CZ296345B6 - Zpusob výroby hydrochloridu (R)-N-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropylaminu (atomoxetinu) - Google Patents
Zpusob výroby hydrochloridu (R)-N-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropylaminu (atomoxetinu) Download PDFInfo
- Publication number
- CZ296345B6 CZ296345B6 CZ20050473A CZ2005473A CZ296345B6 CZ 296345 B6 CZ296345 B6 CZ 296345B6 CZ 20050473 A CZ20050473 A CZ 20050473A CZ 2005473 A CZ2005473 A CZ 2005473A CZ 296345 B6 CZ296345 B6 CZ 296345B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- methyl
- methylphenoxy
- formula
- benzyl
- phenylpropylamine
- Prior art date
Links
- 229960002430 atomoxetine Drugs 0.000 title claims abstract description 22
- LUCXVPAZUDVVBT-UNTBIKODSA-N atomoxetine hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1C LUCXVPAZUDVVBT-UNTBIKODSA-N 0.000 title claims abstract description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 27
- XHFXWRQPIYERAQ-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-n-methyl-3-(2-methylphenoxy)-3-phenylpropan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(C)CCC(C=1C=CC=CC=1)OC1=CC=CC=C1C XHFXWRQPIYERAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- -1 alkyl/aryl (R)-3-(2-methylphenoxy)-3-phenylpropylmethyl carbamate Chemical compound 0.000 claims abstract description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 8
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 10
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 claims description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 claims description 6
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N o-cresol Chemical compound CC1=CC=CC=C1O QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 6
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 5
- PLCPFIWTJJVJRE-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-3-chloro-n-methyl-3-phenylpropan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1CN(C)CCC(Cl)C1=CC=CC=C1 PLCPFIWTJJVJRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- MMZYCBHLNZVROM-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1F MMZYCBHLNZVROM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical group [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XHFXWRQPIYERAQ-DEOSSOPVSA-N (3s)-n-benzyl-n-methyl-3-(2-methylphenoxy)-3-phenylpropan-1-amine Chemical compound O([C@@H](CCN(C)CC=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1C XHFXWRQPIYERAQ-DEOSSOPVSA-N 0.000 claims description 3
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 claims description 2
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- LRNALYAJHHMKCU-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylphenoxy)-3-phenylpropan-1-amine Chemical compound CC1=C(C=CC=C1)OC(CCC1=CC=CC=C1)N LRNALYAJHHMKCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HOJWFVSHZMXLAP-UHFFFAOYSA-N 3-[benzyl(methyl)amino]-1-phenylpropan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(C)CCC(O)C1=CC=CC=C1 HOJWFVSHZMXLAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims 1
- VHGCDTVCOLNTBX-QGZVFWFLSA-N atomoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1C VHGCDTVCOLNTBX-QGZVFWFLSA-N 0.000 abstract description 22
- VHGCDTVCOLNTBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-3-(2-methylphenoxy)-3-phenylpropan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCNC)OC1=CC=CC=C1C VHGCDTVCOLNTBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 abstract 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 12
- OGHKGHYWQKRUGM-UHFFFAOYSA-N 3-[benzyl(methyl)amino]-1-phenylpropan-1-ol hydrochloride Chemical compound Cl.CN(CCC(O)c1ccccc1)Cc1ccccc1 OGHKGHYWQKRUGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 238000005251 capillar electrophoresis Methods 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 7
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- LWRSFVGYIDBJST-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-3-(2-phenylethylamino)propan-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(=O)CCNCCC1=CC=CC=C1 LWRSFVGYIDBJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002828 atomoxetine hydrochloride Drugs 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 3
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- XHFXWRQPIYERAQ-XMMPIXPASA-N (3R)-N-benzyl-N-methyl-3-(2-methylphenoxy)-3-phenylpropan-1-amine Chemical compound O([C@H](CCN(C)CC=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1C XHFXWRQPIYERAQ-XMMPIXPASA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 2
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 description 2
- 241000220304 Prunus dulcis Species 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- UCPQMRYBCNDVHU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-3-(2-methylphenoxy)-3-phenylpropan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCN(C)C)OC1=CC=CC=C1C UCPQMRYBCNDVHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- JFLWXJIGQKYAPL-SSWCFGQNSA-N (3R)-N-benzyl-N-methyl-3-(2-methylphenoxy)-3-phenylpropan-1-amine (2S)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1.O([C@H](CCN(C)CC=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1C JFLWXJIGQKYAPL-SSWCFGQNSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-M (S)-mandelate Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-M 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N (S)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIERSGULWXEJKL-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(O)=O RIERSGULWXEJKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F Chemical compound NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVZDUFDKMBNRLW-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-n-methyl-3-(2-methylphenoxy)-3-phenylpropan-1-amine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C=1C=CC=CC=1CN(C)CCC(C=1C=CC=CC=1)OC1=CC=CC=C1C UVZDUFDKMBNRLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007339 nucleophilic aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/06—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton from hydroxy amines by reactions involving the etherification or esterification of hydroxy groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Meziproduktem pro výrobu atomoxetinu je racemickýN-benzyl-N-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropylamin (VIII). Racemický N-benzyl-N-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropylamin (VIII) dále reaguje vroztoku organického rozpoustedla s opticky aktivní kyselinou za vzniku smesi diastereoizomeru, které jsou následne oddeleny krystalizací a prevedeny pusobením organické nebo anorganické báze na príslusný (R)- a (S)-enantiomer N-benzyl-N-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropylaminu. (R)-Enantiomer N-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropylaminu ((R)-VIII) je dále podroben debenzylaci pomocí alkyl- nebo aryl-chloroformiátu za vzniku alkyl/aryl (R)-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropylmethylkarbamátu ((R)-IX), který je poté hydrolyzován v bazickém prostredí za vzniku báze (R)-N-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropanaminu, která je nakonec prevedena pusobením kyseliny chlorovodíkové na (R)-N-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropanamin hydrochlorid ((R)-I).
