MXPA06002145A - Compuestos de cicloalquilaminoacidos, procedimiento para su elaboracion y sus usos. - Google Patents

Abstract

La invencion se relaciona con el campo de las sustancias farmaceuticas y de manera mas especifica con composiciones novedosas utiles en la preparacion de cicloalquilaminoacidos y oxazolidionas y procedimientos para elaborar cicloalquilaminoacidos de manera opcional halogenados parcial o completamente y de manera opcional sustituidos con uno o mas de hidroxi, amino, sulfoxi, fenilo o trifluoro.

Description

COMPUESTOS DE CICLOALQUILAMINOACIDOS , PROCEDIMIENTO PARA SU ELABORACIÓN Y SUS USOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona con el campo de sustancias farmacéuticas y más específicamente con composiciones útiles en la preparación de cicloalquilaminoácidos y procesos para elaborar cicloalquilaminoácidos .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los cicloalquilaminoácidos son compuestos útiles en la preparación de agentes farmacéuticos. Por ejemplo, los ciclobutanaminoácidos son útiles en la 'síntesis de péptidos y para uso en el tratamiento de retención de neutrones de boro (BNCT) para tratar cáncer (Refs . Kabalka, G. W. ; Yao, M.-L., Tetrahedron Lett., 2003, 1879-1881. Srivastava, R. R.; Singhaus, R. R. and Kabalka, G. W. J. Org. Che . 1999, 54, 8495-8500. Srivastava, R. R. ; Kabalka, G. W. J. Org. Chem. 1997, 62, 8730-8734, Srivastava, R. R. ; Singhaus, R. R. and Kabalka, G. W. J. Org. Chem. 1997, 62, 4476-4478.). En consecuencia, existe la necesidad en la técnica de una ruta de síntesis ampliable para producir estos productos utilizando materiales que sean baratos y con los que sean fácil trabajar.

Existen algunas rutas reportadas para la síntesis de cicloalquilaminoácidos conocidas en la técnica. En 1937 Demyanov reportó la preparación de un compuesto que se muestra en el Esquema de Reacción I a partir de cíelobutanodiamida por rearreglo a la hidantoina seguido por hidrólisis básica.

Esquema de Reacción I Diamma Hidantoina Aminoácido (Demyanov, N.A.; Tel'nov, S.M. Izv. Akad. Nauk, SSSR, Ser. Khim. 1937, 529), y se describió nuevamente en 1964 (Dvonch, W. Fletcher, H. ; Album, H.E. J. Org. Chem, 1964, 29, 2764) . Las variaciones modernas de este Esquema de Reacción para objetivos diferentes se- pueden encontrar en: Tanak, K.-I.; Iwabuchi, H.; Sawanishi, H. Tetrahedron: Asymmetry 1995, 6(9), 2271. La reacción de Strecker también es un método conocido para la preparación de aminoácidos a partir de cetonas y aldehidos. Strecker, ?. Ann. 1850, 75, 27; para una revisión véase: Barrett, G.C., Chemístry and Biochemistry of the Aminoacids (Chapman and Hall, New York, 1985), p 251-261. La reacción ' de Strecker también se ha utilizado en oxetanonas. Kozikowski, A.P.; Fauq, A.H. Synlett 1991, 783. Se ha reportado la conversión de ciclobutanona a hidantoina. Goodman, M. ; Tsang, J. W. ; Schmied, B.; Nyfeler, R. J. Med. Chem. 1984, 27, 1663. Coomeyras, A. ; Rousset, A.; Lasperas, M- Tetrahedzon 1980, 36, 2649. Otra ruta para producir cicloalquilarainoácidos es a través de los rearreglos de Curtis como se muestra en el Esquema de Reacción II a continuación. Haefliger, W.; Kloppner, E. Helv. Chim. Acta 1982, 65, 1837).

Esquema de Reacción II NaOH, EtOH BnOH, DPPA, TEA, después HC1, PhMe, -99% Diéster Ester ácido Carbamato éster NaOH acuoso, THF, después HC1, 99% Aminoácido Carbamato ácido También se han reportado rearreglos de Hofmann de amidas ácidas. Huang, Lin and Li, J. Chin. Chem. Soc, 1947, 15, 33-50; Lin, Li and Huang, Sci . Technol. China, 1948, 1, 9; Huang, J. Chin-. Chem. Soc, 1948, 15, 227: M.

