MX2007015401A - Derivados de benzo [b] furano y benzo [b] tiofeno. - Google Patents

Derivados de benzo [b] furano y benzo [b] tiofeno.

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Karsten Juhl
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Abstract

La presente invencion se relaciona con derivados de benzo[b]furano y benzo[b]tiofeno de formula general IV como base libre o como sales de los mismos y su uso. (ver formula IV).

Description

DERIVADOS DE BENZO [B] FURANO Y BENZO [B] IOFENO CAMPO DE IA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con compuestos de fórmula IV y el uso médico de los mismos, por ejemplo en el tratamiento de trastornos afectivos, trastornos del dolor, trastorno de hiperactividad de déficit de atención (ADHD) e incontinencia urinaria por esfuerzo.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La mayoría de los antidepresivos actualmente disponibles pueden ser clasificados en 3 clases: 1. inhibidores de monoamina oxidasa (MAOIs), 2. bloqueadores de la reabsorción del transportador de neurotransmisor de amina biogénico [serotonina (5-HT) , norepinefrina (NE) y dopamina (DA)], y 3. moduladores, especialmente bloqueadores de uno o más de los receptores de 5-HT y/o NE. Puesto que la depresión está asociada con una deficiencia relativa de las aminas biogénicas, el uso de bloqueadores del receptor de 5-HT y/o NE (es decir, antagonistas de 5-HT o NE) no ha probado ser muy exitoso en el tratamiento de la depresión y ansiedad y los tratamientos preferidos y actualmente más exitosos se basan en el aumento de la neurotransmisión de 5-HT y/o NE bloqueando su reabsorción nuevamente de la hendidura sináptica (Slattery, D.A. et al., "The evolution of antidepressant mechanisms", fundamental and Clinical pharmacology, 2004, 18, 1-21; Schloss, P. et al, "new insights into the mechanism of antidepressant therapy", Pharmacology and therapeutics, 2004, 102, 47-60). Los inhibidores selectivos de la reabsorción de la serotonina (aquí posteriormente referidos como SSRIs) se han convertido en la primera elección terapéutica en el tratamiento de la depresión, ciertas formas de ansiedad y fobias sociales, debido a que generalmente son efectivos, bien tolerados y tiene un perfil de seguridad favorable comparado con los antidepresivos tricíclicos clásicos. Los fármacos clasificados como SSRI son por ejemplo la fluoxetina, sertralina y paroxetina. Sin embargo, estudios clínicos sobre la depresión indican que la ausencia de respuesta a SSRI conocidos es sustancial, hasta el 30%. Otro factor, con frecuencia despreciado, en el tratamiento de la depresión es el retraso de la aparición del efecto terapéutico de los SSRI. Algunas veces los síntomas empeoran aún más durante las primeras semanas de tratamiento. Además, la disfunción sexual es generalmente un efecto lateral común a los SSRIs. En consecuencia, existe el deseo de desarrollo de compuestos capaces de mejorar el tratamiento de la depresión y otras enfermedades relacionadas con el mal funcionamiento de la serotonina. Los inhibidores de doble reabsorción que proporcionan el efecto combinado de la inhibición de la reabsorción de 5-HT y la inhibición de la reabsorción de la NE (la norepinefrina también es conocida como la noradrenalina, NA) sobre la depresión es explorada en estudios clínicos de compuestos como la Duloxetina (Wong, "Duloxetine (LY-248686) : an inhibitor of serotonina and noradrenaline uptake and an antidepressant drug candidate", Expert Opinión on Investigational Drugs, 1998, 7, 10, 1691-1699) y Venlafaxina (Khan-A et al, 30 "Venlafaxine in depressed outpatients" , Psychopharmacology Bulletin, 1991, 27, 141-144). Los compuestos que tienen ese efecto doble son también conocidos como SNRI, "inhibidores de la reabsorción de serotonina y noradrenalina", o NSRI, "inhibidores de la reabsorción de noradrenalina y serotonina ". Puesto que el tratamiento con el inhibidor de la reabsorción de la NE es selectivo reboxetina ha mostrado estimular las neuronas de 5-HT y mediar la liberación de 5-HT en el cerebro (Svensson, T. et al, J. Neural. Transmission, 2004, 111, 127) puede existir una ventaja sinérgica usando SNRI en el tratamiento de la depresión o ansiedad. El uso de SNRI ha mostrado en estudios clínicos tener un efecto benéfico sobre el dolor (por ejemplo síndrome de Fibromialgia, dolor total, dolor de espalda, dolor de hombros, cefalea, dolor mientras se está despierto y durante actividades del día) y especialmente dolor asociado con la depresión (Berk, M. Expert Rev. Neurotherapeutics 2003, 3, 47-451; Fishbain, D.A., et al. "Evidence-based data from animal and human experimental studies on pain relief with antidepressants : A structured review" Pain Medicine 2000 1:310-316). Los SNRI también han mostrado en estudios clínicos tener un efecto benéfico en el trastorno de hiperactividad de déficit de atención (ADHD) (N.M. Mukaddes; Venlafaxine in attention déficit hyperactivity disorder, European Neuropsychopharmacology, Volume 12, Supplement 3, October 2002, Page 421) . Además, los SNRI han mostrado ser efectivos para el tratamiento de la incontinencia urinaria por esfuerzo (Dmochowski R.R. et al. "Duloxetine versus placebo for the treatment of North American women with stress urinary incontinence", Journal of Urology 2003, 170:4, 1259-1263.) Naranjo, C. et al. "The role of the brain reward system in depresión" Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol Psychiatry 2001, 25, 781-823 describe descubrimientos clínicos y preclínicos de enlaces entre la ausencia de dopamina celular extra en el sistema mesocorticolímbico y la anhedonia, el cual es uno de los síntomas principales de la depresión. La Wellbutrina (bupropion) la cual tiene una actividad de reabsorción de DA in vi tro e in vivo, muestra eficacia antidepresiva. Otros estudios combinados han indicado que la adición de alguna afinidad al sitio de absorción DA puede tener algún beneficio clínico (Nelson, J. C. J. Clin. Psychiatry 1998, 59, 65; Masand, P, S. et al. Depression Anxiety 1998, 7, 89; Bodkin, J. A et al. J. Clin. Psychiatry 1997, 58, 137) . Axford L, et al. (2003, Bioorganic & Medical Chemistry Letters, 13, 3277-3280: "Bicyclo [2.2.1. ] heptanes as novel triple re-uptake inhibitors for the treatment of depression") describe el desarrollo de inhibidores de reabsorción triples de 5-HT, NE y DA para el tratamiento de la depresión. La combinación de un SSRI y un inhibidor de la reabsorción de norepinefrina y dopamina, han mostrado tener mejor eficacia en aquéllos que no responden a los SSRI (Lam R.W. et al. "Citalopram and Bupropion-SR: Combining Versus Switching in Patients With Treatment-Resistant Depression." J. Clin. Psychiatry 2004, 65, 337-340). Existe evidencia clínica que sugiere que la combinación de una SSRI y un inhibidor de la reabsorción de la norepinefrina y dopamina induce menos disfunción sexual, que el tratamiento con SSRI solo (Kennedy S.H. et al.
"Combining Bupropion SR With Venlafaxine, Paroxetine, or Duloxetine: A Preliminary Report on Pharmacokinetic, Therapeutic, and Sexual Dysfunction Effects" J. Clin. Psychiatry 2002, 63, 181-186) . Los difenil sulfuros de fórmula I y variaciones de los mismos han sido descritos como inhibidores de la reabsorción de serotonina y han sido sugeridos para el tratamiento de la depresión, véase por ejemplo, la WO03029232(Al) . fórmula I Los sulfuros de difenilo de fórmula II y variaciones de los mismos han sido descritos como inhibidores de la reabsorción de serotonina y han sido sugeridos para usarse en el tratamiento de la depresión, véanse, por ejemplo, US 5095039, US 4056632, EP 396827 Al y WO 9312080. La EP 402097 describe difenil sulfuros sustituidos con halógeno que se reclama son inhibidores selectivos de serotonina para el tratamiento de la depresión. De igual modo la WO 9717325 describe derivados de N, N-dimetil-2- (ariltio) bencilamina que se reclama son inhibidores selectivos de transporte de serotonina y sugiere su uso como antidepresivos. J. Jilek et al.,, Collect. Czech Chem. Commun. 1989, 54, 3294-3338 también describe varios derivados de sulfuro de difenilo, "fenil-tio-bencilaminas" como antidepresivos. Además, los sulfuros de difenilo también son descritos en la US 3803143 y se reclama son útiles como antidepresivos. fórmula II K. Sindelar et al., (K. Sindelar et al. Collect. Czech Chem. Commun. 1991, 56, 449-458) describe compuestos de fórmula III con pruebas de selectividad como inhibidor de la reabsorción de 5-HT e inhibidor de la reabsorción de la NA, respectivamente, para usarse como antidepresivos. fórmula III Las referencias mencionadas anteriormente no describen compuestos que comprendan un grupo de benzo [b] furano o benzo [b] tiofeno como los compuestos de la presente invención. La presente invención proporciona derivados de benzo [b] furano y benzo [b] tiofeno de fórmula IV los cuales son inhibidores de reabsorción de serotonina. Un aspecto particular de la invención proporciona compuestos que posean efecto combinado de inhibición de la reabsorción de serotonina e inhibición de la reabsorción de la norepinefrina. Otro aspecto particular de la invención proporciona compuestos que poseen el efecto combinado de inhibición de la reabsorción de serotonina e inhibición de la reabsorción de dopamina. Además, algunos de los compuestos también son inhibidores triples de la reabsorción de 5-HT, NE y DA. fórmula IV LA INVENCIÓN Un objetivo de la invención es el de proporcionar compuestos, los cuales son inhibidores de la reabsorción de serotonina. Otro objeto de la invención es el de proporcionar compuestos, los cuales son inhibidores de la reabsorción de la serotonina e inhibidores de la reabsorción de la noradrenalina. Otro objetivo más de la invención es el de proporcionar compuestos, los cuales son inhibidores de reabsorción de serotonina e inhibidores de la reabsorción de dopamina. Otro objetivo más de la invención es el de la de proporcionar compuestos, los cuales son inhibidores de la reabsorción de serotonina, inhibidores de la reabsorción de noradrenalina e inhibidores de la reabsorción de dopamina. Los compuestos de la invención son derivados de benzo [b] furano y benzo [b] tiofeno sustituidos de fórmula general IV como la base libre o sales de los mismos. La invención proporciona un compuesto de acuerdo a lo anterior para usarse como un medicamento. La invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo a lo anterior y al menos un portador o diluente farmacéuticamente aceptable. La invención proporciona el uso de un compuesto de acuerdo a lo anterior para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos afectivos, trastornos del dolor, ADHD e incontinencia urinaria por esfuerzo. La invención se relaciona además con el uso de un compuesto de acuerdo a lo anterior en un método de tratamiento de trastornos afectivos, trastornos del dolor, ADHD e incontinencia urinaria por esfuerzo.
DEFINICIÓN DE LOS SUSTITUYENTES El término heteroátomo se refiere a un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre. Halo significa halógeno. Halógeno significa flúor, cloro, bromo o yodo. La expresión "alqu (en/in) ilo de Ci-V significa un grupo alquilo de C?_6, alquenilo de C2-6 o alquinilo de C2-6-El término "alquilo de C?_6" se refiere a un grupo alquilo ramificado o no ramificado que tiene de uno a seis átomos de carbono inclusive, incluyendo pero sin limitarse a metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, 2-metil-2-propilo y 2-metil-l-propilo. El término "alquenilo de C2-6p se refiere a un grupo alquenilo ramificado o no ramificado que tiene de dos a seis átomos de carbono, incluyendo un enlace doble, incluyendo pero sin limitarse a etenilo, propenilo, y butenilo. El término "alquinilo de C2-6" se refiere a un grupo alquinilo ramificado o no ramificado que tiene de dos a seis átomos de carbono, incluyendo un enlace triple, incluyendo pero sin limitarse a etinilo, propimlo y butinilo. La expresión "cicloalqu (en) lio de C.8" significa un grupo cicloalquilo de C3-8 o un cicloalquenilo de C3-8 El término "cicloalquilo de C3-8" designa un carbocíclico monocíclico o bicíclico que tiene de tres a ocho átomos de C, incluyendo pero sin limitarse a ciclopropilo, ciclopentilo, y ciclohexilo. El término "cicloalquenilo de C3-8" designa un carbociclo monociclico o bicíclico que tiene de tres hasta ocho átomos de C y un enlace doble, incluyendo pero sin limitarse a ciclopropenilo, ciclopentenilo y ciclohexenilo. En la expresión "cicloalqu (en) íl de C-8-alqu (en/in) lio de CxV, "alqu (en/in) ammo de Ci-ß", "di- (alqu (en/in) íl) de C?_6 ammo", "C3_8-c?cloalqu (en) ílammo" , "cicloalqu (en) lio de C3-8-alqu (en/in) ílamino de Ci-d" "alqu (en/in) íloxi de Ci- 1 "cicloalqu (en) íloxi de C3_8", "clicloalqu (en) lio de C3-8-alqu (en/in) íloxi de CiV, "alqu (en/in) ílsulfanilo de C?-6", "cicloalqu (en) sulfañilo de C3.8" "cicloalqu (en) íl de C3-8-alqu (en/in) ílsulfañilo de C?-6", "halo-alqu (en/in) lio de C?-6", "halo-cicloalqu (en) lio de C3-8", "halo-cicloalqu (en) íl de C3-s-alqu (en/in) lio de Ci-V, los términos "ammo", "cicloalq (en) lio de C3-8", "alqu (en/m) lio de C?-6", "alqu (en) lio de C?-6" y "halo" son como se definieron anteriormente. El término "R1 y R2 junto con el nitrógeno forman un anillo de 4-7 miembros que contienen cero o un enlace doble, opcionalmente el anillo además de nitrógeno comprende un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno y azufre" se refiere a un sistema anular donde el anillo es formado por el nitrógeno al cual R1 y R2 están unidos y 3-6 átomos seleccionados de 2-6 átomos de carbono y 0-1 heteroátomos seleccionados de azufre y oxígeno, conteniendo el anillo cero o un enlace doble. Los ejemplos de anillos formados por R1, R2 y el nitrógeno al cual se encuentra unidos son pirrolidina, piperidina, morfolina y tiomorfolina .