Description
Způsob výroby hydrochloridu (J?)-V-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropylaminu (atomoxetinu)
Oblast techniky
Vynález se týká nového postupu výroby hydrochloridu (7?)-7V-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3fenylpropylaminu vzorce (R)-l
(W-I), známého pod generickým názvem atomoxetin.
Dosavadní stav techniky
Atomoxetin dříve označovaný jako tomoxetin, je terapeuticky užitečná látka mající vliv na centrální nervový systém. Molekula této substance je chirální, antidepresivum nebo pro léčbu ADHD je účinnější (7?)-(-)-enantiomer (EP 0 052 492 Al). Příprava atomoxetinu a jeho meziproduktů je popsána např. v patentech US 4 018 895, EP 0 052 492 A1, US 6 541 668 Bl.
Jeden z možných postupů přípravy atomoxetinu je uveden ve schématu 1.
Pokud je meziproduktem syntézy dimethylaminoderivát vzorce II, kde R = Me, nezbytným krokem pro přípravu substance je demethylace, která je v literatuře dobře popsána, např. EP
-1 CZ 296345 B6
052 492 Al. V tomto patentu je rovněž popsáno štěpení racemického atomoxetinu pomocí kyseliny (S)-(+)-mandlové. V patentu US 4 777 291 je popsána racemizace (+)-enantiomeru atomoxetinu účinkem silné báze jako např. n-butyllithia. Použití organokovů (např. n-butyllithia) pro racemizaci nežádoucího enantiomeru atomoxetinu není vhodné pro průmyslovou 5 výrobu, protože se s nimi obvykle musí pracovat v inertní atmosféře, a dále tyto silné báze reagují prudce s vodou nebo alkoholy. Molekula atomoxetinu obsahuje relativně kyselý vodík (NH), pro racemizaci (odtržení vodíku na asymetrickém uhlíku) je nutno použít více než 1 ekvivalent báze. Nevýhodou organokovových bází je i jejich poměrně vysoká cena.
ío Při reakcích enantiomemě obohacené látky vzorce II s arylhalogenidy byla popsána částečná racemizace {Tetrahedron Lett. 35, 1339-1342, 1994; Synth. Commun., 25, 1231-1238, 1995). Pokud se použije enantiomemě obohacená látka vzorce II, kde X = OH, pro přípravu látky vzorce IV resp. atomoxetinu, je nutno buď očekávat racemizaci při použití silných bází jako hydrid sodný (kvantitativní převedení látky vzorce II na alkoholát) nebo dlouhé reakční doby a 15 vedlejší reakce při použití slabších bází (uhličitany, hydroxidy). Pokud se pro přípravu látky vzorce IV, resp. atomoxetinu, použije enantiomemě obohacená látka vzorce II, kde X = Cl, TsO, atd. (tj. dobře odstupující skupina ve smyslu nukleofilní substituce), je sice možno použít slabší bázi pro vytvoření o-kresolátu, ale reakce probíhá přímo na asymetrickém uhlíku a proto opět může dojít k racemizaci.
Výše uvedené nevýhody odstraňuje postup přípravy atomoxetinu podle tohoto vynálezu, který je shrnut ve schématu 2.
-2CZ 296345 B6
Schéma 2
(tf)-Atomoxetin
R = Me, Et, Ph, atd.
-3CZ 296345 B6
Podstata vynálezu
Vynález je založen na přípravě racemického /V-benzyl-TV-methyl-3-(2-methylfenoxy}-3-fenylpropylaminu vzorce VIII jako meziproduktu pro výrobu atomoxetinu. Od tohoto meziproduktu výroba atomoxetinu podle vynálezu dále pokračuje štěpením, kdy racemický /V-benzyl-Vmethyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropylamin vzorce VIII reaguje v roztoku organického rozpouštědla s opticky aktivní kyselinou za vzniku směsi diastereoizomerů, které jsou následně odděleny krystalizaci a převedeny působením organické nebo anorganické báze na příslušný (R)a (5)-enantiomer ALbenzyl-Ar-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropylaminu.
(J?)-Enantiomer-A-benzyl-/V-meťhyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropylammu vzorce (Třj-VIII je dále podroben debenzylaci pomocí alkyl- nebo aryl-chlorformiátu za vzniku alkyl/aryl (Λ)-3(2-methylfenoxy)-3-fenylpropylmethylkarbamátu vzorce (Λ)-ΙΧ, který je poté hydrolyzován v bazickém prostředí za vzniku báze (R)-N-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropylammu, která je nakonec převedena působením kyseliny chlorovodíkové na (Á)-/V-methyl-3-(2methylfenoxy)-3-fenylpropanamin hydrochlorid vzorce (Jř)—I.
Nežádoucí (S)-enantiomer N-benzyl-N-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropylaminu vzorce (5)-VIII může být vracen do procesu přípravy po jeho racemizaci účinkem anorganické nebo organické báze v prostředí organického rozpouštědla.