L., Izquierdo, I. Arenal, M. Bernabé, E. Alvearez, E.F. Tetrahedron, 1985, 41, 215-220: Zitsane, D. R. ; Ravinya, I T. ; Riikure, I. A.; Tetere, Z.F. Gudrinietse, E. Yu. Kalei, U.O.; Russ. J. Org. Chem.; EN; 35; 10; 1999; 1457 1460; Zorkae, Zh. Org. Khim,; RU; 35; 10; 1999; 1489 1492. También se ha descrito para la reacción de Hofmann 1 utilización de NBS/DBU: X. Huang, M. - Seid, J. W, Keillor J. Org, Chem, 1997, 62, 7495-7496.

DESCRIPCION DE LA INVENCION El aspecto amplio de la invención proporciona compuestos de cicloalquilaminoácido de fórmula I: Fórmula I en donde A es un cicloalquilo opcionalmente halogenado parcial o completamente y opcionalmente sustituido con uno o más de OH, NH2, Ci_e, S02, fenilo o CF3, X es C0-8 y sales farmacéuticamente aceptables, sales, solvatos, hidratos, estereoisómeros , isómeros ópticos; enantiómeros , diastereoisómeros y mezclas racémicas, ésteres, tautómeros, isómeros individuales y mezclas de isómeros de los mismos. La invención también se relaciona con un proceso para preparar cicloalquilaminoácidos de fórmula I Fórmula I y está constituido de las etapas de: Etapa a) aminación Sal cianuro, solvente -0¾ rQxi de amina/alcohol A A -NHoácido Agente de secado inorgánico, O sal de amonio después CN ácido/MTBE o su equivalente 54% 1 ( cicloalquilanona) 2 (cicloalquilaminonitrilo) en donde: A está de manera opcional halogenado parcial completamente, y de manera opcional sustituido con uno más de OH, NH2, Ci-6, S02, fenilo, CF3; X es C0-8 Etapa b) tratamiento ácido 2 (cicloalquilaminonitrilo) 3 ( cicloaminoácido) en donde X es como se define inmediatamente antes . En otra modalidad de la invención, X es 0 ó 1. En otra modalidad de la invención se utiliza metanol como el solvente alcohólico. En otra modalidad de la invención, el alcohol se separa antes de la filtración de las sales inorgánicas. La invención también proporciona compuestos de cicloaminonitrilo de fórmula general II útiles en la producción de cicloalquilaminoácidos como se preparan utilizando los métodos descritos en la presente: NH2ácido CN Fórmula II en donde A es un cicloalquilo de manera opcional halogenado parcial o completamente, y opcionalmente sustituido con uno o más de OH, NH2, Ci_6, S02, fenilo, CF3; y X es 0 a 8.