DESCRIPCION DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con la base libre o una sal de los compuestos representado por la formula general IV fórmula IV donde U es oxígeno o azufre; Rx-R2 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alqu (en/in) ilo de C?-6- cicloalqu (en) ilo de C3-8, y cicloalqu (en) ilo de C3-8-alqu (en/in) ilo de C?_6; o R1 y R2 junto con el nitrógeno al cual se encuentran unidos forman un anillo de 4-7 miembros que contiene cero o un enlace doble, opcionalmente el anillo además de nitrógeno comprende un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno y azufre; R3-R6 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrogeno, halógeno, ciano, alqu (en/in) ilo de C?-6í cicloalqu (en) ilo de C3-8, cicloalqu (en) ilo de C3-8-alqu (en/in) ilo de C?_6, halo-alqu (en/in) ilo de C?-6, halo-cicloalqu (en) ilo de C3_8 y halo-cicloalqu (en) il de C3-8-alqu (en/in) ilo de C?_6; R7 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alqu (en/in) ilo de C?-6, cicloalqu (en) ilo de C3-8 y cicloalqu (en) il de C3-8-alqu (en/in) ilo de C?-6; R8-R1:L son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, ciano, alqu (en/in) ilo de C?-6, cicloalqu (en) ilo de C3-8, cicloalqu (en) ilo de C3-8-alqu (en/in) ilo de C?-6, halo-alqu (en/in) ilo de C?_6, halo-cicloalqu (en) ilo de C3_8, halo-cicloalqu (en) ilo de C3-8-alqu (en/in) ilo de C?-6, nitro, amino, alqu (en/in) ilamino de di- (alqu (en/in) il) amino de C?-6, cicloalqu (en) ilamino de C3_8, cicloalqu (en) ilo de C3_ 8-alqu (en/in) ilamino de C?-6, hidroxi, alqu (en/in) iloxi de C?-6, cicloalqu (en) iloxi de C3-8, cicloalqu (en) il de C3-8- alqu (en/in) iloxi de C?-6, alqu (en/in) ilsulfañilo de C?-6, cicloalqu (en) ilsulfañilo de C3_8 y cicloalqu (en) il de C3-8-alqu (en/in) ilsulfanilo de C?-6; m, n, o y p son independientemente 0 o 1; X es seleccionado del grupo que consiste de CH2, CHR12 y CR13R14; Y es seleccionado del grupo que consiste de CH2, CHR15 y CR16R17; Z es seleccionado del grupo que consiste de CH2, CHR18 y CR19R20; y Q es seleccionado del grupo que consiste de CH2, CHR21 y CR22R23; donde R12-R23 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de alqu (en/in) ilo de C?-6, cicloalqu (en) ilo de C3-8 y cicloalqu (en) ilo de C3.8-alqu (en/in) ilo de C?-6; como la base libre o una sal del mismo. En una modalidad del compuesto de formula IV, U es oxígeno; en otra modalidad el compuesto de fórmula IV U es azufre. En una modalidad del compuesto de fórmula IV, R1 y R2 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de cicloalqu (en) ilo de C3_8 y cicloalqu (en) ilo de C3-8-alqu (en/in) ilo de C?_6. En una modalidad más del compuesto de formula IV, R1 y R2 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno y alqu (en/in) ilo de C?-6; o R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno forma un anillo de 4-7 miembros que contiene cero o un enlace doble, opcionalmente el anillo además del nitrógeno comprende un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno y azufre. Para ilustrar mejor sin limitar la invención una modalidad de R1 es hidrógeno; otra modalidad de R1 es alqu (en/in) ilo de C?-6 como metilo. Para ilustrar mejor sin limitar la invención una modalidad de R2 es hidrógeno; otra modalidad de R2 es alqu (en/in) ilo de C?-6 como metilo. Para ilustrar mejor sin limitar la invención una modalidad del compuesto de fórmula IV se relaciona con un compuesto donde R1 y R2 junto con el nitrógeno forman un anillo de 4-7 miembros que contiene cero o un enlace doble, opcionalmente el anillo además del nitrógeno comprende un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno y azufre. En una modalidad el anillo de 4-7 miembros no contiene ningún enlace doble; en otra modalidad el anillo de 4-7 miembros no contiene un enlace doble. En una modalidad el heteroátomo únicamente contenido en el anillo de 4-7 miembros es el nitrógeno al cual están unidos R1 y R2. En otra modalidad el anillo de 4-7 miembros contiene un heteroátomo además del nitrógeno al cual están unidos R1 y R2; en una modalidad adicional el heteroátomo es azufre; en una modalidad adicional el heteroátomo es oxígeno. Típicamente el anillo de 4-7 miembros es seleccionado del grupo que consiste de morfolma y tiomorfolina. En una modalidad más del compuesto de fórmula IV, R3-R6 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de ciano, cicloalqu (en) lio de C3_8, cicloalqu (en) íl de C3-8 -alqu (en/in) lio de C?_6, halo-alqu (en/in) lio de C?_6, halo-cicloalqu (en) lio de C3_8 y halo-cicloalqu (en) íl de C3_8-alqu (ep/m) lio de C?_6. En una modalidad mas del compuesto de fórmula IV, R3-R6 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, ciano, alqu (en/in) lio de C?-6, cicloalqu (en) lio de C3-8 y cicloalqu (en) il de C3_8-alqu (en/m) lio de C?-6. Típicamente, R3-R6 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno y alqu (en/in) lio de C?-6. Para ilustrar mejor sin limitar la invención una modalidad de R3 es hidrógeno. Típicamente, R4 es seleccionado de un grupo que consiste de hidrógeno y alqu (en/in) lio de C?-6- Para ilustrar mejor sin limitar la invención una modalidad de R4 es hidrógeno; otra modalidad de R4 es alqu (en/in) ilo de C?-6 como metilo. Típicamente, R5 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno. Para ilustrar mejor sin limitar la invención una modalidad de R5 es hidrógeno; otra modalidad de R5 es halógeno como cloro. Para ilustrar mejor sin limitar la invención una modalidad de R6 es hidrógeno. En una modalidad más del compuesto de fórmula IV, R7 se selecciona del grupo que consiste de cicloalqu (en) ilo de C3-8 y cicloalqu (en) il de C3_8-alqu (en/in) ilo de C?_6. Típicamente, R7 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alqu (en/in) ilo de C?-e. Para ilustrar mejor sin limitar la invención una modalidad de R7 es hidrógeno; otra modalidad de R7 es alqu (en/in) ilo de C?-6 como metilo. En una modalidad más del compuesto de fórmula IV, R8-Ru son seleccionados independientemente del grupo que consiste de ciano, cicloalqu (en) ilo de C3-8, cicloalqu (en) il de C3_8-alqu (en/in) ilo de C?-6, halo-alqu (en/in) ilo de C?-6, halo-cicloalqu (en) ilo de C3_8, halo-cicloalqu (en) il de C3-8-alqu (en/in) ilo de C?-6, nitro, amino, alqu (en/in) ilamino de C?-6, cicloalqu (en) ilamino de C3-8, cicloalqu (en) il de C3-8-alqu (en/in) ilamino de C?_6, cicloalqu (en) iloxi de C3_8, cicloalqu (en) il de C3_8-alqu (en/in) iloxi de C?-6, alqu (en/in) ilsulfañilo de C?-6, cicloalqu (en) ilsulfañilo de C3_8 y cicloalqu (en) il de C3-8-alqu (en/in) ilsulfanilo de C?-6. En una modalidad más del compuesto de fórmula IV, R8-Ru son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, ciano, alqu (en/in) ilo de C?-6, cicloalqu (en) ilo de C3-8, cicloalqu (en) il de C3-8-alqu (en/in) ilo de C?_6, amino, alqu (en/in) ilamino de C?_6, cicloalqu (en) ilamino de C3-8, cicloalqu (en) il de C3-8-alqu (en/in) ilamino de C?-6, di- (alqu (en/in) il de Ci-ß) amino, hidroxi, alqu (en/in) iloxi de C?-6, cicloalqu (en) iloxi de C3-8, y cicloalqu (en) il de C3-8-alqu (en/in) iloxi de C?-6. Típicamente, R8-R11 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alqu (en/in) ilo de C?-6, di- (alqu (en/in) il de Ci-6)a in° hidroxi y alqu (en/in) iloxi de C?-6. Típicamente, R8 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno y alqu (en/in) ilo de C?_6. Para ilustrar mejor sin limitar la invención una modalidad de R8 es hidrógeno; otra modalidad de R8 es halógeno como flúor; otra modalidad de R8 es alqu (en/in) ilo de C?_6 como metilo. Típicamente, R9 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, alqu (en/in) ilo de C?-6, di- (alqu (en/in) il de C?-6) amino e hidroxi. Para ilustrar mejor sin limitar la invención una modalidad de R9 es hidrógeno; otra modalidad de R9 es halógeno como flúor o cloro; otra modalidad de R9 es alqu (en/in) ilo de C?_6 como metilo; otra modalidad de R9 es di- (alqu (en/in) il de Ci-ß) amino como dimetilamino; otra modalidad de R9 es hidroxi. Típicamente, R10 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno y alqu (en/in) ilo de C?-6. Para ilustrar mejor sin limitar la invención una modalidad de R10 es hidrógeno; otra modalidad de R10 es alqu (en/in) ilo de C?_6 como metilo. Típicamente, R11 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alqu (en/in) ilo de C?_6 y alqu (en/in) iloxi de C?-6. Para ilustrar mejor sin limitación la invención una modalidad de R11 es hidrógeno; otra modalidad de R11 es alqu (en/in) ilo de C?_6 como metilo; otra modalidad de R11 es alqu (en/in) iloxi de C?-6 como metoxi. En una modalidad más del compuesto de fórmula IV, X se selecciona del grupo que consiste de CHR12 y CR13R14, Y se selecciona del grupo que consiste de CHR15 y CR16R17, Z se selecciona del grupo que consiste de CHR18 y CR19R20, y Q se selecciona del grupo que consiste de CHR21 y CR22R23. En una modalidad adicional del compuesto de fórmula IV, X, Y, Z y Q son CH2. En una modalidad más del compuesto de fórmula IV, m + n + o + p son iguales a l, 2, 3 ó 4; en otra modalidad de fórmula IV, m + n + o + p son iguales a 1; en otra modalidad de fórmula IV, m + n + o + p son iguales a 2; en otra modalidad de fórmula IV, m + n + o + p son iguales a 3; en otra modalidad de fórmula IV, m + n + o + p son iguales a 4. En una modalidad más del compuesto de fórmula IV el compuesto es seleccionado de la siguiente lista de compuestos : Compuesto Nombre No. [2- (Benzo [b] furan-3-ilsulfanil) -bencil] -metil- amina 2 [2- (Benzo [b]tiofen-3-ilsulfanil) -bencil] -metilamina 3 Metil-[2- (2-metil-benzo [b] tiofen-3-ilsulfanil) - bencil] -amina 4 [2- (5-Fluoro-benzo [b] tiofen-3-ilsulfanil) - bencil] -metil-amina 5 Metil-[2- (2-metil-benzo [b] furan-3-ilsulfanil) - bencil] -amina 6 Metil- [2- ( 5-metil-benzo [b]tiofen-3-ilsulfanil) - bencil] -amina 7 [2- (5-Cloro-benzo [b] tiofen-3-ilsulfanil) - bencil] -metil-amina Compuesto Nombre No. 8 [2-(Benzo[b] tiofen-3-ilsulfanil) -bencil] - dimetil-amina 9 [2- (Benzo [b] tiofen-3-ilsulfanil) -5-metil- bencil] -metil-amina "To [2- (Benzo [b] tiofen-3-ilsulfanil) -4-Cloro- bencil] -metil-amina 11 [2- (4-Fluoro-benzo[b] tiofen-3-ilsulfanil) - bencil] -metil-amina 12 Dimetil- [3- ( 2-metilaminometil-fenilsulfanil ) - benzo [b] tiofen-5-il] -amina 13 Metil- [2- (7-metil-benzo [b] tiofen-3-ilsulfanil) - bencil] -amina T4 [2- (4, 7-Dimetil-benzo[b] tiofen-3-ilsulfanil)- bencil] -metil-amina 15 3- (2-Metilaminometil-fenilsulfanil) - benzo [b] tiofen-5-ol 16 Metil-[2-( 6-metil-benzo [b] tiofen-3-ilsulfanil) - bencil] -amina 17 [2- (7-Metoxi-benzo [b] tiofen-3-ilsulfanil) - bencil] -metil-amina Compuesto Nombre No. 18 {2- [2- (Benzo [b] tiofen-3-ilsulfanil) -fenil] -etil } -metil-amina ~?9 {2- [2- (Benzo [b] furan-3-ilsulfanil) -fenil] -etil } - metil-amina ~20 {3- [2- ( Benzo [b] tiofen-3-ilsulfanil) -fenil]- propil } -metil-amina ~2? { 3- [2- (Benzo [b] furan-3-ilsulfanil) -fenil] - propil } -metil-amina ~22 {4- [2- (Benzo [b] tiofen-3-ilsulfanil) -fenil]- butil } -metil-amina "23 {4- [2- (Benzo[b] furan-3-ilsulfanil) -fenil] - butil } -metil-amina 24 2- (Benzo [b] tiofen-3-ilsulfanil) -bencilamina 4- [2- (Benzo [b] tiofen-3-ilsulfanil) -bencil] - morfolina __ 4- [2- (Benzo [b] tiofen-3-ilsulfanil) -bencil] - tiomorfolina como la base libre o una sal de los mismos. Cada uno de esos compuestos se considera una modalidad específica y puede ser objeto de reivindicaciones individuales.
