SK287537B6 - Spôsob výroby N,N-diizopropyl-3-(2-hydroxy-5-metylfenyl)-3- fenylpropylamínu v jeho racemickej alebo opticky aktívnej forme - Google Patents

Spôsob výroby N,N-diizopropyl-3-(2-hydroxy-5-metylfenyl)-3- fenylpropylamínu v jeho racemickej alebo opticky aktívnej forme Download PDF

Info

Publication number
SK287537B6
SK287537B6 SK207-2004A SK2072004A SK287537B6 SK 287537 B6 SK287537 B6 SK 287537B6 SK 2072004 A SK2072004 A SK 2072004A SK 287537 B6 SK287537 B6 SK 287537B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
viii
methylphenyl
vii
racemic
Prior art date
Application number
SK207-2004A
Other languages
English (en)
Other versions
SK2072004A3 (sk
Inventor
Petr Lustig
Ludmila Hejtmánková
Luděk Ridvan
Petr Hrubý
Miroslav Kuchař
Iveta Kloučková
Václav Šístek
Original Assignee
Zentiva, A. S.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zentiva, A. S. filed Critical Zentiva, A. S.
Publication of SK2072004A3 publication Critical patent/SK2072004A3/sk
Publication of SK287537B6 publication Critical patent/SK287537B6/sk

Links

Classifications

    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Je opísaný spôsob výroby N,N-diizopropyl-3-(2-hydroxy-5- metylfenyl)-3-fenylpropylamínu (tolterodínu) vzorca (I) v jeho racemickej alebo opticky aktívnej forme, zahŕňajúci syntézu enantiomérne obohatených látok (R)- a (S)-3,4-dihydro-6-metyl-4- fenyl-2H-benzopyrán-2-ónu vzorca (II-R) a (II-S) a prípravu 3-(2-hydroxy-5-metylfenyl)-3-fenylpropanolu v racemickej alebo enantiomérne obohatenej forme všeobecného vzorca (VIII), resp. (VIII-R) alebo (VIII-S), chráneného na oboch atómoch kyslíka sulfoesterovou skupinou.

