ES2287120T3 - Nuevos compuestos biciclicos. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula general (I): o una sal suya, en la que R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo o un átomo de halógeno; R2 representa NHSO2R3 o SO2NR4R4''; R3 representa un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo bencilo, un grupo fenilo o NR4R4''; R4 y R4'' pueden ser iguales o diferentes, y cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono; R5 y R6 pueden ser iguales o diferentes, y cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo fenilo opcionalmente sustituido o un grupo bencilo opcionalmente sustituido; X representa NH, un átomo de azufre, un átomo de oxígeno o un grupo metileno; Y representa un átomo de oxígeno, NR7, un átomo de azufre, un grupo metileno o un enlace; R7 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo acilo que contiene de 1a 6 átomos de carbono; y * representa un átomo de carbono asimétrico.
Description
Nuevos compuestos bicíclicos.
Esta invención se refiere a compuestos nuevos
que son útiles como medicamentos para tratar y prevenir la diabetes,
obesidad, hiperlipidemia, enfermedades digestivas, depresión y
trastornos urinarios.
Los adrenorreceptores \beta se clasifican en
tres clases, adrenorreceptor \beta1, adrenorreceptor \beta2 y
adrenorreceptor \beta3, y se admite que la estimulación de
\beta1 induce el incremento del ritmo cardíaco, y la estimulación
de \beta2 induce la relajación del tejido muscular liso, por lo
que se obtiene como resultado la disminución de la tensión
arterial. También se admite que la estimulación de \beta3 facilita
la lipolisis en los adipocitos, por lo que se obtiene como
resultado el incremento de la termogénesis. Por lo tanto, se ha
demostrado que los compuestos que tienen actividad agonista de
\beta3 son útiles como medicamentos para tratar y prevenir la
diabetes, obesidad e hiperlipidemia (Nature, vol. 309, págs.
163-165 (1984); Int. J. Obes. Relat. Metab.
Disord., vol. 20, págs. 191-199 (1996); Drug
Development Research, vol. 32, págs. 69-76 (1994);
J. Clin. Invest., vol. 101, págs. 2387-2393 (1998)).
Recientemente, se ha demostrado que el adrenorreceptor \beta3 se
expresa en el detrusor, y un agonista de \beta3 induce la
relajación del detrusor (J. Urinol., vol. 161, págs.
680-685 (1999); J. Pharmacol. Exp. Ther., vol. 288,
págs. 1367-1373 (1999)).
Se conocen algunos compuestos que muestran
actividad agonista de \beta3. Los compuestos que tienen una
elevada selectividad o que tienen actividades estimuladoras bajas
de \beta1 y \beta2 son particularmente necesarios cuando se
tiene en cuenta su utilidad como medicamentos. Esto se debe a que
los compuestos que tienen actividades estimuladoras de \beta1 y
\beta2 inducen efectos secundarios, tales como el incremento del
ritmo cardíaco y la disminución de la tensión arterial, como se
expuso anteriormente.
Hasta ahora, se han ejemplificado los siguientes
compuestos como compuestos relacionados con \beta3: los
compuestos descritos en el documento WO 96/35670, el compuesto (BRL
37344) que tiene la siguiente fórmula estructural, descrita en el
documento EP 023385 y en la bibliografía (Drugs of the future, vol.
16, pág. 797 (1991)):
el compuesto (CL 316.243) que tiene
la siguiente fórmula estructural, descrita en el documento EP
0455006 y en la bibliografía (J. Med. Chem., vol. 35, pág. 3081
(1992)):
y
el compuesto que tiene la siguiente fórmula
estructural, descrita en el documento WO 94/29290:
Además, el documento EP 0659737 describe una
diversidad de compuestos, y describe específicamente como ejemplo
en el Ejemplo 1 del texto de la memoria descriptiva el compuesto que
tiene la siguiente fórmula estructural:
\vskip1.000000\baselineskip
Sin embargo, las estructuras químicas de los
compuestos anteriores son claramente distintas de las de los
compuestos reivindicados de la presente invención.
Además, se ha sabido que el compuesto descrito
en el documento EP 171702 y que tiene la siguiente fórmula
estructural:
\vskip1.000000\baselineskip
tiene actividad de incremento del
ritmo cardíaco, aumento de la contracción miocárdica y actividad
antiobesidad. Sin embargo, este compuesto actúa sobre el corazón y
es diferente de los compuestos de la presente invención en la
estructura química y en que el primero actúa intensamente sobre el
corazón.
Además, se sabe que el compuesto descrito en los
documentos
JP-A-55-53262 y
JP-A-58-41860 y que
tiene la siguiente fórmula estructural:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
tiene actividad bloqueante de
\alpha,\beta, concretamente, el efecto de disminuir la tensión
arterial; y se sabe que el compuesto descrito en el documento DE
2651572 y que tiene la siguiente fórmula
estructural:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
tiene acción vasodilatadora. Sin
embargo, estos compuestos son diferentes de los compuestos de la
presente invención en sus estructuras químicas y en los usos a los
que se
destinan.
Los presentes inventores inventaron
anteriormente compuestos que tienen una actividad agonista de
\beta3 excelente, y describieron compuestos representados
mediante, por ejemplo, la siguiente fórmula estructural en el
documento WO 97/25311.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos anteriores, sin embargo, son
diferentes de los compuestos de la presente invención en sus
estructuras químicas.
Ha existido la necesidad de un agonista
selectivo de \beta3 nuevo y útil que se pueda usar para tratar y
prevenir la diabetes, obesidad, hiperlipidemia, trastornos urinarios
y similares.
Para resolver los anteriores problemas, los
presentes inventores han estudiado fervientemente. Como resultado,
los presentes inventores han descubierto que un compuesto nuevo de
fórmula general (I), expuesta a continuación, tiene actividad
agonista selectiva de \beta3, y así han completado la presente
invención.
Es decir, la presente invención se refiere a un
compuesto de fórmula general (I):
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal
suya,
en la
que
R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo hidroxilo o un átomo de halógeno;
R^{2} representa NHSO_{2}R^{3} o
SO_{2}NR^{4}R^{4'};
R^{3} representa un grupo alquilo que contiene
de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo bencilo, un grupo fenilo o
NR^{4}R^{4'};
R^{4} y R^{4'} pueden ser iguales o
diferentes, y cada uno representa independientemente un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de
carbono;
R^{5} y R^{6} pueden ser iguales o
diferentes, y cada uno representa independientemente un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de
carbono, un grupo fenilo opcionalmente sustituido o un grupo
bencilo opcionalmente sustituido;
X representa NH, un átomo de azufre, un átomo de
oxígeno o un grupo metileno;
Y representa un átomo de oxígeno, NR^{7}, un
átomo de azufre, un grupo metileno o un enlace;
R^{7} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo
acilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono; y
* representa un átomo de carbono asimétrico.
A menos que se especifique de otra forma, "un
átomo de halógeno", como se usa aquí, significa un átomo de
flúor, cloro, bromo o yodo. Además, "un grupo alquilo que contiene
de 1 a 6 átomos de carbono" significa un grupo hidrocarburo
saturado lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de
carbono, y significa específicamente un grupo metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
n-butilo, i-butilo,
sec-butilo, terc-butilo,
n-pentilo, i-pentilo, neopentilo,
n-hexilo o similares. Además, "un grupo acilo que
contiene de 1 a 6 átomos de carbono" significa un grupo
carbonilo unido a un átomo de hidrógeno o a un grupo hidrocarburo
saturado lineal o ramificado que contiene de 1 a 5 átomos de
carbono, y significa específicamente un grupo formilo, acetilo,
propionilo, butanoilo, pentanoilo, hexanoilo o similares.
R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo hidroxilo o un átomo de halógeno. Los ejemplos preferidos
incluyen un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un átomo de
flúor, un átomo de cloro y un átomo de bromo. Aunque la posición en
el anillo de benceno en la que R^{1} está unido no está limitada,
la posición es preferiblemente la posición orto o para respecto de
la cadena lateral del aminoetanol, y se prefirió particularmente la
posición para (posición 2).
R^{2} representa NHSO_{2}R^{3} o
SO_{2}NR^{4}R^{4'}, en donde R^{3} representa un grupo
alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo bencilo,
un grupo fenilo o NR^{4}R^{4'}, y en donde R^{4} y R^{4'}
pueden ser iguales o diferentes, y cada uno representa
independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que
contiene de 1 a 6 átomos de carbono. Entre los anteriores, los
ejemplos particularmente preferidos de R^{2} incluyen
NHSO_{2}CH_{3}, SO_{2}NHCH_{3},
NHSO_{2}N(CH_{3})_{2}
y similares.
y similares.
Dentro de las combinaciones de R^{1} y
R^{2}, se prefiere la combinación en la que R^{1} es un átomo
de hidrógeno, flúor, cloro o bromo en la posición para (posición 2)
y R^{2} es NHSO_{2}R^{3}. También se prefiere la combinación
en la que R^{1} es un grupo hidroxilo en la posición para
(posición 2) y R^{2} es SO_{2}NR^{4}R^{4'}.
R^{5} y R^{6} pueden ser iguales o
diferentes, y representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo fenilo
opcionalmente sustituido o un grupo bencilo opcionalmente
sustituido. De forma particularmente preferible, R^{5} es un grupo
metilo y R^{6} es un grupo fenilo opcionalmente sustituido.
El sustituyente anteriormente mencionado que
puede existir en el anillo de benceno es un grupo hidroxilo, un
átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo, un grupo alquilo
inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo acilo inferior, NRR',
un grupo nitro y/o un grupo ciano. R y R' pueden ser iguales o
diferentes, y representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
inferior, un grupo acilo inferior, un grupo bencilo o SO_{2}R''.
R'' representa un grupo alquilo inferior o un grupo bencilo. El
término "inferior" significa un sustituyente lineal o
ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. El número de
sustituyentes en el grupo fenilo es de 1 a 5, preferiblemente de 1
a 2.
X representa NH, un átomo de oxígeno, un átomo
de azufre o un grupo metileno, y se prefiere NH.
Y representa un átomo de oxígeno, NR^{7}, un
átomo de azufre, un grupo metileno o un enlace. Además, R^{7}
representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que contiene de 1
a 6 átomos de carbono o un grupo acilo que contiene de 1 a 6 átomos
de carbono. Y es preferiblemente un átomo de oxígeno, NR^{7} o un
átomo de azufre, más preferiblemente un átomo de oxígeno o NH.
En la fórmula general (I) expuesta
anteriormente, * es un átomo de carbono asimétrico, y el compuesto
de fórmula general (I) puede estar en forma de cualquiera de los
dos enantiómeros, el enantiómero R y el enantiómero S. Están
incluidos en la presente invención no solamente los isómeros
ópticamente puros, sino también las mezclas de los dos isómeros en
cualquier proporción de mezcla. Desde el punto de vista de la
expresión de la actividad farmacológica, una configuración
preferida del carbono asimétrico * es la configuración R.
Además, los ejemplos ilustrativos de los
compuestos específicos de fórmula general (I) de la presente
invención incluyen los siguientes compuestos racémicos y sus
isómeros ópticos.
N-[3-[2-[2-(2,3-dimetil-1H-indol-6-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]fenil]-metanosulfonamida;
N-metil-[5-[2-[2-(2,3-dimetil-1H-indol-6-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-hidroxi]bencenosulfonamida;
N-[5-[2-[2-(2,3-dimetil-1H-indol-6-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-clorofenil]metanosulfonamida;
N-[5-[2-[2-(2,3-dimetil-1H-indol-6-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-fluorofenil]metanosulfonamida;
N-[3-[2-[2-(3-metil-2-fenil-1H-indol-6-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]fenil]-metanosulfonamida;
N-metil-[5-[2-[2-(3-metil-2-fenil-1H-indol-6-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-hidroxi]bencenosulfonamida;
N-[5-[2-[2-(3-metil-2-fenil-1H-indol-6-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-clorofenil]metanosulfonamida;
N-[5-[2-[2-(3-metil-2-fenil-1H-indol-6-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-fluorofenil]metanosulfonamida;
N-[3-[2-[2-(2-metil-3-fenil-1H-indol-6-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]fenil]-metanosulfonamida;
N-metil-[5-[2-[2-(2-metil-3-fenil-1H-indol-6-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-hidroxi]bencenosulfonamida;
N-[5-[2-[2-(2-metil-3-fenil-1H-indol-6-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-clorofenil]metanosulfonamida;
N-[3-[2-[2-(2,3-dimetilbenzofuran-6-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]fenil]-metanosulfonamida;
N-metil-[5-[2-[2-(2,3-dimetilbenzofuran-6-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-hidroxi]bencenosulfonamida;
N-[5-[2-[2-(2,3-dimetilbenzofuran-6-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-clorofenil]metanosulfonamida;
N-[3-[2-[2-(2,3-dimetilbenzotiofen-6-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]fenil]-metanosulfonamida;
N-metil-[5-[2-[2-(2,3-dimetilbenzotiofen-6-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-hidroxi]bencenosulfonamida;
y
N-[5-[2-[2-(2,3-dimetilbenzotiofen-6-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-clorofenil]metanosulfonamida.
A continuación se ilustran los procesos para la
preparación de los compuestos representados por la fórmula general
(I).