Términos y Definiciones Nomenclatura Química y Convencionalismos utilizados Los términos que no estén definidos específicamente en la presente deben considerarse con los significados que se les proporciona por una persona experta en la técnica en base en la descripción y en el contexto. No obstante, como se utiliza en la especificación y reivindicaciones anexas, a menos que se especifique en contrario, los siguientes términos tienen el significado indicado y se respetan los siguientes convencionalismos. El término "compuestos de la invención" y expresiones equivalentes significa la inclusión de fórmulas generales como se describen en la presente, que incluyen a los tautómeros, los profármacos, las sales, particularmente las sales farmacéuticamente aceptables y los solvatos e hidratos de los mismos, en donde el contexto así lo permita. En general y de manera preferible, los compuestos de la invención y las fórmulas que designan a los compuestos de la invención se entiende que incluyen únicamente a los compuestos estables de los mismos y excluyen compuestos inestables, incluso si un compuesto inestable se puede considerar que abarca literalmente al compuesto de la fórmula. De manera similar, la referencia a intermediarios, ya sea que estén reclamados por sí mismos o no, significa que se abarca sus sales y solvatos, cuando el contexto así lo permiten. Con fines de claridad, las instancias particulares cuando el contexto así lo permite algunas veces está indicado en el texto pero estas instancias son simplemente ilustrativas y no se pretende que excluyan a otras instancias cuando el contexto así lo permite . El término "opcional" u "opcíonalmente" significa que el evento o las circunstancias descritas subsecuentemente pueden o no presentarse y que la descripción incluye instancias en donde el evento o circunstancias se produce e instancias en las cuales no se produce. Por ejemplo, "cicloalquilo opcionalmente sustituido" significa que el radical cicloalquilo puede o no estar sustituido y que la descripción incluye a radicales cicloalquilo sustituidos como radicales cicloalquilo que no tiene sustitución. El término "sustituido" significa que cualquiera de uno o más hidrógenos en un átomo de un grupo o porción, ya sea que esté designado específicamente o no, se sustituye con una selección del grupo indicado de sustituyentes , con la condición de que no se exceda la valencia normal del átomo y que la sustitución resulte en un compuesto estable . Si se muestra un enlace en Tin sustituyente el cual atraviesa a otro enlace que conecta dos átomos en un anillo, entonces dicho sustituyente se puede unir a cualquier átomo en el anillo.. Cuando se presenta un sustituyente sin indicar el átomo vía el cual dicho sustituyente se une al resto del compuesto, entonces dicho sustituyente se puede unir vía cualquier átomo en dicho sustituyente. Generalmente, cuando cualquier sustituyente o grupo se presenta más de una vez en cualquier constituyente o compuesto, su definición, cada vez que se presenta, es independiente de su definición en otras veces que se presente. Tales combinaciones de sustituyentes o variables, no obstante, son permisibles únicamente si tales combinaciones resultan en compuestos estables . El rendimiento de cada una de las reacciones descritas en la presente se expresa como un porcentaje del rendimiento teórico. El término "sal farmacéuticamente aceptable" significa una sal de un compuesto de la invención la cual, dentro del alcance del juicio médico habitual, es adecuado para uso en contacto con los tejidos de los humanos y animales inferiores sin una respuesta indebida de toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similar, conmensurado con una proporción razonable de beneficio/riesgo, generalmente soluble o dispersable en agua o en aceite, y eficaz para su uso propuesto. El término incluye sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y sales de adición de base farmacéuticamente aceptables . Dado que los compuestos de la presente invención son útiles tanto en formas de base libre como en forma de sal, en la práctica, el uso de la forma de sal también constituye el uso de la forma de base. Las listas de sales adecuadas se encuentran, por ejemplo en S.M. Birge et al., J. Pharm. Sci . , 1977, 66, pp. 1-19, la cual se incorpora en la presente como referencia en su totalidad. El término "hidrato" significa un solvato en donde una o varias moléculas de solvente son ¾0. Los compuestos de la presente invención como se discuten en lo siguiente incluyen una base libro o un ácido del mismo, sus sales, solvatos y profármacos y pueden incluir átomos de azufre oxidados o átomos de nitrógeno cuaternizados en su estructura, aunque no se establezca o muestre de manera explícita, particularmente las formas f rmacéuticamente aceptables de los mismos. Tales formas, particularmente las formas farmacéuticamente aceptables, están diseñadas para ser abarcadas por las reivindicaciones anexas . En término "isómeros" significa compuestos que tienen el mismo número y clase de átomos, y por lo tanto el mismo peso molecular pero que difieren con respecto a la distribución o configuración de los átomos en el espacio.