Následuje podrobnější popis vynálezu:
Výchozí 3-benzylmethylamino-1 -fenyl- 1-propanon hydrochlorid vzorce V se výhodně připraví reakcí acetofenonu, paraformaldehydu a V-methylbenzylaminu (tzv. Mannichova reakce) ve vhodném rozpouštědle a v přítomnosti kyseliny. Vhodnými rozpouštědly se ukázaly být Ci až C4 alkoholy a voda nebo směs těchto rozpouštědel, vhodnou kyselinou pak kyselina chlorovodíková nebo sírová. Výhodné se dále ukázalo použití mírného přebytku formaldehydu a vV-methylbenzylaminu (10 až 50 %), optimálně 30 %, a výševroucího alkoholu, např. 2-propanolu. Použití takovéhoto alkoholu umožňuje azeotropické oddestilování vody obsažené v reakční směsi. Reakce se provádí nejlépe při teplotě 50 až 100 °C po dobu 3 až 30 hodin. Krystalický produkt lze získat ochlazením reakční směsi. Mannichova reakce acetofenonu s paraformaldehydem a methylbenzylaminem v ethanolu je popsána v Chem. Pharm. Bull. 43, 748-753, 1995 ve výtěžku pouze 50 %. Při našem uspořádání reakce podle příkladu 1 bylo dosaženo výtěžku 90 %.
V-Benzyl-ALmethyl-3-hydroxy-3-fenylpropanamin hydrochlorid vzorce VI je možno připravit z 3-benzylmethylamino-l-fenyl-l-propanon hydrochloridu vzorce V běžnou redukcí vhodným redukčním činidlem, jako je např. LiAlH4, NaBH4 nebo diboran, ve vhodném rozpouštědle, např. tetrahydrofuranu, methanolu, ethanolu, vodě nebo směsi těchto rozpouštědel. Výhodné se ukázalo použití 0,5 až 1 ekvivalentu tetrahydroboritanu sodného rozpuštěného ve směsi voda/methanol. Reakční doba při teplotě 0 až 50 °C je zhruba 2 až 24 hodin.
V-Benzyl-V-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropanamin vzorce VIII lze připravit reakcí látky vzorce VI s 2-fluortoluenem. Reaktivita 2-fluortoluenu je pro tuto nukleofilní aromatickou substituci však poměrně nízká, pro dosažení alespoň uspokojivého výtěžku (nad 50 %) je třeba dlouhých reakčních dob, vysokých teplot a/nebo použití silných bází pro kvantitativní tvorbu aniontu látky vzorce VI. Výhodnější se ukázala konverze látky vzorce VI na derivát /V-benzylA-methyl-3-chloro-3-fenylpropanamin hydrochlorid vzorce VII, kde X představuje vhodnou odstupující skupinu, např. halogen nebo alkansulfoxy skupinu RaSO3, kde Ra představuje Cl až C5 alifatický nasycený uhlovodíkový zbytek, nebo C6 až C12 aromatický nebo alkylaromatický uhlovodíkový zbytek. Látka vzorce VII pak reakcí s o-kresolem ve vhodném rozpouštědle, např. aceton, acetonitril, dimethylsulfoxid, a s použitím báze, např. terc.butanolát draselný, uhličitan draselný, methanolát sodný, poskytne A-Benzyl-V-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropanamin vzorce VIII ve vysokém celkovém výtěžku (zhruba 90 %). Reakční doba při teplotě 20 až
-4CZ 296345 B6 °C je zhruba 2 až 24 hodin. A-Benzyl-ALmethyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropanamin vzorce VIII byl identifikován metodou ‘H NMR.
Racemický N-Benzyl-N-methyI-3-(2-methyIfenoxy)-3-fenylpropanamin vzorce VIII se podrobí reakci s opticky aktivní kyselinou zvolenou z řady kyselina vinná, dibenzoylvinná, ditoluylvinná, nebo jejich sodné, draselné a lithné soli, kyselina mandlová a kyselina kafrsulfonová, s výhodou kyselinou mandlovou, za vzniku směsi diastereomemích solí. Ukázalo se, že krystalizací z organického rozpouštědla ze skupiny alkoholů (např. 2-propanol), etherů (např. diethylether, terc-butylmethylether), esterů (např. ethylacetát) nebo jejich směsi lze získat sůl o vysoké enantiomemí čistotě. Krystalizační z terc-butylmethyletheru podle příkladu 6 byl získán (7?)-A-Benzyl-7V-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropanamin-(ó)-mandelát s enantiomemí čistotou 99,5 % ee. Jednotlivé soli byly identifikovány metodou ’H NMR.
Výhodou A-Benzyl-7V-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropanarninu vzorce VIII, který dosud nebyl v literatuře popsán, vůči A,/V-dimethyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropanaminu je jeho schopnost krystalovat s chirálními, enantiomerně obohacenými kyselinami tak, aby byla získána sůl obsahující pouze jeden enantiomer /V-benzyl-7V-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3fenylpropanaminu. Při pokusech o krystalizací /V,A-dimethyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropanaminu s chirálními, enantiomerně obohacenými kyselinami byla získána pouze krystalická sůl obsahující oba enantiomeiy A(jV-dimethyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropanaminu v poměru 1:1.
Dalším aspektem vynálezu je reakce (7?)-Ar-benzyl-A-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropylaminu vzorce (Rj-VHI s alkylchloroformiátem vzorce C1COOR, kde R je voleno ze skupiny Cl až C5 alkylů nebo C6 až C12 arylů nebo alkylarylů, zejména pak fenyl-, ethyl- a methylchloroformiátem, ve vhodném rozpouštědle, jako je např. toluen za vzniku alkyl/aryl (R)3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropylmethylkarbamátu vzorce (R)-IX. Alkylchloroformiáty jsou podle literatury známy jako činidla vhodná pro A-demethylaci A/ÝV-dimethylalkylaminů, např. EP 0052492 Al. Alkylchloroformiáty se podle tohoto vynálezu překvapivě ukázaly vhodné i pro selektivní odstranění benzylové skupiny při reakci s /V-benzyl-JV-methyl-3-(2-methylfenoxy)3-fenylpropylaminem. A-benzyl-A-meťhyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropylainin vzorce Vín lze přeměnit na 2V-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropylamin i jinými debenzylačními postupy, např. katalytickou hydrogenolýzou, avšak s nižšími výtěžky, protože dochází k vedlejším reakcím.