\vskip1.000000\baselineskip
Proceso de preparación
A
Los compuestos de fórmula general (I) se pueden
preparar según los procesos descritos en los documentos WO 97/25311
y WO 00/58287. Es decir, se puede preparar un compuesto objetivo de
fórmula general (I) haciendo reaccionar, como primera etapa, un
compuesto representado por la fórmula general (II):
en la que R^{5}, R^{6}, X e Y
son como se definieron anteriormente, y W representa un átomo de
hidrógeno o un grupo protector de aminas, con un compuesto
representado por la fórmula general
(III):
en la que R^{1'} representa un
átomo de hidrógeno, OR^{9} o un átomo de halógeno, R^{9}
representa un grupo protector de hidroxilos, L^{2} representa un
grupo saliente, R^{2'} representa NW^{2}SO_{2}R^{3} o
SO_{2}NR^{4}R^{4'}, W^{2} representa un átomo de hidrógeno o
un grupo protector de aminas, y R^{3}, R^{4} y R^{4'} son
como se definieron anteriormente, para proporcionar un compuesto
amino cetona (-CO-CH_{2}-NW-);
como segunda etapa, reducir el compuesto amino cetona así obtenido
para proporcionar un compuesto amino alcohol
(-CHOH-CH_{2}-NW-); y, como etapa
final, eliminar opcionalmente el grupo protector de hidroxilos
R^{9} del anillo de benceno y, cuando W y W^{2} no son átomos
de hidrógeno sino grupos protectores de aminas, eliminarlos. Los
ejemplos de L^{2} incluyen un átomo de cloro, un átomo de bromo,
un átomo de yodo y similares. Cuando W y W^{2} son un grupo
protector de aminas, el grupo protector de aminas no está limitado,
con tal de que sea un grupo protector usado en la síntesis orgánica
habitual. Los ejemplos preferidos de los grupos protectores de
aminas incluyen un grupo bencilo, un grupo bencilo sustituido y
similares. Cuando R^{1'} es OR^{9}, el grupo protector de
hidroxilos R^{9} no está limitado, con tal de que sea un grupo
protector usado en la síntesis orgánica habitual. Los ejemplos
preferidos del grupo protector de hidroxilos incluyen un grupo
bencilo, un grupo bencilo sustituido y similares. La cantidad del
compuesto representado por la fórmula general (II) a usar en la
primera etapa es de 1 a 5 moles por 1 mol del compuesto representado
por la fórmula general (III). Se puede añadir una base para
neutralizar el ácido generado por la reacción. Los ejemplos de la
base a usar incluyen bases orgánicas, tales como trietilamina,
diisopropiletilamina y piridina, bases inorgánicas, tales como
carbonato potásico, bicarbonato sódico e hidróxido sódico, y
similares. Además, los compuestos de fórmula general (II) se pueden
usar también en forma de sus sales, con tal de que se añada la base
anteriormente mencionada. Los ejemplos del disolvente a usar en la
reacción incluyen alcoholes inferiores, tales como metanol, etanol
y alcohol isopropílico, hidrocarburos clorados, tales como cloruro
de metileno, cloroformo y 1,2-dicloroetano,
tetrahidrofurano, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo y
similares, y se prefiere dimetilformamida. Aunque la temperatura de
reacción y el tiempo de reacción no están limitados, la reacción se
lleva a cabo a una temperatura de -30ºC hasta el punto de
ebullición del disolvente seleccionado, preferiblemente a una
temperatura de 0ºC hasta 30ºC, durante 10 minutos a 24 horas. La
amino cetona generada en la primera etapa se puede usar en la
reacción de reducción de la segunda etapa sin separación de la
mezcla de reacción. De todas formas, la amino cetona se puede
extraer y purificar opcionalmente antes de la reacción de reducción.
Los ejemplos del agente reductor a usar incluyen borohidruro
sódico, cianoborohidruro sódico, borano y similares. Los ejemplos
del disolvente a usar en la reacción incluyen alcoholes inferiores,
tales como metanol, etanol y alcohol isopropílico,
tetrahidrofurano, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo y
similares, y se prefieren etanol y dimetilformamida. Aunque la
temperatura de reacción y el tiempo de reacción no están limitados,
la reacción se lleva a cabo a una temperatura de -30ºC hasta el
punto de ebullición del disolvente seleccionado, preferiblemente a
una temperatura de 0ºC hasta 30ºC, durante 10 minutos a 24 horas.
Cuando es necesaria la eliminación del grupo protector de aminas
y/o del grupo protector de hidroxilos como etapa final, se pueden
eliminar en condiciones de reacción usadas habitualmente para
eliminar los grupos protectores a usar. Cuando se usa un grupo
bencilo o bencilo sustituido como grupo protector, se puede
eliminar, por ejemplo, mediante una reacción de hidrogenación con
el uso de paladio/carbón activado como catalizador. Los compuestos
representados por la fórmula general (I), que contienen un carbono
asimétrico representado por *, se obtienen mediante el proceso
expuesto anteriormente en forma de una mezcla racémica. La mezcla
racémica se puede resolver ópticamente en dos sustancias ópticamente
activas convirtiendo la mezcla racémica en sales de adición de
ácido con un ácido ópticamente activo, tal como ácido
canforsulfónico o ácido mandélico, seguido de tratamiento mediante
cristalización fraccionada. La mezcla racémica se puede resolver
ópticamente también mediante el uso de una columna ópticamente
activa disponible
comercialmente.
Además, las sustancias ópticamente activas se
pueden obtener también llevando a cabo un tratamiento de reducción
asimétrica con un compuesto donador de hidrógeno en presencia de un
catalizador de reducción asimétrica en la segunda etapa, según el
proceso descrito en el documento WO 00/58287.
Proceso de preparación
B
Además, los compuestos de fórmula general (I) se
pueden preparar también mediante otro proceso expuesto a
continuación, según los procesos descritos en los documentos WO
97/25311 y WO 01/04092. Es decir, se puede preparar un compuesto
objetivo de fórmula general (I) haciendo reaccionar, como primera
etapa, un compuesto representado por la fórmula (II) con un
compuesto representado por la fórmula (IV):
en la que L^{2} representa un
grupo saliente, R^{8} representa un grupo protector de hidroxilos,
y R^{1'}, R^{2'} y * son como se definieron anteriormente, para
proporcionar un compuesto amino éter
(-CHOR^{8}-CH_{2}-NW-); y, como
segunda etapa, eliminar el grupo protector de hidroxilos R^{8},
opcionalmente eliminar el grupo protector de hidroxilos R^{9}, y
cuando W y W^{2} no son átomos de hidrógeno sino grupos
protectores de aminas, eliminarlos. Los ejemplos de L^{2}
incluyen un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo y
similares, y se prefiere un átomo de yodo. W y W^{2} son como se
definieron anteriormente en el Proceso de Preparación A. El grupo
protector de hidroxilos R^{9} cuando R^{1'} es OR^{9} también
es como se expuso anteriormente en el Proceso de Preparación A. El
otro grupo protector de hidroxilos R^{8} no está limitado, con
tal de que sea un grupo protector usado en la síntesis orgánica
habitual. Los ejemplos preferidos del grupo protector de hidroxilos
incluyen un grupo trietilsililo. La cantidad del compuesto
representado por la fórmula general (II) a usar es de 1 a 1,5 moles
por 1 mol del compuesto representado por la fórmula general (IV).
Se puede añadir una base para neutralizar el ácido generado por la
reacción. Los ejemplos de la base a usar incluyen trietilamina,
diisopropiletilamina y similares. Además, los compuestos de fórmula
general (II) se pueden usar también en forma de sus sales, con tal
de que se añada la base anteriormente mencionada. Los ejemplos del
disolvente a usar en la reacción incluyen dimetilformamida,
dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo y similares, y se prefiere
dimetilformamida. Aunque la temperatura de reacción y el tiempo de
reacción no están limitados, la reacción se lleva a cabo a una
temperatura de 0ºC hasta 90ºC, preferiblemente a una temperatura de
60ºC, durante 10 minutos a 24 horas. El grupo protector de
hidroxilos R^{8} y opcionalmente los otros grupos protectores se
pueden eliminar en condiciones de reacción usadas habitualmente para
eliminar los grupos protectores a usar. Se puede eliminar un grupo
trietilsililo como R^{8} mediante el uso, por ejemplo, de
fluoruro de tetrabutilamonio. Se pueden preparar sustancias
ópticamente activas como se expuso anteriormente en el Proceso de
Preparación A mediante la formación de sales de adición de ácido con
un ácido ópticamente activo, seguido de un tratamiento de
cristalización fraccionada, o resolución óptica mediante el uso de
una columna ópticamente activa disponible comercialmente, o
similares.
Además, también se puede preparar un compuesto
ópticamente activo representado por la fórmula general (I) mediante
el uso de un compuesto ópticamente activo representado por la
fórmula general (IV), preparado según los procesos descritos, por
ejemplo, en los documentos WO 97/25311 y WO 01/04092.
Los compuestos representados por la fórmula
general (III) son compuestos conocidos, y se pueden preparar
mediante el proceso descrito, por ejemplo, en el documento WO
97/25311 o en la bibliografía (J. Med. Chem., vol. 10, pág. 462
(1966)). Además, los compuestos representados por la fórmula general
(IV) son compuestos conocidos, y se pueden preparar mediante el
proceso descrito, por ejemplo, en el documento WO 97/25311.
Los compuestos representados por la fórmula
general (II) son característicos como intermedios importantes para
sintetizar los compuestos representados por la fórmula general (I),
y son compuestos nuevos salvo que tanto R^{5} como R^{6}
representen un átomo de hidrógeno. Los procesos para la preparación
de los compuestos representados por la fórmula general (II) se
ilustran a continuación.
Proceso de preparación
a
Los compuestos representados por la fórmula
general (II) en la que Y es un átomo de oxígeno se pueden preparar
mediante el proceso expuesto a continuación. Es decir, se puede
obtener un compuesto objetivo haciendo reaccionar un compuesto
representado por la fórmula general (V):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Y representa un átomo de
oxígeno, y R^{5}, R^{6} y X son como se definieron
anteriormente, con un compuesto representado por la fórmula general
(VI):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que L^{1} representa un
grupo saliente, y W^{1} representa un grupo protector de aminas,
en presencia de una base; como segunda etapa, eliminar el grupo
protector de aminas W^{1}; y, como etapa final, reproteger
opcionalmente este grupo amino con otro grupo protector W. Incluso
si W es un átomo de hidrógeno (es decir, el grupo amino está en
forma libre), se puede usar el compuesto en la siguiente reacción.
Los ejemplos de L^{1} incluyen un átomo de cloro, un átomo de
bromo, un átomo de yodo y similares. El grupo protector de aminas
W^{1} no está limitado, con tal de que sea un grupo protector
usado en la síntesis orgánica habitual. Los ejemplos preferidos
incluyen un grupo benciloxicarbonilo, un grupo benciloxicarbonilo
sustituido, un grupo terc-butoxicarbonilo y
similares. W se puede seleccionar como se expuso anteriormente en el
Proceso de Preparación A para los compuestos de fórmula (I). La
cantidad del compuesto representado por la fórmula general (VI) a
usar en la primera etapa es de 1 a 5 moles por 1 mol del compuesto
representado por la fórmula general (V). Los ejemplos de la base a
usar incluyen carbonato potásico, carbonato sódico, hidróxido
potásico, hidróxido sódico, hidruro sódico, metóxido sódico,
trietilamina y similares. Los ejemplos del disolvente a usar en la
reacción incluyen tetrahidrofurano, dimetilformamida,
dimetilacetamida, sulfóxido de dimetilo, acetonitrilo y similares.
Aunque la temperatura de reacción y el tiempo de reacción no están
limitados, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de 0ºC
hasta el punto de ebullición del disolvente seleccionado,
preferiblemente a una temperatura desde la temperatura ambiente
hasta 90ºC, durante 10 minutos a 24 horas. En la segunda etapa, el
grupo protector de aminas W^{1} se puede eliminar en condiciones
de reacción usadas habitualmente para eliminar el grupo protector a
usar. Cuando se usa un grupo benciloxicarbonilo o benciloxicarbonilo
sustituido como grupo protector, se puede eliminar, por ejemplo,
mediante una reacción de hidrogenación mediante el uso de
paladio/carbón activado como catalizador. Cuando se usa un grupo
terc-butoxicarbonilo como grupo protector, se puede
eliminar mediante el uso de un ácido, tal como ácido
trifluoroacético o ácido
clorhídrico.
Proceso de preparación
b
Los compuestos representados por la fórmula
general (II) en la que Y es un átomo de azufre se pueden preparar
mediante el proceso expuesto a continuación. Es decir, se puede
obtener un compuesto objetivo haciendo reaccionar un compuesto
representado por la fórmula general (V):
en la que Y representa un átomo de
azufre, y R^{5}, R^{6} y X son como se definieron anteriormente,
con una sal de hidrocloruro o hidrobromuro de un compuesto
representado por la fórmula general
(VI):
en la que W^{1} representa un
átomo de hidrógeno, y L^{1} representa un átomo de cloro o un
átomo de bromo. La cantidad del compuesto representado por la
fórmula general (VI) a usar es de 1 a 1,5 moles por 1 mol del
compuesto representado por la fórmula general (V). La reacción se
lleva a cabo normalmente en presencia de una base. Los ejemplos de
la base incluyen bases orgánicas, tales como trietilamina,
diisopropiletilamina y piridina, bases inorgánicas, tales como
carbonato potásico, bicarbonato sódico, hidróxido sódico y
similares. Los ejemplos del disolvente a usar en la reacción
incluyen alcoholes inferiores tales como metanol, etanol y alcohol
isopropílico, ácido acético, hidrocarburos clorados tales como
cloruro de metileno, cloroformo y 1,2-dicloroetano,
tetrahidrofurano, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo y
similares, que se pueden usar solos o como un disolvente mixto que
comprende varios disolventes. Preferiblemente, se usa un disolvente
mixto de tetrahidrofurano y metanol. Aunque la temperatura de
reacción y el tiempo de reacción no están limitados, la reacción se
lleva a cabo a una temperatura de -30ºC hasta el punto de ebullición
del disolvente seleccionado, preferiblemente a una temperatura de
0ºC hasta 30ºC, durante 10 minutos a 24
horas.
Proceso de preparación
c
Los compuestos representados por la fórmula
general (II) en la que Y es NR^{7} se pueden preparar mediante el
proceso expuesto a continuación. Es decir, se puede obtener un
compuesto objetivo haciendo reaccionar, como primera etapa, un
compuesto representado por la fórmula general (V):
en la que Y representa NR^{7}, y
R^{5}, R^{6}, R^{7} y X son como se definieron anteriormente,
con un compuesto representado por la fórmula general
(VII):
en la que W^{1} representa un
grupo protector de aminas, en presencia de un agente reductor; como
segunda etapa, eliminar el grupo protector de aminas W^{1}; y,
como etapa final, opcionalmente reproteger este grupo amino con
otro grupo protector W. Incluso si W es un átomo de hidrógeno (es
decir, el grupo amino está en forma libre), el compuesto se puede
usar en la siguiente reacción. El grupo protector de aminas W^{1}
no está limitado con tal de que sea un grupo protector usado en la
síntesis orgánica habitual. Los ejemplos preferidos incluyen un
grupo benciloxicarbonilo, un grupo benciloxicarbonilo sustituido, un
grupo terc-butoxicarbonilo y similares. W se puede
seleccionar como se expuso anteriormente en el Proceso de
Preparación A para los compuestos de fórmula (I). La cantidad del
compuesto representado por la fórmula general (VII) a usar en la
primera etapa es de 1 hasta 1,5 moles por 1 mol del compuesto
representado por la fórmula general (V). Los ejemplos del agente
reductor a usar incluyen triacetoxiborohidruro sódico,
cianoborohidruro sódico, borohidruro sódico, cianoborohidruro de
litio y similares. Los ejemplos del disolvente a usar en la reacción
incluyen alcoholes inferiores tales como metanol, etanol y alcohol
isopropílico, ácido acético, hidrocarburos clorados tales como
cloruro de metileno, cloroformo y 1,2-dicloroetano,
tetrahidrofurano y similares, y se prefiere tetrahidrofurano.
