulina de murganho como Standard. A actividade lipolitica pode ser examinada como se segue.

Depois de estar em jejum durante quatro horas, um murganho transgénico é oralmente doseado com um composto teste dissolvido em 10% de hidroxipropil-p-ciclodextrina (Aldrich) a uma dose de 0,1 ml/10 g peso corporal. Depois de 0 minutos, 30 minutos, 1 hora e 2 horas, amostras de sangue são recolhidas do plexo venoso do fundo do olho. Um nível de ácido gordo livre no soro obtido da amostra acima é medido usando NEFA HA Test Wako (Wako Pure Chemical Industries).

A termo génese pode ser medida com o sistema OXYMAX (Columbus) de acordo com o método divulgado por Largis et al. (Drug Development Research, vol. 32, pp. 69-76 (1994). De acordo com este método, a quantidade da termo génese pode ser obtida calculando as calorias baseadas na quantidade de oxigénio consumido e a quantidade de dióxido de carbono 68 gerado. Depois da administração de uma substância medicinal, as medições são levadas a cabo durante 120 minutos (15 pontos) . A média dos valores medidos obtidos durante os últimos 90 minutos (10 pontos) é convertida num valor por peso corporal, para dar a quantidade da termo génese. Quando um teste por administrações repetitivas é levado a cabo, uma substância medicinal pode ser administrada a uma dose uma vez por dia, duas vezes por dia ou outras. A duração da administração pode ser 1 semana, 2 semanas ou mais. Num teste por administrações repetitivas, peso corporal, nivel de glucose no sangue e nivel de insulina pode ser monitorizado com a passagem do tempo como o método de Largis et al. Drug Development Research, vol. 32, pp.69-76 (1994). É também possível que depois da conclusão da administração, o animal seja anatomizado para medir o peso do tecido gorduroso ou para preparar um corte seguido por um exame microscópico. Para além disso, o nível de expressão de UCP-1 pode ser examinado de acordo com o método divulgado por Nagase et al. (J. Clin.Invest., vol. 97, pp. 2898-2904 (1996)).

Os compostos presentes foram administrados oralmente a murganhos transgénicos numa quantidade de 3 a 10 mg/kg para medir a sua termo génesis. A administração do composto do Exemplo 10, 11 ou 13 resultou num aumento da termo génesis em 15%, 17% ou 15% respectivamente, como comparado com o grupo de controlo. Estes resultados mostraram que os compostos da presente invenção possuem actividades crescentes de termo génesis.

[Exemplo Teste 4]

Teste de toxicidade 69

Cada um dos compostos presentes sintetizados nos Exemplos 3, 9 e 10 foi administrado oralmente a murganhos machos ddy de 6 semanas (CHARLES RIVER JAPAN) a 100 mg/kg, e nenhum dos oito animais foram encontrados mortos. Os outros compostos tiveram os mesmos resultados. Por isso, este teste mostrou uma baixa toxicidade dos compostos presentes.

Tabela 3

Composto ECso (nM) Actividade Intrínseca (%) Exemplo 3 8,7 100 Exemplo 4 10 73 Exemplo 9 16 62 Exemplo 10 4,5 78 Exemplo 11 4,8 80 Exemplo 12 5,3 71 Exemplo 13 14 96 Exemplo 17 4,4 94 *Actividades relativas (%) como comparadas com isoproterenol

Utilidade Industrial

Compostos da presente invenção são compostos novos, tendo uma alta actividade de estimulação p3-adrenoreceptor humana alta. Por isso, compostos da presente invenção são úteis como um medicamento para o tratamento e prevenção de doenças associadas p3-adrenoreceptor, tais como diabetes, obesidade, hiperlipidemia e perturbações urinárias. 01-10-2007 70

