CN113336654B - 一种n-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺的制备方法 - Google Patents
一种n-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113336654B CN113336654B CN202010098768.2A CN202010098768A CN113336654B CN 113336654 B CN113336654 B CN 113336654B CN 202010098768 A CN202010098768 A CN 202010098768A CN 113336654 B CN113336654 B CN 113336654B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- methylphenoxy
- amphetamine
- methyl
- formula
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种如式III所示的N‑甲基‑3‑(2‑甲基苯氧基)苯丙胺的制备方法，其包括以下步骤：DMSO中，如式II所示的(S)‑N‑甲基‑3‑(2‑甲基苯氧基)苯丙胺与叔丁醇钾进行消旋反应，即可。本发明在温和的条件下，将手性N‑甲基‑3‑(2‑甲基苯氧基)苯丙胺进行高效的消旋化，同时不产生明显杂质，所得的消旋化产物可进一步拆分得到所需的(R)构型托莫西汀，从而提高托莫西汀的拆分效率。
Description
技术领域
本发明涉及一种N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺的制备方法。
背景技术
托莫西汀(Atomoxetine)是一种选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂，由美国礼来制药公司(Eli Lily)开发，于2003年在美国上市，临床适用于儿童及青少年的注意缺陷和多动障碍(ADHD)。
托莫西汀化学名称为：(R)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺，其结构式如结构式I所示：
托莫西汀的合成可以通过手性酸拆分外消旋体，利用非对映体在溶剂中的溶解度差别，通过重结晶进行分离。所需要的(R)构型与手性酸形成的盐具有较小的溶解度从溶液中析出，而母液为含有大量(S)构型和少量(R)构型的N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺的混合物。该方法避免使用了昂贵手性催化剂或手性辅基，工艺可行性有所提高，但是产生了一半的S对映异构体废料。
路线一
山东大学,2013年学位论文《新型儿童多动症治疗药物盐酸托莫西汀的研制》报道：王玲等以3-氯苯丙酮为起始原料，经NaBH4还原、Mitsunobu反应、甲胺化，扁桃酸拆分，随后经盐酸成盐得盐酸托莫西汀。
路线一
路线二
沈阳药科大学,2004年学位论文《度洛西汀和托莫西汀的合成工艺研究》报道：王丽等以苯乙酮为起始原料，经曼尼希反应、KBH4还原、氨基Boc保护、Mitsunobu反应、脱保护、L-(+)-扁桃酸拆分得托莫西汀。
但是该路线中氨基先采用Boc保护再去保护，增加了反应步骤，不利于工业化生产。
路线二
路线三
郑州大学2015年学位论文《盐酸托莫西汀原料药制备工艺及放大试验研究》报道：樊振等以3-甲氨基-1-苯丙醇为起始原料，经与邻氟甲苯进行取代反应，L-(+)-扁桃酸拆分即得托莫西汀。
路线三
该路线不采用Mitsunobu反应，环境友好，原子经济性高，反应条件较为温和、成熟，成本低，工艺简单，易于工业化生产，目前正被厂家所使用。
拆分法合成(R)-托莫西汀避免使用了昂贵的手性催化剂或手性辅基，但是导致一半的对映异构体丢弃，从而大幅提高了生产成本，因此若能将丢弃的S构型托莫西汀重新废物利用，将其消旋化，并将消旋体用于拆分法合成(R)-托莫西汀，从而提高目标产物的收率，最大限度的降低了(R)-托莫西汀的生产成本。
需要指出的是，在托莫西汀的工业生产路线中，消旋步骤是API前的最后一步化学反应，消旋体经成盐纯化后，再进行拆分，而后成盐酸盐即得盐酸托莫西汀API，如果在消旋步骤中生成较多副产物，会对API质量控制产生影响。
已有文献报道S构型托莫西汀的消旋方法，但存在一定问题：
专利EP0193405B1公开了一种使用C1～C6的烷基碱金属，C1～C6烷基氨基碱金属化合物在四氢呋喃或者1,2-二甲氧基乙烷惰性条件下消旋的过程，该工艺的缺陷在于需低温、严格无水环境，操作复杂，工艺成本高，所用试剂危险，运输及储存困难，不利于产业化。发明人重复该工艺发现使用1.05当量丁基锂时生成20％的对映异构体，同时有降解杂质1(tR＝1.51min)生成，使用1.1当量丁基锂时生成42％对映异构体，同时降解杂质明显增多，占25.0％，而继续增加丁基锂当量至2.0，产生了高达44％降解杂质，这表明烷基碱金属化合物及烷基氨基碱金属化合物碱性过强，不适合用于此底物消旋反应。
专利US2006009530A1提到了一种使用KOH和DMSO在80～150℃条件下将拆分后母液中S构型托莫西汀消旋的方法。但遗憾的是该体系并不能在温和条件下消旋，虽然升高温度有消旋迹象，但伴随着降解杂质和DMSO分解的恶臭。在他们的典型实施例中，85～90℃3h消旋完全。而发明人在相同条件下重复试验发现完全不消旋，继续升温至120℃才有消旋迹象，6h生成16％的对映异构体，但已经监测到降解杂质1(tR＝1.51min)出现，而且DMSO在此时已经出现分解而散发恶臭。进一步升温至150℃时大多已经降解，生成了22％的杂质，反应液呈现黑色伴随强烈恶臭。
综合已有报道结合实际生产需要，需要找到一个行之有效的消旋体系，即同时满足以下三个条件：①不产生降解杂质；②温和的反应条件下进行；③高效地使托莫西汀消旋。
发明内容
针对现有技术中，托莫西汀消旋化过程杂质较多，或反应温度较高，不适于工业化生产的缺陷，本发明提供了一种N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺的制备方法，在温和的条件下，将手性N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺进行高效的消旋化，同时不产生明显杂质，所得的消旋化产物可进一步拆分得到所需的(R)构型托莫西汀，从而提高托莫西汀的拆分效率。
本发明提供了一种如式III所示的N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺的制备方法，其包括以下步骤：