Alkyl/aryl (R)-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropylmethylkarbamát vzorce (/ř)-IX je poté nejprve hydrolyzován v prostředí rozpouštědla, s výhodou DMSO, účinkem hydroxidu alkalického kovu (K, Na, Li) za vzniku báze (J?)-/V’-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropanaminu a poté převeden působením kyseliny chlorovodíkové na (J?)-JV-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3fenylpropanamin hydrochlorid vzorce (R)-I. Výše uvedeným postupem a následnou krystalizací z vhodného rozpouštědla, jako je např. ethylmethylketon, toluen a ethylacetát, lze získat produkt o vysoké čistotě. Postupem podle příkladu 10, kde byl použit ethylmethylketon, byl získán produkt s chemickou čistotou 99,7 % a optickou čistotou 99,8 %. Pomocí metody diferenční snímací kalorimetrie DSC byl stanoven pík fázové přeměny při teplotě 167,1 °C (onset při teplotě 164,8 °C) při rychlosti ohřevu 10 °C/min. Záznam z DSC analýzy je uveden na obr. 2.
XRPD difraktogram krystalické formy atomoxetinu připravené podle příkladu 10 je uveden na obr. 1. Nejintenzivnější reflexe v RTG difraktogramu (XRPD) jsou: 7,92; 11,53; 12,29; 14,41; 15,01; 17,21; 19,84; 19,98; 21,32; 21,55; 22,54; 23,03; 23,65; 24,60; 24,73; 27,53; 28,51; 28,75; 31,24 (± 0,2) °20, při využití CuKa (λ= 1,5402 Á) záření.
Dalším aspektem vynálezu je racemizace nežádoucího (5)-jV-benzyl-A/-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropylaminu vzorce (5)-VIII, díky které je možné dosáhnout výrazně vyšší výtěžnosti procesu. Báze (5)-/V-benzyl-/V-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropylarninu se získá po oddělení soli (R)-enantiomeru 7V-benzyl-7V-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropylaminu s kyselinou mandlovou a odpaření matečných louhů, a to účinkem vodného roztoku
-5 CZ 296345 B6 anorganické nebo organické báze, extrakcí do organického rozpouštědla a odpařením těkavých podílů. Poté následuje racemizace účinkem anorganické nebo organické báze, jako jsou např. hydroxidy alkalických kovů (K, Na, Li) nebo alkoholáty (např. terc-butanolát draselný), v prostředí rozpouštědla. Výhodou těchto bází, ve srovnání s bázemi uvedenými v US 4 777 291 pro racemizaci atomoxetinu, je nízká cena a bezpečnost při manipulaci. Námi uváděné báze (hydroxidy alkalických kovů) nereagují explosivně s vodou, nejsou citlivé na přítomnost vody v organickém rozpouštědle, nevyžadují tedy ani speciální zacházení. Výhodnými rozpouštědly pro racemizaci jsou především polární výševroucí rozpouštědla, jako např. dimethylsulfoxid. Racemizace probíhá i v méně polárních či níževroucích rozpouštědlech s přídavkem katalyzátoru fázového přenosu ze skupin crown etherů, polyethylenglykolů a kvartémích amoniových nebo fosfoniových solí, zejména pak tetrabutylamoniumbromidu nebo 18-crown-6.
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1 znázorňuje XRPD difraktogram kiystalické formy atomoxetinu připravené podle příkladu 10.
Obr. 2 představuje záznam z DSC analýzy.
Příklady provedení vynálezu
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhodně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklad 1
3-Benzylmethylamino-l-fenyl-l-propanon hydrochlorid (V)
K roztoku benzylmethylaminu (129,1 ml) v 2-propanolu (600 ml) se přikape vodná konc. HC1. Poté se přidá paraformaldehyd (39,64 g) a acetofenon (116,7 ml). Směs se refluxuje 6 hodin. Po pozvolném ochlazení na 0 °C se směs míchá 1 hodinu. Vyloučené krystaly se odsají a promyjí 2-propanolem. Výtěžek 261 g (90 %) látky V.
Příklad 2
V-Benzyl-/V-methyl-3-hydroxy-3-fenylpropanamin hydrochlorid (VI)
K míchané směsi 3-benzylmethylamino-l-fenyl- 1-propanon hydrochloridu (V) (290 g) (připraveného podle příkladu 1) v methanolu (1200 ml) se během 10 min při 0 až 5 °C přikape 4M NaOH (110 ml). Poté se po částech přidá NaBI-L ve směsi voda/methanol. Směs se míchá 4 hodiny při 0 až 10 °C, pak se míchá další 4 hodiny za pozvolného ohřátí na laboratorní teplotu a dále 8 hodin při laboratorní teplotě. Methanol se odpaří za sníženého tlaku, směs se rozmíchá s toluenem (400 ml) a vodou (100 ml). Organická fáze se oddělí, protřepe 100 ml vody a odpaří. Odparek se rozpustí v 2-propanolu (400 ml) a za míchání se přikape vodná konc. HC1 (82 ml). Poté se roztok odpaří. Výtěžek 268 g (92 %) látky VI.
