CN109180496B - 一种利用化学-酶法合成西那卡塞的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种利用化学‑酶法合成西那卡塞的方法，该方法包括：脂肪酶催化下，消旋的1‑(1‑萘基)乙醇与脂肪酸乙烯酯在溶剂中进行动力学拆分，得到(S)‑1‑(1‑奈基)乙醇；在催化剂作用下，(S)‑1‑(1‑奈基)乙醇与3‑三氟甲基苯丙胺在有机溶剂中进行Mitsunobu反应，生成西那卡塞。本发明从消旋1‑(1‑奈基)乙醇开始，经生物酶拆分得到(S)‑1‑(1‑奈基)乙醇，再与3‑三氟甲基苯丙胺通过Mitsunobu反应合成西那卡塞，与现有的合成路线比较，不仅反应步骤少，操作简单，不用高压容器加氢还原和昂贵的还原剂，反应条件温和，安全性高，而且具有较高的收率和纯度，纯度达99％以上。

Description

一种利用化学-酶法合成西那卡塞的方法
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及一种利用化学-酶法合成西那卡塞的方法。
背景技术
盐酸西那卡塞(Cinacalcet)，化学名为N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-3-[3-(三幅甲基)苯基]-1-丙胺盐酸盐，分子式：C22H22F3N·HCl，分子量：393.87，其结构式如下：
Figure BDA0001815260740000011
盐酸西那卡塞，为美国NPS Pharmaceuticals公司研发的拟钙剂，2004年3月8日FDA批准Amgen公司(NPS制药公司该产品的许可权受让人)生产的盐酸西那卡塞上市，商品名为Sensipar。
西那卡塞是被称为拟钙剂(calcimimetics)的新一类化合物中的第一个药物，临床用于治疗因慢性肾脏疾病接受透析继发性甲状旁腺功能亢进症及甲状旁腺肿瘤患者的高钙血症。该产品可通过激活钙离子受体抑制甲状旁腺激素的分泌，体内吸收良好，生物利用率好，且具有长期服用耐受性。
目前，关于西那卡塞合成路径已有很多报道，我们对其合成路线进行了总结，共有四条基本路线。
其中，路线一是从消旋原料出发，最后对消旋的西那卡塞进行化学拆分制备得到成品。另外的三条路线均是从手性R-萘乙胺出发，先引进手性中心，热后通过不同的反应制备得到产物。具体如下：
Figure BDA0001815260740000021
上述各条路线都具有不同的缺点：
路线一：采用胺和醛直接缩合，生产亚胺，热后在还原得到产物，线路步骤长，并且还原的过程中，使用价格高的还原剂氰基硼氢化钠，最关键的是最后制备的得到的消旋化产品还要进一步拆分；因此把拆分步骤提取的合成路线就具有优势(Thiel,O,Bernard,C.,Tormos,W.,et al.Practical synthesis of the calcimimetic agent,cinacalcet[J].Tetrahedron Lett.,2008,39,13-15)。
路线二：在路线一的基础上，制备的产物不需要进一步拆分，用R-萘乙胺和间三氟甲基苯丙醛反应，在保留路线一的优点基础上，制备得到的产品不需要进一步拆分，缩合成亚胺和还原过程要求操作条件高，不然会带来产品的光学纯度不高等缺点(Lukach；AndresE；etal from IP.co m Journal,14(9B),1；2014)。
路线三：采用间三氟甲基苯丙酸(Wang,X.,Chen,X.,Crockett,R.,etal.Synthesis of cinacalcet congeners[J].Tetrahedron Lett.,2004,8355-8358.)相比较上述两个路线更容易获得，下面酰胺的制备收率也高，在还原的过程中，不容易对产品的光学纯度产生影响，缺点是还原的过程中用到较强的还原剂硼烷，虽然原位产生能减少很少的危险性，但是三氟化硼的使用带来了操作的不便。