La presente invención comprende la base libre y las sales de los compuestos de la invención, típicamente, sales farmacéuticamente aceptables. Las sales de la invención incluyen sales de adición de ácido, sales de metal, sales de amonio y amonio alquiladas. Las sales de la invención son preferiblemente sales de adición de ácido. Las sales de adición de ácido de la invención son preferiblemente sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención formadas con ácidos no tóxicos. Las sales de adición de ácido incluyen sales de ácidos inorgánicos así como de ácidos orgánicos. Los ejemplos de ácidos inorgánicos adecuados incluyen a los ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, fosfórico, sulfúrico, sulfámico, nítrico y similares. Los ejemplos de ácidos orgánicos adecuados incluyen a los ácidos fórmico, acético, tricloroacético, trifluoroacético, propiónico, benzoico, cinámico, cítrico, fumárico, glicólico, itacónico, láctico, metansulfónico, maleico, málico, masónico, mandélico, oxálico, pícrico, pirúvico, salicílico, succínico, metan sulfónico, etansulfónico, tartárico, ascórbico, pamóico, bismetilen salicílico, etandisulfónico, glucónico, citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, EDTA, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, bencensulfónico, p-toluensulfónico, ácidos teofilin acéticos, así como las 8-aloteofilinas, por ejemplo la 8-bromoteofílina y similares. Los ejemplos adicionales de sales de adición de ácido inorgánico u orgánico farmacéuticamente aceptable se incluyen las sales farmacéuticamente aceptables listadas en J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2, las cuales se incorporan aquí como referencia. También se pretende que las sales de adición de ácido son los hidratos, los cuales los compuestos de la presente pueden formar. Los ejemplos de sales de metal incluyen sales de litio, sodio, potasio, magnesio y similares. Los ejemplos de sales de amonio y amonio alquiladas incluyen sales de amonio, metil-, dimetil-, trimetil-, etil-, hidroxietil-, dietil-, n-butil-, sec-butil-, tert-butil-, tetrametilamonio y similares. Ademas, los compuestos de esta invención pueden existir en formas no solvatadas asi como en formas solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables como agua, etanol y similares. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas para los propósitos de esta invención. Los compuestos de la presente invención pueden tener uno o mas centros asimétricos y se pretende que cualesquier isómeros ópticos (es decir enantiómeros o diaestereómeros) , como separados, puros o parcialmente purificados y cualesquier mezclas de los mismos incluyendo las mezclas racémicas, es decir una mezcla de estereoisómeros, están incluidos dentro del alcance de la invención. Las formas racémicas pueden ser resueltas en antípodos ópticos por métodos conocidos, por ejemplo, por separación de sales diaestereoméricas de los mismos con un ácido ópticamente activo, y liberando el compuesto de amina ópticamente activo por tratamiento con una base. Otro método para resolver racematos en antípodos ópticos se basa en la cromatografía sobre una matriz ópticamente activa. Los compuestos racémicos de la presente invención también pueden ser resueltos en sus antípodos ópticos, por ejemplo por cristalización fraccionada. Los compuestos de la presente invención también pueden ser resueltos por la formación de derivados diaestereoméricos . Los métodos adicionales para la resolución de isómeros ópticos, conocidos aquí por aquellos expertos en la técnica pueden ser usados. Esos métodos incluyen aquéllos discutidos por J. Jaques, A. Collet y S. Wilen in "Enantiomers, Racemates, y Resolutions", John Wiley y Sons, New York (1981). Los compuestos ópticamente activos también pueden ser preparados a partir de materiales iniciales ópticamente activos, o por síntesis estereoselectiva. Además, cuando está presente un enlace doble o un sistema anular total o parcialmente saturado en la molécula pueden formarse isómeros geométricos. Se pretende que cualesquier isómeros geométricos, como isómeros geométricos separados, puros o parcialmente purificados o mezclas de los mismos estén incluidos dentro del alcance de la invención. De igual modo, las moléculas que tienen un enlace con rotación restringida pueden formar isómeros geométricos. También se pretende que esos sean incluidos dentro del alcance de la presente invención. Además, algunos de los compuestos de la presente invención pueden existir en diferentes formas tautoméricas y se pretende que cualesquier formas tautoméricas que puedan ser formadas por esos compuestos sean incluidos dentro del alcance de la presente invención. La invención también abarca profármacos de los compuestos de la presente, los cuales tras la administración experimentan conversión química por procesos metabólicos antes de convertirse en sustancias farmacológicamente activas. En general, esos profármacos serán derivados funcionales de los compuestos de fórmula general IV los cuales son fácilmente convertibles in vivo en el compuesto requerido de fórmula IV. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármacos adecuados se describen en, "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. La invención también abarca metabolitos activos de los compuestos de la presente. Algunos compuestos de acuerdo a la invención inhiben el transportador de serotonina y de este modo son inhibidores de la reabsorción de serotonina. Típicamente, los compuestos tienen una inhibición de la absorción in vi tro (CI50) de 5 µM o menos, típicamente de 1 µM o menos, preferiblemente de menos de 500nM o menos de 100 nM o menos de 50 nM, preferiblemente, de acuerdo a lo medido por el método descrito en el Ejemplo 20 - Mediciones de "absorción de [3H]-5-HT en sinaptosomas cortical de rata". Algunos compuestos de acuerdo a la invención inhiben el transportador de norepinefrina y son de este modo inhibidores de la reabsorción de norepinefrina. Los compuestos típicamente tienen una inhibición de la absorción in vi tro (CI50) de 5 µM o menos, típicamente de 1 µM o menos, preferiblemente de menos de 500nM, menos de 100 nM o menos de 50 nM, de acuerdo a lo medido por el método descrito en el Ejemplo 20 - "Mediciones de absorción de [3H] noradrenalina en sinaptosomas corticales de rata". Algunos compuestos de acuerdo a la invención inhiben el transportador de dopamina y de este modo son inhibidores de la reabsorción de dopamina típicamente. Esos compuestos tienen una inhibición de la absorción in vi tro (CI50) de 5 µM o menos, típicamente de 1 µM o menos, preferiblemente de menos de 500nM, menos de 100 nM o menos de 50 nM, preferiblemente de acuerdo a lo medido por el método descrito en el Ejemplo 20 - "Mediciones de absorción de [3H] dopamina en sinaptosomas corticales de rata ". Como ya se mencionó, los compuestos de acuerdo a la invención son inhibidores de la reabsorción de serotonina y de este modo se considera son aplicables en el tratamiento de una o más de las siguientes enfermedades y trastornos: trastornos afectivos, trastornos de dolor, ADHD e incontinencia urinaria por esfuerzo. Una modalidad se relaciona con compuestos de la invención que tienen doble acción, siendo los compuestos inhibidores de la reabsorción de serotonina e inhibidores de la reabsorción de norepinefrina al mismo tiempo. Típicamente, esos compuestos tienen una inhibición de la absorción in vi tro para el transportador de serotonina la cual es al menos 1, típicamente al menos 5 o de manera aún más típica de al menos 10, 20, 0 30 veces mayor que la inhibición de la absorción in vi tro para el transportador de norepinefrina de acuerdo a lo medido por los métodos descritos en el Ejemplo 20 - "Mediciones de absorción de [3H]-5-HT en sinaptosomas corticales de rata " y "Mediciones de absorción de [3H] noradrenalina en sinaptosomas corticales de rata" . Una modalidad se relaciona con compuestos de la invención que tiene doble acción, siendo los compuestos inhibidores de la reabsorción de serotonina e inhibidores de la reabsorción de dopamina al mismo tiempo. Típicamente esos compuestos tienen una inhibición de la absorción in vi tro para el transportador de serotonina la cual es al menos 1, típicamente al menos 5 o de manera aún más particular al menos 10, 20 ó 30 veces mayor que la inhibición de la absorción in vi tro para el transportador de dopamina medido por los métodos descritos en el Ejemplo 20 - "Mediciones de absorción de [3H]-5-HT en sinaptomas corticales de rata" y "Mediciones de absorción de [3H] dopamina en sinaptosomas corticales de rata". Una modalidad más se relaciona con compuestos de la invención que tienen triple acción y de este modo son inhibidores de la reabsorción de serotonina, inhibidores de la reabsorción de norepinefrina e inhibidores de la reabsorción de dopamina. En un aspecto más la invención proporciona un compuesto de fórmula IV como la base libre o sal del mismo para usarse como un medicamento. Una modalidad de la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula IV como la base libre o sal del mismo y en al menos un soporte o diluente farmacéuticamente aceptable. La composición puede comprender cualquiera de las modalidades de la fórmula IV descritas anteriormente.
Una modalidad más de la invención se relaciona con el uso de un compuesto de formula IV como la base libre o sal del mismo para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad o trastorno, donde un inhibidor de la reabsorción de serotonina es benéfico. Esa composición farmacéutica puede comprender cualquiera de las modalidades de la fórmula IV descritas anteriormente. Una modalidad más de la invención se relaciona con el uso de un compuesto de fórmula IV como la base libre o sal del mismo para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad o trastorno, donde el inhibidor de la reabsorción de serotonina o norepinefrina combinado es benéfico. Esa composición farmacéutica puede comprender cualquiera de las modalidades de fórmula IV descritas anteriormente. Una modalidad más de la invención se relaciona con el uso de un compuesto de fórmula IV como la base libre o sal del mismo para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad o trastorno, donde la reabsorción de serotonina y dopamina combinadas es benéfica. Esas composiciones farmacéuticas pueden comprender cualquiera de las modalidades de fórmula IV descritas anteriormente. Una modalidad más de la presente invención se relaciona con el uso de un compuesto de fórmula IV como la base libre o una sal del mismo, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de una enfermedad o trastorno, donde un inhibidor de la reabsorción de serotonina, norepinefrina y dopamina combinado es benéfico. Esa composición farmacéutica puede comprender cualquiera de las modalidades de fórmula IV descritas anteriormente. Una modalidad más de la invención se relaciona con el uso de un compuesto de fórmula IV como la base libre o una sal del mismo para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos afectivos, trastornos del dolor, ADHD e incontinencia urinaria por esfuerzo . Una modalidad más de la presente invención se relaciona con el uso del compuesto de fórmula IV como la base libre o una sal del mismo para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos afectivos. Para ilustrar mejor sin limitación de la invención, el trastorno afectivo a ser tratado es seleccionado del grupo que consiste de trastornos depresivos y trastornos de ansiedad. Una modalidad más se relaciona con el uso de un compuesto de fórmula IV como la base libre o una sal del mismo para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos depresivos. Típicamente, el trastorno depresivo a ser tratado es seleccionado del grupo que consiste de trastorno depresivo mayor, depresión posnatal, distimia y depresión asociada con trastorno bipolar, alzheimer, psicosis o parkinson. Una modalidad más se relaciona con el uso de un compuesto de fórmula IV como la base libre o una sal del mismo para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos de ansiedad. Típicamente, los trastornos de ansiedad a ser tratados son seleccionados del grupo que consiste de varios trastornos de ansiedad, trastornos de ansiedad social, trastorno de tensión postraumática, trastorno compulsivo obsesivo, trastorno de pánico, ataques de pánico, fobias específicas, fobia social y agorafobia. En una modalidad más la presente invención se relaciona con el uso de un compuesto de fórmula IV como la base libre o sal del mismo para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos del dolor. Para ilustrar mejor sin limitar la invención, el trastorno del dolor a ser tratado es seleccionado del grupo que consiste de síndrome de fibromialgia (FMS), dolor total, dolor de espalda o lumbalgia, dolor de hombros, cefaleas así como dolor mientras se está despierto y durante actividades del día.
En una modalidad más, la presente invención se relaciona con el uso de un compuesto de fórmula IV como la base libre o una sal del mismo para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento del trastorno de hiperactividad de déficit de atención. En una modalidad más, la presente invención se relaciona con el uso de un compuesto de fórmula IV como la base libre o una sal del mismo para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la incontinencia por esfuerzo urinario. En un aspecto más, la presente invención se relaciona con un método para preparar un compuesto de fórmula IV, que comprende la reacción de sustitución nucleofílica de un benzo [b] furano o benzo [b] tiofeno apropiadamente sustituido y un cloruro de bencensulfenilo apropiadamente sustituido activado por un ácido de Lewis apropiado . El término "tratamiento" como se usa aquí en relación con una enfermedad o trastorno también incluye la prevención según pueda ser el caso.
COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS La presente invención también se relaciona con una composición farmacéutica. Los compuestos de la invención pueden ser administrados solos o en combinación con soportes o diluentes farmacéuticamente aceptables, en dosis individuales o múltiples. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo a la invención pueden ser formuladas con soportes o diluentes farmacéuticamente aceptables, así como cualesquier otros adyuvantes y excipientes conocidos de acuerdo con las técnicas convencionales como aquéllas descritas en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19 Edition, Gennaro, Ed. , Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995. Las composiciones farmacéuticas pueden ser formuladas específicamente para su administración por cualquier ruta adecuada como la ruta oral, rectal, nasal, pulmonar, tópica (incluyendo la bucal y sublingual), transdérmica, intracisternal, intraperitoneal, vaginal y parenteral (incluyendo la subcutánea, intramuscular, intratecal, intravenosa e intradérmica) , siendo la ruta oral la preferida. Será apreciado que la ruta preferida dependerá de la condición general y de la edad del sujeto a ser tratado, la naturaleza de la condición a ser tratada y el ingrediente activo elegido. Las composiciones farmacéuticas formadas combinando el compuesto de la invención y los soportes farmacéuticamente aceptables son entonces administradas fácilmente en una variedad de formas de dosificación adecuadas para las rutas de administración descritas. Las formulaciones pueden ser presentadas de manera conveniente en forma de dosis unitaria por métodos conocidos en la técnica de la farmacia. Los compuestos de esta invención son utilizados generalmente como la sustancia (base libre) o como una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Un ejemplo es una sal de adición de ácido de un compuesto que tiene la utilidad de una base libre. Cuando el compuesto de la invención contiene una base libre esas sales son reparadas de manera convencional tratando una solución o suspensión de una base libre de la invención con un equivalente químico de un ácido farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos representativos se mencionaron anteriormente. Las composiciones farmacéuticas para administración oral pueden ser sólidas o líquidas. Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen, por ejemplo, cápsulas, tabletas, grageas, pildoras, pastillas, polvos, granulos y tabletas por ejemplo colocadas en una cápsula de gelatina dura en polvo o en forma de granulo o por ejemplo en forma de un trocisco o pastilla. Donde sea apropiado, las composiciones farmacéuticas para la administración oral pueden ser preparadas con recubrimientos como recubrimientos entéricos o pueden ser formuladas para proporcionar la liberación controlada del ingrediente activo como la liberación sostenida y prolongada de acuerdo a métodos bien conocidos en la técnica. Las formas de dosificación líquida para administración oral incluyen por ejemplo soluciones, emulsiones, suspensiones, jarabes y elíxires. Las formulaciones de la presente invención adecuadas para la administración oral pueden ser presentadas como unidades discretas como cápsulas o tabletas, que contengan cada una cantidad predeterminada del ingrediente activo, y que puedan incluir un excipiente adecuado. Además, las formulaciones oralmente disponibles pueden estar en forma de un polvo o granulos, una solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, o una emulsión líquida aceite en agua o agua en aceite. Los soportes farmacéuticos adecuados incluyen diluentes o cargas sólidas inertes, soluciones acuosas estériles y varios solventes orgánicos. Los ejemplos de soportes sólidos son lactosa, térra alba, sucrosa, ciclodextrina, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, estearato de magnesio, ácido esteárico, esteres de alquilo inferiores de celulosa, almidón de maíz, almidón de papa, gomas y similares. Los ejemplos de soportes líquidos son jarabes, aceite de cacahuate, aceite de oliva, fosfolípidos, ácidos grasos, aminas de ácido graso, polioxietileno y agua. El soporte o diluente puede incluir cualquier material de liberación sostenida conocido en la técnica, como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, solo o mezclado con cera. Cualesquier adyuvantes o aditivos usualmente usados para esos propósitos como colorantes, saborizantes, preservativos, etc, pueden ser usados siempre que sean compatibles con los ingredientes activos. La cantidad de soporte sólido puede variar pero usualmente será de aproximadamente 25 mg hasta aproximadamente 1 g. Si se usa un soporte líquido, la preparación puede estar en forma de un jarabe, emulsión, cápsula de gelatina blanda o líquido inyectable estéril como una suspensión o solución líquida acuosa o no acuosa. Las tabletas pueden ser preparadas mezclando el ingrediente activo con los adyuvantes comunes y/o diluentes comunes y posteriormente comprimiendo la mezcla en una máquina tableteadora convencional. Las composiciones farmacéuticas para la administración parenteral incluyen soluciones inyectables acuosas y no acuosas estériles, dispersiones, suspensiones o emulsiones así como polvos estériles para ser reconstituidos en soluciones o en dispersiones inyectables estériles antes de su uso. Las formulaciones inyectables de depósito también están contempladas dentro del alcance de la presente invención.
Para la administración parenteral, las soluciones del compuesto de la invención en solución acuosa estéril, propilen glicol acuoso, vitamina E acuosa o aceite de ajonjolí o cacahuate pueden ser empleados. Esas soluciones acuosas deberán ser amortiguadas adecuadamente si es necesario y el diluente líquido isotónico con suficiente solución salina o glucosa. Las soluciones acuosas son particularmente adecuadas para administración intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. Los medios acuosos estériles empleados fácilmente disponibles por técnicas estándar conocidas por aquellos expertos en la técnica . Las soluciones para inyecciones pueden ser preparadas disolviendo el ingrediente activo y los posibles aditivos en una parte del solvente para inyección, preferiblemente agua estéril, ajustando la solución al volumen deseado, esterilizando la solución y llenando en ampolletas o frascos adecuados. Cualquier aditivo adecuado convencionalmente usado en la técnica puede ser agregado como agentes de tonicidad, preservativos, antioxidantes, etc. Otras formas de administración adecuadas incluyen supositorios, rocíos, ungüentos, cremas, geles, inhalantes, parches dérmicos, implantes, etc. Una dosis oral típica está en el intervalo de aproximadamente 0.001 hasta aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día, de manera preferible de aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día, y de manera más preferida de aproximadamente 0.05 hasta aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día administrada en una o más dosis como 1, 2 ó 3 dosis. La dosis exacta dependerá de la frecuencia y el modo de administración, sexo, edad, peso y condición general del sujeto tratado, la naturaleza y severidad de la condición tratada y cualesquier enfermedades concomitantes a ser tratadas y otros factores evidentes a aquellos expertos en la técnica. Las formulaciones pueden ser presentadas de manera conveniente en forma de dosificación unitaria por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. Una forma de dosis unitaria típica para la administración oral una o más veces al día como 1, 2 ó 3 veces al día puede contener de 0.01 hasta aproximadamente 1000 mg, como de aproximadamente 0.01 a 100 mg, de manera preferible de aproximadamente 0.05 hasta aproximadamente 500 mg, y de manera más preferible de aproximadamente 0.5 mg hasta aproximadamente 200 mg. Para las rutas parenterales, la intravenosa, intratecal, intramuscular y administraciones similares, las dosis típicas son del orden de aproximadamente la mitad de la dosis empleada para la administración oral.
Los ejemplos típicos de recetas para la formulación de la invención son los siguientes: 1) Tabletas que contienen 5.0 mg del compuesto de la invención calculados como la base libre: Compuesto de la invención 5.0 mg Lactosa 60 mg Almidón de Maíz 30 mg Hidroxipropilcelulosa 2,4 mg Celulosa Microcristalina 19.2 mg Croscarmelosa Sódica Tipo A 2.4 mg Estearato de Magnesio 0.84 mg 2) Tabletas que contienen 0.5 mg del compuesto de la invención calculados como la base libre. Compuesto de la Invención 0.5 mg Lactosa 46.9 mg Almidón de Maíz 23.5 mg Povidona 1.8 mg Celulosa Microcristalina 14.4 mg Croscarmelosa Sódica Tipo A 1.8 mg Estearato de Magnesio 0.63 mg 3) Jarabe que contiene por mililitro: Compuesto de la Invención 25 mg Sorbitol 500 mg Hidroxipropilcelulosa 15 mg Glicerol 50 mg Metil-parabeno 1 mg Propil-parabeno 0.1 mg Etanol 0.005 mL Sabor 0.05 mg Sacarina sódica 0.5 mg Agua agregar 1 mL 4) solución para inyección que contiene por mililitro: Compuesto de la Invención 0.5 mg Sorbitol 5.1 mg Acido Acético 0.05 mg Sacarina sódica 0.5 mg Agua agregar lmL Por la expresión un compuesto de la invención significa cualquiera de las modalidades de fórmula IV como se describe aquí. En un aspecto más, la presente invención se relaciona con un método para preparar un compuesto de la invención como se describe en lo siguiente.
MÉTODOS DE PREPARACIÓN DE LOS COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN Los compuestos de la invención pueden ser preparados por técnicas sintéticas convencionales como se describe en los métodos más adelante.
Método 1. Para la preparación de compuestos de fórmula IV con R1 = H. Los compuestos de fórmula V son desprotegidos por técnicas estándar detalladas en el libro de texto Protective Groups in Organi c Syn thesis Greene and Wuts, Wiley Interscience, (1999), ISBN 0471160199. El producto de fórmula IV es aislado como la base libre o una sal del mismo. fórmula V donde R2-R?:L, U, X, Y, Z, Q, m, n, o, p son como se definieron aquí y PG es un grupo protector de nitrógeno, como por ejemplo un grupo ter-butoxicarbonilo.
Método 2. Para la preparación de compuestos de fórmula IV (para p = 1, Q = CH2) : Los compuestos de fórmula VI son tratados con un agente reductor como por ejemplo LiAlH4 o A1H3. El producto de fórmula IV es aislado como la base libre o una sal del mismo. fórmula VI donde R1-Ru, U, X, Y, Z, m, n, o son como se definen aquí.
Método 3. Para la preparación de compuestos de fórmula IV (para p = 1, Q = CH2) : Transformación de la porción alcohólica de un compuesto de fórmula VII a un grupo saliente como por ejemplo cloro, bromo, mesilato o tosilato, seguido por la reacción con una amina de fórmula VIII en presencia de una base apropiada como por ejemplo trietil amina o amina en exceso de fórmula VIII. fórmula VII fórmula VIII donde R1-R11, U, X, Y, Z, m, n, o son como se definen aquí. Las aminas de fórmula VIII se encuentran comercialmente disponibles o pueden ser preparadas de acuerdo a métodos descritos en trabajos estándar como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry) , Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc. New York, es decir bajo condiciones de reacción como aquéllas que son conocidas y adecuadas para esas reacciones.
Métodos de preparación de intermediarios para la síntesis de los compuestos de la invención Los intermediarios para la síntesis de los compuestos de la invención pueden ser preparados por técnicas sintéticas convencionales como se describe en los siguientes métodos.
Método 4. Para la preparación de los compuestos de fórmula V: El benzo [b] furano o benzo [b] tiofeno apropiado de fórmula IX es combinado con el tiol apropiado de fórmula X en presencia de un catalizador de paladio y una base apropiada, de manera análoga a los métodos descritos en Arnould, J. C. et al. Tetrahedron Let ters , 1996, 37, 4523 y Winn M. et al. J. Med. Chem . , 2001, 44, 4393. fórmula IX fórmula donde R2-R?:?, U, X, Y, Z, Q, m, n, o, p son como se definen aquí y PG es un grupo protector de nitrógeno como por ejemplo, un grupo ter-butoxicarbonilo y R24 es un halógeno como yodo o bromo o R24 es un pseudohalógeno como por ejemplo un grupo trifluoro metil sulfonilo o un grupo nonafluoro butil sulfonilo. Los Benzo [b] furanos o benzo [b] tiofenos de fórmula IX se encuentran comercialmente disponibles o pueden ser preparados de acuerdo al Método 22.
Método 5. Para la preparación de los compuestos de fórmula X: La desprotección de la porción tiol de un tiol protegido de fórmula XI, por ejemplo, usando un donador de flúor como por ejemplo trietilamina tris (fluoruro de hidrógeno). fórmula XI donde R2-R6, X, Y , Z , Q, m, n , o , p son como se definen aquí , PG es un grupo protector de nitrógeno como por ej emplo un grupo ter-butoxicarbonilo y SPG es un grupo protector de tiol, por ejemplo un grupo tri-isopropil sililo.
Método 6 . Para la preparación de los compuestos de fórmula XI: Reacción de un compuesto de fórmula XII con un tiol protector de fórmula XIII en presencia de un catalizador de paladio y una base apropiada, de acuerdo a Arnould, J. C. et al. Tetrahedron Letters, 1996, 37, 4523 y Winn M. et al. J. Med Chem., 2001, 44, 4393. fórmula XII fórmula XIII ra» ?. YI donde R2-R6, X, Y, Z, Q, m, n, o, p son como se definen aquí, PG es un grupo protector de nitrógeno como por ejemplo a ter-butoxicarbonilo, SPG es un grupo protector de tiol, por ejemplo un grupo tri-isopropil sililo y R24 es un halógeno como yodo o bromo o R24 es un pseudohalógeno como por ejemplo un grupo trifluoro metil sulfonilo o un grupo nonafluoro butil sulfonilo.
