CN113264839B - 一种使用手性辅基制备左旋特布他林的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种使用手性辅基制备左旋特布他林的方法，以S‑(‑)‑叔丁基亚磺酰胺为原料，依次与叔丁基溴、3,5‑二苄氧基溴代苯乙酮反应，得到化合物5；化合物5在季铵盐催化下，还原反应得到化合物6；化合物6脱除叔丁基亚磺酰基保护得到化合物7，在钯催化剂与盐酸存在下，将化合物7在醇溶剂中氢解，得到左旋特布他林。本发明方法简单可靠，制备成本低廉，手性产物的ee高达99.9%。

Description

一种使用手性辅基制备左旋特布他林的方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及左旋特布他林的手性制备方法。
背景技术
特布他林是一种速效短效的β-肾上腺受体激动剂，可选择性激动β2受体, 松弛支气管平滑肌、抑制内源性致痉物的释放并可抑制由内源性递质及粘膜纤毛清除加剧而引起的水肿（Kyeong H. K., Hyun J. K., Seon-Pyo H., Sang D. S., Arch. Pharm. Res.2000,23:441-445）。临床上主要用于治疗支气管哮喘、哮喘型支气管炎、肺气肿和慢性阻塞性肺部疾病时的支气管痉挛等。特布他林具有一个苄位仲醇的手性中心，但是目前临床使用的都是消旋体。研究表明，特布他林的左旋体才是发挥药效的有效成分（J. Med. Chem.,1972, 15, 1182-1183），右旋体不仅无效，而且还有毒副作用，所以研究左旋特布他林的制备方法，并对这种左旋体进行重新上市，具有重要的临床应用价值，比如CN110156614A公开了左旋(-)特布他林与市售消旋体相比，可以成倍提高抗哮喘药效，为哮喘相关疾病提供一种新的优选治疗方案。
已经公布的左旋特布他林的制备方法主要有以下几种：
一，拆分法。使用酒石酸或者酒石酸衍生物对消旋的特布他林进行拆分是最简单直观的制备左旋特布他林的方法（CN1273966A，CN201810147612.1）。但是这种方法往往需要多次结晶才能得到满意的对映体纯度，整个过程操作复杂，收率低，而且至少有一半的产物被废弃，不符合目前倡导的绿色化学的原则。
二，酶法。酶还原方法是由潜手性酮制备手性仲醇的常用方法，但是需要筛选合适的酶类催化剂，而且经常存在还原效率低等缺点（Journal of Molecular Catalysis B:Enzymatic, 84, (2012), 83–88）。
三，硼烷在手性硼催化剂（Corey-Bakshi-Shibata催化剂或者类似物）作用下对潜手性酮的还原，存在硼烷的毒性和后处理困难的缺点，难以实现工业化生产。
四，手性钌催化的转移氢化法实现2-氯苯乙酮的不对称还原，得到合成左旋特布他林的关键中间体（Chem. Pharm. Bull. 65, (2017), 389-395）。这类方法用到了价格较高的贵金属，而且产物的ee只有91%，不能满足需求。
现有技术存在种种缺点，因此研发新的操作简单、高效、低成本的方法来制备左旋特布他林具有重要意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备左旋特布他林的方法；本方法简单可靠，制备成本低廉，手性产物的ee高达99.9%。
本发明的技术方案是：一种使用手性辅基制备左旋特布他林的方法，在钯催化剂与盐酸存在下，将化合物7在醇溶剂中氢解，得到左旋特布他林；其中，化合物7的化学结构式如下：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE001
左旋特布他林的化学结构式如下：
Figure 440609DEST_PATH_IMAGE002
。
上述技术方案中，钯催化剂为钯碳催化剂；醇溶剂为小分子醇，优选甲醇。具体的，把化合物7溶于甲醇中，加入钯碳催化剂，滴入盐酸，在常压氢气中氢解1~3小时，过滤除去钯碳，滤液减压蒸馏，残余固体经结晶，得到产物盐酸左旋特布他林8。