El término incluye estereoisómeros e isómeros geométricos. Los términos "estereoisómeros" o "isómero óptico" significa un isómero estable que tiene por lo menos un átomo quiral o una rotación limitada lo que da lugar a planos disimétricos perpendiculares (por ejemplo ciertos compuestos bifenilos, alenos y espiro) y que pueden hacer girar la luz de un plano polarizado . Debido a que los centros asimétricos y otras estructuras químicas existen en los compuestos de la invención, lo cual puede generar · estereoisomerismo, la invención contempla estereoisómeros y mezclas de los mismos. Los compuestos de la invención y sus sales incluyen átomos de carbono asimétricos y por lo tanto existen como estereoisómeros únicos, racematos y como mezclas de enantiómero y diastereoisómeros . Típicamente, dichos compuestos se prepararán como una mezcla racémica . No obstante, si se- desea, tales compuestos se pueden preparar o aislar como istereoisómeros puros, es decir, como enantiómeros o diastereoisómeros individuales o como mezclas enriquecidas con estereoisómeros. Como se discute con mayor detalle en lo siguiente, los estereoisómeros individuales de los compuestos se preparan por síntesis a partir de materiales iniciales ópticamente activos que contienen los centros quirales deseados o por preparación de mezclas de productos enantioméricos seguidos por separación o resolución, tal como conversión a una mezcla de diastereoisómeros seguido por separación o recristalización, técnicas cromatográficas , uso de agentes de resolución quiral o separación directa de los enantiómeros sobre columnas cromatográficas quirales. Los compuestos iniciales de estereoquímica particular están disponibles comercialmente o se elaboran por los métodos descritos a continuación y se resuelven por técnicas bien conocidas en el arte . El término "enantiómeros" significa un par de estereoisómeros que son imágenes al espejo no superponibles entre sí. Los términos "diastereoisómeros" o "diastereoisómeros" significan isómeros ópticos los cuales no son imágenes al espejo entre sí. Los términos "mezcla racémica" o "racematos" significa una mezcla que contiene partes iguales de enantiómeros individuales. El término "mezcla no racémica" significa una mezcla que contiene partes no iguales de enantiómeros individuales. Algunos de los compuestos de la invención pueden existir en más de una forma tautomérica. Como se menciona en lo anterior, los compuestos de la invención incluyen la totalidad de dichos tautomeros. Es bien sabido en la técnica que la actividad biológica y farmacológica de un compuesto es sensible a la estereoquímica del compuesto. Así, por ejemplo, los enantiómeros con frecuencia presentan una actividad biológica notablemente diferente que incluye diferencias en las propiedades farmacocinéticas , que incluyen metabolismo, unión a proteínas y similares, y propiedades farmacológicas que incluyen tipo de actividad presentada, grado de actividad, toxicidad y similares. Así, una persona experta en la técnica apreciará que un enantiómero puede ser más activo o puede mostrar efectos benéficos cuando aumenta su concentración en relación a otro enantiómero o cuando se separa de otro enantiómero. De manera adicional, una persona experta en la técnica sabe cómo separar, aumentar la concentración o preparar selectivamente los enantiómeros de los compuestos de la invención a partir de la descripción y el conocimiento de la técnica anterior. Así, aunque se puede utilizar la forma racémica del fármaco con frecuencia es menos efectiva que la administración de una cantidad igual de un fármaco enantioméricamente puro; en realidad, en algunos casos, un enantiómero puede ser farmacológicamente inactivo y simplemente puede servir como un simple diluyente. Por ejemplo, aunque el ibuprofeno ha sido administrado previamente como un racemato, se ha demostrado que únicamente el isómero S de ibuprofeno es eficaz como agente antiinflamatorio (no obstante, en el caso del ibuprofeno, aunque el isómero R es inactivo, in vivo se convierte en el isómero S y por lo tanto la rapidez de acción de la forma racémica del fármaco es menor que la del isómero S puro) . Además, las actividades farmacológicas de los enantiomeros pueden tener actividad biológica distinta. Por ejemplo, la S-penicilamina es un agente terapéutico para artritis crónica mientras que la R-penicilamina es tóxica. En realidad, algunos enantiomeros purificados tienen ventajas sobre los racematos dado que se ha reportado que los isómeros individuales purificados tienen velocidades de penetración transdérmica más rápida sin comparación