DMSO中，如式II所示的(S)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺与叔丁醇钾进行消旋反应，即可；
本发明中，所述如式III所示的N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺为外消旋物，指由式I所示的(R)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺和如式II所示的(S)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺的等摩尔混合物。
本发明中，所述(S)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺的来源不限，较佳地，所述(S)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺通过N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺经拆分后的母液中分离得到。所述拆分可采用本领域常规方法进行拆分，例如经L-(+)-扁桃酸拆分。所述分离可为本领域常规的分离方法，例如，通过减压分离出所需的(R)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺之后，除去母液中的溶剂(例如减压蒸馏)，即可。
所述如式III所示的N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺的制备方法中，所述叔丁醇钾的用量可为本领域此类反应的常规用量，较佳地，所述(S)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺与所述叔丁醇钾的摩尔比为1：(1.1～1.5)，例如1:1.2或1:1.5。
所述如式III所示的N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺的制备方法中，所述DMSO的用量可为本领域此类反应的常规用量，较佳地，所述(S)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺与所述DMSO的质量体积比为0.1～0.5g/mL，例如0.17、0.2或0.25g/mL。
所述如式III所示的N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺的制备方法中，所述消旋反应的温度可为本领域此类反应的常规温度，较佳地，所述消旋反应的温度为0～60℃，更佳地为30～50℃，例如30℃或50℃。
所述如式III所示的N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺的制备方法中，各原料的加入顺序和方式不限，例如可以将所述如式II所示的(S)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺和所述叔丁醇钾分别与DMSO混合，将所述如式II所示的(S)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺的DMSO溶液加入至所述叔丁醇钾的DMSO溶液中。再例如还可以将所述如式II所示的(S)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺DMSO混合，将所述叔丁醇钾加入至所述如式II所示的(S)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺的DMSO溶液中。
所述如式III所示的N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺的制备方法中，所述消旋反应的进程可按照本领域常规的检测方法进行监测(例如HPLC或GC)，一般以(S)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺完全消旋或不再反应时作为反应的终点，所述消旋反应的时间较佳地为2～24小时，例如3～20h，再例如3h、14h、18h、19h。
本发明中，所述如式III所示的N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺的制备方法，较佳地所述消旋反应还可进一步包括后处理操作。所述后处理操作的方法和条件可为本领域此类反应常规的方法和条件，较佳地，所述后处理操作包括以下步骤：加入水(例如冰水)淬灭反应，加入酯类溶剂萃取反应液，除去溶剂，即可。所述后处理操作中，所述酯类溶剂可为本领域常规的酯类溶剂，例如乙酸乙酯。所述后处理操作中，所述除去溶剂的方法可为本领域常规的方法，例如为减压蒸馏。所述后处理操作中，较佳地，还可使用水和/或饱和食盐水洗涤萃取后的有机层。
本发明中，所述如式III所示的N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺的制备方法，较佳地还可进一步包括以下拆分步骤：将如式III所示的N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺进行拆分反应，得如式I所示的(R)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺，即可；
所述拆分步骤中，所述拆分可采用本领域常规方法进行拆分，例如经L-(+)-扁桃酸拆分。
所述拆分步骤中，较佳地所述拆分反应还可进一步包括后处理操作。所述后处理操作的方法和条件可为本领域此类反应常规的方法和条件，较佳地，所述后处理操作包括以下步骤：分离(例如减压分离)出所述如式I所示的(R)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺，除去母液中的溶剂(例如减压蒸馏)，得含如式II所示的(S)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺的混合物，即可。
