TWI386395B - 哌啶衍生物的立體有擇合成 - Google Patents

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Description

哌啶衍生物的立體有擇合成
本發明係有關於哌啶衍生物的立體有擇合成。
發明背景
哌啶是含五個碳原子和一個氮原子的六元環。其衍生物廣泛用作藥物和其他用途的含哌啶有機化合物合成時的結構單元。
哌啶環原子的立體化學構型對含哌啶的有機化合物的藥物活性至關重要。因此，有效並且立體有擇地合成哌啶衍生物非常重要。
發明概要
本發明一個方面涉及二醛或二腈化合物，這些化合物能用於製備立體化學純的哌啶衍生物。本發明的化合物具有以下通式I：
其中，R1是氨基保護基；R2是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、C1-C7雜環烷基、芳基或雜芳基；X是C(O)H或CN；n為0、1或2。該化合物的特徵是，R1是C(O)Ot-Bu、C(O)OCH2Ph、C(O)CH3、C(O)CF3、CH2Ph或C(O)O-Ph；或者R2是C1-C6烷基(如，甲基)。
對上面通式，其中一些化合物具有或的立體化學。以下是本發明的兩個示例性化合物：和，其中Boc表示叔丁氧基羰基。
本發明另一個方面涉及合成方法，該合成方法包括使通式I的二醛或二腈化合物與通式II的化合物接觸：H2NR3通式II
其中，R3是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、C1-C7雜環烷基、芳基或雜芳基，以製備通式III的哌啶化合物： 其中，R1,R2,R3和n按照上面定義。在一個實施方式中，R1是C(O)Ot-Bu、C(O)OCH2Ph、C(O)CH3、C(O)CF3、CH2Ph或C(O)O-Ph；R2是H或C1-C6烷基(如，CH3)；R3是H或CH2Ph；n為0、1或2。
所述方法還包括從通式III化合物中去除R3，通式III中的n為1，使產生的化合物與喹啉酮(quinolinone)化合物偶聯，形成下面通式的化合物： 其中，R1是H、C(O)Ot-Bu、C(O)OCH2Ph、C(O)CH3、C(O)CF3、CH2Ph或C(O)O-Ph；R2是H或C1-C6烷基；R3是H或CH2Ph；R5是H或羧基保護基；R4是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、C1-C7雜環烷基、芳基或雜芳基。產生的化合物具有以下立體化學：，優選。
用於製備通式(III)化合物的二醛化合物可以通過以下通式的二酯化合物的還原反應獲得：
或者通過將二酯化合物還原為二醇化合物，然後氧化該二醇化合物獲得。
在上面的方法中，當通式I的二醛化合物是 時，因此獲得的通式III的化合物是。二醛化合物可以通過的還原獲得。
此外，在上面方法中，當通式I的二醛化合物是時，因此獲得的通式III的化合物是。二醛化合物可以通過的還原獲得。
在上述方法中使用的二腈化合物可以通過用脫水劑處理以下通式的二醯胺化合物進行製備： 其中，R1是氨基保護基；R2是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、C1-C7雜環烷基、芳基或雜芳基。二醯胺化合物可以通過上面所示的二酯化合物與氨的直接醯胺化製備，或者通過將二酯水解為二酸，然後將二酸進行醯胺化而製備。
在上面的方法中，當通式I的二腈化合物是時，通式III的化合物是。二腈化合物可以通過使脫水製備，而該化合物又可以通過對(如，)進行醯胺化而製備。
此外，在上面的方法中，當通式I的二腈化合物是時，因此獲得的通式III的化合物是。二腈化合物可以通過對進行脫水合成，而該化合物又可以通過對(如，)進行醯胺化而製備。該方法還可以包括在堿，例如六甲基二矽基胺基(disilazide)鋰(LiHDMS)存在下用R2L處理以下化合物： R2L中的R2是烷基，如甲基，L是I、Br、MeSO4；立體 有擇地合成通式I的化合物。此外，所述方法可以包括使通式III(其中R3是H)的化合物與酸(如，草酸或手性酸)反應成鹽並立體有擇地純化所述鹽。
術語“烷基”表示含1-6個碳原子的直鏈或支鏈烴。烷基的例子包括但不限於：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基。術語“烷氧基”表示O-烷基。烷氧基的例子包括但不限於：甲氧基、乙氧基和丁氧基。術語“亞烷基”表示烷基雙基。“亞烷基”的例子包括但不限於：亞甲基和亞乙基。
術語“烯基”表示有一個或多個C=C雙鍵的直鏈或支鏈的烴。烯基的例子包括但不限於：乙烯基、1-丁烯基和2-丁烯基。
本文中術語“炔基”表示含一個或多個C≡C三鍵的C2-10的直鏈或支鏈的烴。炔基的例子包括但不限於：乙炔基、2-丙炔基和2-丁炔基。
術語“芳基”表示6-碳單環、10-碳雙環、14-碳三環的芳環體系，其中每個環可具有1-4個取代基。芳基的例子包括但不限於：苯基、萘基和蒽基。術語“環烷基”表示有3-12個碳原子的飽和和部分不飽和的烴基。環烷基的例子包括但不限於：環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基和環辛基。
術語“雜芳基”表示具有一個或多個雜原子(如O、N或S)的芳族5-8元單環、8-12元雙環或11-14元三環的環體系。雜芳基的例子包括：吡啶基、呋喃基、咪唑基、吲哚基、吲 唑基、苯並咪唑基、嘧啶基、噻吩基、喹啉基和噻唑基。術語“雜芳烷基”表示被雜芳基取代的烷基。
術語“雜環烷基”表示具有一個或多個雜原子(如O、N或S)的非芳族3-8元單環、8-12元雙環或11-14元三環的環體系。雜環烷基的例子包括但不限於：哌嗪基、吡咯烷基、二 烷基(dioxanyl)、嗎啉基和四氫呋喃基。雜環烷基可以是糖類環，如葡糖基。
本文所述的烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜芳基包括取代的和未取代的部分。取代基的例子包括但不限於：鹵素、羥基、氨基、氰基、硝基、巰基、烷氧基羰基、醯胺基、羧基、烷磺醯基、烷基羰基、脲基、氨甲醯基、羧基、硫脲基、硫氰基、磺醯胺基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、雜芳基、環基(cyclyl)和雜環基(heterocyclyl)，其中的烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、雜芳基、環基和雜環基可以進一步被取代。
術語“氨基保護基”表示一種官能團，當與氨基連接時能防止氨基受到干擾。這種保護基可以通過常規方法去除。氨基保護基的例子包括但不限於：烷基、醯基和甲矽烷基。常用的氨基保護基是C(O)Ot-Bu、C(O)OCH2Ph、C(O)CH3、C(O)CF3、CH2Ph和C(O)O-Ph。氨基保護基已經由T.W.Greene和P.G.M.Wuts在《有機合成中的保護基》(Protective Groups in Oranic Synthesis)，第2版，John Wiley and Sons(1991)中描述。
術語“脫水劑”表示在與另一種化學物質接觸時能從該 物質除去水的化學試劑。脫水劑的例子包括但不限於：苯磺醯氯、氰尿醯氯、二氯磷酸乙酯、磷醯氯或五氧化磷。
由描述的內容和權利要求書能理解本發明的其他特徵、目標和優點。
較佳實施例之詳細說明
