DE60129806T2

DE60129806T2 - Neue bizyklische verbindungen

Info

Publication number: DE60129806T2
Application number: DE60129806T
Authority: DE
Inventors: Shunichi Fuji-shi IKUTA; Shiro Fuji-shi MIYOSHI; Kohei Mishima-shi OGAWA
Original assignee: Asahi Kasei Pharma Corp
Current assignee: Asahi Kasei Pharma Corp
Priority date: 2000-04-28
Filing date: 2001-04-25
Publication date: 2007-12-06
Anticipated expiration: 2021-04-26
Also published as: US7049445B2; DK1277736T3; WO2001083451A1; PT1277736E; CA2407538A1; EP1277736B1; DE60129806D1; CN1430603A; AU2001252574B2; ES2287120T3; KR100502876B1; ATE369337T1; KR20030013393A; EP1277736A4; EP1277736A1; CA2407538C; US6861444B2; US20030191174A1; US20040127546A1; AU5257401A

Description

Gebiet der Erfindung
Diese Erfindung betrifft neue Verbindungen, die als eine Medizin für die Behandlung und Vorbeugung von Diabetes, Fettleibigkeit, Hyperlipidämie, die Verdauung betreffende Krankheiten, Depression und Harnstörungen geeignet sind.
Hintergrund der Erfindung
Beta-Adrenorezeptoren werden in drei Klassen klassifiziert, β1-Adrenozeptor, β2-Adrenozeptor und β3-Adrenozeptor, und es ist anerkannt, dass die Stimulation von β1 eine Zunahme der Pulszahl verursacht und die Stimulation von β2 eine Relaxation des glatten Muskelgewebes verursacht, wodurch sich eine Senkung des Blutdrucks ergibt. Es ist ebenfalls anerkannt, dass die Stimulation von β3 die Lipolyse in den Adipozyten erleichtert, wodurch sich eine Zunahme der Wärmeerzeugung ergibt. Daher haben sich Verbindungen, die eine β3-agonistische Aktivität aufweisen, als geeignet als eine Medizin für die Behandlung und Vorbeugung von Diabetes, Fettleibigkeit und Hyperlipidämie erwiesen (Nature, Bd. 309, S. 163-165 (1984); Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord., Bd. 20, S. 191-199 (1996); Drug Development Research, Bd. 32, S. 69-76 (1994); J. Clin. Invest., Bd. 101, S. 2387-2393 (1998)). Kürzlich wurde gezeigt, dass der β3-Adrenozeptor in dem Detrusor exprimiert wird und ein β3-Agonist eine Relaxation des Detrusors verursacht (J. Urinol., Bd. 161, S. 680-685 (1999); J. Pharmacol. Exp. Ther., Bd. 288, S. 1367-1373 (1999)).
Einige Verbindungen, die eine β3-agonistische Aktivität aufweisen, sind bekannt. Verbindungen, die eine hohe Selektivität haben oder die geringe β1- und β2-stimulierende Aktivitäten haben, sind besonders erforderlich, wenn ihre Nützlichkeit als Medizin in Betracht gezogen wird. Dies ist deshalb, weil Verbindungen, die sowohl β1- als auch β2-stimulierende Aktivitäten haben, Ne benwirkungen verursachen, wie zum Beispiel eine Zunahme der Pulszahl und eine Senkung des Blutdrucks, wie oben ausgeführt.
Bisher sind die folgenden Verbindungen als Verbindungen, die mit β3 in Verbindung stehen, veranschaulicht worden: Verbindungen, die in WO 96/35670 beschrieben wurden.
Die Verbindung (BRL 37344), die die folgende Strukturformel hat und die in EP 023385 und der Literatur (Drugs of the future, Bd. 16, S. 797 (1991)) beschrieben ist:
Die Verbindung (CL 316,243), die die folgende Strukturformel hat und die in EP 0455006 und der Literatur (J. Med. Chem., Bd. 35, S. 3081 (1992)) beschrieben ist:
Und die Verbindung, die die folgende Strukturformel hat und die in WO 94/29290 beschrieben ist:
Ferner offenbart EP 0659737 eine Vielzahl an Verbindungen und insbesondere beschreibt sie als ein Beispiel in Beispiel 1 in dem Text der Beschreibung die Verbindung, die die folgende Strukturformel hat:
Jedoch sind die chemischen Strukturen der obigen Verbindungen deutlich verschieden von denjenigen der beanspruchten Verbindungen der vorliegenden Erfindung.
Zusätzlich ist die Verbindung, die in EP 171702 beschrieben ist und die die folgende Strukturformel hat:
bekannt dafür, dass sie eine den Puls steigernde Aktivität hat, eine Erhöhung der myokardialen Kontraktion bewirkt und eine Wirksamkeit gegen Fettleibigkeit hat. Jedoch wirkt diese Verbindung auf das Herz und ist verschieden von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung bezüglich der chemischen Struktur und indem die erstgenannte stark auf das Herz wirkt.
Ferner ist die Verbindung, die in JP-A-55-53262 und JP-A-58-41860 beschrieben ist und die die folgende Strukturformel hat:
bekannt dafür, dass sie eine α,β-blockierende Aktivität hat, nämlich die Senkung des Blutdrucks; und die Verbindung, die in DE 26 51 572 beschrieben ist und die die folgende Strukturformel hat:
ist bekannt dafür, dass sie eine vasodilatatorische Wirkung hat. Jedoch sind diese Verbindungen verschieden von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung bezüglich der chemischen Strukturen und beabsichtigten Verwendungen.
Die gegenwärtigen Erfinder haben früher Verbindungen erfunden, die hervorragende β3-agonistische Aktivitäten haben, und sie haben Verbindungen, wie zum Beispiel durch die folgende Strukturformel repräsentiert, in WO 97/25311 offenbart.
Die obigen Verbindungen sind jedoch verschieden von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung bezüglich der chemischen Strukturen.
Offenbarung der Erfindung
Es bestand ein Bedarf für einen neuen und geeigneten β3-selektiven Agonisten, der für die Behandlung und Vorbeugung von Diabetes, Fettleibigkeit, Hyperlipidämie, Harnstörungen und ähnlichem verwendet werden kann.
Um die obigen Probleme zu lösen, haben die gegenwärtigen Erfinder ernsthaft Untersuchungen gemacht. Als ein Ergebnis haben die gegenwärtigen Erfinder gefunden, dass eine neue Verbindung der allgemeinen Formel (I), wie unten dargestellt, eine selektive β3-agonistische Aktivität hat, und sie haben dann die vorliegende Erfindung vollendet.
Das heißt, die vorliegende Erfindung betrifft eine Verbindung der allgemeinen Formel (I):
oder ein Salz davon,
wobei
R¹ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom darstellt;
R² NHSO₂R³ oder SO₂NR⁴R^4' darstellt;
R³ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe, eine Phenylgruppe oder NR⁴R^4' darstellt;
R⁴ und R^4' gleich oder verschieden sein können und jedes unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt;
R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sein können und jedes unabhängig ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine optional substituierte Phenylgruppe oder eine optional substituierte Benzylgruppe darstellt;
X NH, ein Schwefelatom, ein Sauerstoffatom oder eine Methylengruppe darstellt;
Y ein Sauerstoffatom, NR⁷, ein Schwefelatom, eine Methylengruppe oder eine Bindung darstellt;
R⁷ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Acylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt; und
* ein asymmetrisches Kohlenstoffatom darstellt.
Sofern nicht anders festgelegt, bedeutet „ein Halogenatom", wie es hier verwendet wird, ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom. Zusätzlich bedeutet „eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen" eine gerade oder verzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoffgruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, und bedeutet insbesondere eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, i-Butyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, i-Pentyl-, Neopentyl-, n-Hexylgruppe oder ähnliches. Ferner bedeutet „eine Acylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen" eine Carbonylgruppe, die mit einem Wasserstoffatom oder einer geraden oder verzweigten, gesättigten Kohlenwasserstoffgruppe, die 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, verbunden ist, und bedeutet insbesondere eine Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Pentanoyl-, Hexanoylgruppe oder ähnliches.
R¹ stellt ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom dar. Bevorzugte Beispiele davon beinhalten ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, ein Fluoratom, ein Chloratom oder ein Bromatom. Obwohl die Position an dem Benzolring, an der R¹ gebunden ist, nicht beschränkt ist, ist die Position vorzugsweise ortho- oder para-Position, bezogen auf die Aminoethanolseitenkette, wobei die para-Position (2-Position) besonders bevorzugt ist.
R² stellt NHSO₂R³ oder SO₂NR⁴R^4' dar, wobei R³ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe, eine Phenylgruppe oder NR⁴R^4' darstellt und wobei R⁴ und R^4' gleich oder verschieden sein können und jedes unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt. Von dem obigen beinhalten besonders bevorzugte Beispiele von R² NHSO₂CH₃, SO₂NHCH₃, NHSO₂N(CH₃)₂ und ähnliches.
Innerhalb der Kombinationen von R¹ und R² ist die Kombination bevorzugt, in der R¹ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom in der para-Position (2-Position) ist und R² NHSO₂R³ ist. Die Kombination, in der R¹ eine Hydroxylgruppe in der para-Position (2-Position) ist und R² SO₂NR⁴R^4' ist auch bevorzugt.
R⁵ und R⁶ können gleich oder verschieden sein und stellen ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine optional substituierte Phenylgruppe oder eine optional substituierte Benzylgruppe dar. Besonders bevorzugt ist R⁵ eine Methylgruppe und R⁶ eine optional substituierte Phenylgruppe.
Der obengenannte Substituent, der an dem Benzolring vorkommen kann, ist eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe, eine niedrige Alkylgruppe, eine niedrige Alkoxy gruppe, eine niedrige Acylgruppe, NRR', eine Nitrogruppe und/oder eine Cyanogruppe. R und R' können gleich oder verschieden sein und stellen ein Wasserstoffatom, eine niedrige Alkylgruppe, eine niedrige Acylgruppe, eine Benzylgruppe oder SO₂R'' dar. R'' stellt eine niedrige Alkylgruppe oder eine Benzylgruppe dar. Der Ausdruck „niedrige" bedeutet einen geraden oder verzweigten Substituenten, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält. Die Anzahl der Substituenten an der Phenylgruppe reicht von 1 bis 5, vorzugsweise von 1 bis 2.
X stellt NH, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Methylengruppe dar, wobei NH stärker bevorzugt ist.
Y stellt ein Sauerstoffatom, NR⁷, ein Schwefelatom, eine Methylengruppe oder eine Bindung dar. Zusätzlich stellt R⁷ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Acylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen dar. Y ist vorzugsweise ein Sauerstoffatom, NR⁷ oder ein Schwefelatom, stärker bevorzugt ein Sauerstoffatom oder NH.
In der allgemeinen Formel (I), wie oben ausgeführt, ist * ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und die Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann in der Form von jedem der zwei Enantiomere, (R)-Enantiomer und (S)-Enantiomer, vorliegen. Von der vorliegenden Erfindung sind nicht nur optisch reine Isomere, sondern auch Mischungen der beiden Isomere in jedem beliebigen Mischungsverhältnis umfasst. Von dem Gesichtspunkt der Expression der pharmakologischen Aktivität ist die bevorzugte Konfiguration des asymmetrischen Kohlenstoffes * die (R)-Konfiguration.
Zusätzlich beinhalten veranschaulichende Beispiele von spezifischen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) der vorliegenden Erfindung die folgenden razemischen Verbindungen und optische Isomere davon.
N-[3-[2-[2-(2,3-Dimethyl-1H-indol-6-yloxy)ethylamino]-1-hydroxyethyl]phenyl]methansulfonamid;
N-Methyl-[5-[2-[2-(2,3-dimethyl-1H-indol-6-yloxy)ethylamino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxy]benzensulfonamid;
N-[5-[2-[2-(2,3-Dimethyl-1H-indol-6-yloxy)ethylamino]-1-hydroxyethyl]-2-chlorphenyl]methansulfonamid;
N-[5-[2-[2-(2,3-Dimethyl-1H-indol-6-yloxy)ethylamino]-1-hydroxyethyl]-2-fluorphenyl]methansulfonamid;
N-[3-[2-[2-(3-Methyl-2-phenyl-1H-indol-6-yloxy)ethylamino]-1-hydroxyethyl]phenyl]methansulfonamid;
N-Methyl-[5-[2-[2-(3-methyl-2-phenyl-1H-indol-6-yloxy)ethylamino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxy]benzensulfonamid;
N-[5-[2-[2-(3-Methyl-2-phenyl-1H-indol-6-yloxy)ethylamino]-1-hydroxyethyl]-2-chlorphenyl]methansulfonamid;
N-[5-[2-[2-(3-Methyl-2-phenyl-1H-indol-6-yloxy)ethylamino]-1-hydroxyethyl]-2-fluorphenyl]methansulfonamid;
N-[3-[2-[2-(2-Methyl-3-phenyl-1H-indol-6-yloxy)ethylamino]-1-hydroxyethyl]phenyl]methansulfonamid;
N-Methyl-[5-[2-[2-(2-methyl-3-phenyl-1H-indol-6-yloxy)ethylamino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxy]benzensulfonamid;
N-[5-[2-[2-(2-Methyl-3-phenyl-1H-indol-6-yloxy)ethylamino]-1-hydroxyethyl]-2-chlorphenyl]methansulfonamid;
N-[3-[2-[2-(2,3-Dimethylbenzofuran-6-yloxy)ethylamino]-1-hydroxyethyl]phenyl]methansulfonamid;
N-Methyl-[5-[2-[2-(2,3-dimethylbenzofuran-6-yloxy)ethylamino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxy]benzensulfonamid;
N-[5-[2-[2-(2,3-Dimethylbenzofuran-6-yloxy)ethylamino]-1-hydroxyethyl]-2-chlorphenyl]methansulfonamid;
N-[3-[2-(2-(2,3-Dimethylbenzothiophen-6-yloxy)ethylamino]-1-hydroxyethyl]phenyl]methansulfonamid;
N-Methyl-[5-[2-[2-(2,3-dimethylbenzothiophen-6-yloxy)ethylamino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxy]benzensulfonamid; und
N-[5-[2-[2-(2,3-Dimethylbenzothiophen-6-yloxy)ethylamino]-1-hydroxyethyl]-2-chlorphenyl]methansulfonamid.
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen, die durch die allgemeine Formel (I) dargestellt sind, werden im folgenden veranschaulicht.