Příklad 3
V-Benzyl-V-methyl-3-chloro-3-fenylpropanamin hydrochlorid (VII)
V-Benzyl-V-methyl-3-hydroxy-3-fenylpropanamin hydrochlorid (VI) (292 g) připravený podle příkladu 2 se částečně rozpustí v CHC13 (600 ml). Ke směsi se přikape SOC12 (117 ml) tak rychle, aby směs refluxovala. Roztok se poté refluxuje 3 hodiny. Poté se směs ochladí ledem a odsaje se první podíl krystalů. Matečné louhy se odpaří za sníženého tlaku a odparek se rozmíchá s acetonem. Krystaly se odsají a promyjí acetonem. Výtěžek celkem 292 g (94 %) látky vzorce VII.
-6CL 296345 B6
Příklad 4 jV-Benzyl-V-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropanamin (VIII) jV-Benzyl-Ar-niethyl-3-chloro-3-fenylpropanamin hydrochlorid (VII) (310 g) připravený podle příkladu 3 se rozmíchá v DMSO (800 ml) a k vzniklé směsi se přidá o-kresol (103 ml) a K2CO3 (414 g). Směs se intenzivně míchá 24 hodin za laboratorní teploty. Po ukončení reakce se k míchané směsi přidá toluen (400 ml) a pak voda (1600 ml). Organická vrstva se oddělí, vodná se protřepe toluenem (100 ml). Spojené organické podíly se protřepou vodou (2x 100 ml) a odpaří. Výtěžek 307 g (89 %) látky VIII. ’H NMR (250 MHz, DMSO): 2,06 (2H, m), 2,13 ίο (3H, s), 2,15 (3H, s), 2,46 (2H, m), 3,45 (2H, m), 5,38 (1H, m), 6,60 - 7,45 (14H, m).
Příklad 5
2V-Benzyl-7V-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropanamin oxalát
7V-Benzyl-2V-methyl-3-hydroxy-3-fenylpropanamin (VI) (20 g) připravený podle příkladu 2 se rozmíchá v DMSO (800 ml) a k vzniklé směsi se přidá 2-fluortoluen (12,2 ml) a KOH (19 g). Směs se intenzivně míchá 48 hodin při 100 °C. Po ochlazení na 25 °C se k míchané směsi přidá toluen (100 ml) a pak voda (200 ml). Organická vrstva se oddělí, vodná se protřepe toluenem (50 ml). Spojené organické podíly se protřepou vodou (2x 50 ml) a odpaří. Surový produkt se 20 rozpustí v acetonu (20 ml) a k roztoku se přikape kyselina šťavelová (14 g) v acetonu (100 ml). Vyloučená sůl se odsaje a promyje acetonem. Surový produkt se překiystaluje z methanolu. Výtěžek 22 g (56 %) látky AL-Benzyl-V-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropanamm oxalát.
Ή NMR (250 MHz, DMSO): 2,20 (3H, s), 2,42 (2H, m), 2,64 (3H, s), 3,22 (2H, m), 4,31 (2H, s), 25 5,51 (1H, m), 6,65 - 7,55 (14H, m), 10,06 (2H, br s).
Příklad 6 (7?)-V-Benzyl-zV-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropanamin-(5)-mandelát
V-Benzyl-V-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropanamm (VIII) (345 g) připravený podle příkladu 4 se rozpustí za refluxu v toluenu (100 ml) a přilije se roztok kyseliny (ó)-(+)-mandlové (76 g) v toluenu (400 ml). Roztok se poté odpaří. Odparek se za varu rozpustí v tBuOMe (1200 ml), naočkuje a míchá 20 hodin při 45 °C. Vyloučené krystaly se odsají a obdobným způsobem překrystalují z tBuOMe. Výtěžek 131 g látky (7?ý-7V-Benzyl-N-methyl-3-(2-methyl35 fenoxy)-3-fenylpropanamin-(Ó)-mandelát (31%). Optická čistota 99,5 % ee (CE).
Ή NMR (250 MHz, DMSO): 2,08 (2H, m), 2,13 (3H, s), 2,21 (3H, s), 2,60 (2H, m), 3,55 (2H, br s), 4,96 (1H, s), 5,38 (1H, m), 6,65 - 7,45 (19H, m).
Příklad 7 (7?)-7V-Benzyl-Ař-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropanamin-(lS)-mandelát
V-Benzyl-V-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropanamin (VIII) (345 g) se rozpustí za refluxu v 2-propanolu (100 ml) a přilije se roztok kyseliny (>5)-(+)-mandlové (76 g) 45 v 2-propanolu (300 ml). Roztok se během 16 hodin schladí na 20 °C. Výtěžek 101 g (R)-NBenzyl -yV-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3 -fenylpropanamin-(5)-mandelátu (24 %). Optická čistota 94 % ee (CE).
Příklad 8
TV-Benzyl-V-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropanamin (VIII)
K. roztoku (5)-V-benzyl-V-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropanaminu ((5)-VTH) (1,38 g) v DMSO (6 ml) se přidá mletý K.OH (0,045 g) a směs se za míchání zahřívá 1 hodinu na 100 °C. Po ochlazení na laboratorní teplotu se směs naředí vodou (10 ml) a racemický produkt se extrahuje do toluenu (10 ml). Odpařením po vysušení se získá 1,16 g (84 %) (ASL/V-benzyl-Vmethyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropanaminu (VIII). Optická čistota 0 % ee (CE).