Método 7. Para la preparación de los compuestos de fórmula XII (para Q=CH2) : Reducción de una amida de fórmula XIV seguida por la protección de la porción nitrógeno como un grupo protector de nitrógeno como por ejemplo un grupo terbutoxicarbonilo . fórmula XIV donde R2-R6, X, Y, Z, m, n, o son como se definen aquí y R24 es un halógeno como yodo o bromo o R24 es un pseudohalógeno como por ejemplo un grupo trifluoro metil sulfonilo o un grupo nonafluoro butil sulfonilo.
Método 8. Para la preparación de los compuestos de fórmula XIV: Activación de un ácido carboxílico de fórmula XV con un reactivo activador como por ejemplo cloruro de tionilo o carbonil diimidazol seguido por la reacción con una amina de fórmula XVI . fórmula XV fórmula XVI donde R >2-tR,6, X, Y, Z, m, n, o son como se definen aquí y R24 es un halógeno como yodo o bromo o R24 es un pseudohalógeno como por ejemplo un grupo trifluoro metil sulfonilo o un grupo nonafluoro butil sulfonilo. Los ácidos carboxílicos de fórmula XV y las aminas de fórmula XVI se encuentran comercialmente disponibles o pueden ser preparadas de acuerdo a los métodos descritos en trabajos estándar como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry) , Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc. New York, es decir, bajo condiciones de reacción como aquéllas que son conocidas como adecuadas para esa reacción.
Método 9. Para la preparación de los compuestos de fórmula VI: Activación de un ácido carboxílico de fórmula XVII con un reactivo activador como por ejemplo carbonil diimidazol o N, N ' -diciciohexilcarbodiimida seguida por la reacción con una amina de fórmula VIII. fórmula XVII donde R3-R1:L, U, X, Y, Z, m, n, o son como se definen aquí.
Método 10. Para la preparación de los compuestos de fórmula XVII : Hidrólisis de un éster de ácido carboxílico de fórmula XVIII . fórmula XVIII donde R3-Ru, U, X, Y, Z, m, n, o son como se definen aquí.
Método 11. Para la preparación de los compuestos de fórmula VII: Reducción de un ácido carboxílico de fórmula XVII o un éster de ácido carboxílico de fórmula XVIII con un agente reductor como por ejemplo LiAlH4, A1H3, BH3 o LiBH4. fórmula XVII fórmula XVIII donde R -Rn , U, X , Y , Z , m, n , o son como se definen aquí Método 12 . Para la preparación de los compuestos de fórmula XVIII: El benzo [b] furano o benzo [b] tiofeno apropiado de fórmula XIX es combinado con el cloruro de sulfenilo apropiado de fórmula XX en presencia de un ácido de Lewis como por ejemplo A1C13, TiCl4 o SiCl4 para generar el producto deseado de fórmula XVIII. fórmula XIX fórmula XX donde R3-Rn, U, X, Y, Z, m, n, o son como se definen aquí. Los Benzo [b] furanos o benzo [b] tiofenos de fórmula XIX se encuentran comercialmente disponibles o pueden ser preparados de acuerdo a métodos descritos en trabajos estándar como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry) , Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc. New York, es decir bajo condiciones de reacción como aquéllas que son conocidas y adecuadas para esas reacciones .
Método 13. Para la preparación de los compuestos de fórmula XX: Reacción de un tiofenol de fórmula XXI con un reactivo clorante como la N-cloro succinimida. fórmula XXI donde R3-R6, X, Y, Z, m, n, o son como se definen aquí .
Método 14 . Para la preparación de los compuestos de fórmula XXI: Desprotección de la porción tiol de un tiol protegido de fórmula XXII. fórmula XXII donde R3-R6, X, Y, Z, m, n, o son como se definen aquí y SPG es un grupo protector de tiol, por ejemplo un grupo tri-iso-propil sililo.
Método 15. Para la preparación de los compuestos de fórmula XXII: Reacción de un compuesto de fórmula XXIII con un tiol protegido de fórmula XIII en presencia de un catalizador de paladio y una base apropiada de acuerdo a Arnould, J. C. et al Tetrahedron Letters, 1996, 37, 4523 y Winn M. et al J. Med. Chem., 2001, 44, 4393. fórmula XXIII donde R3-R6, X, Y, Z, m, n, o son como se definen aquí y R24 es un halógeno como yodo o bromo o R24 es un pseudohalógeno como por ejemplo un grupo trifluoro metil sulfonilo o un grupo nonafluoro butil sulfonilo.
Método 16. Para la preparación de los compuestos de fórmula XXIII: Esterificación de Fischer de un ácido carboxílico de fórmula XV. Método 17. Para la preparación de los compuestos de fórmula XX: Reacción de un disulfuro de fórmula XXIV con un reactivo clorante como el cloruro de sulfurilo. fórmula XXIV donde R ,? -R , X, Y, Z, m, n, o son como se definen aquí .
Método 18 . Para la preparación de los compuestos de fórmula XXIV: Esterificación de Fischer de un ácido carboxílico de fórmula XXV. fórmula XXV donde R ,1-R , X, Y, Z, m, n, o son como se definen aquí.
Método 19. Para la preparación de los compuestos de fórmula XXV: Reacción de una anilina de fórmula XXVI con un reactivo formador de sal de diazonio como por ejemplo nitrito de sodio y la reacción posterior con disulfuro de sodio como se describe en Alien C. F. H. et al. Organic Synthesis, coil. vol. 2, 580. fórmula XXVI donde R1-R6, X, Y, Z, m, n, o son como se definen aquí. Las anilinas de fórmula XXVI se encuentran comercialmente disponibles o pueden ser preparadas de acuerdo a métodos descritos en trabajos estándar como Houben-Weyl, Mehtoden der organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry) , Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc. New York, es decir bajo condiciones de reacción como aquéllas que son conocidas como adecuadas para esas reacciones.
Método 20. Para la preparación de los compuestos de fórmula XII (para Q=CH2 o CHR21) : Aminación reductiva de un aldehido de fórmula XXVII o una cetona de fórmula XXVIII con una amina de fórmula XVI, usando un reactivo reductor como por ejemplo cianoborohidruro de sodio, seguido por la protección de la porción de nitrógeno con un grupo protector de nitrógeno como por ejemplo un grupo terbutoxicarbonilo . fórmula XXVII fórmula XXVIII fórmula XVI donde R2-R6, R21, X, Y, Z, m, n, o son como se definen aquí y R24 es un halógeno como yodo o bromo o R24 es un pseudohalógeno como por ejemplo un grupo trifluoro metil sulfonilo o un grupo nonafluoro butil sulfonilo.
Método 21. Para la preparación de los compuestos de fórmula XXVII (para m, n=l, X=CH2, Y=CH2, CHR16, R24=Br) y para la preparación de los compuestos de fórmula XXVIII (para m, n= 1, X=CH2, Y=CH2, CHR16, R24 = Br) : Reacción de isomerización de Heck en cascada de un compuesto de l-bromo-2-yodobenceno de fórmula XXIX y una olefina de fórmula XXX o de fórmula XXXI de acuerdo a Gibson et at . Synlett 1999, 954 y Qadir et al. Tetrahedron Letters, 44, 2003, 3675. fórmula XXIX fórmula XXX fórmula XXXI donde R1-R6, R21, Y, Z, o son como se definen aquí. Los compuestos de l-Bromo-2-yodobenceno de fórmula XXIX y las olefinas de fórmula XXX o de fórmula XXXI se encuentran comercialmente disponibles o pueden ser preparadas de acuerdo a métodos descritos en trabajos estándar como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry) , Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc. New York, es decir bajo condiciones de reacción como aquéllas que son conocidas como adecuadas para esas reacciones.
Método 22. Para la preparación de benzo [b] furanos o benzo [b] tiofenos de fórmula IX (para R24=Br) : El benzo [b] furano o benzo [b] tiofeno apropiado de fórmula XIX es bromado con Br2 para dar un compuesto de fórmula XXXII, el cual después del tratamiento con una base apropiada da 3-bromo-benzo [b] furano o 3-bromo-benzo [b] tiofeno de fórmula IX (con R24 = Br) . fórmula IX fórmula XXXII fórmula XIX donde R -R , U son como se definen aquí y R 2 es Br EJEMPLOS Los datos de LC-MS analíticos (Método A) se obtuvieron en un instrumento PE Sciex API 150EX equipado con fotoionización a presión atmosférica y un sistema Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC . Columna: 30 X 4.6 mm Waters Symmetry columna C18 con tamaño de partícula de 3.5 µM, sistema de solvente: A=agua/ácido trifluoroacético (100:0.05) y B=agua/acetonitrilo/ácido trifluoroacético (5:95:0.03); Método: Elución en gradiente lineal con A al 90% hasta B al 100% en 4 minutos y con una velocidad de flujo de 2 mL/minuto. La pureza fue determinada por integración del trazo de UV (254 nm) y ELSD. Los tiempos de reacción (tR) son expresados en minutos. La purificación por LC-MS preparativa fue efectuada sobre el mismo instrumento con ionización química a presión atmosférica. Columna: 50 X 20 mm YMC ODS-A con un tamaño de partícula de 5 µM; Método: Elución en gradiente lineal con A al 80% A hasta B al 100% en 7 minutos y con una velocidad de flujo de 22.7 mL/minuto. La recolección de la fracción fue efectuada por detección de EM de flujo dividido. Los datos de LC-MS-TOF analíticos (TOF= tiempo de vuelo) (Método B) se obtuvieron un micromass LCT de 4 vías MUX equipado con un sistema de detección Waters 2488/Sedex 754. Columna: 30 X 4.6 mm Waters Symmetry columna C18 con tamaño de particular de 3.5 µM; sistema de solvente: A=agua/ácido trifluoroacético (100:0.05) y B=agua/ acetonitrilo/ácido trifluoroacético (5:95:0.03); Método: Elución en gradiente lineal con A al 90% hasta B al 100% en 4 minutos y con una velocidad de flujo de 2 mL/ minuto. La pureza fue determinada por integración del trazo de UV (254 nm) y ELSD. Los tiempos de reacción (tR) son expresados en minutos. La invención descrita aquí se ilustra mejor mediante los siguientes ejemplos no limitantes.