[Herstellungsverfahren A]
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können gemäß den Verfahren, die in WO 97/25311 und WO 00/58287 beschrieben sind, hergestellt werden. Das heißt, eine Zielverbindung der allgemeinen Formel (I) kann hergestellt werden durch, als den ersten Schritt, die Reaktion einer Verbindung, die durch die allgemeine Formel (II) dargestellt ist:
wobei R⁵, R⁶, X und Y wie oben definiert sind und W ein Wasserstoffatom oder eine Amino-Schutzgruppe darstellt, mit einer Verbindung, die durch die allgemeine Formel (III) dargestellt ist:
wobei R^1', ein Wasserstoffatom, OR⁹ oder ein Halogenatom darstellt, R⁹ eine Hydroxyl-Schutzgruppe darstellt, L² eine Abgangsgruppe darstellt, R^2' NW²SO₂R³ oder SO₂NR⁴R^4' darstellt, W² ein Wasserstoffatom oder eine Amino-Schutzgruppe darstellt und R³, R⁴ und R^4' wie oben definiert sind, um eine Aminoketonverbindung (-CO-CH₂-NW-) zu ergeben; als den zweiten Schritt, die Reduktion der so erhaltenen Aminoketonverbindung, um eine Aminoalkoholverbindung (-CHOH-CH₂-NW-) zu ergeben; und, als den letzten Schritt, das optionale Entfernen der Hydroxyl-Schutzgruppe R⁹ an dem Benzolring, und, wenn W und W² nicht Wasserstoffatome sind, sondern Amino-Schutzgruppen, das Entfernen dieser. Beispiele für L² beinhalten ein Chloratom, ein Bromatom, ein Iodatom und ähnliches. Wenn W und W² eine Amino-Schutzgruppe sind, ist die Amino-Schutzgruppe nicht beschränkt, solange sie eine Schutzgruppe ist, die in einer allgemeinen organischen Synthese verwendet wird. Bevorzugte Beispiele für die Amino-Schutzgruppe beinhalten eine Benzylgruppe, eine substituierte Benzylgruppe und ähnliches. Wenn R^1' OR⁹ ist, ist die Hydroxyl-Schutzgruppe R⁹ nicht beschränkt, solange sie eine Schutzgruppe ist, die in einer allgemeinen organischen Synthese verwendet wird. Bevorzugte Beispiele für die Hydroxyl-Schutzgruppe beinhalten eine Benzylgruppe, eine substituierte Benzylgruppe und ähnliches. Die Menge der Verbindung, die durch die allgemeine Formel (II) dargestellt ist und die in dem ersten Schritt verwendet werden soll, reicht von 1 bis 5 mol für 1 mol der Verbindung, die durch die allgemeine Formel (III) dargestellt ist. Eine Base kann hinzugefügt werden, um eine Säure, die durch die Reaktion erzeugt wird, zu neutralisieren. Beispiele für die zu verwendende Base beinhalten organische Basen, wie zum Beispiel Triethylamin, Diisopropylethylamin und Pyridin, anorganische Basen, wie zum Beispiel Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat und Natriumhydroxid, und ähnliches. Ferner können Verbindungen der allgemeinen Formel (II) auch in der Form ihrer Salze verwendet werden, unter der Voraussetzung, dass die obengenannte Base hinzugefügt wird. Beispiele für das in der Reaktion zu verwendende Lösungsmittel beinhalten niedrige Alkohole, wie zum Beispiel Methanol, Ethanol und Isopropylalkohol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel Methylenchlorid, Chloroform und 1,2-Dichlorethan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und ähnliches, wobei Dimethylformamid bevorzugt ist. Obwohl die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit nicht beschränkt sind, wird die Reaktion bei einer Temperatur von –30 °C bis zum Siedepunkt des ausgewählten Lösungsmittels ausgeführt, vorzugsweise bei einer Temperatur von 0 °C bis 30 °C, für 10 Minuten bis 24 Stunden. Das Aminoketon, das in dem ersten Schritt erzeugt wird, kann in der reduktiven Reaktion des zweiten Schritts ohne Abtrennung aus der Reaktionsmischung verwendet werden. Jedoch kann das Aminoketon optional extrahiert und gereinigt werden vor der reduktiven Reaktion. Beispiele für das zu verwendende Reduktionsmittel beinhalten Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Boran, und ähnliches. Beispiele für das in der Reaktion zu verwendende Lösungsmittel beinhalten niedrige Alkohole, wie zum Beispiel Methanol, Ethanol und Isopropylalkohol, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und ähnliches, wobei Ethanol und Dimethylformamid bevorzugt sind. Obwohl die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit nicht beschränkt sind, wird die Reaktion bei einer Temperatur von –30 °C bis zum Siedepunkt des ausgewählten Lösungsmittels ausgeführt, vorzugsweise bei einer Temperatur von 0 °C bis 30 °C, für 10 Mi nuten bis 24 Stunden. Wenn das Entfernen der Amino-Schutzgruppe und/oder der Hydroxyl-Schutzgruppe als den letzten Schritt erforderlich ist, können sie unter den Reaktionsbedingungen entfernt werden, die üblicherweise für die Entfernung von zu verwendenden Schutzgruppen verwendet werden. Wenn eine Benzyl- oder substituierte Benzylgruppe als Schutzgruppe verwendet wird, kann sie entfernt werden, zum Beispiel durch eine Hydrogenierungsreaktion unter Verwendung von Palladium/Aktivkohle als ein Katalysator. Verbindungen, die durch die allgemeine Formel (I) dargestellt sind und die einen asymmetrischen Kohlenstoff enthalten, der durch * dargestellt ist, werden durch das Verfahren, wie oben ausgeführt, als eine razemische Mischung erhalten. Die razemische Mischung kann in die zwei optisch aktiven Substanzen optisch zerlegt werden, indem die razemische Mischung in Säureadditionssalze mit einer optisch aktiven Säure, wie zum Beispiel Camphorsulfonsäure oder Mandelsäure, umgewandelt werden, gefolgt von einer Behandlung durch fraktionierte Kristallisation. Die razemische Mischung kann auch optisch zerlegt werden unter Verwendung einer kommerziell erhältlichen optisch aktiven Säule.
Ferner können optisch aktive Substanzen auch erhalten werden, indem eine Behandlung einer asymmetrischen Reduktion mit einer Wasserstoff liefernden Verbindung in Gegenwart eines asymmetrischen Reduktionskatalysators in dem zweiten Schritt gemäß dem Verfahren, das in WO 00/58287 beschrieben ist, ausgeführt wird.
[Herstellungsverfahren B]
Zusätzlich können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) auch durch ein anderes Verfahren, wie unten ausgeführt, hergestellt werden gemäß den Verfahren, die in WO 97/25311 und WO 01/04092 beschrieben sind. Das heißt, eine Zielverbindung der allgemeinen Formel (I) kann hergestellt werden durch, als den ersten Schritt, die Reaktion einer Verbindung, die durch die Formel (II) dargestellt ist, mit einer Verbindung, die durch die Formel (IV) dargestellt ist:
wobei L² eine Abgangsgruppe darstellt, R⁸ eine Hydroxyl-Schutzgruppe darstellt, und R^1', R^2' und * wie oben definiert sind, um eine Aminoetherverbindung (-CHOR⁸-CH₂-NW-) zu ergeben; und, als den zweiten Schritt, das Entfernen der Hydroxyl-Schutzgruppe R⁸, das optionale Entfernen der Hydroxyl-Schutzgruppe R⁹, und, wenn W und W² nicht Wasserstoffatome sind, sondern Amino-Schutzgruppen, das Entfernen dieser. Beispiele für L² beinhalten ein Chloratom, ein Bromatom, ein Iodatom und ähnliches, wobei ein Iodatom bevorzugt ist. W und W² sind wie oben im Herstellungsverfahren A ausgeführt. Die Hydroxyl-Schutzgruppe R⁹, wenn R^1' OR⁹ ist, ist auch wie oben im Herstellungsverfahren A ausgeführt. Die andere Hydroxyl-Schutzgruppe R⁸ ist nicht beschränkt, solange sie eine Schutzgruppe ist, die in einer allgemeinen organischen Synthese verwendet wird. Bevorzugte Beispiele für die Hydroxyl-Schutzgruppe beinhalten eine Triethylsilylgruppe. Die Menge der zu verwendenden Verbindung, die durch die allgemeine Formel (II) dargestellt ist, reicht von 1 bis 1,5 mol für 1 mol der Verbindung, die durch die allgemeine Formel (IV) dargestellt ist. Eine Base kann hinzugefügt werden, um eine Säure, die durch die Reaktion erzeugt wird, zu neutralisieren. Beispiele für die zu verwendende Base beinhalten Triethylamin, Diisopropylethylamin und ähnliches. Ferner können Verbindungen der allgemeinen Formel (II) auch in der Form ihrer Salze verwendet werden, unter der Voraussetzung, dass die obengenannte Base hinzugefügt wird. Beispiele für das in der Reaktion zu verwendende Lösungsmittel beinhalten Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid und ähnliches, wobei Dimethylformamid bevorzugt ist. Obwohl die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit nicht beschränkt sind, wird die Reaktion bei einer Temperatur von 0 °C bis 90 °C ausgeführt, vorzugsweise bei einer Temperatur von 60 °C, für 10 Minuten bis 24 Stunden. Die Hydroxyl-Schutzgruppe R⁸ und optional die anderen Schutzgruppen können unter den Reaktionsbedingungen entfernt werden, die üblicherweise für die Entfernung von zu verwendenden Schutzgruppen verwendet werden. Eine Triethylsilylgruppe als R⁸ kann entfernt werden unter Verwendung von zum Beispiel Tetrabutylammoniumfluorid. Optisch aktive Verbindungen können hergestellt werden, wie oben im Herstellungsverfahren A ausgeführt, indem ein Säureadditionsprodukt mit einer optisch aktiven Säure gebildet wird, gefolgt von einer Behandlung durch fraktionierte Kristallisation oder durch optische Zerlegung unter Verwendung einer kommerziell erhältlichen optisch aktiven Säule oder ähnliches.
Ferner kann eine optisch aktive Verbindung, die durch die allgemeine Formel (I) dargestellt ist, auch hergestellt werden unter Verwendung einer optisch aktiven Verbindung, die durch die allgemeine Formel (IV) dargestellt ist und gemäß den Verfahren hergestellt wird, die zum Beispiel in WO 97/25311 und WO 01/04092 beschrieben sind.
Verbindungen, die durch die allgemeine Formel (III) dargestellt sind, sind bekannte Verbindungen und können durch das Verfahren hergestellt werden, das zum Beispiel in WO 97/25311 oder der Li teratur (J. Med. Chem., Bd. 10, S. 462 (1966)) beschrieben ist. Ferner sind Verbindungen, die durch die allgemeine Formel (VI) dargestellt sind, bekannte Verbindungen und können durch das Verfahren hergestellt werden, das zum Beispiel in WO 97/25311 beschrieben ist.
Verbindungen, die durch die allgemeine Formel (II) dargestellt sind, sind charakteristisch als wichtige Zwischenprodukte für die Synthese von Verbindungen, die durch die allgemeine Formel (I) dargestellt sind, und sind neue Verbindungen außer, dass sowohl R⁵ als auch R⁶ ein Wasserstoffatom darstellen. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen, die durch die allgemeine Formel (II) dargestellt sind, werden im folgenden veranschaulicht.
[Herstellungsverfahren a]
Verbindungen, die durch die allgemeine Formel (II) dargestellt sind, wobei Y ein Sauerstoffatom ist, können durch das Verfahren, wie unten ausgeführt, hergestellt werden. Das ist, eine Zielverbindung kann erhalten werden durch die Reaktion einer Verbindung, die durch die allgemeine Formel (V) dargestellt ist:
wobei Y ein Sauerstoffatom darstellt, und R⁵, R⁶ und X wie oben definiert sind, mit einer Verbindung, die durch die allgemeine Formel (VI) dargestellt ist:
wobei L¹ eine Abgangsgruppe darstellt, und W¹ eine Amino-Schutzgruppe darstellt, in Gegenwart einer Base; als den zweiten Schritt, das Entfernen der Amino-Schutzgruppe W¹; und als den letzten Schritt, das optionale erneute Schützen dieser Aminogruppe mit einer anderen Schutzgruppe W. Selbst wenn W ein Wasserstoffatom ist (d.h. die Aminogruppe liegt in der freien Form vor), kann die Verbindung in der folgenden Reaktion verwendet werden. Beispiele für L¹ beinhalten ein Chloratom, ein Bromatom, ein Iodatom und ähnliches. Die Amino-Schutzgruppe W¹ ist nicht beschränkt, solange sie eine Schutzgruppe ist, die in einer allgemeinen organischen Synthese verwendet wird. Bevorzugte Beispiele beinhalten eine Benzyloxycarbonylgruppe, eine substituierte Benzyloxycarbonylgruppe, eine tert.-Butoxycarbonylgruppe und ähnliches. W kann ausgewählt werden, wie oben im Herstellungsverfahren A ausgeführt für Verbindungen der Formel (I). Die Menge der Verbindung, die durch die allgemeine Formel (VI) dargestellt ist und die in dem ersten Schritt verwendet werden soll, reicht von 1 bis 5 mol für 1 mol der Verbindung, die durch die allgemeine Formel (V) dargestellt ist. Beispiele für die zu verwendende Base beinhalten Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid, Natriummethoxid, Triethylamin und ähnliches. Beispiele für das in der Reaktion zu verwendende Lösungsmittel beinhalten Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril und ähnliches. Obwohl die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit nicht beschränkt sind, wird die Reaktion bei einer Temperatur von 0 °C bis zum Siedepunkt des ausgewählten Lösungsmittels ausgeführt, vorzugsweise bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis 90 °C, für 10 Minuten bis 24 Stunden. In dem zweiten Schritt, kann die Amino-Schutzgruppe W¹ unter den Reaktionsbedingungen entfernt werden, die üblicherweise für die Entfernung von einer zu verwendenden Schutzgruppe verwendet werden. Wenn eine Benzyloxycar bonyl- oder eine substituierte Benzyloxycarbonylgruppe als Schutzgruppe verwendet wird, kann sie entfernt werden, zum Beispiel durch eine Hydrogenierungsreaktion unter Verwendung von Palladium/Aktivkohle als ein Katalysator. Wenn eine tert.-Butoxycarbonylgruppe als Schutzgruppe verwendet wird, kann sie entfernt werden unter Verwendung einer Säure, wie zum Beispiel Trifluoressigsäure oder Salzsäure.
[Herstellungsverfahren b]
Verbindungen, die durch die allgemeine Formel (II) dargestellt sind, wobei Y ein Schwefelatom ist, können durch das Verfahren, wie unten ausgeführt, hergestellt werden. Das ist, eine Zielverbindung kann erhalten werden durch die Reaktion einer Verbindung, die durch die allgemeine Formel (V) dargestellt ist:
wobei Y ein Schwefelatom darstellt, und R⁵, R⁶ und X wie oben definiert sind, mit einem Hydrochlorid- oder Hydrobromidsalz einer Verbindung, die durch die allgemeine Formel (VI) dargestellt ist:
wobei W¹ ein Wasserstoffatom darstellt, und L¹ ein Chloratom oder ein Bromatom darstellt. Die Menge der zu verwendenden Verbindung, die durch die allgemeine Formel (VI) dargestellt ist, reicht von 1 bis 1,5 mol für 1 mol der Verbindung, die durch die allgemeine Formel (V) dargestellt ist. Die Reaktion wird übli cherweise in Gegenwart einer Base ausgeführt. Beispiele für die Base beinhalten organische Basen, wie zum Beispiel Triethylamin, Diisopropylethylamin und Pyridin, anorganische Basen, wie zum Beispiel Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Natriumhydroxid, und ähnliches. Beispiele für das in der Reaktion zu verwendende Lösungsmittel beinhalten niedrige Alkohole, wie zum Beispiel Methanol, Ethanol und Isopropylalkohol, Essigsäure, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel Methylenchlorid, Chloroform und 1,2-Dichlorethan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und ähnliches, die alleine verwendet werden können oder als gemischtes Lösungsmittel, das mehrere Lösungsmittel umfasst. Vorzugsweise wird ein gemischtes Lösungsmittel von Tetrahydrofuran und Methanol verwendet. Obwohl die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit nicht beschränkt sind, wird die Reaktion bei einer Temperatur von –30 °C bis zum Siedepunkt des ausgewählten Lösungsmittels ausgeführt, vorzugsweise bei einer Temperatur von 0 °C bis 30 °C, für 10 Minuten bis 24 Stunden.
[Herstellungsverfahren c]
Verbindungen, die durch die allgemeine Formel (II) dargestellt sind, wobei Y NR⁷ ist, können durch das Verfahren, wie unten ausgeführt, hergestellt werden. Das ist, eine Zielverbindung kann erhalten werden durch, als den ersten Schritt, die Reaktion einer Verbindung, die durch die allgemeine Formel (V) dargestellt ist:
wobei Y NR⁷ darstellt, und R⁵, R⁶, R⁷ und X wie oben definiert sind, mit einer Verbindung, die durch die allgemeine Formel (VII) dargestellt ist:
wobei W¹ eine Amino-Schutzgruppe darstellt, in Gegenwart eines Reduktionsmittels; als den zweiten Schritt, das Entfernen der Amino-Schutzgruppe W¹; und als den letzten Schritt, das optionale erneute Schützen dieser Aminogruppe mit einer anderen Schutzgruppe W. Selbst wenn W ein Wasserstoffatom ist (d.h. die Aminogruppe liegt in der freien Form vor), kann die Verbindung in der folgenden Reaktion verwendet werden. Die Amino-Schutzgruppe W¹ ist nicht beschränkt, solange sie eine Schutzgruppe ist, die in einer allgemeinen organischen Synthese verwendet wird. Bevorzugte Beispiele beinhalten eine Benzyloxycarbonylgruppe, eine substituierte Benzyloxycarbonylgruppe, eine tert.-Butoxycarbonylgruppe und ähnliches. W kann ausgewählt werden, wie oben im Herstellungsverfahren A ausgeführt für Verbindungen der Formel (I). Die Menge der Verbindung, die durch die allgemeine Formel (VII) dargestellt ist und die in dem ersten Schritt verwendet werden soll, reicht von 1 bis 1,5 mol für 1 mol der Verbindung, die durch die allgemeine Formel (V) dargestellt ist. Beispiele für das zu verwendende Reduktionsmittel beinhalten Natriumtriacetoxyborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Natriumborhydrid, Lithiumcyanoborhydrid und ähnliches. Beispiele für das in der Reaktion zu verwendende Lösungsmittel beinhalten niedrige Alkohole, wie zum Beispiel Methanol, Ethanol und Isopropylalkohol, Essigsäure, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel Methylenchlorid, Chloroform und 1,2-Dichlorethan, Tetrahydrofuran und ähnliches, wobei Tetrahydrofuran bevorzugt ist. Obwohl die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit nicht beschränkt sind, wird die Reaktion bei einer Temperatur von –30 °C bis zum Siedepunkt des ausgewählten Lösungsmittels ausgeführt, vorzugsweise bei einer Temperatur von 0 °C bis 30 °C, für 10 Minuten bis 24 Stunden. In dem zweiten Schritt, kann die Amino-Schutzgruppe W¹ unter den Reaktionsbedingungen entfernt werden, die üblicherweise für die Entfernung von einer zu verwendenden Schutzgruppe verwendet werden. Wenn eine Benzyloxycarbonyl- oder eine substituierte Benzyloxycarbonylgruppe als Schutzgruppe verwendet wird, kann sie entfernt werden, zum Beispiel durch eine Hydrogenierungsreaktion unter Verwendung von Palladium/Aktivkohle als ein Katalysator. Wenn eine tert.-Butoxycarbonylgruppe als Schutzgruppe verwendet wird, kann sie entfernt werden unter Verwendung einer Säure, wie zum Beispiel Trifluoressigsäure oder Salzsäure.