Description

Vynález sa týka nového postupu výroby V,V-diizopropyl-3-(2-hydroxy-5-metylfenyl)-3-fenylpropylamínu vzorca (I)
v jeho racemickej alebo opticky aktívnej forme.
Doterajší stav techniky
Opticky aktívna zlúčenina vzorca (I), menovite (7?;-<+>-íV,jV-diizopropyl-3-(2-hydroxy-5-metylfenyl)-3-fenylpropylamín, často nazývaná tolterodín, je vo forme soli s kyselinou vínnou, teda ako (R)- tolterodín L-tartrát, používaná na liečbu hyperaktívneho močového mechúra spojeného s prejavmi naliehavej potreby a početného močenia vrátane inkontinencie.
Tolterodín bol prvý raz opísaný v patente US 5382600, kde je tiež opísaný spôsob jeho výroby. Tento postup vychádza z 3,4-dihydro-6-metyl-4-fenyI-2//-benzopyrán-2-ónu vzorca (II)
Táto zlúčenina reaguje s metyljodidom a uhličitanom draselným v refluxujúcom acetóne za vzniku metyl-3-(2-metoxy-5-metylfenyl)-3-fenylpropionátu vzorca (III)
ktorý sa redukuje lítiumaluminiumhydridom, pričom vzniká 3-(2-metoxy-5-metylfenyl)-3-fenylpropanol vzorca (IV)
Hydroxyskupina zlúčeniny vzorca (IV) reaguje s p-toulénsulfonylchloridom, čím sa hydroxyskupina prevedie na skupinu toluénsulfonylovú. Táto premena umožní ďalej vykonať nukleofilnú substitúciu s diizopropylamínom v horúcom acetonitrile, pričom vzniká metoxy-analóg tolterodínu vzorca (V)
Ku vzniku racemickej zlúčeniny vzorca (I) je ďalej nutné odstrániť ochrannú metylovú skupinu, čo sa vykonáva bromidom boritým (bór tribromidom) v dichlórmetáne. Posledným krokom je štiepenie s kyselinou vínnou.
Tento postup je relatívne zdĺhavý a neekonomický. Jeho značnou nevýhodou je tiež použitie nebezpečného metyljodidu, ďalej lítiumalumíniumhydridu a bromidu boritého.
Alternatívny postup je opísaný v patente US 5922914. Rovnaká východisková zlúčenina, 3,4-dihydro-6-metyl-4-fenyl-2/7-benzopyrán-2-ón vzorca (II), je podľa tohto patentu redukovaná kovovým hydridom, prednostne diizobutylalumínium hydridom (DIBAL), pri teplote menej než -20 °C. Pri tejto teplote sa redukuje ketoskupina bez toho, aby sa otvoril laktónový cyklus, a vzniká 3,4-dihydro-6-metyl-4-fenyl-2//-benzopyrán-2-ol. V poslednom kroku je vykonaná reduktívna aminácia produktu s diizopropylaminom, vykonaná pri zvýšenom tlaku vodíka a katalýze paládia na aktívnom uhlí. Tento postup odstraňuje nedostatky predchádzajúceho postupu. Nepríjemnosťou sú tu nízke teploty pri redukcii a použitie samozápalného katalyzátora pri tlakovej reduktívnej aminácii.
Tretí spôsob opisuje patentová prihláška WO 03/014060. Ide o vylepšenie postupu podľa základného patentu US 5382600. Zlúčenina II v tomto prípade reaguje s dimetylsulfátom v prítomnosti hydroxidu sodného a katalyzátora fázového prenosu, čím vzniká zlúčenina vzorca (III). Redukcia zlúčeniny vzorca (III) je vykonávaná borohydridom sodným v prítomnosti Lewisovej zásady (chlorid hlinitý). Vzniknutá zlúčenina vzorca (IV) je ďalej spracovaná známym postupom.
Postup podľa vynálezu spája jednoduchosť druhého postupu podľa US 5922914 s menej náročnými reakčnými podmienkami podľa WO 03/014060.
V prihláške WO 01/49649 je opísaná príprava (R)- a (S)-3,4-dihydro-6-metyl-4-fenyl-27/-benzopyrán-2-ónu vzorca (Π-R), resp. (II-S)
(II-R)
päťstupňovou syntézou z 2-bróm-4-metylacetofenónu s použitím chirálnych katalyzátorov vo výťažku 54 % s optickou Čistotou 89 % ee.