Preparación de los compuestos de la invención Ejemplo 1 Síntesis de 2. [2- (benzo [b] fuz3Ln-3-±lsnl£an±l) -bsncil] -metil-amina (Método 1) Se disolvió ter-butil éster de ácido [2- (Benzo [b] furan-3-ilsulfanil) -bencil] -metil-carbámico (9.2 g, 24.9 mmol) en metanol (75 mL) y se agregó dietil éter saturado con ácido clorhídrico (75 -mL ) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y entonces se concentración in va cuo . Se agregó agua (50 mL) al remanente y la mezcla se basificó mediante la adición de amoniaco acuoso (concentrado) . La fracción acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x lOOmL) . Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO^) y concentraron in vacuo . El producto se purificó por CLAP preparativa o por cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-trietil amina (25:1) para dar el compuesto del título como un aceite. Este aceite puede ser redisuelto en acetato de etilo (75 mL) . Puede agregarse dietil éter saturado con ácido clorhídrico a éste hasta pH 2. El material precipitado puede entonces ser filtrado y secado in vacuo para dar 6.9 g (91%) de clorhidrato de [2- (benzo [b] furan-3-ilsulfanil) -bencil] -metil-amina como un material cristalino blanco. Los datos analíticos se muestran en la Tabla 2. Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga: 18. { 2- [2- (Benzo [b] tiofen-3-ilsulfanil) -fenil ]-etil} -metil-amina 19. (2- [2- (Benzo [b] furan-3-ilsulfanil) -fenil ]- etil } -metil-amina 20. {3- [2- (Benzo [b] tiofen-3-ilsulfanil) -fenil] - propil } -metil-amina 21. { 3- [2- (Benzo [b] furan-3-ilsulfanil) -fenil] - propil } -metil-amina 22. {4- [2- (Benzo [b] tiofen-3-ilsulfanil) -fenil] -butil } -metil-amina 23. { 4- [2- (Benzo [b] furan-3-ilsulfanil) -fenil ]-butil } -metil-amina Ejemplo 2 Síntesis de 9. [2- (benzo [b] tiofen-3-ils lfa.nil) -5-met±l-bencil] -metil-amlna (Método 2.) Se suspendió hidruro de litio y aluminio (250 g, 6.6 mmol) en dietil éter seco (50 mL) y se enfrió a 0°C. Se agregó por goteo cloruro de aluminio (295 mg, 2.2 mmol) disuelto en dietil éter seco (50 mL) a 0-5°C. El baño de enfriamiento es removido y la mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reactivo de hidruro de aluminio resultante es enfriada a 0°C seguido por la adición por goteo de la 2- (benzo [b] tiofen-3-ilsulfanil) -5, N-dimeti1-benzamida (327 mg, 2.0 mmol) en 10 mL de THF seco. Después de completar la adición la solución se dejó calentar a temperatura ambiente y se continuó agitando durante 16 horas. La mezcla se enfrió a 10°C seguido por la adición lenta por goteo de agua (0.5 mL) seguido por hidróxido de sodio 2M (0.5 mL) y agua (2.5 mL) para extinguir el agente reductor excesivo. La mezcla es filtrada y concentrada in vacuo . El remanente es disuelto en acetato de etilo (100 mL) , secado (MgS04) y concentrado in va cuo . El producto es purificado por CLAP preparativa o por cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-trietilamina para dar el compuesto del título. Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga : 10. [2- ( Benzo [b] tiofen-3-ilsulfanil) - -clorobencil] -metil-amina 24. 2- (Benzo [b] tiofen-3-ilsulfanil) -bencilamina Ejemplo 3 Síntesis de 3.metil- [2- (2-met±l-ben?o[b] tiofen-3-±1 sul fanil) -benc±l] -amina (Método 3. ) Se agregó cloruro de metansulfonilo (170 µM, 2.2 mmol) a una solución de [2- (2-Metil-benzo [b] tiofen-3-ilsulfanil) -fenil] -metanol (590 mg, 2.1 mmol) y trietilamina (350 µM, 2.5 mmol) en 10 mL de THF seco a 0°C bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y se enfrió a 0°C. Se agregó metil amina 2 M en THF y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregó NaHC03 acuoso saturado y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con MgS04 y se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo y entonces acetato de etilo-metanol-trietilamina (3:1:1) como eluyentes. Esto da 460 mg (75%) del compuesto del título como un aceite. Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga : 2. [2- (Benzo [b] tiofen-3-ilsulfanil) -bencil] -metilamina 4. [2- (5-Fluoro-benzo [b] tiofen-3-ilsulfanil) -bencil] -metil-amina 5. Metil- [2- (2-metil-benzo [b] furan-3-ilsulfanil) -bencil] -amina 6. Metil- [2- (5-metil-benzo [b] tiofen-3-ilsulfanil) -bencil] -amina 7. [2- (5-Cloro-benzo [b] tiofen-3-ilsulfanil) -bencil] -metil-amina Los datos analíticos se muestran en la Tabla 2. Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga : 8. [2- (Benzo [b]tiofen-3-ilsulfanil) -bencil]- dimetil-amina 11. [2- (4-Fluoro-benzo [b] tiofen-3-ilsulfanil) -bencil] -metil-amina 12. Dimetil- [3- (2-metilaminometil-fenilsulfanil) -benzo [b] tiofen-5-il] -amina 13. Metil- [2- (7-metil-benzo [b] tiofen-3-ilsulfanil) -bencil] -amina 14. [2- (4 , 7-Dimetil-benzo [b] tiofen-3-ilsulfanil) -bencil] -metil-amina 16. Metil- [2- (6-metil-benzo [b] tiofen-3-ilsulfanil) -bencil] -amina 17. [2- (7-Metoxi-benzo [b] tiofen-3-ilsulfanil) -bencil] -metil-amina 25. 4-[2-(Benzo[b]tiofen-3-ilsulfanil) -bencil] -morfolina 26. 4- [2- (Benzo [b] tiofen-3-ilsulfanil) -bencil] -tiomorfolina Preparación de intermediarios Ejemplo 4 Síntesis de ter—butil éster de ácido [2-(benzo [b] furan- 3 -ilsulfanil) -bencil] -metil-carbám±co (Método 4. , Método 5. ) Se disolvió ter-butil éster de ácido Metil- (2-triisopropilsilanilsulfanil-bencil) -carbámico (11.7 g, 28.6 mmol) en etanol (150 mL) y se agregó fluoruro de amonio (1.10 g, 28.6 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, entonces se concentró in vacuo . El remanente se disolvió en tolueno seco (175 mL) . Se agregaron tris (dibencilidenaceton) dipaladio (0) (0.65 g, 0.71 mmol) , bis(2-difenilfosfinofenil) éter (0.77 g, 1.43 mmol), ter-butóxido de sodio (5.50 g, 57.1 mmol) y 3-bromo-benzo [b] furan (5.60g, 28.6 mmol) a éste y la mezcla resultante se agitó a 100°C durante 1 hora. Tras enfriar la mezcla se filtró a través de celita y el filtrado se vertió sobre un tapón de sílice. Los subproductos no polares son lavados con acetato de etilo-heptano (1:20). El producto es entonces eluido con acetato de etilo-heptano (1:9). Esto proporciona 9.2 g (88%) del compuesto del título como un aceite, el cual es usado en el siguiente paso sin mayor purificación. Los siguientes intermediarios se prepararon de manera análoga: Ter-butil éster de ácido {2- [2- (Benzo [b] tiofen-3-ilsulfanil) -fenil] -etil} -metil-carbámico Ter-butil éster de ácido { 2- [2- (Benzo [b] furan-3-ilsulfanil) -fenil] -etil } -metil-carbámico Ter-butil éster de ácido { 3- [2- (Benzo [b] tiofen-3-ilsulfanil) -fenil] -propil } -metil-carbámico Ter-butil éster de ácido { 3- [2- (Benzo [b] furan-3- ilsulfanil) -fenil] -propil } -metil-carbámico Ter-butil éster de ácido { 4- [2- (Benzo [b] tiofen-3- ilsulfanil) -fenil] -butil} -metil-carbámico Ter-butil éster de ácido { 4- [ 2- (Benzo [b] furan-3- ilsulfanil) -fenil] -butil } -metil-carbámico Ejemplo 5 Síntesis de ter-butil estes: de ácido metil- (2- tziisoprop±lsxlanilsul fanil -bencil) -caz ám±co (Método 6.) Se colocaron ter-butil éster de ácido (2-yodo-bencil) -metil-carbámico (3.0 g, 8.64 mmol), tris- (dibencilidenaceton) dipaladio (0) (79 mg, 0.086 mmol), bis- (2-difenilfosfinofenil) éter (93 mg, 0.17 mmol), ter-butóxido de sodio (1.10 g, 11.2 mmol) , triisopropil-silantiol (1.73 g, 9.07 mmol) y tolueno seco (15 mL) en un tubo reactor de microondas Emrys Optimizer EXP de 20 mL. El recipiente de reacción es sellado y sometido a calentamiento con microondas a 160°C durante 15 minutos. Tras el enfriamiento la mezcla es vertida sobre un tapón de sílice y el producto es eluido con acetato de etilo-heptano (1:4). Este procedimiento es repetido 3 veces adicionales para proporcionar un total de 13.7 g (97%) del compuesto del título como un aceite el cual es usado en el siguiente paso sin mayor purificación. Los siguientes compuestos fueron preparados de manera análoga: Ter-butil éster de ácido metil- [2- (2-triisopropilsilanilsulfanil-fenil) -etil] -carbámico Ter-butil éster de ácido metil- [3- (2-triisopropilsilanilsulfanil-fenil) -propil] -carbámico Ter-butil éster de ácido metil- [4- (2-triisopropilsilanilsulfanil-fenil) -butil] -carbámico Ejemplo 6 Síntesis de ter-butil óster de ácido (2-yodo-bencil) -metil-carbámico (Método 7.) Se suspendió hidruro de litio y aluminio (14.8 g, 390 mmol) en dietil éter seco (250 mL) y se enfrió a 0°C. Se agregó por goteo cloruro de aluminio disuelto (16.0 g, 121 mmol) en dietil éter seco (250 mL) a 0-5°C. El baño de enfriamiento es removido y la mezcla es agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución reactiva de hidruro de aluminio resultante es enfriada a 0°C seguido por la adición por goteo de 2-yodo-N-metil-benzamida (50.8 g, 195 mmol) disuelto en THF seco (500 mL) . Después de completar la adición la solución se deja calentar a temperatura ambiente y se continuó agitando durante 16 horas. La mezcla es enfriada a 10°C seguido por la adición lenta por goteo de agua (30 mL) seguido por hidróxido de sodio 2M (30 mL) y agua (150 mL) . Se agrega MgS04 y la mezcla se agita durante 10 minutos, se filtra y concentra in vacuo. El remanente es disuelto en acetato de etilo (500 mL) , secado (MgS0) y concentrado nuevamente para dar 45.2 g (94%) de (2-yodo-bencil) -metil-amina como un aceite. Se disuelve (2-yodo-bencil) -metil-amina (20.0 g, 80.9 mmol) en THF seco (300 mL) y se agrega bicarbonato de di-ter-butilo (18.5 g, 85.0 mmol). La mezcla es agitada durante 1 hora a temperatura ambiente. Los compuestos volátiles son removidos por medio de evaporación y la mezcla cruda es purificada por cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-heptano (1:4) para dar 28.5 g (cuantitativo) del compuesto del título como un aceite. Los siguientes intermediarios fueron preparados de manera análoga: Ter-butil éster de ácido [2- (2-yodo-fenil) -etil] -metil-carbámico Ter-butil éster de ácido [4- (2-Bromo-fenil) -butil] -metil-carbámico Ejemplo 7 Síntesis de 2-iodo-N-metil-benzam±d (Método 8) Se agrega cloruro de tionilo (29.4 mL, 404 mmol) a una solución de (ácido 2-yodo-benzoico (50.0 g, 202 mmol) en tolueno seco (600m L) . La mezcla es agitada a reflujo durante 4 horas y el solvente es removido in vacuo . El remanente es disuelto en tolueno seco (600 mL) y enfriado a 0°C. Se agrega por goteo metilamina al 40% (acuosa, 94.1 mL, 1.21 mol) a 0-5°C durante 30 minutos. La mezcla es entonces agitada a temperatura ambiente durante 16 horas, vertida en agua (300 mL) y extraída con acetato de etilo (3 x 300 mL) . Las fracciones orgánicas combinadas son lavadas de manera sucesiva con solución saturada de bicarbonato de sodio (250 mL) y salmuera (250 mL) , secada (MgS04) y concentrada in vacuo . Esto da 50.8 g (96%) de 2-yodo-N-metil-benzamida cristalina. Los siguientes intermediarios se prepararon de manera análoga: 2- (2-yodo-fenil) -N-metil-acetamida 4- (2-bromo-fenil) -N-metil-butiramida Ejemplo 8 Síntesis de te-r-iutil éster de ácido [3- (2-bromo-f nil) -propil] -metil-carbámico (Método 20. ) Se agrega metil amina (8M en etanol, 38 mL, 304 mmol) a 3- (2-bromo-fenil) -propionaldehído (6.32 g, 29.7 mmol') y cianoborohidruro de sodio (2.24 g, 35.6 mmol) en metanol. La mezcla de reacción es enfriada a 0°C y se le agrega lentamente ácido acético hasta pH<7. La mezcla de reacción es agitada durante 1/2 hora y neutralizada con hidróxido de sodio acuoso. El metanol es removido in vacuo y se agregan acetato de etilo y salmuera. La fase acuosa es extraída con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas son secadas con MgS04 y se concentran in vacuo . El residuo es disuelto en THF (150 mL) y se agregan bicarbonato de di-ter-butilo (7.2 g, 33 mmol) y trietil amina (5.2 mL, 37.1 mmol). La mezcla de reacción es agitada durante 2 horas, filtrada a través de gel de sílice y concentrada in vacuo. El residuo es purificado por cromatografía instantánea (gel de sílice, acetato de etilo/heptano) para dar 3.23 g (33%) del compuesto del título.
Ejemplo 9 Síntesis de 3-bromo-benzo [b] furano (Método 22. ) Se agrega por goteo bromo (13.1 mL, 250 mmol) disuelto en cloroformo (50 mL) a una solución de benzo [b] furano (25 g, 210 mmol) en cloroformo (200 mL) a -10°C durante 20 minutos. La mezcla es entonces agitada a 0°C durante 1 hora y los compuestos volátiles son evaporados. El residuo es agitado con etanol (50 mL) y entonces filtrado. El material sólido es lavado con éter dietílico (100 mL) sobre el filtro. Este da 23.0 g (39%) de 2, 3-dibromo-2, 3-dihidro-benzo [b] furano como material cristalino blanco. Se disuelven granulos de hidróxido de potasio (9.3 g, 165 mmol) en etanol (40 mL) y se enfría a 0°C. Se agrega por goteo 2, 3-dibromo-2, 3-dihidro-benzo [b] furano (23.0 g, 82.7 mmol) en etanol (90 mL) a éste a temperatura constante de 0°C. Después de completar la adición la mezcla es calentada a reflujo durante 2 horas. La mezcla es concentrada in vacuo y se le agrega agua (100 mL) . La capa acuosa es extraída con acetato de etilo (3 x 100 mL) . Las fracciones orgánicas combinadas son lavadas con salmuera (100 mL) , secadas (MgS04) y concentradas para dar 14.7g (90%) del producto deseado como un aceite.