本發明的二醛化合物可以採用公知的方法製備。例如，以下方案1所示，二醛化合物可由商業上可得的L-谷氨酸製備。更具體地，可以保護二酸1的氨基和羧基，獲得化合物2，然後用烷基化劑例如MeI、MeBr和Me2SO4使化合物2烷基化，形成化合物3。應注意，化合物2在C-4位的烷基化的立體選擇性可以通過C-2位元的立體化學來控制。因此，主要形成化合物3的4S異構體。參見Hanessian等，Tetrahedron Lett.,1998,39,5887；和Gerwick等，Tetrahedron Lett.,2003,44,285。在這種立體有擇的烷基化之後，化合物3被還原獲得所需的二醛化合物4，保持了C-2和C-4位元的立體化學性。
本文所述的二醛化合物可以與伯胺或氨在需要還原劑的還原胺化條件下反應，形成哌啶化合物。還原胺化中使用的還原劑是本領域眾所周知的。其例子包括NaBH4、NaCNBH3和NaBH(OAc)3。如以下方案2所示，二醛化合物4與苄胺和NaBH4反應形成N-苄基哌啶化合物5，與氨和NaBH4反應形成環上N游離的環狀含N化合物6。
二醛化合物可能是不穩定的，並可以不經分離或純化用於進一步的反應。以下方案3示出將保護的L-谷氨酸2b轉化為哌啶化合物6b的一釜式方法，哌啶化合物6b與草酸反應獲得哌啶草酸鹽化合物7b。在該方法中，無需從反應中分離中間體二醛化合物4b。
下面所示是可由二醛化合物製備的其他一些哌啶化合物和對映體。
所述哌啶化合物可以用作合成其他有機化合物的結構單元。
上面描述的二醛化合物還可以通過還原-氧化順序反應由二酯製備。例如，如以下方案4所示，二酯化合物3在LiAlH4存在下還原形成二醇化合物22，使所述二醇化合物發生Swern氧化獲得二醛化合物4。
與二醛化合物類似，可通過對相應的二醯胺進行脫水而獲得二腈化合物，使用二腈化合物製備環狀含N化合物。例如，如以下方案5所示，對二酯化合物進行胺化反應，獲得二醯胺化合物23，用脫水劑處理該二醯胺化合物，獲得 二腈化合物24。然後，以一釜式在催化加氫條件下用氨或苄胺處理該二腈化合物24，獲得化合物6。
可通過以下方式拆分(resolution)化合物6：使化合物6與酸(如草酸)反應獲得其鹽形式，然後用適當溶劑重結晶或者研碎。在一些例子中可使用手性酸。純化後的化合物6的非對映體過量(de)值可超過99.9%。
下面方案6示出備選的合成二醯胺23的一釜式方法，二醯胺23可用於製備哌啶化合物，如方案5中所示。將二酯化合物3水解獲得二酸化合物26，在溫和條件下對該化合物進行胺化獲得二醯胺23。參見Pozdnev,V.F.Tetrahedron Letters,1995,36,7115。這種方法將外消旋的可能性減至最小，因為該方法要求溫和的條件。
二酸26b還可以通過以下方案7製備，即，在二異丙基醯胺鋰(lithium diisopropylamide)存在下使γ-甲基-N-Boc-L-谷氨酸酯烷基化，然後使中間體(26b',26b")水解。通過對由烷基產物26b獲得的二醯胺23b進行HPLC分析測定的烷基產物26b非對映體過量(de)值很高。
在低溫下使用氰尿醯氯作為脫水劑可將二醯胺23轉化為二腈24(方案8)。這種脫水方法由Aureggi,V.等在有機合成(Org.Synth.)2008,85,72中描述。
或者，如以下方案9所示，由二酸26以一釜式合成二腈24。
下面所示方案10是由商業可得的L-谷氨酸合成哌啶6b的方法。
下面方案11示出另一種合成哌啶6b的方法。
上述方法還可用於在溫和條件下合成吡咯烷和氮雜環庚烷(azepane)。下面所示的方案12是合成5-7元環狀含N化合物的一般方法。
環狀含N化合物是用於合成其他化合物的有用的結構單元。(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-吡咯烷(化合物29a)可用 於合成Rho-激酶抑制劑。參見PCT公開WO 2008105442和WO 2008105058。(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-哌啶(化合物29b)可以用於合成Tie-2-激酶抑制劑。參見J.Med.Chem.,50,2007,627-640)。化合物29b的對映體(3R)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-哌啶已經廣泛用於製備二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制劑，例如Alogliptin。參見PCT公開WO 2007112368。3-叔丁氧基羰基氨基六氫-2-氮雜(化合物29c)可用於合成CHK1抑制劑和DPP-4抑制劑。參見PCT公開WO2005066163和WO2002068420。
下面方案13示出使哌啶化合物6b與喹啉酮30偶聯，形成中間體31，該中間體進行脫保護和酸化之後獲得化合物34，該化合物是一種候選的抗菌藥物(參見美國專利6,329,391)。
上面所示方案1-13僅是用於說明。可以進行改進以製備和使用本發明的化合物。用於實施本發明的化學轉換可參見例如R.Larock，《綜合有機化學轉化》(Comprehensive Organic Transformations),VCH出版社(1989)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，《有機合成中的保護基》(Protective Groups in Organic Synthesis)，第3版，John Wiley and Sons(1999)；L.Fieser和M.Fieser，《用於有機合成的費式和費氏試劑》(Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis),John Wiley and Sons(1994)；L.Paquette編，《有機合成中使用的試劑全書》(Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis),John Wiley and Sons(1995)和其以後版本。
下面的例子僅用於說明，不以任何方式構成對揭示的其餘內容的限制。無需進一步的詳細說明，相信本領域的技術人員根據本文的描述可以完全利用本發明。在此列舉的所有出版物都全文參考結合於本文。
實施例1：(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-戊二酸二甲酯(化合物2b)的製備
將L-谷氨酸(200克)和MeOH(800毫升)加入3升四頸燒瓶中，然後冷卻至-10℃。於<10℃滴加SO2Cl2(324克)，室溫下攪拌混合物18小時。用LC/MS監測反應。順序加入乙酸乙酯(800毫升)、Na2CO3(200克)、H2O(200克)和二碳酸二叔丁酯(280克)。室溫攪拌18小時後，形成的混合物用水(400毫升×2)洗滌，然後用甲苯稀釋(400毫升)。分離有機層，真空蒸發，獲得化合物2b(314克，粗產率84%)。
實施例2：(2S,4S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基-戊二酸二甲酯(化合物3b)的合成
氮氣下，-78℃，將1M LiHMDS在THF的溶液(1500毫升)加入到一個5升的四頸燒瓶中。於<-60℃，向該溶液中滴加含粗化合物2b的溶液(210克在1000毫升乾燥THF的溶液)，然後於-78℃攪拌1.5小時。於<-60℃，向形成的溶液中加入MeI(175克在100毫升無水THF的溶液)。於-78℃攪拌該反應4小時，然後在-60℃用MeOH(35克)和在-10℃用2N HCl(1500毫升)將反應猝滅。在形成的溶液中加入甲苯(1000毫升)並攪拌0.5小時。分離有機層，攪拌下用Na2S2O3溶液(175克在1000毫升水中的溶液)處理30分鐘，在此期間，該的顏色從深棕色轉變為淺黃色。真空蒸發有機層，獲得化合物3b(212克，粗產率96%)。1H NMR(CDCl3,300 MHz)：δ1.22(d,J=6.9 Hz,3H),1.43(s,9H),1.45(m,1H),1.86(ddd,1H),2.00(dd,2H),2.58(dd,1H),3.67(s,3H),3.73(s,3H),4.35(br s,3H),4.97(d,J=6.0Hz,1H)；MS：m/e 312.0(M++23)。