Podľa našich starších výsledkov (dosiaľ nepublikovaných) je na výrobu tolterodínu možné využiť postup vychádzajúci z (7?)-3-(2-alkyloxy-5-metylfenyl)-3-fenylpropánovej kyseliny, ktorá sa amináciou, redukciou a nakoniec deprotekciou prevádza na tolterodín. Prihláška otvára možnosť aplikácie týchto syntetických metód pre opticky aktívne medziprodukty tolterodínu.
Predložený vynález nadväzuje na možnosť spracovania opticky aktívnych medziproduktov tolterodínu, ale zavádza úplne nové syntetické metódy, aplikovateľné aj pre racemické zmesi s následným štiepením.
Podstata vynálezu
Výroba jV,Y-diizopropyl-3-(2-hydroxy-5-metylfenyl)-3-fenylpropylamínu v jeho racemickej alebo opticky aktívnej forme podľa vynálezu je znázornená na schéme I a zahŕňa (a) zlepšenú syntézu enantioméme obohatených zlúčenín (R)- a (S)-3,4-dihydro-6-metyl-4-fenyl-2//-benzopyrán-2-ónu z (R)- a (S)-3-(2-alkyloxy-5-metylfenyl)-3-fenylpropánovej kyseliny všeobecného vzorca (VI-R) a (VI-S)
kde Rt znamená alkyl C, až C4 alebo benzyl, (b) redukciu racemického alebo enantioméme obohateného (R)- alebo (S)-3,4-dihydro-6-metyl-2/f-benzopyrán-2-ónu vzorca (II), resp. (II-R) alebo (II-S)
(H) (II-R)
za vzniku racemického alebo enantioméme obohateného (R)- alebo (Sý-5-(2-hydroxy-5-metylfenyl)-3-fenyl propanolu vzorca (VII), resp. (VII-R) alebo (VII-S)
(c) reakciu zlúčenín vzorca (VII) alebo (VII-R), alebo (VII-S) s derivátmi sulfónových kyselín, čím sú do molekuly zavedené ochranné skupiny X zvolené z radu zahŕňajúceho toluénsulfonyl, metánsulfonyl, gáforsulfonyl, za vzniku derivátov všeobecných vzorcov (VIII), (VIII-R) a (VIII-S)
(d) reakciu zlúčeniny vzorca (VIII) alebo opticky aktívnych foriem vzorca (VIII-R) alebo (VIII-S) s diizopropylamínom za vzniku N, V-diizopropyl-3-(2-X-oxy-5-metylfenyl)-3-fenylpropylamínu všeobecného vzorca (IX), resp. (IX-R) alebo (IX-S)
(IX) (IX-R) (IX-S), kde X znamená to isté, ako vo vzorci (VIII), (e) a následné odstránenie ochranných skupín za vzniku zlúčeniny vzorca (I) v racemickej alebo zodpovedajúcej enantiomémej forme.
Sled reakcií využíva selektívne reduktívne otvorenie laktónového cyklu, namiesto skôr opísanej redukcie 10 karbonylu. K reduktívnemu otvoreniu laktónového cyklu dochádza pri zlúčenine vzorca (II) alebo (II-R), alebo (Π-S) reakciou s kovovým hydridom, výhodne s bis-(2-metoxyetoxy)-alummiumdihydridom. Na esterifikáciu hydroxyskupín v zlúčenine vzorca (VII) alebo jej enantioméroch vzorcov (VII-R) a (VII-S) je využitá sulfoesterová skupina, ktorá sa na aromatickom jadre chová ako ochranná skupina a na alifatickom reťazci je dobrou odstupujúcou skupinou pre reakciu so sekundárnym amínom. Použitím rovnakej funkčnej skupiny 15 jednak ako ochrannej a jednak ako aktivujúcej sa proces zjednoduší o zložitú prácu so zavádzaním a odstraňovaním metylskupiny na aromatickom jadre podľa predchádzajúcich prác (variant je znázornený v schéme 1). V ďalšom postupe podľa tohto variantu prebieha nukleofilná substitúcia, známym spôsobom, teda za tlaku pri teplote okolo 100 °C počas asi 24 až 72 hodín. Táto substitúcia prebieha úplne selektívne na alifatickú hydroxyskupinu. Ochranná sulfoskupina je odstránená kyslou alebo alkalickou hydrolýzou za vzniku fenolu. 20 Vzniknutý racemický alebo (R)- alebo (S)-tolterodín potom známym postupom reaguje s kyselinou L(+)-vínnou. V prípade racemického tolterodínu je vzniknutá diastereoizoméma soľ rozdelená kryštalizáciou.