con la mezcla racémica. Véanse las Patentes de E.U. 5,114,946 y 4, 818,541. Por lo tanto, si un enantiómero es farmacológicamente más activo, menos tóxico o tiene una disposición preferida en el cuerpo en comparación con otro enantiómero, terapéuticamente podría ser más benéfico administrar el enantiómero de manera preferencial . De esta manera, un paciente que experimenta tratamiento debe ser expuesto a una dosis total menor del fármaco y a una dosis menor de un enantiómero que posiblemente sea tóxico o un inhibidor del otro enantiómero. Las preparaciones de enantiomeros puros o mezclas de un exceso enantiomérico (ee) deseado o de pureza enantiomérica se llevan a cabo por uno o más de muchos métodos de: (a) separación o resolución de enantiómeros, o (b) síntesis enantioselectiva conocida por aquellos expertos en la técnica, o combinaciones de los mismos. Los métodos de resolución generalmente se relacionan con el reconocimiento quiral e incluye, por ejemplo, cromatografía utilizando fases estacionarias quirales, formación de complejos hospedador-huésped enantioselectivos, resolución o síntesis utilizando auxiliares quirales, síntesis enantioselectiva, resolución cinética enzimática y no enzimática o cristalización enantioselectiva espontánea. Tales métodos se describen de manera general en Chiral Separation Techniques : A Practical Approach (2nd Ed.), G. Subramanian (ed. ) , ~Wiley-VCH, 2000; T.E. Beesley and .P. . Scott, Chiral Chromatography, John Wiley & Sons, 1999; y Satinder Ahuja, Chiral Separations by Chromatography, Am. Chem. Soc . , 2000. Además, existe métodos igualmente bien conocidos para la cuantificación de exceso enantiomérico de pureza, por ejemplo, GC, CLAR, CE o RMN y la asignación de configuración absoluta y conformación, por ejemplo CD ORD, cristalografía de rayos X o RMN. En general, todas las formas tautoméricas y formas isoméricas y mezclas, ya sea de isómeros o estereoisómeros geométricos individuales o mezclas racémicas o no racémicas de una estructura o compuesto químico están consideradas, a menos que se indique específicamente la estereoquímica específica o la forma isomérica en el nombre o estructura del compuesto. Cicloalquianonas - Se entiende que las diferentes cicloalcanonas tales como ciclobutanona se pueden utilizar en la invención. Las cicloalcanonas se pueden preparar de acuerdo con el proceso general descrito en cicloalcanonas y se preparan de manera clásica por la condensación de Dieckmann (Schaefer, J.P., and Bloomfield, J.J. Org. React. 1967, 15, 1-203), aunque también se pueden preparar por oxidación del alcohol apropiado. Las cicloalcanonas también están disponibles comercialmente . La cicloalquilananona preferida es ciclobutanona. Solventes - Se entiende que se pueden utilizar en la presente invención muchos solventes diferentes. Los solventes aceptables incluyen alcoholes lineales y ramificados que contienen 1-5 carbonos pero que no se limitan a la lista que consiste de: metanol, etanol, propanol, butanol e isopropanol, secbutanol y terbutanol . El alcohol anhidro ayuda a evitar la hidrólisis prematura del nitrilo y acelera la formación del aminonitrilo . El solvente preferido es metanol . Sales de Cianuro - Se entiende que las diferentes sales de cianuro se pueden utilizar en la presente invención. Las sales de cianuro aceptables incluyen, pero no se limitan a la lista que consiste de NaCN, KCN, LiCM, TMSCN. La sal de cianuro preferida es NaCN. Aminas - Se entiende que agentes diferentes de NH3 que pueden convertirse en una etapa subsecuente a una amina primaria también pueden ser utilizados en la presente invención. Se pueden utilizar aminas primarias alifáticas. El agente preferido es NH3. Agente de Secado Inorgánico - El agente de secado inorgánico puede ser utilizado en la invención. Los agentes de secado inorgánicos adecuados pueden incluir pero no se limitan a MgS0 , NaS04 y tamices moleculares. El agente de secado preferido es MgS04. Agentes Hidrolizantes - Se entiende que se pueden utilizar muchos agentes hidrolizantes en la invención. Los agentes hidrolizantes preferiblemente son agentes acuosos, por ejemplo los ácidos: fosfórico, sulfúrico, sulfónico, trifluoroacético, trifluorometansulfónico y clorhídrico. El agente hidrolizante más preferido es ácido clorhídrico. Solución Amortiguada- Se entiende que se puede utilizar una solución amortiguada en la invención y que al tener una base . tal como NH3 y un ácido débil (NH4C1) presente se puede obtener una mejor conversión. Se pueden utilizar otras bases y ácidos débiles que pueden incluir a NA40Ac, NH4NO3 y (NH4)2S04.

