KR20060119893A - 사이클로알킬아미노산 화합물, 이를 제조하는 방법 및 이의용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 제약 분야, 보다 상세히, 사이클로알킬아미노산 및 옥사졸리디온의 제조시에 유용한 조성물, 및 부분적으로 또는 완전히 임의로 할로겐화되고 하나 이상의 하이드록시, 아미노, 설폭시, 페닐 또는 트리플루오로에 의해 임의로 치환된 화학식 I의 사이클로알킬아미노산을 제조하는 방법에 관한 것이다.
화학식 I
사이클로알킬아미노산, 사이클로알킬아미노니트릴, 아미노화, 산 처리, 사이클로알카논
Description
출원 데이터
본 출원은 2004년 8월 27일에 출원되고 본원에 참조로 인용된 미국 임시출원 제60/498,559호에 대한 우선권을 주장한다.
본 발명은 제약 분야, 보다 상세히 사이클로알킬아미노산의 제조시에 유용한 조성물 및 사이클로알킬아미노산을 제조하는 방법에 관한 것이다.
사이클로알킬아미노산은 약제의 제조시에 유용한 화합물이다. 예를 들면 사이클로부탄아미노산은 펩티드 합성에서 유용하며, 암 치료를 위한 붕소 중성자 포획 요법 (BNCT: Boron neutron capture therapy)에 사용된다[참조 문헌: Refs. Kabalka, G. W.; Yao, M.-L., Tetrahedron Lett., 2003, 1879-1881. Srivastava, R. R.; Singhaus, R. R. and Kabalka, G. W. J. Org. Chem. 1999, 64, 8495-8500. Srivastava, R. R.; Kabalka, G. W.J. Org. Chem. 1997, 62, 8730-8734. Srivastava, R. R.; Singhaus, R. R. and Kabalka, G. W. J. Org. Chem. 1997, 62, 4476-4478]. 따라서, 저렴하고 작업하기 쉬운 물질을 사용하여 이들 제품을 제조하기 위한 규모있는 합성 경로가 당업계에서 요망되고 있다.
당업계에 보고된 사이클로알킬아미노산의 합성 경로는 거의 없다. 1937년에 뎀야노브(Demyanov)는, 히단토인(hydantoin)으로의 재배열 후 염기성 가수분해에 의해 사이클로부탄디아미드로부터 반응식 I에 도시된 화합물을 제조할 수 있음을 보고[참조 문헌: Demyanov, N. A.; Tel'nov, S. M. Izv.Akad. Nauk. SSSR, Ser. Khim. 1937, 529]하였고, 1964년에 다시 문헌[Dvonch, W.;Fletcher, H.; Alburn, H. E.J. Org. Chem. 1964, 29, 2764]에 기재되었다.
상이한 표적을 위한 상기 반응식의 현대적 변형은 문헌[Tanaka, K.- I.; Iwabuchi, H.; Sawanishi, H. Tetrahedron: Asymmetry 1995, 6 (9), 2271]에서 찾아볼 수 있다.
또한, 스트렉커(Strecker) 반응은 케톤과 알데히드로부터 아미노산을 제조하는 공지된 방법이다[참조 문헌: Strecker, A. Ann. 1850,75, 27; Barrett, G. C., Chemistry and Biochemistry of the Aminoacids (Chapman and Hall, New York, 1985), pp 251-261]. 또한, 스트렉커 반응은 옥세타논에 대해 사용되었다[참조 문 헌: Kozikowski, A. P.; Fauq, A. H. Synlett 1991, 783].
사이클로부타논의 히단토인으로의 전환이 보고되었다[참조 문헌: Goodman, M.; Tsang, J. W.; Schmied, B.; Nyfeler, R. J. Med. Chem. 1984, 27, 1663. Coomeyras, A.; Rousset, A.; Lasperas, M. Tetrahedron 1980, 36, 2649].
사이클로알킬아미노산을 제조하기 위한 또 다른 경로는 아래의 반응식 II에 도시된 바와 같이 커티스(Curtis) 재배열을 경유한다[참조 문헌: Haefliger, W.; Kloppner, E. Helv. Chim. Acta 1982, 65, 1837].