Ejemplo 10 Síntesis de [2- (2-metil-benzo [b] tiofen-3-ilsul a il) -. fenil] -metanol (Método 11.) Se agrega hidruro de litio y aluminio (250 mg, 6.6 mmol) a una solución de metil éster de ácido 2- (2-metil-benzo [b] tiofen-3-ilsulfanil) -benzoico (651 mg, 2,07 mmol) en 10 mL de THF seco a 0°C. La mezcla de reacción es agitada durante 16 horas a temperatura ambiente. La reacción es extinguida con 0.5 mL. La mezcla de reacción es agitada durante 1/2 hora y se le agregan 0.25 mL de NaOH al 15% (ac) . La mezcla de reacción es agitada durante 1 hora, y entonces se agrega 1 mL de agua y se continúa agitando durante otra hora. La mezcla es filtrada, secada con MgS04 y concentrada in vacuo para dar el compuesto del título, el cual es usado sin mayor purificación. Los siguientes intermediarios se prepararon de manera análoga: [2- (Benzo [b] tiofen-3-ilsulfanil) -fenil] -metanol [2- (5-Fluoro-benzo [b] tiof en- 3- ilsul fanil) -fenil] -metanol [2- (2-Metil-benzo[b] furan-3-ilsulfanil) -fenil] -metanol [2- (5-Metil-benzo [b] tiofen-3-ilsulfanil) -fenil] -metanol [2- (5-Cloro-benzo[b] tiof en-3-ilsulf anil) -fenil] -metanol 3- (2-Bromo-fenil) -propan-1-ol Los siguientes intermediarios se prepararon de manera análoga: [2- (4-Fluoro-benzo [b] tiofen-3-ilsulfanil) -fenil] metanol [2- ( 5-Dimetilamino-benzo [b] tiof en-3-ilsulf anil) -fenil] -metanol [2- (7-Metil-benzo[b] tiofen-3-ilsulfanil) -fenil] metanol [2- (4 , 7-Dimetil-benzo [b] tio fen-3-ilsulf anil) -fenil] -metanol [2- (6-Metil-benzo [b] tiof en-3-ilsulf anil) -fenil] -metanol [2- (7-Metoxi-benzo[b] tiofen-3-ilsulfanil) -fenil] metanol Ejemplo 11 Síntesis de cloruro de 2- (meto icarbonil) enil sulfenilo (Método 17. ) Se agregó cloruro de sulfurilo (0.88 mL, 11 mmol) a 2- [ [2- (metoxicarbonil) fenil] ditio] benzoato de metilo en 75 ml de 1, 2-dicloro-etano seco. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente para dar 0.29 M de solución de cloruro de 2- (metoxicarbonil) fenil sulfenilo.
Ejemplo 12 Sintesis de metil éster de ácido 2-(2-metil-benzo [b] tiofen-3-ilsulfanil) -benzoico (Método 12. ) Se agregó cloruro de 2- (metoxicarbonil) fenil sulfenilo (10 mL de solución 0.29 M en 1, 2-dicloro-etano, 2.9 mmol) a una solución de 2-metil-benzo [b] tiofeno (445 mg, 3 mmol) en 5 mL de 1, 2-dicloro-etano. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C. Se agregó cloruro de aluminio (400 mg, 3 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. La reacción se extinguió con agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con MgS04 y se concentró in vacuo . El residuo es purificado por cromatografía instantánea sobre gel de sílice usando acetato de etilo-heptano como eluyente. Esto da 651 mg (69%) del compuesto del título como un aceite. Los siguientes intermediarios se prepararon de manera análoga: Metil éster de ácido 2- (benzo [b] tiofen-3-ilsulfanil) -benzoico Metil éster de ácido 2- ( 5-fluoro-benzo [b] tiofen-3-ilsulfanil) -benzoico Metil éster de ácido 2- (2-metil-benzo [b] furan-3- ilsulfanil) -benzoico Metil éster de ácido 2- (5-metil-benzo [b] tiofen-3-ilsulfanil) -benzoico Metil éster de ácido 2- (5-cloro-benzo [b] tiofen-3-ilsulfanil) -benzoico Los siguientes intermediarios se prepararon de manera análoga: Metil éster de ácido 2- (4-fluoro-benzo [b] tiofen-3-ilsulfanil) -benzoico Metil éster de ácido 2- (5-dimetilamino-benzo [b] tiofen-3-ilsulfanil) -benzoico Metil éster de ácido 2- (7-metil-benzo [b] tiofen-3-ilsulfanil) -benzoico Metil éster de ácido 2- ( 4 , 7-dimetil-benzo [b] tiofen-3-ilsulfanil) -benzoico Metil éster de ácido 2- ( 6-metil-benzo [b] tiofen-3-ilsulfanil) -benzoico Metil éster de ácido 2- (7-metoxi-benzo [b] tiofen-3-ilsulfanil) -benzoico Metil éster de ácido 2- (benzo [b] tiofen-3-ilsulfanil) -5-metil-benzoico Metil éster de ácido 2- (benzo [b] tiofen-3-ilsulfanil) -4-Cloro-benzoico Ejemplo 13 Síntesis de 2- [ [2- (metoxicarbonil) fenil] di io] -benzoato de metilo (Método 18. ) Se agregan 6 mL de ácido sulfúrico a ácido 2',2'-ditiodibenzoico (20g, 65.3 mmol) en 150 mL de metanol. La mezcla de reacción es sometida a reflujo durante 3 días. La mezcla de reacción es enfriada a temperatura ambiente y se le agrega NaHC03 acuoso saturado. El metanol es removido in vacuo . La mezcla heterogénea resultante es extraída con acetato de etilo. La fase orgánica es lavada con salmuera, secada con MgS04 y concentrada in vacuo para dar 17.8 g (82%) del compuesto del título como un sólido, el cual es usado sin mayor purificación.
Ejemplo 14 Síntesis de cloruro de 2-metoxicarbonil-4-metil-bencensulfenilo (Método 13., Método 14.) Se agrega trietilamin tris (fluoruro de hidrógeno) (500 µL, 3.1 mmol) a metil éster de ácido (2-triisopropilsilanilsulfanil-fenil) -acético en THF (10 mL) . La mezcla resultante es agitada a 50°C durante 30 minutos, entonces concentrada in vacuo . El residuo es colocado sobre un tapón de gel de sílice y se eluye metil éster de ácido (2-mercapto-fenil) -acético con acetato de etilo-heptano (1:4) y se concentra in va cuo . El siguiente intermediario se preparó de manera análoga: Metil éster de ácido 4 -cloro-2-mercapto-benzoico Se disolvió metil éster de ácido 2-mercapto-5-metil-benzoico ( del anterior ) en 15 mL de 1 , 2-dicloro-etano y se agregó a N-cloro succinimida ( 414 mg, 3 . 1 mmol ) en 10 mL de 1 , 2-dicloro-etano a 0 °C . La mezcla resultante se efectuó a temperatura ambiente durante 15 minutos para dar una solución del compuesto del título, el cual se usó sin purificación . El siguiente intermediario se preparó de manera análoga : Cloruro de 3-cloro-6-metoxicarbonil-bencen-sulfenilo Ejemplo 15 Síntesis de Metil éster de ácido 5-metil-2-triisopropilsilanilsulfanil-benzoico (Método 15. ) Se colocaron metil éster de ácido 2-bromo-5-metil-benzoico (2.06 g, 9.00 mmol), tris (dibenciliden-aceton) dipaladio (0) (83 mg, 0.09 mmol), bis(2-difenilfosfinofenil) éter (97 mg, 0.18 mmol), ter-butóxido de sodio (1.00 g, 10.4 mmol), triisopropilsilantiol (1.37 g, 7.2 mmol) y tolueno seco (10 mL) en un tubo reactor de microondas Emrys Optimizer EXP 20 mL. El recipiente de reacción es sellado y sometido a calentamiento con microondas a 150°C durante 30 minutos. Tras el enfriamiento la mezcla es vertida sobre un tapón de sílice y un producto es eluido con acetato de etilo-heptano (2:8). Esto proporciona el compuesto del título como un aceite, el cual es usado en el siguiente paso sin mayor purificación . El siguiente intermediario se preparó de manera análoga: Metil éster de ácido 4-cloro-2-triisopropil- s i lan ilsulf anil -benzo ico Ejemplo 16 Síntesis de metil éster de ácido 2-bromo-5-metil-benzoico (Método 16.) Se agrega 1 mL de H2S04 a ácido 2-bromo-5-metil-benzoico (7.5 g, 70 mmol) en 75 mL de metanol. La mezcla de reacción es sometida a reflujo durante 16 horas y enfriada a temperatura ambiente. Se agregan 100 mL de NaHC03 saturado (ac) . El metanol es removido in vacuo . La mezcla resultante es extraída con acetato de etilo. La fase orgánica es lavada con salmuera, secada con MgSO^ y concentrada in vacuo para dar el compuesto del título. Los siguientes intermediarios son preparados de manera análoga: Metil éster de ácido 2-bromo-4-Cloro-benzoico 2- [ [2- (metoxicarbonil) fenil] ditio] benzoato de metilo Ejemplo 17 Síntesis de 2- (Benzo [b] tiofen-3-ilsulfanil) -5,N-dimetil-benzamida (Método 9.) Se agrega carbonildiimidazol (324 mg, 2 mmol) a ácido 2- (benzo [b] tiofen-3-ilsulfanil) -5-metil-benzoico (300 mg, 1 mmol) en mL de THF seco y se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. Se agregan 2.5 mL de metil amina (2M en THF, 5 mmol) y la mezcla de reacción es agitada durante 16 horas a temperatura ambiente. Se agrega acetato de etilo y la fase orgánica es lavada con HCl ÍN (ac) y salmuera, se seca con MgS04 y se concentra in vacuo para dar el compuesto del título, el cual es usado en el siguiente paso sin mayor purificación. Los siguientes intermediarios son preparados de manera análoga: 2- (Benzo [b] tiofen-3-ilsulfanil) -4-Cloro-N-metil-benzamida 2- (Benzo [b] tiofen-3-ilsulfanil) -benzamida Ejemplo 18 Síntesis de ácido 2- (benzo [b] tio en-3-ilsulfanil) -5-metil-benzoico (Método 10.) Se agrega LiOH (480 mg, 20 mmol) a metil éster de ácido 2- (benzo [b] tiofen-3-ilsulfanil) -5-metil-benzoico (630 mg, 2 mmol) en 16 mL de mezcla de THF/agua (3:1). La mezcla de reacción es sometida a reflujo durante 2 horas y enfriada a temperatura ambiente. Se agrega agua y acetato de etilo y la fase orgánica es lavada con salmuera, secada con MgS04 y concentrada in vacuo para dar el compuesto del título, el cual es usado en el siguiente paso sin mayor purificación. Los siguientes intermediarios son preparados de manera análoga: Acido 2- (benzo [b] tiofen-3-ilsulfanil) - -cloro-benzoico Acido 2- (benzo [b] tiofen-3-ilsulfanil) -benzoico Ejemplo 19 Síntesis de ácido 4- (2-bromo-fenil) -butírico Se agregó cloruro de metansulfonilo (7.7 mL, 97 mmol) en 100 mL de THF seco a una solución de 3-(2-bromo-fenil) -propan-1-ol (17.4 g, 80.9 mmol) y trietil amina (14.7 g, 146 mmol) y 200 mL de THF seco a 0°C bajo una atmósfera de argón. Se agregó agua en la mezcla y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica es lavada con salmuera, secada con MgS04 y concentrada in vacuo para dar 23 g (97%) de 3- (2-bromo-fenil) -propil éster de ácido metansulfónico como un aceite. Se agrega 3- (2-bromo-fenil) -propil éster de ácido metansulfónico (23g, 78 mmol) en 300 mL de DMF seca a una suspensión de cianuro de potasio (15.3 g, 235 mmol) en DMF seca. La mezcla de reacción es agitada a 60°C durante 16 horas, se agrega agua y la mezcla es extraída con acetato de etilo (3 veces) . La fase orgánica es lavada con salmuera (dos veces) , secada con MgS04 y concentrada in vacuo . El residuo es colocado sobre un tapón de gel de sílice y eluído con acetato de etilo/heptano (1:4) y concentrado in vacuo para dar 16.0 g de 4-(2-bromo- fenil) -butironitrilo (91%) como un aceite. Ser agregan 300 mL de HCl concentrado a 4- (2-bromo-fenil) -butironitrilo (16.0 g, 71 mmol) en 150 mL de ácido acético. La mezcla de reacción es agitada a 60°C durante 16 horas. La mezcla de reacción es concentrada parcialmente in vacuo y es vertida en agua. La mezcla es extraída con acetato de etilo (3 veces) . La fase orgánica es lavada con salmuera (dos veces), secada con MgS04 y concentrada in vacuo para dar el compuesto del título como material cristalino.
Tabla 1 Reactivos usados para la preparación de compuestos en los Ejemplos 1-19.
NA: no disponible Tabla 2 masa molecular medida (M+H+) , tiempo de retenación de CLAP medido (tR, min) y purezas por UV y ELSD (%) .
Ejemplo 20 Ensayo de inhibición del transportador Mediciones de absorción de [3H] -5-HT en sinaptosomas corticales de rata Cerebros completos de ratas Wistar macho (125- 225 g), excluyendo el cerebelo, son homogenizados en sucrosa 0.40 M suplementada con nialamida 1 mM con un homogenizador de vidrio/teflon . El homogenizado es centrifugado a 1000 x g durante 10 min a 4°C. El sedimento es desechado y el sobrenadante es centrifugado a 40.000 x g durante 20 min. El sedimento final es homogenizado en amortiguador de ensayo (0.5 mg del tejido original/pozo) . Se agregan los compuestos de prueba (o amortiguador) y [3H]-5-HT 10 nM a placas de 96 pozos. La composición del amortiguador de ensayo: NaCl 123 mM, KCl 4.82 mM, CaCl2 0.973 mM, MgS04 1.12 mM, Na2HP04 12.66 mM, NaH2P04 2.97 mM, EDTA 0.162 mM, 2g/l de glucosa y 0,2 g/1 de ácido ascórbico. El amortiguador es oxigenado con 95% de 02/5% de C02 durante 10 min. Se comienza la incubación agregando un tejido o un volumen de ensayo final de 0.2 mL . Después de 15 rain la incubación con radioligando a 37°C, las muestras son filtradas directamente sobre fibra de vidrio Unifilter GF/C (sumergidos durante 30 min en poliet ílenimina 0.1%) bajo vacío e inmediatamente lavados con 1 x 0,2 ml de amortiguador de ensayo. La absorción no específica es determinada usando citalopram (concentración final de 10 µM ) . El citalopram es incluido como referencia en todos los experimentos como la curva dosis-respuesta.