實施例3：一釜式合成(3S,5S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲基-N-苄基-哌啶(化合物5b)
氮氣下，攪拌的同時將粗化合物3b(50.0克)在甲苯(750毫升)中的溶液冷卻至-78℃。於<-60℃，向該溶液中滴加冷的DIBALH(500毫升，1M甲苯溶液，-78℃)，獲得(2S,4S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基-戊二醛(即，化合物4b)。於-78℃攪拌30分鐘後，加入苄胺(22.5克在25毫升甲苯中的溶液)和MeOH(12.5毫升)的混合物。除去冷卻浴，使溶液溫度升 高至-10℃。然後加入NaBH4(6.5克)和乙酸(10.0克)。室溫攪拌反應混合物18小時，於-10℃用2N HCl(3000毫升)進行處理。含水層用二氯甲烷萃取(500毫升×3)。將合併的有機層濃縮，獲得棕色油狀物，該油狀物通過矽膠短柱進行純化，用乙酸乙酯、1/4(v/v)甲醇/乙酸乙酯和4/16/80(v/v/v)氨水/甲醇/乙酸乙酯洗脫，獲得化合物5b(15.6克，30%)。1H NMR(CDCl3,300 MHz)：δ 0.83(d,J=7.0 Hz,3H),1.04(ddd,1H),1.45(s,9H),1.55(ddd,1H),1.79-1.81(m,2H),2.12(dd,1H),2.67-2.71(m,2H),3.43(d,1H),3.46(d,1H),3.85(m,1H),5.33(d,1H),7.22-7.42(m,5H)；MS：m/e 305.0(M++1)。
或者，可採用以下方法製備化合物5b。
氮氣下，攪拌的同時將粗品3b(38.0克)在甲苯(650毫升)中的溶液冷卻至-78℃。於<60℃向該溶液中滴加冷的DIBALH(700毫升，1M甲苯溶液，78℃)。於-78℃攪拌30分鐘後，加入苄胺溶液(15.0克在45毫升MeOH中的溶液)。然後除去冷卻浴，使溶液溫度升高至-10℃。然後加入NaCNBH3(15.0克)和乙酸乙酯(300毫升)。室溫攪拌反應混合物18小時，於-10℃用2N HCl(700毫升)處理。含水層用二氯甲烷(200毫升×2)萃取。將合併的有機層濃縮，獲得棕色油狀物，該油狀物通過矽膠短柱進行純化，用乙酸乙酯、甲醇/乙酸乙酯1：4(v/v)和氨水(28-30%)/甲醇/乙酸乙酯4/16/80(v/v/v)洗脫，獲得化合物5b(10.0克，25.0%)。
按照以下方式將化合物5b轉化為化合物5b．HCl：於0-5℃，將化合物5b在甲苯中的懸浮液用HCl的乙醚 溶液(1M)研碎至當量點。形成的溶液在靜置條件下產生結晶。過濾收集結晶，用叔-BuOMe洗滌，乾燥後獲得白色粉末狀的化合物5b．HCl(9.8克，100%)。熔點：173℃(甲苯)。
實施例4：(3S,5S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲基哌啶鹽酸鹽(化合物6b．HCl)的合成
將化合物5b．HCl(3.3克)溶解在甲醇(100毫升)中。向該溶液中加入10% Pd-C催化劑(0.74克)。在75 psi氫氣壓下，在帕爾(Parr)加氫燒瓶中攪拌該溶液24小時。濾除催化劑後，減壓下除去揮發分，獲得黃色油狀物，該油狀物用乙醚研碎。形成的溶液在攪拌下產生沉澱。過濾收集沉澱物，用叔-BuOMe洗滌，乾燥後獲得白色粉末狀的化合物6b．HCl(2.5克，96.6%純度)。熔點：168℃(乙醚)。
實施例5：一釜式合成(3S,5S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲基哌啶(化合物6b)
氮氣下，攪拌的同時將粗化合物2b(16.0克)在甲苯(240毫升)中的溶液冷卻至-78℃。以一定速度向該溶液中滴加冷的DIBALH(160毫升，1M甲苯溶液)使溶液溫度保持在<-60℃。於-78℃攪拌1小時後，加入氨水溶液(50毫升，30%)和乙酸(1.7克)。用冰浴替代冷卻浴，於0-5℃攪拌反應混合物1.5小時。加入NaBH4(1.1克，並用LC/MS監測反應。1小時後，再加入NaBH4(0.5克)。除去冰浴，室溫攪拌反應18小時。攪拌下加入矽藻土(Celite)(45克)。將混合物加熱至50℃以除去氨，在燒結的玻璃漏斗中利用抽吸通過矽藻土-氧化鋁凝膠過濾。濾液用10% KHSO4水溶液(80毫升×2)萃取。矽藻土-氧化鋁凝膠用185毫升的1/10(v/v)甲醇/乙酸乙 酯淋洗三次持續10分鐘以上，然後抽吸過濾。合併的濾液用10% KHSO4水溶液(100毫升×2)萃取。將所有KHSO4萃取液合併，用甲苯(50毫升×2)洗滌，用氨中和，用乙酸乙酯(200毫升×3)萃取。合併的有機層真空蒸發，獲得粗化合物6b(7.3克，61%)。分析樣品通過矽膠柱色譜進行純化，用1/10/0.05(v/v/v)甲醇/乙酸乙酯/氨水洗脫，然後用己烷重結晶，獲得淺黃色顆粒晶體形式的化合物6b。熔點：63-64℃(己烷)；1H NMR(CDCl3,300 MHz)：δ 0.80(d,J=6.6 Hz,3H),1.14(ddd,1H),1.40(s,9H),1.58(ddd,1H),1.95(dd,1H),2.16(m,1H),2.65(dd,1H),2.82(dd,1H),2.90(dd,1H),3.70(m,1H),5.41(m,1H)；MS：m/e 215.2(M++1)。
按照類似於上述的方式，以50克和100克的規模製備化合物6b。
化合物6b的拆分可通過以下方式實現：將其轉化為鹽形式，然後用合適的溶劑系統重結晶或研碎。下表1示出用各種酸並用各種溶劑重結晶/研碎進行拆分，獲得高的非對映體過量(de)值。
實施例6：(3S,5S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲基哌啶草酸鹽(化合物6b．0.5 H2C2O4)的合成
於40℃，將粗化合物6b(7.3克)和草酸(1.5克)在甲醇中的飽和溶液懸浮於叔-BuOMe(100毫升)中。將混合物冷卻至室溫並攪拌48小時。在攪拌期間形成沉澱。過濾收集沉澱物，用叔-BuOMe洗滌，乾燥後獲得白色粉末狀的化合物6b．0.5 H2C2O4(7.3克，回收率83%，純度>97.0%)。
熔點：203℃(叔-BuOMe)。粗草酸鹽用1/4(v/v)甲醇/叔-BuOMe重結晶獲得純的化合物6b．0.5 H2C2O4，回收率為82%。
用堿處理化合物6b．0.5 H2C2O4，獲得白色粉末狀的化合物6，熔點：63-64℃(己烷)。其NMR資料與前面製備的化合物6b相同。
實施例7：一釜式合成(3S,5S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲基哌啶草酸鹽(化合物6b．0.5 H2C2O4)
在氮氣下，於-78℃將LiHMDS溶液(520毫升1M的THF溶液)加入到1升的四頸燒瓶中。於<-60℃，向該溶液中滴加粗化合物2b的溶液(60.0克在300毫升乾燥THF中溶液)。於-78℃攪拌反應混合物1.5小時。加入MeI(44.4克在20毫升乾燥THF中的溶液)。於-70℃攪拌2小時後，加入二異丙基胺(30.0克)猝滅未反應的MeI。於-70℃攪拌混合物2.5小時。