Verbindungen, die durch die allgemeine Formel (II) dargestellt sind, wobei Y eine Methylengruppe oder ein Bindung ist, können durch die oder gemäß den bekannten Verfahren hergestellt werden, die in der Literatur beschrieben sind (Troxler et al., Helv. Chim. Acta., Bd. 51, S. 1616 (1968)). Ferner können Verbindungen, die durch die allgemeine Formel (II) dargestellt sind, wobei Y eine Methylengruppe oder ein Bindung ist, auch hergestellt werden gemäß den bekannten Verfahren für die Herstellung von Indolderivaten, den bekannten Verfahren für die Herstellung von Benzofuranderivaten, den bekannten Verfahren für die Herstellung von Benzothiophenderivaten oder den bekannten Verfahren für die Herstellung von Indenderivaten.
Verbindungen, die durch die allgemeine Formel (V) dargestellt sind:
wobei Y NR⁷ darstellt, und R⁵, R⁶, R⁷ und X wie oben definiert sind, können durch die oder gemäß den bekannten Verfahren hergestellt werden, die unten ausgeführt sind.
Das ist, eine Verbindung der Formel (V), wobei X = NH, Y = O, R⁵ = H und R⁶ = H ist, kann durch das Verfahren synthetisiert werden, das in der Literatur beschrieben ist (Sheppard et al., J. Med. Chem., Bd. 37, S. 2011 (1994)). Ebenso kann eine Verbindung der Formel (V), wobei X = NH, Y = O, R⁵ = CH₃ und R⁶ = H ist, durch das Verfahren synthetisiert werden, das in der Literatur beschrieben ist (Ito et al., J. Am. Chem. Soc., Bd. 117, S. 1485 (1995)). Eine Verbindung der Formel (V), wobei X = NH, Y = O, R⁵ = CH₃ und R⁶ = CH₃ ist, kann durch das Verfahren synthetisiert werden, das in der Literatur beschrieben ist (Ockenden et al., J. Chem. Soc., S. 3175 (1957)). Eine Verbindung der Formel (V), wobei X = NH, Y = O, R⁵ = H und R⁶ = CH₃ ist, und eine Verbindung der Formel (V), wobei X = O, R⁵ = H und R⁶ = CH₃ ist, kann durch das Verfahren synthetisiert werden, das in der Literatur beschrieben ist (Baxter et al., Aust. J. Chem., Bd. 27, S. 2605 (1974)). Eine Verbindung der Formel (V), wobei X = NH, Y = O, R⁵ = H und R⁶ = Phenyl ist, kann durch das Verfahren synthetisiert werden, das in DE 26 12 057 beschrieben ist. Eine Verbindung der Formel (V), wobei X = NH, Y = O, R⁵ = Phenyl und R⁶ = H ist, kann durch das Verfahren synthetisiert werden, das in der Literatur beschrieben ist (Morton et al., J. Biol. Chem., Bd. 179, S. 259 (1949)). Eine Verbindung der Formel (V), wobei X = NH, Y = O, R⁵ = Phenyl und R⁶ = Phenyl ist, kann durch das Verfahren synthetisiert werden, das in der Literatur beschrieben ist (Teuber et al., Chem. Ber., Bd. 91, S. 2089 (1958)). Eine Verbindung der Formel (V), wobei X = O, Y = O, R⁵ = H und R⁶ = H ist, kann durch das Verfahren synthetisiert werden, das in der Literatur beschrieben ist (Foster et al., J. Chem. Soc., S. 2254 (1948)). Eine Verbindung der Formel (V), wobei X = O, Y = O, R⁵ = CH₃ und R⁶ = H ist, kann durch das Verfahren synthetisiert werden, das in der Literatur beschrieben ist (Hennings et al., Tetrahedron Lett., Bd. 38, S. 6379 (1997)). Eine Verbindung der Formel (V), wobei X = O, Y = O, R⁵ = CH₃ und R⁶ = CH₃ ist, kann durch das Verfahren synthetisiert werden, das in der Literatur beschrieben ist (Bisagni et al., Bull. Soc. Chim. Fr., S. 925 (1962)). Eine Verbindung der Formel (V), wobei X = O, Y = O, R⁵ = H und R⁶ = Isopropyl ist, kann durch das Verfahren synthetisiert werden, das in der Literatur beschrieben ist (Kawase et al., Bull. Chem. Soc. Japan, Bd. 35, S. 1624 (1962)). Eine Verbindung der Formel (V), wobei X = O, Y = O, R⁵ = H und R⁶ = Phenyl ist, kann durch das Verfahren synthetisiert werden, das in der Literatur beschrieben ist (Deschamps et al., Tetrahedron Lett., S. 1109 (1979)). Eine Verbindung der Formel (V), wobei X = O, Y = O, R⁵ = Phenyl und R⁶ = H ist, eine Verbindung der Formel (V), wobei X = O, Y = O, R⁵ = Phenyl und R⁶ = CH₃ ist, eine Verbindung der Formel (V), wobei X = S, Y = O, R⁵ = CH₃ und R⁶ = H ist, und eine Verbindung der Formel (V), wobei X = S, Y = O, R⁵ = CH₃ und R⁶ = CH₃ ist, kann durch das Verfahren synthetisiert werden, das in der Literatur beschrieben ist (Royer et al., Bull. Soc. Chim. Fr., S. 942 (1961)). Eine Verbindung der Formel (V), wobei X = O, Y = O, R⁵ = Phenyl und R⁶ = Phenyl ist, kann durch das Verfahren synthetisiert werden, das in der Literatur beschrieben ist (Hishmat et al., Indian J. Chem., Bd. 13, S. 479 (1975)). Eine Verbindung der Formel (V), wobei X = S, Y = O, R⁵ = H und R⁶ = H ist, kann durch das Verfahren synthetisiert werden, das in der Literatur beschrieben ist (Perold et al., Chem. Ber., Bd. 92, S. 293 (1959)). Eine Verbindung der Formel (V), wobei X = S, Y = O, R⁵ = H und R⁶ = Phenyl ist, kann durch das Verfahren synthetisiert werden, das in der Literatur beschrieben ist (Fries et al., Justus Liebigs Ann. Chem., Bd. 527, S. 83 (1937)). Eine Verbindung der Formel (V), wobei X = S, Y = O, R⁵ = Phenyl und R⁶ = Phenyl ist, kann durch das Verfahren synthetisiert werden, das in der Literatur beschrieben ist (Marcuzzi et al., Synthesis, S. 451 (1976)). Eine Verbindung der Formel (V), wobei X = CH₂, Y = O, R⁵ = C₂H₅ und R⁶ = Phenyl ist, kann durch das Verfahren synthetisiert werden, das in der Literatur beschrieben ist (Anstead et al., J. Org. Chem., Bd. 54, S. 1485 (1989)). Eine Verbindung der Formel (V), wobei X = CH₂, Y = O, R⁵ = Phenyl und R⁶ = Phenyl ist, kann durch das Verfahren synthetisiert werden, das in der Literatur beschrieben ist (Anstead et al., J. Med. Chem., Bd. 31, S. 1316 (1988)). Eine Verbindung der Formel (V), wobei X = NH, Y = NH, R⁵ = H und R⁶ = H ist, kann durch das Verfahren synthetisiert werden, das in der Literatur beschrieben ist (Yee et al., J. Med. Chem., Bd. 33, S. 2437 (1990)). Eine Verbindung der Formel (V), wobei X = NH, Y = NH, R⁵ = CH₃ und R⁶ = CH₃ ist, kann durch das Verfahren synthetisiert werden, das in der Literatur beschrieben ist (Brown et al., J. Am. Chem. Soc., Bd. 74, S. 3934 (1952)). Eine Verbindung der Formel (V), wobei X = NH, Y = NH, R⁵ = Phenyl und R⁶ = CH₃ ist, kann durch das Verfahren synthetisiert werden, das in der Literatur beschrieben ist (Borshe et al., Chem. Ber., Bd. 42, S. 611 (1909)). Eine Verbindung der Formel (V), wobei X = NH, Y = NH, R⁵ = Phenyl und R⁶ = Phenyl ist, kann durch das Verfahren synthetisiert werden, das in der Literatur beschrieben ist (Kinsley et al., J. Chem. Soc., S. 1 (1958)). Eine Verbindung der Formel (V), wobei X = O, Y = NH, R⁵ = H und R⁶ = H ist, kann durch das Verfahren synthetisiert werden, das in der Literatur beschrieben ist (Gansser et al., Helv. Chim. Acta., Bd. 37, S. 437 (1954)). Eine Verbindung der Formel (V), wobei X = O, Y = NH, R⁵ = CH₃ und R⁶ = CH₃ ist, kann durch das Verfahren synthetisiert werden, das in der Literatur beschrieben ist (Kawase et al., Bull. Chem. Soc. Japan, Bd. 44, S. 749 (1971)). Eine Verbindung der Formel (V), wobei X = O, Y = NH, R⁵ = H und R⁶ = Phenyl ist, kann durch das Verfahren synthetisiert werden, das in der Literatur beschrieben ist (Angeloni et al., Ann. Chim., Bd. 55, S. 1028 (1965)). Eine Verbindung der Formel (V), wobei X = S, Y = NH, R⁵ = H und R⁶ = H ist, kann durch das Verfahren synthetisiert werden, das in der Literatur beschrieben ist (Hansch et al., J. Org. Chem., Bd. 21, S. 265 (1956)). Eine Verbindung der Formel (V), wobei X = CH₂, Y = NH, R⁵ = H und R⁶ = H ist, kann durch das Verfahren synthetisiert werden, das in der Literatur beschrieben ist (Miller et al., J. Org. Chem., Bd. 45, S. 5312 (1980)). Eine Verbindung der Formel (V), wobei X = CH₂, Y = NH, R⁵ = CH₃ und R⁶ = CH₃ ist, kann durch das Verfahren synthetisiert werden, das in der Literatur beschrieben ist (Miller et al., Chem. Ber., Bd. 23, p. 1885 (1890)). Eine Verbindung der Formel (V), wobei X = CH₂, Y = NH, R⁵ = CH₃ und R⁶ = (4-OCH₃)Phenyl ist, kann durch das Verfahren synthetisiert werden, das in der Literatur beschrieben ist (Allen et al., J. Chem. Soc., S. 1045 (1960)). Eine Verbindung der Formel (V), wobei X = NH, Y = O, R⁵ = CH₃ und R⁶ = (4-OCH₃)Phenyl ist, und eine Verbindung der Formel (V), wobei X = NH, Y = O, R⁵ = CH₃ und R⁶ = (3-OCH₃)Phenyl ist, kann durch das Verfahren synthetisiert werden, das in der Literatur beschrieben ist (Angerer et al., J. Med. Chem., S. 1439 (1984)).
Die vorliegenden Verbindungen und die Ausgangsverbindungen und Zwischenprodukte für die Herstellung jede der vorliegenden Verbindungen, die erhalten werden können, wie oben ausgeführt, können isoliert und gereinigt werden durch konventionelle Mittel, wie zum Beispiel Extraktion, Kristallisation, Destillation, Chromatographie, Umkristallisation oder ähnliches.
Salze einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) können ein bekanntes Salz sein und Beispiele davon beinhalten Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Hydrogensulfat, Dihydrogenphosphat, Citrat, Maleat, Tartrat, Fumarat, Gluconat, Methansulfonat und ähnliches, und Säureadditionssalze mit einer optisch aktiven Säure, wie zum Beispiel Camphorsulfonsäure, Mandelsäure oder substituierte Mandelsäure. Unter diesen sind pharmazeutisch akzeptable Salze besonders bevorzugt.
Wenn eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) in sein Salz umgewandelt wird, kann ein Säureadditionssalz der Verbindung erhalten werden, indem die Verbindung in Alkohol, wie zum Beispiel Methanol oder Ethanol, gelöst wird und hierzu dann die äquivalente Menge bis zu mehreren mal die Menge der Säurekomponente hinzugefügt wird. Die zu verwendende Säurekomponente kann eine pharmazeutisch akzeptable Mineralsäure oder organische Säure sein, wie zum Beispiel Salzsäure, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Hydrogensulfat, Dihydrogenphospat, Citronensäure, Maleinsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Gluconsäure oder Methansulfonsäure.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung und pharmazeutisch akzeptable Salze davon, die keinen erkennbaren toxischen Effekt haben, sind als eine Medizin einsetzbar. Zum Beispiel können die Verbindungen, die eine agonistische Aktivität am β3-Rezeptor haben, als eine Medizin für die Behandlung und Vorbeugung von Krankheiten, die mit dem β3-Rezeptor verbunden sind, verwendet werden. Der Ausdruck „Krankheiten, die mit dem β3-Rezeptor verbunden sind" ist ein Oberbegriff, der auf Krankheiten gerichtet ist, die durch agonistische Effekte, vermittelt durch den Rezeptor, verbessert werden können. Beispiele für Krankheiten, die mit dem β3-Rezeptor verbunden sind, beinhalten Diabetes, Fettleibigkeit, Hyperlipidämie, die Verdauung betreffende Krankheiten (vorzugsweise Dyskinesie des Verdauungssystems und Ulcus), Depression und Harnstörungen.
Sogar Verbindungen der vorliegenden Erfindung und pharmazeutisch akzeptable Salze davon, die durch ein synthetisches Mittel erhalten werden, haben agonistische Wirkungen am β3-Rezeptor, und diejenigen, die als ein Ergebnis eines in vivo Metabolismus erzeugt werden, haben auch die gleiche agonistischen Wirkungen am β3-Rezeptor. Deshalb sind Verbindungen, die die vorliegenden Verbindungen als ein Ergebnis eines in vivo Metabolismus erzeugen, auch als eine Medizin einsetzbar.
Ein Medizin der vorliegenden Erfindung wird vorzugsweise in der Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung hergestellt, indem optional ein pharmazeutisch akzeptabler Träger zu einer wirksamen Menge einer Verbindung, die durch die allgemeine Formel (I) dargestellt ist, oder ein Salz davon hinzugefügt wird. Beispiele von pharmazeutisch akzeptablen Trägern beinhalten Arzneimittelträger, Bindemittel, wie zum Beispiel Carboxymethylcellulose, Zerfallsbeschleuniger, Gleitmittel, Hilfsmittel und ähnliches.
Wenn eine Verbindung der vorliegenden Erfindung Menschen verabreicht wird, kann sie oral verabreicht werden in der Form einer Tablette, eines Pulvers, eines Granulats, einer Kapsel, einer mit Zucker überzogenen Tablette, einer Lösung, eines Sirups oder ähnliches. Ferner kann sie parenteral verabreicht werden in der Form einer Injektion oder ähnliches. Die verabreichte Menge wird variieren in Abhängigkeit des Alters und des Gewichts des Pati enten und des Ausmaßes der Krankheit. Die tägliche Dosis für einen Erwachsenen ist üblicherweise von 0,01 bis 2000 mg, die auf einmal verabreicht wird oder in mehreren Dosen aufgeteilt wird, die dann verabreicht werden. Die Verabreichungsdauer kann zwischen mehreren Wochen und mehreren Monaten variieren und die Medikation wird üblicherweise an jedem Tag angewendet. Jedoch kann die tägliche Dosis und die Verabreichungsdauer von den obigen Bereichen erhöht oder erniedrigt werden, in Abhängigkeit von der körperlichen Verfassung des Patienten.
Die Offenbarungen in dem Text der Beschreibung und/oder der Zeichnungen der japanischen Patentanmeldung Nr. 2000-130414, deren Prioritätsrecht die vorliegende Erfindung in Anspruch nimmt, sind hierin eingeschlossen.
Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung
Die folgenden Beispiele, Referenzbeispiele und Testbeispiele veranschaulichen insbesondere diese Erfindung, aber sie sollen sie nicht in irgendeiner Art und Weise beschränken.
In den folgenden Beispielen wurde jede Analyse wie folgt ausgeführt.
(1) Massenspektrum mit schnellen Atomstrahlen (Fast atom bombardment) (FAB-MS)
Das Massenspektrum mit schnellen Atomstrahlen wurde mit einem Massenspektrometer vom Typ JMS-AX500, gefertigt durch JEOL. LTD (Japan), oder einem Massenspektrometer vom Typ JMS-SX102, gefertigt durch JEOL. LTD (Japan), bestimmt.
