LV15362B - 1-(triciklo[3,3,1,1~3,7~]dec-1-il)etānamīna hidrohlorīda (1S)- un (1R)-enantiomēra iegūšanas paņēmiens - Google Patents

Description

[002] l-(triciklo[3,3,l,l³’⁷]dec-l-il)etanamīna hidrohlonds (I, rimantadina hidrohlonds, ametil-1 -adamantānmetilamīna hidrohlorīds):

HC1

I ir zināms pretvīrusu līdzeklis, kas ir aktīvs pret A tipa gripas vīrusu. Rimantadīna pretvīrusu iedarbība ir saistīta ar gripas vīrusa М2 jonu kanāla protonu caurlaidības inhibēšanu.

[003] Ir labi zināms, ka zāļu stereoķīmiskā struktūra ir nozīmīgs faktors to farmakoloģisko īpašību noteikšanā. Zāļu molekulai saistoties ar optiski aktīvu receptoru vai fermentu, veidojas diastereomērisks komplekss ar dažādām ķīmiskajām un fizikālajām īpašībām. Rimantadīnam ir hirāls centrs, un pašlaik tas tiek lietots kā racemāts. Cietfazes KMR pētījumi parādīja, ka 1(triciklo[3,3,l,l³-⁷]dec-l-il)etānamīna Λ-enantiomērs ciešāk sadarbojas ar gripas vīrusa М2 jonu kanālu, veidojot stabilāku kompleksu [1]. Potenciāli tas var dot rimantadīna JUenantiomēra augstāku pretvīrusa aktivitāti salīdzinājumā ar S-enantiomēru vai racemātu. Tāpēc aktuāls ir jautājums par l-(triciklo[3,3,l,l³’⁷]dec-l-il)etānamīna tīru enantiomēru iegūšanas metožu izstrādi. Šīm iegūšanas metodēm jābūt ērtām un pielietojamām ražošanā.

[004] Literatūrā ir zināmas vairākas l-(triciklo[3,3,l,l³’⁷]dec-l-il)etānamīna stereoizomēru iegūšanas metodes. Viens no stereoizomēru sadalīšanas veidiem ir racēmiskā amīna pārvēršana diastereomēro diamīdu maisījumā, lietojot (+)- un (-)-tartranilu ar secīgu tā kristalizāciju. Optiski aktīvais amīns tiek iegūts pēc amīda hidrolizēs [2]. Optiski aktīva produkta iznākums, rēķinot uz izejas racēmisko amīnu, ir zems (mazāk par 10 %). Iegūtajiem produktiem nav norādīta hirālā centra absolūtā konfigurācija, bet tikai optiskā griešana.

[005] Literatūrā ir aprakstīta optiski aktīva l-(triciklo[3,3,l,l³’⁷]dec-l-il)etānamīna iegūšana no racēmiskā l-(triciklo[3,3,l,l³’⁷]dec-l-il)etānamīna, lietojot diastereomēro sāļu kristalizācijas metodi. Šīm nolūkam tika izmantotas (5)- un (/?)-2-fenoksipropionskābes vai citas analoģiskas hirālās karbonskābes [3,4]. Ar (S)-2-fenoksipropionskābi autori [4] ieguva ()-l-(triciklo[3,3,l,l^3,7]dec-l-il)etānamīna hidrohlorīdu, ko kļūdaini apzīmēja par 7?-izomēru. Bet, izmantojot (7?)-2-fenoksipropionskābi, autori ieguva (+)-1 -(triciklo[3,3,1,1³⁷]dec-1 iljetānamīna hidrohlorīdu, ko kļūdaini apzīmēja par S’-izomēru. Aprakstītā metode arī ir ar zemu kopējo iznākumu.