산 아미드의 호프만(Hofmann) 재배열이 또한 보고되었다[참조 문헌: Huang, Lin and Li, J. Chin. Chem. Soc., 1947, 15, 33-50; Lin, Li and Huang, Sci. Technol. China, 1948, 1,9; Huang, J. Chin. Chem. Soc., 1948, 15, 227: M. L., Izquierdo, I. Arenal, M. Bernabe, E. Alvearez, E. F., Tetrahedron, 1985, 41, 215-220: Zitsane, D. R.; Ravinya, I. T.; Riikure, I. A.; Tetere, Z. F.; Gudrinietse, E. Yu.; Kalei, U.O.; Russ. J. Org. Chem.; EN; 35; 10; 1999; 1457-1460; Zorkae; Zh. Org. Khim.; RU; 35; 10; 1999; 1489-1492]. NBS/DBU를 사용하는 호프만 반응에 관하여는 또한 문헌[X. Huang, M. Seid, J. W, Keillor, J. Org. Chem. 1997, 62, 7495-7496]에 기재되어있다.
본 발명의 최광의 양태는 화학식 I의 사이클로알킬아미노산 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 염, 입체이성체, 광학 이성체; 에난티오머, 부분입체이성체 및 라세미체 혼합물, 에스테르, 토토머, 개개의 이성체, 및 이성체의 혼합물을 제공한다.
상기식에서,
A는 부분적으로 또는 완전히 임의로 할로겐화되고 하나 이상의 OH, NH2, C1-6, SO2, 페닐 또는 CF3에 의해 임의로 치환된 사이클로알킬이고;
X는 C0 -8이다.
또한, 본 발명은 아래 반응식으로 도시된 단계 a) 아미노화 및 단계 b) 산 처리의 단계를 포함하는 화학식 I의 사이클로알킬아미노산의 제조 방법에 관한 것이다:
화학식 I
단계 a)
아미노화
상기 반응식에서,
A는 부분적으로 또는 완전히 임의로 할로겐화되고 하나 이상의 OH, NH2, C1-6, SO2, 페닐 또는 CF3에 의해 임의로 치환된 사이클로알킬이고;
X는 C0 -8이다.
단계 b) 산 처리
상기 반응식에서,
X는 C0 -8이다.
본 발명의 또 다른 태양에서, X는 0 또는 1이다.
본 발명의 또 다른 태양에서, 메탄올이 알코올 용매로서 사용된다.
본 발명의 또 다른 태양에서, 알코올은 무기 염의 여과 전에 제거된다.
또한, 본 발명은 본원에 기재된 방법을 사용하여 제조된 사이클로알킬아미노산의 제조시에 유용한 화학식 II의 사이클로아미노니트릴 화합물을 제공한다.
상기식에서,
A는 부분적으로 또는 완전히 임의로 할로겐화되고 하나 이상의 OH, NH2, C1 -6, SO2, 페닐 또는 CF3에 의해 임의로 치환된 사이클로알킬이고;
X는 0 내지 8이다.
용어 및 정의
사용된 화학 명명법 및 규약
본원에서 명확히 정의되어 있지 않은 용어는, 공개된 내용 및 문맥의 견지에서 당업자에게 받아들여지는 의미로 이해되어야 한다. 그러나, 달리 반대 사항이 기재되지 않는 한, 하기의 용어는 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 바대로 명시된 의미를 가지며, 하기의 규약은 이에 충실하다.
"본 발명의 화합물" 이란 용어 및 이와 동등한 표현은, 문맥에서 허용되는 한, 토토머, 프로드럭, 염, 특히 약제학적으로 허용되는 염 및 이의 용매화물 및 수화물을 포함하여 본원에 기재된 화학식의 화합물을 포괄하는 것으로 정의된다. 일반적으로 바람직하게는, 본 발명의 화합물 및 본 발명의 화합물을 나타내는 화학식은, 당해 화합물의 화학식이 실제로는 불안정한 화합물을 포함하는 것일지라도, 이의 안정한 화합물만을 포함하고 불안정한 화합물을 배제하는 것으로 이해된다. 유사하게, 중간체에 대해서는 이들이 청구되었는지에 상관없이, 문맥에서 허용되는 한, 이의 염 및 용매화물을 포함하는 것으로 정의된다. 명확히 할 목적으로, 문맥에서 허용되는 한 특정한 예가 종종 본문에 제시되어 있지만, 이러한 예들은 단지 예시용이고, 문맥에서 허용되는 한, 다른 예들을 배제하는 것은 아니다.