(2) Flüssigchromatographie-Massenspektrometrie (LC-MS)
Das verwendete Massenspektrometer war ein Massenspektrometer vom Typ Platform-LC, gefertigt durch Micromassm (England). Eine zu analysierende Verbindung wurde mit der Elektrospay (ESI) Methode ionisiert. Der verwendete Flüssigchromatograph war derjenige, der durch GILSON (Frankreich) gefertigt wird. Die verwendete Trennsäule war Mightysil RP-18 GP 50-4,6 (Produktnummer 25468-96), gefertigt durch KANTO KAGAKU (Japan). Die Elutionsbedingungen sind wie folgt.
Flußrate: 2 mL/min;
Lösungsmittel:
Flüssigkeit A = Wasser mit 0,1% (v/v) Essigsäure;
Flüssigkeit B = Acetonitril mit 0,1% (v/v) Essigsäure;
Ein linearer Gradient von 5-100% (v/v) Flüssigkeit B über 5 Minuten (von 0 bis 5 Minuten) wurde verwendet.
Die Elutionszeit wurde angezeigt als „Minute".
(3) Protonenkernresonanz (¹H-NMR)-Spektrum
Die Bestimmung des Protonenkernresonanzspektrums wurde unter Verwendung eines Kernresonanzgerätes vom Typ Gemini-300, gefertigt durch Varian (USA), ausgeführt. Tetramethylsilan wurde als interner Standard verwendet und die chemische Verschiebung wurde angezeigt in δ (ppm). In diesem Zusammenhang wurden die Aufspaltungsmuster unter Verwendung der folgenden Abkürzungen angezeigt.

s:: Singulett
d:: Dublett
t:: Triplett
quartet:: Quartett
quintet:: Quintett
m:: Multiplett
dd:: doppeltes Dublett
dt:: doppeltes Triplett
brs:: breites Singulett

(4) Dünnschichtchromatographie (DC)
Für die Dünnschichtchromatographie (DC) wurden DC-Platten (Kieselgel 60 F₂₅₄, Produktnummer 1,05715), gefertigt durch Merck (Deutschland), verwendet. Die Detektion einer Verbindung wurde ausgeführt, indem die Platte entwickelt wurde, gefolgt von einer Bestrahlung mit UV (254 nm).
(5) Präparative Flüssigchromatographie
Ein Reinigungsverfahren mit einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Kieselgel 60, gefertigt durch Merck (Deutschland), wurde ausgeführt. Eine Zielverbindung wurde mit einem gemischten Lösungsmittel (n-Hexan/Ethylacetat oder Chloroform/Methanol) eluiert.
Ein Reinigungsverfahren mit einer Umkehrphasensäule unter Verwendung einer Säule vom Typ YMC CombiPrep ODS-A CCAAS05-0520WT, gefertigt durch YMC (Japan), wurde ausgeführt. Eine Zielverbindung wurde durch Gradientenelution unter Verwendung von Wasser/Acetonitril (mit 0,1% (v/v) Essigsäure) eluiert. Die detaillierten Elutionsbedingungen sind wie folgt.
Flußrate: 20 mL/min;
Lösungsmittel:
Flüssigkeit A = Wasser mit 0,1% (v/v) Trifluoressigsäure;
Flüssigkeit B = Acetonitril mit 0,1% (v/v) Trifluoressigsäure;
Von 0 bis 1 min: Flüssigkeit B wurde bei 5% (v/v) gehalten.
Von 1 bis 11 min: Ein linearer Gradient von 5-50% (v/v) Flüssigkeit B wurde verwendet.
Von 11 bis 16 min: Ein linearer Gradient von 50-100% (v/v) Flüssigkeit B wurde verwendet.
Die folgenden Abkürzungen werden in den unten ausgeführten Beispielen verwendet.

DMSO:: Dimethylsulfoxid
THF:: Tetrahydrofuran
DMF:: Dimethylformamid

Mit Bezug auf die Zwischenprodukte, von denen kein Herstellungsverfahren und keine Referenz in den Beispielen oder Referenzbeispielen beschrieben ist, werden ihre chemischen Namen und die Literatur, die deren Herstellungsverfahren beschreiben, unten erwähnt.
N-(3-Bromacetylphenyl)methansulfonamid (Larsen et al., J. Med. Chem., Bd. 9, S. 88-97 (1966));
2-Benzyloxy-5-bromacetyl-N-methylbenzensulfonamid (JP-A-9-249623);
N-(5-Bromacetyl-2-chlorphenyl)methansulfonamid (JP-A-9-249623); und
N-(3-Bromacetyl-4-fluorphenyl)methansulfonamid (WO 91/12236).
Beispiel 1
Synthese von 2-(2,3-Dimethyl-1H-indol-6-yloxy)ethylcarbaminsäurebenzylester
2,3-Dimethyl-6-methoxy-1H-indol (2,0 g; synthetisiert durch das Verfahren, das von Ockenden et al., J. Chem. Soc., S. 3175-3180 (1957)) berichtet wurde) wurde mit Pyridin Hydrochlorid (7,91 g; gefertigt durch KANTO KAGAKU) gemischt. Die sich ergebende Mischung wurde bei 200 °C 15 Minuten lang gerührt und dann ge kühlt. Nach Hinzufügen von Wasser (100 mL) wurde die Mischung dann mit Ethylacetat (100 mL) extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat (10 g) getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, um rohes 2,3-Dimethyl-6-hydroxy-1H-indol (1,86 g) als graue Kristalle zu ergeben.
Die so erhaltene Verbindung (200 mg), 2-Bromethylcarbaminsäurebenzylester (480 mg; synthetisiert gemäß dem Verfahren, das in JP-A-9-249623 beschrieben ist) und Kaliumcarbonat (343 mg) wurden in DMF (2 mL) suspendiert und die Mischung wurde bei 80 °C 3 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und dann in Wasser (50 mL) gegossen. Die Reaktionsmischung wurde zweimal mit Ethylacetat (50 mL) extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat (5 g) getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel Säulenchromatographie (99:1 Chloroform/Methanol) gereinigt, um die Titelverbindung (214 mg) als farblose Kristalle zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 10,42 (1H, s), 7,49 (1H, t, J = 5,3), 7,36-7,28 (5H, m), 7,20 (1H, d, J = 8,4), 6,74 (1H, d, J = 1,8), 6,58 (1H, dd, J = 2,1, 8,7), 5,04 (2H, s), 3,95 (2H, t, J = 5,7), 3,38 (2H, quartet, J = 5,7), 2,25 (3H, s), 2,10 (3H, d, J = 0,6);
DC (99:1 Chloroform/Methanol): R_f = 0,34;
LC-MS: Elutionszeit 4,6 Minuten;
m/z = 337 (M – H)⁺.
Beispiel 2
Synthese von 2-(2,3-Dimethyl-1H-indol-6-yloxy)ethylamin
Die Verbindung (202 mg; in Beispiel 1 erhalten) wurde in Ethanol (5 mL) gelöst und 10% Palladium/Aktivkohle (50 mg) wurde hinzu gefügt. Die sich ergebende Mischung wurde über Nacht unter einem Wasserstoffgas bei Normaldruck bei Raumtemperatur gerührt. Palladium/Aktivkohle wurde abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Isopropylether gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, um die Titelverbindung (95 mg) als farblose Kristalle zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 10,55 (1H, s), 8,26 (3H, brs), 7,24 (1H, d, J = 8,4), 6,81 (1H, d, J = 2,4), 6,65 (1H, dd, J = 2,1, 8,7), 4,15 (2H, t, J = 5,1), 3,19 (2H, quartet, J = 5,1), 2,26 (3H, s), 2,11 (3H, s);
LC-MS: Elutionszeit 1,8 Minuten;
m/z = 205 (M – H)⁺.
Referenzbeispiel 1
Synthese von N-(3-Acetyl-4-chlorphenyl)methansulfonamid
1-(5-Amino-2-chlorphenyl)ethanon (411 mg; synthetisiert durch das Verfahren, das von Radziejewski et al., Heterocycles, Bd. 26, S. 1227-1238 (1987) berichtet wurde) wurde in Toluol (5 mL) gelöst und Pyridin (235 μL) und Methansulfonylchlorid (225 μL) wurden hinzugefügt. Die sich ergebende Mischung wurde bei Raumtemperatur 50 Minuten lang gerührt. Nach Hinzufügen von Wasser (50 mL) wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat (500 mL) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer wäßrigen 1 N Salzsäurelösung (50 mL) und einer gesättigten Salzlösung (50 mL) gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat (5 g) getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, um die Titelverbindung (595 mg) als farblose Kristalle zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) 7,43-7,33 (3H, m), 7,10 (1H, brs), 3,05 (3H, s), 2,67 (3H, s);
DC (1:1 n-Hexan/Ethylacetat): R_f = 0,31;
LC-MS: Elutionszeit 3,1 Minuten;
m/z = 246 (M – H)⁺.
Referenzbeispiel 2
Synthese von N-(3-Bromacetyl-4-chlorphenyl)methansulfonamid
Die Verbindung (300 mg; in Referenzbeispiel 1 erhalten) wurde in Dioxan (5 mL) gelöst und Brom (77 μL) wurde tropfenweise unter Eiskühlung hinzugefügt. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 1 Stunde wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit einer Mischung aus Wasser/Ethanol (1:1) gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, um die Titelverbindung (312 mg) als farblose Kristalle zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) 7,46-7,36 (3H, m), 6,90 (1H, brs), 4,52 (2H, s), 3,07 (3H, s);
DC (4:1 n-Hexan/Ethylacetat): R_f = 0,31;
LC-MS: Elutionszeit 3,5 Minuten;
m/z = 324 (M – H)⁺.
Referenzbeispiel 3
Synthese von N-(3-Acetyl-5-aminophenyl)methansulfonamid
3-Amino-5-nitrobenzophenon (4 g; synthetisiert durch das Verfahren, das von Berend et al., J. Prakt. Chem., Bd. 69, S. 471 (1904) berichtet wurde) wurde in Pyridin (40 mL) gelöst und die Temperatur wurde bei 50 °C gehalten. Methansulfonylchlorid (1,9 mL) wurde hinzugefügt, gefolgt von Rühren für 2 Stunden. Zusätzliches Methansulfonylchlorid (1,7 mL) wurde hinzugefügt, gefolgt von Rühren bei 50 °C für 2 Stunden. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur heruntergekühlt und dann in Wasser (200 mL) gegossen. Der abgesetzte Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und unter vermindertem Druck getrocknet, um N-(3-Acetyl-5-nitrophenyl)methansulfonamid (5,4 g) als ein Rohprodukt zu ergeben. Die gesamte Menge des Rohproduktes wurde in Ethanol (40 mL) gelöst und Zinkstaub (20 g) wurde hinzugefügt. Nach dem weiteren Hinzufügen von konzentrierter Salzsäure (2 mL) wurde die Mischung 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert. Zu dem Filtrat wurde Ethylacetat (100 mL) hinzugefügt. Die Mischung wurde dreimal mit Wasser (100 mL) gewaschen und die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde durch Kieselgel Säulenchromatographie (95:5 Chloroform/Methanol) gereinigt, um die Titelverbindung (3,9 g) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 8,27 (1H, brs), 6,96 (1H, m), 6,93 (1H, m), 6,71 (1H, m);
DC (10:1 Chloroform/Methanol): R_f = 0,55;
FAB-MS: m/z = 229 (M – H)⁺.
Referenzbeispiel 4
Synthese von N-(3-Acetyl-5-chlorphenyl)methansulfonamid
Natriumnitrit (0,34 g) wurde in drei Portionen zu konzentrierter Schwefelsäure (3,5 mL) hinzugefügt. Nachdem die Zugabe vollendet war, wurde die Lösung bei 70 °C 10 Minuten lang gerührt, um das Natriumnitrit vollständig zu lösen. Die sich ergebende Lösung wurde auf Raumtemperatur herunterkühlen gelassen und dann wurde nach und nach eine Suspension der Verbindung (1 g; in Referenzbeispiel 3 erhalten) in Essigsäure (8 mL) unter Eiskühlung hinzugefügt. Die sich ergebende Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang stehen gelassen und dann bei 40 °C 30 Minuten lang gerührt, um eine Lösung eines dunkelroten Diazoniumsalzes zu ergeben. Die Lösung des Diazoniumsalzes wurde nach und nach zu einer Lösung von Kupferchlorid (0,95 g) in konzentrierter Salzsäure (10 mL) bei Raumtemperatur hinzugefügt. Nachdem das Schäumen vorüber war, wurde die Reaktionsmischung bei 80 °C 30 Minuten lang gerührt und dann bei Raumtemperatur gelassen. Wasser (60 mL) wurde hinzugefügt und die Mischung wurde mit Ethylacetat (100 mL) extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde dreimal mit Wasser (100 mL) gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel Säulenchromatographie (98:2 Chloroform/Methanol) gereinigt, um die Titelverbindung (350 mg) als ein schwach braunes Pulver zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 7,72 (1H, m), 7,68 (1H, m), 7,55 (1H, m), 3,13 (3H, s), 2,61 (3H, s);
DC (10:1 Chloroform/Methanol): R_f = 0,60;
FAB-MS: m/z = 249 (M – H)⁺.
Referenzbeispiel 5
Synthese von N-(3-Acetyl-5-bromphenyl)methansulfonamid
Die Vorgehensweise von Referenzbeispiel 4 wurde unter Verwendung der Verbindung (1 g; in Referenzbeispiel 3 erhalten) als Startmaterial wiederholt, außer dass Kupferbromid (1,5 g) und Bromwasserstoff anstelle von Kupferchlorid und konzentrierter Salzsäure verwendet wurden. Eine Nachbehandlung gemäß Referenzbeispiel 4 ergab eine Titelverbindung (350 mg) als farblose Kristalle.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 10,21 (1H, brs), 7,83 (1H, m), 7,73 (1H, m), 7,60 (1H, m), 3,08 (3H, s), 2,57 (3H, s);
DC (10:1 Chloroform/Methanol): R_f = 0,86;
FAB-MS: m/z = 293 (M – H)⁺.
Referenzbeispiel 6
Synthese von N-(3-Bromacetyl-5-chlorphenyl)methansulfonamid
Die Verbindung (500 mg; in Referenzbeispiel 4 erhalten) wurde in Dioxan (5 mL) gelöst. Die Temperatur wurde bei 50 °C gehalten und Brom (0,11 mL) wurde hinzugefügt. Nach Rühren für 30 Minuten wurde Wasser (50 mL) zu der Mischung hinzugefügt und die Mischung wurde mit Ethylacetat (50 mL) extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde zweimal mit Wasser (50 mL) gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde durch Kieselgel Säulenchromatographie (1:2 Ethylacetat/Hexan) gereinigt, um die Titelverbindung (600 mg) als farblose Kristalle zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 10,29 (1H, brs), 7,80 (1H, m), 7,70 (1H, m), 7,50 (1H, m), 4,92 (2H, s), 3,80 (3H, s);
DC (1:1 n-Hexan/Ethylacetat): R_f = 0,85;
FAB-MS: m/z = 328 (M – H)⁺.
Referenzbeispiel 7
Synthese von N-(3-Bromacetyl-5-bromphenyl)methansulfonamid
Die Vorgehensweise von Referenzbeispiel 6 wurde unter Verwendung der Verbindung (650 mg; in Referenzbeispiel 5 erhalten) als Startmaterial wiederholt, um die Titelverbindung (510 mg) als ein schwach braunes Pulver zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 10,26 (1H, brs), 7,91 (1H, m), 7,75 (1H, m), 7,63 (1H, m), 4,91 (2H, s), 3,09 (3H, s);
DC (1:1 n-Hexan/Ethylacetat): R_f = 0,75.
Beispiel 3
Synthese von N-[3-[2-[2-(2,3-Dimethyl-1H-indol-6-yloxy)ethylamino]-1-hydroxyethyl]phenyl]methansulfonamid Trifluoracetat
N-(3-Bromacetylphenyl)methansulfonamid (15 mg), die Verbindung (31 mg; in Beispiel 2 erhalten) und Triethylamin (7 μL) wurden zu DMF (1 mL) hinzugefügt und die sich ergebende Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Eine Lösung von Natriumborhydrid (9,5 mg) in Ethanol (1 mL) wurde dann hinzugefügt, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für 5 Stunden. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit verdünntem wäßrigen Ammoniak (1 mL, 2,5% (w/v)) zweimal gewaschen, unter vermindertem Druck getrocknet und über eine Umkehrphasen Säulenchromatographie gereinigt, um die Titelverbindung (4,3 mg) als farblose Kristalle zu ergeben.
LC-MS: Elutionszeit 2,27 Minuten;
m/z = 418 (M – H)⁺.
Gemäß der Vorgehensweise von Beispiel 3 wurden die Verbindungen (Beispiele 4-8) der Tabelle 1 synthetisiert.