[006] Enantiomēri tīrus l-(triciklo[3,3,l,l³’⁷]dec-l-il)etānamīna izomērus, kuru molekulas metilgrupas protoni aizvietoti ar deitēriju, ieguva enantioselektīvā sintēzē. No 1adamantilmetilketona-d3 un hirālā (7?)-2-metilpropān-2-sulfinamīda ieguva imīna atvasinājumu, kuru pēc tam stereoselektīvi reducēja ar nātrija borhidrīdu, iegūstot (/?)-l-(ladamantiljetanamīnija hlorīdu-d3, vai ar L-selektrīdu, iegūstot tā (S)-izomēru. Deiterētā rimantadīna (-)-enantiomēru autori apzīmēja kā S’-izomēru, bet (+)-enantiomēru kā /?-izomēru. Izmantojot aprakstīto metodi, no l-adamantilmetilketona-d3 var iegūt mērķa produktus ar iznākumu 29-A2 %, bet nepieciešams izmantot (7?)-2-metilpropān-2-sulfinamīdu, kas ir dārgs reaģents.

[007] Literatūrā zināmās l-(triciklo[3,3,l,l^3,7]dec-l-il)etānamīna hidrohlorida tīru enantiomēru iegūšanas metodes ir ar zemu produkta iznākumu un/vai tām ir nepieciešama dārgu reģentu izmantošana. Līdz šim literatūras avotos nav viennozīmīgas informācijas par hirālā centra absolūtas konfigurācijas noteikšanu l-(triciklo[3,3,l,l³’⁷]dec-l-il)etānamīna hidrohlorida (-)- un (+)- izomēriem.

Izgudrojuma mērķis un būtība [008] Izgudrojuma mērķis ir iegūt l-(triciklo[3,3,l,l^3,7]dec-l-il)etānamīna hidrohlorīdu ar augstu hirālo tīrību, izmantojot praktisku, ekonomiski izdevīgu sintēzes metodi, kas ir pielāgojama pielietošanai ražošanā. Mēs atklājām, ka (lĀ)-l-(triciklo[3,3,l,l³’⁷]dec-liljetānamīna hidrohlorīdu (7?-(+)-rimantadīna hidrohlorīdu) ir iespējams iegūt pēc shēmas, kas ir atspoguļota zemāk (1. zīm.):

HCl

R.R-1

1. zim. (lT?)-l-(triciklo[3,3,l,l³’⁷]dec-l-il)etanamina hidrohlonda iegūšanas shēma [009] l-(triciklo[3,3,l,P’⁷]dec-l-il)etanons (II), reaģējot ar /?-feniletilamīnu (/?-III) skābā vidē, veido (l/?)-l-fenil-N-[(lZ)-l-(triciklo[3,3,l,l³’⁷]dec-l-il)etilidēn]etānamīnu (A-IV). Imīna atvasinājumu 7?-IV reducē ar nātrija borhidrīdu, iegūstot amīnu (7?-V) kā stereoizomēru maisījumu, kurā (l/?)-l-fenil-N-[(17?)-l-(triciklo[3,3,l,l³’⁷]dec-l-il)etil]etānamīna saturs ir lielāks par otra stereoizomēra saturu. Starpproduktus (7?-IV) un (7?-V) var neizdalīt no reakcijas maisījuma, bet izmantot nākošajā stadijā šķīduma veidā. Tas samazina manipulāciju skaitu un vienkāršo sintēzes procesu. Amīna (2?-V) stereoizomēro sastāvu bagātina, veidojot attiecīgo hidrohlorīdu (7?,/?-VI), ko izdala kristāliskā veidā. (l/?)-l-fenil-N-[(17?)-l(triciklo[3,3,l,l³’⁷]dec-l-il)etil]etānamīna hidrohlorīda (7?,/?-VI) hidrēšana dot mērķa (l/?)-l(triciklo[3,3,l,l³’⁷]dec-l-il)etānamīna hidrohlorīdu (Л-Ι), ko nepieciešamības gadījumā attīra, izmantojot kristalizāciju.

[010] Analoģiski iegūst arī (15)-l-(triciklo[3,3,l,l^3,7]dec-l-il)etānamīna hidrohlorīdu (5-(-)rimantadīna hidrohlorīdu), tā iegūšanas shēma ir attēlota zemāk (2. zīm.):