Claims (11)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto da fórmula geral (I):

   ou um sal do mesmo, em que R1 representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo ou um átomo de halogéneo; R2 representa NHS02R3 ou S02NR4R4’; R3 representa um grupo alquilo contendo de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo benzilo, um grupo fenilo ou NR4R4<; R4 e R4’ podem ser os mesmos ou diferentes e cada um independentemente representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo contendo de 1 a 6 átomos de carbono; R5 e R6 podem ser os mesmos ou diferentes e cada um independentemente representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo contendo de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo fenilo substituído opcionalmente ou um grupo benzilo substituído opcionalmente; X representa NH, um átomo de enxofre, um átomo de oxigénio ou um grupo de metileno; Y representa um átomo de oxigénio, NR7, um átomo de enxofre, um grupo de metileno ou uma ligação; R7 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo contendo de 1 a 6 átomos de carbono, ou um grupo acilo contendo de 1 a 6 átomos de carbono; e *representa um átomo de carbono assimétrico. 1
2. 2. Composto como reivindicado na reivindicação 1 da fórmula geral (I) :

   ou um sal do mesmo, em que R1 representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxilo ou um átomo halogéneo; R2 representa NHS02R3 ou S02NR4R4’; R3 representa um grupo alquilo contendo de 1 a 6 átomos de carbono ou NR4R4’; R4 e R4’ podem ser os mesmos ou diferentes e cada um representa independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo contendo de 1 a 6 átomos de carbono; R5 e R6 podem ser os mesmos ou diferentes e cada um representa independentemente um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo contendo de 1 a 6 átomos de carbono ou um grupo fenilo; X representa NH, um átomo de enxofre, um átomo de oxigénio ou um grupo metileno; Y representa um átomo de oxigénio, NR7, um átomo de enxofre, um grupo de metileno ou uma ligação; R7 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo contendo de 1 a 6 átomos de carbono, ou um grupo acilo contendo de 1 a 6 átomos de carbono; e *representa um átomo de carbono assimétrico. 2
3. 3. Composto como reivindicado na reivindicação 1 ou 2 tendo a fórmula geral (I), em que Y representa um átomo de oxigénio, NR7 ou um átomo de enxofre; e R7 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo contendo de 1 a 6 átomos de carbono, ou um grupo acilo contendo 1 a 6 átomos de carbono ou um sal desse.
4. 4. Composto como reivindicado em qualquer das reivindicações 1 a 3 tendo a fórmula geral (I), em que R1 está presente na posição para (2-posição) com respeito à cadeia lateral amino álcool, ou sal desse.
5. 5. Composto como reivindicado em qualquer das reivindicações 1 a 4, tendo a fórmula geral (I), em que Y é um átomo de oxigénio ou NR7, em que R7, é um átomo de hidrogénio, ou um sal desse.
6. 6. Composto racémico como reivindicado na reivindicação 5, que é um composto seleccionado de um grupo consistindo de: N-[3- [2- [2- (2,3-dimetil-lH-indol-6-iloxi) etilamino]-1- hidroxietil]fenil]metanosulfonamida; N-metil- [5-[2-[2-(2,3-dimetil-lH-indol-6-iloxi)etilamino] 1-hidroxietil]-2-hidroxi]benzenosulfonamida; N-[5-[2-[2-(2, 3-dimetil-lH-indol-6-iloxi)etilamino]-hidroxi-etil] -2-clorofenil]metanosulfonamida; N-[ 5- [2- [2- (2,3-dimetil-lH-indol-6-iloxi) etilamino] -1-hidroxietil]-2-fluorofenil]metanosulfonamida; 3 Ν—[3—[2—[2—(3-metil-2-fenil-lH-indol-6-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]fenil]metanosulfonamida; N-metil-[5-[2-[2-(3-metil-2-fenil-lH-indol-6-iloxi) etilamino]-1-hidroxietil]-2-hidroxi]benzenosulfonamida; N-[5-[2-[2-(3-metil-2-fenil-lH-indol-6-iloxi) etilamino]-1-hidroxietil]-2-clorofenil]metanosulfonamida; N-[5-[2-[2-(3-metil-2-fenil-lH-indol-6-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-fluorofenil] metanosulfonamida; N—[3—[2—[2—(2-metil-3-fenil-lH-indol-6-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]fenil]metanosulfonamida; N-metil-[5-[2-[2-(2-metil-3-fenil-l-H-indol-6-iloxi) etilamino]-l-hidroxietil] -2-hidroxi] benzenosulfonamida; N—[5—[2—[2—(2-metil-3-fenil-lH-indol-6-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-clorofenil]metanosulfonamida; N-[3-[2-[2-(2,3-dimetilbenzofuran-6-iloxi)etilamino] -1- hidroxietil]fenil]metanosulfonamida; N-metil-[5-[2-[2-(2,3-dimetilbenzofuran-6-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-hidroxi]benzenosulfonamida; N—[5—[2—[2—(2,3-dimetilbenzofuran-6-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-clorofenil]metanosulfomida; N-[3-[2-[2-(2,3-dimetilbenzotiofen-6-iloxi)etilamino] -1- hidroxietil]fenil]metanosulfonamida; 4 N-metil[5—[2—[2—(2,3-dimetilobenzotiofen-6-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-hidroxi]benzenosulfonamida; e N-[5-[2-[2-(2,3-dimetilbenzotiofen-6-iloxi)etilamino] -1-hidroxietil]-2-clorofenil]metanosulfonamida e os seus isómeros ópticos ou um sal desse.
7. 7. Composto da fórmula geral (II): W : *