Příklad 9 jV-Benzyl-A-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropanamin (VIII)
K roztoku (5)-A-benzyl-A-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropanaminu ((5)-VHI) (4,14 g) v DMSO (15 ml) se přidá t-BuOK (0,3 g) a směs se za míchání zahřívá 1,5 hodiny na 90 °C. Po ochlazení na laboratorní teplotu se směs naředí vodou (30 ml) a racemický produkt se extrahuje do toluenu (30 ml). Odpařením roztoku se získá 3,25 g (78 %) (RS)-2V-benzyl-Vmethyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropanaminu (VIII). Optická čistota 0 % ee (CE).
Příklad 10 fR)-A-Methyl-3-(2-niethylfenoxy)-3-fenylpropanamm hydrochlorid ((J?)—I) (7?)-/V-Benzyl-/V-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropanamin-(iS)-mandelát (20 g) připravený podle příkladu 6 se rozmíchá v 2M NaOH (40 ml) a toluenu (110 ml) a směs se míchá 30 minut za laboratorní teploty. Fáze se poté oddělí, vodná se extrahuje 25 ml toluenu. Spojené organické podíly se promyjí vodou (100 ml) a vysuší Na2SO4. Sušidlo se odfiltruje. K roztoku se při 80 °C během 10 min přikape fenylchloroformiát (6 ml). Roztok se poté míchá 30 min při 80 °C. Po ochlazení na 50 °C se přikape methanol (6 ml). Po ochlazení na laboratorní teplotu se roztok alkyl/aryl (7?)-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropylmethylkarbamátu ((Jř)-IX) odpaří.
Surový alkyl/aryl (J?)-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropylmethylkarbamát ((2ř)-IX) se rozpustí v DMSO (85 ml) a při 50 °C se během 10 minut přikape 5M KOH (50 ml). Poté se roztok zahřívá 30 minut na 100 °C. Po ochlazení na laboratorní teplotu se přidá toluen (100 ml) a voda (100 ml). Organická vrstva se oddělí a vodná se protřepe toluenem (50 ml). Spojené organické podíly se protřepou vodou a odpaří. Surová báze produktu se rozpustí v 5 ml terc.butylmethyletheru, přidají se očka atomoxetinu a při 0 °C se přikape vodná konc. HC1 (3 ml). Vyloučené krystaly se odsají a poté rekrystalují z ethylmethylketonu. Výtěžek 7,4 g (63 %) (R)-(-)-atomoxetinu hydrochloridu, optická čistota 99,8 % ee (CE), racemická čistota 99,7 % (HPLC). XRPD difraktogram krystalické formy atomoxetinu hydrochloridu je uveden na obr. 1, záznam z DSC analýzy na obr. 2.
Přehled použitých analytických metod
RTG prášková difrakce (XRPD)
Difraktogram byl získán pomocí difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical za následujících experimentálních podmínek:
Záření: CuKa (λ=1,5402 Á)
Monochromátor: grafitový
Excitační napětí: 45 kV
Anodový proud: 40 mA
Měřený rozsah: 4 - 40° 20
Velikost kroku: 0,008° 2Θ
Plochý vzorek o ploše/tloušťce 10/0,5 mm
-8CZ 296345 B6
XRPD difraktogram krystalické formy atomoxetinu hydrochloridu připravené podle příkladu 10 je uveden v příloze na obr. 1, hodnoty charakteristických úhlů difrakce jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1: Hodnoty úhlů difrakce 2Θ, mezirovinných vzdáleností d a relativních intenzit charakteristických píků krystalické formy atomoxetinu hydrochloridu.
| 20 |°] | d[A] | Irel |
| 7,923 | 11,1499 | 11,05 |
| 11,527 | 7,6708 | 100,00 |
| 12,289 | 7,1965 | 20,17 |
| 14,407 | 6,1429 | 17,46 |
| 15,008 | 5,8983 | 16,91 |
| 17,208 | 5,1489 | 49,72 |
| 19,841 | 4,4712 | 15,47 |
| 19,979 | 4,4407 | 18,84 |
| 21,322 | 4,1638 | 67,82 |
| 21,550 | 4,1202 | 18,58 |
| 22,542 | 3,9412 | 31,22 |
| 23,029 | 3,8590 | 14,15 |
| 23,649 | 3,7591 | 46,14 |
| 24,604 | 3,6153 | 12,33 |
| 24,726 | 3,5978 | 21,29 |
| 27,530 | 3,2374 | 21,70 |
| 28,507 | 3,1286 | 17,37 |
| 28,748 | 3,1030 | 8,56 |
| 31,239 | 2,8610 | 7,06 |
Diferenční snímací kalorimetrie (DSC)
Záznam z DSC analýzy krystalické produktu vzorce (Zř)-I připraveného podle příkladu 10 je uveden v příloze, obr. 2. Analýza byla provedena při rychlosti ohřevu 10 °C/min (v rozmezí 50 až 300 °C).
Kapilární elektroforeza (CE)
Optická čistota (/?)-(-)-atomoxetinu a racemátu a jednotlivých (7ř) a (5) enantiomerů N-benzylN-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropanaminu byla stanovena kapilární elektroforezou.
Nukleární magnetická rezonance (NMR) ]H NMR analýza v kapalné fázi byla provedena na zařízení Bruker 250 DPX. Jako rozpouštědlo byl použit DMSO-d6. Chemické posuny naměřených signálů vodíků pro sloučeninu vzorce VIII, pro 7V-benzyl~zV-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropanamin oxalát a (7?)-.íV-benzyl-Armethyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropanamin-(1S)-mandelát jsou uvedeny v příslušných příkladech v části Příklady provedení vynálezu.