NaBH₄

S.5-I

2. zim. (lS)-l-(triciklo[3,3,l,l³’⁷]dec-l-il)etanamina hidrohlorida iegūšanas shēma [Oil] l-(triciklo[3,3,l,l³’⁷]dec-l-il)etanons (II) reaģē ar 5-feniletilamīnu (5-III) skābā vidē, veidojot (15)-l-fenil-N-[(lZ)-l-(triciklo[3,3,l,l³’⁷]dec-l-il)etilidēn]etānamīnu (5-IV). Imīnu (5-1V) reducē ar nātrija borhidrīdu, iegūstot amīnu (5-V) kā stereoizomēru maisījumu, kurā ir lielāks (15)-l-fenil-N-[(15)-l-(triciklo[3,3,l,l³’⁷]dec-l-il)etil]etānamīnasaturs. Starpproduktus (5-IV) un (5-V) var neizdalīt no reakcijas maisījuma, bet izmantot nākošajā stadijā šķīduma veidā. Amīna (5-V) stereoizomēro sastāvu bagātina, veidojot attiecīgo hidrohlorīdu (5,5-VI), ko izdala kristāliskā veidā. (15)-I-fenil-N-[(15)-I-(tricikIo[3,3,l,I^3,7]dec-l-iI)etil]etānamīna hidrohlorīda (5,5-VI) hidrēšana dot mērķa (15)-l-(triciklo[3,3,l,l³’⁷]dec-l-il)etānamīna hidrohlorīdu (5-1), ko nepieciešamības gadījumā attīra, izmantojot kristalizāciju.

[012] Ķīmijas nozares speciālistam ir skaidrs, ka minētās reducēšanas reakcijās nātrija borhidrīda vietā ir iespējams lietot jebkuru citu piemērotu reducēšanas katalizatoru, ka arī hidrēšanas reakcijās pallādija uz ogles vietā ir iespējams lietot jebkuru citu piemērotu hidrēšanas katalizatoru no tiem, kādi ir plaši lietojami ķīmijas nozarē, un tāda substitūcija nepārsniedz šī izgudrojuma aizsardzības apjomu.

Lai noskaidrotu iegūto produktu hirālā centra absolūto konfigurāciju, izmantoja rentgenstruktūras analīzi, ko veica starpproduktu (7?,7?-VI) un (5,5-VI) monokristāliem, iegūtiem, vielu lēni kristalizējot no metanola. Savienojumu (/?,/?-VI) un (5,5-VI) monokristālu difrakcijas dati ir iegūti, izmantojot Bruker-Nonius KappaCCD difraktometru (MoKastarojums, λ=0,71073 A), kas ir aprīkots ar Oxford Cryostream Plus dzesētāju. Slāpekļa plūsmā novietotie monokristāli (7?,7?-VI) un (5,5-VI) tika atdzesēti līdz 110 °C, tādejādi samazinot atomu termiskās svārstības un iegūstot precīzākus rezultātus. Abu (15)-l-fenil-N-[(15)-l(triciklo[3,3,l,l³⁷]dec-l-il)etilļetānamīna hidrohlorīda un (l/?)-l-fenil-N-[(l /?)-!

(triciklo[3,3,1,1^{3 7}]dec-1 -il)etil]etānamīna hidrohlorīda paraugu kristalogrāfiskais raksturojums un kristāliskās struktūras noteikšanas parametri apkopoti 1. tabulā.

1. tabula l-(triciklo[3,3,l,l³’⁷]dec-l-il)etil]etānamīna hidrohlorīda (1S)- un (lR)-enantiomēra kristalogrāfiskais raksturojums

Parametrs	Vērtība
(O-VI)	(5,5-VI)
Empīriskā formula	C20H29N · HC1	C20H29N HC1
Molekulmasa, g/mol	319,90	319,90
Kristāla forma	adata	adata
Kristāla izmēri, mm	0,07x0,08x0,37	0,06x0,10x0,41
Kristalogrāfiskā singonija	monoklīna	monoklīna
Kristāliskā režģa parametri:
а, А	11,4469(5)	11,4464(3)
b, Ā	7,1637(3)	7,1639(2)
с, А	11,9779(6)	11,9771(4)
β,°	113,338(2)	113,339(2)
Elementāršūnas tilpums V, A3	901,85(7)	901,77(5)
Telpiskā grupa	P2ī	P2i
Molekulu skaits elementāršūnā, Z	2	2
Vielas blīvums (aprēķinātais) p, g/cm3	1,178	1,178
Maksimālais difrakcijas leņķis 20,0	58,0	58,0
Refleksu kopskaits	4221	3938
Neatkarīgo refleksu skaits
ar intensitāti I > 2σ(7)	3306	3437
R-faktors	0,0587	0,0420

[013] Savienojumu monokristālu kvalitāte atļāva noteikt absolūto konfigurāciju, izmantojot anomālās difrakcijas efektu.