Métodos Generales de Síntesis La presente invención proporciona composiciones de cicloalquilaminoácidos de fórmula general I y un procedimiento para su preparación.

Fórmula I en donde X y A son como se definen en la presente . ¦ La invención también proporciona procesos para elaborar compuestos de fórmula (I) . Los intermediarios utilizados en la preparación de compuestos de la invención están disponibles comercialmente o se preparan con facilidad por métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica . Las condiciones de reacción óptimas y los tiempos de reacción pueden variar en base en los reactivos particulares utilizados. A menos que se especifique de otra manera, los solventes, temperaturas, presiones y otras condiciones de reacción se pueden seleccionar con facilidad por una persona habitualmente experta en la técnica. Los procedimientos específicos se proporcionan en la sección de ejemplos de síntesis. Típicamente, el progreso de la reacción puede ser monitoreado por CLAR o por cromatografía en capa delgada (CCD) , si se desea, y los intermediarios y productos se pueden purificar por cromatografía sobre gel de sílice o por recristalización.

Etapa a) aminación Sal cianuro, solvente de amina/alcohol A A -NH2ácido k agente de secado inorgánico, O sal de amonio, después ácido CN 1 (cicloalquilanona) 2 ( cicloalquilaminonitrilo) en donde: A es cicloalquilo opcionalmente halogenado, parcial o completamente, y opcionalmente sustituido con uno o más de OH, NH2, Ci_5, S02, fenilo, CF3; X es C0-8.

Procedimiento Un matraz, reactor u otro recipiente adecuado de alguna otra manera se ensambla para condensación en reflujo con agitación mecánica, bajo un atmósfera inerte. El recipiente es evacuado y se vuelve inerte, y después se carga con 2-100 equivalentes de un agente de secado inorgánico tal como MgS04, Na2S04 o tamices moleculares y sal cianuro. Después se agrega una sal amonio tal como NHC1 o NH4OAC utilizando 0.1 a 10 equivalentes molares en relación a la cetona utilizada. Después el recipiente se vuelve inerte nuevamente y se carga con una solución de NH3 en un alcohol anhidro. Los alcoholes lineales y ramificados que contienen 1-5 carbonos se pueden utilizar y la concentración de NH3 puede variar desde saturada (dependiendo del alcohol utilizado, con frecuencia 4-5 M) a diluido, -0.25M. Los equivalentes molares de N¾ deben exceder a los equivalentes molares de la cetona utilizada. A esta mezcla bien agitada después se agrega la cetona, ya sea pura o como una solución, en un alcohol apropiado. La mezcla después se agita durante 1 a 48 horas, de 0°C a -60°C, preferiblemente de 25°C a ~60°C hasta que el análisis revela el consumo de la cetona. La mezcla se enfría y los solventes se remueven bajo vacío a temperatura ambiente. Se puede utilizar bajo vacío o alto vacío y se puede agregar cualquier solvente orgánico aprótico no polar en cualquier momento para remover azeotrópicamente el alcohol. Los agentes apróticos preferidos incluyen EtOAc, iPrOAc, Et20, MTBE, dibutiléter, heptano, ciclohexano, metilciclohexano y tolueno. Cuando el análisis muestra que el contenido de alcohol es menor de 5% en volumen, la suspensión resultante se enfría de 0°C a 40°C y se filtra o se centrífuga hasta una atmósfera inerte para remover todas las impurezas inorgánicas. El filtrado que contiene el aminonitrilo después se trata con una solución ácido anhidra para precipitar la sal de ácido aminonitrilo. La separación del solvente alcohólico polar se realiza antes de la filtración de las sales inorgánicas. Dado que las sales inorgánicas tienen cierta solubilidad en el solvente alcohólico, la realización de la filtración primero puede asegurar que el producto estará contaminado con impurezas inorgánicas. La realización de la filtración después de la remoción del alcohol por lo tanto lleva a un producto que está libre de impurezas inorgánicas. Esto se considera ventajoso debido a que el producto final, el aminoácido, será soluble en la totalidad de los mismos solventes en que son solubles las sustancias inorgánicas, volviendo la purificación muy difícil. El ácido utilizado puede ser cualquiera de los ácidos orgánicos e inorgánicos disueltos en un solvente orgánico no polar, o agregados como un gas. La concentración de ácido puede variar desde 0.1M a 6M, y los equivalentes de ácido deben ser de por lo menos 75% de la carga de cetona en una base molar. La suspensión resultante después se agita de 0.1 a 48 horas a cualquier temperatura entre -80°C a 25°C para completar la formación de la sal. La suspensión resultante después se filtra o se centrífuga bajo una atmósfera inerte para aislar la sal de ácido de aminonitrilo como un sólido. Esta sal después se seca hasta peso constante u opcionalmente se lava con 5-500% en volumen del volumen del lote original y después se seca a peso constante. El filtrado se puede mantener a temperatura reducida y posteriormente se vuelve a filtrar o se centrífuga para obtener una segunda cosecha de sal de ácido aminonitrilo. También se considera ventajoso para la conversión del aminonitrilo a su sal de ácido' que dicho proceso se lleve a cabo en un solvente orgánico. Esto permite la remoción de cualquier impureza orgánica que puede estar presente. Mediante la combinación de la remoción de impurezas inorgánicas y la remoción de impurezas orgánicas aquí, la sal de ácido de aminonitrilo se genera con una pureza muy alta. Esto a su vez lleva a la generación del aminoácido en la etapa de hidrólisis con un rendimiento e impureza muy altos. La alta pureza se considera 90% y de ¦ manera más preferible 95%.