Beispiel 9
Synthese von N-methyl-[5-[2-[2-(2,3-Dimethyl-1H-indol-6-yloxy)ethylamino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxy]benzensulfonamid Trifluoracetat
N-Methyl-(2-benzyloxy-5-bromacetyl)benzensulfonamid (20 mg), die Verbindung (31 mg; in Beispiel 2 erhalten) und Triethylamin (7 μL) wurden zu DMF (1 mL) hinzugefügt und die sich ergebende Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Eine Lösung von Natriumborhydrid (9,5 mg) in Ethanol (1 mL) wurde dann hinzugefügt, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für 5 Stunden. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde zweimal mit verdünntem wäßrigen Ammoniak (1 mL, 2,5% (w/v)) gewaschen, unter vermindertem Druck getrocknet und über eine Umkehrphasen Säulenchromatographie gereinigt, um N-Methyl-[5-[2-[2-(2,3-dimethyl-1H-indol-6-yloxy)ethylamino]-1-hydroxyethyl]-2-benzyloxy]benzensulfonamid Trifluoracetat (16,5 mg) zu ergeben. Diese Verbindung wurde in DMF (0,4 mL) aufgelöst. 10% Palladium/Aktivkohle (10 mg) wurde hinzugefügt und die Mischung wurde unter einem Wasserstoffgas bei Normaldruck 3 Stunden lang gerührt. Die Palladium/Aktivkohle wurde abfiltriert und das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck abdestilliert, um die Titelverbindung (15,3 mg) als farblosen Sirup zu ergeben.
LC-MS: Elutionszeit 2,20 Minuten;
m/z = 434 (M – H)⁺.
Beispiel 10
Synthese von (R)-N-[5-[2-[2-(2,3-Dimethyl-1H-indol-6-yloxy)ethylamino]-1-hydroxyethyl]-2-chlorphenyl]methansulfonamid Hydrochlorid
(Schritt A) Synthese von (R)-N-[5-[2-[2-(2,3-Dimethyl-1H-indol-6-yloxy)ethylamino]-1-triethylsilyloxyethyl]-2-chlorphenyl]methansulfonamid
Die Verbindung (471 mg; in Beispiel 2 erhalten) wurde in Acetonitril (16 mL) gelöst, zu dem (R)-N-[5-[2-Iod-1-(triethylsilyloxy)ethyl]-2-chlorphenyl]methansulfonamid (960 mg; synthetisiert gemäß dem Verfahren, das in WO 97/25311 beschrieben ist) und Kaliumcarbonat (540 mg) hinzugefügt wurden. Die sich ergebende Mischung wurde 20 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck gesetzt, um das Lösungsmittel abzudestillieren. Der Rückstand wurde durch Kieselgel Säulenchromatographie (100:1-75:1 Chloroform/Methanol) gereinigt, um die Titelverbindung (690 mg) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) 0,51-0,60 (6H, m), 0,89 (9H, t, J = 7,7), 2,18 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,74-3,01 (4H, m), 2,94 (3H, s), 3,48 (1H, s), 4,07 (2H, t, J = 5,1), 4,83 (1H, dd, J = 4,4, 7,1), 6,67 (1H, dd, J = 2,2, 8,5), 6,77 (1H, d, J = 2,2), 7,12-7,17 (2H, m), 7,30 (1H, d, J = 8,6), 7,37 (1H, d, J = 8,3), 7,64-7,66 (2H, m);
FAB-MS: m/z = 566 (M – H)⁺.
(Schritt B) Synthese von (R)-N-[5-[2-[2-(2,3-Dimethyl-1H-indol-6-yloxy)ethylamino]-1-hydroxyethyl]-2-chlorphenyl]methansulfonamid Hydrochlorid
Die Verbindung (640 mg; in dem obigen Schritt A erhalten) wurde in THF (36 mL) gelöst, zu dem Essigsäure (0,43 mL) und eine Lösung von 1 M Tetra-n-butylammoniumfluorid in THF (7,5 mL) hinzugefügt wurde. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 2 Stunden wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat verdünnt und dann mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (dreimal) und einer gesättigten Salzlösung (dreimal) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in Ethanol gelöst, zu dem ethanolische 0,5 N Salzsäure hinzugefügt wurde. Nach Rühren wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand wurde Chloroform hinzugefügt. Der erzeugte Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und dann getrocknet, um die Titelverbindung (381 mg) zu ergeben.
¹H-NMR (CD₃OD): δ (ppm) 2,15 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,99 (3H, s), 3,16-3,55 (4H, m), 4,30 (2H, t, J = 6,1), 5,04 (1H, dd, J = 2,9, 10,3), 6,72 (1H, dd, J = 2,2, 8,5), 6,87 (1H, d, J = 2,2), 7,26 (1H, d, J = 8,6), 7,31 (1H, dd, J = 2,2, 8,2), 7,51 (1H, d, J = 8,3), 7,66 (1H, d, J = 2,2);
FAB-MS: m/z = 452 (M – H)⁺.
Beispiel 11
Synthese von (R)-N-[3-[2-[2-(2,3-Dimethyl-1H-indol-6-yloxy)ethylamino]-1-hydroxyethyl]phenyl]methansulfonamid Hydrochlorid
(Schritt A) Synthese von (R)-N-[3-[2-[2-(2,3-Dimethyl-1H-indol-6-yloxy)ethylamino]-1-triethylsilyloxyethyl]phenyl]methansulfonamid
Die Verbindung (233 mg; synthetisiert gemäß der Vorgehensweise des Schrittes A von Beispiel 10) wurde in Ethanol (16 mL) gelöst. Nach Hinzufügen von 10% Palladium/Aktivkohle (22 mg) wurde die sich ergebende Mischung unter eine Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 20 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Filtrat wurde unter ver mindertem Druck gesetzt, um das Lösungsmittel abzudestillieren, um die Titelverbindung (220 mg) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) 0,50-0,59 (6H, m), 0,88 (9H, t, J = 7,7), 2,18 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,77-3,03 (4H, m), 2,94 (3H, s), 4,08 (2H, t, J = 5,1), 4,85 (1H, dd, J = 4,4, 7,2), 6,70 (1H, dd, J = 2,0, 8,5), 6,74 (1H, d, J = 2,0), 7,15-7,33 (5H, m), 7,69 (1H, brs);
FAB-MS: m/z = 532 (M – H)⁺.
(Schritt B) Synthese von (R)-N-[3-[2-[2-(2,3-Dimethyl-1H-indol-6-yloxy)ethylamino]-1-hydroxyethyl]phenyl]methansulfonamid Hydrochlorid
Die Verbindung (220 mg; in dem obigen Schritt A erhalten) wurde einer Reaktion unterworfen, die ähnlich derjenigen des Schrittes B von Beispiel 10, um die Titelverbindung zu ergeben (88,3 mg).
¹H-NMR (CD₃OD): δ (ppm) 2,15 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,94 (3H, s), 3,19-3,53 (4H, m), 4,30 (2H, t, J = 6,1), 4,99-5,05 (1H, m), 6,71 (1H, dd, J = 2,2, 8,5), 6,86 (1H, d, J = 1,8), 7,18-7,40 (5H, m);
FAB-MS: m/z = 418 (M – H)⁺.
Beispiel 12
Synthese von N-Methyl-(R)-[5-[2-[2-(2,3-dimethyl-1H-indol-6-yloxy)ethylamino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxy]benzensulfonamid Hydrochlorid
(Schritt A) Synthese von N-Methyl-(R)-[5-[2-[2-(2,3-dimethyl-1H-indol-6-yloxy)ethylamino]-1-triethylsilyloxyethyl]-2-benzyloxy]benzensulfonamid
Die Verbindung (306 mg; in Beispiel 2 synthetisiert) wurde in Acetonitril (10,4 mL) gelöst, zu dem N-Methyl-(R)-[5-[2-iod-1-(triethylsilyloxy)ethyl]-2-benzyloxy]benzensulfonamid (715 mg; synthetisiert gemäß dem Verfahren, das in WO 97/25311 beschrieben ist) und Kaliumcarbonat (351 mg) hinzugefügt wurden. Die sich ergebende Mischung wurde 22 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck gesetzt, um das Lösungsmittel abzudestillieren. Der Rückstand wurde durch Kieselgel Säulenchromatographie (100:1-75:1 Chloroform/Methanol) gereinigt, um die Titelverbindung (237 mg) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) 0,49-0,58 (6H, m), 0,87 (9H, t, J = 7,5), 2,18 (3H, s), 2,31 (3H, s), 2,50 (3H, d, J = 5,5), 2,75-3,00 (4H, m), 4,06 (2H, t, J = 5,1), 4,67 (1H, d, J = 5,3), 4,80-4,86 (1H, m), 5,19 (2H, s), 6,70-6,73 (2H, m), 7,04-7,12 (1H, m), 7,25-7,55 (7H, m), 7,77 (1H, brs), 7,96 (1H, brs).
(Schritt B) Synthese von N-Methyl-(R)-[5-[2-[2-(2,3-dimethyl-1H-indol-6-yloxy)ethylamino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxy]benzensulfonamid Hydrochlorid
Die Verbindung (234 mg; in dem obigen Schritt A erhalten) wurde in Ethanol (15 mL) gelöst, zu dem 10% Palladium/Kohlepulver (50 mg) hinzugefügt wurde. Die sich ergebende Mischung wurde unter eine Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 5 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Lösungsmittel, das in dem Filtrat enthalten war, wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in THF (13 mL) gelöst, zu dem Essigsäure (0,15 mL) und eine Lösung von 1 M Tetra-n-butylammoniumfluorid in THF (2,64 mL) hinzugefügt wurde. Die sich ergebende Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und dann mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung (viermal) und einer gesättigten Salzlösung (zweimal) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde in THF gelöst, zu dem ethanolische 0,5 N Salzsäure hinzugefügt wurde. Nach Rühren wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand wurde Chloroform hinzugefügt. Der erzeugte Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und getrocknet, um die Titelverbindung (102 mg) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 2,10 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,39 (3H, s), 3,00-3,50 (4H, m), 4,18-4,25 (2H, m), 4,88-4,95 (1H, m), 6,15 (1H, brs), 6,60-6,68 (1H, m), 6,78-6,90 (2H, m), 7,01-7,04 (1H, m), 7,21-7,24 (1H, m), 7,43-7,67 (1H, m), 7,68-7,70 (1H, m), 10,48 (1H, s);
FAB-MS: m/z = 434 (M – H)⁺.
Beispiel 13
Synthese von (R)-N-[3-[2-[2-(3-Methyl-2-phenyl-1H-indol-6-yloxy)ethylamino]-1-hydroxyethyl]phenyl]methansulfonamid Hydrochlorid
(Schritt A) Synthese von 6-Hydroxy-3-methyl-2-phenyl-1H-indol
6-Methoxy-3-methyl-2-phenyl-1H-indol (5,00 g; synthetisiert gemäß dem Verfahren, das in Tetrahedron, Bd. 41, S. 4615 (1985) beschrieben ist) und Pyridin Hydrochlorid (11,56 g) wurden bei 180 °C 100 Minuten lang gerührt. Nachdem die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur heruntergekühlt war, wurden Ethylacetat und Wasser hinzugefügt. Nachdem die Schichten getrennt waren, wurde die organische Schicht hintereinander mit wäßriger 0,5 N Salzsäure und einer gesättigten Salzlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel Säulenchromatographie gereinigt, um die Titelverbindung (4,50 g) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 2,36 (3H, s), 6,54 (1H, dd, J = 2,2, 8,5), 6,73 (1H, d, J = 2,2), 7,25-7,32 (2H, m), 7,46 (2H, t, J = 7,7), 7,58-7,64 (2H, m), 8,95 (1H, s), 10,74 (1H, brs).
(Schritt B) Synthese von 6-[2-(N-Benzyloxycarbonyl)aminoethoxy]-3-methyl-2-phenyl-1H-indol
Die Verbindung (2,0 g; in dem obigen Schritt A erhalten) wurde in N,N-Dimethylacetamid (25 mL) gelöst, zu dem N-Benzyloxycarbonyl-2-bromethylamin (2,95 g; synthetisiert gemäß dem Verfahren, das in JP-A-9-249623 beschrieben ist) und Kaliumcarbonat (2,47 g) hinzugefügt wurden. Die sich ergebende Mischung wurde bei 70 °C 15,5 Stunden lang gerührt. Nach Zugabe von Wasser wurde die Reaktionsmischung mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten Salzlösung gewaschen und dann getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel Säulenchromatographie (99:1 Chloroform/Methanol) gereinigt, um die Titelverbindung (2,0 g) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 2,38 (3H, s), 3,41 (2H, m), 4,01 (2H, t, J = 5,5), 5,05 (2H, s), 6,67 (1H, dd, J = 2,2, 8,5), 6,84 (1H, d, J = 2,2), 7,28-7,52 (9H, m), 7,61-7,65 (2H, m), 10,97 (1H, brs).
(Schritt C) Synthese von 6-(2-Aminoethoxy)-3-methyl-2-phenyl-1H-indol
Die Verbindung (2,0 g; in dem obigen Schritt B erhalten) wurde in einer Lösung von 30% Bromwasserstoff in Essigsäure (25 mL) gelöst, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für 3 Stunden. Die Reaktionsmischung wurde mit Ether verdünnt und mit einer wäßrigen 5 N Natriumhydroxid Lösung verdünnt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten Salzlösung gewaschen und dann getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, um die Titelverbindung (1,06 g) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 2,39 (3H, s), 3,25 (2H, m), 4,18 (2H, t, J = 5,5), 6,75 (1H, dd, J = 2,2, 8,5), 6,91 (1H, d, J = 2,2), 7,25-7,68 (6H, m), 8,05 (2H, brs), 11,05 (1H, brs).
(Schritt D) Synthese von (R)-N-[3-[2-[2-(3-Methyl-2-phenyl-1H-indol-6-yloxy)ethylamino]-1-triethylsilyloxyethyl]phenyl]methansulfonamid
Die Verbindung (400 mg; in dem obigen Schritt C erhalten) wurde in N,N-Dimethylacetamid (5 mL) gelöst, zu dem (R)-N-[3-(2-Iod-1-triethylsilyloxyethyl)phenyl]methansulfonamid (752 mg) und Diisopropylethylamin (640 mg) hinzugefügt wurden. Die sich ergebende Mischung wurde bei 70 °C 20 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten Salzlösung gewaschen und dann getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel Säulenchromatographie (99:1-95:5 Chloroform/Methanol) gereinigt, um die Titelverbindung (110 mg) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 0,47-0,56 (6H, m), 0,85 (9H, t, J = 8,2), 2,38 (3H, s), 2,65-2,79 (2H, m), 2,86-2,98 (2H, m), 2,94 (3H, s), 4,00-4,06 (2H, m), 4,76-4,80 (1H, m), 6,65 (1H, dd, J = 2,2, 8,5), 6,83 (1H, d, J = 2,2), 7,03-7,15 (2H, m), 7,25-7,35 (4H, m), 7,39 (1H, d, J = 8,5), 7,49 (2H, t, J = 7,7), 7,60-7,64 (2H, m), 9,74 (1H, brs), 10,95 (1H, brs).
(Schritt E) Synthese von (R)-N-[3-[2-[2-(3-Methyl-2-phenyl-1H-indol-6-yloxy)ethylamino]-1-hydroxyethyl]phenyl]methansulfonamid Hydrochlorid
Die Verbindung (110 mg; in dem obigen Schritt D erhalten) wurde in THF (1 mL) gelöst, zu dem Tetra-n-butylammoniumfluorid (370 μL, 1 M THF Lösung) und Essigsäure (21 μL) hinzugefügt wurden. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 4 Stunden, wurde die Reaktionsmischung durch PDC (4:1 Chloroform/Methanol) gereinigt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde in Ether gelöst. Ethanolische 0,5 N Salzsäure wurde hinzugefügt, gefolgt von Rühren. Der erzeugte Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und getrocknet, um die Titelverbindung (33,9 mg) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 2,39 (3H, s), 3,00 (3H, s), 3,02-3,16 (2H, m), 3,22-3,34 (2H, m), 4,30-4,36 (2H, m), 4,96-5,04 (1H, m), 6,25 (1H, brs), 6,75 (1H, dd, J = 2,2, 8,5), 6,91 (1H, d, J = 2,2), 7,11-7,18 (2H, m), 7,30-7,53 (6H, m), 7,61-7,67 (2H, m), 8,90 (1H, brs), 9,09 (1H, brs), 9,85 (1H, s), 11,06 (1H, brs).