Aunque la temperatura de reacción y el tiempo de reacción no están
limitados, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de -30ºC
hasta el punto de ebullición del disolvente seleccionado,
preferiblemente a una temperatura de 0ºC hasta 30ºC, durante 10
minutos a 24 horas. En la segunda etapa, el grupo protector de
aminas W^{1} se puede eliminar en condiciones de reacción usadas
habitualmente para eliminar el grupo protector a usar. Cuando se
usa un grupo benciloxicarbonilo o benciloxicarbonilo sustituido como
grupo protector, se puede eliminar, por ejemplo, mediante una
reacción de hidrogenación con el uso de paladio/carbón activado.
Cuando se usa como grupo protector un grupo
terc-butoxicarbonilo, se puede eliminar mediante el
uso de un ácido tal como ácido trifluoroacético o ácido
clorhídrico.
Los compuestos representados por la fórmula
general (II) en los que Y es un grupo metileno o un enlace se
pueden preparar mediante o según el proceso descrito en la
bibliografía (Troxler et al., Helv. Chim. Acta., vol. 51,
pág. 1616 (1968)). Además, los compuestos representados por la
fórmula general (II) en la que Y es un grupo metileno o un enlace
se pueden preparar también según el proceso conocido para preparar
derivados de indol, el proceso conocido para preparar derivados de
benzofurano, el proceso conocido para preparar derivados de
benzotiofeno o el proceso conocido para preparar derivados de
indeno.
Los compuestos representados mediante la fórmula
general (V):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Y representa NR^{7}, y
R^{5}, R^{6}, R^{7} y X son como se definieron anteriormente,
se pueden preparar mediante o según los procesos conocidos
expuestos a
continuación.
Es decir, se puede sintetizar un compuesto de
fórmula (V) en la que X=NH, Y=O, R^{5}=H y R^{6}=H mediante el
proceso descrito en la bibliografía (Sheppard et al., J. Med.
Chem., vol. 37, pág. 2011 (1994)). De forma similar, se puede
sintetizar un compuesto de fórmula (V) en la que X=NH, Y=O,
R^{5}=CH_{3} y R^{6}=H mediante el proceso descrito en la
bibliografía (Ito et al., J. Am. Chem. Soc., vol. 117, pág.
1485 (1995)). Se puede sintetizar un compuesto de fórmula (V) en la
que X=NH, Y=O, R^{5}=CH_{3} y R^{6}=CH_{3} mediante el
proceso descrito en la bibliografía (Ockenden et al., J.
Chem. Soc., pág. 3175 (1957)). Se puede sintetizar un compuesto de
fórmula (V) en la que X=NH, Y=O, R^{5}=H y R^{6}=CH_{3} y un
compuesto de fórmula (V) en la que X=O, R^{5}=H y
R^{6}=CH_{3} mediante el proceso descrito en la bibliografía
(Baxter et al., Aust. J. Chem., vol. 27, pág. 2605 (1974)).
Se puede sintetizar un compuesto de fórmula (V) en la que X=NH,
Y=O, R^{5}=H y R^{6}=fenilo mediante el proceso descrito en el
documento DE-2612057. Se puede sintetizar un
compuesto de fórmula (V) en la que X=NH, Y=O, R^{5}=fenilo y
R^{6}=H mediante el proceso descrito en la bibliografía (Morton
et al., J. Biol. Chem., vol. 179, pág. 259 (1949)). Se puede
sintetizar un compuesto de fórmula (V) en la que X=NH, Y=O,
R^{5}=fenilo y R^{6}=fenilo mediante el proceso descrito en la
bibliografía (Teuber et al., Chem. Ber., vol. 91, pág. 2089
(1958)). Se puede sintetizar un compuesto de fórmula (V) en la que
X=O, Y=O, R^{5}=H y R^{6}=H mediante el proceso descrito en la
bibliografía (Foster et al., J. Chem. Soc., pág. 2254
(1948)). Se puede sintetizar un compuesto de fórmula (V) en la que
X=O, Y=O, R^{5}=CH_{3} y R^{6}=H mediante el proceso descrito
en la bibliografía (Hennings et al., Tetrahedron Lett., vol.
38, pág. 6379 (1997)). Se puede sintetizar un compuesto de fórmula
(V) en la que X=O, Y=O, R^{5}=CH_{3} y R^{6}=CH_{3}
mediante el proceso descrito en la bibliografía (Bisagni et
al., Bull. Soc. Chim. Fr., pág. 925 (1962)). Se puede
sintetizar un compuesto de fórmula (V) en la que X=O, Y=O, R^{5}=H
y R^{6}=isopropilo mediante el proceso descrito en la
bibliografía (Kawase et al., Bull. Chem. Soc. Japan, vol. 35,
pág. 1624 (1962)). Se puede sintetizar un compuesto de fórmula (V)
en la que X=O, Y=O, R^{5}=H y R^{6}=fenilo mediante el proceso
descrito en la bibliografía (Deschamps et al., Tetrahedron
Lett., pág. 1109 (1979)). Se puede sintetizar un compuesto de
fórmula (V) en la que X=O, Y=O, R^{5}=fenilo y R^{6}=H, un
compuesto de fórmula (V) en la que X=O, Y=O, R^{5}=fenilo y
R^{6}=CH_{3}, un compuesto de fórmula (V) en la que X=S, Y=O,
R^{5}=CH_{3} y R^{6}=H, y un compuesto de fórmula (V) en la
que X=S, Y=O, R^{5}=CH_{3} y R^{6}=CH_{3} mediante el
proceso descrito en la bibliografía (Royer et al., Bull. Soc.
Chim. Fr., pág. 942 (1961)). Se puede sintetizar un compuesto de
fórmula (V) en la que X=O, Y=O, R^{5}=fenilo y R^{6}=fenilo
mediante el proceso descrito en la bibliografía (Hishmat et
al., Indian J. Chem., vol. 13, pág. 479 (1975)). Se puede
sintetizar un compuesto de fórmula (V) en la que X=S, Y=O,
R^{5}=H y R^{6}=H mediante el proceso descrito en la
bibliografía (Perold et al., Chem. Ber., vol. 92, pág. 293
(1959)). Se puede sintetizar un compuesto de fórmula (V) en la que
X=S, Y=O, R^{5}=H y R^{6}=fenilo mediante el proceso descrito
en la bibliografía (Fries et al., Justus Liebigs Ann. Chem.,
vol. 527, pág. 83 (1937)). Se puede sintetizar un compuesto de
fórmula (V) en la que X=S, Y=O, R^{5}=fenilo y R^{6}=fenilo
mediante el proceso descrito en la bibliografía (Marcuzzi et
al., Synthesis, pág. 451 (1976)). Se puede sintetizar un
compuesto de fórmula (V) en la que X=CH_{2}, Y=O,
R^{5}=C_{2}H_{5} y R^{6}=fenilo mediante el proceso
descrito en la bibliografía (Anstead et al., J. Org. Chem.,
vol. 54, pág. 1485 (1989)). Se puede sintetizar un compuesto de
fórmula (V) en la que X=CH_{2}, Y=O, R^{5}=fenilo y
R^{6}=fenilo mediante el proceso descrito en la bibliografía
(Anstead et al., J. Med. Chem., vol. 31, pág. 1316 (1988)).
Se puede sintetizar un compuesto de fórmula (V) en la que X=NH,
Y=NH, R^{5}=H y R^{6}=H mediante el proceso descrito en la
bibliografía (Yee et al., J. Med. Chem., vol. 33, pág. 2437
(1990)). Se puede sintetizar un compuesto de fórmula (V) en la que
X=NH, Y=NH, R^{5}=CH_{3} y R^{6}=CH_{3} mediante el proceso
descrito en la bibliografía (Brown et al., J. Am. Chem. Soc.,
vol. 74, pág. 3934 (1952)). Se puede sintetizar un compuesto de
fórmula (V) en la que X=NH, Y=NH, R^{5}=fenilo y R^{6}=CH_{3}
mediante el proceso descrito en la bibliografía (Borshe et
al., Chem. Ber., vol. 42, pág. 611 (1909)). Se puede sintetizar
un compuesto de fórmula (V) en la que X=NH, Y=NH, R^{5}=fenilo y
R^{6}=fenilo mediante el proceso descrito en la bibliografía
(Kinsley et al., J. Chem. Soc., pág. 1 (1958)). Se puede
sintetizar un compuesto de fórmula (V) en la que X=O, Y=NH,
R^{5}=H y R^{6}=H mediante el proceso descrito en la
bibliografía (Gansser et al., Helv. Chim. Acta., vol. 37,
pág. 437 (1954)). Se puede sintetizar un compuesto de fórmula (V) en
la que X=O, Y=NH, R^{5}=CH_{3} y R^{6}=CH_{3} mediante el
proceso descrito en la bibliografía (Kawase et al., Bull.
Chem. Soc. Japan, vol. 44, pág. 749 (1971)). Se puede sintetizar un
compuesto de fórmula (V) en la que X=O, Y=NH, R^{5}=H y
R^{6}=fenilo mediante el proceso descrito en la bibliografía
(Angeloni et al., Ann. Chim., vol. 55, pág. 1028 (1965)). Se
puede sintetizar un compuesto de fórmula (V) en la que X=S, Y=NH,
R^{5}=H y R^{6}=H mediante el proceso descrito en la
bibliografía (Hansch et al., J. Org. Chem., vol. 21, pág.
265 (1956)). Se puede sintetizar un compuesto de fórmula (V) en la
que X=CH_{2}, Y=NH, R^{5}=H y R^{6}=H mediante el proceso
descrito en la bibliografía (Miller et al., J. Org. Chem.,
vol. 45, pág. 5312 (1980)). Se puede sintetizar un compuesto de
fórmula (V) en la que X=CH_{2}, Y=NH, R^{5}=CH_{3} y
R^{6}=CH_{3} mediante el proceso descrito en la bibliografía
(Miller et al., Chem. Ber., vol. 23, pág. 1885 (1890)). Se
puede sintetizar un compuesto de fórmula (V) en la que X=CH_{2},
Y=NH, R^{5}=CH_{3} y
R^{6}=(4-OCH_{3})fenilo mediante el
proceso descrito en la bibliografía (Allen et al., J. Chem.
Soc., pág. 1045 (1960)). Se puede sintetizar un compuesto de
fórmula (V) en la que X=NH, Y=O, R^{5}=CH_{3} y
R^{6}=(4-OCH_{3})fenilo, y un compuesto
de fórmula (V) en la que X=NH, Y=O, R^{5}=CH_{3} y
R^{6}=(3-OCH_{3})fenilo mediante el
proceso descrito en la bibliografía (Angerer et al., J. Med.
Chem., pág. 1439 (1984)).
Los presentes compuestos y los compuestos de
partida e intermedios para preparar cada uno de los presentes
compuestos, que se pueden obtener como se expuso anteriormente, se
pueden aislar y purificar mediante medios convencionales, tales
como extracción, cristalización, destilación, cromatografía,
recristalización o similares.
Las sales de un compuesto de fórmula general (I)
pueden ser una sal conocida, y sus ejemplos incluyen hidrocloruro,
hidrobromuro, sulfato, hidrogenosulfato, dihidrogenofosfato,
citrato, maleato, tartrato, fumarato, gluconato, metanosulfonato y
similares, y las sales de adición de ácido con un ácido ópticamente
activo, tal como ácido canforsulfónico, ácido mandélico o ácido
mandélico sustituido. Entre ellas, se prefieren especialmente las
sales farmacéuticamente aceptables.
Cuando un compuesto de fórmula general (I) se
convierte en su sal, se puede obtener una sal de adición de ácido
del compuesto disolviendo el compuesto en un alcohol, tal como
metanol o etanol, al cual se añade la cantidad equivalente hasta
varias veces la cantidad equivalente del componente ácido. El
componente ácido a usar puede ser un ácido mineral u orgánico
farmacéuticamente aceptable, tal como ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido sulfúrico, hidrogenosulfato, dihidrogenofosfato,
ácido cítrico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido fumárico,
ácido glucónico o ácido metanosulfónico.
Los compuestos de la presente invención y sus
sales farmacéuticamente aceptables, que no tienen efectos tóxicos
reconocibles, son útiles como medicamentos. Por ejemplo, los
compuestos, que tienen actividades agonistas del receptor \beta3,
se pueden usar como medicamentos para tratar y prevenir las
enfermedades asociadas al receptor \beta3. La expresión
"enfermedad asociada al receptor \beta3" es una expresión
genérica dirigida a las enfermedades que se pueden mejorar mediante
los efectos agonistas mediados por el receptor. Los ejemplos de
enfermedades asociadas al receptor \beta3 incluyen diabetes,
obesidad, hiperlipidemia, enfermedades digestivas (preferiblemente
discinesia del sistema digestivo o úlcera), depresión y trastornos
urinarios.
Además, los compuestos de la presente invención
y sus sales farmacéuticamente aceptables obtenidos por medios
sintéticos tienen efectos agonistas en el receptor \beta3, y los
generados como resultado del metabolismo in vivo tienen los
mismos efectos agonistas en el receptor \beta3. Por lo tanto, los
compuestos que generan el presente compuesto como resultado del
metabolismo in vivo son útiles también como medicamentos.
Un medicamento de la presente invención se
prepara preferiblemente en forma de una composición farmacéutica
añadiendo opcionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable a
una cantidad eficaz de un compuesto representado por la fórmula (I)
o una sal suya. Los ejemplos de vehículos farmacéuticamente
aceptables incluyen excipientes, aglutinantes tales como
carboximetilcelulosa, desintegrantes, lubricantes, agentes
auxiliares y similares.
Cuando se administra un compuesto de la presente
invención a humanos, se puede administrar oralmente en forma de un
comprimido, polvo, gránulo, cápsula, comprimido revestido de azúcar,
disolución, jarabe o similares. Además, se puede administrar de
forma parenteral en forma de una inyección o similar. La dosis
administrada variará dependiendo de la edad y del peso del
paciente, y del grado de la enfermedad. La dosis diaria para un
adulto es habitualmente de 0,01 a 2000 mg, que se administra de
forma única o se divide en varias dosis y después se administra. El
periodo de administración puede variar entre varias semanas y varios
meses, y normalmente se aplica una medicación diaria. Sin embargo,
la dosis diaria y el periodo de administración se pueden aumentar o
disminuir a partir de los intervalos anteriores dependiendo del
estado del paciente.