Etapa b) tratamiento con ácido 2 (cicloaminonitrilo) (cicloalquilaminoácido) en .donde A y X son como se define en lo inmediatamente anterior.

Procedimiento La sal de ácido de aminonitrilo se carga en un matraz, reactor u otro recipiente adecuado. Después se agrega una solución acuosa de un ácido fuerte. Opcionalmente se agrega un cosolvente polar tal como un alcohol de 1 a 5 átomos de carbono o glimas. La selección del ácido es amplia en incluye HCl, H2S04, HN03, H3PO4, ácido metansulfónico y otros ácidos inorgánicos y orgánicos fuertes. La concentración del ácido puede variar de 2M á 20M. La hidrólisis después se lleva a cabo hasta que el análisis indica que se ha hidrolizado el nitrilo. Esto puede suceder entre 25°C y el punto de ebullición del solvente. Al finalizar la reacción, los solventes se remueven al vacio para proporcionar el producto aminoácido como su sal de ácido. Se pueden agregar solventes polares para secar azeotrópicamente la solución de producto. Si se desea el zwitterión, se ajusta el pH con cualquier base adecuada hasta casi el punto isoelectrónico del aminoácido y el producto se aisla como un precipitado sólido, o después de la extracción de la mezcla acuosa con cualquier solvente orgánico adecuado.

EJEMPLOS DE SÍNTESIS que se comprenda de manera más completa presente invención, se presentan los siguientes ejemplo Estos ejemplos son con el propósito de ilustrar modalidades de esta invención y no se consideran como limitantes del alcance de la invención de modo alguno dado que, como se reconoce por una persona experta en la técnica, los reactivos o condiciones particulares pueden ser modificados según se necesite para compuestos individuales.