以一定速率向該溶液中滴加冷的DIBALH(600毫升，1M甲苯溶液)，使溶液的溫度保持<-60℃(約1小時)。於-70℃ 攪拌0.5小時後，在5分鐘週期內將氨水溶液(360毫升，30%)加入該混合物中。使反應溫度升高至-40℃，引入氨氣(約70-80克)，然後加入NaBH4(12.0克)。於-10℃攪拌10小時後，由LC/MS進行監測的同時6小時內使反應溫度進一步升高至室溫。釋放的氨被冰水捕獲。攪拌下加入20% NaOH水溶液(400毫升)。在垂熔玻璃漏斗中採用抽吸通過氧化鋁凝膠過濾混合物。濾液的有機層用水(300毫升×2)洗滌，真空蒸發，獲得粗化合物6b(16.4克)。氧化鋁凝膠用甲醇徹底清洗，通過抽吸過濾。濾液真空蒸發。殘餘物通過矽藻土過濾，用乙酸乙酯洗滌。濾液真空濃縮，獲得粗化合物6b(5.0克)。合併的粗產物通過快速色譜進行純化，用乙酸乙酯至1/10/0.1(v/v/v)甲醇-乙酸乙酯-三乙胺洗脫，獲得純的化合物6b(10.8克，23%基於粗化合物2b)。
為確定化合物6b的光學純度，按照與實施例1-7中所述相同的方式合成光學對映體(即(3R,5R))，除了使用D-谷氨酸替代L-谷氨酸。用(S)-(+)-1-(1-萘基)乙基異氰酸酯衍生得到化合物6b及其光學對映體，產生的手性脲進行HPLC分析。結果顯示化合物6b的光學純度大於98%。
實施例8：哌啶化合物8-21的合成
按照與實施例1-3中所述相同的方式單獨合成化合物8-10，除了使用不同於二碳酸二叔丁酯的氨基保護劑。
化合物8,1H NMR(CDCl3,300 MHz)：δ0.81(d,J=6.3 Hz,3H),1.04(ddd,1H),1.58(ddd,1H),1.84-1.88(m,2H),2.16(dd,1H),2.68-2.78(m,2H),3.43-3.48(m,2H),3.90(m, 1H),5.05(s,2H),5.75(br s,1H),7.22-7.42(m,10H)；MS：m/e 339.2(M++1)，化合物8．HCl，白色粉末，熔點：215℃(叔-BuOMe)。
按照與實施例1和5中所述相同的方式合成化合物11-13，除了使用不同於二碳酸二叔丁酯的氨基保護劑。
化合物11,1H NMR(CDCl3,300 MHz)：δ0.83(d,J=6.6 Hz,3H),1.19(ddd,1H),1.70(m,1H),1.82(ddd,1H),2.20(m,1H),2.71(dd,1H),2.88(dd,1H),2.95(dd,1H),3.83(m,1H),5.10(s,2H),5.62(m,1H),7.25-7.40(m,5H)；MS：m/e 249.2(M++1)。
制得白色粉末狀的化合物11．0.5 H2C2O4。熔點：155℃(叔-BuOMe)。
按照與實施例1和5中所述相同的方式合成化合物14-21，除了不進行烷基化，或者用不同的烷化劑進行烷基化。
化合物14：熔點：120-122℃(己烷)；1H NMR(CDCl3,300 MHz)：δ 4.80-4.87(m,1H),3.45-3.55(m,1H),2.98,3.02(ABq,J=3.0 Hz,1H),2.73-2.79(m,1H),2.57-2.63(m,1H),2.44-2.50(m,1H),1.75-1.79(m,1H),1.60-1.70(m,1H),1.46-1.55(m,1H),1.44(s,9H)；MS：m/e 201.2(M++1)。
化合物15：1H NMR(CDCl3,300 MHz)：δ0.78(t,3H),1.29(m,2H),1.35(s,9H),1.40(ddd,1H),1.73-1.76(m,2H),2.08-2.15(t,1H),2.65(dd,1H),2.82(dd,1H),2.90(dd,1H),3.70(m,1H)；MS：m/e 229.2(M++1)。
化合物16：1H NMR(CDCl3,300 MHz)：δ1.40(s,9H),1.62(dd,1H),2.20-2.40(m,2H),2.50(dd,2H),2.82(dd,1H),2.90(dd,1H),3.75(m,1H),7.13-7.32(m,5H)；MS：m/e 277.2(M++1)。
化合物17：1H NMR(CDCl3,300 MHz)：δ1.40(s,9H),1.58(ddd,2H),2.20-2.40(m,3H),2.50(m,2H),2.65(dd,2H),3.75(m,1H),7.13-7.32(m,5H)；MS：m/e 291.4(M++1)。
化合物18：1H NMR(CDCl3,300 MHz)：δ1.40(s,9H),1.81(s,1H),1.91-1.95(m,1H),2.03-2.22(t,2H),2.68-2.72(d,2H),2.84-3.01(dd,2H),3.76(m,1H),4.96(dd,1H),4.99-5.01(m,1H),5.68-5.77(m,1H)；MS：m/e 241.2(M++1)。
化合物19：1H NMR(CDCl3,300 MHz)：δ1.40(s,9H),1.65(s,3H),1.81(m,2H),1.96(m,2H),2.03-2.22(m,1H),2.68-2.72(d,2H),2.84-3.01(m,2H),3.76(m,1H),4.58(s,1H),4.68(s,1H)；MS：m/e 255.2(M++1)。
化合物20：1H NMR(CDCl3,300 MHz)：δ1.40(s,9H),1.54(s,3H),1.76(s,3H),2.16(m,1H),2.65(dd,1H),2.82(dd,1H),2.68-2.73(dd,2H),2.84-2.88(d,2H),3.00-3.04(dd,2H),3.74(m,1H),5.02-5.07(m,1H)；MS：m/e 269.2(M++1)。
化合物21：1H NMR(CDCl3,300 MHz)：δ1.40(s,9H),1.58(ddd,1H),1.95(dd,1H),2.16(m,1H),2.68-2.73(dd,2H),2.84-2.88(d,2H),3.00-3.04(dd,2H),3.78(s,1H),6.08-6.32(m,1H),6.32-6.37(d,1H),7.15-7.33(m,5H)；MS：m/e 317.2(M++1)。
實施例9：通過氧化-還原胺化的順序反應合成(3S,5S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲基-N-苄基-哌啶(化合物5b)
攪拌下，將化合物3b(10.2克)在THF(50毫升)中的溶液加入冰冷的LiAlH4(3.8克)在THF(150毫升)的懸浮液中。室溫攪拌1小時後，將反應再次冷卻至0℃，用35毫升10% KOH進行處理。形成的混合物通過矽藻土過濾後蒸發。殘餘的油狀物通過快速柱色譜進行純化，用乙酸乙酯作為洗脫液，獲得二醇22b(6.9克，84%)。1H NMR(CDCl3,300 MHz)：δ 0.94(d,J=7.0Hz,3H),1.43(s,9H),1.56-1.65(m,1H),1.66-1.83(m,2H),3.38-3.42(m,1H),3.43-3.60(m,2H),3.60-3.70(m,1H),3.71-3.80(m,1H),4.86(br s,1H)；MS：256.0(M++23)。