路线四：把酸和醛还原成醇后，衍生成卤化物或磺酸酯和胺发生亲核取代反应，减少了后续带来的问题；同时，亲核取代带来的二取代副产物和收率不高(Turner,K.,Areview of U.S.patents in the field of organic pr ocess development publishedduring June and July 2007.Org.Process R es.Dev.,2007,11,11940-950)。
因此，有必要探究一种新的合成路线以避免上述问题。
发明内容
本发明提供了一种利用化学-酶法合成西那卡塞的方法，该方法不仅减少了反应步骤，降低了劳动强度，反应条件更温和，不用氢气还原，提高了安全性，避免了金属催化剂，而且提高了产品的光学纯度。
具体技术方案如下：
一种利用化学-酶法合成西那卡塞的方法，包括：
(1)在脂肪酶的催化下，消旋的1-(1-萘基)乙醇与脂肪酸乙烯酯在溶剂中进行动力学拆分，得到(S)-1-(1-奈基)乙醇和(R)-1-(1-奈基)乙醇脂肪酸酯；
(2)在催化剂作用下，(S)-1-(1-奈基)乙醇与3-三氟甲基苯丙胺在有机溶剂中进行Mitsunobu反应，生成西那卡塞。
上述方法的合成路线如下：
Figure BDA0001815260740000041
脂肪酶类型的选择将影响(S)-1-(1-奈基)乙醇的转化率；作为优选，步骤(1)中，所述的脂肪酶为Novozym435，对底物的选择性好，转化率高，动力学拆分后，S型ee>99.8％，转化率>99％。
作为优选，步骤(1)中，所述的脂肪酸乙烯酯为醋酸乙烯酯、丙酸乙烯酯、正丁酸乙烯酯和正戊酸乙烯酯中的一种；上述优选的脂肪酸乙烯酯，转化率都可以达到99％，其他脂肪酸乙烯酯，反应转化率低，且后处理的分离难度高。
作为优选，步骤(1)中，所述的溶剂为甲苯。
作为优选，步骤(1)中，所述消旋的1-(1-萘基)乙醇与脂肪酸乙烯酯的摩尔比为1:1-1.2；有效提高(S)-1-(1-奈基)乙醇的转化率。
步骤(1)中，(R)-1-(1-奈基)乙醇反应完全后结束反应；作为优选，步骤(1)中，反应温度为30-40℃，反应时间为12-20小时。
步骤(1)中，采用不同的脂肪酸乙烯酯进行动力学拆分后会获得不同的(R)-1-(1-奈基)脂肪酸乙酯；分别为：(R)-1-(1-奈基)乙酸乙酯，(R)-1-(1-奈基)丙酸乙酯，(R)-1-(1-奈基)正丁酸乙酯和(R)-1-(1-奈基)正戊酸乙酯。
进一步地，步骤(1)的产物经过滤去除催化剂，蒸干回收溶剂和脂肪酸乙烯酯后，再进行步骤(2)。
有机溶剂的选择会影响产物的得率，作为优选，步骤(2)中，所述的有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷或甲苯。试验发现，若采用二氯甲烷，产物转化率仅为41％。
进一步地，所述有机溶剂的体积是消旋的1-(1-萘基)乙醇体积的5-7倍。
作为优选，步骤(2)中，所述的催化剂为三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯，或者三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯。
作为优选，步骤(2)中，(S)-1-(1-奈基)乙醇与3-三氟甲基苯丙胺、三苯基膦、偶氮二甲酸二乙酯(或偶氮二甲酸二异丙酯)的摩尔比为1:1-1.2:1.1-1.2:1.1-1.3；
或者，(S)-1-(1-奈基)乙醇与3-三氟甲基苯丙胺、三苯基膦、偶氮二甲酸二异丙酯的摩尔比为1:1-1.1:1.1-1.2:1.1-1.3。
步骤(2)中，(S)-1-(-萘基)乙醇反应完全后结束反应；作为优选，步骤(2)中，偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二异丙酯需在0-5℃进行滴加，滴加时间为2-3h；Mitsunobu反应的温度为20-30℃，时间为10-16h。