[014] Optiski aktīva rimantadīna sintēzes pamatā ir stereoselektīva reduktīva aminēšanas reakcija. Hirāls l-(triciklo[3,3,l,l³’⁷]dec-l-il)etānamīna hidrohlorids (I) tiek iegūts ar augstu optisko tīrību (98% ее) un 32%~42% iznākumu, rēķinot uz l-(triciklo[3,3,l,l³'⁷ļdec-liljetanonu (II). Izstrādātā triju stadiju sintēzes metode ļauj iegūt mērķa savienojumu, neizmantojot dārgus reaģentus, ir pietiekami vienkārša un efektīva, ka arī pielietojama ražošanā.

Izgudrojuma izpildes piemeri [015] Izgudrojumu ilustrē, bet neierobežo sekojoši piemēri.

[016] 1. piemērs. (17?)-l-fenil-N-[(l/?)-l-(triciklo[3,3,l,l³’⁷]dec-l-il)etil]etānamīna hidrohlorīda (R,R-VI) iegūšana.

[017] Trīskaklu apaļkolbā, aprīkotā ar maisītāju, termometru, Dīna-Starka uzmavu un dzesētāju, ieber 25 g (0,140 mol) l-(triciklo[3,3,l,l^3,7]dec-l-il)etanona (II), 200 ml toluola, un maisot pievieno 20,5 g (0,169 mol) Λ-feniletilamīna (Λ-Ш) un 1,2 ml tetrafluorborskābes. Reakcijas maisījumu uzsilda līdz viršanas temperatūrai un, izmantojot Dīna-Starka uzmavu, atdestilē ūdeni. Kondensāciju veic 4—5 stundas un, reakcijai beidzoties, maisījumu atdzesē līdz 18-22 °C temperatūrai. Iegūst apmēram 230 ml (17?)-l-fenil-N-[(lZ)-l-(triciklo[3,3,l,l³’⁷]decl-il)etilidēn]etānamīna (7Č-IV) toluola šķīduma.

[018] Trīskaklu apaļkolbā, aprīkotā ar maisītāju, termometru un pilināmo piltuvi, ielej 100 ml etilspirta, pievieno 5,0 g (0,132 mol) nātrija borhidrīda un maisot atdzesē līdz 10-12 °C temperatūrai. Iegūtajam maisījumam 1-1,5 stundu laikā maisot pievieno apmēram 230 ml (1/?)l-fenil-N-[(lZ)-l-(triciklo[3,3,l,l^3,7]dec-l-il)etilidēn]etānamīna toluola šķīduma, uzturot temperatūru 10-20 °C robežas. Reakcijas maisījumu maisa vēl 8-10 stundas, un pēc tam 1 stundas laikā pievieno apmēram 60 ml acetona, nepārsniedzot 30 °C temperatūru. Pēc pievienošanas maisa vēl 1 stundu, pēc tam pievieno 100 ml ūdens un maisa 30 minūtes. Pievieno apmēram 50 ml koncentrētas sālsskābes līdz pH, mazākam par 1, nepārsniedzot 30 °C temperatūru, maisa 2-3 stundas un filtrē. Nogulsnes uz filtra mazgā ar 100 ml ūdens, pēc tam ar 30 ml izopropilspirta.

[019] Iegūst 30-34 g (67-76 % no teorētiski iespējamā) (17?)-l-fenil-N-[(l/?)-l(triciklo[3,3,l,l³’⁷]dec-l-il)etil]etānamīna hidrohlorīda (R,R-Vī).

Specifiska griešana: [a]D = -28,2 ° (c = 1,0, HCOOH, 20 °C); kušanas punkts 302,6 °C (ar sadalīšanos).