所述拆分步骤中，经所述后处理操作后的混合物还可进一步包括以下步骤：DMSO中，所述含如式II所示的(S)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺的混合物与叔丁醇钾进行消旋反应，得如式III所示的N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺，即可。所述如式III所示的N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺还可进一步进行拆分，得如式I所示的(R)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺，由此可以连续方式将拆分过程中生成的(S)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺转化为外消旋的如式III所示的N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺，进而进一步进行拆，极大提高拆分效率。所述消旋反应的条件和操作如上所述如式III所示的N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺的制备方法中所述。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明通过温和的方法将(S)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺消旋化，反应高效，同时不产生明显杂质，所得的消旋化产物可进一步拆分得到所需的(R)构型托莫西汀从而提高托莫西汀的拆分效率。
附图说明
图1为实施例1的手性HPLC图谱；
图2为实施例1的反向HPLC图谱；
图3为对比例1中87℃下反应13小时后取样的手性HPLC图谱；
图4为对比例1中升温至150℃继续反应5小时后取样的反向HPLC图谱。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
以下实施例采用的起始物料是通过拆分法制备(R)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺后产生的(S)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺。
以下实施例中用于测定手性所用的正相HPLC方法如下：
色谱柱：大赛璐CHIRALPAK OD-3,3μm,4.6×250mm；
流动相：正己烷(含0.1％二乙胺-三氟乙酸盐)：异丙醇(80:20)等度洗脱；
洗脱时间：15min；
柱温：25℃；
流速：0.8mL/min；
检测器：UV 270nm。
以下实施例中所采用的反相HPLC方法如下：
色谱柱：Waters Xbridge BEH C18 1.7μm，2.1×50mm；
流动相A：0.1％磷酸水溶液，流动相B：乙腈；
梯度洗脱如表1所示：
表1
| 时间(min) | 流动相A(％v/v) | 流动相B(％v/v) |
| 0 | 80 | 20 |
| 4.5 | 10 | 90 |
| 5.5 | 10 | 90 |
| 5.6 | 80 | 20 |
| 8.0 | 80 | 20 |
柱温：35℃；
流速：0.5mL/min；
检测器：UV 220nm。
实施例1
于50mL三口瓶中依次加入20mL DMSO、2.64g(1.2当量)叔丁醇钾(购自Adamas，下同)，搅拌约2分钟后溶清，另将5.0g(S)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺溶于10mL DMSO中，随后在1分钟内滴加上述(S)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺的DMSO溶液，加毕置于30℃水浴，跟踪监测，在第14小时手性HPLC测得e.e.值为0.6％，结果如图1和表2所示。随后加入冰水60mL淬灭反应。用乙酸乙酯50mL×2萃取反应液，50mL水洗一次，20mL饱和食盐水洗一次，随后蒸干溶剂，得4.85g消旋托莫西汀(即N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺)，收率97％，采用反相HPLC测得纯度98.1％，结果如图2和表3所示。
表2
| 序号 | 保留时间(min) | 峰高(mAU) | 峰面积(mAU*min) | 相对面积(％) |
| 1 | 6.488(R) | 129.7 | 23.424 | 49.73 |
| 2 | 8.258(S) | 101.4 | 23.680 | 50.27 |
表3
| 序号 | 保留时间(min) | 峰高(mAU) | 峰面积(mAU*min) | 相对面积(％) |
| 1 | 1.521 | 0.96 | 0.02 | 0.26 |
| 2 | 1.938 | 242.66 | 8.43 | 98.10 |
| 3 | 其余7个小峰总和 | - | - | 1.64 |
表3中，其余7个小峰是指图2中除了保留时间为1.521min和1.938min以外的7个峰，每个小峰的相对面积为0.03％～0.34％。
实施例2
于50mL三口瓶中依次加入15mL DMSO、3.30g(1.5当量)叔丁醇钾，搅拌约2分钟后溶清，另将5.0g(S)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺溶于10mL DMSO中，随后开始快速滴加上述(S)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺的DMSO溶液，加毕置于30℃水浴，跟踪监测，在第3小时正相HPLC测得e.e.值为0.4％，随后加入冰水60mL淬灭反应。用乙酸乙酯50mL×2萃取反应液，50mL水洗一次，20mL饱和食盐水洗一次，随后蒸干溶剂，得4.87g消旋托莫西汀(即N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺)，收率97.4％，采用反相HPLC测得纯度98.2％。
实施例3
于50mL三口瓶中依次加入15mL DMSO、3.30g(1.5当量)叔丁醇钾，搅拌约2分钟后溶清，另将5.0g(S)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺溶于10mL DMSO中，随后开始快速滴加上述(S)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺的DMSO溶液，加毕置于50℃水浴，跟踪监测，在第3小时正相HPLC测得e.e.值为0.4％，随后加入冰水60mL淬灭反应。用乙酸乙酯50mL×2萃取反应液，50mL水洗一次，20mL饱和食盐水洗一次，随后蒸干溶剂，得4.80g消旋托莫西汀(即N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺)，收率96％，采用反相HPLC测得纯度97.7％。
实施例4