Reakcia podľa bodu (a) sa výhodne vykonáva v rozpúšťadle, ako sú nižšie karboxylové kyseliny C] až C4, v prípade, keď R je benzyl, výhodne v kyseline octovej; alebo v nižších alkoholoch C, až C4, alebo v inom rozpúšťadle s použitím katalyzátorov, ako sú vzácne kovy, výhodne paládium, pri teplote 20 až 100 °C 25 a tlaku vodíka 0,1 až 10 MPa. Redukcia podľa bodu b) sa výhodne vykonáva pomocou kovového hydridu zvoleného zo skupiny zahŕňajúcej lítiumalumíniumhydrid, bis-(2-metoxyetoxy)alumíniumdihydrid a diizobutylalumíniumhydrid. Ako zlúčenina vzorca (VIII) sa výhodne použije 3-(2-tosyloxy-5-metylfenyl)-3-fenyl-O-tosylpropanol.
Vynález sa týka tiež kľúčových dosiaľ neopísaných medziproduktov opísanej metódy. Je to predovšet30 kým produkt reduktívneho otvorenia laktónového cyklu - 3-(2-hydroxy-5-metylfenyl)-3-fenylpropanol, tak v racemickej forme vzorca (VII), ako v enantioméme obohatených formách vzorca (VII-R), resp. (VII-S). Ďalej potom produkty jeho reakcie s derivátmi sulfónových kyselín všeobecného vzorca (IX) alebo v enantioméme obohatených formách všeobecného vzorca (IX-R), resp. (IX-S).
Schéma 1
Schéma platí pre racemickú aj enantioméme obohatené formy
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady vynález dostatočne ilustrujú, ale nijako ho neobmedzujú.
Príklad 1: (7?J-3,4-dihydro-6-metyl-4-fenyl-27/-benzopyrán-2-ón (II-R)
Miešaný roztok 69 g (7?>-3-(2-benzyloxy-5-metylfenyl)-3-fenylpropánovej kyseliny (VI-R) v 300 ml kyseliny octovej sa prebubláva dusíkom, potom sa pridá 14 g katalyzátora (5 % Pd/C) a potom sa miernym prúdom pri 70 °C počas 5 h zavádza vodík za atmosférického tlaku. Zmes sa prebubláva krátko dusíkom, sfiltruje, filtračný koláč sa premyje kyselinou octovou a filtrát sa odparí. Surový produkt sa prekryštalizuje z 2-propanolu. Výťažok 43 g (91 %), 92 % ee (ChiralCel OD-H, hexan/2-propanol 95/5), 1.1. 101 - 103 °C.
Príklad 2: 3-(2-hydroxy-5-metylfenyl)-3-fenylpropanol (VII)
23,8 g (0,1 mol) 3,4 dihydro-6-metyl-4-fenyl-2/7-benzopyrán-2-ónu (II) rozpusteného v 100 ml sušeného toluénu v 500 ml trojhrdlovej banke vybavenej teplomerom, deliacou nálevkou a chlórkalciovou zátkou sa ochladí na teplotu -5 °C. Za chladenia sa prikvapká 100 ml 3,5M roztoku Red-Al (bis-(2-metoxyetoxy)alumíniumdihydrid) v toluéne a mieša sa 1 hodinu. Potom sa prebytok redukčného činidla rozloží kyselinou chlorovodíkovou, toluénová vrstva sa oddelí, premyje vodou a rozpúšťadlo sa odparí. Získa sa produkt vo výťažku 90 %, kryštalická biela látka, b. t. 112,8-113,4 °C.
Príklad 3: 3-(2-tosyloxy-5-metylfenyl)-3-fenyl-O-tosylpropanol (VIII. X = tosyl)