Beispiel 14
Synthese von (R)-N-[3-[2-[2-(2,3-Diphenyl-1H-indol-6-yloxy)ethylamino]-1-hydroxyethyl]phenyl]methansulfonamid Hydrochlorid
(Schritt A) Synthese von 6-(2-Aminoethoxy)-2,3-diphenyl-1H-indol
6-Hydroxy-2,3-diphenyl-1H-indol (2,50 g; synthetisiert gemäß dem Verfahren, das in J. Chem. Soc., S. 5097 (1957) beschrieben ist) wurde in N,N-Dimethylacetamid (20 mL) gelöst, zu dem N-Benzyloxycarbonyl-2-bromethylamin (2,93 g; synthetisiert gemäß dem Verfahren, das in WO 97/25311 beschrieben ist) und Kaliumcarbonat (2,42 g) hinzugefügt wurden. Nach Rühren bei 70 °C für 14,5 Stunden wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und dann getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde zweimal durch Kieselgel Säulenchromatographie (9:1-1:1 Hexan/Ethylacetat) gereinigt, um eine Verbindung (900 mg) als braunen amorphen Feststoff zu ergeben. Dieser wurde in einer Lösung von 30% Bromwasserstoff in Essigsäure (10 mL) gelöst, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für 1 Stunde. Ether (100 mL) wurde zu der Reaktionsmischung hinzugefügt und der erzeugte Niederschlag wurde filtriert. Die Verbindung, die durch Filtration erhalten wurde, wurde in Ethylacetat gelöst. Die so erhaltene Lösung wurde mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten Salzlösung gewaschen und dann getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, um die Titelverbindung (630 mg) zu erhalten.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 1,99 (2H, brs), 2,92 (2H, t, J = 5,8), 3,96 (2H, t, J = 5,8), 6,72 (1H, dd, J = 2,2, 8,5), 6,92 (1H, d, J = 2,2), 7,24-7,43 (11H, m), 11,36 (1H, brs).
(Schritt B) Synthese von (R)-N-[3-[2-[2-(2,3-Diphenyl-1H-indol-6-yloxy)ethylamino]-1-triethylsilyloxyethyl]phenyl]methansulfonamid
Die Verbindung (328 mg; in dem obigen Schritt A erhalten) wurde in N,N-Dimethylacetamid (3,5 mL) gelöst, zu dem (R)-N-[3-(2-Iod-1-triethylsilyloxyethyl)phenyl]methansulfonamid (592 mg; synthe tisiert gemäß dem Verfahren, das in WO 97/25311 beschrieben ist) und Diisopropylethylamin (504 mg) hinzugefügt wurden. Nach Rühren bei 70 °C für 14,5 Stunden wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und dann getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel Säulenchromatographie (100:0-99:1 Chloroform/Methanol) gereinigt, um die Titelverbindung (257,8 mg) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 0,47-0,56 (6H, m), 0,85 (9H, t, J = 7,7), 2,66-2,81 (2H, m), 2,86-2,98 (2H, m), 2,94 (3H, s), 4,02-4,10 (2H, m), 4,76-4,81 (1H, m), 6,69 (1H, dd, J = 1,9, 7,9), 6,91 (1H, d, J = 1,9), 7,10 (2H, dd, J = 1,9, 7,9), 7,24-7,44 (14H, m), 9,70 (1H, brs), 11,35 (1H, brs).
(Schritt C) Synthese von (R)-N-[3-[2-[2-(2,3-Diphenyl-1H-indol-6-yloxy)ethylamino]-1-hydroxyethyl]phenyl]methansulfonamid Hydrochlorid
Die Verbindung (218 mg; in dem obigen Schritt B erhalten) wurde in THF (2 mL) gelöst, zu dem Tetra-n-butylammoniumfluorid (665 μL, 1 M THF Lösung) und Essigsäure (38 μL) hinzugefügt wurden. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 105 Minuten, wurde die Reaktionsmischung durch PDC (präparative DC, gefertigt durch Merck) (5:1 Chloroform/Methanol, das 10% konzentriertes Ammoniakwasser enthielt) gereinigt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde in Ether gelöst, zu dem ethanolische 0,1 N Salzsäure (3,0 mL) hinzugefügt wurde. Nach Rühren wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Ether wurde zu dem Rückstand hinzugefügt, gefolgt von Rühren. Der erzeugte Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und getrocknet, um die Titelverbindung (125 mg) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 3,00 (3H, s), 3,04-3,54 (4H, m), 4,32-4,38 (2H, m), 4,99-5,06 (1H, m), 6,27 (1H, brs), 6,79 (1H, dd, J = 2,2, 8,5), 7,00 (1H, d, J = 2,2), 7,12-7,18 (2H, m), 7,26-7,46 (13H, m), 8,97 (1H, brs), 9,20 (1H, brs), 9,86 (1H, s), 11,49 (1H, brs).
Beispiel 15
Synthese von (R)-N-[3-(2-[2-(2-tert-Butyl-3-methyl-1H-indol-6-yloxy)ethylamino]-1-hydroxyethyl]phenyl]methansulfonamid Hydrochlorid
(Schritt A) Synthese von 2-tert-Butyl-6-methoxy-3-methyl-1H-indol
2-Brom-5-methoxyanilin (1,01 g; synthetisiert gemäß dem Verfahren, das durch J. H. Tidwell et al., J. Am. Chem. Soc., Bd. 116, S. 11797-11810 (1994) berichtet wurde), 2,2-Dimethyl-3-pentin (480 mg; gefertigt durch Chemsampco), Palladiumacetat (28,1 mg), Tetra-n-butylammoniumchlorid (1,39 g; gefertigt durch TOKYO KASEI), Kaliumcarbonat (3,45 g) und Triphenylphosphin (65,6 mg) wurden in N,N-Dimethylacetamid (50 mL) gelöst. Nach Rühren bei 100 °C für 20 Stunden wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten, wäßrigen Ammoniumchloridlösung und mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde zweimal durch Kieselgel Säulenchromatographie (5:1 Hexan/Ethylacetat) gereinigt, um die Titelverbindung (202 mg) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) 1,38 (9H, s), 2,27 (3H, s), 3,72 (3H, s), 6,57 (1H, dd, J = 2,2, 8,5), 6,78 (1H, d, J = 2,2), 7,23 (1H, d, J = 8,5), 10,19 (1H, brs).
(Schritt B) Synthese von 2-tert-Butyl-6-hydroxy-3-methyl-1H-indol
Die Verbindung (200 mg; in dem obigen Schritt A erhalten) wurde in entwässertem Methylenchlorid (5 mL) gelöst, gefolgt von Rühren unter einer Argon-Atmosphäre bei 0 °C. Eine Lösung von 1 N Bortribromid in Methylenchlorid (5 mL) wurde tropfenweise hinzugefügt. Die sich ergebende Mischung wurde 2 Stunden lang gerührt, während die Temperatur nach und nach auf Raumtemperatur heruntergekühlt wurde. Die Reaktionsmischung wurde mit Eis gekühlt. Wasser (10 mL) wurde tropfenweise unter heftigem Rühren hinzugefügt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel Säulenchromatographie (5:1-4:1 Hexan/Ethylacetat) gereinigt, um die Titelverbindung (170 mg) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) 1,43 (9H, s), 2,35 (3H, s), 4,62 (1H, brs), 6,63 (1H, dd, J = 2,2, 8,5), 6,75 (1H, d, J = 2,2), 7,31 (1H, d, J = 8,5), 7,67 (1H, brs).
(Schritt C) Synthese von (R)-2-[N'-benzyl-N'-[2-(2-tert-butyl-3-methyl-1H-indol-6-yloxy)ethyl]amino]-1-[3-(N-benzyl-N-methylsulfonylamino)phenyl]ethanol
(R)-2-[N'-Benzyl-N'-(2-hydroxyethyl)amino]-1-[3-(N-benzyl-N-methylsulfonylamino)phenyl]ethanol (173 mg; synthetisiert gemäß dem Verfahren, das in WO 01/04092 beschrieben ist) und Triphenylphosphin (103 mg) wurden in entwässertem Methylenchlorid (5 mL) gelöst, gefolgt von Rühren bei –20 °C. N-Bromsuccinimid (69,9 mg) wurde hintereinander hinzugefügt und die sich ergebende Mischung wurde 10 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Kieselgel Säulenchromatographie (5:1-3:1 Hexan/Ethylacetat) gereinigt, um (R)-2-[N'-Benzyl-N'-(2-bromethyl)amino]-1-[3-(N-benzyl-N-methylsulfonylamino)phenyl]ethanol zu ergeben. Dieses wurde unverzüglich in Acetonitril (2,5 mL) gelöst. Die Verbindung (79,8 mg; in dem obigen Schritt B erhalten) und eine wäßrige 1 N Natriumhydroxid Lösung (392 μL) wurden hinzugefügt, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für 14 Stunden. Die Reaktionsmischung wurde konzentriert und der Rückstand wurde durch Kieselgel Säulenchromatographie (4:1-2:1 Hexan/Ethylacetat) gereinigt, um die Titelverbindung (132,2 mg) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) 1,43 (9H, s), 2,36 (3H, s), 2,55-2,84 (2H, m), 2,86 (3H, s), 2,90-3,14 (2H, m), 3,67 (1H, d, J = 13,5), 3,93 (1H, d, J = 13,5), 4,06 (2H, t, J = 6,0), 4,65 (1H, dd, J = 3,3, 10,1), 4,77 (2H, s), 6,75 (1H, dd, J = 2,2, 8,5), 6,82 (1H, d, J = 2,2), 7,07-7,37 (15H, m), 7,87 (1H, brs).
(Schritt D) Synthese von (R)-N-[3-[2-[2-(2-tert-Butyl-3-methyl-1H-indol-6-yloxy)ethylamino)-1-hydroxyethyl]phenyl]methansulfonamid Hydrochlorid
Die Verbindung (100 mg; in dem obigen Schritt C erhalten) wurde in einem gemischten Lösungsmittel von THF (1 mL) und Methanol (1 mL) gelöst, zu dem 20% Palladiumhydroxid/Kohlepulver (40 mg, 50% Feuchtigkeit) hinzugefügt wurde. Die Atmosphäre in dem System wurde durch Wasserstoff ersetzt, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für 20 Stunden. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck gesetzt, um das Lösungsmittel abzudestillieren. Zu dem Rückstand wurde ethanolische 0,1 N Salzsäure (16 mL) hinzugefügt. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 10 Minuten wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Ether wurde zu dem Rückstand hinzugefügt. Die abgesetzten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und getrocknet, um die Titelverbindung (76,6 mg) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 1,39 (9H, s), 2,28 (3H, s), 3,00 (3H, s), 3,00-3,30 (2H, m), 3,40-3,50 (2H, m), 4,25-4,29 (2H, m), 4,98-5,11 (1H, m), 6,20 (1H, brs), 6,66 (1H, dd, J = 2,2, 8,5), 6,84 (1H, d, J = 2,2), 7,11-7,18 (2H, m), 7,26-7,38 (3H, m), 8,91 (1H, brs), 9,15 (1H, brs), 9,85 (1H, brs), 10,29 (1H, brs).
Beispiel 16
Synthese von (R)-N-[3-[2-[2-(2-Methyl-3-phenyl-1H-indol-6-yloxy)ethylamino]-1-hydroxyethyl]phenyl]methansulfonamid Hydrochlorid
(Schritt A) Synthese von 3-Brom-2-methoxycarbonyl-6-methoxy-1H-indol
2-Methoxycarbonyl-6-methoxy-1H-indol (1,00 g; gefertigt durch Aldrich) wurden in DMF (51,2 mL) unter Argon-Atmosphäre gelöst, gefolgt von Rühren bei 0 °C. Eine Lösung von N-Bromsuccinimid (1,02 g) in DMF (21,7 mL) wurde tropfenweise über 30 Minuten hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei 0 °C gehalten und 2,5 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen. Nach Rühren wurde die sich ergebende Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten Salzlösung gewaschen und dann getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel Säulenchromatographie (4:1-3:1 Hexan/Ethylacetat) gereinigt, um die Titelverbindung (760 mg) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) 3,86 (3H, s), 3,97 (3H, s), 6,79 (1H, d, J = 2,2), 6,89 (1H, dd, J = 2,2, 8,8), 7,53 (1H, d, J = 8,8), 8,87 (1H, brs).
(Schritt B) Synthese von 2-Methoxycarbonyl-6-methoxy-3-phenyl-1H-indol
Die Verbindung (700 mg; in dem obigen Schritt A erhalten) wurde in Toluol (10 mL) gelöst. Phenylborsäure (1,43 g; gefertigt durch Aldrich), Kaliumcarbonat (649 mg) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (271,3 mg; gefertigt durch Nacalai Tesque) wurden hinzugefügt und die sich ergebende Mischung wurde 5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat verdünnt und mit einer Mischung von einer 30 Wasserstoffperoxidlösung (5 mL) und Wasser (100 mL) gequencht. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten Salzlösung gewaschen und dann getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel Säulenchromatographie (5:1-2:1 Hexan/Ethylacetat) gereinigt, um die Titelverbindung (560 mg) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) 3,80 (3H, s), 3,88 (3H, s), 6,81 (1H, dd, J = 2,2, 8,5), 6,85 (1H, d, J = 2,2), 7,35-7,57 (6H, m), 8,82 (1H, brs).
(Schritt C) Synthese von 2-Hydroxymethyl-6-methoxy-3-phenyl-1H-indol
Die Verbindung (560 mg; in dem obigen Schritt B erhalten) wurde in entwässertem THF (20 mL) gelöst. Lithiumaluminiumhydrid (151 mg) wurde hinzugefügt und die sich ergebende Mischung wurde bei 40 °C 90 Minuten lang gerührt. Nachdem nach und nach eine wäßrige 1 N Natriumhydroxid Lösung hinzugefügt wurde, wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, um die Titelverbindung (1,40 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) 1,90 (1H, t, J = 5,8), 3,86 (3H, s), 4,88 (2H, d, J = 5,8), 6,81 (1H, dd, J = 2,2, 8,5), 6,87 (1H, d, J = 2,2), 7,29-7,36 (1H, m), 7,42-7,48 (4H, m), 7,58 (1H, d, J = 8,5), 8,40 (1H, brs).
(Schritt D) Synthese von 2-Methyl-6-methoxy-3-phenyl-1H-indol
Die Verbindung (253,3 mg; in dem obigen Schritt C erhalten) wurde in entwässertem Dioxan (12 mL) gelöst. Nach Hinzufügen von Lithiumaluminiumhydrid (379 mg) wurde die sich ergebende Mischung bei 100 °C 47 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur herunterkühlen gelassen und dann nach und nach tropfenweise zu Eiswasser hinzugefügt. Eine wäßrige 5 N Natriumhydroxid Lösung (100 mL) wurde hinzugefügt, gefolgt von einer Extraktion mit Ether. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und dann getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel Säulenchromatographie (5:1-1:1 Hexan/Ethylacetat) gereinigt, um die Titelverbindung (146 mg) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) 2,48 (3H, s), 3,86 (3H, s), 6,78 (1H, dd, J = 2,2, 8,5), 6,85 (1H, d, J = 2,2), 7,26-7,32 (1H, m), 7,42-7,55 (5H, m), 7,81 (1H, brs).
(Schritt E) Synthese von 6-Hydroxy-2-methyl-3-phenyl-1H-indol
Die Verbindung (146 mg; in dem obigen Schritt D erhalten) wurde in entwässertem Methylenchlorid (5 mL) unter einer Argon-Atmosphäre gelöst, gefolgt von Rühren bei 0 °C. Eine Lösung von 1 M Bortribromid in Methylenchlorid (2 mL) wurde hinzugefügt. Die sich ergebende Mischung wurde 3,5 Stunden lang gerührt, während die Temperatur nach und nach auf Raumtemperatur herunterkühlen gelassen wurde. Die Reaktionsmischung wurde mit Eis gekühlt und Wasser (20 mL) wurde nach und nach tropfenweise hinzugefügt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und dann getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel Säulenchromatographie (5:1-3:1 Hexan/Ethylacetat) gereinigt, um die Titelverbindung (116 mg) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) 2,46 (3H, s), 4,77 (1H, brs), 6,66 (1H, dd, J = 2,2, 8,5), 6,79 (1H, d, J = 2,2), 7,24-7,32 (1H, m), 7,41-7,51 (5H, m), 7,81 (1H, brs).
(Schritt F) Synthese von (R)-2-[N'-Benzyl-N'-[2-(2-methyl-3-phenyl-1H-indol-6-yloxy)ethyl]amino]-1-[3-(N-benzyl-N-methylsulfonylamino)phenyl]ethanol
(R)-2-[N'-Benzyl-N'-(2-hydroxyethyl)amino]-1-[3-(N-benzyl-N-methylsulfonylamino)phenyl]ethanol (273 mg; synthetisiert gemäß dem Verfahren, das in WO 01/04092 beschrieben ist) und Triphenylphosphin (162 mg) wurden in entwässertem Methylenchlorid (8 mL) unter einer Argon-Atmosphäre gelöst, gefolgt von Rühren bei –20 °C. Nachdem N-Bromsuccinimid (110 mg) hintereinander hinzugefügt wurde, wurde die sich ergebende Mischung 10 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Kieselgel Säulenchromatographie (5:1-3:1 Hexan/Ethylacetat) gereinigt, um (R)-2-[N'-Benzyl-N'-(2-bromethyl)amino]-1-[3-(N-benzyl-N-methylsulfonylamino)phenyl]ethanol zu ergeben. Dieses wurde unverzüglich in Acetonitril (4 mL) gelöst, zu dem die Verbindung (116 mg; in dem obigen Schritt E erhalten) und eine wäßrige 1 N Natriumhydroxid Lösung (521 μL) hinzugefügt wurden. Die sich ergebende Lösung wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt und die Reaktionsmischung wurde dann konzentriert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel Säulenchromatographie (5:1-1:1 Hexan/Ethylacetat) gereinigt, um die Titelverbindung (243 mg) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) 2,44 (3H, s), 2,55-2,63 (1H, m), 2,77-2,83 (1H, m), 2,87 (3H, s), 2,91-2,99 (1H, m), 3,04-3,12 (1H, m), 3,67 (1H, d, J = 13,7), 3,93 (1H, d, J = 13,7), 4,06 (2H, d, J = 6,3), 4,65 (1H, dd, J = 3,3, 9,9), 4,77 (2H, s), 6,77 (1H, dd, J = 2,2, 8,5), 6,85 (1H, d, J = 2,2), 7,08-7,12 (1H, m), 7,16-7,34 (15H, m), 7,41-7,54 (4H, m), 8,10 (1H, brs).