’H-KMR (300 MHz, DMSO-<7i): 8,90 (1H, pl. s); 8,06 (1H, pl. s); 7,70-7,76 (2H, m); 7,367,49 (3H, m);4,35(lH, m);2,71 (1H, m); 1,96 (3H, m); 1,44-1,78 (15H, m); 1,05 (3H, d,J=6,8 Hz).

¹³C-KMR(75 MHz, DMSO-t/б): 137,3; 129,0; 128,8; 128,6; 63,4; 58,7; 36,5; 35,9; 34,9; 27,5; 18,7; 12,2.

IS (KBr tablete), cm·': 3425; 2907; 2847; 2738; 2487; 1596; 1451; 1408; 1377; 1346; 1213; 1090; 1066; 1026; 927; 765; 701; 550.

MS, m/z: [M+H]⁺ 284.

[020] 2. piemērs. (17?)-l-(triciklo[3,3,l,l^3,7]dec-l-il)etānamīna hidrohlorīda (7?-I) iegūšana.

[021] Autoklāvā ielej 290-310 ml metanola, pievieno 25 g (17?)-l-fenil-N-[(U?)-l(triciklo[3,3,l,l³’⁷]dec-l-il)etil]etānamīna hidrohlorīda (7?,7?-VI) un 1,3 g 5 % pallādija uz ogles katalizatora. Reakcijas maisījumu maisot uzsilda līdz 50 °C temperatūrai, un padod ūdeņradi ar 50 atm. spiedienu. Hidrēšana notiek 40-55 °C temperatūrā un 45-50 atm. ūdeņraža spiedienā 8-10 stundas. Pēc reakcijas beigām katalizatoru nofiltrē, uz filtra mazgā ar 10 ml metilspirta. Filtrātu ietvaicē pazeminātā spiedienā, līdz nav novērojams destilāts. Atlikumam pievieno 30 ml izopropilspirta, maisījumu atdzesē līdz 5-10 °C temperatūrai un maisa 2-3 stundas. Nogulsnes nofiltrē, mazgā uz filtra ar 10 ml izopropilspirta. Iegūto tehnisko produktu žāvē. Iegūst 12-15 g tehniskā (l/?)-l-(triciklo[3,3,l,l³’⁷]dec-l-il)etānamīna hidrohlorīda (Λ-Ι) (7189 % no teorētiski iespējamā).

[022] Tehnisko (lT?)-l-(triciklo[3,3,l,l³’⁷]dec-l-il)etānamīna hidrohlorīdu (13,5 g) nepieciešamības gadījumā pārkristalizē no ūdens. Iegūst 9-11 g (l/?)-l-(triciklo[3,3,1,1^{3 7}]dec1-il)etānamīna hidrohlorīda (/?-I) (67-81 % no teorētiski iespējamā).

Specifiska griešana: [α]σ = + 3,9°(c= 1,0, HCOOH, 25 °C); optiskā tīrība 98% ее (HPLC). ‘H-KMR (300 MHz, DMSO-Ji): 8,04 (3H, pl. s); 2,72 (1H, kv„ .7=6,8 Hz); 1,95 (3H, m); 1,421,72 (12H, m); 1,11 (3H, d../=6.8 Hz).

¹³C-KMR (75,5 MHz, DMSO-t/e): 55,5; 37,1; 36,2; 34,1; 27,5; 12,7.

IS (KBr tablete), cm’¹: 2902; 2028; 1609; 1516; 1450; 1390; 1211; 1077.

MS, m/z·. [M+H]⁺ 180.

[023] 3. piemērs. (lS)-l-fenil-N-[(lS)-l-(triciklo[3,3,l,l³’⁷]dec-l-il)etiljetānamīna hidrohlorīda (S,S-VI) iegūšana.

[024] Trīskaklu apalkolbā, aprīkotā ar maisītāju, termometru, Dīna-Starka uzmavu un dzesētāju, ieber 25 g (0,140 mol) l-(triciklo[3,3,l,l³’⁷]dec-l-il)etanona (II), pievieno 200 ml toluola un maisot pievieno 25 g (0,202 mol) S-feniletilamīna (S'-Ш), un 1,2 ml tetrafluorborskābes. Reakcijas maisījumu vāra, ūdens atdestilēšanai izmantojot Dīna-Starka uzmavu. Kondensācijas reakciju veic 4-5 stundas, un, reakcijai beidzoties, maisījumu atdzesē līdz 18-22 °C temperatūrai. Iegūst apmēram 230 ml (lN)-l-fenil-N-[(lZ)-l(triciklo[3,3,l,l³’⁷]dec-l-il)etilidēn]etānamīna (5-IV) toluola šķīduma.