攪拌下向冷的二氯甲烷(149毫升，-70℃)中加入草醯氯(9.1克)。5分鐘之後，於-65℃至-70℃滴加乾燥DMSO(11.2克)。然後在該溶液中加入(2S,4S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基-戊烷-1,5-二醇22b(6.9克)在二氯甲烷(35.5毫升)中的溶液。於-65℃至-70℃攪拌15分鐘後，加入預冷的三乙胺(26.5克，-70℃)，繼續攪拌15分鐘。然後，攪拌的同時用過硫酸氫鉀(Oxone)(6.0克)的水(113毫升)溶液處理該混合物。將分離的有機層轉移至燒瓶，冷卻至-50℃，按順序用無水MgSO4(3.1克)和預冷的苄胺(3.5克，-50℃)的THF(20毫升)溶液處理。15分鐘之後，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(18.8克)，並於-15℃至0℃攪拌過夜。形成的混合物用鹽水洗滌，將分離的有機層蒸發。殘餘物通過矽膠短柱進行純化，用 1/20至1/10(v/v)乙酸乙酯-己烷洗脫，獲得化合物5b(4.8克，53.3%)。
實施例10：(2S,4S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基-戊二酸二醯胺(化合物23b)的合成
方法A：室溫攪拌化合物3b(33.0克，114.0毫摩爾)在氨水(28-32%,300毫升)中的懸浮液。在3-4小時內，混合物由粒狀黃色粉末的懸浮液逐漸變為白色固體的懸浮液。室溫攪拌12小時後，過濾該固體並在真空下冷凍乾燥。乾燥的固體從10-12份熱水重結晶，獲得化合物23b(17.9克，61%)，為白色針狀晶體。熔點：204-206℃(H2O)；1H NMR(4d-MeOH,300 MHz)：δ 1.16(d,J=6.6 Hz,3H),1.44(s,9H),1.81-1.90(m,2H),2.46-2.48(m,1H),4.06(dd,1H)；MS：m/e 282.1(M++23)。
方法B：攪拌下於-10℃至-5℃向化合物3b(11.6克，40.1毫摩爾)的THF(60毫升)溶液中滴加1N NaOH水溶液(90毫升)。於0-5℃繼續攪拌1小時，用LC/MS檢測。反應結束時(約1小時)，用3N HCl(35-40毫升)處理反應液直到顏色變為剛果紅。水溶液用乙酸乙酯(160毫升×2)萃取。合併的萃取液在減壓下蒸發，獲得(2S,4S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基-戊二酸(化合物26b)(12.5克，約100%粗產率，真空乾燥)，為黏性油狀物。1H NMR(CDCl3,300 MHz)：δ 1.22(d,J=7.0 Hz,3H),1.43(s,9H),2.02-2.07(m,1H),2.28(ddd,1H),2.62-2.68(m,1H),4.50(m,1H),5.26(d,J=6.6 Hz,1H)；MS：m/e 284.0(M++23)。
攪拌下，化合物26b(12.5克)的THF(116毫升)溶液中順序加入哌啶(3.9克，49.3毫摩爾)、Boc2O(23.5克，107.7毫摩爾)和碳酸氫銨(8.1克，102.5毫摩爾)。反應物從透明逐漸轉變為白色粉末懸浮液。室溫攪拌12小時後，濾出沉澱物，真空乾燥獲得化合物23b(10.3克，99%)。HPLC分析顯示，化合物23b的純度為95.2%，化合物23b的非對映體過量值(de值)為99.4%。
實施例11：由γ-甲基(2R)-N-Boc-L-谷氨酸酯合成(2S,4S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基-戊二酸(化合物26b)以及26b至二醯胺(化合物23b)的轉化率
方法A：將二異丙基胺(5.3克，52.4毫摩爾)在40毫升THF的溶液冷卻至-70℃，通過套管於<-60℃的溫度加入正丁基鋰(21毫升，2.5M的己烷溶液)。黃色透明的溶液於-70℃攪拌0.5小時，並於0℃攪拌15分鐘。於-60℃至-70℃，在40分鐘內加入在THF(27毫升)中乾燥的γ-甲基(2R)-N-Boc-L-谷氨酸酯的鋰鹽(5.5克，20.6毫摩爾，通過將滴定5.4克游離酸至pH為8.0製備)，在劇烈攪拌條件下用5-10毫升THF將由此獲得的混濁混合物稀釋。在-60℃至-70℃，在15分鐘內，注射在THF(10毫升)的MeI(4.6克，32.4毫摩爾)。攪拌1小時之後，在通過注射加入MeI(1.0克)。於-70℃至-30℃攪拌該反應1小時，保持-30℃，直到LC/MS顯示內醯胺26b"的主要信號。在低於-10℃溫度，用6N HCl將制得的混合物酸化至pH為1-2，攪拌下用甲苯(50毫升)稀釋。有機相連續用Na2S2O3溶液(1.5克，20毫升水溶液)和水(50毫升)洗滌。蒸 發後獲得內醯胺26b"(4.4克，88%)。MS：m/e 266.0(M++23)。二環己基胺(DCHA)鹽(26b"．DCHA)：MP 162-164℃(t-BuOMe)。向26b"(4.4克)在THF(25毫升)的冰冷卻的溶液中加入一水合氫氧化鋰(2.0克)的冰冷卻水溶液(18毫升)。於0℃攪拌3小時之後，在低於-10℃溫度，制得的混合物用6N HCl酸化至pH為1-2，並在攪拌下用乙酸乙酯(30毫升)稀釋。有機相用水(30毫升)洗滌，蒸發後獲得26b(4.1克，以γ-甲基-N-Boc-L-谷氨酸酯為基準為76%)。按照與實施例10所述的方法B類似的方式，由26b(4.1克，15.7毫摩爾)製備二醯胺23b(2.6克，以γ-甲基-N-Boc-L-谷氨酸酯為基準為49%)。HPLC分析顯示化合物23b的de值為95%。
方法B(由γ-甲基(2R)-N-Boc-L-谷氨酸酯一釜式)：將二異丙基胺(9.2克，90.9毫摩爾)在80毫升THF的溶液冷卻至-70℃，通過套管於低於-60℃的溫度加入正丁基鋰(36.4毫升，2.5M己烷溶液)。該黃色透明溶液於-70℃攪拌0.5小時，於O℃攪拌15分鐘。於-60℃至-70℃，在40分鐘內加入在THF(60毫升)中乾燥的γ-甲基(2R)-N-Boc-L-谷氨酸酯的鋰鹽(11.0克，41.2毫摩爾，通過將滴定10.8克游離酸至pH為8.0製備)，在劇烈攪拌條件下用5-10毫升THF將由此獲得的混濁混合物稀釋。在-60℃至-70℃，在15分鐘內，注射在THF(15毫升)的MeI(10.2克，71.9毫摩爾)。於-70℃攪拌3.5小時之後。然後於-30℃加入氫氧化鈉水溶液(1N，42毫升)，然後於0℃攪拌3小時。於低於-10℃，制得的混合物用6N HCl酸化至pH為1-2，攪拌下用乙酸乙酯(100毫升)稀釋。 有機相用水(50毫升)洗滌，蒸發後獲得二酸26b(10.7克，99%)。按照與實施例10所述的方法B類似的方式，由26b(10.7克)製備二醯胺23b(5.2克，以γ-甲基-N-Boc-L-谷氨酸酯為基準為49%)。HPLC分析顯示化合物23b的de值為94%。
實施例12：(2S,4S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基-戊二腈(化合物24b)的合成
方法A：向冰冷卻的化合物23b(12.3克，47.4毫摩爾)在含吡啶(23.5克，297.1毫摩爾)的二氯甲烷(70毫升)中的溶液滴加苯磺醯氯(31.1克，176.1毫摩爾)。添加後，除去冰浴，室溫下攪拌反應30小時。然後混合物用二氯甲烷(70毫升)稀釋，用水(70毫升×2)洗滌。將分離的有機層蒸發，殘餘物通過5份矽膠柱過濾，用2/3(v/v)乙酸乙酯-己烷洗脫。將收集的溶液蒸發。殘餘固體由熱的1/1(v/v)t-BuOMe-己烷(118毫升)重結晶獲得化合物24b(9.7克，92%)，為白色晶體。或者，粗殘餘物通過從4-5份熱1/1(v/v)t-BuOMe-己烷重結晶直接純化，分離產率86%。GC分析表明化合物24b的純度為93%，化合物24b的非對映體過量值(de值)大於99%。熔點：108-110℃(1/1 t-BuOMe-己烷)；1H NMR(CDCl3,300 MHz)：δ 1.40(d,J=7.2 Hz,3H),1.45(s,9H),2.05-2.17(m,2H),2.79-2.82(m,1H),4.70(br s,1H),5.00(br d,J=8.7 Hz,1H)；MS：m/e 246.0(M++23)。
方法B：於0-10℃，向冰冷卻的化合物23b(181.0克，698.8毫摩爾)在DMF(905毫升)中的溶液一次性加入氰尿醯 氯(128.8克，698.4毫摩爾)。於0-10℃攪拌1.5小時後，除去冰浴，環境溫度下繼續攪拌2.5小時。然後在5分鐘內，攪拌的同時將混合物倒入冰水(2.5升)；然後攪拌10分鐘使白色固體以針狀物的形式沉澱。過濾該漿液，固體用水(500毫升)洗滌，乾燥後獲得粗化合物24b(160.0克，>99%)。將粗化合物溶解於800毫升(約5份)熱乙酸乙酯(50-60℃)中，通過矽藻土過濾以除去不溶固體。濾液真空蒸發，獲得化合物24b(125.0克，80%)。GC分析表明，24b的純度為93%，24b的非對映體過量值(de值)大於99%。
方法C(由化合物26b的一釜式合成)：攪拌下向化合物26b(21克)的DMF(147毫升)溶液中順序加入Boc2O(45.0克，206.2毫摩爾)、碳酸氫銨(15.7克，198.6毫摩爾)和吡啶(7.6克，96.1毫摩爾)。反應液由透明逐漸變為白色粉末的懸浮液。室溫攪拌4小時後，在低於45℃通過旋轉蒸發所得混合物以去除揮發分。形成的溶液在冰浴中冷卻，然後在0-10℃一次性用氰尿醯氯(14.8克，80.3毫摩爾)進行處理。在冰浴溫度下攪拌2.0小時後，再加入氰尿醯氯(7.4克)和DMF(40毫升)，在環境溫度下繼續攪拌1.5小時。在5分鐘內，攪拌下將該混合物倒入冰水(560毫升)中，攪拌10分鐘使白色固體以針狀物沉澱。過濾漿液，固體連續用水(500毫升)洗滌，乾燥後獲得粗化合物24b(23.0克，>99%)。將粗24b溶解於115毫升(約5份)熱乙酸乙酯(50-60℃)中，通過矽膠短柱過濾以除去不溶固體。濾液真空下蒸發，獲得化合物24b(11.5克，64%基於化合物26b)。GC分析顯示化合物 24b的純度為93%，de值大於99%。
實施例13：通過催化加氫使(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-戊二腈(化合物24b)還原胺化合成化合物6b。
方法A：向化合物24b(3.6克，16.1毫摩爾)在含阮內鎳(約3克，濕重)的MeOH(120毫升)溶液中加入氨水(24毫升，28-32%)。然後在80 psi壓力下混合物在帕爾振盪器(Parr Shaker)上加氫，由LC/MS監測。反應結束時，將混合物通過矽藻土過濾，蒸發。殘餘的油狀物由矽膠柱(5-10份)過濾，用含0.1%三乙胺的乙酸乙酯洗脫，然後蒸發，獲得化合物6b(2.4克，69%)。
化合物6b以鹽的形式分離。加氫後的溶液通過黏土(活化的，100目)過濾，蒸發，將殘餘物溶解於10份熱i-PrOH中。加熱下形成的溶液用0.5-0.6毫摩爾當量的草酸處理至透明，然後室溫靜置過夜。順序通過過濾和用t-BuOMe和THF研碎，分離得到白色粉末狀的化合物6b．0.5 H2C2O4(2.3克，55%)。GC分析顯示該化合物的de值為94%。
化合物6b可以按照與上述類似的方式，使用1/20-1/5 v/v)氨水-甲醇和/或銨鹽添加劑，或者使用10% Pd-C作為催化劑進行製備。
方法B：在80 psi壓力下，化合物24b(8.4克，37.6毫摩爾)和苄胺(6.0克，56.1毫摩爾，1.5摩爾當量)在含10% Pd-C4.2克)的MeOH(240毫升)中的溶液在帕爾振盪器上加氫，由LC/MS監測。反應結束時，混合物通過黏土短柱(活化的，100目)過濾，蒸發，獲得化合物6b(8.0克，99%)。也可以使 用小於1.5摩爾當量的苄胺(即1.0-1.5摩爾當量)以大約相同的產率製備化合物6b。發現化合物6b的1H-NMR與真實試樣的相同，在0.8 ppm出現的清晰雙峰證實了所需的立體化學性，不存在立體異構體副產物。粗6b用4-5份正庚烷於5℃結晶，獲得無色粒狀結晶的化合物6b。GC分析顯示該化合物的de值為94%。
採用實施例7中所述的手性脲方法測定，化合物6b的光學純度大於98%。
方法C：在80 psi壓力下，使化合物24b(5.0克，22.4毫摩爾)和苄胺(2.5克，23.3毫摩爾，1.04摩爾當量)在含10% Pd-C(1.5克，含50重量%水，Aldrich Degussa型)和活性炭(0.5克)的7N甲醇氨(50毫升，15.6摩爾當量)中的溶液在帕爾振盪器上加氫。採用LC/MS監測該加氫反應。在反應結束時，混合物通過矽藻土過濾，蒸發後獲得化合物6b(5.1克，粗產率>99%)。GC分析顯示該化合物的非對映體雜質含量為0.85%。為了除去非對映體雜質，化合物6b如下進行純化：於40℃，劇烈攪拌下，在5分鐘時間間隔內向草酸(1.06克，約0.5摩爾當量)在丙酮(53毫升)和水(5.1毫升)的懸浮液中加入粗化合物6b(5.1克)的丙酮(53毫升)溶液。在回流和劇烈攪拌下加熱該混合物9小時。將再次冷卻的混合物過濾並用冷的丙酮洗滌，獲得化合物6b的草酸鹽。攪拌下在向該草酸鹽(4.8克)在水(20.7毫升)中的懸浮液中順序加入10% Na2CO3(27.0克，6.0份)和乙酸乙酯(45毫升)。攪拌15分鐘後，將產物通過燒結的玻璃漏斗過濾，以除去懸浮的草酸 鈉。收集有機層，含水層用乙酸乙酯(45毫升)萃取。合併的有機萃取液(約90毫升)用水(18毫升)洗滌，蒸發獲得純的化合物6b(3.6克，75%)，為白色粉末。熔點：63-64℃(己烷)。GC分析顯示化合物6b的純度大於99%，該化合物中不存在非對映體雜質。
如果加入較少量(即5,10或20毫升)7N甲醇氨，以相當的產率和純度獲得化合物6b。對每一批次，溶劑總量保持在50毫升。採用實施例7中所述的方法測定，化合物6b的光學純度大於99%。
實施例14：化合物6b的拆分。
為了除去立體異構體，粗化合物6b通過用0.5摩爾當量D-(-)-酒石酸在熱丙酮-水(18/1(v/v)至36/1(v/v))中重結晶進行純化。通過GC分析確定，純化後的化合物6b(回收率73%)所需的異構體純度大於99.5%。也可使用其他手性酸，例如(+)-二苯甲醯基-D-酒石酸和(+)-二-1,4-甲苯醯基-D-酒石酸以提高異構體的純度，同時具有可接受的回收率。
採用實施例7中所述的手性脲方法測定，化合物6b的手性純度大於99.5%。
實施例154：(2S)-2-叔丁氧基羰基氨基-戊二酸二醯胺(化合物27b)的合成
攪拌下，在N-Boc-L-谷氨酸(38.7克，156.5毫摩爾)的THF(450毫升)溶液中順序加入吡啶(15.1克，190.9毫摩爾)、Boc2O(91.2克，417.9毫摩爾)和碳酸氫銨(31.4克，397.2毫摩爾)。室溫下12小時後，將反應混合物蒸發。殘餘物用 叔-BuOMe(500毫升)研碎，過濾收集沉澱，真空乾燥獲得化合物27b(37.3克，97%)。熔點：130-132℃(MeOH)；1H NMR 4d-MeOH,300 MHz)：δ1.45(s,9H),1.85-1.90(m,1H),2.04-2.07(m,1H),2.31(t,J=7.7 Hz,2H),4.02-4.05(m,1H)；MS：m/e 268.1(M++23)。
實施例16：(2S)-2-叔丁氧基羰基氨基-戊二腈(化合物28b)的合成