"임의의" 또는 "임의로"라는 용어는 이어서 기재된 사건 또는 상황이 일어나거나 일어나지 않을 수 있다는 것을 의미하고, 이는 사건 또는 상황이 발생한 경우 및 사건 또는 상황이 발생하지 않은 경우를 포함한다. 예를 들면, "임의로 치환된 사이클로알킬"은 사이클로알킬 라디칼이 치환되거나 치환되지 않을 수 있다는 것을 의미하고, 이는 치환된 사이클로알킬 라디칼 및 치환되지 않은 사이클로알킬 라디칼 둘 다를 포함한다.
"치환된"이란 용어는, 명확히 제시되어 있거나 없거나, 그룹 또는 잔기의 원자 상의 하나 이상의 수소가, 명시된 치환체들의 그룹으로부터 선택된 것으로 대체된다는 것을 의미하되, 원자의 정상 원자가를 초과하지 않고, 치환으로 안정한 화합물이 생성된다. 치환체에의 결합이 환 중의 2개의 원자를 연결하는 결합과 교차 되도록 도시된 경우, 이러한 치환체는 환의 모든 원자에 결합될 수 있다. 치환체가 원자를 통해 화합물의 나머지 원자에 결합되는 때에 그 원자를 나타내지 않고 치환체를 기재한 경우, 이러한 치환체는 당해 치환체 내 모든 원자를 통해 결합될 수 있다. 일반적으로, 임의의 치환체 또는 그룹이 모든 성분 또는 화합물에서 1개 이상 존재하면, 각 경우의 이의 정의는 다른 모든 경우의 이의 정의와 독립적이다. 그러나, 치환체들 및/또는 변수들의 이러한 조합은 이러한 조합으로 안정한 화합물이 생성되는 경우에만 허용된다.
본원에 기재된 각각의 반응의 수율은 이론적인 수율의 %로서 표현된다.
"약제학적으로 허용되는 염"이란 용어는, 적절한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극 또는 알레르기 반응 등을 일으키지 않고 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적 이익/위험 비율로 균형이 잡히고, 일반적으로 수용성, 지용성 또는 분산성이고, 이의 목적하는 용도에 효과적인 본 발명의 화합물의 염을 의미한다. 당해 용어는 약제학적으로 허용되는 산 부가염 및 약제학적으로 허용되는 염기 부가염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 유리 염기 및 염 형태 둘 모두로 유용하므로, 실제로 염 형태를 사용한다는 것은 염기 형태를 사용한다는 것과 같다. 적합한 염의 목록은 이의 전문이 참조로서 본원에 인용되어 있는 문헌[참조: S.M. Birge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, pp. 1-19]에 기재되어 있다.
"수화물"이란 용어는 용매 분자(들)이 H20인 용매화물을 의미한다.
하기에 기재된 본 발명의 화합물은 이의 유리 염기 또는 산, 이의 염, 용매 화물 및 프로드럭을 포함하고, 명확히 기재되거나 도시되지 않았더라도, 이의 구조, 특히 이의 약제학적으로 허용되는 형태 속에 산화된 황 원자 또는 4급화된 질소 원자를 포함할 수 있다. 이러한 형태, 특히 약제학적으로 허용되는 형태는 첨부된 청구범위에 의해 보호되는 것으로 해석된다.
"이성체"란 용어는 동일한 종류의 원자를 동일한 수로 갖고, 분자량이 동일하지만, 당해 원자의 공간상 배열 또는 배위가 상이한 화합물을 의미한다. 당해 용어는 입체이성체 및 기하 이성체를 포함한다.
"입체이성체" 또는 "광학 이성체"란 용어는, 하나 이상의 키랄 원자를 갖거나 회전이 제한되어 수직 비대칭 면을 형성(예를 들면, 몇몇의 바이페닐, 알렌 및 스피로 화합물)하며 평면-편광 회전할 수 있는 안정한 이성체를 의미한다. 비대칭 중심 및 기타 화학 구조가 본 발명의 화합물에 존재하므로 입체이성질 현상을 일으킬 수 있으므로, 본 발명은 이의 입체이성체 및 혼합물을 고려한다. 본 발명의 화합물 및 이의 염은 비대칭 탄소 원자를 포함하므로, 단독의 입체이성체, 라세미체로서 및 에난티오머와 부분입체이성체와의 혼합물로서 존재할 수 있다. 일반적으로, 이러한 화합물은 라세미체 혼합물로서 제조될 수 있다. 그러나, 원하는 경우, 이러한 화합물은 순수한 입체이성체, 즉, 개개의 에난티오머 또는 부분입체이성체 또는 입체이성체-풍부 혼합물로서 제조되거나 단리될 수 있다. 아래에 보다 상세히 기재된 바대로, 화합물의 개개의 입체이성체는, 목적하는 키랄 중심을 함유하는 광학적으로 활성인 출발 물질로부터 합성되거나, 또는 에난티오머 생성물들의 혼합물을 제조한 다음, 분리 또는 분할하여, 예를 들면, 부분입체이성체들의 혼합물로 전환한 후, 분리 또는 재결정화, 크로마토그래피 기법, 키랄 분할제의 사용, 또는 키랄 크로마토그래피 컬럼 상에서의 에난티오머의 직접 분리로 제조된다. 특정한 입체화학의 출발 화합물은 시중에서 구입 가능하거나 하기에 기재된 방법으로 제조하거나 당업계에 널리 공지된 기술로 분리할 수 있다.