12,1 g (0,05 mol) 3-(2-hydroxy-5-metylfenyl)-3-fenylpropanolu (VII) sa rozpustí v 40 ml tetrahydrofuránu, pridá sa 50 ml IM roztoku NaOH a zmes sa vychladí na teplotu -5 °C. Za chladenia sa prikvapká 9,5 g (0,05 mol) toluénsulfonylchloridu rozpusteného v 50 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša 1 hodinu, potom sa nariedi 100 ml destilovanej vody a produkt sa extrahuje do dichlórmetánu. Dichlórmetánový roztok sa zahustí na objem 50 ml, vychladí sa na teplotu -5 °C a pridá sa 12 ml pyridínu. Za chladenia sa prikvapká 11,3 g (0,06 mol) toluénsulfonylchloridu rozpusteného v 50 ml dichlórmetánu. Roztok sa uloží do druhého dňa v chladničke. Reakčná zmes sa potom nariedi 200 ml destilovanej vody. Organická fáza sa oddelí a extrahuje 3 x 50 ml IM HCI a 3 x 50 ml destilovanej vody. Po odparení rozpúšťadla sa získa olejovitý produkt vo výťažku 94 %.
Príklad 4: 3-(2-tosyloxy-5-metylfenyl)-3-fenyl-O-(lÄ)-(-)-gáfor-10-sulfonyl-propanol (VIII, X = gáfor-10-sulfonyl)
12,1 g (0,05 mol) 3-(2-hydroxy-5-metyfenyl)-3-fenylpropanolu (VII) sa rozpustí v 40 ml tetrahydrofuránu, pridá sa 50 ml IM roztoku NaOH a zmes sa vychladí na teplotu -5 °C. Za chladenia sa prikvapká 9,5 g (0,05 mol) toluénsulfonylchloridu rozpusteného v 50 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša 1 hodinu, potom sa nariedi 100 ml destilovanej vody a produkt sa extrahuje do dichlórmetánu. Dichlórmetánový roztok sa zahustí na objem 50 ml, vychladí sa na teplotu -5 °C a pridá sa 12 ml pyridínu. Za chladenia sa prikvapká 15,0 g (0,06 mol) (17?)-(-)-gáfor-10-sulfonylchloridu rozpusteného v 50 ml dichlórmetánu. Roztok sa uloží do druhého dňa v chladničke. Reakčná zmes sa potom nariedi 200 ml destilovanej vody. Organická fáza sa oddelí a extrahuje 3 x 50 ml IM HCI a 3 x 50 ml destilovanej vody. Po odparení rozpúšťadla sa získa produkt vo výťažku 81 %. Látka sa kryštalizuje z metanolu.
Príklad 5: A,A-diizopropyl-3-(2-tosyloxy-5-metylfenyl)-3-fenylpropylamín (IX) g (0,047 mol) 3-(2-tosyloxy-5-metylfenyl)-3-fenyl-0-tosylpropanolu sa rozpustí v 40 ml acetonitrilu a pridá sa 47,8 g (0,47 mol) diizopropylamínu. Roztok sa umiestni do autoklávu a zahrieva 50 hodín na teplotu 110 °C. Vylúčená soľ toluénsulfónovej kyseliny sa odfiltruje a rozpúšťadlo sa odparí. Odparok sa rozpustí v 150 ml dichlórmetánu a extrahuje 3 x 100 ml IM HCI a 3 x 100 ml destilovanej vody. Po odparení rozpúšťadla sa získa olejovitý produkt IX vo výťažku 85 %.
Príklad 6: N,A-diizopropyl-3-(2-hydroxy-5-metylfenyl)-3-fenylpropylamín I
19,2 g (0,04 mol) A,A-diizopropyl-3-(2-tosyloxy-5-metylfenyl)-3-fenylpropylamínu (IX) sa rozpustí v 100 ml etanolu a pridá sa 100 ml 5M NaOH. Reakčná zmes sa refluxuje počas 2 hodín. Etanol sa odparí a odparok sa zriedi 100 ml destilovanej vody a extrahuje sa 3 x dichlórmetánom. Po odparení rozpúšťadla sa získa olejovitý produkt vo výťažku 80 %.
Príklad 7: (R)-N,A-diizopropyl-3-(2-hydroxy-5-metylfenyl)-3-fenylpropylamín (I-R) L-hydrogentartrát
9,6 g (0,02 mol) (R)-A,A-diizopropyl-3-(2-tosyloxy-5-metylfenyl)-3-fenylpropylamínu (IX-R) sa rozpustí v 50 ml etanolu a pridá sa 50 ml 5M NaOH. Reakčná zmes sa refluxuje počas 2 hodín. Etanol sa odparí a odparok sa zriedi 50 ml destilovanej vody a extrahuje sa 3 x 50 ml dichlórmetánu. Po odparení rozpúšťadla sa odparok rozpustí v 25 ml etanolu a roztok sa pomaly pridá k roztoku 2,4 g (0,016 mol) kyseliny L-vínnej v 60 ml etanolu. Po státí 16 h pri 4 °C sú vylúčené kryštály odsaté a premyté vychladeným etanolom. Získa sa
6,6 g (70,2 % na IX-R) (Ä)-tolterodín (L)-tartrátu, 1.1. 210 - 211 °C, [aD] = +27,4° (c = 1, metanol).
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (7)