(Schritt G) Synthese von (R)-N-[3-[2-[2-(2-Methyl-3-phenyl-1H-indol-6-yloxy)ethylamino]-1-hydroxyethyl]phenyl]methansulfonamid Hydrochlorid
Die Verbindung (135 mg; in dem obigen Schritt F erhalten) wurde in einem gemischten Lösungsmittel von THF (2 mL) und Methanol (2 mL) gelöst, zu dem 20% Palladiumhydroxid/Kohlepulver (67,5 mg, 50% Feuchtigkeit) hinzugefügt wurde. Die Atmosphäre in dem System wurde durch Wasserstoff ersetzt, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für 19 Stunden. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck gesetzt, um das Lösungsmittel abzudestillieren. Zu dem Rückstand wurde ethanolische 0,1 N Salzsäure (20,4 mL) hinzugefügt. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 10 Minuten wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Ether wurde zu dem Rückstand hinzugefügt. Die ab gesetzten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und getrocknet, um die Titelverbindung (69,1 mg) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 2,44 (3H, s), 3,00 (3H, s), 3,00-3,48 (4H, m), 4,27-4,34 (2H, m), 4,95-5,02 (1H, m), 6,26 (1H, brs), 6,74 (1H, dd, J = 2,2, 8,5), 6,91 (1H, d, J = 2,2), 7,12-7,17 (2H, m), 7,23-7,47 (7H, m), 8,88 (1H, brs), 9,03 (1H, brs), 9,85 (1H, brs), 11,06 (1H, brs).
Beispiel 17
Synthese von (R)-N-[5-[2-[2-(3-Methyl-2-phenyl-1H-indol-6-yloxy)ethylamino]-1-hydroxyethyl]-2-chlorphenyl]methansulfonamid Hydrochlorid
(Schritt A) Synthese von (R)-N-[5-[2-[2-(3-Methyl-2-phenyl-1H-indol-6-yloxy)ethylamino]-1-triethylsilyloxyethyl)-2-chlorphenyl]methansulfonamid
Die Verbindung (266 mg; in dem Schritt C von Beispiel 13 erhalten) wurde in Acetonitril (5 mL) gelöst. Nach dem Hinzufügen von ((R)-N-[5-(2-Iod-1-triethylsilyloxyethyl)-2-chlorphenyl]methansulfonamid (490 mg; synthetisiert gemäß dem Verfahren, das in WO 97/25311 beschrieben ist) und Diisopropylethylamin (646 mg) wurde die sich ergebende Mischung bei 80 °C 16,5 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer gesättigten Salzlösung gewaschen und dann getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Kieselgel Säulenchromatographie (99:1 Chloroform/Methanol) gereinigt, um die Titelverbindung (99 mg) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) 0,52-0,60 (6H, m), 0,89 (9H, t, J = 7,9), 2,43 (3H, s), 2,75-2,91 (2H, m), 2,95 (3H, s), 3,01 (2H, t, J = 5,2), 4,10 (2H, t, J = 5,2), 4,83 (1H, m), 6,77 (1H, dd, J = 2,2, 8,5), 6,86 (1H, d, J = 2,2), 7,15 (1H, dd, J = 2,2, 8,5), 7,29-7,38 (2H, m), 7,43-7,58 (5H, m), 7,67 (1H, d, J = 2,2), 8,05 (1H, brs).
(Schritt B) Synthese von (R)-N-[5-[2-[2-(3-Methyl-2-phenyl-1H-indol-6-yloxy)ethylamino]-1-hydroxyethyl]-2-chlorphenyl]methansulfonamid Hydrochlorid
Die Verbindung (99 mg; in dem obigen Schritt A erhalten) wurde gemäß der Vorgehensweise des Schrittes E von Beispiel 13 umgesetzt, um die Titelverbindung (50 mg) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 2,39 (3H, s), 3,06 (3H, s), 3,04-3,52 (4H, m), 4,29-4,36 (2H, m), 5,00-5,08 (1H, m), 6,36 (1H, m), 6,75 (1H, dd, J = 2,2, 8,5), 6,91 (1H, d, J = 2,2), 7,28-7,36 (2H, m), 7,43-7,65 (7H, m), 8,96 (1H, brs), 9,03 (1H, brs), 9,55 (1H, s), 11,05 (1H, s).
Beispiel 18
Synthese von (R)-N-[3-[2-[2-(2,3-Dimethylbenzofuran-6-yloxy)ethylamino]-1-hydroxyethyl]phenyl]methansulfonamid Hydrochlorid
(Schritt A) Synthese von 6-[2-(N-Benzyloxycarbonyl)aminoethoxy]-2,3-dimethylbenzofuran
6-Hydroxy-2,3-dimethylbenzofuran (324 mg; synthetisiert gemäß dem Verfahren, das in J. Heterocyclic Chem., Bd. 36, S. 509 (1999) beschrieben ist), N-Benzyloxycarbonyl-2-bromethylamin (516 mg; synthetisiert gemäß dem Verfahren, das in WO 97/25311 beschrieben ist) und Kaliumcarbonat (691 mg) wurden gemäß der Vorgehensweise des Schrittes B von Beispiel 13 umgesetzt, um die Titelverbindung (398 mg) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) 2,10 (3H, s), 2,33 (3H, s), 3,59 (2H, quartet, J = 5,2), 4,03 (2H, t, J = 4,9), 5,10 (2H, s), 5,29 (1H, brs), 6,78 (1H, dd, J = 2,2, 8,2), 6,88 (1H, d, J = 2,2), 7,23 (1H, d, J = 8,2), 7,24-7,36 (5H, m).
(Schritt B) Synthese von 6-(2-Aminoethoxy)-2,3-dimethylbenzofuran Hydrobromid
Die Verbindung (393 mg; in dem obigen Schritt A erhalten) wurde in einer Lösung von 30% Bromwasserstoff in Essigsäure (5 mL) gelöst, gefolgt von Rühren bei Raumtemperatur für 2,5 Stunden. Ether wurde zu der Reaktionsmischung hinzugefügt. Der erzeugte Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Ether gewaschen und getrocknet, um die Titelverbindung (255 mg) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 2,10 (3H, s), 2,33 (3H, s), 3,20-3,30 (2H, m), 4,17 (2H, t, J = 4,9), 6,89 (1H, dd, J = 2,2, 8,5), 7,13 (1H, d, J = 2,2), 7,37 (1H, d, J = 8,5), 7,97 (3H, brs).
(Schritt C) Synthese von (R)-N-[3-[2-[2-(2,3-Dimethylbenzofuran-6-yloxy)ethylamino]-1-triethylsilyloxyethyl]phenyl]methansulfonamid
Die Verbindung (143 mg; in dem obigen Schritt B erhalten), (R)-N-[3-(2-Iod-1-triethylsilyloxyethyl)phenyl]methansulfonamid (227 mg; synthetisiert gemäß dem Verfahren, das in WO 97/25311 beschrieben ist) und Diisopropylethylamin (323 mg) wurden gemäß der Vorgehensweise des Schrittes D von Beispiel 13 umgesetzt, um die Titelverbindung (38,9 mg) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) 0,50-0,61 (6H, m), 0,88 (9H, t, J = 7,9), 2,11 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,74-3,06 (4H, m), 2,96 (3H, s), 4,08 (2H, t, J = 5,2), 4,81-4,86 (1H, m), 6,79 (1H, dd, J = 2,2, 8,5), 6,90 (1H, d, J = 2,2), 7,13-7,34 (5H, m).
(Schritt D) Synthese von (R)-N-[3-[2-[2-(2,3-Dimethylbenzofuran-6-yloxy)ethylamino]-1-hydroxyethyl]phenyl]methansulfonamid Hydrochlorid
Die Verbindung (38,9 mg; in dem obigen Schritt C erhalten) wurde gemäß der Vorgehensweise des Schrittes E von Beispiel 13 umgesetzt, um die Titelverbindung (14,8 mg) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 2,10 (3H, s), 2,34 (3H, s), 3,00 (3H, s), 3,00-3,46 (4H, m), 4,28-4,34 (2H, m), 4,92-4,99 (1H, m), 6,20-6,24 (1H, m), 6,89 (1H, dd, J = 2,2, 8,5), 7,11-7,17 (3H, m), 7,29-7,39 (3H, m), 8,87 (2H, brs), 9,84 (1H, s).
Beispiel 19
Synthese von (R)-N-[3-[2-[2-(2,3-Dimethylbenzothiophen-6-yloxy)ethylamino]-1-hydroxyethyl]phenyl]methansulfonamid Hydrochlorid
(Schritt A) Synthese von 6-[2-(N-Benzyloxycarbonyl)aminoethoxy]-2,3-dimethylbenzothiophen
6-Hydroxy-2,3-dimethylbenzothiophen (356 mg; synthetisiert gemäß dem Verfahren, das in Phosphorus, Sulfur and Silicon, Bd. 153-154, S. 397 (1999) beschrieben ist), N-Benzyloxycarbonyl-2-bromethylamin (516 mg; synthetisiert gemäß dem Verfahren, das in WO 97/25311 beschrieben ist) und Kaliumcarbonat (691 mg) wurden gemäß der Vorgehensweise des Schrittes B von Beispiel 13 umgesetzt, um die Titelverbindung (356 mg) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) 2,25 (3H, s), 2,43 (3H, s), 3,62 (2H, quartet, J = 5,2), 4,07 (2H, t, J = 4,9), 5,11 (2H, s), 5,26 (1H, brs), 6,93 (1H, dd, J = 2,2, 8,5), 7,20 (1H, d, J = 2,2), 7,28-7,38 (5H, m), 7,44 (1H, d, J = 8.5).
(Schritt B) Synthese von 6-(2-Aminoethoxy)-2,3-dimethylbenzothiophen Hydrobromid
Die Verbindung (356 mg; in dem obigen Schritt A erhalten) wurde gemäß der Vorgehensweise des Schrittes B von Beispiel 18 umgesetzt, um die Titelverbindung (237 mg) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 2,23 (3H, s), 2,41 (3H, s), 3,20-3,30 (2H, m), 4,21 (2H, t, J = 4,9), 7,03 (1H, dd, J = 2,5, 8,8), 7,50 (1H, d, J = 2,5), 7,57 (1H, d, J = 8,8), 7,97 (3H, brs).
(Schritt C) Synthese von (R)-N-[3-[2-[2-(2,3-Dimethylbenzothiophen-6-yloxy)ethylamino]-1-triethylsilyloxyethyl]phenyl]methansulfonamid
Die Verbindung (151 mg; in dem obigen Schritt B erhalten), (R)-N-[3-(2-Iod-1-triethylsilyloxyethyl)phenyl]methansulfonamid (227 mg; synthetisiert gemäß dem Verfahren, das in WO 97/25311 beschrieben ist) und Diisopropylethylamin (323 mg) wurden gemäß der Vorgehensweise des Schrittes D von Beispiel 13 umgesetzt, um die Titelverbindung (41,6 mg) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) 0,50-0,59 (6H, m), 0,88 (9H, t, J = 7,7), 2,25 (3H, s), 2,43 (3H, s), 2,74-3,05 (4H, m), 3,01 (3H, s), 4,10 (2H, t, J = 5,2), 4,81-4,85 (1H, m), 6,92 (1H, dd, J = 2,2, 8,5), 7,13-7,34 (5H, m), 7,44 (1H, d, J = 8,5).
(Schritt D) Synthese von (R)-N-[3-[2-[2-(2,3-Dimethylbenzothiophen-6-yloxy)ethylamino]-1-hydroxyethyl]phenyl]methansulfonamid Hydrochlorid
Die Verbindung (41,6 mg; in dem obigen Schritt C erhalten) wurde gemäß der Vorgehensweise des Schrittes E von Beispiel 13 umgesetzt, um die Titelverbindung (15,6 mg) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d₆): δ (ppm) 2,24 (3H, s), 2,41 (3H, s), 2,96-3,48 (4H, m), 3,00 (3H, s), 4,32-4,38 (2H, m), 4,92-5,00 (1H, m), 6,21-6,26 (1H, m), 7,03 (1H, dd, J = 2,2, 8,5), 7,11-7,17 (2H, m), 7,29-7,31 (1H, m), 7,35 (1H, t, J = 7,7), 7,51 (1H, d, J = 2,2), 7,57 (1H, d, J = 8,8), 8,90 (2H, brs), 9,84 (1H, brs).
Ferner können auch die anderen Verbindungen, die in Tabelle 2 aufgeführt sind, hergestellt werden, indem die Vorgehensweisen, die in der vorliegenden Offenbarung beschrieben sind, unter Verwendung der Zwischenprodukte, die in WO 97/25311 und WO 01/04092 beschrieben sind, wiederholt werden.
Tabelle 2
[Testbeispiel 1]
Humane β3-agonistische Aktivitäten
Die humane β3-agonistische Aktivitäten wurden bestimmt unter Verwendung von CHO (Ovarium des chinesischen Hamsters (Chinese hamster ovary)) Zellen, die mit pcDNA3 transfiziert wurden (gefertigt durch Invitrogen), in die humanes β3-Gen insertiert worden war. Humane β3-Fragmente wurden erstmals aus humaner Fettgewebe cDNA (gefertigt durch Clonetech) durch PCR unter Verwendung von Primern von β3 erhalten (Krief, et al., J. Clin. Invest., Bd. 91, S. 344-349 (1993)). Das so erhaltene β3-Fragment wurde als eine Sonde verwendet, um das humane β3 Gen in voller Länge aus der humanen genomischen Bibliothek (gefertigt durch Clonetech) zu erhalten. Die obigen Zellen wurden in einem Ham F-12 Medium kultiviert, das mit 10% fetalem bovinen Serum, 400 μg/mL Geneticin (Gibco BRL), 100 U/mL Penicillin und 100 μg/mL Streptomycin ergänzt wurde. Nachdem diese Zellen (5 × 10⁵) in eine 6-Loch Platte gebracht wurden und sie 24 Stunden lang kultiviert wurden, wurden sie 2 Stunden lang in einem Serum freien Ham F-12 Medium stehen gelassen. Die Verbindung wurde zuerst in DMSO gelöst, auf eine Konzentration von 10^–6 M mit Ham F-12 Medium, das mit 1 mM Isobutylmethylxanthin und 1 mM Ascorbinsäure ergänzt wurde, verdünnt und dann zu den Zellen hinzugefügt. Nachdem die Zellen 30 Minuten lang kultiviert wurden, wurde das Medium entfernt, gefolgt von einer Zugabe von 0,5 mL 1 N NaOH. Das Medium wurde 20 Minuten lang stehen gelassen und dann wurde 0,5 mL 1 N Essigsäure zu dem Medium hinzugefügt. Das Medium wurde gerührt und zentrifugiert, gefolgt von einer Quantifizierung der cAMP mit einem cAMP EIA Kit (gefertigt durch Cayman). Mit Bezug auf acht Verbindungen unter den Verbindungen, die in den Beispielen beschrieben sind, wurden ihre relativen Aktivitäten (%) verglichen mit Isoproterenol in Tabelle 3 angezeigt. Isoproterenol wurde von RBI (Research Biochemicals International) gekauft. Die Ergebnisse von Tabelle 3 zeigen, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung humane β3-agonistische Aktivitäten aufweisen.
[Testbeispiel 2]
Wirkung am Herzen
Das Herz wurde aus einem männlichen Mehrschweinchen, das 180-250 g wog, herausgeschnitten, um eine Probe des rechten Atriums herzustellen. Die Probe wurde ein Organbad gegeben, das mit einer Krebs-Lösung gefüllt war, die mit einem gemischten Gas aus 5% CO₂/95% O₂ belüftet worden war. Die Automatie wurde unter Verwendung eines isometrischen Transducers (NIHON KOHDEN TB-611T) bestimmt, der mit einem Polygraphen (NIHON KOHDEN MR-6000) verbunden war. Bei einer Konzentration. von 10^–6 M, zeigten die vorliegenden Verbindungen, die in den Beispielen beschrieben sind, keine Wirkungen auf die Automatie der Probe des rechten Atriums. Daher wurde vermutet, dass diese Verbindungen selektive Wirkungen aufweisen und dass sie kaum eine Zunahme der Pulszahl verursachen, das heißt, dass sie wenig Nebenwirkungen mit sich bringen.