於0-10℃向冰冷卻的27b(37.0克，150.9毫摩爾)在DMF(185毫升)的溶液中一次性加入氰尿醯氯(27.7克，150.2毫摩爾)。在同一溫度攪拌1.5小時後，除去冰浴並在環境溫度下繼續攪拌1.5小時。然後在攪拌下將混合物在5分鐘內倒入冰水(555毫升)中；再攪拌10分鐘獲得漿液。將該漿液過濾，固體用水(200毫升)洗滌，乾燥。濾液用乙酸乙酯(200毫升)萃取。固體溶解於萃取液並且通過矽膠短柱過濾。將濾液蒸發，殘餘固體溶解於110毫升熱的叔-BuOMe(60℃)中，然後用己烷(200毫升)稀釋。室溫3小時後，將混合物過濾並用50毫升己烷洗滌，獲得28b(26.0克，82%)，為白色結晶。熔點：94-96℃(己烷)；1H NMR(CDCl3,300 MHz)：δ1.45(s,9H),2.10-2.20(m,2H),2.40-2.60(m,2H),4.60-4.70(m,1H),5.00-5.20(m,1H)；MS：m/e 232.1(M++23)。
標題化合物28b(25.5克，81%)還可以按照與實施例12所述(方法A)類似的方式由27b(37.0克，0.15摩爾)製備。
實施例17：合成(2S,4S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基-戊二腈(化合物24b)並轉化為化合物6b
在氮氣下，於-78℃，將1M LiHMDS的THF(110毫升)溶液加入到500毫升的燒瓶中。在低於-65℃向該溶液中滴加含化合物28b(10.5克，50.0毫摩爾，在80毫升無水THF中)的溶液，然後於-78℃攪拌3小時。在低於-65℃向形成的溶液中加入MeI(4.7毫升)。於-65℃至-78℃攪拌反應並且用LC/MS監測。3小時後，反應在-60℃用MeOH(2.4毫升)，在-10℃用2N HCl(167毫升)進行猝滅。加入甲苯(70毫升)，攪拌混合物0.5小時。分離有機層，攪拌下用Na2S2O3溶液(11克在96毫升水中)處理30分鐘。真空蒸發有機層，獲得粗產物，該產物通過用1/5(v/v)叔-BuOMe-己烷重結晶進行純化，獲得化合物24b(9.3克，83%)。GC分析表明化合物24b與其非對映體的比例為2：1。化合物24b催化加氫以及草酸鹽研碎純化(表1)後，獲得de值96為%的化合物6b(3.3克，基於28b為31%)。
實施例18：(3S,5S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-5-甲基哌啶(化合物6b)的合成
標題化合物6b(9.5克，73%)可以按照與實施例13所述的(方法C)類似的方式，由24b(13.6克，60.9毫摩爾)製備。GC分析顯示化合物6b的de值為94%。
實施例19：(2S)-2-叔丁氧基羰基氨基-丁二酸二醯胺(化合物29b)的合成
攪拌下，向N-Boc-L-天冬氨酸(29.5克，126.5毫摩爾)在THF(348毫升)的溶液中加入吡啶(11.7克，147.9毫摩爾)、Boc2O(70.5克，323.0毫摩爾)和碳酸氫銨(24.3克，307.4 毫摩爾)。室溫攪拌反應混合物12小時，然後蒸發。殘餘物用乙酸乙酯(250毫升)稀釋，攪拌下用水(50毫升)洗滌。將有機層蒸發，獲得化合物29b(20.1克，69%)。
熔點：190-192℃(MeOH)；1H NMR(4d-MeOH,300 MHz)：δ1.44(s,9H),2.64,2.59(ABq,J=5.4 Hz,2H),4.37-4.45(m,1H)；MS：m/e 254.1(M++23)。
實施例20：(2S)-2-叔丁氧基羰基氨基-丁二腈(化合物28a)的合成
化合物28a(9.0克，54%)可以按照與實施例12所述的(方法A)類似的方式，由化合物27a(19.8克，85.6毫摩爾)、吡啶(45.0克，6.65當量)和苯磺醯氯(59.6克，3.9當量)製備。
熔點：134-136℃(己烷)；1H NMR(CDCl3,300 MHz)：δ1.46(s,9H),2.95(dd,J=6.6,3.4 Hz,2H),4.80-4.96(m,1H),5.32(d,J=8.7 Hz,1H),；MS：m/e 218.0(M++23)。
實施例21：(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-吡咯烷(化合物29a)的合成
化合物29a(7.0克，71%)可以按照與實施例13所述的(方法C)類似的方式，由化合物28a(10.3克，52.8毫摩爾)製備。
化合物29a．0.5 H2C2O4，熔點：170℃(dec.)(叔-BuOMe)；1H NMR(4d-MeOH,300 MHz)：δ 1.44(s,9H),1.90-2.10(m,1H),2.20-2.30(m,1H),3.17-3.37(m,2H),3.38-3.45(m,2H),4.20-4.24(m,1H)；MS：m/e 187.1(M++1)。
實施例22：(3S)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-哌啶(化合物29b)的合成
化合物29b(7.0克，72%)可以按照與實施例13所述的(方法C)類似的方式，由化合物28b(10.1克，48.3毫摩爾)製備。採用實施例7所述的方法進行測定，化合物29b的光學純度大於99%。
實施例23：2-叔丁氧基羰基氨基-己二酸二醯胺(化合物27c)的合成
化合物27c(2.4克，76%)可以按照與實施例10所述的(方法B)類似的方式，由2-叔丁氧基羰基氨基-戊二酸(3.2克，12.3毫摩爾)製備。
熔點：135-137℃(MeOH)；1H NMR(4d-MeOH,300 MHz)：δ1.43(s,9H),1.60-1.66(m,2H),1.70-1.77(m,2H),2.25(t,J=5.4 Hz,2H),3.98-4.02(m,1H)；MS：m/e 282.0(M++23)。
實施例24：2-叔丁氧基羰基氨基-己二腈(化合物28c)的製備
化合物28c(1.5克，73%)可以按照與實施例12所述的(方法B)類似的方式，由化合物27c(2.4克，9.3毫摩爾)製備。
熔點：61-63℃(己烷)；1H NMR(CDCl3,300 MHz)：δ 1.44(s,9H),1.80-1.87(m,2H),1.90-2.00(m,2H),2.43(t,J=6.6 Hz,2H),4.50-4.60(m,1H),5.00-5.20(m,1H)；MS：m/e 246.0(M++23)。
實施例25：3-叔丁氧基羰基氨基六氫-2-氮雜(化合物29c)
可以按照與實施例13所述的(方法C)類似的方式，由化合物28c(5.0克，22.4毫摩爾)製備黃色油狀物的化合物 29c(3.4克，71%)。
1H NMR(CDCl3,300 MHz)：δ 1.41(s,9H),1.55-1.62(m,4H),1.65-1.80(m,2H),2.73,2.78(ABq,J=4.8 Hz,2H),2.87,2.91(ABq,J=3.6 Hz,2H),3.60-3.70(m,1H),5.00-5.10(m,1H)；MS：m/e 215.1(M++1)。化合物29c．草酸鹽：熔點：207℃(dec.)(叔-BuOMe)。
其他實施方式
說明書中所揭示的所有特徵可以以任意的組合方式結合。說明書中所揭示的各種特徵可以被起到相同、等價或類似目的的特徵代替。因此，除非另外說明，所揭示的各種特徵僅僅是一系列等價或類似特徵的一個例子。
通過以上說明，本領域技術人員可以很容易地確定本發明的主要特徵，同時可以在不背離本發明的精神和範圍的前提下，對本發明進行各種改變和改良，以使其適用於各種應用和條件。因此，其他的實施方式也在所附權利要求書的範圍之內。

Claims (39)

  1. 一種通式I的化合物： 其中，R1是C(O)OR,R是C1-C6烷基；R2是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、C1-C7雜環烷基、芳基或雜芳基；X是C(O)H或CN，X上的基團同時一樣；n為0、1或2。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中，R2是C1-C6烷基。