本发明中，以S-(-)-叔丁基亚磺酰胺为原料，依次与叔丁基溴、3,5-二苄氧基溴代苯乙酮反应，得到化合物5；化合物5在季铵盐催化下，还原反应得到化合物6；化合物6脱除叔丁基亚磺酰基保护得到中间体7。具体步骤以及化合物结构式如下：
（1）制备叔丁基亚磺酰胺取代的苯乙酮中间体（化合物5）。把S-(-)-叔丁基亚磺酰胺1溶于有机溶剂中，加入碱，然后滴入叔丁基溴，0~60℃反应2~5小时，然后加入3,5-二苄氧基溴代苯乙酮4，继续在30~80℃反应2~8小时；反应结束后，过滤除去固体物质，然后减压蒸馏除去溶剂，得到化合物5，直接用于下步反应；所述有机溶剂是指乙腈、THF、DMF、丙酮、甲苯或者乙酸乙酯，优选乙腈、THF和DMF，更优选乙腈；所述碱是指碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸钾、氟化钾、氢化钠或者叔丁醇钾，优选碳酸钾和碳酸钠，更优选碳酸钾；反应示意如下：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE003
（2）手性叔丁基亚磺酰胺控制下酮被还原为手性醇（化合物6）。把化合物5溶于溶剂，加入季铵盐，然后在0~10℃下1~2小时内分批加入硼氢化钠，加完后继续搅拌1小时，再加入氯化铵水溶液淬灭，萃取，干燥，减压蒸馏，残余固体用乙醇结晶，得到化合物6；所述有机溶剂是指THF、乙醇、甲醇、异丙醇中的一种或几种，优选THF和异丙醇的混合溶剂；所述的季铵盐是指四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丙基溴化铵、四乙基溴化铵或者三乙基苄基溴化铵，优选四丁基溴化铵和四丁基氯化铵，更优选四丁基溴化铵；反应示意如下：
Figure 951225DEST_PATH_IMAGE004
（3）脱除叔丁基亚磺酰基保护得到中间体（化合物7）。把化合物6溶于甲醇中，加入浓盐酸，0~60℃反应2~5小时，减压蒸馏除去溶剂，残余物加入碳酸氢钠饱和溶液，用有机溶剂萃取，干燥，减压蒸馏，得到化合物7，直接用于下步反应。反应示意如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE005
（4）脱除苄基保护得到目标产物左旋特布他林。把化合物7溶于甲醇中，加入钯碳催化剂，滴入盐酸，在常压氢气中氢解1~3小时，过滤除去钯碳，滤液减压蒸馏，残余固体经结晶，得到R-盐酸特布他林8。反应示意如下：
Figure 606328DEST_PATH_IMAGE006
由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点:
本发明首次使用商品化的便宜的手性源叔丁基亚磺酰胺为辅基来控制酮的不对称还原，少量的非对映异构体很容易通过结晶除去，产物的ee高达99.9%；整个路线的操作非常简单，所用试剂都便宜易得、无毒害，非常适用于工业化生产。
附图说明
图1为实施例一制备的R-特布他林的盐酸盐的核磁氢谱；
图2为实施例一制备的R-特布他林的盐酸盐的核磁碳谱；
图3为实施例一制备的R-特布他林的盐酸盐的质谱；
图4为实施例一制备的R-特布他林的盐酸盐的液相色谱；
图5为现有消旋特布他林（弘森药业）的液相色谱。
具体实施方式
本发明具体的制备方法与测试方法为常规方法，比如通过常规液相色谱（HPLC+手性柱）测试纯度与ee值。下面结合实施例对本发明作进一步描述：
本发明的制备方法可以表示如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE007
实施例一
S-(-)-叔丁基亚磺酰胺1（14.8 g, 110 mmol）溶于乙腈（300 mL）中，加入碳酸钾（18.0 g, 130 mmol），然后滴入叔丁基溴（17.8 g, 130 mmol），再加热到50℃反应4小时，然后加入3,5-二苄氧基溴代苯乙酮4（41.1 g, 100 mmol），然后在60℃反应6小时。反应结束后，过滤除去固体物质，然后减压蒸馏除去溶剂，得到化合物5，直接用于下步反应；