[025] Trīskaklu apalkolbā, aprīkotā ar maisītāju, termometru un pilināmo piltuvi, ielej 100 ml etilspirta, pievieno 5,0 g (0,132 mol) nātrija borhidrīda, un maisot atdzesē līdz 10-12 °C temperatūrai. Iegūtam maisījumam 1-1,5 stundas laikā maisot pievieno apmēram 230 ml (1S)l-fenil-N-[(lZ)-l-(triciklo[3,3,l,l³-⁷]dec-l-il)etilidēn]etānamīna toluola šķīduma, uzturot temperatūru 10-20 °C robežās. Pēc pievienošanas reakcijas maisījumu maisa vēl 8-10 stundas un 1 stundas laikā pievieno apmēram 60 ml acetona, nepārsniedzot 30 °C temperatūru. Pēc pievienošanas maisa vēl 1 stundu, pēc tam pievieno 100 ml ūdens un maisa 30 minūtes. Pievieno apmēram 50 ml koncentrētas sālsskābes līdz pH, mazākam par 1, nepārsniedzot 30 °C temperatūru, maisa 2-3 stundas un filtrē. Nogulsnes uz filtra mazgā ar 100 ml ūdens, pēc tam ar 30 ml izopropilspirta.

[026] Iegūst 31-35 g (69-78 % no teorētiski iespējamā) (15)-l-fenil-N-[(15)-l(triciklo[3,3,l,l³’⁷]dec-l-il)etil]etānamīna hidrohlorīda (S'.S'-VI).

Specifiska griešana: [o]d = +29,0 ° (c = 1,0, HCOOH, 20 °C); kušanas punkts 302,5 °C (ar sadalīšanos).

‘H-KMR (300 MHz, DMSO-<7s): 8,72 (1H, pl. s); 7,60-7,80 (3H, m); 7,38-7,51 (3H, m); 4,37 (1H, m); 2,78 (1H, m); 1,98 (3H, m); 1,45-1,75 (15H, m); 1,08 (3H, d, .7=6,8 Hz).

¹³C-KMR (75 MHz, DMSO-t/б): 137,3; 129,0; 128,8; 128,6; 63,4; 58,7; 36,5; 35,9; 34,9; 27,5; 18,7; 12,2.

IS (KBr tablete), cm ’: 3425; 2907; 2847; 2738; 2487; 1597; 1451; 1408; 1377; 1213; 1066; 927; 765; 701; 550.

MS, m/z: [M+H]⁺ 284.

[027] 4. piemērs. (lS)-l-(triciklo[3,3,l,l³’⁷]dec-l-il)etānamīna hidrohlorīda (S'-Ι) iegūšana.

[028] Autoklāvā ielej 290-310 ml metanola, pievieno 25 g (lS)-l-fenil-N-[(lS)-l(triciklo[3,3,l,l^3,7]dec-l-il)etil]etānamīna hidrohlorīda (S,S-VI) un 1,3 g 5 % pallādija uz ogles katalizatora. Reakcijas maisījumu maisot uzsilda līdz 50 °C temperatūrai, un padod ūdeņradi ar 50 atm. spiedienu. Hidrēšana notiek 40-55 °C temperatūrā un 45-50 atm. ūdeņraža spiedienā 8-10 stundas. Pēc reakcijas beigām katalizatoru nofiltrē, mazgā uz filtra ar 10 ml metilspirta. Filtrātu ietvaicē pazeminātā spiedienā, līdz nav novērojams destilāts. Atlikumam pievieno 30 ml izopropilspirta, maisījumu atdzesē līdz 5-10 °C temperatūrai un maisa 2-3 stundas. Nogulsnes nofiltrē, mazgā uz filtra ar 10 ml izopropilspirta. Iegūto tehnisko produktu (S'-Ι) žāvē. Iegūst 11-12 g tehniskā S-rimantadīna hidrohlorīda (65-71 % no teorētiski iespējamā).