"에난티오머"란 용어는 서로 포개질 수 없는 거울상인 한 쌍의 입체이성체를 의미한다.
"부분입체이성체"란 용어는 서로 거울상이 아닌 광학 이성체를 의미한다.
"라세미체 혼합물" 또는 "라세미체"란 용어는 개개의 에난티오머가 동일한 부분을 차지하는 혼합물을 의미한다.
"비라세미체 혼합물"란 용어는 개개의 에난티오머가 동일하지 않은 부분을 차지하는 혼합물을 의미한다.
본 발명의 화합물의 몇몇은 하나 이상의 토토머 형태로 존재할 수 있다. 상기된 바대로, 본 발명의 화합물은 상기한 토토머 모두를 포함한다.
화합물의 생물학적 및 약리학적 활성은 화합물의 입체화학에 민감한 것으로 당해 분야에 널리 공지되어 있다. 따라서, 예를 들면, 에난티오머는 대사현상 또는 단백질 결합 등을 포함하는 약동학 성질에서의 차이점 및 발현되는 활성의 형태, 활성의 정도 또는 독성 등을 포함하는 약리학적 성질에서의 차이점을 포함하여 현저히 상이한 생물학적 활성을 종종 나타낸다. 따라서, 당업자는, 하나의 에난티오머가 다른 에난티오머에 비해 풍부할 때 또는 다른 에난티오머로부터 분리될 때 보다 활성일 수 있거나 유리한 효과를 나타낼 수 있는 것으로 이해할 수 있다. 또 는, 당업자는 선행 기술의 공개된 내용 및 지식에 근거하여 본 발명의 화합물의 에난티오머를 분리하거나 풍부하게 하거나 선택적으로 제조하는 방법을 알 수 있을 것이다.
따라서, 약물의 라세미체 형태를 사용할 수는 있으나, 에난티오머적으로 순수한 약물을 동일한 양으로 투여하는 것보다는 종종 덜 효과적이다. 실제로, 몇몇 경우에서, 하나의 에난티오머는 약리학적으로 불활성일 수 있고 단지 단순한 희석제로 사용될 수 있다. 예를 들면, 이부프로펜(ibuprofen)을 예전에는 라세미체로서 투여하였으나, 이부프로펜의 오직 S-이성체만이 항염증제로서 효과적인 것으로 나타났다(그러나, 이부프로펜의 경우에, R-이성체가 불활성이더라도, 이는 생체내에서 S-이성체로 변환되므로, 약물의 라세미체 형태의 작용 속도는 순수한 S-이성체의 작용 속도보다 느리다). 또한, 에난티오머의 약리학적 활성은 독특한 생물학적 활성을 가질 수 있다. 예를 들면, S-페니실아민은 만성 관절염을 위한 치료제인 반면, R-페니실아민은 독성이 있다. 실제로, 정제된 개개의 이성체가 라세미체 혼합물과 비교하여 경피 침투 속도가 더 빠른 것으로 보고된 것처럼, 몇몇 정제된 에난티오머는 라세미체에 비해 이점을 갖는다[참조 문헌: 미국 특허공보 제5,114,946호 및 미국 특허공보 제4,818,541호].
따라서, 하나의 에난티오머가 약리학적으로 보다 활성이고, 독성이 덜 하거나 다른 에난티오머보다 체내에서 바람직한 성질을 가진다면, 우선적으로 해당 에난티오머를 투여하는 것이 치료학적으로 보다 유리할 것이다. 이러한 방식으로, 치료받고 있는 환자에게는 약물의 총 투여량이 감해질 수 있고, 독성이 있거나 다 른 에난티오머의 억제제일 수 있는 에난티오머의 투여량이 감해질 수 있다.