Las descripciones del texto de la memoria
descriptiva y/o de los dibujos de la Solicitud de Patente Japonesa
nº 2000-130414, de la cual la presente solicitud
reivindica derecho de prioridad, se incorporan aquí.
Los siguientes Ejemplos, Ejemplos de Referencia
y Ejemplos de Ensayo ilustran de forma específica esta invención,
pero no pretenden limitarla de ninguna manera.
En los siguientes ejemplos, cada análisis se
llevó a cabo como sigue.
El bombardeo con átomos
rápidos-espectrometría de masas se determinó con un
espectrómetro de masas de tipo JMS-AX500 fabricado
por JEOL. LTD (Japón) o un espectrómetro de masas de tipo
JMS-SX102 fabricado por JEOL. LTD (Japón). La
matriz usada fue alcohol m-nitrobencílico.
\global\parskip0.950000\baselineskip
El espectrómetro de masas usado fue un
espectrómetro de masas de tipo Platform-LC fabricado
por Micromassm (Inglaterra). El compuesto a analizar se ionizó
mediante un método de electronebulización (ESI). El cromatógrafo de
líquidos utilizado fue el fabricado por GILSON (Francia). La columna
de separación usada fue Mightysil RP-18 GP
50-4.6 (número de producto 25468-96)
fabricada por KANTO KAGAKU (Japón). Las condiciones de elución son
las siguientes.
Caudal: 2 mL/min;
Disolvente:
- \quad
- Líquido A = agua que contiene un 0,1% (v/v) de ácido acético;
- \quad
- Líquido B = acetonitrilo que contiene un 0,1% (v/v) de ácido acético;
Se usó un gradiente lineal de
5-100% (v/v) del líquido B durante 5 minutos (de 0 a
5 min).
El tiempo de elución se indicó mediante
"minutos".
\vskip1.000000\baselineskip
La determinación del espectro de resonancia
magnética nuclear de protón se llevó a cabo mediante el uso de un
aparato de resonancia magnética nuclear de tipo
Gemini-300 fabricado por Varian (EE.UU.). Se usó
tetrametilsilano como patrón interno y se indicó el desplazamiento
químico en \delta (ppm). A este respecto, los patrones de
desdoblamiento se indican mediante el uso de las siguientes
abreviaturas.
- s: singlete;
- d: doblete;
- t: triplete;
- cuarteto: cuarteto;
- quinteto: quinteto;
- m: multiplete;
- dd: doble doblete;
- dt: doble triplete;
brs: singlete ancho.
\vskip1.000000\baselineskip
La cromatografía en capa fina (CCF) usada fue
una placa de CCF (gel de sílice 60 F_{254}, número de producto
1,05715) fabricada por Merck (Alemania). La detección del compuesto
se llevó a cabo revelando la placa, seguido de irradiación con UV
(254 nm).
\vskip1.000000\baselineskip
Se llevó a cabo un proceso de purificación con
una columna de gel de sílice mediante el uso de gel de sílice 60
fabricado por Merck (Alemania). Se eluyó el compuesto objetivo con
un disolvente mixto (n-hexano/acetato de etilo o
cloroformo/metanol).
Se llevó a cabo un proceso de purificación en
columna de fase inversa mediante el uso de una columna de tipo YMC
CombiPrep ODS-A CCAAS05-0520WT
fabricada por YMC (Japón). Se eluyó el compuesto objetivo mediante
elución en gradiente mediante el uso de agua/acetonitrilo (que
contenía un 0,1% (v/v) de ácido acético). Las condiciones de
elución detalladas son las siguientes.
Caudal: 20 mL/min;
Disolvente:
- \quad
- Líquido A = agua que contiene un 0,1% (v/v) de ácido trifluoroacético;
- \quad
- Líquido B = acetonitrilo que contiene un 0,1% (v/v) de ácido trifluoroacético;
De 0 a 1 min: El líquido B se mantuvo a un 5%
(v/v).
De 1 a 11 min: Se usó un gradiente lineal de
5-50% (v/v) de líquido B.
De 11 a 16 min: Se usó un gradiente lineal de
50-100% (v/v) de líquido B.
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Se usan las siguientes abreviaturas en los
Ejemplos expuestos más adelante.
- DMSO:
- sulfóxido de dimetilo
- THF:
- tetrahidrofurano
- DMF:
- dimetilformamida
Con respecto a los intermedios sobre los cuales
no se describen procesos de preparación y referencias en los
Ejemplos o en los Ejemplos de Referencia, sus nombres químicos y la
bibliografía que comprende los procesos para prepararlos se
mencionan a continuación.
N-(3-bromoacetilfenil)metanosulfonamida
(Larsen et al., J. Med. Chem., vol. 9, págs.
88-97 (1966));
2-benciloxi-5-bromoacetil-N-metilbencenosulfonamida
(documento
JP-A-9-249623);
N-(5-bromoacetil-2-clorofenil)metanosulfonamida
(documento
JP-A-9-249623);
y
N-(3-bromoacetil-4-fluorofenil)metanosulfonamida
(documento WO 91/12236).
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Se mezcló
2,3-dimetil-6-metoxi-1H-indol
(2,0 g; sintetizado mediante el proceso informado por Ockenden et
al., J. Chem. Soc., págs. 3175-3180 (1957)) con
hidrocloruro de piridina (7,91 g; fabr. por KANTO KAGAKU). La
mezcla resultante se agitó a 200ºC durante 15 minutos y después se
enfrió. Después de añadir agua (100 mL), la mezcla se extrajo con
acetato de etilo (100 mL). La capa orgánica se secó con sulfato
sódico anhidro (10 g). El disolvente se eliminó mediante
destilación a presión reducida para producir
2,3-dimetil-6-hidroxi-1H-indol
bruto (1,86 g) en forma de un cristal gris.
Se suspendió el compuesto así obtenido (200 mg),
éster bencílico del ácido 2-bromoetilcarbámico (480
mg; sintetizado según el proceso descrito en el documento
JP-A-9-249623) y
carbonato potásico (343 mg) en DMF (2 mL), y la mezcla se agitó a
80ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió y después se
vertió en agua (50 mL). La mezcla de reacción se extrajo con
acetato de etilo (50 mL) dos veces. La capa orgánica se secó con
sulfato sódico anhidro (5 g) y el disolvente se eliminó mediante
destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (99:1 cloroformo/metanol)
para proporcionar el compuesto del título (214 mg) en forma de un
cristal incoloro.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 10,42 (1H, s), 7,49
(1H, t, J=5,3), 7,36-7,28 (5H, m), 7,20 (1H, d,
J=8,4), 6,74 (1H, d, J=1,8), 6,58 (1H, dd, J=2,1, 8,7), 5,04 (2H,
s), 3,95 (2H, t, J=5,7), 3,38 (2H, cuarteto, J=5,7), 2,25 (3H, s),
2,10 (3H, d, J=0,6);
CCF (99:1 cloroformo/metanol): R_{f} =
0,34;
LC-MS: tiempo de elución 4,6
minutos;
m/z = 337
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto (202 mg; obtenido en el Ejemplo 1)
se disolvió en etanol (5 mL) y se añadió un 10% de paladio/carbón
activado (50 mg). La mezcla resultante se agitó durante la noche con
gas hidrógeno a presión atmosférica a temperatura ambiente. El
paladio/carbón activado se eliminó mediante filtración, y el
disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida. El
residuo se lavó con éter isopropílico y se secó a presión reducida
para proporcionar el compuesto del título (95 mg) en forma de un
cristal incoloro.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 10,55 (1H, s), 8,26
(3H, brs), 7,24 (1H, d, J=8,4), 6,81 (1H, d, J=2,4), 6,65 (1H, dd,
J=2,1, 8,7), 4,15 (2H, t, J=5,1), 3,19 (2H, cuarteto, J=5,1), 2,26
(3H, s), 2,11 (3H, s);
LC-MS: tiempo de elución 1,8
minutos;
m/z = 205 (MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
1
Se disolvió
1-(5-amino-2-clorofenil)etanona
(411 mg; sintetizada mediante el proceso informado por Radziejewski
et al., Heterocycles, vol. 26, págs.
1227-1238 (1987)) en tolueno (5 mL), y se añadió
piridina (235 \muL) y cloruro de metanosulfonilo (225 \muL). La
mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 50
minutos. Después de añadir agua (50 mL), la mezcla de reacción se
extrajo con acetato de etilo (500 mL). La capa orgánica se lavó con
una disolución acuosa de ácido clorhídrico 1 N (50 mL) y salmuera
saturada (50 mL), y después se secó con sulfato sódico anhidro (5
g). El disolvente se eliminó mediante destilación a presión
reducida para producir el compuesto del título (595 mg) en forma de
un cristal incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta (ppm) 7,43-7,33 (3H, m), 7,10 (1H, brs),
3,05 (3H, s), 2,67 (3H, s);
CCF (1:1 n-hexano/acetato de
etilo): R_{f} = 0,31;
LC-MS: tiempo de elución 3,1
minutos;
m/z = 246
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
2
Se disolvió el compuesto (300 mg; obtenido en el
Ejemplo de Referencia 1) en dioxano (5 mL), y se añadió bromo (77
\muL) gota a gota con refrigeración con hielo. Después de agitar a
temperatura ambiente durante 1 hora, el disolvente se eliminó
mediante destilación a presión reducida. El residuo se lavó con una
mezcla agua/etanol (1:1) y después se secó a presión reducida para
proporcionar el compuesto del título (312 mg) en forma de un
cristal
incoloro.
incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta (ppm) 7,46-7,36 (3H, m), 6,90 (1H, brs),
4,52 (2H, s), 3,07 (3H, s);
CCF (4:1 n-hexano/acetato de
etilo): R_{f} = 0,31;
LC-MS: tiempo de elución 3,5
minutos;
m/z = 324
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
3
Se disolvió
3-amino-5-nitrobenzofenona
(4 g; sintetizada mediante el proceso informado por Berend et
al., J. Prakt. Chem., vol. 69, pág. 471 (1904)) en piridina (40
mL), y la temperatura se mantuvo a 50ºC. Se añadió cloruro de
metanosulfonilo (1,9 mL), seguido de agitación durante 2 horas. Se
añadió cloruro de metanosulfonilo adicional (1,7 mL), seguido de
agitación a 50ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a
temperatura ambiente y después se vertió en agua (200 mL). La
precipitación depositada se recogió mediante filtración y se secó a
presión reducida para proporcionar
N-(3-acetil-5-nitrofenil)metanosulfonamida
(5,4 g) en forma de un producto bruto. La cantidad total del
producto bruto se disolvió en etanol (40 mL), y se añadió polvo de
cinc (20 g). Después de añadir además ácido clorhídrico concentrado
(2 mL), la mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla
de reacción se filtró. Se añadió al filtrado acetato de etilo (100
mL). La mezcla se lavó con agua (100 mL) tres veces y la capa
orgánica se secó con sulfato magnésico anhidro. El disolvente se
eliminó mediante destilación a presión reducida y el residuo se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (95:5
cloroformo/metanol) para proporcionar el compuesto del título (3,9
g).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 8,27 (1H, brs), 6,96
(1H, m), 6,93 (1H, m), 6,71 (1H, m);
CCF (10:1 cloroformo/metanol): R_{f} =
0,55;
FAB-MS: m/z = 229
(M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo de referencia
4
Se añadió nitrito sódico (0,34 g) en tres
porciones a ácido sulfúrico concentrado (3,5 mL). Tras completar la
adición, la disolución se agitó a 70ºC durante 10 minutos para
disolver completamente el nitrito sódico. La disolución resultante
se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se añadió
gradualmente con refrigeración con hielo una suspensión del
compuesto (1 g; obtenido en el Ejemplo de Referencia 3) en ácido
acético (8 mL). La mezcla resultante se dejó reposar a temperatura
ambiente durante 30 minutos y después se agitó a 40ºC durante 30
minutos para producir una disolución de sal de diazonio rojo oscuro.
La disolución de sal de diazonio se añadió gradualmente a una
disolución de cloruro cuproso (0,95 g) en ácido clorhídrico
concentrado (10 mL) a temperatura ambiente. Cuando terminó la
formación de espuma, la mezcla de reacción se agitó a 80ºC durante
30 minutos y después se dejó que alcanzase la temperatura ambiente.
Se añadió agua (60 mL) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo
(100 mL). La capa de acetato de etilo se lavó con agua (100 mL) tres
veces y se secó con sulfato magnésico anhidro. El disolvente se
eliminó mediante destilación a presión reducida. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (98:2
cloroformo/metanol) para proporcionar el compuesto del título (350
mg) en forma de un polvo marrón claro.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 7,72 (1H, m), 7,68
(1H, m), 7,55 (1H, m), 3,13 (3H, s), 2,61 (3H, s);
CCF (10:1 cloroformo/metanol): R_{f} =
0,60;
FAB-MS: m/z=249
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
5
Se repitió el procedimiento del Ejemplo de
Referencia 4 mediante el uso del compuesto (1 g; obtenido en el
Ejemplo de Referencia 3) como material de partida, salvo que se usó
bromuro cuproso (1,5 g) y ácido bromhídrico en vez de cloruro
cuproso y ácido clorhídrico concentrado. Un
post-tratamiento según el Ejemplo de Referencia 4
produjo el compuesto del título (350 mg) en forma de un cristal
incoloro.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 10,21 (1H, brs), 7,83
(1H, m), 7,73 (1H, m), 7,60 (1H, m), 3,08 (3H, s), 2,57 (3H,
s);
CCF (10:1 cloroformo/metanol): R_{f} =
0,86;
FAB-MS: m/z = 293
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
6
El compuesto (500 mg; obtenido en el Ejemplo de
Referencia 4) se disolvió en dioxano (10 mL). La temperatura se
mantuvo a 50ºC y se añadió bromo (0,11 mL). Después de agitar
durante 30 minutos se añadió agua (50 mL) a la mezcla, y la mezcla
se extrajo con acetato de etilo (50 mL). La capa de acetato de etilo
se lavó con agua (50 mL) dos veces y después se secó con sulfato
magnésico anhidro. El disolvente se eliminó mediante destilación a
presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice (1:2 acetato de etilo/hexano) para
proporcionar el compuesto del título (600 mg) en forma de un cristal
incoloro.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 10,29 (1H, brs), 7,80
(1H, m), 7,70 (1H, m), 7,50 (1H, m), 4,92 (2H, s), 3,80
(3H, s);
(3H, s);
CCF (1:1 n-hexano/acetato de
etilo): R_{f} = 0,85;
FAB-MS: m/z = 328
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
7
Se repitió el procedimiento del Ejemplo de
Referencia 6 mediante el uso del compuesto (650 mg; obtenido en el
Ejemplo de Referencia 5) como material de partida para producir el
compuesto del título (510 mg) en forma de un polvo marrón claro.