于50mL三口瓶中依次加入25mL DMSO、5.0g(S)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺，随后快速加入2.64g(1.2当量)叔丁醇钾，加毕置于30℃水浴，跟踪监测，在第19小时正相HPLC测得e.e.值为0.2％，随后加入冰水60mL淬灭反应。用乙酸乙酯50mL×2萃取反应液，50mL水洗一次，20mL饱和食盐水洗一次，随后蒸干溶剂，得4.90g消旋托莫西汀(即N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺)，收率98％，采用反相HPLC测得纯度98.0％。
对比例1
于10mL三口瓶中依次加入5mL DMSO、0.5g(S)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺，随后加入329mg(3当量)的KOH(购自Adamas)，加毕置于87℃油浴，13小时后取样，反相液相纯度为98.5％，手性HPLC测得未发生消旋反应，手性HPLC的结果如图3和表4所示。
表4
| 序号 | 保留时间(min) | 峰高(mAU) | 峰面积(mAU*min) | 相对面积(％) |
| 1 | 6.16(R) | 1.2 | 0.1825 | 0.65 |
| 2 | 7.73(S) | 112.9 | 27.8920 | 99.35 |
升温至120℃，继续反应6h后取样，手性HPLC测得生成16％(R)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺(即ee值68％)，反相HPLC测得有降解杂质(保留时间：1.5min)生成约21％。
升温至150℃，继续反应5h后取样，反相HPLC监测降解杂质共计约22.1％，结果如图4和表5所示，因降解杂质过多，未处理反应。
表5
| 序号 | 保留时间(min) | 峰高(mAU) | 峰面积(mAU*min) | 相对面积(％) |
| 1 | 1.536 | 30.56 | 0.6952 | 14.85 |
| 2 | 1.948 | 136.27 | 3.600 | 76.89 |
| 3 | 其余小峰 | - | - | 8.26 |
表5中，其余小峰是指图4中除了保留时间为1.536min和1.948min以外的小峰。
对比例2
在氮气保护下向10mL三口瓶中依次加入6mL THF、0.5g(S)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺，用冷水浴控温17～22℃，随后滴加0.83mL(1.05当量)的n-BuLi己烷溶液(购自安耐吉化学，2.5mol/L)，反应液变为粉红色，约2min后变为黄色。1小时后取样，手性HPLC测得生成20％(R)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺，反相测得有降解杂质生成约16％。
2小时监测组分无明显变化。缓慢加水10mL淬灭反应，浓缩THF，用乙酸乙酯15mL×2萃取反应液，15mL水洗一次，15mL饱和食盐水洗一次，随后蒸干溶剂，得0.45g消旋托莫西汀，收率91％，采用反相HPLC测得纯度83.0％，e.e.值60％。
对比例3
在氮气保护下向10mL三口瓶中依次加入6mL THF、0.5g(S)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺，用冷水浴控温17～22℃，随后滴加1.1当量的n-BuLi己烷溶液(购自安耐吉化学，2.5mol/L)。1小时后取样，手性HPLC测得生成42％(R)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺，反相测得有降解杂质生成约25.0％。2小时监测组分无明显变化。因消旋不佳、降解杂质过多未处理反应。
对比例4
于10mL三口瓶中依次加入5mL DMF、0.5g(S)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺，1.3当量t-BuOK，加毕置于30℃水浴，跟踪监测。第18小时测得生成21.9％(R)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺，反相液相测得纯度约41％，因降解杂质过多，未处理反应。
对比例5
于10mL三口瓶中依次加入5mL NMP、0.5g(S)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺、1.3当量t-BuOK，加毕置于30℃水浴，第19h手性HPLC测得生成(R)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺5.9％，反相HPLC测得纯度为98.7％。
升温至60℃，14h后取样，手性HPLC测得生成25.1％(R)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺，反相纯度为98.3％。因消旋效果差未处理反应。
对比例6
于10mL三口瓶中依次加入5mL MeCN、0.5g(S)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺、1.3当量t-BuOK，加毕置于30℃水浴，4小时后取样，反相液相测得纯度约88.5％，手性HPLC测得未发生消旋化，因降解杂质较多未处理反应。
对比例7
于10mL三口瓶中依次加入5mL THF、0.5g(S)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺、1.5当量t-BuOK，加毕置于30℃水浴，第8h手性HPLC测得未发生消旋；
升温至70℃回流，20小时后取样，反相HPLC纯度98.6％，手性HPLC测得未发生消旋化。因未消旋，未处理此反应。
对比例8
于10mL三口瓶中依次加入DMSO 5mL、0.5g(S)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺、1.5当量t-BuONa，加毕置于30℃水浴，第8h手性HPLC测得未发生消旋；反相液相未检出明显杂质。逐步升温至50/80/120℃均不消旋。因未消旋，未处理此反应。
对比例9
于10mL三口瓶中依次加入5mL DMSO、0.5g(S)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺、1.5当量MeONa，加毕置于30℃水浴，24小时后取样，手性HPLC测得未发生消旋化，反相纯度约98.5％。反相液相未检出明显杂质。逐步升温至50/80/120℃均不消旋。因未消旋，未处理此反应。