순수한 에난티오머 또는 목적하는 에난티오머 과량(enantiomeric execess (ee) 또는 에난티오머 순도(enantiomeric purity)의 혼합물의 제조는, (a) 에난티오머의 분리 또는 분할 또는 (b) 당업자에게 공지된 에난티오머선택적(enantioselective) 합성법들 중의 하나 이상 또는 이들의 조합으로 수행될 수 있다. 이러한 분할 방법은 일반적으로 키랄 인지에 의존하고, 예를 들면, 키랄 정지 상을 사용한 크로마토그래피, 에난티오머선택적 호스트-게스트 착화(host-quest complexation), 키랄 보조제를 사용한 분할 또는 합성, 에난티오머선택적 합성, 효소적 및 비효소적 반응속도론적 분할 또는 자발적인 에난티오머선택적 결정화를 포함한다. 이러한 방법은 일반적으로 키랄 분리 기술[참조 문헌: A Practical Approach(2nd Ed.), G. Subramanian(ed.), Wiley-VCH, 2000; T.E. Beesley and R.P.W. Scott, Chiral Chromatography, John Wiley & Sons, 1999; and Satinder Ahuja, Chiral Separations by Chromatograhpy, Am. Chem. Soc., 2000]에 기재되어 있다. 또한, 에난티오머 과량 또는 에난티오머 순도의 정량에 대한 널리 공지된 방법, 예를 들면, GC, HPLC, CE 또는 NMR, 및 절대 배위 및 입체 형태의 확인에 대한 널리 공지된 방법, 예를 들면, CD ORD, X선 결정학 또는 NMR이 있다.
일반적으로, 특정한 입체화학 또는 이성체 형태가 화합물 명칭 또는 구조로 명확히 기재되지 않는 한, 개개의 기하 이성체 또는 입체이성체 또는 리세미체 또는 비라세미체 혼합물이든지 간에, 화학 구조 또는 화합물의 모든 토토머 형태 및 이성체 형태 및 혼합물이 포함된다.
사이클로알카논 - 사이클로부타논과 같은 상이한 사이클로알카논이 본 발명에 사용될 수 있다고 이해된다. 사이클로알카논은 기술된 일반적인 방법에 따라 제조될 수 있다. 즉, 사이클로알카논은 통상적으로 디엑만(Dieckmann) 축합에 의해 제조[참조 문헌: Schaefer, J. P. , and Bloomfield, J. J. Org. React. 1967, 15, 1-203]되나, 사이클로알카논은 또한 적당한 알코올의 산화에 의해 제조될 수 있다. 또한, 사이클로알카논은 시판된다. 바람직한 사이클로알카논은 사이클로부타논이다.
용매 - 수 많은 상이한 용매가 본 발명에 사용될 수 있다. 허용될 수 있는 용매로는 직쇄 및 분지쇄 탄소수 1 내지 5의 알코올이 포함되나, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 및 이소프로판올, 2급-부탄올 및 3급-부탄올로 이루어진 명단에 한정되는 것은 아니다. 무수 알코올이 니트릴의 조기 가수분해를 예방하고 아미노니트릴의 형성을 촉진하는데 도움이 된다. 바람직한 용매는 메탄올이다.
시안화 염 - 상이한 시안화 염이 본 발명에 사용될 수 있다고 이해된다. 허용될 수 있는 시안화 염으로는 NaCN, KCN,LiCN 및 TMSCN으로 이루어진 명단을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직한 시안화 염은 NaCN이다.
아민 - 후속 단계에서 1급 아민으로 전환될 수 있는, NH3 이외의 제제도 또한 본 발명에서 사용될 수 있다. 지방족 1급 아민이 사용될 수 있다. 바람직한 제제는 NH3이다.
무기 건조제 - 무기 건조제가 본 발명에서 사용될 수 있다. 적합한 무기 건조제로는 MgS04, NaSO4 및 분자 체(sieve)가 포함될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직한 건조제는 MgS04이다.
가수분해제 - 수 많은 가수분해제가 본 발명에 사용될 수 있다. 가수분해제는 바람직하게는 수성 제제이며, 예로는 인산, 황산, 설폰산, 트리플루오로아세트산, 트리플루오로메탄설폰산 및 염산이 있다. 가장 바람직한 가수분해제는 염산이다.
완충 용액 - 완충 용액이 본 발명에서 사용될 수 있으며, NH3와 같은 염기 및 약산(NH4Cl)을 포함함으로써 보다 우수한 전환이 달성될 수 있다고 이해된다. 사용될 수 있는 기타 염기 및 약산으로는 NH40Ac, NH4NO3 및 (NH4)2SO4가 포함된다.
일반적 합성 방법
본 발명은 화학식 I의 사이클로알킬아미노산의 조성물 및 이를 제조하는 방법을 제공한다.
화학식 I
상기식에서,
X 및 A는 본원에서 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물의 제조에서 사용된 중간체는 시중에서 구입할 수 있거나 당업자에게 공지된 방법에 의해 용이하게 제조될 수 있다.
최적 반응 조건 및 반응 시간은 사용된 특정 반응물에 따라 달라질 수 있다. 다른 언급이 없는 한, 용매, 온도, 압력 및 기타 반응 조건은 당업자에 의해 쉽게 선택될 수 있다. 구체적인 공정은 합성 실시예 편에 제공된다. 통상적으로, 반응의 진행과정은, 경우에 따라, HPLC 또는 박막 크로마토그래피(TLC)에 의해 모니터될 수 있으며, 중간체 및 생성물은 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 및/또는 재결정화에 의해 정제될 수 있다.
단계 a)
아미노화
상기 반응식에서,
A는 부분적으로 또는 완전히 임의로 할로겐화되고 하나 이상의 OH, NH2, C1- 6, SO2, 페닐 또는 CF3에 의해 임의로 치환된 사이클로알킬이고;
X는 C0 -8이다.
공정
불활성 대기하에서 기계적 교반에 의한 환류 축합을 위해, 플라스크, 반응기 또는 기타 적합한 용기를 조립한다. 용기를 비우고 불활성화시킨 다음에, 2 내지 100 당량의 무기 건조제, 예를 들면 MgS04, Na2SO4 또는 분자 체, 및 시안화 염을 충전시킨다. 이어서, NH4Cl 또는 NH40Ac와 같은 암모늄 염을 첨가하는데, 사용된 케톤에 비해 0.1 내지 10 몰 당량이 사용된다. 용기를 재차 불활성시키고, 무수 알코올 중의 NH3 용액을 충전시킨다. 직쇄 및 분지쇄의 탄소수 1 내지 5의 알코올을 사용할 수 있으며, NH3 농도는 포화(사용된 알코올에 상관없이, 종종 4 내지 5M)되거나 희석 (약 0.25M)될 수 있다. NH3 몰 당량은 사용된 케톤의 몰 당량을 초과해야한다. 이어서, 잘 교반된 상기 혼합물에 케톤을 단독으로 또는 적당한 알코올 중의 용액으로서 첨가할 수 있다. 이어서, 당해 혼합물을 1 내지 48 시간 동안, 0℃ 내지 60℃에서, 바람직하게는 25℃ 내지 60℃에서, 분석이 케톤의 소비를 나타낼 때까지, 교반한다. 당해 혼합물을 냉각시키고 용매를 진공하에 주위 온도에서 제거한다. 고 진공 또는 저 진공을 사용할 수 있으며, 임의의 비극성 양성자성 유기 용매를 언제든지 첨가하여 알코올을 공비(共沸) 제거할 수 있다. 바람직한 양성자제로는 EtOAc, iPrOAc, Et20, MTBE, 디부틸 에테르, 헵탄, 사이클로헥산, 메틸 사이클로헥산 및 톨루엔이 포함된다. 분석에 의해 알코올 함량이 5용적% 미만으로 나타날 때, 생성된 슬러리를 0 내지 40℃로 냉각시키고, 불활성 대기하에서 여과하거나 원심분리하여 모든 무기 불순물을 제거한다. 이어서, 아미노니트릴을 함유하는 여액을 무수 산 용액으로 처리하여, 아미노니트릴 산 염을 침전시킨다.
극성 알코올 용매의 제거는 무기 염의 여과 전에 수행한다. 무기 염은 알코올 용매에서 다소 용해될 수 있기 때문에, 여과를 먼저 수행하면 생성물은 무기 불순물로 오염될 것이 확실하다. 따라서, 알코올의 제거 후 여과를 수행하면, 무기 불순물이 부존재하는 생성물이 수득된다. 최종 생성물인 아미노산이 상기 무기물이 용해될 수 있는 모든 동일한 용매에서 용해되어, 정제를 매우 어렵게 할 수 있기 때문에, 상기 공정이 유리한 것으로 고려된다.
사용된 산은 비극성 용매 중에 용해된 또는 가스로서 첨가된 임의의 유기 또는 무기 산일 수 있다. 산 농도는 0.1M 내지 6M 일 수 있으며, 산의 당량은 몰 기준으로 케톤 충전량의 75% 이상이어야 한다. 이어서, 생성된 슬러리를 0.1 내지 48 시간 동안 -80℃ 내지 25℃의 임의의 온도에서 교반하여 염의 형성을 완료한다. 이어서, 생성된 슬러리를 불활성 대기하에서 여과하거나 원심분리하여, 아미노니트릴 산 염을 고체로서 분리한다. 이어서, 이 염을 일정한 중량으로 건조시키거나, 또는 원래 배치 용적의 5 내지 500용적%으로 임의로 세척한 다음, 일정한 중량으로 건조시킨다. 당해 여액을 감온하에 둘 수 있고, 나중에 재여과하거나 원심분리하여 아미노니트릴 산 염의 제2 수득량을 수득할 수 있다.
아미노니트릴의 이의 산 염으로의 전환은 유기 용매에서 수행하는 것이 유리 한 것으로 여겨진다. 이를 통해, 존재할 수 있는 모든 유기 불순물을 제거할 수 있다. 이러한 무기 불순물 제거와 유기 불순물 제거의 병행을 통해, 아미노니트릴 산 염은 매우 높은 순도로 생성된다. 이는 다시 가수분해 단계에서 아미노산이 매우 높은 수율 및 순도로 생성되도록 한다. 고 순도는 90%, 가장 바람직하게는 95%인 것으로 여겨진다.
단계 b) 산 처리
상기 반응식에서,
A 및 X는 바로 앞에서 정의된 바와 같다.
공정
아미노니트릴 산 염을 플라스크, 반응기 또는 다른 적당한 용기 속에 충전시킨다. 이어서, 강산의 수용액을 첨가한다. 극성 공용매(cosolvent), 예를 들면 C1-5 알코올 또는 그림(glyme)을 임의로 첨가할 수 있다. 산의 선택 범위는 넓으 며, HCl, H2SO4, HN03, H3PO4, 메탄설폰산, 및 기타 무기 또는 유기 강산이 포함된다. 산의 농도는 2M 내지 20M 일 수 있다. 이어서, 가수분해는, 분석에 의해 니트릴이 가수분해되어졌음이 나타날 때까지, 수행한다. 이는 25℃ 내지 용매의 비증점에서 일어날 것이다. 반응의 종료시에, 상기 용매를 진공하에 제거하여 아미노산 생성물을 이의 산 염으로서 수득한다. 극성 용매를 첨가하여 생성물 용액을 공비 건조시킬 수 있다. 양쪽성 이온이 요구되는 경우에, 임의의 적당한 염기를 사용하여, pH를 아미노산의 등전점 근처로 조정하고, 생성물은 고체 침전물로서, 또는 임의의 적당한 유기 용매와의 수성 혼합물의 추출 후, 분리된다.
합성예
본 발명의 보다 충분한 이해를 위하여, 하기의 실시예가 기재되었다. 이들 실시예는 본 발명의 양태를 설명하기 위한 것이지, 본 발명의 범위를 어떠한 방식으로든 제한하는 것으로 간주되지 않는데, 이는 당업자가 특정 시약 또는 조건을 각각의 화합물에 대한 필요에 따라 변경할 수 있다고 인식되기 때문이다.
실시예
1
아미노니트릴
HCl
2.
기계적 교반기 및 환류 응축기가 장착된 4-구의 1L 환저 플라스크를 비우고/N2 충천시키기를 3회 반복한 다음, 23.6g MgSO4 (초과량), 6.71g NaCN (137 mmol, 1.02 eq.), 및 3.53g NH4Cl (67.4 mmol, 0.5 eq.)를 충전시켰다. 당해 플라스크를 다시 비우고/N2 충천시키기를 3회 반복한 다음, 168 mL 4.9M NH3/MeOH (825 mmol, 6.1 eq.)를 첨가하였다. 교반기를 작동시킨 다음, 10.0 mL 사이클로부타논 1 (134 mmol, 1 eq.)만을 첨가하였다. 이어서, 당해 혼합물을 N2 하에서 16 시간 동안 주위 온도에서 교반한 다음, 55℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 당해 혼합물을 냉각시키고, 모든 용매를 고 진공하에 주위 온도에서 제거하였다. 이어서, 잔사를 300 mL MTBE 중에 현탁시키고, 고체를 세척하기 위하여 150 mL MTBE를 사용하면서, N2하에 여과시켜 환저 플라스크에 수집하였다. 이어서, 당해 여액을 0℃로 즉시 냉각시키고, 75 mL 2.87M HCl/MTBE (215 mmol, 1.6 eq.)를 점적하여 처리하였다. 0℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 슬러리를 N2하에 여과하고 고체를 수집하였다. 여액을 0℃로 냉각시키고 재여과시켰다. 모든 고체를 N2 하에 150 mL MTBE로 세척하여, 9.5g 아미노니트릴 HCl 2 (54%)를 무색 고체로서 수득하였다. 13C NMR (하기)은 순수한 화합물을 나타내었다. 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ: 119.20 (s), 46.29 (s), 31.44 (t), 14. 66 (t).
아미노산
HCl
3.
1.00g 아미노니트릴 HCl (7.55 mmol, 1 eq.)을 10 mL 6N HCl에 용해시키고, N2 하에 가열 환류시켰다. 12 시간 후에, 당해 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 고 진공하에 휘발성물질을 제거하고, 메탄올과 공비하여 최종 잔량의 H20를 제거하여, 1.15g 아미노산 HCl 3 ( > 99%)를 무색 고체로서 수득하였다. 13C NMR (하기)는 순수한 화합물을 나타내었다. 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ: 172.41 (s), 56.37 (s), 29.30 (t), 14.48 (t). 시판되는 아미노산 (Narchem Lot 45-34-D)의 샘플을 6N HCl을 사용하여 이의 HCl 염으로 전환시키고, 13C NMR 스펙트럼을 수득함으로써, 상기 구조가 아무런 의문없이 확인되었다. 이는 상기 합성 실시예에 대해 동일한 13C NMR 공명을 나타내었다.
Claims (10)
- 화학식 I의 사이클로알킬아미노산 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 염, 입체이성체, 광학 이성체; 에난티오머, 부분입체이성체 및 라세미체 혼합물, 에스테르, 토토머, 개개의 이성체, 및 이성체의 혼합물.화학식 I
상기식에서,A는 부분적으로 또는 완전히 임의로 할로겐화되고 하나 이상의 OH, NH2, C1 -6, SO2, 페닐 또는 CF3에 의해 임의로 치환된 사이클로알킬이고;X는 C0 -8이다. - 제1항에 있어서, X는 0 또는 1인 화합물.
- a) 시안화 염, 아민 및 알코올 용매를 사용하여 사이클로알카논의 아미노화를 수행하여, 사이클로알킬아미노니트릴을 수득하는 단계; 및b) 단계 a)의 생성물을 산으로 처리하여 사이클로알킬아미노산을 수득하는 단계를 포함하여, 화학식 I의 사이클로알킬아미노산을 제조하는 방법.화학식 I
상기식에서,A는 부분적으로 또는 완전히 임의로 할로겐화되고 하나 이상의 OH, NH2, C1 -6, SO2, 페닐 또는 CF3에 의해 임의로 치환된 사이클로알킬이고;X는 C0 -8이다. - 제3항에 있어서, 염이 NaCN, KCN, LiCN 또는 TMSCN으로부터 선택되는 방법.
- 제3항에 있어서, 염이 NaCN인 방법.
- 제3항에 있어서, 알코올이 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 및 이소프로판올, 2급-부탄올 또는 3급-부탄올로부터 선택되는 방법.
- 제3항에 있어서, 알코올이 메탄올인 방법.
- 제3항에 있어서, 알코올을 무기 염의 여과 전에 제거하는 방법.
- 제3항에 있어서,a) 시안화나트륨 염, 아민 및 메탄올을 사용하여 사이클로알카논의 아미노화를 수행하여, 사이클로부틸아미노니트릴을 수득하는 단계; 및b) 단계 a)의 생성물을 HCl로 처리하여 사이클로알킬아미노산을 수득하는 단계를 포함하여, 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.화학식 I
상기식에서,A는 부분적으로 또는 완전히 임의로 할로겐화되고 하나 이상의 OH, NH2, C1 -6, SO2, 페닐 또는 CF3에 의해 임의로 치환된 사이클로알킬이고;X는 C0이다. - 화학식 II의 화합물.화학식 II
상기식에서,A는 부분적으로 또는 완전히 임의로 할로겐화되고 하나 이상의 OH, NH2, C1 - 6, SO2, 페닐 또는 CF3에 의해 임의로 치환된 사이클로알킬이고;X는 0 내지 8이다.
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