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 10,26 (1H, brs), 7,91
(1H, m), 7,75 (1H, m), 7,63 (1H, m), 4,91 (2H, s), 3,09
(3H, s);
(3H, s);
CCF (1:1 n-hexano/acetato de
etilo): R_{f} = 0,75.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió
N-(3-bromoacetilfenil)metanosulfonamida (15
mg), el compuesto (31 mg; obtenido en el Ejemplo 2) y trietilamina
(7 \muL) a DMF (1 mL), y la mezcla resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. Después se añadió una
disolución de borohidruro sódico (9,5 mg) en etanol (1 mL), seguido
de agitación a temperatura ambiente durante 5 horas. El disolvente
se eliminó mediante destilación a presión reducida. El residuo se
lavó con amoniaco acuoso diluido (1 mL, 2,5% (p/v)) dos veces, se
secó a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en
columna de fase inversa para proporcionar el compuesto del título
(4,3 mg) en forma de un cristal
incoloro.
incoloro.
LC-MS: tiempo de elución 2,27
minutos;
m/z = 418 (M+H)^{+}.
Según el procedimiento del Ejemplo 3, se
sintetizaron los compuestos (Ejemplos 4-8) de la
Tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Se añadió
N-metil-(2-benciloxi-5-bromoacetil)bencenosulfonamida
(20 mg), el compuesto (31 mg; obtenido en el Ejemplo 2) y
trietilamina (7 \muL) a DMF (1 mL), y la mezcla resultante se
agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después se añadió una
disolución de borohidruro sódico (9,5 mg) en etanol (1 mL), seguido
de agitación a temperatura ambiente durante 5 horas. El disolvente
se eliminó mediante destilación a presión reducida. El residuo se
lavó con amoniaco acuoso diluido (1 mL, 2,5% (p/v)) dos veces, se
secó a presión reducida, y se purificó mediante cromatografía en
columna de fase inversa para proporcionar trifluoroacetato de
N-metil-[5-[2-[2-(2,3-dimetil-1H-indol-6-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-benciloxi]bencenosulfonamida
(16,5 mg). Este compuesto se disolvió en DMF (0,4 mL). Se añadió un
10% de paladio/carbón activado (10 mg) y la mezcla se agitó con gas
hidrógeno a presión atmosférica durante 3 horas. Se eliminó el
paladio/carbón activado mediante filtración, y después el
disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida para
producir el compuesto del título (15,3 mg) en forma de un jarabe
incoloro.
LC-MS: tiempo de elución 2,20
minutos;
m/z = 434 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Se disolvió el compuesto (471 mg; obtenido en el
Ejemplo 2) en acetonitrilo (16 mL), al cual se le añadió
(R)-N-[5-[2-yodo-1-(trietilsililoxi)etil]-2-clorofenil]metanosulfonamida
(960 mg; sintetizada según el proceso descrito en el documento WO
97/25311) y carbonato potásico (540 mg). La mezcla resultante se
calentó a reflujo durante 20 horas. La mezcla de reacción se
filtró, y el filtrado se colocó a presión reducida para eliminar el
disolvente mediante destilación. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice
(100:1-75:1 cloroformo/metanol) para proporcionar el
compuesto del título (690 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta (ppm) 0,51-0,60 (6H, m), 0,89 (9H, t,
J=7,7), 2,18 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,74-3,01 (4H,
m), 2,94 (3H, s), 3,48 (1H, s), 4,07 (2H, t, J=5,1), 4,83 (1H, dd,
J=4,4, 7,1), 6,67 (1H, dd, J=2,2, 8,5), 6,77 (1H, d, J=2,2),
7,12-7,17 (2H, m), 7,30 (1H, d, J=8,6), 7,37 (1H, d,
J=8,3), 7,64-7,66 (2H, m);
FAB-MS: m/z = 566
(M+H)^{+}.
Etapa
B
Se disolvió el compuesto (640 mg; obtenido en la
Etapa A anterior) en THF (36 mL), al cual se le añadió ácido
acético (0,43 mL) y una disolución de fluoruro de
tetra-n-butilamonio 1 M en THF (7,5
mL). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la
mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, y después se
lavó con una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico (tres
veces) y salmuera saturada (tres veces). La capa orgánica se secó y
el disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida. El
residuo se disolvió en etanol, al cual se le añadió ácido
clorhídrico etanólico 0,5 N. Después de agitar, el disolvente se
eliminó mediante destilación a presión reducida. Se añadió
cloroformo al residuo. El precipitado generado se recogió mediante
filtración y después se secó para proporcionar el compuesto del
título (381 mg).
^{1}H-RMN (CD_{3}OD):
\delta (ppm) 2,15 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,99 (3H, s),
3,16-3,55 (4H, m), 4,30 (2H, t, J=6,1), 5,04 (1H,
dd, J=2,9, 10,3), 6,72 (1H, dd, J=2,2, 8,5), 6,87 (1H, d, J=2,2),
7,26 (1H, d, J=8,6), 7,31 (1H, dd, J=2,2, 8,2), 7,51 (1H, d,
J=8,3), 7,66 (1H, d, J=2,2);
FAB-MS: m/z = 452
(M+H)^{+}.
Etapa
A
Se disolvió el compuesto (233 mg; sintetizado
según el procedimiento de la Etapa A del Ejemplo 10) en etanol (16
mL). Después de añadir un 10% de paladio/carbón en polvo (22 mg), la
mezcla resultante se agitó en una atmósfera de hidrógeno a
temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se
filtró, y el filtrado se colocó a presión reducida para eliminar
del disolvente mediante destilación, para producir el compuesto del
título (220 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta (ppm) 0,50-0,59 (6H, m), 0,88 (9H, t,
J=7,7), 2,18 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,77-3,03 (4H,
m), 2,94 (3H, s), 4,08 (2H, t, J=5,1), 4,85 (1H, dd, J=4,4, 7,2),
6,70 (1H, dd, J=2,0, 8,5), 6,74 (1H, d, J=2,0),
7,15-7,33 (5H, m), 7,69 (1H, brs);
FAB-MS: m/z = 532
(M+H)^{+}.
Etapa
B
Se sometió al compuesto (220 mg; obtenido en la
Etapa A anterior) a una reacción similar a la de la Etapa B del
Ejemplo 10 para proporcionar el compuesto del título (88,3 mg).
^{1}H-RMN (CD_{3}OD):
\delta (ppm) 2,15 (3H, s), 2,30 (3H, s), 2,94 (3H, s),
3,19-3,53 (4H, m), 4,30 (2H, t, J=6,1),
4,99-5,05 (1H, m), 6,71 (1H, dd, J=2,2, 8,5), 6,86
(1H, d, J=1,8), 7,18-7,40 (5H, m);
FAB-MS: m/z = 418
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Se disolvió el compuesto (306 mg; sintetizado en
el Ejemplo 2) en acetonitrilo (10,4 mL), al cual se le añadió
N-metil-(R)-[5-[2-yodo-1-(trietilsililoxi)etil]-2-benciloxi]bencenosulfonamida
(715 mg; sintetizada según el proceso descrito en el documento WO
97/25311) y carbonato potásico (351 mg). La mezcla resultante se
calentó a reflujo durante 22 horas. La mezcla de reacción se
filtró, y el filtrado se colocó a presión reducida para eliminar el
disolvente mediante destilación. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice
(100:1-75:1 cloroformo/metanol) para proporcionar el
compuesto del título (237 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta (ppm) 0,49-0,58 (6H, m), 0,87 (9H, t,
J=7,5), 2,18 (3H, s), 2,31 (3H, s), 2,50 (3H, d, J=5,5),
2,75-3,00 (4H, m), 4,06 (2H, t, J=5,1), 4,67 (1H, d,
J=5,3), 4,80-4,86 (1H, m), 5,19 (2H, s),
6,70-6,73 (2H, m), 7,04-7,12 (1H,
m), 7,25-7,55 (7H, m), 7,77 (1H, brs), 7,96 (1H,
brs).
Etapa
B
Se disolvió el compuesto (234 mg; obtenido en la
Etapa A anterior) en etanol (15 mL), al cual se le añadió un 10% de
paladio/carbón en polvo (50 mg). La mezcla resultante se agitó en
una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 5 horas.
La mezcla de reacción se filtró y el disolvente contenido en el
filtrado se eliminó mediante destilación a presión reducida. El
residuo se disolvió en THF (13 mL), al cual se le añadió ácido
acético (0,15 mL) y una disolución de fluoruro de
tetra-n-butilamonio 1 M en THF (2,64
mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2
horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y
después se lavó con una disolución acuosa saturada de bicarbonato
sódico (cuatro veces) y salmuera saturada (dos veces). Se lavó la
capa orgánica, y el disolvente se eliminó mediante destilación a
presión reducida. El residuo se disolvió en THF, al cual se le
añadió ácido clorhídrico etanólico 0,5 N. Después de agitar, al
disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida. Se
añadió cloroformo al residuo. El precipitado generado se recogió
mediante filtración y se secó para proporcionar el compuesto del
título (102 mg).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 2,10 (3H, s), 2,25
(3H, s), 2,39 (3H, s), 3,00-3,50 (4H, m),
4,18-4,25 (2H, m), 4,88-4,95 (1H,
m), 6,15 (1H, brs), 6,60-6,68 (1H, m),
6,78-6,90 (2H, m), 7,01-7,04 (1H,
m), 7,21-7,24 (1H, m), 7,43-7,67
(1H, m), 7,68-7,70 (1H, m), 10,48 (1H, s);
FAB-MS: m/z = 434
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Se agitó
6-metoxi-3-metil-2-fenil-1H-indol
(5,00 g; sintetizado según el proceso descrito en Tetrahedron, vol.
41, pág. 4615 (1985)) e hidrocloruro de piridina (11,56 g) a 180ºC
durante 100 minutos. Después de enfriar la mezcla de reacción a
temperatura ambiente, se añadió acetato de etilo y agua. Después de
separar las capas, la capa orgánica se lavó de forma secuencial con
ácido clorhídrico acuoso 0,5 N y salmuera saturada, y se secó.
Después se eliminó el disolvente mediante destilación a presión
reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna
de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (4,50
g).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 2,36 (3H, s), 6,54
(1H, dd, J=2,2, 8,5), 6,73 (1H, d, J=2,2), 7,25-7,32
(2H, m), 7,46 (2H, t, J=7,7), 7,58-7,64 (2H, m),
8,95 (1H, s), 10,74 (1H, brs).
Etapa
B
Se disolvió el compuesto (2,0 g; obtenido en la
Etapa A anterior) en N,N-dimetilacetamida (25 mL),
al cual se le añadió
N-benciloxicarbonil-2-bromoetilamina
(2,95 g; sintetizada según el proceso descrito en el documento
JP-A-9-249623) y
carbonato potásico (2,47 g). La mezcla resultante se agitó a 70ºC
durante 15,5 horas. Después de añadir agua, la mezcla de reacción
se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera
saturada y después se secó. El disolvente se eliminó mediante
destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (99:1 cloroformo/metanol)
para proporcionar el compuesto del título (2,0 g).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 2,38 (3H, s), 3,41
(2H, m), 4,01 (2H, t, J=5,5), 5,05 (2H, s), 6,67 (1H, dd, J=2,2,
8,5), 6,84 (1H, d, J=2,2), 7,28-7,52 (9H, m),
7,61-7,65 (2H, m), 10,97 (1H, brs).
Etapa
C
Se disolvió el compuesto (2,0 g; obtenido en la
Etapa B anterior) en una disolución del 30% de ácido bromhídrico en
ácido acético (25 mL), seguido de agitación a temperatura ambiente
durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con éter y se
neutralizó con una disolución acuosa de hidróxido sódico 5 N. La
capa orgánica se lavó con agua y salmuera saturada y después se
secó. El disolvente se eliminó mediante destilación a presión
reducida para producir el compuesto del título (1,06 g).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 2,39 (3H, s), 3,25
(2H, m), 4,18 (2H, t, J=5,5), 6,75 (1H, dd, J=2,2, 8,5), 6,91 (1H,
d, J=2,2), 7,25-7,68 (6H, m), 8,05 (2H, brs), 11,05
(1H, brs).
Etapa
D
Se disolvió el compuesto (400 mg; obtenido en la
Etapa C anterior) en N,N-dimetilacetamida (5 mL), al
cual se le añadió
(R)-N-[3-(2-yodo-1-trietilsililoxietil)-fenil]metanosulfonamida
(752 mg) y diisopropiletilamina (640 mg). La mezcla resultante se
agitó a 70ºC durante 20 horas. La mezcla de reacción se diluyó con
agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó
con agua y salmuera saturada y después se secó. El disolvente se
eliminó mediante destilación a presión reducida. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice
(99:1-95:5 cloroformo/metanol) para proporcionar el
compuesto del título (110 mg).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta (ppm)
0,47-0,56 (6H, m), 0,85 (9H, t, J=8,2) 2,38 (3H, s),
2,65-2,79 (2H, m), 2,86-2,98 (2H,
m), 2,94 (3H, s), 4,00-4,06 (2H, m),
4,76-4,80 (1H, m), 6,65 (1H, dd, J=2,2, 8,5), 6,83
(1H, d, J=2,2), 7,03-7,15 (2H, m),
7,25-7,35 (4H, m), 7,39 (1H, d, J=8,5), 7,49 (2H, t,
J=7,7), 7,60-7,64 (2H, m), 9,74 (1H, brs), 10,95
(1H, brs).
Etapa
E
Se disolvió el compuesto (110 mg; obtenido en la
Etapa D anterior) en THF (1 mL), al cual se le añadió fluoruro de
tetra-n-butilamonio (370 \muL,
disolución 1 M en THF) y ácido acético (21 \muL). Después de
agitar a temperatura ambiente durante 4 horas, la mezcla de
reacción se purificó mediante CCFP (4:1 cloroformo/metanol). El
producto bruto así obtenido se disolvió en éter. Se añadió ácido
clorhídrico etanólico 0,5 N, seguido de agitación. El precipitado
generado se recogió mediante filtración y se secó para proporcionar
el compuesto del título (33,9 mg).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 2,39 (3H, s), 3,00
(3H, s), 3,02-3,16 (2H, m),
3,22-3,34 (2H, m), 4,30-4,36 (2H,
m), 4,96-5,04 (1H, m), 6,25 (1H, brs), 6,75 (1H, dd,
J=2,2, 8,5), 6,91 (1H, d, J=2,2), 7,11-7,18 (2H,
m), 7,30-7,53 (6H, m), 7,61-7,67
(2H, m), 8,90 (1H, brs), 9,09 (1H, brs), 9,85 (1H, s), 11,06 (1H,
brs).