1. Spôsob výroby A,A-diizopropyl-3-(2-hydroxy-5-metylfenyl)-3-fenylpropylamínu v jeho racemickej (D (I-R) (l-S) vyznačujúci sa tým, že zahŕňa
a) syntézu enantioméme obohatených zlúčenín (R)- a (S)-3,4-dihydro-6-metyl-4-fenyl-2/ŕ-benzopyrán-2-ónu vzorca (II-R), resp. a (II-S), prípadne ich racemickej zmesi vzorca (II) (H-R) (II-S) z (R)- a (S)-3-(2-alkyloxy-5 -metylfenyl)-3-fénylpropánovej kyseliny všeobecného vzorca (VI-R), resp. (VI-S), prípadne z ich racemickej zmesi všeobecného vzorca (VI) kde Ri znamená alkyl Ci až C4 alebo benzyl, O-dealkyláciu a následnú cyklizáciu in situ,
Ί
b) redukciu 3,4-dihydro-6-metyl-2//-benzopyrán-2-ónu vzorca (II), resp. (II-R) alebo (II-S) za vzniku 3-(2-hydroxy-5-metylfenyl)-3-fenylpropanolu vzorca (VII), resp. (VII-R) alebo (VII-S)
c) reakciu 3-(2-hydroxy-5-metylfenyl)-3-fenylpropanolu vzorca (VII), resp. (VII-R) alebo (VII-S) s derivátmi sulfónových kyselín, za vzniku zlúčenín vzorcov (VIII), resp. (VIII-R) alebo (VIII-S) kde X znamená skupinu zvolenú z radu zahŕňajúceho toluénsulfonyl, metánsulfonyl a gáforsulfonyl,
d) reakciu takto vzniknutých zlúčenín v racemickej alebo opticky aktívnej forme všeobecného vzorca (VIII), resp. (VIII-R) alebo (VIII-S) (VIII) (VIII-R) kde X znamená to isté, čo v bode lc, s diizopropylamínom za vzniku zlúčenín v racemickej alebo opticky aktívnej forme všeobecného vzorca (IX), resp. (IX-R) alebo (IX-S) (IX) (IX-R) (IX-S), kde X znamená to isté, čo v bode lc, a následné odstránenie ochranných skupín za vzniku zlúčeniny vzorca (I) v racemickej alebo opticky aktívnej forme.
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa reakcia podľa bodu a) vykonáva v rozpúšťadle, ako sú nižšie karboxylové kyseliny C[ až C4, v prípade, keď R je benzyl, výhodne v kyseline octovej; alebo v nižších alkoholoch Cj až C4, alebo v inom rozpúšťadle s použitím katalyzátorov, ako sú vzácne kovy, výhodne paládium, pri teplote 20 až 100 °C a tlaku vodíka 0,1 až 10 MPa.
3. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa redukcia podľa bodu b) vykonáva pomocou kovového hydridu zvoleného zo skupiny zahŕňajúcej lítiumalumíniumhydrid, bis-(2-metoxyetoxy)alumíniumdihydrid a diizobutylalumíniumhydrid.
4. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že ako látka všeobecného vzorca (VIII) 5 sa použije 3-(2-tosyloxy-5-metylfenyl)-3-fenyl-0-tosylpropanol.
5. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že nukleofdná substitúcia podľa bodu d) sa vykonáva v organickom polárnom aprotickom rozpúšťadle za zvýšeného tlaku pri teplote 50 až 200 °C.
6. 3-(2-Hydroxy-5-metylfenyl)-3-fenylpropanol v racemickej forme vzorca (VII) alebo v enantioméme obohatených formách vzorca (VII-R), resp. (VII-S).
10 7. Estery sulfónových kyselín v racemickej forme všeobecného vzorca (IX) alebo v enantioméme obohatených formách všeobecného vzorca (IX-R), resp. (IX-S), kde X má význam uvedený v nároku 1.
SK207-2004A 2003-06-05 2004-05-12 Spôsob výroby N,N-diizopropyl-3-(2-hydroxy-5-metylfenyl)-3- fenylpropylamínu v jeho racemickej alebo opticky aktívnej forme SK287537B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20031571A CZ20031571A3 (cs) 2003-06-05 2003-06-05 Způsob výroby N,N-diisopropyl-3-(2-hydroxy-5-methylfenyl)-3-fenylpropylaminu v jeho racemické nebo opticky aktivní formě