Claims (18)
1. Způsob výroby (7?)-V-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropylaminu hydrochloridu vzorce («Η vyznačující se tím, že
a) N-benzyl-N-rnethyl-3-chloro-3-fenylpropanamin hydrochlorid vzorce VII (VH), kde X představuje odstupující skupinu halogen nebo RaSO3, kde Ra představuje Cl až C5 alifatický nasycený uhlovodíkový zbytek nebo C6 až C12 aromatický nebo alkylaromatický uhlovodíkový zbytek, se nechá reagovat s o-kresolem, nebo
V--benzyl-7V-methyl--3-hydroxy-3-fenylpropanamin vzorce VI (Ví) se nechá reagovat s 2-fluortoluenem za vzniku 7V-benzyl-V-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropylaminu vzorce VIII
-10CZ 296345 B6 (Vlil) ,
b) 7V-benzyl-7vr-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropylamin vzorce Vlil se nechá reagovat s opticky aktivní kyselinou zvolenou z řady kyselina vinná, dibenzoylvinná, ditoluylvinná 5 nebo jejich sodné, draselné a lithné soli, kyselina mandlová a kyselina kafrsulfonová,
c) směs diastereoizomerů se rozdělí krystalizaci z roztoku organického rozpouštědla a jednotlivé diastereoizomery se převedou na příslušný (R)_ a (S)-enantiomer A-benzyl-TV-methyl3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropylaminu působením organické nebo anorganické báze,
d) (7?)-Ar-benzyl-A-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropylamin vzorce (Tř)-VHI (W-VIII) se debenzyluje reakcí s alkyl nebo aryl chloroformiátem vzorce C1COOR, kde R je voleno ze skupiny Cl až C5 alkylů nebo C6 až C12 arylů nebo alkylarylů,
e) vzniklý alkyl/aryl (7?)-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropylmethylkarbamát vzorce (/ř)-IX ((Λ)-ΙΧ)
Q
-11 CZ 296345 B6 se nechá reagovat s hydroxidem alkalického kovu za vzniku báze atomoxetinu, která se následně převede na (7?)-7V-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropylamin hydrochlorid vzorce (Jř)-I účinkem kyseliny chlorovodíkové,
f) vzniklý hydrochlorid (7?)-?/-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropylaminu vzorce (R)-I se krystalizuje z organického rozpouštědla.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se ve stupni (a) použije sloučenina vzorce VI připravená redukcí aminoketonu vzorce V
3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se ve stupni (a) použije sloučenina vzorce VII připravená redukcí aminoketonu vzorce V a následným převedením -OH skupiny halogenačním nebo sulfonačním činidlem na X = halogen nebo RaSO3, kde Ra má výše uvedený význam.
4. Způsob podle nároku 2 nebo 3, vyznačující se tím, že se použije sloučenina vzorce V, připravená reakcí acetofenonu s molárním přebytkem formaldehydu a N-methylbenzylaminu v prostředí rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel vybraných ze skupiny voda a C1 až C4 alkoholy a za přítomnosti kyseliny chlorovodíkové nebo sírové.
5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že formaldehyd a N-methylbenzylamin jsou v reakční směsi obsaženy v 30% přebytku vzhledem k acetofenonu, je použito rozpouštědlo 2-propanol a kyselina HC1 a reakce probíhá za refluxu po dobu několika hodin, optimálně alespoň 4 hodiny.
6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako opticky aktivní kyselina ve stupni (b) použije kyselina mandlová a dělení směsi diastereoizomerů ve stupni (c) se provádí
-12CZ 296345 B6 krystalizací soli (Á)-V-Benzyl-jV-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropanamin-(>S)-mandelátu z roztoku organického rozpouštědla voleného ze skupiny alkoholů, etherů a esterů.
7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že se jako organické rozpouštědlo použije terc-butylmethylether.
8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se (Sj-A-benzyl-jV-methyl-S(2-methylfenoxy)-3-fenylpropanamin vzorce (5)-VIII následně převede na racemickou směs účinkem organické nebo anorganické báze.
9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že se (SýW-benzyl-V-methyl-3(2-methylfenoxy)-3-fenylpropanamin vzorce (5)—VIII převede na racemickou směs účinkem organické báze ze skupiny Cl až C4 alkoholátů alkalických kovů.
10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že se jako báze použije tercbutanolát draselný.
11. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že se (S)-N-benzyl“.V-methyl-3(2-methylfenoxy)-3-fenylpropanamin vzorce (5)-Vlil převede na racemickou směs účinkem anorganické báze ze skupiny hydroxidů alkalických kovů.
12. Způsob podle nároků 8 až 11, vyznačující se tím, že se (ój-vV-benzyl-Wmethyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropanamin vzorce (5)—VIII převede na racemickou směs účinkem báze v prostředí organického rozpouštědla a případně za přítomnosti katalyzátoru fázového přenosu voleného z crown etherů, polyethylenglykolů a kvartémích amoniových nebo fosfoniových solí.
13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že se jako organické rozpouštědlo použije dimethylsulfoxid.
14. 7V-benzyl-V-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropylamin včetně jeho (/?)- a (5)enantiomeru.
15. Soli (J?)-Ar-benzyl-A''-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropylaminu vzorce (Jř)-Vni s opticky aktivní kyselinou z řady kyselina vinná, dibenzoylvinná, ditoluylvinná nebo jejich sodné, draselné a lithné soli, kyselina mandlová a kyselina kafrsulfonová.
16. (/?)-7/-Benzyl-7V-methyl-3-'(2-methylfenoxy)-3-fenylpropylamin-(S)-mandelát.
17. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se pro debenzy láci ve stupni (d) použije fenylchloroformiát.
18. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se pro krystalizací hydrochloridu (R)-7V-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropylaminu vzorce (Jř)-I ve stupni (f) použije ethylmethylketon.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20050473A CZ2005473A3 (cs) | 2005-07-21 | 2005-07-21 | Zpusob výroby hydrochloridu (R)-N-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropylaminu (atomoxetinu) |
| PCT/CZ2005/000091 WO2007009405A1 (en) | 2005-07-21 | 2005-12-01 | A method for the preparation of (r)-n-methyl-3-(2-methylphenoxy)-3-phenylpropylamine hydrochloride (atomoxetine) |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20050473A CZ2005473A3 (cs) | 2005-07-21 | 2005-07-21 | Zpusob výroby hydrochloridu (R)-N-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropylaminu (atomoxetinu) |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ296345B6 true CZ296345B6 (cs) | 2006-02-15 |
| CZ2005473A3 CZ2005473A3 (cs) | 2006-02-15 |
Family
ID=35985397
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20050473A CZ2005473A3 (cs) | 2005-07-21 | 2005-07-21 | Zpusob výroby hydrochloridu (R)-N-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropylaminu (atomoxetinu) |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2005473A3 (cs) |
| WO (1) | WO2007009405A1 (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009141833A2 (en) * | 2008-04-17 | 2009-11-26 | Ind-Swift Laboratories Limited | An improved process for synthesizing highly pure atomoxetine |
| CN102863344B (zh) * | 2012-07-20 | 2015-06-03 | 葫芦岛国帝药业有限责任公司 | 一种托莫西汀药物制备方法 |
| CN111302958B (zh) * | 2020-03-24 | 2023-05-02 | 合肥医工医药股份有限公司 | 一种光学纯的（r）-n-甲基-3-苯基-3-（邻-甲苯氧基）-丙胺盐酸盐制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU540707B2 (en) * | 1980-11-14 | 1984-11-29 | Eli Lilly And Company | N-methyl-3-(2methyl phenoxy)-o-phenylpropyl amine |
| US6008412A (en) * | 1997-10-14 | 1999-12-28 | Eli Lilly And Company | Process to make chiral compounds |
| EP1171417B1 (en) * | 1999-04-09 | 2005-11-09 | Eli Lilly And Company | Methods for preparing 3-aryloxy-3-arylpropylamines and intermediates thereof |
-
2005
- 2005-07-21 CZ CZ20050473A patent/CZ2005473A3/cs not_active IP Right Cessation
- 2005-12-01 WO PCT/CZ2005/000091 patent/WO2007009405A1/en active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ2005473A3 (cs) | 2006-02-15 |
| WO2007009405A1 (en) | 2007-01-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7544840B2 (en) | Method of production of (−)-(S)-3-[1-(dimethylamino)ethyl]phenyl-N-ethyl-N-methylcarbamate | |
| KR100926723B1 (ko) | 둘록세틴의 제조 방법 및 이에 이용하기 위한 중간체 | |
| US5728885A (en) | Method of preparing the enantiomers of O-dimethyltramadol | |
| HUT57760A (en) | Process for producing chiral 1-aryl-3-amino-1-propanol derivatives | |
| US7709662B2 (en) | Method of manufacturing (S)-N-methyl-3-(1-naphthyloxy)-3-(2-thienyl)propylamine hydrochloride (duloxetine) | |
| EP2606030B1 (en) | Process for the preparation of tapentadol | |
| US8552219B2 (en) | Process for preparing L-phenyl-3-dimethylaminopropane derivative | |
| US6828345B2 (en) | O-substituted 6-methyltramadol derivatives | |
| US20050171360A1 (en) | Preparation of n-methyl-3-hydroxy- 3-(2-thienyl)propylamine via novel thiophene derivatives containing carbamate groups as intermediates | |
| US8207356B2 (en) | Method for the preparation of (S)-N-methyl-3-(1-naphthyloxy)-3-(2-thienyl)propylamine hydrochloride (duloxetine) | |
| US9085509B2 (en) | Process for preparing fesoterodine | |
| CZ296345B6 (cs) | Zpusob výroby hydrochloridu (R)-N-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropylaminu (atomoxetinu) | |
| WO2008020452A1 (en) | Improved process for the preparation of rivastigmine | |
| KR20080046176A (ko) | 페닐 카바메이트의 수득 방법 | |
| KR101644016B1 (ko) | 중간체로서 광학 활성 3-아미노-1-페닐프로판올 유도체의 제조방법 및 상기 중간체를 이용한 광학 활성 약학적 산물의 제조방법 | |
| EP2125772B1 (en) | A process for the preparation of duloxetin and new key intermediates for use therein | |
| US20120041235A1 (en) | Process for the preparation of (r)-2-(3-diisopropylamino)-1-phenylpropyl)-4methylphenol and salts thereof | |
| US8552195B2 (en) | Method for making donepezil | |
| SK287537B6 (sk) | Spôsob výroby N,N-diizopropyl-3-(2-hydroxy-5-metylfenyl)-3- fenylpropylamínu v jeho racemickej alebo opticky aktívnej forme | |
| ES2537378T3 (es) | Un proceso para preparar Fesoterodina | |
| CN118221532A (zh) | 一种盐酸多巴酚丁胺的合成方法 | |
| WO2014024205A1 (en) | A method for preparing (s)-(+)-n, n-dimethyl-3-(naphthalen-1-yloxy)-1-phenylpropan-1-amine or its salt and intermediate thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20120721 |