Etapa
A
Se disolvió
6-hidroxi-2,3-difenil-1H-indol
(2,50 g; sintetizado según el proceso descrito en J. Chem. Soc.,
pág. 5097 (1957)) en N,N-dimetilacetamida (20 mL),
al cual se le añadió
N-benciloxicarbonil-2-bromoetilamina
(2,93 g; sintetizada según el proceso descrito en el documento WO
97/25311) y carbonato potásico (2,42 g). Después de agitar a 70ºC
durante 14,5 horas, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se
extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera
saturada y después se secó. El disolvente se eliminó mediante
destilación a presión reducida. El residuo se purificó dos veces
mediante cromatografía en columna de gel de sílice
(9:1-1:1 hexano/acetato de etilo) para proporcionar
un compuesto (900 mg) en forma de un sólido amorfo marrón. Esto se
disolvió en una disolución del 30% de ácido bromhídrico en ácido
acético (10 mL), seguido de agitación a temperatura ambiente
durante 1 hora. Se añadió éter (100 mL) a la mezcla de reacción y el
precipitado generado se filtró. El compuesto obtenido mediante
filtración se disolvió en acetato de etilo. La disolución así
obtenida se lavó con una disolución acuosa saturada de bicarbonato
sódico y salmuera saturada, y después se secó. El disolvente se
eliminó mediante destilación a presión reducida para proporcionar el
compuesto del título (630 mg).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 1,99 (2H, brs), 2,92
(2H, t, J=5,8), 3,96 (2H, t, J=5,8), 6,72 (1H, dd, J=2,2, 8,5),
6,92 (1H, d, J=2,2), 7,24-7,43 (11H, m), 11,36 (1H,
brs).
Etapa
B
Se disolvió el compuesto (328 mg; obtenido en la
Etapa A anterior) en N,N-dimetilacetamida (3,5 mL),
al cual se le añadió
(R)-N-[3-(2-yodo-1-trietilsililoxietil)-fenil]metanosulfonamida
(592 mg; sintetizada según el proceso descrito en el documento WO
97/25311) y diisopropiletilamina (504 mg). Después de agitar a 70ºC
durante 14,5 horas, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se
extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera
saturada y después se secó. El disolvente se eliminó mediante
destilación a presión reducida. El residuo se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice
(100:0-99:1 cloroformo/metanol) para proporcionar
el compuesto del título (257,8 mg).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta (ppm)
0,47-0,56 (6H, m), 0,85 (9H, t, J=7,7),
2,66-2,81 (2H, m), 2,86-2,98 (2H,
m), 2,94 (3H, s), 4,02-4,10 (2H, m),
4,76-4,81 (1H, m), 6,69 (1H, dd, J=1,9, 7,9), 6,91
(1H, d, J=1,9), 7,10 (2H, dd, J=1,9, 7,9),
7,24-7,44 (14H, m), 9,70 (1H, brs), 11,35 (1H,
brs).
Etapa
C
Se disolvió el compuesto (218 mg; obtenido en la
Etapa B anterior) en THF (2 mL), al cual se le añadió fluoruro de
tetra-n-butilamonio (665 \muL,
disolución 1 M en THF) y ácido acético (38 \muL). Después de
agitar a temperatura ambiente durante 105 minutos, la mezcla de
reacción se purificó mediante CCFP (CCF preparativa; fabr. por
Merck) (5:1 cloroformo/metanol que contiene agua con amoniaco
concentrado al 10%). El producto bruto así obtenido se disolvió en
éter, al cual se le añadió ácido clorhídrico etanólico 0,1 N (3,0
mL). Después de agitar, el disolvente se eliminó mediante
destilación a presión reducida. Se añadió éter al residuo, seguido
de agitación. El precipitado generado se recogió mediante filtración
y se secó para proporcionar el compuesto del título (125 mg).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 3,00 (3H, s),
3,04-3,54 (4H, m), 4,32-4,38 (2H,
m), 4,99-5,06 (1H, m), 6,27 (1H, brs), 6,79 (1H,
dd, J=2,2, 8,5), 7,00 (1H, d, J=2,2), 7,12-7,18 (2H,
m), 7,26-7,46 (13H, m), 8,97 (1H, brs), 9,20 (1H,
brs), 9,86 (1H, s), 11,49 (1H, brs).
Etapa
A
Se disolvió
2-bromo-5-metoxianilina
(1,01 g; sintetizada según el proceso descrito por J. H. Tidwell
et al., J. Am. Chem. Soc., vol. 116, págs.
11797-11810 (1994)),
2,2-dimetil-3-pentina
(480 mg; fabr. por Chemsampco), acetato de paladio (28,1 mg),
cloruro de tetra-n-butilamonio (1,39
g; fabr. por TOKYO KASEI), carbonato potásico (3,45 g) y
trifenilfosfina (65,6 mg) en N,N-dimetilacetamida
(50 mL). Después de agitar a 100ºC durante 20 horas, la mezcla de
reacción se diluyó con agua y se extrajo con éter. La capa orgánica
se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro amónico y
agua, y después se secó. El disolvente se eliminó mediante
destilación a presión reducida. El residuo se purificó dos veces
mediante cromatografía en columna de gel de sílice (5:1
hexano/acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título
(202 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,38 (9H, s), 2,27 (3H, s), 3,72 (3H, s), 6,57 (1H,
dd, J=2,2, 8,5), 6,78 (1H, d, J=2,2), 7,23 (1H, d, J=8,5), 10,19
(1H, brs).
Etapa
B
Se disolvió el compuesto (200 mg; obtenido en la
Etapa A anterior) en cloruro de metileno deshidratado (5 mL),
seguido de agitación en atmósfera de argón a 0ºC. Se añadió gota a
gota una disolución de tribromuro de boro 1 N en cloruro de
metileno (5 mL). La mezcla resultante se agitó durante 2 horas
mientras se disminuía la temperatura de forma gradual hasta la
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió con hielo. Se
añadió agua (10 mL) gota a gota con agitación enérgica. Se separó la
capa orgánica, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo.
Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada y
después se secaron con sulfato sódico anhidro. El disolvente se
eliminó mediante destilación a presión reducida. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice
(5:1-4:1 hexano/acetato de etilo) para proporcionar
el compuesto del título (170 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,43 (9H, s), 2,35 (3H, s), 4,62 (1H, brs), 6,63 (1H,
dd, J=2,2, 8,5), 6,75 (1H, d, J=2,2), 7,31 (1H, d, J=8,5), 7,67
(1H, brs).
Etapa
C
Se disolvió
(R)-2-[N'-bencil-N'-(2-hidroxietil)amino]-1-[3-(N-bencil-N-metilsulfonilamino)fenil]etanol
(173 mg; sintetizado según el proceso descrito en el documento WO
01/04092) y trifenilfosfina (103 mg) en cloruro de metileno
deshidratado (5 mL), seguido de agitación a -20ºC. Se añadió
N-bromosuccinimida (69,9 mg) de una vez y la mezcla
resultante se agitó durante 10 minutos. La mezcla de reacción se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice
(5:1-3:1 hexano/acetato de etilo) para proporcionar
(R)-2-[N'-bencil-N'-(2-bromoetil)amino]-1-[3-(N-bencil-N-metilsulfonilamino)fenil]etanol.
Esto se disolvió inmediatamente en acetonitrilo (2,5 mL). Se añadió
el compuesto (79,8 mg; obtenido en la etapa B anterior) y una
disolución acuosa de hidróxido sódico 1 N (392 \muL), seguido de
agitación a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla de
reacción se concentró y el residuo se purificó mediante
cromatografía en columna de gel de sílice (4:1-2:1
hexano/acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título
(132,2 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,43 (9H, s), 2,36 (3H, s), 2,55-2,84
(2H, m), 2,86 (3H, s), 2,90-3,14 (2H, m), 3,67 (1H,
d, J=13,5), 3,93 (1H, d, J=13,5), 4,06 (2H, t, J=6,0), 4,65 (1H, dd,
J=3,3, 10,1), 4,77 (2H, s), 6,75 (1H, dd, J=2,2, 8,5), 6,82 (1H, d,
J=2,2), 7,07-7,37 (15H, m), 7,87 (1H, brs).
\newpage
Etapa
D
Se disolvió el compuesto (100 mg; obtenido en la
Etapa C anterior) en un disolvente mixto de THF (1 mL) y metanol (1
mL), al cual se le añadió un 20% de hidróxido de paladio/carbón en
polvo (40 mg, 50% de humedad). La atmósfera del sistema se
sustituyó por hidrógeno, seguido de agitación a temperatura ambiente
durante 20 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se
colocó a presión reducida para eliminar el disolvente mediante
destilación. Al residuo se le añadió ácido clorhídrico etanólico 0,1
N (16 mL). Después de agitar a temperatura ambiente durante 10
minutos, el disolvente se eliminó mediante destilación. Se añadió
éter al residuo. Se recogió el cristal depositado mediante
filtración y se secó para proporcionar el compuesto del título
(76,6 mg).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 1,39 (9H, s), 2,28
(3H, s), 3,00 (3H, s), 3,00-3,30 (2H, m),
3,40-3,50 (2H, m), 4,25-4,29 (2H,
m), 4,98-5,11 (1H, m), 6,20 (1H, brs), 6,66 (1H, dd,
J=2,2, 8,5), 6,84 (1H, d, J=2,2), 7,11-7,18 (2H,
m), 7,26-7,38 (3H, m), 8,91 (1H, brs), 9,15 (1H,
brs), 9,85 (1H, brs), 10,29 (1H, brs).
Etapa
A
Se disolvió
2-metoxicarbonil-6-metoxi-1H-indol
(1,00 g; fabr. por Aldrich) en DMF (51,2 mL) en una atmósfera de
argón, seguido de agitación a 0ºC. Se añadió una disolución de
N-bromosuccinimida (1,02 g) en DMF (21,7 mL) gota a
gota durante 30 minutos. La mezcla de reacción se mantuvo a 0ºC y se
agitó durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua
helada. Después de agitar, la mezcla resultante se extrajo con
acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una disolución
acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera saturada, y
después se secó. El disolvente se eliminó mediante destilación a
presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice (4:1-3:1 hexano/acetato de
etilo) para proporcionar el compuesto del título (760 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta (ppm) 3,86 (3H, s), 3,97 (3H, s), 6,79 (1H, d, J=2,2), 6,89
(1H, dd, J=2,2, 8,8), 7,53 (1H, d, J=8,8), 8,87 (1H, brs).
Etapa
B
Se disolvió el compuesto (700 mg; obtenido en la
Etapa A anterior) en tolueno (10 mL). Se añadió ácido fenilborónico
(1,43 g; fabr. por Aldrich), carbonato potásico (649 mg) y
tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (271,3 mg;
fabr. por Nacalai Tesque), y la mezcla resultante se calentó a
reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con
acetato de etilo y se paró con una mezcla de disolución de peróxido
de hidrógeno del 30% (5 mL) y agua (100 mL). La capa orgánica se
lavó con una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico y
salmuera saturada, y después se secó. El disolvente se eliminó
mediante destilación a presión reducida. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice
(5:1-2:1 hexano/acetato de etilo) para proporcionar
el compuesto del título (560 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta (ppm) 3,80 (3H, s), 3,88 (3H, s), 6,81 (1H, dd, J=2,2,
8,5), 6,85 (1H, d, J=2,2), 7,35-7,57 (6H, m), 8,82
(1H, brs).
Etapa
C
Se disolvió el compuesto (560 mg; obtenido en la
Etapa B anterior) en THF deshidratado (20 mL). Se añadió hidruro de
litio y aluminio (151 mg) y la mezcla resultante se agitó a 40ºC
durante 90 minutos. Después de añadir de forma gradual una
disolución acuosa de hidróxido sódico 1 N, la mezcla de reacción se
extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera
saturada. El disolvente se eliminó mediante destilación a presión
reducida para proporcionar el compuesto del título (1,40 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta (ppm) 1,90 (1H, t, J=5,8), 3,86 (3H, s), 4,88 (2H, d,
J=5,8), 6,81 (1H, dd, J=2,2, 8,5), 6,87 (1H, d, J=2,2),
7,29-7,36 (1H, m), 7,42-7,48 (4H,
m), 7,58 (1H, d, J=8,5), 8,40 (1H, brs).
\newpage
Etapa
D
Se disolvió el compuesto (253,3 mg; obtenido en
la Etapa C anterior) en dioxano deshidratado (12 mL). Después de
añadir hidruro de litio y aluminio (379 mg), la mezcla resultante se
agitó a 100ºC durante 47 horas. La mezcla de reacción se dejó
enfriar a temperatura ambiente, y después se añadió gota a gota de
forma gradual a agua helada. Se añadió una disolución acuosa de
hidróxido sódico 5 N (100 mL), seguido de extracción con éter. La
capa orgánica se lavó con salmuera saturada y después se secó. El
disolvente se eliminó mediante destilación a presión reducida. El
residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de
sílice (5:1-1:1 hexano/acetato de etilo) para
proporcionar el compuesto del título (146 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta (ppm) 2,48 (3H, s), 3,86 (3H, s), 6,78 (1H, dd, J=2,2,
8,5), 6,85 (1H, d, J=2,2), 7,26-7,32 (1H, m),
7,42-7,55 (5H, m), 7,81 (1H, brs).
Etapa
E
Se disolvió el compuesto (146 mg; obtenido en la
Etapa D anterior) en cloruro de metileno deshidratado (5 mL) en una
atmósfera de argón, seguido de agitación a 0ºC. Se añadió una
disolución de tribromuro de boro 1 M en cloruro de metileno (2 mL).
La mezcla resultante se agitó durante 3,5 horas mientras la
temperatura se dejó disminuir de forma gradual hasta la temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se enfrió con hielo y se añadió
agua (20 mL) gota a gota de forma gradual. La mezcla se extrajo con
acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, y
después se secó. El disolvente se eliminó mediante destilación a
presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna de gel de sílice (5:1-3:1 hexano/acetato de
etilo) para proporcionar el compuesto del título (116 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta (ppm) 2,46 (3H, s), 4,77 (1H, brs), 6,66 (1H, dd, J=2,2,
8,5), 6,79 (1H, d, J=2,2), 7,24-7,32 (1H, m),
7,41-7,51 (5H, m), 7,81 (1H, brs).