上述方法步骤(2)获得的溶液，经纯化得到纯度99％的西那卡塞，纯化方法如下：向步骤(2)的产物中加盐酸调成酸性，用二氯甲烷萃取多余的原料和副产物，用氨水调成中性，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥。
与此同时，可向步骤(2)获得的溶液中通入干燥氯化氢气体，有白色固体生成，过滤得到西那卡塞盐酸盐。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明提供了一种新的西那卡塞合成方法，该方法从消旋1-(1-奈基)乙醇开始，经生物酶拆分得到(S)-1-(1-奈基)乙醇，再与3-三氟甲基苯丙胺通过Mitsunobu反应合成西那卡塞，与现有的合成路线比较，不仅反应步骤少，操作简单，不用高压容器加氢还原和昂贵的还原剂，反应条件温和，安全性高，而且具有较高的收率和光学纯度，光学纯度达99％以上。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步描述，以下列举的仅是本发明的具体实施例，但本发明的保护范围不仅限于此。下列实施例和对比例中提及的总收率是指两步的总收率，步骤(2)的收率可通过计算获得。
实施例1
(1)(S)-1-(1-萘基)乙醇的制备：在500ml的三口瓶中，机械慢速搅拌，加入300ml甲苯、51.6g消旋的1-(1-萘基)乙醇、31g醋酸乙烯酯和2g脂肪酶Novozym435，30℃条件下反应12h，气相色谱检测(手性柱)，(R)-1-(1-奈基)乙醇反应完全后，过滤除去脂肪酶，减压蒸掉溶剂和过量醋酸乙烯酯后，得到粗品58.4g，其中(S)-1-(1-奈基)乙醇含量43.7％，收率98.8％，ee值99.99％，直接用于下一步反应；
(2)西那卡塞的合成：在干燥的500ml的三口瓶中，加入300ml THF(无水)、步骤(1)中得到的粗品、30.5g 3-三氟甲基苯丙胺和43.2g三苯基膦，冰水浴下，搅拌下滴加28.7g偶氮二甲酸二乙酯和40mlTHF的混合液，保持温度在0-5℃，大约1-1.5h滴加完毕，继续反应2h，升温到25℃反应10h，取样气相色谱分析(S)-1-(-萘基)乙醇反应完全后，加水终止反应；加盐酸调成酸性，用二氯甲烷多次萃取多余的原料和副产物，用氨水调成中性，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，有机相通减压蒸馏后，通入干燥氯化氢气体，有白色固体生成，过滤得到西那卡塞盐酸盐，总收率为93.3％，ee值为99.99％。
旋光测定：[α]D25＝-23.5°(c＝0.01g/ml,CH3CH2OH)
核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)10.61(s,1H；CH),10.09(s,1H；CH),8.24(d,J＝8.0Hz,1H；CH),7.98-7.88(m.3H；CH),7.66-7.54(m,3H,CH),7.32(d,J＝8.0Hz,1H；CH),7.27-7.16(m,1H,CH),5.2(t,J＝6.0Hz,1H；CH),2.80-2.73(m,2H,CH2),2.57-2.47(m,2H,CH2),2.36-2.22(m,2H,CH2),1.98(d,J＝8.0Hz,3H；CH3)；
核磁共振碳谱：13C-NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)140.79,132.11,131.54,130.70,125.04,121.27(Ph),133.83,130.19,129.55,129.50,127.34,126.26,126.11,123.12,122.62(naphthyl),124.88(CF3)53.53(CH),45.49,32.51,27.29(CH2),21.32(CH3)。
实施例2