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK2072004A3 SK2072004A3 (sk) 2005-01-03
SK287537B6 true SK287537B6 (sk) 2011-01-04

Family

ID=32602134

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK207-2004A SK287537B6 (sk) 2003-06-05 2004-05-12 Spôsob výroby N,N-diizopropyl-3-(2-hydroxy-5-metylfenyl)-3- fenylpropylamínu v jeho racemickej alebo opticky aktívnej forme

Country Status (2)

Country Link
CZ (1) CZ20031571A3 (sk)
SK (1) SK287537B6 (sk)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2005318426B2 (en) * 2004-12-24 2011-05-19 Lek Pharmaceuticals D.D. Process for preparation of 3-(2-hydroxy-5-methylphenyl)-N,N-diisopropyl-3-phenylpropylamine
KR101260832B1 (ko) * 2006-05-03 2013-05-06 주식회사 에스텍파마 톨테로딘 또는 그의 염의 제조방법 및 제조용 중간체
MXPA06007686A (es) * 2006-07-04 2008-01-07 Uquifa Mexico S A De C V Proceso para la obtencion del tartrato de tolterodina.

Also Published As

Publication number Publication date
SK2072004A3 (sk) 2005-01-03
CZ293791B6 (cs) 2004-07-14
CZ20031571A3 (cs) 2004-07-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6770761B2 (en) Process for preparation of 2-amino-6 (alkyl) amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazoles
CN113748101B (zh) 用于制备对映异构体纯的去甲肾上腺素的方法
WO2012131710A2 (en) Novel process for the synthesis of indoline derivatives
KR20080043811A (ko) 3,3-디페닐프로필아민 수득 방법
CA2456293A1 (en) Process for the preparation of tolterodine
WO2008117305A2 (en) A novel process for preparing pregabalin and its acid addition salts
EP2349976B1 (en) A process for producing (s)-3-[(1-dimethylamino)ethyl]phenyl-n-ethyl-n-methyl-carbamate via novel intermediates
WO2007026373A2 (en) Process for preparing rivastigmine
SK287537B6 (sk) Spôsob výroby N,N-diizopropyl-3-(2-hydroxy-5-metylfenyl)-3- fenylpropylamínu v jeho racemickej alebo opticky aktívnej forme
EP1939172B1 (en) Method of obtaining phenyl carbamates
US7294744B2 (en) Process for manufacturing of enantiomerically pure 3-hydroxy-3-phenyl-propylamin
JP4874122B2 (ja) トルテロジンを得るための方法
US8324429B2 (en) Preparation method of rivastigmine, its intermediates and preparation method of the intermediates
EP1074550B1 (en) Process for the preparation of 3-substituted 4-phenyl-piperidine derivatives
WO2008065177A1 (fr) Procedes de preparation de la desmethylsertraline ou d&#39;un de ses sels pharmaceutiquement acceptables
WO2007009405A1 (en) A method for the preparation of (r)-n-methyl-3-(2-methylphenoxy)-3-phenylpropylamine hydrochloride (atomoxetine)
WO2009086283A1 (en) Synthesis of enantiomerically pure 2-hydroxy-2-aryl-ethylamines
WO2013090161A1 (en) Stereoselective synthesis of tapentadol and its salts
KR101299720B1 (ko) 3-아미노-5-플루오로-4-디알콕시펜탄산 에스테르의 새로운제조방법
KR100896087B1 (ko) 광학적으로 순수한 2-메틸피롤리딘 및 그 염의 제조방법
US20120041235A1 (en) Process for the preparation of (r)-2-(3-diisopropylamino)-1-phenylpropyl)-4methylphenol and salts thereof
JP4595178B2 (ja) アミン化合物、中間体、製造法および光学分割剤
KR20060003749A (ko) 펜에틸아민 유도체의 제조방법
SK1092004A3 (en) Method of production of (R)-N,N-di-isopropyl-3-(2-hydroxy-5- methylphenyl)-3-phenylpropylamine
JP2017519832A (ja) 光学的に純粋なβ−アミノアルコールを合成するための新規方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20110512