Etapa
F
Se disolvió
(R)-2-[N'-bencil-N'-(2-hidroxietil)amino]-1-[3-(N-bencil-N-metilsulfonilamino)fenil]etanol
(273 mg; sintetizado según el proceso descrito en el documento WO
01/04092) y trifenilfosfina (162 mg) en cloruro de metileno
deshidratado (8 mL) en una atmósfera de argón, seguido de agitación
a -20ºC. Después de añadir N-bromosuccinimida (110
mg) de una vez, la mezcla resultante se agitó durante 10 minutos. La
mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía en columna de
gel de sílice (5:1-3:1 hexano/acetato de etilo) para
proporcionar
(R)-2-[N'-bencil-N'-(2-bromoetil)amino]-1-[3-(N-bencil-N-metilsulfonilamino)fenil]etanol.
Esto se disolvió inmediatamente en acetonitrilo (4 mL), al cual se
le añadió el compuesto (116 mg; obtenido en la etapa E anterior) y
una disolución acuosa de hidróxido sódico 1 N (521 \muL). La
mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas,
y la mezcla de reacción se concentró después. El residuo se purificó
mediante cromatografía en columna de gel de sílice
(5:1-1:1 hexano/acetato de etilo) para proporcionar
el compuesto del título (243 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta (ppm) 2,44 (3H, s), 2,55-2,63 (1H, m),
2,77-2,83 (1H, m), 2,87 (3H, s),
2,91-2,99 (1H, m), 3,04-3,12 (1H,
m), 3,67 (1H, d, J=13,7), 3,93 (1H, d, J=13,7), 4,06 (2H, d, J=6,3),
4,65 (1H, dd, J=3,3, 9,9), 4,77 (2H, s), 6,77 (1H, dd, J=2,2, 8,5),
6,85 (1H, d, J=2,2), 7,08-7,12 (1H, m),
7,16-7,34 (15H, m), 7,41-7,54 (4H,
m), 8,10 (1H, brs).
Etapa
G
Se disolvió el compuesto (135 mg; obtenido en la
Etapa F anterior) en un disolvente mixto de THF (2 mL) y metanol (2
mL), al cual se le añadió un 20% de hidróxido de paladio/carbono en
polvo (67,5 mg; 50% de humedad). La atmósfera del sistema se
sustituyó por hidrógeno, seguido de agitación a temperatura ambiente
durante 19 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se
colocó a presión reducida para eliminar el disolvente mediante
destilación. Al residuo se le añadió ácido clorhídrico etanólico 0,1
N (20,4 mL). Después de agitar a temperatura ambiente durante 10
minutos, el disolvente se eliminó mediante destilación. Se añadió
éter al residuo. El cristal depositado se recogió mediante
filtración y se secó para proporcionar el compuesto del título (69,1
mg).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 2,44 (3H, s), 3,00
(3H, s), 3,00-3,48 (4H, m),
4,27-4,34 (2H, m), 4,95-5,02 (1H,
m), 6,26 (1H, brs), 6,74 (1H, dd, J=2,2, 8,5), 6,91 (1H, d, J=2,2),
7,12-7,17 (2H, m), 7,23-7,47 (7H,
m), 8,88 (1H, brs), 9,03 (1H, brs), 9,85 (1H, brs), 11,06 (1H,
brs).
\global\parskip0.950000\baselineskip
Etapa
A
Se disolvió el compuesto (266 mg; obtenido en la
Etapa C del Ejemplo 13) en acetonitrilo (5 mL). Después de añadir
(R)-N-[5-(2-yodo-1-trietilsililoxietil)-2-clorofenil]metanosulfonamida
(490 mg; sintetizada según el proceso descrito en el documento WO
97/25311) y diisopropiletilamina (646 mg), la mezcla resultante se
agitó a 80ºC durante 16,5 horas. La mezcla de reacción se diluyó
con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se
lavó con agua y salmuera saturada, y después se secó. El disolvente
se eliminó mediante destilación a presión reducida. El residuo se
purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (99:1
cloroformo/metanol) para proporcionar el compuesto del título (99
mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta (ppm) 0,52-0,60 (6H, m), 0,89 (9H, t,
J=7,9), 2,43 (3H, s), 2,75-2,91 (2H, m), 2,95 (3H,
s), 3,01 (2H, t, J=5,2), 4,10 (2H, t, J=5,2), 4,83 (1H, m), 6,77
(1H, dd, J=2,2, 8,5), 6,86 (1H, d, J=2,2), 7,15 (1H, dd, J=2,2,
8,5), 7,29-7,38 (2H, m), 7,43-7,58
(5H, m), 7,67 (1H, d, J=2,2), 8,05 (1H, brs).
Etapa
B
Se hizo reaccionar el compuesto (99 mg; obtenido
en la Etapa A anterior) según el procedimiento de la Etapa E del
Ejemplo 13 para proporcionar el compuesto del título (50 mg).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 2,39 (3H, s), 3,06
(3H, s), 3,04-3,52 (4H, m),
4,29-4,36 (2H, m), 5,00-5,08 (1H,
m), 6,36 (1H, m), 6,75 (1H, dd, J=2,2, 8,5), 6,91 (1H, d, J=2,2),
7,28-7,36 (2H, m), 7,43-7,65 (7H,
m), 8,96 (1H, brs), 9,03 (1H, brs), 9,55 (1H, s), 11,05 (1H, s).
Etapa
A
Se hizo reaccionar
6-hidroxi-2,3-dimetilbenzofurano
(324 mg; sintetizado según el proceso descrito en J. Heterocyclic
Chem., vol. 36, pág. 509 (1999)),
N-benciloxicarbonil-2-bromoetilamina
(516 mg; sintetizada según el proceso descrito en el documento WO
97/25311) y carbonato potásico (691 mg) según el procedimiento de la
Etapa B del Ejemplo 13 para proporcionar el compuesto del título
(398 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta (ppm) 2,10 (3H, s), 2,33 (3H, s), 3,59 (2H, cuarteto,
J=5,2), 4,03 (2H, t, J=4,9), 5,10 (2H, s), 5,29 (1H, brs), 6,78
(1H, dd, J=2,2, 8,2), 6,88 (1H, d, J=2,2), 7,23 (1H, d, J=8,2),
7,24-7,36 (5H, m).
Etapa
B
Se disolvió el compuesto (393 mg; obtenido en la
Etapa A anterior) en una disolución del 30% de ácido bromhídrico en
ácido acético (5 mL), seguido de agitación a temperatura ambiente
durante 2,5 horas. Se añadió éter a la mezcla de reacción. El
precipitado generado se recogió mediante filtración, se lavó con
éter y se secó para proporcionar el compuesto del título (255
mg).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 2,10 (3H, s), 2,33
(3H, s), 3,20-3,30 (2H, m), 4,17 (2H, t, J=4,9),
6,89 (1H, dd, J=2,2, 8,5), 7,13 (1H, d, J=2,2), 7,37 (1H, d, J=8,5),
7,97 (3H, brs).
Etapa
C
Se hizo reaccionar el compuesto (143 mg;
obtenido en la Etapa B anterior),
(R)-N-[3-(2-yodo-1-trietilsililoxietil)fenil]metanosulfonamida
(227 mg; sintetizada según el proceso descrito en el documento WO
97/25311) y diisopropiletilamina (323 mg) según el procedimiento de
la Etapa D del Ejemplo 13 para proporcionar el compuesto del título
(38,9 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta (ppm) 0,50-0,61 (6H, m), 0,88 (9H, t,
J=7,9), 2,11 (3H, s), 2,34 (3H, s), 2,74-3,06 (4H,
m), 2,96 (3H, s), 4,08 (2H, t, J=5,2), 4,81-4,86
(1H, m), 6,79 (1H, dd, J=2,2, 8,5), 6,90 (1H, d, J=2,2),
7,13-7,34 (5H, m).
Etapa
D
Se hizo reaccionar el compuesto (38,9 mg;
obtenido en la Etapa C anterior) según el procedimiento de la Etapa
E del Ejemplo 13 para proporcionar el compuesto del título (14,8
mg).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 2,10 (3H, s), 2,34
(3H, s), 3,00 (3H, s), 3,00-3,46 (4H, m),
4,28-4,34 (2H, m), 4,92-4,99 (1H,
m), 6,20-6,24 (1H, m), 6,89 (1H, dd, J=2,2, 8,5),
7,11-7,17 (3H, m), 7,29-7,39 (3H,
m), 8,87 (2H, brs), 9,84 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Se hizo reaccionar
6-hidroxi-2,3-dimetilbenzotiofeno
(356 mg; sintetizado según el proceso descrito en Phosphorus,
Sulfur and Silicon, vol. 153-154, pág. 397 (1999)),
N-benciloxicarbonil-2-bromoetilamina
(516 mg; sintetizada según el proceso descrito en el documento WO
97/25311) y carbonato potásico (691 mg) según el procedimiento de
la Etapa B del Ejemplo 13 para proporcionar el compuesto del título
(356 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta (ppm) 2,25 (3H, s), 2,43 (3H, s), 3,62 (2H, cuarteto,
J=5,2), 4,07 (2H, t, J=4,9), 5,11 (2H, s), 5,26 (1H, brs), 6,93
(1H, dd, J=2,2, 8,5), 7,20 (1H, d, J=2,2), 7,28-7,38
(5H, m), 7,44 (1H, d, J=8,5).
Etapa
B
Se hizo reaccionar el compuesto (356 mg;
obtenido en la Etapa A anterior) según el procedimiento de la Etapa
B del Ejemplo 18 para proporcionar el compuesto del título (237
mg).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 2,23 (3H, s), 2,41
(3H, s), 3,20-3,30 (2H, m), 4,21 (2H, t, J=4,9),
7,03 (1H, dd, J=2,5, 8,8), 7,50 (1H, d, J=2,5), 7,57 (1H, d, J=8,8),
7,97 (3H, brs).
Etapa
C
Se hizo reaccionar el compuesto (151 mg;
obtenido en la Etapa B anterior),
(R)-N-[3-(2-yodo-1-trietilsililoxietil)fenil]metanosulfonamida
(227 mg; sintetizada según el proceso descrito en el documento WO
97/25311) y diisopropiletilamina (323 mg) según el procedimiento de
la Etapa D del Ejemplo 13 para proporcionar el compuesto del título
(41,6 mg).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta (ppm) 0,50-0,59 (6H, m), 0,88 (9H, t,
J=7,7), 2,25 (3H, s), 2,43 (3H, s), 2,74-3,05 (4H,
m), 3,01 (3H, s), 4,10 (2H, t, J=5,2), 4,81-4,85
(1H, m), 6,92 (1H, dd, J=2,2, 8,5), 7,13-7,34 (5H,
m), 7,44 (1H, d, J=8,5).
Etapa
D
Se hizo reaccionar el compuesto (41,6 mg;
obtenido en la Etapa C anterior) según el procedimiento de la Etapa
E del Ejemplo 13 para proporcionar el compuesto del título (15,6
mg).
^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}): \delta (ppm) 2,24 (3H, s), 2,41
(3H, s), 2,96-3,48 (4H, m), 3,00 (3H, s),
4,32-4,38 (2H, m), 4,92-5,00 (1H,
m), 6,21-6,26 (1H, m), 7,03 (1H, dd, J=2,2, 8,5),
7,11-7,17 (2H, m), 7,29-7,31 (1H,
m), 7,35 (1H, t, J=7,7), 7,51 (1H, d, J=2,2), 7,57 (1H, d, J=8,8),
8,90 (2H, brs), 9,84 (1H, brs).
Además, los otros compuestos enumerados en la
Tabla 2 se pueden preparar también repitiendo los procedimientos
descritos en la presente memoria descriptiva, mediante el uso de los
intermedios descritos en los documentos WO 97/25311 y WO
01/04092.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de ensayo
1
Se determinaron las actividades agonistas de
\beta3 humano mediante el uso de células CHO (ovario de hámster
chino) transfectadas con pcDNA3 (fabr. por Invitrogen) en las que se
había insertado el gen de \beta3 humano. El fragmento de \beta3
humano se obtuvo primero de cADN de tejido adiposo humano (fabr. por
Clonetech) mediante PCR con el uso del cebador de \beta3 (Krief,
et al., J. Clin. Invest., vol. 91, págs.
344-349 (1993)). El fragmento de \beta3 humano
así obtenido se usó como sonda para obtener el gen de \beta3
humano de tamaño completo a partir de una biblioteca genómica
humana (fabr. por Clonetech). Las células anteriores se cultivaron
en un medio Ham F-12 suplementado con un 10% de
suero bovino fetal, 400 \mug/mL de geneticina (Gibco BRL), 100
U/mL de penicilina y 100 \mug/mL de estreptomicina. Después de
colocar estas células (5x10^{5}) en una placa de 6 pocillos y
cultivarlas durante 24 horas, se dejaron reposar en un medio Ham
F-12 sin suero durante 2 horas. El compuesto se
disolvió primero en DMSO, se diluyó hasta una concentración de
10^{-6} M con Ham F-12 suplementado con
isobutilmetilxantina 1 mM y ácido ascórbico 1 mM, y después se
añadió a las células. Después de cultivar las células durante 30
minutos se eliminó el medio, seguido de la adición de 0,5 mL de
NaOH 1 N. El medio se dejó reposar durante 20 minutos y después se
añadieron 0,5 mL de ácido acético 1 N al medio. El medio se agitó y
se centrifugó, seguido de cuantificación del AMPc con un equipo de
EIA de AMPc (fabr. por Cayman). Con respecto a los ocho compuestos
entre los compuestos descritos en los ejemplos, sus actividades
relativas (%) comparadas con isoproterenol se indican en la Tabla 3.
Isoproterenol se adquirió de RBI (Research Biochemicals
International). Los resultados de la Tabla 3 indican que los
compuestos de la presente invención tienen actividades agonistas de
\beta3 humano.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de ensayo
2
Se extirpó el corazón de un conejillo de indias
macho que pesaba 180-250 g para preparar un
espécimen de la aurícula derecha. El espécimen se colocó en un baño
de órganos lleno de una disolución de Krebs que se había oxigenado
con un gas mixto de 5% de CO_{2}/95% de O_{2}. Se determinó el
automatismo mediante el uso de un transductor isométrico (NIHON
KOHDEN TB-611T) conectado a un polígrafo (NIHON
KOHDEN MR-6000). A una concentración de 10^{-6}
M, los presentes compuestos descritos en los Ejemplos no ejercieron
acciones sobre el automatismo del espécimen de aurícula derecha.
Por lo tanto, se esperó que estos compuestos tuvieran acciones
selectivas, y que apenas generasen un incremento del ritmo
cardíaco, es decir, que acarreasen pocos efectos secundarios.