把上述得到的化合物5溶于THF（200 mL）和异丙醇（200 mL）的混合溶剂中，加入四丁基溴化铵（3.22 g, 10 mmol），把反应体系冷至0℃，然后在1.5小时内分三批均匀加入硼氢化钠(3.02 g, 80 mmol)，加完后继续在0℃搅拌1小时，加入氯化铵水溶液（50 mL）淬灭，用乙酸乙酯萃取，萃取液合并，硫酸钠干燥，减压蒸馏，残余固体用乙醇（90 mL）结晶，得到化合物6白色固体37.1 g，两步收率71%。
把化合物6（26.1 g, 50 mmol）溶于甲醇（150 mL）中，加入浓盐酸（12.5 mL，37.5wt%），50℃反应3小时，反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，残余物加入碳酸氢钠饱和溶液（80 mL），用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到化合物7，直接用于下步反应；
把以上得到的化合物7溶于甲醇（200 mL）中，加入10wt%的钯碳催化剂（2.0 g），滴入2 mol/L的氯化氢甲醇溶液（25 mL），然后在常压氢气中氢解2小时，然后过滤除去钯碳，滤液经过常规减压蒸馏除去溶剂，残余固体用四氢呋喃（100 mL）结晶，得到R-特布他林的盐酸盐8共11.7 g，两步收率85%，纯度99.7%，ee 99.9%，旋光值 [α]D 20 = -39.2 (c = 1.0in MeOH)。
实施例二
在实施例一的基础上，碳酸钾（18.0 g, 130 mmol）更换为碳酸钠（130 mmol），其余不变，得到R-特布他林的盐酸盐8，纯度99.6%，ee 99.7%。
在实施例一的基础上，四丁基溴化铵（3.22 g, 10 mmol）更换为四丁基氯化铵（10mmol），其余不变，得到R-特布他林的盐酸盐8，纯度99.5%，ee 99.1%。
在实施例一的基础上，异丙醇（200 mL）更换为乙醇（200 mL），其余不变，得到R-特布他林的盐酸盐8，纯度99.1%，ee 99.2%。
对比例一
在实施例一的基础上，省略四丁基溴化铵，其余不变，得到化合物6的两步收率为55%，进一步制备得到R-特布他林的盐酸盐8，ee 95.2%。
在实施例一的基础上，THF（200 mL）和异丙醇（200 mL）的混合溶剂更换为异丙醇（400 mL），其余不变，得到化合物6的两步收率为60%，进一步制备R-特布他林的盐酸盐8，ee98.8%。
在实施例一的基础上，将硼氢化钠(3.02 g, 80 mmol)更换为硼氢化钾(80mmol)，其余不变，得到化合物6的两步收率为59%，进一步制备R-特布他林的盐酸盐8，ee98.3%。
实施例三
S-(-)-叔丁基亚磺酰胺1（14.8 g, 110 mmol）溶于乙腈（300 mL）中，加入碳酸钾（18.0 g, 130 mmol），然后滴入叔丁基溴（17.8 g, 130 mmol），再加热到40℃反应3小时，然后加入3,5-二苄氧基溴代苯乙酮4（41.1 g, 100 mmol），然后在60℃反应6小时。反应结束后，过滤除去固体物质，然后减压蒸馏除去溶剂，得到化合物5，直接用于下步反应；
把上述得到的化合物5溶于THF（200 mL）和异丙醇（200 mL）的混合溶剂中，加入四丁基溴化铵（3.22 g, 10 mmol），把反应体系冷至0℃，然后在1.5小时内分三批均匀加入硼氢化钠 (3.02 g, 80 mmol)，加完后继续在0℃搅拌1小时，加入氯化铵水溶液（50 mL）淬灭，用乙酸乙酯萃取，萃取液合并，硫酸钠干燥，减压蒸馏，残余固体用乙醇（90 mL）结晶，得到白色固体化合物6；
把化合物6（26.1 g, 50 mmol）溶于甲醇（150 mL）中，加入浓盐酸（12.5 mL，37.5wt%），50℃反应3小时，反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，残余物加入碳酸氢钠饱和溶液（80 mL），用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到化合物7，直接用于下步反应；