[029] Tehnisko produktu (11,5 g) nepieciešamības gadījumā pārkristalizē no ūdens. Iegūst 8-10 g (15)-l-(triciklo[3,3,l,l³-⁷]dec-l-il)etānamīna hidrohlorīda (70-87 % no teorētiski iespējamā).

Specifiska griešana: [cx]d = -4,9 ° (c = 1,0, HCOOH, 24 °C); optiskā tīrība 98% ее (HPLC). ‘H-KMR (300 MHz, DMSO-i/б): 8,05 (3H, pl. s); 2,71 (1H, kv„ 7=6,8 Hz); 1,95 (3H, m); 1,421,71 (12H, m); 1,11 (3H, d, .7=6,8 Hz).

¹³C-KMR (75,5 MHz, DMSO-c/₆): 55,5; 37,1; 36,2; 34,1; 27,5; 12,7.

IS (KBr tablete), cm¹: 2902; 2028; 1609; 1516; 1450; 1390; 1211; 1077.

MS, m/z: [M+H]⁺ 180.

Izmantotā literatūra

1. J. Amer. Chem. Soc., 2016, Vol. 138, p. 1506-1509

2. J. Med. Chem., 1971, Vol. 14, No. 6, p. 535-543.

3. Acta Cryst., 2008, A64, p. C380.

4. Patenta pieteikums JP2008024666.

PRETENZIJAS

Claims (5)

PRETENZIJAS

1) l-(triciklo[3,3,l,l^3,7]dec-l-il)etanona pakļaušanu reakcijai ar hirālu fēni leti lamīnu, iegūstot hirālu 1 -fenil-N-[ 1 -(triciklo[3,3,1,1^3,7]dec-1 -iljetilidēnļetānamīnu;

1. Paņēmiens hirāla l-(triciklo[3,3,l,l³’⁷]dec-l-il)etānamīna hidrohlorīda iegūšanai, kas atšķiras ar to, ka ietver šādas secīgas stadijas:

2. Paņēmiens saskaņā ar 1. pretenziju, turklāt hirāls feniletilamīns nozīmē tā (/?)enantiomēru un mērķa hirāls l-(triciklo[3,3,l,l³’⁷]dec-l-il)etānamīna hidrohlorīds ir (l/?)-l(triciklo[3,3,l,l^3,7]dec-l-il)etānamīna hidrohlorīds.

2) stadijā 1) iegūtā hirālā l-fenil-N-[l-(triciklo[3,3,l,l³’⁷]dec-l-il)etilidēn]etānamīna reducēšanu ar piemērotu reducējušo reaģentu, iegūstot hirālu l-fenil-N-[l(triciklo [3,3,1,1³⁷]dec-1 -il)etil]etānamīnu;

3. Paņēmiens saskaņā ar 1. pretenziju, turklāt hirāls feniletilamīns nozīmē tā (S)enantiomēru un mērķa hirāls l-(triciklo[3,3,l,l³’⁷]dec-l-il)etānamīna hidrohlorīds ir (15)-1(tric iklo [3,3,1,1³⁷]dec-1 -iljetānamīna hidrohlorīds.

3) stadijā 2) iegūtā hirālā l-fenil-N-[l-(triciklo[3,3,l,l³’⁷]dec-l-il)etilletānamīna apstrādi ar HC1, iegūstot hirālu l-fenil-N-[l-(triciklo[3,3,l,l³’⁷ļdec-liljetilļetānamīna hidrohlorīdu,

4. Paņēmiens saskaņā ar 1. pretenziju, turklāt piemērots reducējušais reaģents ir nātrija borhidrīds.

4) stadijā 3) iegūtā hirālā l-fenil-N-[l-(triciklo[3,3,l,13,7]dec-l-il)etil]etānamīna hidrohlorīda hidrogenēšanu ar ūdeņradi piemērota katalizatora klātbūtnē, iegūstot mērķa hirālu l-(triciklo[3,3,l,13,7]dec-l-il)etānamīna hidrohlorīdu.

5. Paņēmiens saskaņā ar 1. pretenziju, turklāt piemērots katalizators ir pallādijs uz