(1)(S)-1-(1-萘基)乙醇的制备：在500ml的三口瓶中，机械慢速搅拌，加入300ml甲苯、51.6g消旋的1-(1-萘基)乙醇、31g醋酸乙烯酯和2g脂肪酶Novozym435，30℃条件下反应12h，气相色谱检测(手性柱)，(R)-1-(1-奈基)乙醇反应完全后，过滤除去脂肪酶，减压蒸掉溶剂和过量醋酸乙烯酯后，得到粗品58.3g,其中(S)-1-(1-奈基)乙醇含量为43.6％，收率为98.7％，ee值为99.99％，直接用于下一步反应；
(2)西那卡塞的合成：在干燥的500ml的三口瓶中，加入300ml THF(无水)、步骤(1)中得到的粗品、30.5g 3-三氟甲基苯丙胺和43.2g三苯基膦，0-5℃搅拌下滴加33.3g偶氮二甲酸二异丙酯和40mlTHF的混合液，大约1.5-2h滴加完毕，继续反应2h，升温到25反应10h，取样气相色谱分析(S)-1-(-萘基)乙醇反应完全后，加水终止反应；加盐酸调成酸性，用二氯甲烷多次萃取多余的原料和副产物，用氨水调成中性，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，有机相通减压蒸馏后，通入干燥氯化氢气体，有白色固体生成，过滤得到西那卡塞盐酸盐，ee值为99.99％，总收率93.3％。
实施例3
(1)(S)-1-(1-萘基)乙醇的制备：与实施例1相同，收率为98.4％，ee值为99.98％；
(2)西那卡塞的合成：在干燥的500ml的三口瓶中，加入300ml二氧六环(无水)、步骤(1)中得到的粗品、30.5g 3-三氟甲基苯丙胺和43.2g三苯基膦，冰水浴下，搅拌下滴加28.7g偶氮二甲酸二乙酯和40ml二氧六环的混合液，保持温度在0-5℃，大约1-1.5h滴加完毕，继续反应2h，升温到25℃反应10h，取样气相色谱分析(S)-1-(-萘基)乙醇反应完全后，加水终止反应；加盐酸调成酸性，用二氯甲烷多次萃取多余的原料和副产物，用氨水调成中性，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，有机相通减压蒸馏后，通入干燥氯化氢气体，有白色固体生成，过滤得到西那卡塞盐酸盐，ee值为99.98％，总收率95.7％。
实施例4
(1)(S)-1-(1-萘基)乙醇的制备：与实施例1相同，收率为98.6％，ee值为99.99％；
(2)西那卡塞的合成：在干燥的500ml的三口瓶中，加入300ml甲苯(无水)、步骤(1)中得到的粗品、30.5g 3-三氟甲基苯丙胺和43.2g三苯基膦，冰水浴下，搅拌下滴加28.7g偶氮二甲酸二乙酯和40ml甲苯的混合液，保持温度在0-5℃，大约1-1.5h滴加完毕，继续反应2h，升温到25℃反应10h，取样气相色谱分析(S)-1-(-萘基)乙醇反应完全后，加水终止反应；加盐酸调成酸性，用二氯甲烷多次萃取多余的原料和副产物，用氨水调成中性，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，有机相通减压蒸馏后，通入干燥氯化氢气体，有白色固体生成，过滤得到西那卡塞盐酸盐，ee值为99.99％，总收率89％。
对比例1
(1)(S)-1-(1-萘基)乙醇的制备：与实施例1相同，收率为98.9％，ee值为99.99％；
(2)西那卡塞的合成：在干燥的500ml的三口瓶中，加入300ml二氯甲烷(无水)、步骤(1)中得到的粗品、30.5g 3-三氟甲基苯丙胺和43.2g三苯基膦，冰水浴下，搅拌下滴加28.7g偶氮二甲酸二乙酯和40ml二氯甲烷的混合液，保持温度在0-5℃，大约1-1.5h滴加完毕，继续反应2h，升温到25℃反应10h，取样气相色谱分析(S)-1-(-萘基)乙醇反应完全后，加水终止反应；加盐酸调成酸性，用二氯甲烷多次萃取多余的原料和副产物，用氨水调成中性，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，有机相通减压蒸馏后，通入干燥氯化氢气体，有白色固体生成，过滤得到西那卡塞盐酸盐，ee值为99.99％，总收率40.5％。