  3. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中，R1是C(O)Ot-Bu，t-Bu是第三-丁基。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中，X是C(O)H。
  5. 如申請專利範圍第4項之化合物，其中，該化合物是
  6. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中，R1是C(O)Ot-Bu；R2是C1-C6烷基；n為0、1或2。
  7. 如申請專利範圍第4項之化合物，其中，該化合物是
  8. 如申請專利範圍第7項之化合物，其中，R1是C(O)Ot-Bu，R2是C1-C6烷基。
  9. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中，X是CN。
  10. 如申請專利範圍第9項之化合物，其中，該化合物是
  11. 如申請專利範圍第10項之化合物，其中，R1是C(O)Ot-Bu；R2是H或C1-C6烷基；n為0、1或2。
  12. 如申請專利範圍第9項之化合物，其中，該化合物是
  13. 如申請專利範圍第12項之化合物，其中，R1是C(O)Ot-Bu，R2是C1-C6烷基。
  14. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中，該化合物是 其中Me是甲基，t-Boc是第三-丁氧羰基。
  15. 一種合成方法，該方法包括：藉由使通式I的化合物與通式II的化合物接觸進行環化反應，形成通式III的化合物： 其中，R1是C(O)OR,R是C1-C6烷基；R2是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、C1-C7雜環烷基、芳基或雜芳基；X是C(O)H或CN；n為0、1或2；通式II的化合物： H2NR3通式II，其中，R3是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、C1-C7雜環烷基、芳基、雜芳基或是CH2Ph，通式III的化合物： 其中，R1,R2,R3和n按照上面定義。
  16. 如申請專利範圍第15項之方法，其中，R1是C(O)Ot-Bu；R2是H或C1-C6烷基；R3是H或CH2Ph；n為1。
  17. 如申請專利範圍第16項之方法，進一步包括去除通式III的化合物中的R3，使形成的化合物與喹啉酮化合物偶聯，形成以下通式的化合物： 其中，R1是C(O)Ot-Bu；R2是H或C1-C6烷基；R4是H或羧基保護基；R5是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、C1-C7雜環烷基、芳基或雜芳基。
  18. 如申請專利範圍第15項之方法，其中，通式I的化合物 是，通式III的化合物是。
  19. 如申請專利範圍第18項之方法，其中，R1是C(O)Ot-Bu；R2是H或C1-C6烷基；R3是H或CH2Ph；n為1。
  20. 如申請專利範圍第19項之方法，進一步包括去除通式III的化合物中的R3，使形成的化合物與喹啉酮化合物偶聯，形成以下通式的化合物： 其中，R1是C(O)Ot-Bu；R2是H或C1-C6烷基；R3是H或CH2Ph；R4是H或羧基保護基；R5是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、C1-C7雜環烷基、芳基或雜芳基。
  21. 如申請專利範圍第15項之方法，其中，通式I的化合物是，通式III的化合物是。
  22. 如申請專利範圍第21項之方法，其中，R1是C(O)Ot-Bu；R2是H或C1-C6烷基；R3是H或CH2Ph；n為1。
  23. 如申請專利範圍第22項之方法，進一步包含去除通式III的化合物中的R3，使形成的化合物與喹啉酮化合物偶 聯，形成以下通式的化合物： 其中，R1是C(O)Ot-Bu；R2是H或C1-C6烷基；R3是H或CH2Ph；R4是H或羧基保護基；R5是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、C1-C7雜環烷基、芳基或雜芳基。
  24. 如申請專利範圍第23項之方法，其中，R2是CH3，R4是H，R5是CH3。
  25. 如申請專利範圍第15項之方法，其中，通式I的化合物是如下所示的二醛化合物：
  26. 如申請專利範圍第25項之方法，進一步包括在進行環化反應之前，藉由對通式IV的化合物進行還原反應獲得二醛化合物， 其中，R1是C(O)OR,R是C1-C6烷基；R2是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、C1-C7雜環烷基、芳基或雜芳基；R4和R5各自獨立地是H、C1-C6 烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、C1-C7雜環烷基、芳基或雜芳基。
  27. 如申請專利範圍第26項之方法，其中，該醛化合物是 通式IV的化合物是，和通式III的化合物是。
  28. 如申請專利範圍第27項之方法，其中，該醛化合物是 通式IV的化合物是，和通式III的化合物是。
  29. 如申請專利範圍第26項之方法，其中，該還原反應和環化反應以一釜式進行。
  30. 如申請專利範圍第25項之方法，進一步包括在環化反應之前，還原通式IV的化合物： 通式IV，其中，R1是C(O)OR,R是C1-C6烷基；R2是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、C1-C7雜環烷基、芳基或雜芳基；R4和R5各自獨立地是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、C1-C7雜環烷基、芳基或雜芳基；形成如下所示的二醇化合物：，和氧化該二醇化合物以獲得該二醛化合物。
  31. 如申請專利範圍第15項之方法，其中，各X基團是CN。
  32. 如申請專利範圍第31項之方法，進一步包括在環化反應之前，用脫水劑處理通式V的化合物，獲得二腈化合物： 其中，R1是C(O)OR,R是C1-C6烷基；R2是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8環烷基、C1-C7雜環烷基、芳基或雜芳基；n為0、1或2。
  33. 如申請專利範圍第32項之方法，其中，二腈化合物是 通式V的化合物是，和 通式III的化合物是。
  34. 如申請專利範圍第33項之方法，其中，二腈化合物是 通式V的化合物是，和通式III的化合物是。
  35. 如申請專利範圍第15項之方法，其中，通式I的化合物是 其中，n為0、1或2,R1是C(O)OR,R是C1-C6烷基，R2是C1-C6烷基，各X是CN。
  36. 如申請專利範圍第35項之方法，進一步包括在鹼存在下用R2L處理以下化合物，以立體選擇性地合成通式I的化合物， 其中n為0、1或2，R1是C(O)OR,R是C1-C6烷基，各X是CN；R2L中的R2是C1-C6烷基，L是I、Br或MeSO4。
  37. 如申請專利範圍第36項之方法，其中，R2是甲基，鹼是雙(三甲矽)醯胺化鋰(LiHMDS)。
  38. 如申請專利範圍第35項之方法，進一步包括使其中的R3是H的通式III的化合物與酸反應形成鹽，並且立體選擇性地純化該鹽。
  39. 如申請專利範圍第38項之方法，其中，該酸是草酸或對掌性酸。
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