Mediciones de absorción tomadas de [3H] noradrenalina en smaptosomas corticales de rata Corteza occipital-, temporal- o parietal fresca de ratas Wistar macho (125-225 g) es homogenizada en sucrosa 0.4M con un homogenizador de vidrio/teflón . El homogenizado es centrifugado a 1000 x g durante 10 min a 4°C. El sedimento es desechado y el sobrenadante es centrifugado a 40.000 x g durante 20 min. El sedimento final es homogenizado en este amortiguador de ensayo. NaCl 123 mM, KCl 4.82 mM, CaCl2 0.973 mM, MgS04 1.12 mM, Na2HP04 12.66 mM, NaH2P042.97 mM, EDTA 0.162 mM, 2 g/1 de glucosa y 0,2 g/1 de ácido ascórbico (7,2 mg de tejido original/mL = 1 mg/140 µl ) . El amortiguador es oxigenado con 95% de 0/5% de C02 durante 10 min. El sedimento es suspendido en 140 volúmenes de amortiguador de ensayo. El tejido es mezclado con compuestos de prueba y después de 10 min de preincubación, se agregan 10 nM de [3H] noradrenalina a un volumen final de 0.2 ml y la mezcla es incubada durante 15 min a 37 °C. Después de 15 minutos de incubación, las muestras son filtradas directamente sobre filtros de fibra de vidrio Unifilter GF/C glass (sumergidos durante 30 min en polietilenimina al 0.1%) bajo vacío e inmediatamente lavados con 1 x 0,2 mL de amortiguador de ensayo. La absorción no específica es determinada usando talsupram (concentración final de 10 µM ) . Se incluye duloxetina como referencia en todos los experimentos como la curva dosis-respuesta .
Mediciones de absorción de [3H] dopamina en sinaptosomas corticales de rata Preparaciones de tejido: las ratas wistar macho (125-250 g) son sacrificadas por decapitación y se disecta rápidamente el striatum y se colocan en sucrosa 0,40 M enfriada con hielo. El tejido es homogenizado suavemente (homogenizador de teflón/vidrio) y la fracción de P2 es obtenida por centrifugación (1000 g, 10 minutos y 40000 g, 20 minutos, 4°C) y suspendido en 560 volúmenes de amortiguador de fosfato de Krebs-Ringer modificada, pH 7.4. Se mezclan 0,25 mg/pozo (140 µl ) (tejido original) con la suspensión de prueba. Después de 5 minutos de preincubación a temperatura ambiente, se agrega 3H-dopamina 12.5 nM y la mezcla se incuba durante 5 minutos a temperatura ambiente. El volumen final es de 0,2 mL. La incubación termina filtrando las muestras bajo vacío a través de filtros Whatman GF/C con un lavado de 1 x 0,2 ml de amortiguador. Los filtros son secados y se agrega fluido de destellos apropiado (Optiphase Supermix) . Después de almacenar durante 2 horas en la oscuridad el contenido de radioactividad es determinado por el conteo de destellos en estado líquido. La absorción es obtenida sustrayendo la unión no específica y el transporte pasivo medido en presencia de 100 µM de benztropina. Para la determinación de la inhibición de la absorción se usan diez concentraciones de fármacos cubriendo 6 décadas. La actividad específica de 3H-DA = clorhidrato de 3, 4- (anillo-2, 5, 6-3H) dopamina de New England Nuclear, es de 30-50 Ci/mmol. Hyttel, Biochem. Pharmacol. 1978, 27, 1063-1068; Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & bil. Psychiat. 1982, 6, 277-295; Hyttel & Larsen, Acta Pharmacol. Tox. 1985, 56, suppl. 1, 146-153.

Claims (24)

  1. REIVINDICACIONES 1. La presente invención se relaciona con un compuesto representado por la fórmula general IV fórmula IV donde U es oxígeno o azufre; son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alqu (en/in) ilo de C?-6, cicloalqu (en) ilo de C3-8, y cicloalqu (en) il de C3_8-alqu (en/in) ilo de C?-6; o R1 y R2 junto con el nitrógeno al cual se encuentran unidos forman un anillo de 4-7 miembros que contiene cero o un enlace doble, opcionalmente el anillo además de nitrógeno comprende un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno y azufre; R3-R6 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, ciano, alqu (en/in) ilo de C?-6, cicloalqu (en) ilo de C3-8, cicloalqu (en) il de C _8-alqu (en) ilo de C?-6, halo-alqu (en/in) ilo de C?-6, halo-cicloalqu (en) ilo de C3-8 y halo-cicloalqu (en) il de C3-8-alqu (en/in) ilo de Ci-ß; R7 es seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alqu (en/in) ilo de C?-6, cicloalqu (en) ilo de C3-8 y cicloalqu (en) il de C3-8-alqu (en/in) ilo de C?-6; R8-Rn son seleccionados independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, ciano, alqu (en/in) ilo de C?-6, cicloalqu (en) ilo de C3-8, cicloalqu (en) il de C3-8-alqu (en/in) ilo de C?-6, halo-alqu (en/in) ilo de C?_6, halo-cicloalqu (en) ilo de C3-8, halo-cicloalqu (en) il de C3.8-alqu (en/in) ilo de C?_6, nitro, amino, alqu (en/in) ilamino de C?-6, di- (alqu (en/in) il) amino de C?_e, cicloalqu (en) ilamino de C3-8, cicloalqu (en) il de C3-8-alqu (en/in) ilamino de C?-6, hidroxi, alqu (en/in) iloxi de C?-6, cicloalqu (en) iloxi de C3-8, cicloalqu (en) il de C3-8-alqu (en/in) iloxi de C?-6, alqu (en/in) ilsulfanilo de C?-6, cicloalqu (en) ilsulfañilo de C3-8 y cicloalqu (en) il de C3-8-alqu (en) ilsulfañilo de C?-b; m, n, o y p son independientemente 0 o 1; X es seleccionado del grupo que consiste de CH2, CHR12 y CR13R14; Y es seleccionado del grupo que consiste de CH2, CHR15 y CR16R17; Z es seleccionado del grupo que consiste de CH , CHR18 y CR19R20; y Q es seleccionado del grupo que consiste de CH2, CHR21 y CR22R23; donde R12-R23 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de alqu (en/in) ilo de C?-6, cicloalqu (en) ilo de C3_8 y cicloalqu (en) il de C3-8-alqu (en/in) ilo de C?-g; como la base libre o una sal del mismo .
  2. 2. Compuesto según la reivindicación 1, donde U es oxigeno.
  3. 3. Compuesto según la reivindicación 1, donde U es azufre.
  4. 4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde R1 y R2 son seleccionados independientemente de hidrógeno y alqu (en/in) ilo de C?_6 donde R1 y R2 junto con el nitrógeno forman un anillo de 4-7 miembros que contiene cero o un doble enlace, opcionalmente el anillo además del nitrógeno comprende un heteroátomo adicional seleccionado de oxígeno y azufre.
  5. 5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde R3-R6 son seleccionados independientemente de hidrógeno, halógeno y alqu (en/in) ilo de C?_6.
  6. 6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, donde R7 se selecciona de hidrógeno y alqu (en/in) ilo de C?_6-
  7. 7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, donde R8-R12 son seleccionados independientemente de hidrógeno, halógeno y alqu (en/in) ilo de C?-6, di- (alqu (en/in) ilo de C?-6) amino hidroxi y alqu (en/in) iloxi de C?-6.
  8. 8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, donde X, Y, Z y Q son CH2.
  9. 9. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, siendo los compuestos seleccionados de la siguiente lista de compuestos Compuesto No. Nombre 1 [2- (Benzo [b] furan-3-ilsulfanil) -bencil] - metil-amina [2- (Benzo [b] tiofen-3-ilsulfanil) -bencil] metil-amina Metil- [2- (2-met l-benzo[b] tiofen-3- ílsulfanil) -bencil] -amina [2-(5-Fluoro-benzo[b]tiofen-3-ilsulfanil) bencil] -metil-amina Metil- [2- ( 2-met íl-benzo [b] furan-3- ílsulíanil) -bencil] -amina Met?l-[2-(5-met?l-benzo[b]tiofen-3- ílsulfanil) -bencil] -amina [2- (5-Cloro-benzo [b] tiofen-3-ilsulfanil) bencil] -metil-amma 8 [2- (Benzo [b] tiofen-3-ilsulfanil) -bencil] - dimetil-amina [2-(Benzo[b]t?ofen-3-?lsulfanil) -5-metil- bencil] -metil-amina 10 [2- (Benzo [b] tiofen- 3-ílsulfanil) -4-Cloro- bencil] -metil-amina Compuesto No. Nombre 11 [2- (4-Fluoro-benzo [b] tiofen-3-?lsulfañil; bencil] -metil-amina 12 Dimetil- [3- (2-met?lam?nomet?l-fenilsulfañil; benzo [b] t?ofen-5-?l ] -amina 13 Metil- [2- ( 7 -metíl-benzo [b]t?ofen-3- ílsulfanil) -bencil] -amina 14 [2- ( 4 , 7-D?met?l-benzo [b] t?ofen-3-?lsulfan?l] bencil] -metil-amina 15 2-Met?lam?nomet?l-fen?lsulfan?l) - benzo [b]t?ofen-5-ol 16 Metil- [2- ( 6-met íl-benzo [b] t?ofen-3- ílsulfanil) -bencil ] -amina 17 [2-(7-Metox?-benzo[b]t?ofen-3-?lsulfan?l) bencil] -metil-amina 18 {2-[2-(Benzo[b] tiofen-3-?lsulfan?l) -fenil] - etil} -metil-amina 19 (2- [2- (Benzo [b] furan-3-?lsulfan?l) -fenil] - etil } -metí 1-amina 20 {3-[2-(Benzo[b]t?ofen-3-?lsulfan?l)-fen?l]- propil } -metil-amina 21 {3-[2-(Benzo[b]furan-3-?lsulfan?l)-fen?l]- propil } -metíl-amina Compuesto No. Nombre 22 (4- [2- ( Benzo [b] tiofen-3-ilsulfanil) -fenil] - butil } -metil-amina 23 {4- [2- (Benzo [b] furan-3-ilsulfanil) -fenil] - butil } -metíl-amina 24 2- (Benzo [b] tíofen-3-?lsulfanil) -bencilamina 25 4- [2- (Benzo [b] tíofen-3-ilsulfan?l) -bencil] - morfolina 26 4- [2- (Benzo [b] t?ofen-3-?lsulfanil) -bencil] - tiomorfolma como la base libre o una sal de los mismos.
  10. 10. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-9 y al menos un soporte o diluente farmacéuticamente aceptable.
  11. 11. Uso de una composición farmacéutica según la reivindicación 10 para la inhibición del transportador de serotomna .
  12. 12. Uso según la reivindicación 11 para el tratamiento de una enfermedad o trastorno donde el inhibidor de la reabsorción de serotonina es benéfico.
  13. 13. Uso de una composición farmacéutica según la reivindicación 10 para la inhibición de los transportadores de serotonina y noradrenalina .
  14. 14. Uso según la reivindicación 13 para el tratamiento de una enfermedad o trastorno, donde un inhibidor de la reabsorción de serotonina y norepinefrina es benéfico.
  15. 15. Uso de una composición farmacéutica según la reivindicación 10 para la inhibición de los transportadores de serotonina y dopamina.
  16. 16. Uso según la reivindicación 15 para el tratamiento de una enfermedad o trastorno, donde el inhibidor de la reabsorción de serotonina y dopamina combinados es benéfico.
  17. 17. Uso de una composición farmacéutica según la reivindicación 10 para la inhibición de los transportadores de serotonina, noradrenalina y dopamina.
  18. 18. Uso según la reivindicación 17 para el tratamiento de una enfermedad o trastorno, donde el inhibidor de la reabsorción de serotonina, norepinefrina y dopamina combinados es benéfico.
  19. 19. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 12, 14, 16 y 18, donde el trastorno o enfermedad es un trastorno afectivo.
  20. 20. Uso según la reivindicación 19, donde el trastorno afectivo es un trastorno depresivo como un trastorno depresivo mayor, depresión posnatal, distimia o depresión asociada con trastorno bipolar, alzheimer, psicosis o parkinson.
  21. 21. Uso según la reivindicación 19, donde el trastorno afectivo es un trastorno de ansiedad como el trastorno de ansiedad general, trastorno de ansiedad social, trastorno de tensión postraumática, trastorno compulsivo obsesivo, trastorno del pánico, ataques de pánico, fobias específicas, fobia social y agorafobia.
  22. 22. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 14 y 18, donde el trastorno o enfermedad es un trastorno del dolor como síndrome de fibromialgia, dolor total, dolor de espalda, dolor de hombros, cefaleas, así como dolor mientras se está despierto y durante las actividades del día .
  23. 23. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 14 y 18, donde el trastorno o enfermedad es el trastorno de hiperactividad o déficit de atención.
  24. 24. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 14 y 18, donde el trastorno o enfermedad es la incontinencia urinaria por esfuerzo.
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