   ou um sal desse, em que w representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de protecção amina; R5 e R6 podem ser os mesmos ou diferentes e cada um representa independentemente um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo contendo de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo fenilo substituído opcionalmente ou um grupo benzilo substituído opcionalmente, na condição de R5 e R6 não representarem um átomo de hidrogénio ao mesmo tempo; x representa NH, um átomo de enxofre, um átomo de oxigénio ou um grupo metileno; Y representa um átomo de oxigénio, NR7, um átomo de enxofre, um grupo metileno ou uma ligação; e 5 R7 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo contendo de 1 a 6 átomos de carbono, ou um grupo acilo contendo de 1 a 6 átomos de carbono.
8. 8. Composto como reivindicado na reivindicação 7 da fórmula geral (II) :

   ou um sal desse, em que W representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de protecção amino; R5 e R6 podem ser os mesmos ou diferentes e cada um representa independentemente um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo contendo de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo de fenilo substituído opcionalmente ou um grupo de benzilo substituído opcionalmente, na condição de R5 e R6 não representarem um átomo de hidrogénio ao mesmo tempo; X representa NH, um átomo de enxofre, um átomo de oxigénio ou um grupo metileno; Y representa um átomo de oxigénio, NR7 ou um átomo de enxofre; e R7 representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo contendo de 1 a 6 átomos de carbono, ou um grupo acilo contendo de 1 a 6 átomos de carbono.
9. 9. Composto como reivindicado na reivindicação 8, que é um composto seleccionado do grupo consistindo de: 6 benzil éster do ácido 2-(2,3-dimetil-lH-indol-6-iloxi) etilcarbâmico; 2-(2, 3-dimetil-lH-indol-6-iloxi)etilamina; N-benzil-N-[2-(2,3-dimetil-lH-indol-6-iloxi)etil]amina; benzil éster do ácido 2-(3-metil-2-fenil-lH-indol-6-iloxi) etilcarbâmico; 2-(3-metil-2-fenil-lH-indol-6-iloxi)etilamino; N-benzil-N-[2-(3-metil-2-fenil-lH-indol-6-iloxi)etil]amina; benzil éster do ácido 2-(2-metil -3-fenil-lH-indol-6-iloxi) etilcarbâmico; 2-(2-metil-3-fenil-lH-indol-6-iloxi)etilamina; benzil éster do ácido 2-(2,3-dimetilbenzofuran-6-iloxi) etilcarbâmico; 2-(2,3-dimetilbenzofuran-6-iloxi)etilamina; N-benzil-N-[2-(2,3-dimetilbenzofuran-6-iloxi)etil]amina; Benzil éster do ácido 2-(2,3-dimetilbenzotiofen-6-iloxi) etilcarbâmico; 2-(2, 3-dimetilbenzotiofen-6-iloxi)etilamina; e N-benzil-N-[2-(2,3-dimetilbenzotiofen-6-iloxi)etil]amina; 7 ou um sal desses.
10. 10. Medicamento que é uma composição farmacêutica compreendendo um composto da reivindicação 1 ou um sal desse mesmo como um ingrediente activo e um portador aceitável farmacologicamente.
11. 11. Medicamento como reivindicado na reivindicação 10, em que o medicamento é para tratar ou prevenir qualquer uma das perturbações de diabetes, obesidade, hiperlipidemia, doenças digestivas depressão e urinarias. 01-10-2007 8