EJEMPLO 1 HC1 6N, reflujo >99l 1 (ciclobutanona) 2 (clorhidrato de (clorhidrato aminonitrilo) aminoácido) Clorhidrato de aminonitrilo 2. Un matraz de fondo redondo de- 1L, con 4 cuellos, con agitador mecánico y condensador de reflujo se evacúa/llena con N2 (3 veces) , después se carga con un exceso de 23.6 g de MgS0 , (exceso) 6.71 g de NaCN (137 mmoles, 1.02 equivalentes) y 3.53 g de NH4C1 (67.4 mmoles, 0.5 equivalentes) . El matraz se evacúa nuevamente/se llena con N2 (3 veces) y después se agregan 168 mi de NH3 4.9M/MeOH (825 mmoles, 6.1 equivalentes) . Se inicia el agitador y después se agregan 10.0 mi de ciclobutanona 1 (134 mmoles, 1 equivalente) pura. La mezcla después se agita durante 16 horas a temperatura ambiente bajo N2, después se calienta a 55 °C durante 5 horas. La mezcla se enfría y todos los solventes se remueven bajo alto vacío a temperatura ambiente. El residuo después se suspende en 300 mi de MTBE y se filtra bajo N2 en un matraz de fondo redondo utilizando 150 mi de MTBE para lavar los sólidos. El filtrado después se enfría inmediatamente a 0°C y se trata a gotas con 75 mi de HCl 2.87 /MTBE (215 mmoles, 1.6 equivalentes) . Después de agitar durante 2 horas a 0°C, la suspensión se filtra bajo N2 y se recolecta el sólido. El filtrado se enfría a 0°C y se vuelve a filtrar. Todos los sólidos se lavan con 150 mi de MTBE bajo N2 para proporcionar 9.5 g de clorhidrato de aminonitrilo 2 (54%) como un sólido incoloro. RMN 13C (a continuación) muestra un compuesto puro. RMN 13C (100 MHz, DMSO) d: 119.20 (s), 46.29 (s) , 31.44 (t) , 14.66 (t) . Clorhidrato de Aminoácido 3. Se disuelve 1.00 g de clorhidrato de aminonitrilo (7.55 mmoles, 1 equivalente) en 10 mi de HC1 6N y se calienta a reflujo bajo N2. Después de 12 horas la mezcla se enfría hasta la temperatura ambiente y las fracciones volátiles se separan bajo alto vacío, separando azeotrópicamente con metanol para remover las últimas trazas de ¾0, lo que proporciona 1.15 g de clorhidrato de aminoácido 3 (>99%) como un sólido incoloro. La RMN 13C (abajo) muestra un compuesto puro. RMN 13C (100 MHz, DMSO) d: 172.41 (s) , 56.38 (s) , 29.30 (t) , 14.48 (t) . Se confirma la estructura sin cuestión al convertir una muestra de aminoácido comercial (Narchem Lot 45-34-D) a su sal clorhidrato con HC1 6W y al obtener el espectro de RMN 13C. Se muestran resonancias RMN 13C idénticas a la muestra sintética descrita antes.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Compuestos cicloalquilaminoácidos de fórmula I: Fórmula I en donde A es cicloalquilo opcionalmente halogenado, parcial o completamente, y opcionalmente sustituido con uno o más de 0HP NH2r Ci_s, S02, fenilo o CF3; X es Co-8 - y sales farmacéuticamente aceptables, sales, solvatos, hidratos, estereoisómeros , isómeros ópticos; enantiómeros , diastereoisómeros y mezclas racémicas, ésteres, tautómeros,- isómeros individuales y mezclas de isómeros de los mismos. 2. Compuesto como se describe en la reivindicación 1, en donde- X es 0 ó 1. 3. Proceso para preparar cicloalquilaminoácidos de fórmula I Fórmula I en donde A es un cicloalquilo opcíonalmente halogenado parcial o completamente y opcíonalmente sustituido con uno o más de OH, NH2/ Ci_6, S02, fenilo o CF3; X es C0-8, que comprende las etapas de : a) realizar una aminación de una cicloalanona con una sal cianuro, una amina y un solvente alcohólico para proporcionar un cicloalquilaminonitrilo; b) tratamiento del producto de la etapa A con un ácido para proporcionar un cicloaminoácido . 4. Proceso como se describe en la reivindicación 3, en donde la sal se selecciona de NaCN, KCN, LiCN o TMSCN. 5. Proceso como se describe en la reivindicación 3, en donde la sal es NaCN. 6. Proceso como se describe en la reivindicación 3 , en donde el alcohol se selecciona de metanol, etanol, propano, butanol e isopropanol, secbutanol o terbutanol . 7. Proceso como se describe en la reivindicación 3, en donde el alcohol es metanol. 8. Proceso como se describe en la reivindicación 3, en donde el alcohol se separa antes de filtración de las sales inorgánicas. 9. Proceso como se describe en la reivindicación 3 para producir compuestos de fórmula I Fórmula I en donde A es un cicloalquilo opcionalmente halogenado parcial o completamente y opcionalmente sustituido con uno o más de OH, NH2, Ci_5, S02, fenilo o CF3; X es C0; que comprende las etapas de: a) realizar una aminación de una cicloalanona con una sal de cianuro de sodio, una amina y metanol para proporcionar un ciclobutilaminonitrilo; b) tratamiento del producto de la etapa A con HCl para proporcionar un cicloaminoácido . 10. Compuestos de fórmula general II. Fórmula II en donde A es cicloalquilo opcionalment halogenado parcial o completamente y opcionalment sustituido con uno o más de OH, HN2, Ci_6, S02, fenilo, CF3; y X es 0 a 8.