[Testbeispiel 3]
Pharmakologische Effekte auf eine transgene Maus, die humanes β3 exprimiert
Weil β3 Spezies-spezifisch ist (Strosberg, et al., Trends Pharmacol. Sci., Bd. 17, S. 373-381 (1996); Strosberg, et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., Bd. 37, S. 421-450 (1997)), sind pharmakologische Versuche unter Verwendung einer transgenen Maus, die humanes β3 exprimiert, wirkungsvoller als diejenigen unter Verwendung einer normalen Maus oder Ratte. Ito, et al. hat eine Austauschmaus (replacement mouse) hergestellt, die humanes β3 in ihrem braunen Fett exprimiert, indem humanes β3 Gen in eine Maus eingeführt wurde, deren Maus β3 Gen ausgeschaltet worden war (knock-out Maus) (Ito, et al., Diabetes, Bd. 47, S. 1464-1471 (1998)). Eine Verbindung der vorliegenden Erfindung kann auf ihre Aktivität gegen Fettleibigkeit und ihre antidiabetische Aktivität unter Verwendung einer transgenen Maus gemäß den folgenden Vorschriften getestet werden.
Die lipolytische Aktivität kann in vitro gemäß der Methode, die von Rodbell (J. Biol. Chem., Bd. 239, S. 375-380 (1964)) berichtet wurde, untersucht werden, wobei die Methode umfasst: das Einsammeln von weißem Fettgewebe der Nebenhoden oder ähnliches aus einer transgenen Maus; das Herstellen einer Suspension der Zelle in Krebs-Ringer Pufferlösung, die 4% bovines Serum Albumin enthält, bei einer Zelldichte von 2 × 10⁵ Zellen/ml; das Geben von 300 μl Aliquote der Suspension in getrennte Eppendorfgefäße; das Hinzufügen in getrennte Gefäße von 300 μl Aliquote eines Mediums, das darin gelöst eine zu testende Substanz umfasst; das Halten der Temperatur bei 37 °C für 1 Stunde bei gleichzeitigem Schütteln; das Abbrechen der Stimulation durch Kühlen auf Eis; das Entfernen der Adipocyten mit einer Absaugvorrichtung nach Zentrifugation; und das Quantifizieren des freien Glycerols mit F-Kit Glycerol (Boehringer Mannheim).
Die hypoglykämische Wirkung kann wie folgt untersucht werden. Nach 4-stündigem Fasten wird einer transgenen Maus oral eine Testverbindung, die in 10% Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin (Aldrich) gelöst ist, in einer Dosis von 0,1 ml/10 g Körpergewicht gegeben. Nach 0 Minuten, 30 Minuten, 1 Stunde und 2 Stunden werden Blutproben aus dem venösen Plexus des Augenhintergrunds genommen.
Die Glukosetoleranz kann wie folgt untersucht werden. Nach Fasten über Nacht wird einer transgenen Maus intraperitoneal Glukose (Wako Pure Chemical Industries) in einer Dosis von 1,5 g/kg gegeben und oral wird eine Testverbindung, die in 10% Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin (Aldrich) gelöst ist, in einer Dosis von 0,1 mL/10 g Körpergewicht gegeben. Nach 0 Minuten, 30 Minuten, 1 Stunde und 2 Stunden werden Blutproben aus dem venösen Plexus des Augenhintergrunds genommen. Der Blutglukosespiegel wird bestimmt, indem die Serumglukosekonzentration in der Probe unter Verwendung von Glucose Test B Test Wako (Wako Pure Chemical Industries) gemessen wird. [Abnahme der Blutglukose (%) = (A – B)/(A – C) × 100, wobei A die Glukosekonzentration nach der Belastung mit Glukose darstellt; B die Glukosekonzentration nach der Verabreichung der medizinischen Verbindung darstellt; und C die Glukosekonzentration zu normalen Zeiten darstellt]. Der Insulinspiegel wird gemessen unter Verwendung eines Insulin Measurement Kits (EIA, Morinaga Bioscience Research Institute) mit Maus Insulin als Standard.
Die lipolytische Aktivität kann wie folgt untersucht werden. Nach 4-stündigem Fasten wird einer transgenen Maus oral eine Testverbindung, die in 10% Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin (Aldrich) gelöst ist, in einer Dosis von 0,1 mL/10 g Körpergewicht gegeben. Nach 0 Minuten, 30 Minuten, 1 Stunde und 2 Stunden werden Blutproben aus dem venösen Plexus des Augenhintergrunds genommen. Der Spiegel an freien Fettsäuren im Serum, das von der obigen Probe erhalten wird, wird gemessen unter Verwendung von NEFA HA Test Wako (Wako Pure Chemical Industries).
Die Wärmeerzeugung kann mit einem OXYMAX System (Columbus) gemäß der Methode, die von Largis et al. (Drug Development Research, Bd. 32, S. 69-76 (1994)) berichtet wurde, gemessen werden. Gemäß dieser Vorrichtung kann die Menge der Wärmeerzeugung erhalten werden, indem die Kalorien berechnet werden, basierend auf der Menge an verbrauchtem Sauerstoff und der Menge an erzeugtem Kohlendioxid. Nach der Verabreichung einer medizinischen Substanz werden die Messungen 120 Minuten lang durchgeführt (15 Punkte). Der Durchschnitt der gemessenen Werte, die in den letzten 90 Minuten (10 Punkte) erhalten werden, wird in einen Wert pro Körpergewicht umgewandelt, um die Menge an Wärmeerzeugung zu ergeben. Wenn ein Test durch wiederholte Verabreichungen durchgeführt wird, kann eine medizinische Substanz in einer Dosis von einmal täglich, zweimal täglich oder ähnliches verabreicht werden. Die Dauer der Verabreichung kann 1 Woche, 2 Wochen oder mehr betragen. In einem Test durch wiederholte Verabreichungen kann das Körpergewicht, der Blutglukosespiegel und der Insulinspiegel mit der Zeit überwacht werden nach der Methode von Largis et al. (Drug Development Research, Bd. 32, S. 69-76 (1994). Es ist auch möglich, dass nach der Vollendung der Verabreichung das Tier seziert wird, um das Gewicht des Fettgewebes zu messen, oder dass ein Schnitt hergestellt wird, gefolgt von einer mikroskopischen Untersuchung. Ferner kann das Expressionslevel von UCP-1 gemäß der Methode, die von Nagase et al. (J. Clin. Invest., Bd. 97, S. 2898-2904 (1996)) berichtet wurde, untersucht werden.
Die vorliegenden Verbindungen wurden oral an transgene Mäuse in einer Menge von 3 bis 10 mg/kg verabreicht, um ihre Wärmeerzeugung zu messen. Die Verabreichung der Verbindung von Beispiel 10, 11 oder 13 führte zu einer Zunahme der Wärmeerzeugung um 15%, 17% bzw. 15%, verglichen mit einer Kontrollgruppe. Diese Ergebnisse zeigten, dass die Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Wärmeerzeugung erhöhende Wirkungen besitzen.
[Testbeispiel 4]
Toxizitätstest
Jede der vorliegenden Verbindungen, die in den Beispielen 3, 9 und 10 synthetisiert wurden, wurde 6 Wochen alten, männlichen ddy Mäusen (CHARLES RIVER JAPAN) zu 100 mg/kg verabreicht und keine der acht Mäuse wurde tot aufgefunden. Die anderen Verbindungen ergaben die gleichen Ergebnisse. Deshalb zeigte dieser Test, dass die vorliegenden Verbindungen eine niedrige Toxizität haben. Tabelle 3

* Relative Aktivitäten (%), verglichen mit Isoproterenol.

Industrielle Anwendbarkeit
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind neue Verbindungen, die eine hohe stimulierende Aktivität auf den humanen β3-Adrenozeptor haben. Deshalb sind die Verbindungen der vor liegenden Erfindung als eine Medizin geeignet für die Behandlung und Vorbeugung von Krankheiten, die mit dem β3-Adrenozeptor verbunden sind, wie zum Beispiel Diabetes, Fettleibigkeit, Hyperlipidämie und Harnstörungen.

Claims

Verbindung der allgemeinen Formel (I):
oder ein Salz davon, wobei R¹ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom darstellt; R² NHSO₂R³ oder SO₂NR⁴R^4' darstellt; R³ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe, eine Phenylgruppe oder NR⁴R^4' darstellt; R⁴ und R^4' gleich oder verschieden sein können und jedes unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt; R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sein können und jedes unabhängig ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine optional substituierte Phenylgruppe oder eine optional substituierte Benzylgruppe darstellt; X NH, ein Schwefelatom, ein Sauerstoffatom oder eine Methylengruppe darstellt; Y ein Sauerstoffatom, NR⁷, ein Schwefelatom, eine Methylengruppe oder eine Bindung darstellt; R⁷ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Acylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt; und * ein asymmetrisches Kohlenstoffatom darstellt.
Verbindung, wie in Anspruch 1 beansprucht, der allgemeinen Formel (I):
oder ein Salz davon, wobei R¹ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom darstellt; R² NHSO₂R³ oder SO₂NR⁴R^4' darstellt; R³ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder NR⁴R^4' darstellt; R⁴ und R^4' gleich oder verschieden sein können und jedes unabhängig ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt; R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sein können und jedes unabhängig ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylgruppe darstellt; X NH, ein Schwefelatom, ein Sauerstoffatom oder eine Methylengruppe darstellt; Y ein Sauerstoffatom, NR⁷, ein Schwefelatom, eine Methylengruppe oder eine Bindung darstellt; R⁷ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Acylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt; und * ein asymmetrisches Kohlenstoffatom darstellt.
Verbindung, wie in Anspruch 1 oder 2 beansprucht, mit der allgemeinen Formel (I), wobei Y ein Sauerstoffatom, NR⁷ oder ein Schwefelatom darstellt; und R⁷ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Acylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, oder ein Salz davon.
Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 beansprucht, mit der allgemeinen Formel (I), wobei R¹ in para-Position (2-Position), bezogen auf die Aminoalkoholseitenkette, vorliegt, oder ein Salz davon.
Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 beansprucht, mit der allgemeinen Formel (I), wobei Y ein Sauerstoffatom oder NR⁷ ist, wobei R⁷ ein Wasserstoffatom ist, oder ein Salz davon.
Razemische Verbindung, wie in Anspruch 5 beansprucht, wobei die Verbindung aus der Gruppe ausgewählt wird, bestehend aus: N-[3-[2-[2-(2,3-Dimethyl-1H-indol-6-yloxy)ethylamino]-1-hydroxyethyl]phenyl]methansulfonamid; N-Methyl-[5-(2-[2-(2,3-dimethyl-1H-indol-6-yloxy)ethylamino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxy]benzensulfonamid; N-[5-[2-[2-(2,3-Dimethyl-1H-indol-6-yloxy)ethylamino]-1-hydroxyethyl]-2-chlorphenyl]methansulfonamid; N-[5-[2-(2-(2,3-Dimethyl-1H-indol-6-yloxy)ethylamino]-1-hydroxyethyl]-2-fluorphenyl]methansulfonamid; N-[3-(2-[2-(3-Methyl-2-phenyl-1H-indol-6-yloxy)ethylamino]-1-hydroxyethyl]phenyl]methansulfonamid; N-Methyl-[5-[2-[2-(3-methyl-2-phenyl-1H-indol-6-yloxy)ethylamino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxy]benzensulfonamid; N-[5-[2-[2-(3-Methyl-2-phenyl-1H-indol-6-yloxy)ethylamino]-1-hydroxyethyl]-2-chlorphenyl]methansulfonamid; N-[5-[2-[2-(3-Methyl-2-phenyl-1H-indol-6-yloxy)ethylamino]-1-hydroxyethyl]-2-fluorphenyl]methansulfonamid; N-[3-[2-[2-(2-Methyl-3-phenyl-1H-indol-6-yloxy)ethylamino]-1-hydroxyethyl]phenyl]methansulfonamid; N-Methyl-[5-[2-[2-(2-methyl-3-phenyl-1H-indol-6-yloxy)ethylamino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxy]benzensulfonamid; N-[5-[2-[2-(2-Methyl-3-phenyl-1H-indol-6-yloxy)ethylamino]-1-hydroxyethyl]-2-chlorphenyl]methansulfonamid; N-[3-[2-[2-(2,3-Dimethylbenzofuran-6-yloxy)ethylamino]-1-hydroxyethyl]phenyl]methansulfonamid; N-Methyl-[5-[2-[2-(2,3-dimethylbenzofuran-6-yloxy)ethylamino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxy]benzensulfonamid; N-[5-[2-[2-(2,3-Dimethylbenzofuran-6-yloxy)ethylamino]-1-hydroxyethyl]-2-chlorphenyl]methansulfonamid; N-[3-[2-[2-(2,3-Dimethylbenzothiophen-6-yloxy)ethylamino]-1-hydroxyethyl]phenyl]methansulfonamid; N-Methyl-[5-[2-[2-(2,3-dimethylbenzothiophen-6-yloxy)ethylamino]-1-hydroxyethyl]-2-hydroxy]benzensulfonamid; und N-[5-[2-[2-(2,3-Dimethylbenzothiophen-6-yloxy)ethylamino]-1-hydroxyethyl]-2-chlorphenyl]methansulfonamid; und die optischen Isomere oder ein Salz davon.
Verbindung der allgemeinen Formel (II):
oder ein Salz davon, wobei W ein Wasserstoffatom oder eine Amino-Schutzgruppe darstellt; R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sein können und jedes unabhängig ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine optional substituierte Phenylgruppe oder eine optional substituierte Benzylgruppe darstellt, unter der Voraussetzung, dass R⁵ und R⁶ nicht gleichzeitig ein Wasserstoffatom darstellen; X NH, ein Schwefelatom, ein Sauerstoffatom oder eine Methylengruppe darstellt; Y ein Sauerstoffatom, NR⁷, ein Schwefelatom, eine Methylengruppe oder eine Bindung darstellt; und R⁷ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Acylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt.
Verbindung, wie in Anspruch 7 beansprucht, der allgemeinen Formel (II):
oder ein Salz davon, wobei W ein Wasserstoffatom oder eine Amino-Schutzgruppe darstellt; R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sein können und jedes unabhängig ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine optional substituierte Phenylgruppe oder eine optional substituierte Benzylgruppe darstellt, unter der Voraussetzung, dass R⁵ und R⁶ nicht gleichzeitig ein Wasserstoffatom darstellen; X NH, ein Schwefelatom, ein Sauerstoffatom oder eine Methylengruppe darstellt; Y ein Sauerstoffatom, NR⁷ oder ein Schwefelatom darstellt; und R⁷ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Acylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt.
Verbindung, wie in Anspruch 8 beansprucht, wobei die Verbindung aus der Gruppe ausgewählt wird, bestehend aus: 2-(2,3-Dimethyl-1H-indol-6-yloxy)ethylcarbaminsäurebenzylester; 2-(2,3-Dimethyl-1H-indol-6-yloxy)ethylamin; N-Benzyl-N-[2-(2,3-dimethyl-1H-indol-6-yloxy)ethyl]amin; 2-(3-Methyl-2-phenyl-1H-indol-6-yloxy)ethylcarbaminsäurebenzylester; 2-(3-Methyl-2-phenyl-1H-indol-6-yloxy)ethylamin; N-Benzyl-N-[2-(3-methyl-2-phenyl-1H-indol-6-yloxy)ethyl]amin; 2-(2-Methyl-3-phenyl-1H-indol-6-yloxy)ethylcarbaminsäurebenzylester; 2-(2-Methyl-3-phenyl-1H-indol-6-yloxy)ethylamin; 2-(2,3-Dimethylbenzofuran-6-yloxy)ethylcarbaminsäurebenzylester; 2-(2,3-Dimethylbenzofuran-6-yloxy)ethylamin; N-Benzyl-N-[2-(2,3-dimethylbenzofuran-6-yloxy)ethyl]amin; 2-(2,3-Dimethylbenzothiophen-6-yloxy)ethylcarbaminsäurebenzylester; 2-(2,3-Dimethylbenzothiophen-6-yloxy)ethylamin; und N-Benzyl-N-[2-(2,3-dimethylbenzothiophen-6-yloxy)ethyl]amin; oder ein Salz davon.
Medizin, die eine pharmazeutische Zusammensetzung ist, die ein Verbindung nach Anspruch 1 oder ein Salz davon als einen Wirkstoff und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst.
Medizin, wie in Anspruch 10 beansprucht, wobei die Medizin für die Behandlung oder Vorbeugung von Diabetes, Fettleibigkeit, Hyperlipidämie, die Verdauung betreffende Krankheiten, Depression oder Harnstörungen ist.