实施例5
(1)(S)-1-(1-萘基)乙醇的制备：在500ml的三口瓶中，机械慢速搅拌，加入300ml甲苯、51.6g消旋的1-(1-萘基)乙醇、36g丙酸乙烯酯和2g脂肪酶Novozym435，34℃条件下反应15h，气相色谱检测，(R)-1-(1-奈基)乙醇反应完全后，过滤除去脂肪酶，减压蒸掉溶剂和过量醋酸乙烯酯，得到粗品，其中(S)-1-(1-奈基)乙醇收率为97.8％，ee值为99.8％，直接用于下一步反应；
(2)西那卡塞的合成：与实施例2相同，总收率94.8％，ee值为99.8％。
实施例6
(1)(S)-1-(1-萘基)乙醇的制备：在500ml的三口瓶中，机械慢速搅拌，加入300ml甲苯、51.6g消旋的1-(1-萘基)乙醇、41g正丁酸乙烯酯和2g脂肪酶Novozym435，37℃条件下反应18h，气相色谱检测，(R)-1-(1-奈基)乙醇反应完全后，过滤除去脂肪酶，减压蒸掉溶剂和过量醋酸乙烯酯，其中(S)-1-(1-奈基)乙醇收率为95.4％，ee值为99.5％，直接用于下一步反应；
(2)西那卡塞的合成：与实施例2相同，ee值为99.5％总收率94.8％。
实施例7
(1)(S)-1-(1-萘基)乙醇的制备：在500ml的三口瓶中，机械慢速搅拌，加入300ml甲苯、51.6g消旋的1-(1-萘基)乙醇、46g正戊酸乙烯酯和2g脂肪酶Novozym435，40℃条件下反应20h，气相色谱检测，(R)-1-(1-奈基)乙醇反应完全后，过滤除去脂肪酶，减压蒸掉溶剂和过量醋酸乙烯酯，得到粗品，其中(S)-1-(1-奈基)乙醇收率为90.3％，ee值为99.0％，直接用于下一步反应；
(2)西那卡塞的合成：与实施例2相同，ee值为99.0％，总收率90.6％。

Claims (5)

1.一种利用化学-酶法合成西那卡塞的方法，其特征在于，包括：
(1)在脂肪酶的催化下，消旋的1-(1-萘基)乙醇与脂肪酸乙烯酯在溶剂中进行动力学拆分，得到(S)-1-(1-萘基)乙醇和(R)-1-(1-萘基)乙醇脂肪酸酯；所述消旋的1-(1-萘基)乙醇与脂肪酸乙烯酯的摩尔比为1:1-1.2；
(2)在催化剂作用下，(S)-1-(1-萘基)乙醇与3-三氟甲基苯丙胺在有机溶剂中进行Mitsunobu反应，生成西那卡塞；
步骤(2)中，所述的有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环或甲苯；
所述的催化剂为三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯，或者三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯；
步骤(2)中，(S)-1-(1-萘基)乙醇与3-三氟甲基苯丙胺、三苯基膦、偶氮二甲酸二乙酯的摩尔比为1:1-1.1:1.1-1.2:1.1-1.3；
或者，(S)-1-(1-萘基)乙醇与3-三氟甲基苯丙胺、三苯基膦、偶氮二甲酸二异丙酯的摩尔比为1:1-1.1:1.1-1.2:1.1-1.3。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的脂肪酶为Novozym 435。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的脂肪酸乙烯酯为醋酸乙烯酯、丙酸乙烯酯、正丁酸乙烯酯和正戊酸乙烯酯中的一种。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的溶剂为甲苯。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)的产物经过滤去除催化剂，蒸干回收溶剂和脂肪酸乙烯酯后，再进行步骤(2)。
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