升温至120℃，继续反应18h手性HPLC测得未发生消旋化，反相HPLC测得纯度约98.0％，因不发生消旋化，未处理反应。
实施例1～5和对比例1～9的实验结果总结如下表6所示：
表6
Claims (13)
1.一种如式III所示的N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：
DMSO中，如式II所示的(S)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺与叔丁醇钾进行消旋反应，即可；所述消旋反应的温度为0～60℃；
2.如权利要求1所述的如式III所示的N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺的制备方法，其特征在于，所述(S)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺与所述叔丁醇钾的摩尔比为1：(1.1～1.5)。
3.如权利要求2所述的如式III所示的N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺的制备方法，其特征在于，所述(S)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺与所述叔丁醇钾的摩尔比为1:1.2或1:1.5。
4.如权利要求1所述的如式III所示的N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺的制备方法，其特征在于，所述(S)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺与所述DMSO的质量体积比为0.1～0.5g/mL。
5.如权利要求4所述的如式III所示的N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺的制备方法，其特征在于，所述(S)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺与所述DMSO的质量体积比为0.17、0.2或0.25g/mL。
6.如权利要求1所述的如式III所示的N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺的制备方法，其特征在于，
所述消旋反应的时间为2～24小时。
7.如权利要求1所述的如式III所示的N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺的制备方法，其特征在于，所述消旋反应的温度为30～50℃；
和/或，所述消旋反应的时间为3～20小时；
和/或，所述消旋反应还包括以下后处理操作：加入水淬灭反应，加入酯类溶剂萃取反应液，除去溶剂，即可。
8.如权利要求7所述的如式III所示的N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺的制备方法，其特征在于，所述消旋反应的温度为30℃或50℃；
和/或，所述消旋反应的时间为3h、14h、18h或19h。
9.如权利要求1所述的如式III所示的N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺的制备方法，其特征在于，所述(S)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺通过N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺经拆分后的母液中分离得到。
10.如权利要求1所述的如式III所示的N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺的制备方法，其特征在于，将所述如式II所示的(S)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺和所述叔丁醇钾分别与DMSO混合，将所述如式II所示的(S)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺的DMSO溶液加入至所述叔丁醇钾的DMSO溶液中；
或者，将所述如式II所示的(S)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺与DMSO混合，将所述叔丁醇钾加入至所述如式II所示的(S)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺的DMSO溶液中。
11.如权利要求1～10任一项所述的如式III所示的N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺的制备方法，其特征在于，还包括以下拆分步骤：将如式III所示的N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺进行拆分反应，得如式I所示的(R)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺，即可；
12.如权利要求11所述的如式III所示的N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺的制备方法，其特征在于，所述拆分反应还包括以下后处理操作：分离出所述如式I所示的(R)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺，除去溶剂，得含如式II所示的(S)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺的混合物，即可。
13.如权利要求12所述的如式III所示的N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺的制备方法，其特征在于，所述拆分步骤中，经所述后处理操作后的混合物还进一步包括以下步骤：DMSO中，所述含如式II所示的(S)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺的混合物与叔丁醇钾进行消旋反应，得如式III所示的N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺，即可。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010098768.2A CN113336654B (zh) | 2020-02-18 | 2020-02-18 | 一种n-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010098768.2A CN113336654B (zh) | 2020-02-18 | 2020-02-18 | 一种n-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN113336654A CN113336654A (zh) | 2021-09-03 |