把以上得到的化合物7溶于甲醇（200 mL）中，加入10wt%的钯碳催化剂（2.0 g），滴入2 mol/L的氯化氢甲醇溶液（25 mL），然后在常压氢气中氢解2小时，然后过滤除去钯碳，滤液经过常规减压蒸馏除去溶剂，残余固体用四氢呋喃（100 mL）结晶，得到R-特布他林的盐酸盐8。
实施例四
S-(-)-叔丁基亚磺酰胺1（14.8 g, 110 mmol）溶于乙腈（300 mL）中，加入碳酸钾（18.0 g, 130 mmol），然后滴入叔丁基溴（17.8 g, 130 mmol），再加热到50℃反应4小时，然后加入3,5-二苄氧基溴代苯乙酮4（41.1 g, 100 mmol），然后在60℃反应6小时。反应结束后，过滤除去固体物质，然后减压蒸馏除去溶剂，得到化合物5，直接用于下步反应；
把上述得到的化合物5溶于THF（200 mL）和异丙醇（200 mL）的混合溶剂中，加入四丁基溴化铵（3.22 g, 10 mmol），把反应体系冷至5℃，然后在1小时内分两批均匀加入硼氢化钠 (3.02 g, 80 mmol)，加完后在0℃搅拌1小时，加入氯化铵水溶液（50 mL）淬灭，用乙酸乙酯萃取，萃取液合并，硫酸钠干燥，减压蒸馏，残余固体用乙醇（90 mL）结晶，得到白色固体化合物6；
把化合物6（26.1 g, 50 mmol）溶于甲醇（150 mL）中，加入浓盐酸（12.5 mL，37.5wt%），50℃反应3小时，反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，残余物加入碳酸氢钠饱和溶液（80 mL），用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到化合物7，直接用于下步反应；
把以上得到的化合物7溶于甲醇（200 mL）中，加入10wt%的钯碳催化剂（2.0 g），滴入2 mol/L的氯化氢甲醇溶液（25 mL），然后在常压氢气中氢解2小时，然后过滤除去钯碳，滤液经过常规减压蒸馏除去溶剂，残余固体用四氢呋喃（100 mL）结晶，得到R-特布他林的盐酸盐8。
实施例五
S-(-)-叔丁基亚磺酰胺1（14.8 g, 110 mmol）溶于乙腈（300 mL）中，加入碳酸钾（18.0 g, 130 mmol），然后滴入叔丁基溴（17.8 g, 130 mmol），再加热到50℃反应4小时，然后加入3,5-二苄氧基溴代苯乙酮4（41.1 g, 100 mmol），然后在60℃反应6小时。反应结束后，过滤除去固体物质，然后减压蒸馏除去溶剂，得到化合物5，直接用于下步反应；
把上述得到的化合物5溶于THF（200 mL）和异丙醇（200 mL）的混合溶剂中，加入四丁基溴化铵（3.22 g, 10 mmol），把反应体系冷至0℃，然后在1.5小时内分三批均匀加入硼氢化钠(3.02 g, 80 mmol)，加完后继续在0℃搅拌1小时，加入氯化铵水溶液（50 mL）淬灭，用乙酸乙酯萃取，萃取液合并，硫酸钠干燥，减压蒸馏，残余固体用乙醇（90 mL）结晶，得到白色固体化合物6；
把化合物6（26.1 g, 50 mmol）溶于甲醇（150 mL）中，加入浓盐酸（12.5 mL，37.5wt%），50℃反应4小时，反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，残余物加入碳酸氢钠饱和溶液（80 mL），用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到化合物7，直接用于下步反应；
把以上得到的化合物7溶于甲醇（200 mL）中，加入10wt%的钯碳催化剂（2.0 g），滴入2 mol/L的氯化氢甲醇溶液（25 mL），然后在常压氢气中氢解2小时，然后过滤除去钯碳，滤液经过常规减压蒸馏除去溶剂，残余固体用四氢呋喃（100 mL）结晶，得到R-特布他林的盐酸盐8。
实施例六
S-(-)-叔丁基亚磺酰胺1（14.8 g, 110 mmol）溶于乙腈（300 mL）中，加入碳酸钾（18.0 g, 130 mmol），然后滴入叔丁基溴（17.8 g, 130 mmol），再加热到50℃反应4小时，然后加入3,5-二苄氧基溴代苯乙酮4（41.1 g, 100 mmol），然后在60℃反应6小时。反应结束后，过滤除去固体物质，然后减压蒸馏除去溶剂，得到化合物5，直接用于下步反应；
把上述得到的化合物5溶于THF（200 mL）和异丙醇（200 mL）的混合溶剂中，加入四丁基溴化铵（3.22 g, 10 mmol），把反应体系冷至0℃，然后在1.5小时内分三批均匀加入硼氢化钠(3.02 g, 80 mmol)，加完后继续在0℃搅拌1小时，加入氯化铵水溶液（50 mL）淬灭，用乙酸乙酯萃取，萃取液合并，硫酸钠干燥，减压蒸馏，残余固体用乙醇（90 mL）结晶，得到白色固体化合物6；
把化合物6（26.1 g, 50 mmol）溶于甲醇（150 mL）中，加入浓盐酸（12.5 mL，37.5wt%），50℃反应3小时，反应结束后，减压蒸馏除去溶剂，残余物加入碳酸氢钠饱和溶液（80 mL），用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到化合物7，直接用于下步反应；
把以上得到的化合物7溶于甲醇（200 mL）中，加入10wt%的钯碳催化剂（2.0 g），滴入2 mol/L的氯化氢甲醇溶液（25 mL），然后在常压氢气中氢解2.5小时，然后过滤除去钯碳，滤液经过常规减压蒸馏除去溶剂，残余固体用四氢呋喃（100 mL）结晶，得到R-特布他林的盐酸盐8。
本发明提供的方法是以廉价易得的手性叔丁基亚磺酰胺为手性辅基，控制酮不对称还原成所需的手性仲醇，手性辅基可以在简单酸性条件下除去。

Claims (7)

1.一种使用手性辅基制备左旋特布他林的方法，其特征在于，以S-(-)-叔丁基亚磺酰胺为原料，依次与叔丁基溴、3,5-二苄氧基溴代苯乙酮反应，得到化合物5；化合物5在季铵盐催化下，还原反应得到化合物6；化合物6脱除叔丁基亚磺酰基保护得到化合物7；在钯催化剂与盐酸存在下，将化合物7在醇溶剂中氢解，得到左旋特布他林；其中，化合物7的化学结构式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
左旋特布他林的化学结构式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
化合物5的化学结构式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
化合物6的化学结构式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
。
2.根据权利要求1所述使用手性辅基制备左旋特布他林的方法，其特征在于，把S-(-)-叔丁基亚磺酰胺溶于有机溶剂中，加入碱，然后滴入叔丁基溴，0~60℃反应2~5小时，然后加入3,5-二苄氧基溴代苯乙酮，继续在30~80℃反应2~8小时，得到化合物5。
3.根据权利要求1所述使用手性辅基制备左旋特布他林的方法，其特征在于，把化合物5溶于溶剂，加入季铵盐，然后在0~10℃下加入硼氢化钠，还原反应得到化合物6。
4.根据权利要求1所述使用手性辅基制备左旋特布他林的方法，其特征在于，把化合物6溶于醇溶剂中，加入浓盐酸，0~60℃反应2~5小时，得到化合物7。
5.根据权利要求1所述使用手性辅基制备左旋特布他林的方法，其特征在于，钯催化剂为无机钯催化剂；醇溶剂为小分子醇。
6.根据权利要求5所述使用手性辅基制备左旋特布他林的方法，其特征在于，钯催化剂为钯碳催化剂；醇溶剂为甲醇。
7.根据权利要求1所述使用手性辅基制备左旋特布他林的方法，其特征在于，把化合物7溶于醇溶剂中，加入钯催化剂，滴入盐酸，在常压氢气中氢解1~3小时，得到产物左旋特布他林。
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