Ejemplo de ensayo
3
Ya que \beta3 es específico de especie
(Strosberg, et al., Trends Pharmacol. Sci., vol. 17, págs.
373-381 (1996); Strosberg, et al., Annu.
Rev. Pharmacol. Toxicol., vol. 37, págs. 421-450
(1997)), los ensayos farmacológicos que usan un ratón transgénico
que expresa \beta3 humano son más eficaces que los que usan un
ratón o rata normal. Ito, et al. preparó un ratón de
sustitución que expresaba \beta3 humano en su tejido adiposo pardo
introduciendo el gen de \beta3 humano en un ratón cuyo gen de
\beta3 de ratón se había desactivado (Ito, et al.,
Diabetes, vol. 47, págs. 1464-1471 (1998)). Se puede
ensayar un compuesto de la presente invención en función de su
actividad antiobesidad y de su actividad antidiabética mediante el
uso de un ratón transgénico según los siguientes procedimientos.
La actividad lipolítica se puede examinar in
vitro según el método informado por Rodbell (J. Biol. Chem.,
vol. 239, págs. 375-380 (1964)), en el que el método
comprende recoger tejido adiposo blanco epididimal o similar de un
ratón transgénico; preparar una suspensión de células en una
disolución tampón Krebs-Ringer que contiene un 4%
de albúmina de suero bovino con una densidad celular de 2x10^{5}
células/mL, poner alícuotas de 300 \muL de la suspensión en tubos
Eppendorf separados; añadir en los tubos separados alícuotas de 300
\muL de un medio que comprende disuelto en él un compuesto a
ensayar; mantener la temperatura a 37ºC durante 1 hora mientras se
agita; parar la estimulación con refrigeración con hielo; extraer
los adipocitos con un aspirador tras centrifugar; y cuantificar el
glicerol libre con el equipo F para glicerol (Boehringer
Mannheim).
El efecto hipoglucémico se puede examinar como
sigue. Después de someter a ayuno durante cuatro horas a un ratón
transgénico, se le administra una dosis oral de un compuesto de
ensayo disuelto en un 10% de
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
(Aldrich) a una dosis de 0,1 mL/10 g de peso corporal. Después de 0
minutos, 30 minutos, 1 hora y 2 horas se recogen muestras de sangre
del plexo venoso del fondo del ojo.
La tolerancia a la glucosa se puede examinar
como sigue. Después de someter a ayuno durante la noche a un ratón
transgénico, se le administra de forma intraperitoneal una dosis de
glucosa (Wako Pure Chemical Industries) a una dosis de 1,5 g/kg, y
se administra de forma oral una dosis de un compuesto de ensayo
disuelto en un 10% de
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
(Aldrich) a una dosis de 0,1 mL/10 g de peso corporal. Después de 0
minutos, 30 minutos, 1 hora y 2 horas se recogen muestras de sangre
del plexo venoso del fondo del ojo. Se determina la glucemia
midiendo la concentración de glucosa sérica en la muestra mediante
el uso del Glucose Test B Test Wako (Wako Pure Chemical
Industries). [Disminución de la glucemia
(%)=(A-B)/(A-C)x100, en el
que A representa la concentración de glucosa después de la carga de
glucosa; B representa la concentración de glucosa después de la
administración de una sustancia medicinal; y C representa la
concentración de glucosa en momentos normales]. Se mide la
concentración de insulina mediante el uso del Insulin Measurement
Kit (EIA, Morinaga Bioscience Research Institute) con insulina de
ratón como patrón.
La actividad lipolítica se puede examinar como
sigue. Después de someter a ayuno durante cuatro horas a un ratón
transgénico, se le administra de forma oral una dosis de un
compuesto de ensayo disuelto en un 10% de
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
(Aldrich) a una dosis de 0,1 mL/10 g de peso corporal. Después de 0
minutos, 30 minutos, 1 hora y 2 horas se recogen muestras de sangre
del plexo venoso del fondo del ojo. Se mide la concentración de
ácidos grasos libres en el suero obtenido de la muestra anterior
mediante el uso de NEFA HA Test Wako (Wako Pure Chemical
Industries).
La termogénesis se puede medir con el OXYMAX
System (Columbus) según el método informado por Largis et al.
(Drug Development Research, vol. 32, págs. 69-76
(1994)). Según este dispositivo, la cantidad de termogénesis se
puede obtener calculando las calorías basándose en la cantidad de
oxígeno consumido y la cantidad de dióxido de carbono generado.
Después de la administración de una sustancia medicinal, se llevan a
cabo las medidas durante 120 minutos (15 puntos). La media de los
valores medidos obtenidos durante los últimos 90 minutos (10
puntos) se convierte en un valor por peso corporal para proporcionar
la cantidad de termogénesis. Cuando se lleva a cabo un ensayo
mediante administraciones repetitivas, la sustancia medicinal se
puede administrar en una dosis una vez al día, dos veces al día o
de forma similar. La duración de la administración puede ser 1
semana, 2 semanas o más. En un ensayo mediante administraciones
repetitivas, se puede monitorizar el peso corporal, la glucemia y
la concentración de insulina con el paso del tiempo como en el
método de Largis et al. (Drug Development Research, vol. 32,
págs. 69-76 (1994)). También es posible, tras la
finalización de la administración, anatomizar el animal para medir
el peso del tejido graso o para preparar un corte, seguido de
examen microscópico. Además, el nivel de expresión de
UCP-1 se puede examinar según el método informado
por Nagase et al. (J. Clin. Invest., vol. 97, págs.
2898-2904 (1996)).
Los presentes compuestos se administraron de
forma oral a ratones transgénicos en una cantidad de 3 a 10 mg/kg
para medir su termogénesis. La administración del compuesto del
Ejemplo 10, 11 ó 13 dio como resultado un incremento de la
termogénesis del 15%, 17% ó 15%, respectivamente, comparado con el
grupo de control. Estos resultados demostraron que los compuestos
de la presente invención poseen actividades de aumento de la
termogénesis.
Ejemplo de ensayo
4
Cada uno de los presentes compuestos
sintetizados en los Ejemplos 3, 9 y 10 se administraron de forma
oral a ratones ddy macho de 6 semanas de edad (CHARLES RIVER JAPAN)
a 100 mg/kg, y no se observó que muriera ninguno de los ocho
animales. Los otros compuestos tuvieron los mismos resultados. Por
lo tanto, este ensayo demostró la baja toxicidad de los presentes
compuestos.
Los compuestos de la presente invención son
compuestos nuevos que tienen una elevada actividad estimuladora del
adrenorreceptor \beta3 humano. Por lo tanto, los compuestos de la
presente invención son útiles como medicamentos para tratar y
prevenir las enfermedades asociadas al adrenorreceptor \beta3,
tales como diabetes, obesidad, hiperlipidemia y trastornos
urinarios.
Claims (11)
1. Un compuesto de fórmula general (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal
suya,
en la
que
R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo hidroxilo o un átomo de halógeno;
R^{2} representa NHSO_{2}R^{3} o
SO_{2}NR^{4}R^{4'};
R^{3} representa un grupo alquilo que contiene
de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo bencilo, un grupo fenilo o
NR^{4}R^{4'};
R^{4} y R^{4'} pueden ser iguales o
diferentes, y cada uno representa independientemente un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de
carbono;
R^{5} y R^{6} pueden ser iguales o
diferentes, y cada uno representa independientemente un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de
carbono, un grupo fenilo opcionalmente sustituido o un grupo
bencilo opcionalmente sustituido;
X representa NH, un átomo de azufre, un átomo de
oxígeno o un grupo metileno;
Y representa un átomo de oxígeno, NR^{7}, un
átomo de azufre, un grupo metileno o un enlace;
R^{7} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo
acilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono; y
* representa un átomo de carbono asimétrico.
2. Un compuesto según la reivindicación 1 de
fórmula general (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal
suya,
en la
que
R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo hidroxilo o un átomo de halógeno;
R^{2} representa NHSO_{2}R^{3} o
SO_{2}NR^{4}R^{4'};
R^{3} representa un grupo alquilo que contiene
de 1 a 6 átomos de carbono o NR^{4}R^{4'};
R^{4} y R^{4'} pueden ser iguales o
diferentes, y cada uno representa independientemente un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de
carbono;
R^{5} y R^{6} pueden ser iguales o
diferentes, y cada uno representa independientemente un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono
o un grupo fenilo;
X representa NH, un átomo de azufre, un átomo de
oxígeno o un grupo metileno;
Y representa un átomo de oxígeno, NR^{7}, un
átomo de azufre, un grupo metileno o un enlace;
R^{7} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo
acilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono; y
* representa un átomo de carbono asimétrico.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2
que tiene la fórmula general (I), en la que Y representa un átomo
de oxígeno, NR^{7} o un átomo de azufre; y R^{7} representa un
átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos
de carbono, o un grupo acilo que contiene de 1 a 6 átomos de
carbono, o una sal suya.
4. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3 que tiene la fórmula general (I), en la que
R^{1} está presente en posición para (posición 2) con respecto a
la cadena lateral de amino alcohol, o una sal suya.
5. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 que tiene la fórmula general (I), en la que
Y es un átomo de oxígeno o NR^{7}, en la que R^{7} es un átomo
de hidrógeno, o una sal suya.
6. Un compuesto racémico según la reivindicación
5, que es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
N-[3-[2-[2-(2,3-dimetil-1H-indol-6-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]fenil]-metanosulfonamida;
N-metil-[5-[2-[2-(2,3-dimetil-1H-indol-6-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-hidroxi]bencenosulfonamida;
N-[5-[2-[2-(2,3-dimetil-1H-indol-6-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-clorofenil]-metanosulfonamida;
N-[5-[2-[2-(2,3-dimetil-1H-indol-6-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-fluorofenil]metanosulfonamida;
N-[3-[2-[2-(3-metil-2-fenil-1H-indol-6-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]fenil]-metanosulfonamida;
N-metil-[5-[2-[2-(3-metil-2-fenil-1H-indol-6-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-hidroxi]bencenosulfonamida;
N-[5-[2-[2-(3-metil-2-fenil-1H-indol-6-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-clorofenil]metanosulfonamida;
N-[5-[2-[2-(3-metil-2-fenil-1H-indol-6-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-fluorofenil]metanosulfonamida;
N-[3-[2-[2-(2-metil-3-fenil-1H-indol-6-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]fenil]-metanosulfonamida;
N-metil-[5-[2-[2-(2-metil-3-fenil-1H-indol-6-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-hidroxi]bencenosulfonamida;
N-[5-[2-[2-(2-metil-3-fenil-1H-indol-6-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-clorofenil]metanosulfonamida;
N-[3-[2-[2-(2,3-dimetilbenzofuran-6-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]fenil]-metanosulfonamida;
N-metil-[5-[2-[2-(2,3-dimetilbenzofuran-6-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-hidroxi]bencenosulfonamida;
N-[5-[2-[2-(2,3-dimetilbenzofuran-6-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-clorofenil]metanosulfonamida;
N-[3-[2-[2-(2,3-dimetilbenzotiofen-6-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]fenil]-metanosulfonamida;
N-metil-[5-[2-[2-(2,3-dimetilbenzotiofen-6-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-hidroxi]bencenosulfonamida;
y
N-[5-[2-[2-(2,3-dimetilbenzotiofen-6-iloxi)etilamino]-1-hidroxietil]-2-clorofenil]metanosulfonamida;
y sus isómeros ópticos o una sal
suya.
\newpage
7. Un compuesto de fórmula general (II):
o una sal
suya,
en la
que
W representa un átomo de hidrógeno o un grupo
protector de aminas;
R^{5} y R^{6} pueden ser iguales o
diferentes, y cada uno representa independientemente un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de
carbono, un grupo fenilo opcionalmente sustituido o un grupo
bencilo opcionalmente sustituido, con tal de que R^{5} y R^{6}
no representen un átomo de hidrógeno al mismo tiempo;
X representa NH, un átomo de azufre, un átomo de
oxígeno o un grupo metileno;
Y representa un átomo de oxígeno, NR^{7}, un
átomo de azufre, un grupo metileno o un enlace; y
R^{7} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo
acilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono.
8. Un compuesto según la reivindicación 7 de
fórmula general (II):
o una sal
suya,
en la
que
W representa un átomo de hidrógeno o un grupo
protector de aminas;
R^{5} y R^{6} pueden ser iguales o
diferentes, y cada uno representa independientemente un átomo de
hidrógeno, un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de
carbono, un grupo fenilo opcionalmente sustituido o un grupo
bencilo opcionalmente sustituido, con tal de que R^{5} y R^{6}
no representen un átomo de hidrógeno al mismo tiempo;
X representa NH, un átomo de azufre, un átomo de
oxígeno o un grupo metileno;
Y representa un átomo de oxígeno, NR^{7} o un
átomo de azufre; y
R^{7} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo
acilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono.
9. Un compuesto según la reivindicación 8, que
es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
éster bencílico del ácido
2-(2,3-dimetil-1H-indol-6-iloxi)etilcarbámico;
2-(2,3-dimetil-1H-indol-6-iloxi)etilamina;
N-bencil-N-[2-(2,3-dimetil-1H-indol-6-iloxi)etil]amina;
éster bencílico del ácido
2-(3-metil-2-fenil-1H-indol-6-iloxi)etilcarbámico;
2-(3-metil-2-fenil-1H-indol-6-iloxi)etilamina;
N-bencil-N-[2-(3-metil-2-fenil-1H-indol-6-iloxi)etil]amina;
éster bencílico del ácido
2-(2-metil-3-fenil-1H-indol-6-iloxi)etilcarbámico;
2-(2-metil-3-fenil-1H-indol-6-iloxi)etilamina;
éster bencílico del ácido
2-(2,3-dimetilbenzofuran-6-iloxi)etilcarbámico;
2-(2,3-dimetilbenzofuran-6-iloxi)etilamina;
N-bencil-N-[2-(2,3-dimetilbenzofuran-6-iloxi)etil]amina;
éster bencílico del ácido
2-(2,3-dimetilbenzotiofen-6-iloxi)etilcarbámico;
2-(2,3-dimetilbenzotiofen-6-iloxi)etilamina;
y
N-bencil-N-[2-(2,3-dimetilbenzotiofen-6-iloxi)etil]amina;
o una sal
suya.
10. Un medicamento que es una composición
farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 o
una sal suya como ingrediente activo y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
11. Un medicamento según la reivindicación 10,
en el que el medicamento es para tratar o prevenir cualquiera de
diabetes, obesidad, hiperlipidemia, enfermedades digestivas,
depresión y trastornos urinarios.
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