| CN113336654B true CN113336654B (zh) | 2022-12-09 |
Family
ID=77466992
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202010098768.2A Active CN113336654B (zh) | 2020-02-18 | 2020-02-18 | 一种n-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN113336654B (zh) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4777291A (en) * | 1985-02-27 | 1988-10-11 | Eli Lilly And Company | Racemization process |
| US20060009530A1 (en) * | 2004-06-28 | 2006-01-12 | Eugenio Castelli | Process for the optical resolution and recycling of tomoxetine |
| CN1950326A (zh) * | 2004-06-28 | 2007-04-18 | 特瓦药物精化学品股份有限公司 | 托莫西汀的光学拆分和重新利用方法 |
-
2020
- 2020-02-18 CN CN202010098768.2A patent/CN113336654B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4777291A (en) * | 1985-02-27 | 1988-10-11 | Eli Lilly And Company | Racemization process |
| US20060009530A1 (en) * | 2004-06-28 | 2006-01-12 | Eugenio Castelli | Process for the optical resolution and recycling of tomoxetine |
| CN1950326A (zh) * | 2004-06-28 | 2007-04-18 | 特瓦药物精化学品股份有限公司 | 托莫西汀的光学拆分和重新利用方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN113336654A (zh) | 2021-09-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5698266B2 (ja) | ネビボロールの調製方法 | |
| EP3956292B1 (en) | A process for the preparation of enantiomerically pure norepinephrine | |
| CA2561866A1 (en) | Process for the optical resolution and recycling of tomoxetine | |
| CN111233829A (zh) | 一种具有光学活性的尼古丁的制备方法 | |
| CN110615744A (zh) | 一种布瓦西坦中间体及其制备方法 | |
| CN115073312A (zh) | 一种重酒石酸去甲肾上腺素合成新方法 | |
| CN113336654B (zh) | 一种n-甲基-3-(2-甲基苯氧基)苯丙胺的制备方法 | |
| Szőllősi et al. | Reactions of chlorine substituted (E)-2, 3-diphenylpropenoic acids over cinchonidine-modified Pd: Enantioselective hydrogenation versus hydrodechlorination | |
| CN111377850B (zh) | 一种手性n-取代-3,3-二氟-4-羟基哌啶衍生物及其制备方法 | |
| RU2529996C2 (ru) | Способ энантиоселективного синтеза (s)-прегабалина | |
| CN107827802B (zh) | 一种d-脯氨酸的合成方法 | |
| US6689913B2 (en) | Process for preparing terbinafine and HCI salt thereof | |
| CN113045468A (zh) | 一种布瓦西坦中间体的制备方法 | |
| CN115286504B (zh) | 一种合成（r）-2-（2-（叔丁氧基）-2-氧乙基）戊酸的方法 | |
| CN109180496B (zh) | 一种利用化学-酶法合成西那卡塞的方法 | |
| JP4397987B2 (ja) | 光学活性ピペコリン酸の製造法 | |
| JP4104319B2 (ja) | 光学活性２−ヒドロキシ−３−ニトロプロピオン酸の製造方法 | |
| JP4143745B2 (ja) | 光学活性α−メチルベンジルアミンの製造方法 | |
| CN113264839B (zh) | 一种使用手性辅基制备左旋特布他林的方法 | |
| CN112300151B (zh) | 一种马罗匹坦中间体的制备方法 | |
| CN115197178B (zh) | 一种布立西坦关键中间体的合成方法 | |
| CN117003651B (zh) | 一种l-肾上腺素的制备方法 | |
| CN113121413B (zh) | 一种jak3酶抑制剂关键中间体的制备方法 | |
| CN116589367A (zh) | 一种盐酸达泊西汀的制备方法 | |
| CN109081785B (zh) | 一种含氟甘氨酸酯衍生物的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |